+

KR101814357B1 - 피롤 화합물의 제조 방법 - Google Patents

피롤 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101814357B1
KR101814357B1 KR1020177008990A KR20177008990A KR101814357B1 KR 101814357 B1 KR101814357 B1 KR 101814357B1 KR 1020177008990 A KR1020177008990 A KR 1020177008990A KR 20177008990 A KR20177008990 A KR 20177008990A KR 101814357 B1 KR101814357 B1 KR 101814357B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
group
salt
compound
following formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020177008990A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170039773A (ko
Inventor
도모미 이케모토
히데야 미즈후네
도시아키 나가타
미사요 세라
나오히로 후쿠다
다케시 야마사키
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20170039773A publication Critical patent/KR20170039773A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101814357B1 publication Critical patent/KR101814357B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

의약품으로서 유용한 술포닐피롤 화합물의 제조 방법, 이 방법에 사용되는 중간체의 제조 방법, 및 신규 중간체. 술포닐피롤 화합물 (VIII) 의 제조 방법은 화합물 (III) 을 환원시킨 후, 그 화합물을 가수분해하여 화합물 (IV) 을 수득하고, 화합물 (IV) 을 술포닐화시켜 화합물 (VI) 을 수득하고, 화합물 (VI) 을 아미노화시킴으로써, 화합물 (VIII) 을 생성하는 것을 포함한다.

Description

피롤 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING PYRROLE COMPOUND}
본 발명은 의약품, 특히 산 분비 억제제로서 유용한 피롤 화합물의 제조 방법, 이 방법에 사용되는 중간체의 제조 방법, 신규 중간체 등에 관한 것이다.
1-위치에 치환 술포닐기를 갖는 피롤 화합물 (이하, 술포닐피롤 화합물이라 함) 은 산 분비 억제제 (프로톤 펌프 억제제), 종양 질환 또는 자기면역 질환의 치료약으로서 유용하다 (특허문헌 1 내지 3).
예를 들어, 특허문헌 2 에는, 산 분비 억제 활성을 갖는 화합물로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00001
[식 중, r1 은 벤젠 고리 또는 헤테로고리와 임의로 축합되는 모노시클릭 질소-함유 헤테로고리기이고, 상기 벤젠고리 또는 헤테로고리와 임의로 축합되는 모노시클릭 질소-함유 헤테로고리기는 임의로 치환기(들)을 갖고, r2 는 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고, r3 및 r4 는 각각 수소 원자이거나, 또는 r3 및 r4 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, r5 는 알킬임]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염이 기재되어 있다.
특허문헌 2 에는, 술포닐피롤 화합물의 제조 방법으로서, 이하의 피롤-3-카르복실레이트를 사용하는 방법이 기재되어 있다:
Figure 112017032079610-pat00002
Figure 112017032079610-pat00003
.
특허문헌 3 에는, 이하의 술포닐피롤 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다:
Figure 112017032079610-pat00004
(식 중, Q 는 염소, 브롬 또는 요오드임).
한편, 2-할로게노-3-시아노피롤 화합물의 제조 방법으로서 이하의 방법이 알려져 있다.
특허문헌 4
Figure 112017032079610-pat00005
Figure 112017032079610-pat00006
2-할로게노-3-시아노피롤 화합물로부터 3-시아노피롤 화합물을 제조하는 방법으로서는 이하의 방법이 알려져 있다.
비특허문헌 1, 비특허문헌 2
Figure 112017032079610-pat00007
비특허문헌 3
Figure 112017032079610-pat00008
3-시아노피롤 화합물로부터 3-포르밀피롤 화합물을 제조하는 방법으로서는 이하의 방법이 알려져 있다.
비특허문헌 4
Figure 112017032079610-pat00009
특허문헌 5
Figure 112017032079610-pat00010
또한, 3-시아노피롤 화합물로서는 이하의 화합물이 알려져 있다.
특허문헌 6
Figure 112017032079610-pat00011
Figure 112017032079610-pat00012
Figure 112017032079610-pat00013
특허문헌 7
Figure 112017032079610-pat00014
[표 1]
Figure 112017032079610-pat00015
특허문헌 8
Figure 112017032079610-pat00016
Figure 112017032079610-pat00017
특허문헌 9
Figure 112017032079610-pat00018
특허문헌 10
Figure 112017032079610-pat00019
[표 2]
Figure 112017032079610-pat00020
[표 3]
Figure 112017032079610-pat00021
또한, 2-메르캅토피롤 유도체로서는 이하의 화합물이 알려져 있다.
예를 들어, 비특허문헌 5 에는, 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (A) 가 기재되어 있고:
Figure 112017032079610-pat00022
,
비특허문헌 6 에는, 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (B) 가 기재되어 있고:
Figure 112017032079610-pat00023
,
특허문헌 11 에는, 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (C) 가 기재되어 있고:
Figure 112017032079610-pat00024
,
특허문헌 12 에는, 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (D) 가 기재되어 있다:
Figure 112017032079610-pat00025
.
이들 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체의 합성법으로서, 비특허문헌 5 에는, 이하의 반응식에 제시된 바와 같이 (2-옥소에틸)말로노니트릴 유도체와 황화수소의 반응에 의한 메르캅토피롤 유도체 (A) 의 합성법이 기재되어 있지만; 탈황 반응은 기재되어 있지 않다.
Figure 112017032079610-pat00026
또한, 비특허문헌 6 에는, 이하의 반응식에 제시된 바와 같이 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (B) 의 합성법이 기재되어 있지만; (2-옥소에틸)말로노니트릴 유도체와 황 화합물의 폐환 반응에 의한 방법은 아니다. 또한, 수득된 2-메르캅토피롤 유도체의 탈황 반응은 기재되어 있지 않다.
Figure 112017032079610-pat00027
또한, 특허문헌 11 에는, 이하의 반응식에 제시된 바와 같이 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (C) 의 합성법이 기재되어 있지만, (2-옥소에틸)말로노니트릴 유도체와 황 화합물의 폐환 반응에 의한 방법은 아니다. 또한, 수득된 2-메르캅토피롤 유도체의 탈황 반응은 기재되어 있지 않다.
