KR102264647B1

KR102264647B1 - 마이크로니들 어레이

Info

Publication number: KR102264647B1
Application number: KR1020187035415A
Authority: KR
Inventors: 고키 가바타; 다카유키 구사노
Original assignee: 후지필름 가부시키가이샤
Priority date: 2016-06-07
Filing date: 2017-06-07
Publication date: 2021-06-11
Anticipated expiration: 2037-06-07
Also published as: EP3466478B1; JP2020199290A; KR20190004343A; CN109310854A; JPWO2017213169A1; US20190111188A1; AU2017279297B2; WO2017213169A1; EP3466478A4; CN109310854B; AU2017279297A1; EP3466478A1

Abstract

본 발명의 과제는, 천자 시의 임팩트에 견딜 수 있는 강도를 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부가, 수용성 고분자를 포함하고, 시트부가, 수용성 고분자를 포함하며, 상기 시트부는, 상기 복수의 바늘부가 형성된 영역인 중심부와 단부를 갖고, 상기 단부의 평균 막두께가, 상기 중심부의 평균 막두께보다 작은, 마이크로니들 어레이가 제공된다.

Description

마이크로니들 어레이

본 발명은, 시트부와 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이에 관한 것이다.

피부 및 점막 등의 생체 표면에 약물을 투여하는 방법으로서는, 액상 물질 또는 분상 물질을 생체 표면에 부착시키는 방법이 있다. 또, 최근 주목받는 바이오 의약품에 있어서는, 약물을 침투에 의하여 배리어층을 통과시키는 것이 곤란하기 때문에, 주사에 의한 투여가 선택되고 있다. 또한, 적당량의 약물을 투여하고, 또한, 충분한 약효를 달성하기 위한 약물의 투여 방법으로서, 약물을 함유하는 고애스팩트비의 마이크로니들이 형성된 마이크로니들 어레이를 이용하는 투여 방법이 주목받고 있다. 마이크로니들 어레이에 의하면, 마이크로니들이 각질 배리어층을 관통하여, 고통을 수반하지 않고 약물을 피부 내에 주입할 수 있다. 마이크로니들 어레이로서는, 예를 들면, 생체 내 용해성을 갖는 물질을 기재로 한 자기 용해형 마이크로니들 어레이가 보고되고 있다. 자기 용해형 마이크로니들 어레이에 있어서는, 기재에 약물을 유지시켜 두고, 마이크로니들이 피부에 삽입되었을 때에 기재가 자기 용해함으로써, 약물을 피부 내에 투여할 수 있다.

특허문헌 1에는, 지지부와, 이 지지부 표면에 복수의 바늘을 마련하여 형성된 바늘 어레이 영역을 구비한 마이크로니들 칩으로서, 지지부는 그 이면에서 바늘 어레이 영역이 형성된 표면을 향하여 만곡한 곡면 형상을 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 칩이 기재되어 있다.

특허문헌 2에는, 복수의 미세한 바늘 형상체가 칩 기판 상에 늘어서 있는 바늘 형상체 집합 칩으로서, 중심부에 위치하는 바늘 형상체의 칩 기판면에 수직인 방향에 있어서의 높이가 외주부에 위치하는 바늘 형상체의 높이보다 높게 설정되어 있고, 또한, 적어도 최외주부에 위치하는 바늘 형상체는 평탄한 선단부를 갖고 있음과 함께, 그 내측에 위치하는 바늘 형상체는 예각인 첨단부를 갖고 있는 것을 특징으로 하는 바늘 형상체 집합 칩이 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 2013-158601호 일본 공개특허공보 2009-061144호

액상 물질 또는 분상 물질인 약물을 생체 표면에 부착시키는 방법에 있어서는, 약물의 부착 영역이 피부의 표면에 한정되어 있었기 때문에, 발한, 이물의 접촉 등에 의하여, 부착하고 있는 약물이 제거되는 경우가 있어, 적당량의 약물을 투여하는 것은 곤란하다. 또, 이러한 약물의 확산에 의한 침투를 이용한 방법에서는, 각질의 배리어층에 의하여 약물의 침투가 방해되는 점에서, 충분한 약효를 얻는 것은 곤란했다. 주사에 의한 투여는, 의료 종사자에 의한 작업이 필요하고, 또한 고통이나 감염 리스크도 수반한다.

주사에 의한 투여의 대체로서, 마이크로니들 어레이를 이용하여 약물을 피부 내에 주입하는 방법이 최근 주목받고 있다. 마이크로니들 어레이는, 천자 기구(어플리케이터라고도 부름) 또는 손가락에 의한 압압에 의하여, 대상 피부에 누름으로써, 천자를 행한다. 천자는, 천자 가능한 일정한 에너지를 이용하여 행하지만, 마이크로니들을 재현성 있게 천자하기 위해서는, 시트 부분이 균열되지 않고 천자 임팩트에 견디는 것이 필요하다. 마이크로니들 어레이의 시트를 두껍게 함으로써 천자 임팩트에 견디는 것은 가능하게 되지만, 마이크로니들 어레이를 대량 제조하기 위해서는, 보다 저가로 제조하는 것이 요구되기 때문에, 기재인 고분자 재료의 사용량은 적고, 제조 공정에 있어서의 건조 시간이 짧은 것이 바람직하다. 또, 인간의 피부에 재현성 있게 천자하기 위해서는, 피부의 만곡에 추종하는 것과 같은 유연성을 보유하고 있는 것이 더 바람직하고, 강도와 유연성의 양립도 중요하다. 그러나, 생체 내 용해성을 갖는 수용성 고분자 재료는, 부서지기 쉬운 성질을 갖는 것이 많아, 단순하게 막두께를 낮추는 것 만으로는, 원하는 효과는 얻어지지 않는다.

특허문헌 1 및 특허문헌 2에 기재된 마이크로니들 어레이에 있어서는, 지지부 또는 칩 기판의 막두께 분포(즉, 단부의 막두께와 중심부의 막두께의 관계)에 대한 기재는 없어, 천자의 임팩트에 견디지 못하여, 천자 시에 균열이 생기는 것이 우려된다.

본 발명은, 천자 시의 임팩트에 견딜 수 있는 강도를 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 했다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 시트부의 막두께 분포로서, 단부가 중심부보다 얇은 형상을 갖게 함으로써, 천자 시의 임팩트에 견딜 수 있는 강도를 갖는 마이크로니들 어레이를 제공할 수 있는 것을 발견했다. 본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성한 것이다.

즉, 본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.

[1] 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,

바늘부가, 수용성 고분자를 포함하고,

시트부가, 수용성 고분자를 포함하며,

상기 시트부는, 상기 복수의 바늘부가 형성된 영역인 중심부와 단부를 갖고,

상기 단부의 평균 막두께가, 상기 중심부의 평균 막두께보다 작은, 마이크로니들 어레이.

[2] 상기 단부의 평균 막두께가, 상기 중심부의 평균 막두께의 0.3~0.9배인, [1]에 기재된 마이크로니들 어레이.

[3] 상기 중심부의 평균 막두께가, 100μm~300μm인, [1] 또는 [2]에 기재된 마이크로니들 어레이.

[4] 상기 시트부가 곡면 형상을 갖고 있고, 그 변형 높이의 절댓값이 1μm~300μm인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.

[5] 바늘부가, 약물을 포함하는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.

[6] 약물이, 펩타이드 호르몬, 백신 및 애주번트로부터 선택되는 1종 이상인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.

[7] 시트부에 포함되는 수용성 고분자가, 덱스트란 또는 하이드록시에틸 전분을 포함하는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.

[8] 바늘 근원부의 수용성 고분자와, 시트부의 수용성 고분자가 동일한, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 천자 시의 임팩트에 견딜 수 있는 강도를 갖는다.