Figure 112017032079610-pat00028
또한, 특허문헌 12 에는, 이하의 반응식에 제시된 바와 같이 3-위치에 시아노기를 갖는 2-메르캅토피롤 유도체 (D) 의 합성법이 기재되어 있지만, (2-옥소에틸)말로노니트릴 유도체와 황 화합물의 폐환 반응에 의한 방법은 아니다. 또한, 수득된 2-메르캅토피롤 유도체의 탈황 반응은 기재되어 있지 않다.
Figure 112017032079610-pat00029
WO2006/036024 WO2007/026916 WO2004/103968 JP-A-6-9554 US 특허 번호 4,904,687 EP-A-358047 EP-A-491136 US 특허 번호 5,359,090 US 특허 번호 5,563,279 JP-A-10-324687 WO2005/040110 WO2006/064944
J. Med. Chem., 1995, 38 (12), 2158-2165 Nucleosides Nucleotides, 1997, 16 (7-9), 941-944 J. Med. Chem., 1995, 38 (20), 4106-4144 Can. J. Chem., 1980, 58, 409-411 Chemistry Heterocyclic Compound, 1992, vol. 2, page 277 Tetrahedron, 1991, vol. 47, page 8243
발명의 개요
의약품으로서 유용한 술포닐피롤 화합물의 보다 효율적인 제조 방법이 요망되고 있다. 또한, 이 방법에 사용되는 중간체의 제공이 요망되고 있다.
본 발명자들은 산 분비 억제제로서 유용한 술포닐피롤 화합물, 특히 하기 식 (VIII):
Figure 112017032079610-pat00030
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R4 는 알킬기임]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법을 예의 연구하였다. 그 결과, 3-시아노피롤 화합물을 사용하는, 술포닐피롤 화합물의 신규 제조 방법을 발견하였다. 또한, 중간체인 3-시아노피롤 화합물의 신규 제조 방법, 및 신규 중간체를 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.
(1) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00031
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R4 는 알킬기임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
(I) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00032
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원시키고, 환원 생성물을 가수분해하여 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00033
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
(II) 수득된 화합물을 하기 식:
R3-SO2-X (V)
(식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00034
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
(III) 수득된 화합물을 환원제의 존재하에 하기 식:
R4-NH2 (VII)
(식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(2) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00035
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00036
(식 중, X1 은 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 탈할로겐화시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(3) 탈할로겐화가 염기의 존재하에 수행되는, 상기 (2) 의 제조 방법;
(4) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00037
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00038
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원시키고, 환원 생성물을 가수분해하는 것을 포함하는 제조 방법;
(5) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00039
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00040
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 하기 식:
R5S(O)nH
(식 중, R5 및 n 은 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(6) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00041
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00042
(식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 탈황 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(7) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00043
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R4 는 알킬기임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
(I) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00044
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 하기 식:
R5S(O)nH
(식 중, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00045
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
(II) 수득된 화합물을 탈황 반응시켜 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00046
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
(III) 수득된 화합물을 하기 식:
R3-SO2-X (V)
(식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00047
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
(IV) 수득된 화합물을 환원시키고, 환원 생성물을 가수분해하여 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00048
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
(V) 수득된 화합물을 하기 식:
R4-NH2 (VII)
(식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(8) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00049
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00050
(식 중, m 은 0 또는 1 이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 탈황 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(9) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00051
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00052
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 황 시약과 반응시켜 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00053
(식 중, m 은 0 또는 1 이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고, 수득된 화합물을 탈황 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(10) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00054
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00055
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(11) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00056
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00057
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 고리화시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(12) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00058
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00059
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원시키고, 환원 생성물을 고리화시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(13) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00060
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00061
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원제의 존재하에 고리화시키는 것을 포함하는 제조 방법;
(14) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00062
(식 중, R1a 는 치환기(들)을 갖는 아릴기임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염;
(15) 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00063
(식 중, R1b 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
으로 나타내는 화합물 (단, 2,2'-디티오비스(5-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴), 2,2'-디티오비스(5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴), 2,2'-디티오비스[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴], 2,2'-디티오비스[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] 및 2,2'-디티오비스[5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] 을 제외함) 또는 그 염.
본 발명의 방법에 따르면, 종래 방법에 비해 짧은 공정으로 술포닐피롤 화합물이 수득되므로, 술포닐피롤 화합물을 저비용으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 중간체 3-시아노피롤 화합물의 합성법으로서, (2-옥소에틸)말로노니트릴 화합물을 황 화합물과 반응시켜 2-메르캅토-3-시아노피롤 화합물을 수득한 후, 탈황 반응을 실시하여 목적 화합물을 고수율로 수득한다. 또한, 2-메르캅토-3-시아노피롤은 3-시아노피롤 화합물의 신규 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 산 분비 억제제로서 유용한 술포닐피롤 화합물, 특히 식 (VIII):
Figure 112017032079610-pat00064
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R4 는 알킬기임)
으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (VIII) 로 약기하기도 함) 또는 그 염의 제조 방법, 그 중간체의 제조 방법 등에 관한 것이다. 화합물 (VIII) 또는 그 염은 매우 강한 프로톤 펌프 억제 작용을 나타낸다. 화합물 (VIII) 또는 그 염은 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성을 가역적으로 K+ 안타고니스트 억제 방식으로 억제하여, 결과적으로 산 분비를 억제하므로, 칼륨-경쟁적 산 차단제 (potassium-competitive acid blocker: P-CAB) 또는 산 펌프 안타고니스트 (APA) 로 불려지기도 한다. 화합물 (VIII) 또는 그 염은 작용을 빠르게 발현하고 첫회 투여부터 최대 효능을 나타낸다. 더욱이, 대사적 다형의 영향 (환자 간의 산포도) 이 적고, 세포독성이 낮고, 시토크롬 P450 (CYP) 억제 활성 및 hERG 억제 활성이 약하고, 작용의 지속 시간이 긴 것이 특징이다. 따라서, 본 발명의 제조 방법에 따라 얻어지는 화합물 (VIII) 또는 그 염은, 소화성 궤양 (예, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양, 비스테로이드계 항염증제에 의한 궤양, 수술 후 스트레스에 의한 궤양 등); Zollinger-Ellison 증후군; 위염; 미란성 식도염; 증후성 위-식도 역류 질환 (Symptomatic GERD); Barrett 식도, 기능성 소화불량; 위암; 위 MALT 임파종; 위산 과다의 임상상 유용한 예방 및/또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈, 또는 비스테로이드계 항염증제에 의한 궤양의 재발의 억제제 등으로서 유용하다. 화합물 (VIII) 또는 그 염은 독성이 낮고, 수용성, 체내 동태 및 효능 발현 면에서 우수함을 나타내므로, 약학 조성물로서 유용하다. 더욱이, 화합물 (VIII) 또는 그 염은 산성 조건 하에서도 안정하기 때문에, 장용 제제로서 제형화되지 않고 통상의 정제로서 경구 투여될 수 있다. 그 결과, 정제 등의 제조를 보다 작게 할 수 있어, 연하에 어려움이 있는 환자, 특히 노인 및 소인에게도 복용이 쉬워진다는 이점이 있다. 또한, 장용 제제에 의해 부여되는 서방 효과가 없기 때문에, 위산 분비-억제 작용의 발현이 빠르고, 통증 등과 같은 증상의 완화가 빠르다.
이하, 식 중의 각 기호의 정의에 대해 상세히 설명한다.
X1 에 대한 할로겐 원자의 예로는, 염소, 브롬 등을 포함한다.
R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예로는, 사슬형 또는 고리형 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 를 포함한다. 이 중, 탄소수 1 내지 16 의 사슬형 또는 고리형 탄화수소기 등이 바람직하다.
"알킬" 의 예로는, C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 포함한다.
"알케닐" 의 예로는, C2-6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등을 포함한다.
"알키닐" 의 예로는, C2-6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등을 포함한다.
"시클로알킬" 의 예로는, C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 포함한다.
"아릴" 의 예로는, C6-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등) 등을 포함한다.
"아르알킬" 의 예로는, C7-16 아르알킬 (예, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등의 페닐-C1-6 알킬, 나프틸-C1-6 알킬, 디페닐-C1-4 알킬 등) 등을 포함한다.
상기 탄화수소기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
또한, 상기 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6-14 아릴 티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등), (31) C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C2-6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2-6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C3-7 시클로알킬-카르바모일 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등), 및 (54) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된다.
R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 의 "헤테로고리기" 의 예로는, 질소 원자 (임의로 옥시드화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디옥시드화됨) 등과 같은 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로고리기), 또는 질소 원자 (임의로 옥시드화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디옥시드화됨) 등과 같은 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로고리기) 와 벤젠 고리; 또는 질소 원자 (임의로 옥시드화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디옥시드화됨) 등과 같은 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로고리기) 를 축합함으로써 형성된 기, 바람직하게는 상기 5- 또는 6-원 헤테로고리기와, 질소 원자 (임의로 옥시드화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디옥시드화됨) 등과 같은 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 또는 6-원자 고리를 축합함으로써 형성된 기를 포함한다.
구체적으로는, 아지리디닐 (예, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 산화된 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 산화된 피리미디닐 (예, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 나프티리디닐, 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5- 또는 -6-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,1-디옥시드-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-벤조티에닐 등이 사용된다.
헤테로고리기의 "치환기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "탄화수소기" 가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우에 임의로 존재하는 치환기와 유사한 것을 포함한다. 그 치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R2 에 대한 "임의 치환된 알킬기" 의 "알킬기" 의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬기 등을 포함한다.
"알킬기" 가 임의로 갖는 치환기로서는, (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 및 (49) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 언급할 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 3 개이다.
R2 에 대한 "아실기" 로서는, 유기 카르복실산으로부터 유도되는 탄소수 1 내지 20 의 아실기를 언급할 수 있다. 예를 들어, C1-7 알카노일기 (예, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐; 등), C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐기), C7-19 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등과 같은 페닐-C1-4 알킬카르보닐, 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등과 같은 나프틸-C1-4 알킬카르보닐 등), C7-19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 페닐-C1-4 알킬옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 그의 축합된 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노 또는 디산화됨) 와 같은 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기, 예, 피롤릴카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등; 피라졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등; 이미다졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등; 트리아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등; 테트라졸릴카르보닐, 예컨대 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등; 푸릴카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등; 티에닐카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등; 옥사졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등; 이속사졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등; 옥사디아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등; 티아졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등; 이소티아졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등; 티아디아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등; 피롤리디닐카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등; 피리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등; 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등; 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등; 하나 또는 둘 모두의 질소 원자가 산화된 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등; 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등; 하나 또는 둘 모두의 질소 원자가 산화된 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등; 피라지닐카르보닐; 피페리디닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등; 피페라지닐카르보닐; 인돌릴카르보닐, 예컨대 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등; 피라닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등; 티오피라닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등; 퀴놀릴카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 나프티리디닐카르보닐, 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐); 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노 또는 디산화됨) 등과 같은 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기), 예컨대 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등이 사용될 수 있다.
아실기의 치환기와 관련하여, 예를 들어, 상기 아실기가 알카노일기 또는 알콕시-카르보닐기의 경우, 그 아실기는 1 내지 3 개의 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등과 같은 C1-4 알킬티오 등), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1-6 알콕시 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 등), 알콕시이미노기 (예, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시이미노 등과 같은 C1-6 알콕시이미노 등) 또는 히드록시이미노로 임의 치환된다.
상기 아실기가 아릴-카르보닐기, 아릴옥시-카르보닐기, 아르알킬-카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기인 경우, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등과 같은 C1-6 알킬, 시클로헥실 등과 같은 C3-6 시클로알킬 등), 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등과 같은 C2-6 알케닐 등), 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등과 같은 C2-6 알키닐 등), 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1-6 알콕시 등), 아실기 [예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1-7 알카노일; 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등과 같은 C6-14 아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등과 같은 C6-14 아릴옥시-카르보닐; 페닐-C1-4 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등과 같은 C7-19 아르알킬-카르보닐; 페닐-C1-4 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등과 같은 C7-19 아르알킬옥시-카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 또는 알킬티오기 (메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등과 같은 C1-4 알킬티오 등) 로 임의 치환된다.
R2 에 대한 "임의 치환된 히드록시기" 의 예로는, 히드록시; 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 트리플루오로메톡시 등), C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등) 등을 포함한다.