도 1은, 바늘 선단부와 바늘 근원부를 설명하는 도이다.
도 2에 있어서, 도 2A는, 원뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이고, 도 2B는, 각뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이며, 도 2C는, 원뿔 형상 및 각뿔 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 3은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 4는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 5는, 도 3 및 도 4에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 6은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 7은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 8은, 도 6 및 도 7에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 9는, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 10은, 바늘부가 시트부 위에 이차원적으로 배치되어 있는 마이크로니들 어레이를 나타낸다.
도 11에 있어서, 도 11A~C는, 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 12는, 몰드의 확대도이다.
도 13은, 다른 형태의 몰드를 나타내는 단면도이다.
도 14에 있어서, 도 14A~C는, 약물을 포함하는 고분자 용해액을 몰드에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 15는, 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 16은, 충전 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 17은, 이동 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 18은, 충전 장치의 개략 구성도이다.
도 19에 있어서, 도 19A~D는, 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 20에 있어서, 도 20A~C는, 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 21은, 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 22는, 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 23은, 마이크로니들 어레이를 나타내는 설명도이다.
도 24는, 마이크로니들 어레이의 제조 방법의 일례를 나타낸다.
도 25는, 단부의 평균 막두께의 정의 및 측정 방법을 나타낸다.
도 26은, 중심부의 평균 막두께의 정의 및 측정 방법을 나타낸다.
도 27은, 변형 높이의 절댓값의 정의 및 측정 방법을 나타낸다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, "약물을 포함하는"이란, 체표에 천자할 때에, 약효가 발휘되는 양의 약물을 포함하는 것을 의미한다. "약물을 포함하지 않는"이란, 약효가 발휘되는 양의 약물을 포함하지 않는 것을 의미하고, 약물의 양의 범위가, 약물을 전혀 포함하지 않는 경우부터, 약효가 발휘되지 않는 양까지의 범위를 포함한다.

본 명세서에 있어서 "~"를 이용하여 나타난 수치 범위는, "~"의 전후에 기재되는 수치를 각각 최솟값 및 최댓값으로서 포함하는 범위를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, %는 질량%를 의미한다.

[마이크로니들 어레이의 구성]

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이이다. 바늘부는, 수용성 고분자를 포함하고, 시트부는, 수용성 고분자를 포함하며, 시트부는, 복수의 바늘부가 형성된 영역인 중심부와 단부를 갖고, 단부의 평균 막두께가, 중심부의 평균 막두께보다 작다.

본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서는, 단부의 평균 막두께가, 중심부의 평균 막두께보다 작다는 구성에 의하여, 천자 시의 임팩트에 견딜 수 있는 강도를 가질 수가 있다. 상기 구성에 의하여 천자 시의 임팩트에 견딜 수 있는 강도를 달성할 수 있는 것은, 종래에서는 전혀 예상할 수 없는 효과이다.

<단부의 평균 막두께>

단부의 평균 막두께의 정의 및 측정 방법을, 도 25를 참조하여 설명한다.

도에는 시트부가 원형인 경우와 정방형인 경우를 나타내지만, 시트부의 형상은 이에 한정되는 것은 아니다.

시트부의 최외주부를, 단부로서 정의한다(도 25의 A).

시트부의 중심으로부터 가장 먼 단부와, 그 중심으로부터 가장 먼 단부와 중심을 연결한 직선 상에 있는 단부의 2점의 평균 막두께를, 단부의 평균 막두께로서 정의한다(도 25의 B).

단부의 평균 막두께의 측정 방법으로서는, 마이크로니들 어레이를 횡 90°로부터 관찰하여, 대상이 되는 단부의 막두께를 측정함으로써, 단부의 평균 막두께를 구한다(도 25C).

<중심부의 평균 막두께>

중심부의 평균 막두께의 정의 및 측정 방법을, 도 26을 참조하여 설명한다.

시트부의 중심부의 막두께의 평균을, 중심부의 평균 막두께로서 정의한다(도 26의 A). 명세서 중의 시트부의 중심이란, 마이크로니들 어레이를 1매의 시트로 간주했을 때의 중심점을 나타낸다.

중심부의 평균 막두께의 측정 방법으로서는, 시트부의 중심을 통과하도록, 마이크로니들 어레이를 절단하고, 노출된 중심부의 절단면을 횡 90°로부터 관찰하여, 중심 및 중심으로부터 1mm 떨어진 인접하는 2개소의 막두께(합계 3개소의 막두께)를 측정하여, 그 평균 막두께를 중심부의 평균 막두께로서 산출한다(도 26의 B).

<단부의 평균 막두께와 중심부의 평균 막두께의 조절 방법>

본 발명의 마이크로니들 어레이의 제조 방법은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 고분자 수용액을 조제하여, 몰드(필요에 따라 형틀을 둔 몰드를 이용해도 됨)에 충전하여, 건조시킨 후, 제작된 마이크로니들 어레이를 몰드로부터 박리함으로써, 본 발명의 마이크로니들 어레이를 제조할 수 있다(도 24).

수용성 고분자 용해액은 형틀에 피닝되기 때문에, 형틀의 두께와 거의 동일한 막두께를 갖는 단부가 형성된다. 따라서, 단부의 평균 막두께는, 형틀의 두께에 의하여 조절할 수 있다.

또, 성형 후의 중심부의 평균 막두께는, 액 높이와 수용성 고분자 용해액의 농도에 의하여 조절할 수 있다.

예를 들면, 두께 0.2mm, 직경 15mm의 형틀에, 액 높이로서 약 1000μm에 농도 40%(w/v)의 수용성 고분자 용해액을 적하한 경우, 직경 15mm, 단부의 평균 막두께 약 200μm, 중심부의 평균 막두께 약 400μm의 시트가 형성된다.

또한, 마이크로니들 어레이의 제조 방법의 상세에 대해서는 후술한다.

본 발명에 있어서는, 단부의 평균 막두께가, 중심부의 평균 막두께보다 작으면 되고, 일반적으로는, 단부의 평균 막두께는, 중심부의 평균 막두께의 0.1~0.95배이며, 바람직하게는 단부의 평균 막두께는, 중심부의 평균 막두께의 0.3~0.9배이고, 보다 바람직하게는 0.5~0.9배이다.

중심부의 평균 막두께는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 100μm~300μm이다.

<변형 높이>

본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서는, 바람직하게는, 시트부가 곡면 형상을 갖고 있고, 그 변형 높이는 작을수록 바람직하다. 변형 높이의 절댓값은, 1μm~300μm이며, 1μm~250μm가 보다 바람직하고, 1μm~200μm가 더 바람직하다. 시트부가 파손되기 쉬운 저습 환경에서는, 변형 높이의 절댓값을 작게(예를 들면, 상기한 1μm~300μm의 범위 내) 함으로써, 파손을 억제할 수 있다.

도 24에 나타낸 건조 과정에 있어서 마이크로니들 어레이가 반건조 상태(예를 들면, 용액의 유동성은 없지만, 형상이 변화하는 풀 상태 등)에 있는 경우, 형틀(바람직하게는 스테인리스제의 형틀)과 몰드를 맞추어서 함께 만곡시키면, 임의의 만곡 형상을 갖는 상태로 건조되어, 임의의 변형 형상을 갖는 시트가 성형된다. 또, 단부의 막두께가 얇을수록, 아래로 볼록해지고, 단부의 막두께가 두꺼울수록, 위로 볼록해지는 경향이 있다. 이로 인하여, 적하량과 형틀의 두께를 컨트롤하는 것으로도 변형 높이를 제어하는 것이 가능해진다.

곡면 형상이란, 상기한 바와 같은 "아래로 볼록" 또는 "위로 볼록"의 형상을 의미한다.