R2 에 대한 "임의 치환된 아미노기" 의 예로는, 아미노; 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등); 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노등); 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등); 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등); 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등); 디-C7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등); 포르밀아미노; C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등); C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등); C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노 등); C7-16 아르알킬옥시카르보닐아미노 (예, 벤질옥시카르보닐아미노 등); C1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등); C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등) 등을 포함한다.
R3 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R3 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 와 유사한 기를 포함한다.
X 에 대한 "이탈기" 의 예로는, 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자, 히드록시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기, o-니트로벤젠술포닐옥시기 등을 포함한다.
R4 에 대한 "알킬기" 의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-4 알킬기 등을 포함한다.
R5 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R5 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 와 유사한 기를 포함한다.
R5 에 대한 "아실기" 의 예로는, 상기 R2 에 대한 "아실기" 와 유사한 기를 포함한다.
R6 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R6 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기"의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 와 유사한 기를 포함한다.
R7 에 대한 "치환된 카르복실기" 의 예로는, C1-4 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) 을 포함한다.
R8 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R8 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 와 유사한 기를 포함한다.
R1a 에 대한 "치환기(들)을 갖는 아릴기" 의 "아릴기" 의 예로는, C6-14 아릴(예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등) 등을 포함한다.
상기 아릴기의 "치환기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "탄화수소기" 가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우에 임의로 존재하는 치환기와 유사한 치환기를 포함한다. 그 치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R1b 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R1b 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 의 예로는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 와 유사한 기를 포함한다.
R3 으로서는, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기, (vii) 옥소 및 (viii) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로고리 (상기 헤테로고리기로서는, 상기 R1 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기" 의 헤테로고리기와 유사한 기를 언급할 수 있음) 와 임의로 축합되는 질소-함유 모노시클릭 헤테로고리기" (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로고리기 등) 이 바람직하다.
R3 으로서는, 특히, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 질소-함유 방향족 헤테로고리기 (예, 피리딜기 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐기 (예,2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐기 (예, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등) 가 바람직하고, (i) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 특히 바람직하다. R3 으로서는 피리딜기가 특히 바람직하다.
R1 로서는, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아세틸, (vi) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (vii) C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (viii) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1-6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ix) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (x) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (구체적으로는 C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
그 중에서도, R1 로서는, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (구체적으로는 C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
특히, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (구체적으로는 C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
상기한 것 중에서도, R1 의 바람직한 구현예는, [1] (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기, [2] 저급 (C1-6) 알킬, 할로겐 원자, 알콕시 (C1-6 알콕시), 시아노, 아실 (예, 아세틸), 니트로 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기 등을 포함한다.
R1 로서는, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 2-플루오로피리딘-3-일기, 3-플루오로피리딘-4-일기, 2-클로로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-메틸피리딘-3-일기, 2-메틸피리딘-3-일기, 3-메틸피리딘-2-일기, 2-트리플루오로메틸피리딘-3-일기, 6'-클로로-2,3'-바이피리딘-5-일기가 특히 바람직하다.
바람직하게, R2 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
R4 로서는 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
상기한 R1 내지 R4 의 치환기의 바람직한 구현예는 임의로 조합되어 바람직한 구현예를 달성할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 예를 들어,
R3 이, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기 및 (vii) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로고리기 (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등) 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐기이고;
R1 이, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아세틸, (vi) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (vii) C1-6 알킬 술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (viii) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1-6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ix) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (x) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기,
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (구체적으로는 C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기, 또는
[4] 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 바이피리딜기이고;
R2 가, 수소 원자, C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 불소 원자 또는 염소 원자이고;
R4 가 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 구현예에서,
R3 이, (i) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고,
R1 이, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (구체적으로는 C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고,
R2 가 수소 원자이고,
R4 가 메틸이다.
X1 에 대한 할로겐 원자로서는 염소 또는 브롬이 바람직하고, 염소가 보다 바람직하다.
X 에 대한 이탈기로서는 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자 또는 히드록시기가 바람직하고, 할로겐 원자가 보다 바람직하다.
R5 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로고리기" 로서는, 전술한 R1 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로고리기" 와 유사한 치환기가 이용된다. 그 중에서도,
[1] 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),
[2] 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등), 또는
[3] 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 임의 치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기 (예, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등) 가 바람직하게 사용된다.
R5 에 대한 "아실기" 로서는, 전술한 R2 에 대한 "아실기" 와 유사한 치환기가 이용된다. 그 중에서도,
[1] 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),
[2] 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등),
[3] 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 그 축합된 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등과 같은 피라졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등과 같은 이미다졸릴카르보닐; 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등과 같은 트리아졸카르보닐; 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등과 같은 테트라졸릴카르보닐; 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등과 같은 푸릴카르보닐; 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등과 같은 티에닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등과 같은 옥사졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등과 같은 이속사졸릴카르보닐; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등과 같은 옥사디아졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등과 같은 티아졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등과 같은 이소티아졸릴카르보닐; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3-또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등과 같은 티아디아졸릴카르보닐; 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등과 같은 피롤리디닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등과 같은 피리딜카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드카르보닐 등과 같은 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐 등), 또는
[4] 임의 치환된 C1-7 알카노일기 (예, 포르밀; 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐 등) 이 바람직하다.
특히, R5 에 대한 "아실기" 로서는, 상기한 [1], [2] 또는 [3] 이 바람직하다.
또한, R5 로서는, -S-R6 (R6 은 상기 정의된 바와 같음) 으로 나타내는 기를 언급할 수 있다. R6 으로서는,
Figure 112017032079610-pat00065
(식 중의 기호는 상기 정의된 바와 같음)
가 바람직하고,
Figure 112017032079610-pat00066
(식 중의 기호는 상기 정의된 바와 같음)
가 보다 바람직하다.
R5 로서는 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일) 가 특히 바람직하다.
n 으로서는 0 이 바람직하다.
m 으로서는 1 이 바람직하다.
R7 로서는, 시아노기 또는 C1-4 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) 가 바람직하고, 시아노기가 보다 바람직하다.
R8 로서는, 수소 원자, C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
R1a 로서는, (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 갖는 페닐기가 바람직하다.