곡면 형상의 변형 높이의 절댓값이란, 마이크로니들 어레이를 천자하는 대상물 상에 두어, 횡 90°로부터 관찰했을 때, 대상물과 가장 거리가 떨어져 있는 점까지의 높이를 의미한다(도 27). 도 27의 왼쪽 도는, 곡면 형상이 "위로 볼록"인 경우를 나타내고, 도 27의 오른쪽 도는, 곡면 형상이 "아래로 볼록"인 경우를 나타낸다. 곡면 형상이 "위로 볼록"인 경우(중앙부의 변형이 큰 경우)는, 대상물로부터 가장 먼 점까지의 거리를 변형 높이의 절댓값으로서 측정한다. 곡면 형상이 "아래로 볼록"인 경우(단부의 변형이 큰 경우)는, 대상물로부터 가장 먼 단부의 점까지의 거리와, 그 대각에 해당하는 단부와 평면의 거리를 측정한 2점의 평균 거리를 변형 높이의 절댓값으로서 정의한다.

<마이크로니들 어레이>

본 발명에 있어서 복수란, 1개 이상을 의미한다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약물을 효율적으로 피부 중에 투여하기 위하여 시트부 및 바늘부를 적어도 포함한다. 본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서는, 바람직하게는, 바늘부가 약물을 포함한다.

본 발명의 마이크로니들 어레이란, 시트부의 상면 측에, 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치되어 있는 디바이스이다. 바늘부는, 시트부의 상면 측에, 소정의 밀도로 배치되어 있는 것이 바람직하다.

시트부는, 바늘부를 지지하기 위한 토대이며, 도 1~9에 나타내는 시트부(116)과 같은 평면 형상을 갖는다. 이 때, 시트부의 상면이란, 면 상에 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치된 면을 나타낸다.

시트부의 면적은, 특별히 한정되지 않지만, 0.005~1000mm²인 것이 바람직하고, 0.05~750mm²인 것이 보다 바람직하며, 5~500mm²인 것이 더 바람직하다.

시트부는, 바람직하게는, 수용성 고분자를 포함한다. 시트부는, 수용성 고분자로 구성되어 있어도 되고, 그 이외의 첨가물(예를 들면, 이당류 등)을 포함하고 있어도 된다. 또한, 시트부에는 약물을 포함하지 않는 것이 바람직하다.

시트부에 포함되는 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올, 단백질(예를 들면, 젤라틴 등)을 들 수 있다. 상기의 다당류로서는, 예를 들면, 하이알루론산, 하이알루론산 나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴 황산, 콘드로이틴 황산 나트륨, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등의, 셀룰로스를 부분적으로 변성한 수용성 셀룰로스 유도체), 하이드록시에틸 전분, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 상기의 성분은, 1종 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다. 상기 중에서도 다당류가 바람직하고, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 및 하이드록시프로필셀룰로스가 더 바람직하며, 하이드록시에틸 전분 및 덱스트란이 특히 바람직하다. 또한 덱스트란 중에서도, 덱스트란 70이 특히 바람직하다.

시트부에는, 이당류를 첨가해도 되고, 이당류로서는, 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있으며, 특히 수크로스, 말토스, 트레할로스가 바람직하다.

마이크로니들 어레이는, 시트부의 상면 측에, 어레이 형상으로 배치된 복수의 바늘부로 구성된다. 바늘부는, 선단을 갖는 볼록 형상 구조물이며, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상에 한정되는 것은 아니고, 앞이 뾰족하지 않은 형상이어도 된다.

바늘부의 형상의 예로서는, 원뿔 형상, 다각뿔 형상(사각뿔 형상 등), 또는 방추 형상 등을 들 수 있다. 예를 들면, 도 2~9에 나타내는 바늘부(112)와 같은 형상을 갖고, 바늘부의 전체의 형상이, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상(사각뿔 형상 등)이어도 되고, 바늘부 측면의 기울기(각도)를 연속적으로 변화시킨 구조여도 된다. 또, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 비연속적으로 변화하는, 2층 또는 그 이상의 다층 구조를 취할 수도 있다.

본 발명의 마이크로니들 어레이를 피부에 적용한 경우, 바늘부가 피부에 삽입되고, 시트부의 상면 또는 그 일부가 피부에 접하게 되는 것이 바람직하다.

바늘부의 높이(길이)는, 바늘부의 선단으로부터, 시트부로 내린 수선의 길이로 나타낸다. 바늘부의 높이(길이)는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 50μm 이상 3000μm 이하이며, 보다 바람직하게는 100μm 이상 2000μm 이하이고, 더 바람직하게는 100μm 이상 1500μm 이하이다. 바늘부의 길이가 50μm 이상이면, 약물의 경피 투여를 행할 수 있고, 또 바늘부의 길이가 3000μm 이하로 하는 것은, 바늘부가 신경에 접촉하는 것에 따른 통증의 발생을 방지하고, 또 출혈을 회피할 수 있기 때문에, 바람직하다.

바늘부는, 1개의 마이크로니들 어레이당 1~2000개 배치되는 것이 바람직하고, 3~1000개 배치되는 것이 보다 바람직하며, 5~500개 배치되는 것이 더 바람직하다. 1개의 마이크로니들 어레이당 2개의 바늘부를 포함하는 경우, 바늘부의 간격은, 바늘부의 선단으로부터 시트부로 내린 수선의 발의 사이의 거리로 나타낸다. 1개의 마이크로니들 어레이당 3개 이상의 바늘부를 포함하는 경우, 배열되는 바늘부의 간격은, 모든 바늘부에 있어서 각각 가장 근접한 바늘부에 대하여 선단으로부터 시트부로 내린 수선의 발의 사이의 거리를 구하여, 그 평균값으로 나타낸다. 바늘부의 간격은, 0.1mm 이상 10mm 이하인 것이 바람직하고, 0.2mm 이상 5mm 이하인 것이 보다 바람직하며, 0.3mm 이상 3mm 이하인 것이 더 바람직하다.

바늘부는, 바람직하게는, 수용성 고분자를 포함한다. 바늘부는 바람직하게는, 수용성 고분자 이외에, 약물을 포함한다.

바늘부가 피부 내에 잔류해도 인체에 지장이 생기지 않도록, 수용성 고분자는 생체 용해성 물질인 것이 바람직하다.

바늘부에 포함되는 수용성 고분자로서는, 다당류, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올, 단백질(예를 들면, 젤라틴 등)을 들 수 있다. 상기의 다당류로서는, 예를 들면, 하이알루론산, 하이알루론산 나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴 황산, 콘드로이틴 황산 나트륨, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등의, 셀룰로스를 부분적으로 변성한 수용성 셀룰로스 유도체), 하이드록시에틸 전분, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 상기의 성분은, 1종 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다. 상기 중에서도 다당류가 바람직하고, 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 덱스트란이 더 바람직하다.

바늘부에는, 이당류를 첨가해도 되고, 이당류로서는, 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있으며, 특히 수크로스, 말토스, 트레할로스가 바람직하다.

바늘부에 있어서는, 바늘 선단부와 바늘 근원부가, 각각 다른 수용성 고분자로 구성되어 있어도 된다. 즉, 바늘부는 2종 이상의 수용성 고분자에 의하여 구성되어 있어도 된다.

바늘 선단부란, 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체의 높이의 10%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역을 의미하고, 바늘 근원부란, 시트부와 바늘부의 접합면으로부터, 바늘부 전체의 높이의 10%의 길이에 상당하는 높이까지의 바늘부 영역을 의미한다. 바늘 선단부 및 바늘 근원부에 대응하는 영역은 각각 도 1에 나타낸다. 도 1의 왼쪽 도에 있어서는, 시트부(116) 상에 1개의 바늘부(112)를 나타내고 있다. H는 바늘부(112)의 높이를 나타낸다. 바늘부는, 도 1의 오른쪽 도에 나타내는 바와 같이, 바늘부 제1 층(112A)와 바늘부 제2 층(112B)로 구성되어 있어도 된다. 도 1의 오른쪽 도에 있어서, 바늘부 제1 층(112A)의 높이를 H1로 나타내고, 바늘부 제2 층(112B)의 높이를 H2로 나타내며, 바늘부 전체의 높이를 H로 나타낸다.

바람직하게는, 바늘 근원부의 수용성 고분자와, 시트부의 수용성 고분자가 동일하다.

바람직하게는, 바늘 선단부의 수용성 고분자는, 하이드록시에틸 전분이다.

바람직하게는, 바늘 근원부의 수용성 고분자는, 하이드록시에틸 전분 및 덱스트란으로부터 선택되는 1종 이상이다.

본 발명에 있어서 하이드록시에틸 전분을 사용하는 경우, 그 중량 평균 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 70000 이상 130000 이하이다.

본 발명에 있어서 덱스트란을 사용하는 경우, 그 중량 평균 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 20000 이상 200000 이하이다. 덱스트란으로서는, 예를 들면, 덱스트란 40(중량 평균 분자량이 약 40000) 또는 덱스트란 70(중량 평균 분자량이 약 70000) 등을 사용할 수 있다. 또, 분자량이 작을수록, 취성이 증가하기 때문에, 중량 평균 분자량으로서는, 50000 이상 100000 이하가 특히 바람직하다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약물을 포함하고 있어도 되고, 약물을 포함하지 않아도 되지만, 바람직하게는 약물을 포함한다. 바람직하게는, 마이크로니들 어레이의 바늘부가, 약물을 포함한다.

약물이란, 인체에 대하여 작용을 미치는 효능을 갖는 물질이다. 약물은, 펩타이드(펩타이드 호르몬 등을 포함함) 또는 그 유도체, 단백질, 핵산, 다당류, 백신, 애주번트, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 또는 화장품 성분으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 약물의 분자량은 특별히는 한정되지 않지만, 단백질의 경우에는 분자량 500 이상의 것이 바람직하다.

펩타이드 또는 그 유도체 및 단백질로서는, 예를 들면, 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), 인간 PTH(1→34), 인슐린, 엑센딘, 세크레틴, 옥시토신, 안지오텐신, β-엔도르핀, 글루카곤, 바소프레신, 소마토스타틴, 가스트린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 엔케팔린, 뉴로텐신, 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브라디키닌, 서브스턴스 P, 다이놀핀, 갑상선 자극 호르몬, 프로락틴, 인터페론, 인터류킨, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 글루타티온퍼옥시다제, 수퍼옥사이드디스무타제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도셀린, 및 이들의 염 등을 들 수 있다.

백신으로서는, 인플루엔자 항원(인플루엔자 백신), HBs 항원(B형 간염 바이러스 표면 항원), HBe 항원(Hepatitis Be 항원), BCG(Bacille de Calmette et Guerin) 항원, 홍역 항원, 풍진 항원, 수두 항원, 황열 항원, 대상 포진 항원, 로타 바이러스 항원, Hib(인플루엔자 간균 b형) 항원, 광견병 항원, 콜레라 항원, 디프테리아 항원, 백일해 항원, 파상풍 항원, 불활화 폴리오 항원, 일본 뇌염 항원, 인간 파필로마 항원, 혹은 이들의 2~4종의 혼합 항원 등을 들 수 있다.

애주번트로서는, 인산 알루미늄, 염화 알루미늄, 수산화 알루미늄 등의 알루미늄염, MF59(상표), AS03(상품명) 등의 에멀젼, 혹은, 리포솜, 식물 유래 성분, 핵산, 바이오 폴리머, 사이토카인, 펩타이드, 단백, 당쇄 등을 들 수 있다.

상기 중에서도, 약물로서는, 펩타이드 호르몬, 백신 및 애주번트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 펩타이드 호르몬으로서는 성장 호르몬, 인슐린이 특히 바람직하다.

본 발명의 마이크로니들 어레이의 바늘부가 약물을 포함하는 경우, 바늘부 전체에 있어서의 약물의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 바늘부의 고형분 질량에 대하여, 바람직하게는 1~60질량%이며, 보다 바람직하게는 1~50질량%이고, 특히 바람직하게는 1~45질량%이다.

이하, 첨부한 도면에 따라, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

도 2~도 8은, 마이크로니들 어레이의 일부 확대도인 마이크로니들(110)을 나타내고 있다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부(116)의 표면에 복수 개의 바늘부(112)가 형성됨으로써 구성된다(도 2~도 8에 있어서는, 시트부(116) 상에 1개의 바늘부(112)만을 표시하고, 이를 마이크로니들(110)이라고 칭한다).

도 2A에 있어서, 바늘부(112)는 원뿔 형상을 갖고, 도 2B에 있어서, 바늘부(112)는 사각뿔 형상을 갖고 있다. 도 2C에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 바늘부(112)의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.

도 3 및 도 4는, 시트부(116)의 표면에, 비연속적으로 형상이 변화한 바늘부(112)가 형성된 다른 형상을 갖는 마이크로니들(110)을 나타내고 있다. 도 3에 있어서, 바늘부 제2 층(112B)는, 원뿔대의 형상을 갖고, 바늘부 제1 층(112A)는 원뿔의 형상을 갖고 있다. 또, 도 4에 있어서, 바늘부 제2 층(112B)는, 사각뿔대의 형상을 갖고, 바늘부 제1 층(112A)는 사각뿔의 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이러한 형상에 한정되는 것은 아니다.

도 5는, 도 3 및 도 4에 나타나는 마이크로니들(110)의 단면도이다. 도 5에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 기저부의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 도 2C의 마이크로니들(110)의 형상보다, 도 5의 마이크로니들(110)의 형상으로 하는 것이 바람직하다. 이러한 구조를 취함으로써, 바늘부 전체의 체적이 커져, 마이크로니들 어레이의 제조 시에 있어서, 보다 많은 약물을 바늘부의 선단에 집중시킬 수 있다.

도 6 및 도 7은, 또 다른 형상을 갖는 마이크로니들(110)을 나타내고 있다.

도 6에 나타나는 바늘부 제1 층(112A)는 원뿔 형상을 갖고, 바늘부 제2 층(112B)는 원주 형상을 갖고 있다. 도 7에 나타나는 바늘부 제1 층(112A)는 사각뿔 형상을 갖고, 바늘부 제2 층(112B)는 사각기둥 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이러한 형상에 한정되는 것은 아니다. 도 6에서 도 8에 있어서, 112C는 바늘부 제3 층을 나타낸다.

도 8은, 도 6 및 도 7에 나타나는 마이크로니들(110)의 단면도이다. 도 8에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 기저부의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.

도 9는, 바늘부(112)의 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다. 도 9에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 도 10에 나타내는 바와 같이, 바늘부가 시트부 상에 이차원적으로 배치되어 있다. 도에서는 정방 배치를 묘사하고 있지만, 원 형상, 능 형상 등으로 배치하는 것도 가능하고, 바늘부의 이차원 배치 개소는 한정되는 것은 아니다.