R1b 로서는, 전술한 R1 에 사용되는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로고리기" 를 언급할 수 있다. 그 중에서도, 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸), 임의 치환된 3- 내지 8-원 헤테로고리기 (예, 티에닐, 피리딜), 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 가 바람직하다.
R1b 의 보다 바람직한 예로는,
[1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (구체적으로는 C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기를 포함한다.
목적 화합물인 화합물 (VIII) 의 바람직한 예로는,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 그 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 그 염, 등을 포함한다.
이하, 본 발명의 제조 방법을 상세히 설명한다.
반응식 중의 화합물 (I) - (XVII) 의 염으로서는, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 염기와의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 언급할 수 있다. 금속 염의 바람직한 예로서는, 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등과 같은 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 이들은 또한 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 단리 및 정제할 수 있다.
(방법 1)
Figure 112017032079610-pat00067
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
단계 1
화합물 (I) 또는 그 염을 할로겐화수소의 존재하에 고리화시킴으로써 화합물 (II) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
본 반응은 JP-A-6-9554 등에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그 염은, 예를 들어, JP-A-6-9554 등에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 2
화합물 (II) 또는 그 염을 탈할로겐화함으로써 화합물 (III) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
탈할로겐화로서는, 촉매적 수소화의 방법을 언급할 수 있다.
촉매적 수소화는 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 금속 촉매의 예로는 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 탄소, 산화팔라듐 등), 니켈 촉매 (예, 레이니-니켈 등), 백금 촉매 (예, 산화 백금, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등), 코발트 촉매 (예, 레이니-코발트 등) 등을 포함한다. 그 중에서도, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 0.001 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 몰이다.
수소 공급원의 예로는, 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등을 포함한다. 수소 가스 이외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰을 사용한다.
탈할로겐화는 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 급 아민 등을 언급할 수 있다. 디이소프로필에틸아민 등과 같은 3 급 아민이 바람직하다. 염기의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
탈할로겐화는 통상 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매의 예로는, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (II) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ml 이다.
반응이 수행되는 수소압은 통상 약 0 내지 약 10 atm 이며, 바람직하게는 약 0 내지 약 5 atm 이다. 반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 시간이다.
단계 3
화합물 (III) 또는 그 염을 환원시키고, 환원 생성물을 가수분해함으로써 화합물 (IV) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
환원으로는, 금속 수소화물을 사용하는 방법 및 촉매적 수소화를 사용하는 방법을 언급할 수 있다.
금속 수소화물의 예로는 붕소 시약 (예, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리아세톡시나트륨보로히드라이드, 리튬 시아노보로히드라이드 등), 알루미늄 시약 (예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등), 보란 착물 (예, 보란-THF 착물, 보란-디메틸술피드, 보란-피리딘 등), 카테콜 보란 등을 포함한다. 금속 수소화물의 사용량은, 예를 들어, 화합물 (III) 1 몰에 대해 약 0.2 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 몰이다.
금속 수소화물에 의한 환원 반응은 통상 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매의 예로는, 방향족 탄화수소류 (예, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소류 (예, 헵탄, 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (III) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ml 이다.
반응 온도는 통상 약 -100℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 5 시간이다.
촉매적 수소화는 수소 공급원과 금속 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 금속 촉매의 예로는, 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소, 산화 팔라듐 등), 니켈 촉매 (예, 레이니-니켈 등), 백금 촉매 (예, 산화 백금, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등) 등을 포함한다. 그 중에서도, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (III) 1 몰에 대해 약 0.0001 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 몰, 또는, 화합물 (III) 1 g 에 대해 약 0.1 g 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.3 g 내지 약 5 g 이다.
수소 공급원의 예로는 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등을 포함한다. 수소 가스 이외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (III) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 몰, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰, 예를 들어 약 1 내지 약 5 몰을 사용한다.
촉매적 수소화는 통상 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매의 예로는, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (III) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 ml 이다.
반응이 수행되는 수소압은 통상 약 0 내지 약 10 atm 이며, 바람직하게는 약 0 내지 약 5 atm 이다. 반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 시간, 예를 들어 약 1 내지 약 10 시간이다.
가수분해는 산 또는 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 산의 예로는, 무기 산 (염산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등), 유기 카르복실산 (포름산, 아세트산, 프로피온산 등), 유기 술폰산 (메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등) 등을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (III) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다. 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염 등을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (III) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
가수분해는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 언급할 수 있다. 용매의 사용량은 화합물 (III) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ml 이다.
반응 온도는 통상 약 -20℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 시간이다.
단계 4
화합물 (IV) 또는 그 염을 화합물 (V) 또는 그 염과 반응시킴으로써 화합물 (VI) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
화합물 (V) 의 사용량은 화합물 (IV) 1 몰에 대해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 산 니트릴류 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 물 및 그 혼합물을 언급할 수 있다. 용매의 사용량은 화합물 (IV) 1 g 에 대해 통상 1 내지 100 ml, 바람직하게는 1 내지 50 ml 이다.
본 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기의 예로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 급 아민, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (IV) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
또한, 상기 반응은 크라운 에테르의 공존 하에 실시할 수도 있다. 크라운 에테르로서는, 예를 들어, 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등을 언급할 수 있다. 상기 크라운 에테르의 사용량은 화합물 (IV) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
반응 시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 8 시간이다. 반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃ 이다.
단계 5
화합물 (VI) 또는 그 염을 화합물 (VII) 또는 그 염과 반응시키고, 형성된 이민을 환원시킴으로써 화합물 (VIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다. 다르게는, 화합물 (VI) 또는 그 염과 화합물 (VII) 또는 그 염의 반응을 환원제의 존재하에 실시함으로써 형성된 이민을 단리하는 일없이, 화합물 (VIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
본 반응은 환원 아미노화 반응으로서 알려진 통상의 반응 조건에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응을 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14-III, pages 1380-1385 (Maruzen Co., Ltd.) 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (VII) 의 사용량은 화합물 (VI) 1 몰에 대해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 물 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (VI) 1 g 에 대해, 통상 1 내지 100 ml, 바람직하게는 1 내지 50 ml 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 시간이다. 반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 50℃ 이다.
환원제로서는, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등을 사용할 수 있다. 환원제의 사용량은 화합물 (VI) 1 몰에 대해 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10 몰, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 몰이다.
또한 환원은 촉매적 수소화에 의해 실시할 수도 있다.
촉매적 수소화는 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 금속 촉매의 예로는, 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소, 산화 팔라듐 등), 니켈 촉매 (예, 레이니-니켈 등), 백금 촉매 (예, 산화 백금, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등), 코발트 촉매 (예, 레이니-코발트 등) 등을 포함한다. 그 중에서도, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (VI) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 몰이다.
수소 공급원으로서는, 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등을 언급할 수 있다. 수소 가스 이외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (VI) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 몰, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰, 예를 들어 약 1 내지 약 5 몰을 사용한다.
환원은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 물 및 그 혼합물을 언급할 수 있다. 용매의 사용량은 화합물 (VI) 1 g 에 대해, 통상 1 내지 100 ml, 바람직하게는 1 내지 50 ml 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 시간이다. 반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 이다.
(방법 2)
Figure 112017032079610-pat00068
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
단계 6
화합물 (I) 또는 그 염과 화합물 (IX) 또는 그 염을 반응시킴으로써 화합물 (X) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
화합물 (IX) 또는 그 염으로서는, 티오카르복실산 (예, 티오벤조산), 나트륨 티오메톡시드, R5SH (R5 는 상기 정의된 바와 같음) 로 나타내는 티올 화합물 등을 사용할 수 있다. 화합물 (IX) 의 사용량은 화합물 (I) 1 몰에 대해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
화합물 (IX) 또는 그 염으로서 나트륨 티오메톡시드를 사용하는 경우, 반응은 산의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 산으로서는, 아세트산 등과 같은 카르복실산 등을 언급할 수 있다. 바람직하게는 아세트산이다. 산의 사용량은 화합물 (I) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
화합물 (IX) 또는 그 염으로서 티오카르복실산 또는 티올 화합물을 사용하는 경우, 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기의 예로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 급 아민 등을 포함한다. 바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 3 급 아민이다. 염기의 사용량은 화합물 (I) 1 몰에 대해 약 0.05 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 케톤류 (예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등) 등과 같은 용매 및 그 혼합 용매 등이 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물 (I) 1 g 에 대해 통상 1 내지 50 ml, 바람직하게는 1 내지 20 ml 이다.
반응 시간은 통상 약 1 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 시간이다. 반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 100℃ 이다.
단계 7
화합물 (X) 또는 그 염을 탈황 반응시킴으로써 화합물 (III) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
탈황 반응은, 금속류 (예, 레이니-니켈) 와의 반응, 또는 나트륨 보로히드라이드와 금속 염 (예, 염화니켈) 의 조합과의 반응에 의해 실시할 수 있다.
탈황 반응은 통상 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매의 예로는, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (X) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 50 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 ml 이다.
레이니-니켈을 사용하는 탈황 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기로서는 모르폴린 등과 같은 2 급 아민을 언급할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (X) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰이다.
반응 시간은 통상 약 1 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 시간이다. 반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 150℃ 이다.
단계 14
단계 4 에서와 같이, 화합물 (III) 또는 그 염을 화합물 (V) 또는 그 염과 반응시킴으로써 화합물 (XVII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
단계 15
단계 3 에서와 같이, 화합물 (XVII) 또는 그 염을 환원한 후, 가수분해함으로써 화합물 (VI) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
이 후, 얻어진 화합물 (VI) 또는 그 염을, 전술한 단계 5 에서와 같은 방식으로 화합물 (VII) 또는 그 염과 반응시킴으로써, 화합물 (VIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
(방법 3)
Figure 112017032079610-pat00069
Figure 112017032079610-pat00070
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
단계 8
화합물 (I) 또는 그 염과 황 시약을 반응시킴으로써 화합물 (XI) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
황 시약의 예로는 황화수소, 티오아세트산, 티오요산, 티오아세트아미드 등을 포함한다. 황 시약의 사용량은 화합물 (I) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 케톤류 (예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등) 등과 같은 용매 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물 (I) 1 g 에 대해, 통상 1 내지 50 ml, 바람직하게는 1 내지 20 ml 이다.
본 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기의 예로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 급 아민 등을 포함한다. 바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민이다. 염기의 사용량은 화합물 (I) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
반응 시간은 통상 약 1 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 시간이다. 반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
단계 9
화합물 (XI) 또는 그 염을 탈황 반응시킴으로써 화합물 (III) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
탈황 반응은 방법 2 의 단계 7 과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (III) 또는 그 염으로부터, 상기 단계 14, 단계 15 및 단계 5 와 유사한 방법에 의해 화합물 (VIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
(방법 4)
Figure 112017032079610-pat00071
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
단계 10
화합물 (XII) 또는 그 염을 환원 반응시킴으로써 화합물 (XIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
환원 반응은 촉매적 수소화 등에 의해 실시할 수 있다.
촉매적 수소화는 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 금속 촉매의 예로는, 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소, 산화 팔라듐, 세라믹, 셀룰로오스, 수지 등과 같은 담체에 담지시킨 팔라듐 등), 니켈 촉매 (예, 레이니-니켈 등), 백금 촉매 (예, 산화 백금, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등), 코발트 촉매 (레이니-코발트 등) 등을 포함한다. 그 중에서도, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (XII) 1 몰에 대해 약 0.001 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 몰이다.
수소 공급원으로서는, 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등을 포함한다. 수소 가스 이외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (XII) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 몰, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 50 몰, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰을 사용한다.
촉매적 수소화는 통상 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매의 예로는, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (XII) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 100 ml 이다.
반응이 수행되는 수소압은 통상 약 0 내지 약 10 atm 이며, 바람직하게는 약 0 내지 약 5 atm 이다. 반응 온도는 통상 약 -10℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 80℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 12 시간이다.
화합물 (XII) 또는 그 염은, 예를 들어, JP-A-6-9554 등에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 11
화합물 (XIII) 또는 그 염을 고리화시킴으로써 화합물 (XIV) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
고리화 반응은 산성 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다. 사용되는 산으로서는, 유기 카르복실산 (포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 등), 유기 술폰산 (메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등), 무기 산 (염산, 황산, 질산 등) 등을 언급할 수 있다.. 산의 사용량은 화합물 (XIII) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 화합물 (XIII) 1 g 에 대해 통상 약 1 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 100 ml 이다.