바늘부는, 횡렬에 대하여 1mm당 약 0.1~10개의 간격으로 배치되어 있는 것이 바람직하다. 마이크로니들 어레이는, 1cm² 당 1~10000개의 마이크로니들을 갖는 것이 보다 바람직하다. 마이크로니들의 밀도를 1개/cm² 이상으로 함으로써 효율적으로 피부를 천공할 수 있고, 또 마이크로니들의 밀도를 10000개/cm² 이하로 함으로써, 마이크로니들 어레이가 충분히 천자하는 것이 가능해진다. 바늘부의 밀도는, 바람직하게는 10~5000개/cm²이며, 더 바람직하게는 25~1000개/cm²이고, 특히 바람직하게는 25~400개/cm²이다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 건조제와 함께 밀폐 보존되어 있는 형태로 공급할 수 있다. 건조제로서는, 공지의 건조제(예를 들면, 실리카젤, 생석회, 염화 칼슘, 실리카알루미나, 시트 형상 건조제 등)를 사용할 수 있다.

[마이크로니들 어레이의 제조 방법]

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 2013-153866호 또는 국제공개공보 WO2014/077242호에 기재된 방법에 준하여 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(몰드의 제작)

도 11A에서 11C는, 몰드(형)의 제작의 공정도이다. 도 11A에 나타내는 바와 같이, 몰드를 제작하기 위한 원판을 먼저 제작한다. 이 원판(11)의 제작 방법은 2종류 있다.

1번째 방법은, Si 기판 상에 포토레지스트를 도포한 후, 노광, 현상을 행한다. 그리고, RIE(리액티브 이온 에칭) 등에 의한 에칭을 행함으로써, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부(볼록부)(12)의 어레이를 제작한다. 또한, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부를 형성하도록 RIE 등의 에칭을 행할 때는, Si 기판을 회전시키면서 경사 방향으로부터의 에칭을 행함으로써, 원뿔의 형상을 형성하는 것이 가능하다. 2번째 방법은, Ni 등의 금속 기판에, 다이아몬드 비트 등의 절삭 공구를 이용한 가공에 의하여, 원판(11)의 표면에 사각뿔 등의 형상부(12)의 어레이를 형성하는 방법이 있다.

다음에, 몰드의 제작을 행한다. 구체적으로는, 도 11B에 나타내는 바와 같이, 원판(11)로부터 몰드(13)을 제작한다. 방법으로서는 이하의 4개의 방법이 생각된다.

1번째 방법은, 원판(11)에 PDMS(폴리다이메틸실록세인, 예를 들면, 다우코닝사제의 실가드 184(등록상표))에 경화제를 첨가한 실리콘 수지를 흘려 넣어, 100℃에서 가열 처리하여 경화한 후에, 원판(11)로부터 박리하는 방법이다. 2번째 방법은, 자외선을 조사함으로써 경화하는 UV(Ultraviolet) 경화 수지를 원판(11)에 흘려 넣어, 질소 분위기 중에서 자외선을 조사한 후에, 원판(11)로부터 박리하는 방법이다. 3번째 방법은, 폴리스타이렌이나 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트) 등의 플라스틱 수지를 유기 용제에 용해시킨 용액을 박리제가 도포된 원판(11)에 흘려 넣어, 건조시킴으로써 유기 용제를 휘발시켜 경화시킨 후에, 원판(11)로부터 박리하는 방법이다. 4번째 방법은, Ni 전주에 의하여 반전품을 제작하는 방법이다.

이로써, 원판(11)의 원뿔형 또는 각뿔형의 반전 형상인 바늘 형상 오목부(15)가 2차원 배열로 배열된 몰드(13)이 제작된다. 이와 같이 하여 제작된 몰드(13)을 도 11C에 나타낸다.

도 12는 다른 바람직한 몰드(13)의 양태를 나타낸 것이다. 바늘 형상 오목부(15)는, 몰드(13)의 표면으로부터 깊이 방향으로 좁아지는 테이퍼 형상의 입구부(15A)와, 깊이 방향으로 끝이 좁아지는 선단 오목부(15B)를 구비하고 있다. 입구부(15A)를 테이퍼 형상으로 함으로써, 수용성 고분자 용해액을 바늘 형상 오목부(15)에 충전하기 쉬워진다.

도 13은, 마이크로니들 어레이의 제조를 행함에 있어서, 보다 바람직한 몰드 복합체(18)의 양태를 나타낸 것이다. 도 13 중, (A)부는 몰드 복합체(18)을 나타낸다. 도 13 중, (B)부는, (A)부 중, 원으로 둘러싸인 부분의 확대도이다.

도 13의 (A)부에 나타내는 바와 같이, 몰드 복합체(18)은, 바늘 형상 오목부(15)의 선단(바닥)에 공기 제거 구멍(15C)가 형성된 몰드(13), 및 몰드(13)의 이면에 첩합되어, 기체는 투과하지만 액체는 투과하지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)를 구비한다. 공기 제거 구멍(15C)는, 몰드(13)의 이면을 관통하는 관통 구멍으로서 형성된다. 여기에서, 몰드(13)의 이면이란, 공기 제거 구멍(15C)가 형성된 측의 면을 말한다. 이로써, 바늘 형상 오목부(15)의 선단은 공기 제거 구멍(15C), 및 기체 투과 시트(19)를 통하여 대기와 연통한다.

이러한 몰드 복합체(18)을 사용함으로써, 바늘 형상 오목부(15)에 충전되는 고분자 용해액은 투과하지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기만을 바늘 형상 오목부(15)로부터 배출할 수 있다. 이로써, 바늘 형상 오목부(15)의 형상을 고분자에 전사하는 전사성이 좋아져, 보다 샤프한 바늘부를 형성할 수 있다.

공기 제거 구멍(15C)의 지름(D)(직경)로서는, 1~50μm의 범위가 바람직하다. 공기 제거 구멍(15C)의 지름(D)가 1μm 미만인 경우, 공기 제거 구멍으로서의 역할을 충분히 완수할 수 없다. 또, 공기 제거 구멍(15C)의 지름(D)가 50μm를 초과할 경우, 성형된 마이크로니들의 선단부의 샤프성이 저해된다.

기체는 투과하지만 액체는 투과하지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)로서는, 예를 들면 기체 투과성 필름(스미토모 덴키 고교사제, 포어플론(등록상표), FP-010)을 적합하게 사용할 수 있다.

몰드(13)에 이용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 이용할 수 있으며, 탄성 소재가 바람직하고, 기체 투과성이 높은 소재가 더 바람직하다. 기체 투과성의 대표인 산소 투과성은, 1×10^-12(mL/s·m²·Pa) 이상이 바람직하고, 1×10^-10(mL/s·m²·Pa) 이상이 더 바람직하다. 또한, 1mL는, 10^- ⁶m³이다. 기체 투과성을 상기 범위로 함으로써, 몰드(13)의 오목부에 존재하는 공기를 형 측으로부터 배출할 수 있고, 결함이 적은 마이크로니들 어레이를 제조할 수 있다. 이러한 재료로서, 구체적으로는, 실리콘 수지(예를 들면, 다우코닝사제의 실가드 184(등록상표), 신에쓰 가가쿠 고교 가부시키가이샤의 KE-1310ST(품번)), 자외선 경화 수지, 플라스틱 수지(예를 들면, 폴리스타이렌, PMMA(폴리메틸메타크릴레이트))를 용융, 또는 용제에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 실리콘 고무계의 소재는, 반복 가압에 의한 전사에 내구성이 있고, 또한, 소재와의 박리성이 좋기 때문에 바람직하다. 또, 금속제 소재로서는, Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α-산화 알루미늄, 산화 지르코늄, 스테인리스(예를 들면, 볼러·웃데홀름사(Bohler-Uddeholm KK)의 스타박스재(STAVAX)(상표)) 등이나 그 합금을 들 수 있다.

프레임의 재질로서는, 몰드(13)의 재질과 동일한 재질의 것을 이용할 수 있다.

(수용성 고분자 용해액)

본 발명에 있어서는, 바늘부의 적어도 일부를 형성하기 위한 수용성 고분자 용해액, 및 시트부를 형성하기 위한 수용성 고분자 용해액을 준비하는 것이 바람직하다.