반응 시간은 통상 약 0.1 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 6시간이다. 반응 온도는 통상 약 -10℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃ 이다.
단계 12
또한, 전술한 단계 10 에서 수득된 화합물 (XIII) 또는 그 염을 단리하지 않고 다음의 단계 11 의 고리화 반응을 실시함으로써 화합물 (XIV) 또는 그 염을 수득할 수 있다.
예를 들어, 단계 10 에서 수득된 반응 혼합물로부터 촉매를 여과해 내고, 여액을 필요에 따라 농축하고, 산을 첨가하여 반응시킴으로써, 화합물 (XIV) 또는 그 염을 수득할 수 있다. 반응 용매 및 시약의 종류 및 양, 반응 시간 및 반응 온도는 단계 10 및 단계 11 에서와 유사하다.
화합물 (XIV) 또는 그 염으로부터, 상기 화합물 (III) 을 화합물 (VIII) 로 변환시키는 방법 또는 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (VIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
(방법 5)
Figure 112017032079610-pat00072
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
단계 13
환원제의 존재하에 화합물 (XV) 또는 그 염을 고리화시킴으로써 화합물 (XVI) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
환원제로서는, 수소 공급원 및 금속 촉매를 사용할 수 있다. 금속 촉매의 예로는, 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소, 산화 팔라듐, 또는 세라믹, 셀룰로오스, 수지 등과 같은 담체에 담지시킨 팔라듐 등), 니켈 촉매 (예, 레이니-니켈 등), 백금 촉매 (예, 산화 백금, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등), 코발트 촉매 (레이니-코발트 등) 등을 포함한다. 그 중에서도, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (XV) 1 몰에 대해 약 0.001 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 몰이다.
수소 공급원으로서는, 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등을 언급할 수 있다. 수소 가스 이외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (XV) 1 몰에 대해 각각 약 1 내지 약 1000 몰, 바람직하게는 약 3 내지 약 30 몰을 사용한다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르류 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산류 (예, 아세트산 등), 물 및 그 혼합물을 언급할 수 있다. 용매의 사용량은 화합물 (XV) 1 g 에 대해, 통상 약 1 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 100 ml 이다.
고리화 반응은 산의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 산의 예로는, 유기 카르복실산 (포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 등), 유기 술폰산 (메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등), 무기 산 (염산, 황산, 질산 등) 등을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (XV) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 몰이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 통상 약 -10℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃ 이다.
화합물 (XVI) 또는 그 염으로부터, 전술한 화합물 (IV) 을 화합물 (VIII) 로 변화시키는 방법 또는 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (VIII) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 3-시아노피롤 화합물 중, 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00073
(식 중, R1a 는 치환기(들)을 갖는 아릴기임)
으로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00074
(식 중, R1b 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
으로 나타내는 화합물 (단, 2,2'-디티오비스(5-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴), 2,2'-디티오비스(5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴), 2,2'-디티오비스[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴], 2,2'-디티오비스[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] 및 2,2'-디티오비스[5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] 을 제외함) 또는 그 염은 신규 화합물이다.
하기 식으로 나타내는 화합물에서,
Figure 112017032079610-pat00075
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
R5 가 -S-R6 (R6 은 상기 정의된 바와 같음) 으로 나타내는 기인 경우, R6 의 바람직한 구현예는
Figure 112017032079610-pat00076
(식 중, R1' 는 상기 R1 에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R1 의 바람직한 예인, [1] (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기, 또는 [2] 저급 (C1-6) 알킬, 할로겐 원자, 알콕시 (C1-6 알콕시), 시아노, 아실 (예, 아세틸), 니트로 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고, 추가로 바람직하게는 [1] (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나의 치환기를 2-위치에 갖는 페닐기, 또는 [2] 저급 (C1-6) 알킬, 할로겐 원자, 알콕시 (C1-6 알콕시), 시아노, 아실 (예, 아세틸), 니트로 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고, R2 는 상기 정의된 바와 같음) 이고,
Figure 112017032079610-pat00077
(식 중의 기호는 상기 정의된 바와 같음)
가 보다 바람직하다.
R1' 로서는, 2-위치 치환 페닐 (예, 2-플루오로페닐, 2-메틸페닐 등) 이 바람직하다.
하기 식:
Figure 112017032079610-pat00078
(식 중의 기호는 상기 정의된 바와 같음)
중의 R5 는 전술한 R5 의 바람직한 구현예이다. 특히, R5 는
[1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자등), (ii) 니트로, (iii) 아미노 및 (iv) 카르복실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자등), (ii) 니트로, (iii) 아미노 및 (iv) 카르복실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등),
[3] 헤테로고리기 (예, 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜) 등),
[4] 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), 또는
[5] 하기 식:
Figure 112017032079610-pat00079
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
으로 나타내는 기이다.
실시예
이하, 참고예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이는 제한적인 것으로 간주되지 않는다.
이하의 참고예 및 실시예에서, "실온" 은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하지만, 특별히 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 액체의 혼합비는 체적비를 나타낸다. "%" 는 달리 명시하지 않는 한 중량% 를 의미한다. 수율은 mol/mol% 로 나타낸다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는 MERCK 사제 실리카 겔 60 (0.063-0.200 mm) 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (상품명) NH (염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 기재함) 를 이용하여 실시했다. 융점은 Yanagimoto 미량 융점 측정 장치 또는
Figure 112017032079610-pat00080
미량 융점 측정 장치 (B-545) 를 이용해 측정하고, 보정은 실시하지 않았다. 1H-NMR 스펙트럼에 대해서는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하고, Bruker DPX-300 (300 MHz) 또는 Bruker AVANCEIII500 (500 MHz) 을 이용하여 측정했다.
실시예 및 참고예에 있어서의 약어는 다음을 의미한다.
s: 단일선 (singlet), d: 이중선 (doublet), dd: 2 개의 이중선 (double doublet), dt: 2 개의 삼중선 (double triplet), t: 삼중선 (triplet), q: 사중선 (quartet), m: 다중선 (multiplet), br: 브로드 (broad), brs: 브로드 단일선 (broad singlet), J: 커플링 상수 (coupling constant), Hz: 헤르츠 (Hertz), THF: 테트라히드로푸란, HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피.