수용성 고분자의 종류는, 본 명세서 중 상기한 바와 같다.

상기의 어느 수용성 고분자 용해액에는, 이당류를 혼합해도 되고, 이당류의 종류는, 본 명세서 중 상기한 바와 같다.

수용성 고분자 용해액 중의 수용성 고분자의 농도는, 사용하는 수용성 고분자의 종류에 따라서도 다르지만, 일반적으로는 1~50질량%인 것이 바람직하다. 또, 용해에 이용하는 용매는, 물 이외여도 휘발성을 갖는 것이면 되고, 메틸에틸케톤(MEK), 알코올 등을 이용할 수 있다.

(바늘부의 형성)

도 14A에 나타내는 바와 같이, 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)를 갖는 몰드(13)이, 기대(20) 위에 배치된다. 몰드(13)에는, 5×5의 2차원 배열된, 2세트의 복수의 바늘 형상 오목부(15)가 형성되어 있다. 수용성 고분자 용해액(22)를 수용하는 탱크(30), 탱크에 접속되는 배관(32), 및 배관(32)의 선단에 접속된 노즐(34)를 갖는 액공급 장치(36)이 준비된다. 또한, 본 예에서는, 바늘 형상 오목부(15)가 5×5로 2차원 배열되어 있는 경우를 예시하고 있지만, 바늘 형상 오목부(15)의 배열 및 개수는 5×5에 한정되는 것은 아니고, 정방 배열로 한정하지 않으며, 원 형상 등 2차원 배열되어 있으면 된다.

도 15는 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 15에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 선단에는 평탄면인 립부(34A) 및 슬릿 형상의 개구부(34B)를 구비하고 있다. 슬릿 형상의 개구부(34B)에 의하여, 예를 들면, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 동시에, 수용성 고분자 용해액(22)를 충전하는 것이 가능해진다. 개구부(34B)의 크기(길이와 폭)는, 한 번에 충전해야 할 바늘 형상 오목부(15)의 수에 따라 적절히 선택된다. 개구부(34B)의 길이를 길게 함으로써, 보다 많은 바늘 형상 오목부(15)에 한 번에 고분자 용해액(22)를 충전할 수 있다. 이로써, 생산성을 향상시키는 것이 가능해진다.

노즐(34)에 이용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 이용할 수 있다. 예를 들면, 테프론(등록상표), 스테인리스강(SUS(Steel Special Use Stainless)), 타이타늄 등을 들 수 있다.

도 14B에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면과는 접촉하고 있다. 액공급 장치(36)으로부터 수용성 고분자 용해액(22)가 몰드(13)에 공급되어, 노즐(34)의 개구부(34B)로부터 수용성 고분자 용해액(22)가 바늘 형상 오목부(15)에 충전된다. 본 실시형태에서는, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 수용성 고분자 용해액(22)가 동시에 충전된다. 단, 이에 한정되지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 한 개씩 충전하도록 할 수도 있다.

몰드(13)이 기체 투과성을 갖는 소재로 구성되는 경우, 몰드(13)의 이면으로부터 흡인함으로써 수용성 고분자 용해액(22)를 흡인할 수 있어, 바늘 형상 오목부(15) 내에의 수용성 고분자 용해액(22)의 충전을 촉진시킬 수 있다.

도 14B를 참조한 충전 공정에 이어, 도 14C에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면과를 접촉시키면서, 개구부(34B)의 길이 방향과 수직 방향으로 액공급 장치(36)을 상대적으로 이동하고, 노즐(34)를, 수용성 고분자 용해액(22)가 충전되어 있지 않은 바늘 형상 오목부(15)로 이동한다. 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 본 실시형태에서는, 노즐(34)를 이동시키는 예로 설명했지만, 몰드(13)을 이동시켜도 된다.

노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면과를 접촉시켜 이동하고 있으므로, 노즐(34)가 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외의 표면에 남는 수용성 고분자 용해액(22)를 긁어낼 수 있다. 수용성 고분자 용해액(22)를 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않게 할 수 있다.

몰드(13)에 대한 대미지를 줄이는 것과, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 가능한 한 억제하기 위하여, 이동할 때의 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압 압력은 가능한 한 작은 것이 바람직하다. 또, 수용성 고분자 용해액(22)가 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않게 하기 위하여, 몰드(13) 혹은 노즐(34) 중 적어도 한쪽이 플렉시블한 탄성 변형하는 소재인 것이 바람직하다.

도 14B의 충전 공정과 도 14C의 이동 공정을 반복함으로써, 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 수용성 고분자 용해액(22)가 충전된다. 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 수용성 고분자 용해액(22)가 충전되면, 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 액공급 장치(36)을 이동하고, 도 14B의 충전 공정과 도 14C의 이동 공정을 반복한다. 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에도 수용성 고분자 용해액(22)가 충전된다.

상술한 충전 공정과 이동 공정에 대하여, (1) 노즐(34)를 이동하면서 수용성 고분자 용해액(22)를 바늘 형상 오목부(15)에 충전하는 양태여도 되고, (2) 노즐(34)의 이동 중에 바늘 형상 오목부(15) 위에서 노즐(34)를 일단 정지하여 수용성 고분자 용해액(22)를 충전하며, 충전 후에 노즐(34)를 재차 이동시키는 양태여도 된다. 충전 공정과 이동 공정 동안, 노즐(34)의 립부(34A)가 몰드(13)의 표면에 접촉하고 있다.

도 16은, 수용성 고분자 용해액(22)의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전 중에 있어서의 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 도 16에 나타내는 바와 같이, 노즐(34) 내에 가압력(P1)을 추가함으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에 수용성 고분자 용해액(22)를 충전하는 것을 촉진할 수 있다. 또한, 바늘 형상 오목부(15) 내에 수용성 고분자 용해액(22)를 충전할 때, 노즐(34)를 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P2)를, 노즐(34) 내의 가압력(P1) 이상으로 하는 것이 바람직하다. 압압력(P2)≥가압력(P1)로 함으로써, 수용성 고분자 용해액(22)가 바늘 형상 오목부(15)로부터 몰드(13)의 표면에 누출되는 것을 억제할 수 있다.

도 17은, 노즐(34)의 이동 중에 있어서의, 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 노즐(34)를 몰드(13)에 대하여 상대적으로 이동할 때, 노즐(34)를 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P3)을, 충전 중인 노즐(34)를 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P2)보다 작게 하는 것이 바람직하다. 몰드(13)에 대한 대미지를 줄여, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 억제하기 위해서이다.

몰드(13)의 표면 형상에 맞추어 Z축 방향으로 노즐(34)를 구동하여, 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압력 및/또는 압입 거리를 제어하는 것이 바람직하다.

도 18은, 압압력, 및/또는 압입 거리를 제어할 수 있는 충전 장치의 개략 구성도이다. 충전 장치는, 몰드와 노즐의 상대 위치 좌표를 제어하는 X축 구동부(61) 및 Z축 구동부(62), 노즐(63)을 장착 가능한 액공급 장치(64)(무사시 엔지니어링사제 초미량 정량 디스펜서 SMP-III), 몰드(69)를 고정하는 흡인대(65), 몰드 표면 형상을 측정하는 레이저 변위계(66)(파나소닉사제 HL-C201A), 노즐 압입 압력을 측정하는 로드 셀(67)(교와 덴교제 LCX-A-500N), 및 표면 형상 및 압압 압력의 측정 값의 데이터를 바탕으로 Z축을 제어하는 제어 기구(68)을 구비한다.

5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료되면, 노즐(34)는, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 이동된다. 액공급에 관하여, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 이동할 때, 수용성 고분자 용해액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다. 5열째의 바늘 형상 오목부(15)로부터 다음의 1열째의 바늘 형상 오목부(15)까지는 거리가 있다. 그 사이를 노즐(34)가 이동하는 동안, 수용성 고분자 용해액(22)를 계속 공급하면, 노즐(34) 내의 액압이 너무 높아지는 경우가 있다. 그 결과, 노즐(34)로부터 수용성 고분자 용해액(22)가 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 흘러나오는 경우가 있어, 이를 억제하기 위하여, 노즐(34) 내의 액압을 검출하여, 액압이 너무 높아진다고 판정했을 때에는 수용성 고분자 용해액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다.

또한, 상기에 있어서는 노즐을 갖는 디스펜서를 이용하여 수용성 고분자 용해액을 공급하는 방법을 설명했지만, 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수도 있다.

본 발명에 있어서는, 수용성 고분자 용해액을 바늘 형상 오목부에 공급한 후, 건조 처리를 실시하는 것이 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 건조함으로써 바늘부의 일부를 형성하는 공정; 및 제2 수용성 고분자 용해액을, 상기로 형성된 바늘부의 일부의 상면에 충전하여 건조하는 공정에 의하여 제조할 수 있다. 제1 수용성 고분자 용해액으로서는, 약물을 포함하는 액을 사용하는 것이 바람직하다.

(시트부의 형성)

시트부를 형성하는 공정에 대하여, 몇 개의 양태를 설명한다.

시트부를 형성하는 공정에 대하여, 제1 양태에 대하여 도 19A에서 19D를 참조하여 설명한다. 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에, 수용성 고분자 용해액(22)를 노즐(34)로부터 충전한다. 이어서, 도 19B에 나타내는 바와 같이, 수용성 고분자 용해액(22)를 건조 고화시킴으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에, 층(120)이 형성된다. 이어서, 도 19C에 나타내는 바와 같이, 층(120)이 형성된 몰드(13)에, 수용성 고분자 용해액(24)를 디스펜서에 의하여 도포한다. 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다. 층(120)은 고화되어 있으므로, 층(120)이 약물을 포함하는 경우여도, 약물이, 수용성 고분자 용해액(24)에 확산하는 것을 억제할 수 있다. 이어서, 도 19D에 나타내는 바와 같이, 수용성 고분자 용해액(24)를 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부(112) 및 시트부(116)으로 구성되는 마이크로니들 어레이(1)이 형성된다.

제1 양태에 있어서, 수용성 고분자 용해액(22), 및 수용성 고분자 용해액(24)의 바늘 형상 오목부(15) 내로의 충전을 촉진시키기 위하여, 몰드(13)의 표면으로부터의 가압, 및 몰드(13)의 이면으로부터의 감압 흡인을 행하는 것도 바람직하다.

제2 양태에 대하여, 도 20A에서 20C를 참조하여 설명한다. 도 20A에 나타내는 바와 같이, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 수용성 고분자 용해액(22)를 노즐(34)로부터 충전한다. 이어서, 도 19B와 마찬가지로, 수용성 고분자 용해액(22)를 건조 고화시킴으로써, 층(120)이 바늘 형상 오목부(15) 내에 형성된다. 다음에, 개구부(322)를 갖는 형틀(320)을 준비하고, 도 20B에 나타내는 바와 같이, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부와 개구부(322)를 위치 맞춤하여, 형틀(320)을 몰드(13)의 표면(수용성 고분자 용해액(24)가 충전되는 측)에 배치한다. 이 상태로 수용성 고분자 용해액(24)를 충전한다.

도 20C에 나타내는 바와 같이, 형틀(320)의 개구부(322)에 충전된 수용성 고분자 용해액(24)를 건조시키면, 수용성 고분자 용해액(24)는 건조 수축한다. 수용성 고분자 용해액(24)는 형틀(320)의 측면과 접촉하고 있기 때문에, 측면의 접촉부는 크게 수축하지 않는다.

수용성 고분자 용해액(24)를 건조시키는 방법으로서, 수용성 고분자 용해액 중의 용매를 휘발시키는 공정이면 된다. 그 방법은 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면 가열, 송풍, 감압 등의 방법이 이용된다. 건조 처리는, 1~50℃에서 1~72시간의 조건으로 행할 수 있다. 송풍의 경우에는, 0.1~10m/초의 온풍을 분사하는 방법을 들 수 있다. 수용성 고분자 용해액(22)가 약물을 포함하는 경우, 건조 온도는, 수용성 고분자 용해액(22) 내의 약물을 열 열화시키지 않는 온도인 것이 바람직하다.

(박리)

마이크로니들 어레이를 몰드(13)으로부터 박리하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 박리 시에 바늘부가 구부러지거나 접히거나 하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 도 21에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위에, 점착성의 점착층이 형성되어 있는 시트 형상의 기재(40)을 부착시킨 후, 단부로부터 기재(40)을 벗기도록 박리를 행할 수 있다. 단, 이 방법에서는 바늘부가 구부러질 가능성이 있다. 이로 인하여, 도 22에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 상의 기재(40)에 흡반(吸盤)(도시하지 않음)을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올리는 방법을 적용할 수 있다. 또, 기재(40)을 이용하지 않고, 마이크로니들 어레이의 시트부 이면에 흡반을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올릴 수도 있다.

도 23은 몰드(13)으로부터 박리된 마이크로니들 어레이(2)를 나타내고 있다.

도 23의 A에 기재된 마이크로니들 어레이(2)는, 기재(40), 기재(40) 위에 형성된 바늘부(112), 및 시트부(116)으로 구성된다. 바늘부(112)는, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상을 적어도 선단에 갖고 있지만, 바늘부(112)는 이 형상에 한정되는 것은 아니다.

도 23의 B에 기재된 마이크로니들 어레이(2)는, 기재(40)을 이용하지 않고, 마이크로니들 어레이의 시트부 이면에 흡반을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올린 경우의 마이크로니들 어레이이다.

이하에, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 실시예에 나타나는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 처리 순서 등은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의하여 한정적으로 해석되어야 할 것은 아니다.

실시예

(마이크로니들 어레이의 제작)

하이드록시에틸 전분(HES)(Fresenius Kabi, 평균 분자량 70000) 및 인간 혈청 알부민(HSA)(와코 준야쿠)(약물 모델)를 각각 34mg/mL 및 8.5mg/mL로 혼합한 수용액을 조제하여, 원뿔 형상의 오목부를 갖는 몰드에 충전하여 건조시켰다. 상기 수용액을 충전한 몰드 상에, 스테인리스제(SUS304)의 형틀(두께 0.1~0.5mm, 직경 12mm 또는 15mm)을 두었다. 여기에, 농도와 액량을 조정한 약물을 포함하지 않는 수용성 고분자 용해액(하이드록시에틸 전분 또는 덱스트란 70 중 어느 하나)을 직접 도포하고, 바늘 형상 오목부에 약물을 포함하지 않는 수용성 고분자 용해액을 충전한 후, 건조시켰다(온도 23℃, 상대습도 45%). 건조 후, 형틀 및 몰드로부터 빼냄으로써, 바늘 선단부와 바늘 근원부가 각각 다른 수용성 고분자로 구성된 마이크로니들 어레이를 얻었다.

상기의 조작에 있어서, 건조 과정의 반건조 상태(용액의 유동성은 없지만, 형상이 변화하는 풀 상태)로 스테인리스제의 형틀과 몰드를 맞추어 만곡시키면, 임의의 만곡 형상을 갖는 상태로 건조되어, 임의의 변형 형상을 갖는 시트가 성형된다. 실시예 1, 2 및 4는 본 수법을 이용하여 제작했다. 또, 적하량과 형틀의 두께를 컨트롤함으로써 변형 높이를 제어했다. 실시예 3 및 5~11, 그리고 비교예 1~5는 본 수법을 이용하여 제작했다.

상기에서 제작한 마이크로니들은, 뿔대부와 바늘부로 구성되어 있고, 바늘부가, 높이: 약 600μm, 기저부의 폭: 약 270μm, 뿔대부가, 높이 약 130μm, 상 저면 직경 약 270μm, 하 저면 직경 약 460μm의 원뿔대 구조이며, 바늘 개수 100개, 바늘의 간격 약 1mm로 정방 배치되어 있다.

(마이크로니들 어레이의 단부의 평균 막두께의 측정)

마이크로니들 어레이를 평면 상에 두어, 횡 90°로부터 마이크로스코프(키엔스사제, VHX-5500)를 이용하여 관찰했다. 시트부의 중심으로부터 가장 먼 단부와, 중심으로부터 가장 먼 단부와 중심을 연결한 직선 상에 있는 단부의 2점의 막두께를 계측했다. 계측 결과로부터 단부의 평균 막두께를 산출하여, 측정 결과를 표 1에 정리했다.

(마이크로니들 어레이의 중심부의 평균 막두께의 측정)

시트부의 중심부를 지나도록, 마이크로니들 어레이를 절단하고, 노출된 중심부의 절단면을 횡 90°로부터 마이크로스코프(키엔스사제, VHX-5500)를 이용하여 관찰했다. 중심부 및 중심부로부터 1mm 떨어진 인접하는 2개소의 막두께(합계 3개소의 막두께)를 측정하여, 그 평균 막두께를 중심부의 평균 막두께로서 산출했다. 측정 결과를 표 1에 정리했다.

(마이크로니들 어레이의 변형 높이의 측정)

마이크로니들 어레이를 천자 대상물 상에 두어, 횡 90°로부터 마이크로스코프(키엔스사제, VHX-5500)를 이용하여 관찰했다. 대상물과 가장 거리가 떨어져 있는 점까지의 높이를 계측하고, 변형 높이의 절댓값을 계측했다. 계측 결과로부터 변형 높이의 절댓값을 산출하여, 측정 결과를 표 2에 정리했다.

(돼지 피부에 대한 천자 평가 (i))

돼지 배면으로부터 채취한 피부의 피하지방을 제거한 후, 인간의 피부를 모방한 쿠션 위에 설치했다. 돼지 피부 상에, 제작한 마이크로니들 어레이를, 바늘부가 돼지 피부에 접촉하도록 두어, 온도 25℃ 상대습도 60%의 환경 하에서, 어플리케이터를 이용하여, 0.5J의 에너지로 돼지 피부에 마이크로니들 어레이를 천자했다. 돼지 피부에 천자한 직후에, 돼지 피부 상에 남은 마이크로니들 어레이를 관찰하여, 시트부의 파손(균열) 상황을 평가했다. 시트부가 파손되지 않았던(균열되지 않았던) 것을 A, 파손된(균열된) 것을 B로서 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

(돼지 피부에 대한 천자 평가 (ii))

이어서, 천자 평가 (i)에서 시트부가 파손되지 않았던 실시예 1~11의 마이크로니들 어레이를 이용하여, 온도 15℃ 상대습도 20%의 환경 하에서 천자 평가 (ii)를 실시했다. 천자하는 환경 이외는 천자 평가 (i)과 동일한 조건으로 실시했다. 평가도 천자 평가 (i)과 동일한 수법으로 실시하여, 시트부가 파손되지 않았던(균열되지 않았던) 것을 A, 파손된(균열된) 것을 B로서 평가했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

표 1에 나타내는 바와 같이, 단부의 평균 막두께가 중심부의 평균 막두께보다 작은 마이크로니들 어레이군에서는, 모두 천자 시의 균열이 발생하지 않았다. 한편, 단부의 평균 막두께가 중심부의 평균 막두께보다 큰 마이크로니들 어레이군에서는 균열이 발생했다. 이것은, 단부가 벽면 형상으로 시트부를 둘러싸고 있기 때문에, 천자 시의 변형에 의하여 생기는 내부 응력이 외부에 방출되지 못하고, 시트부 내부에서 응력 집중하여 파단된 것이라고 추정된다.

또, 표 2에 나타내는 바와 같이, 시트부가 파손되기 쉬운 저습 환경에서는, 변형 높이가 작은 것이 파손되지 않는 경향이 보여졌다. 천자 대상물에 대하여 시트부의 변형 높이가 큰 마이크로니들 어레이는, 천자 대상물에 추종할 때의 변형량이 커져 파손되기 쉬워진 것이라고 추정된다. 이것은, 천자 대상물과 마이크로니들 어레이의 시트부의 추종성도 파손을 억제하는 한 요인인 것을 시사하고 있다.

이와 같이, 피부에 대한 확실한 천자를 상정한 조건에서의 투여에서는, 마이크로니들 어레이 자체에도 상응하는 강도와 유연성을 갖는 것이 필요하다. 이 때, 시트부 내의 내부 응력이 방출되기 쉬운 형상이 유리해지고, 인간에 대한 확실한 천자를 상정한 경우에는, 막두께 분포에 대하여, 단부의 평균 막두께가 중심부의 평균 막두께보다 작은 것이 필요 불가결한 설계 조건이 될 수 있다.

1 마이크로니들 어레이
2 마이크로니들 어레이
110 마이크로니들
112 바늘부
112A 바늘부 제1 층
112B 바늘부 제2 층
112C 바늘부 제3 층
116 시트부
120 층
122 층
320 형틀
322 개구부
W 직경(폭)
H 높이
H1 높이
H2 높이
H3 높이
T 높이(두께)
11 원판
12 형상부
13 몰드
15 바늘 형상 오목부
15A 입구부
15B 선단 오목부
15C 공기 제거 구멍
D 지름(직경)
18 몰드 복합체
19 기체 투과 시트
20 기대
22 수용성 고분자 용해액
24 수용성 고분자 용해액
30 탱크
32 배관
34 노즐
34A 립부
34B 개구부
36 액공급 장치
P1 가압력
P2 압압력
P3 압압력
40 기재
61 X축 구동부
62 Z축 구동부
63 노즐
64 액공급 장치
65 흡인대
66 레이저 변위계
67 로드 셀
68 제어 기구
69 몰드

Claims

시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
바늘부가, 수용성 고분자를 포함하고,
시트부가, 수용성 고분자를 포함하며,
상기 시트부는, 상기 복수의 바늘부가 형성된 영역인 중심부와 단부를 갖고,
상기 단부의 평균 막두께가, 상기 중심부의 평균 막두께보다 작고,
상기 시트부의 상면 및 하면이 곡면 형상을 갖고 있고, 그 변형 높이의 절댓값이 1μm~300μm이고,
상기 바늘부가 약물을 포함하고, 상기 시트부는 약물을 포함하지 않고,
상기 바늘부는 상기 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 건조함으로써 형성되는 것이고, 상기 시트부는 수용성 고분자 용해액을 건조함으로써 형성되는 것이고,
상기 단부의 평균 막두께가, 상기 중심부의 평균 막두께의 0.3~0.9배이고,
상기 중심부의 평균 막두께가, 100μm~300μm인, 마이크로니들 어레이.
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청구항 1에 있어서,
약물이, 펩타이드 호르몬, 백신 및 애주번트로부터 선택되는 1종 이상인, 마이크로니들 어레이.
청구항 1에 있어서,
시트부에 포함되는 수용성 고분자가, 덱스트란 또는 하이드록시에틸 전분을 포함하는, 마이크로니들 어레이.
청구항 1에 있어서,
바늘 근원부의 수용성 고분자와, 시트부의 수용성 고분자가 동일한, 마이크로니들 어레이.
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