참고예 1
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (135.0 g, 667.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (540 ml) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 4 N 염산-에틸 아세테이트 (417 ml, 1.67 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 내온 40-50℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (270 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 내온 70-80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 내온을 50℃ 로 냉각시키고, 표제 화합물의 종자 결정 (68 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 내온 20-30℃ 에서 0.5 시간 동안 및 내온 0-10℃ 에서 1 시간 동안 지속적으로 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트 (270 ml) 로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (73.9 g, 수율 50.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 1H), 13.05 (brs, 1H).
원소 분석 (C11H6N2ClF)
산출치: C:59.88, H:2.74, N:12.70, Cl:16.06, F:8.61.
실측치: C:59.74, H:2.75, N:12.75, Cl:16.02, F:8.51.
융점 218-220℃
참고예 2
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (5.0 g, 24.7 mmol) 및 THF (50 ml) 를 4 구 플라스크에 첨가한 후, 염산 기체 (5 g, 137 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 내온 55-65℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 약 17.5 g 으로 농축하였다. 아세토니트릴 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 약 17.5 g 으로 농축하였다. 아세토니트릴 (17.5 ml) 을 첨가하고, 물 (15 ml) 을 내온 55-65℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 내온 55-65℃ 에서 1 시간 동안 및 내온 20-30℃ 에서 1 시간 동안 지속적으로 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 차가운 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (1:1, 10 ml) 로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.59 g, 수율 84.2%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.77-6.78 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 9.21 (brs, 1H).
참고예 3
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴
2-메틸아세토페논 (466 mmol, 62.5 g) 및 에틸 아세테이트 (375 ml) 4 구 플라스크에 첨가하였다. 내온을 25±5℃ 로 유지하고, 브롬 (489 mmol, 78.1 g) 의 에틸 아세테이트 (180 ml) 용액을 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수돗물 (375 ml) 을 내온 35℃ 이하에서 적가하고, 아황산나트륨 (89.4 mmol, 11.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 3% 탄산수소나트륨 수용액 (375 ml) 및 10% 염수 (375 ml) 로 순차 세정하여 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논의 에틸 아세테이트 용액을 수득하였다.
상기에서 수득한 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논의 에틸 아세테이트 용액을 냉각시키고, 말로노니트릴 (466 mmol, 30.8 g) 을 내온 5±5℃ 에서 첨가하고, 적하 깔대기를 에틸 아세테이트 (40 ml) 로 세정하고, 세정액을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (513 mmol, 87.8 ml) 을 내온 10±5℃ 에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 내온 5±5℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수돗물 (375 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (188 ml) 로 추가로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 1 N 염산 (18.8 ml) 및 10% 염수 (188 ml) 의 혼합물, 및 10% 염수 (188 ml) 로 순서대로 세정하였다. 유기층을 감압하에 절반량 정도로 농축하였다. 메탄올 (375 ml) 을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 약 239 g 으로 농축하였다. 이 조작을 총 3 회 실시하였다. 농축물을 55±5℃ 로 가열 교반하면서 물 (27.7 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 이하로 서서히 냉각하고, 추가로 내온 5±5℃ 로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 냉각하고, 메탄올 (24 ml) 및 물 (3.6 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (70.3 g, 수율 76%).
융점 92.0-93.0℃.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 4.01 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 5.08 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.84 Hz, 1H).
원소 분석 (C12H10N2O)
산출치: C:72.71, H:5.08, N:14.13, O:8.07.
실측치: C:72.87, H:5.06, N:13.95.
참고예 4
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴
2-메틸아세토페논 (466 mmol, 62.5 g) 및 에틸 아세테이트 (375 ml) 를 4 구 플라스크에 첨가하였다. 내온 25±5℃ 를 유지하면서, 브롬 (489 mmol, 78.1 g) 의 에틸 아세테이트 (180 ml) 용액을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수돗물 (375 ml) 을 내온 35℃ 이하에서 적가하고, 아황산나트륨 (89.4 mmol, 11.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 3% 탄산수소나트륨 수용액 (375 ml) 및 10% 염수 (375 ml) 로 순차 세정하여 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논의 에틸 아세테이트 용액을 수득하였다.
상기에서 수득한 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논의 에틸 아세테이트 용액을 냉각하고, 말로노니트릴 (466 mmol, 30.8 g) 을 내온 5±5℃ 에서 첨가하고, 적하 깔대기를 에틸 아세테이트 (40 ml) 로 세정하고, 세정액을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (513 mmol, 87.8 ml) 을 내온 10±5℃ 에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 내온 5±5℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수돗물 (375 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (188 ml) 로 추가로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 1 N 염산 (18.8 ml) 및 10% 염수 (188 ml) 의 혼합물, 및 10% 염수 (188 ml) 로 순서대로 세정하였다. 유기층을 감압하에 절반량 정도로 농축하였다. 메탄올 (375 ml) 을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 약 388 g 으로 농축하였다. 이 조작을 총 3 회 실시하여 표제 화합물 및 메탄올의 슬러리를 수득하였다.
참고예 5
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴
2-메틸아세토페논 (30 g, 223.5 mmol) 및 에틸 아세테이트 (180 ml) 를 혼합하고, 브롬 (39 g) 및 에틸 아세테이트 (90 ml) 의 혼합물을 실온에서 약 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 물 (180 ml) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 수용액 (186 ml) 을 반응 혼합물에 약 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 분액하고, 유기층을 3% 탄산수소나트륨 수용액 (186 ml) 및 10% 염화나트륨 수용액 (198 ml) 으로 세정하여 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논의 에틸 아세테이트 용액을 수득하였다.
말로노니트릴 (14.8 g) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (42.1 ml) 을 약 10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하였다. 물 (180 ml) 을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 1 N 염산 (9 ml) 및 물 (90 ml) 의 혼합물, 및 이어서 10% 염화나트륨 수용액 (198 ml) 으로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 메탄올 (180 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에 약 187 g 으로 농축하였다. 물 (13 ml) 을 약 55℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃ 에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 메탄올 (23.1 ml) 및 물 (3.5 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (32.1 g, 수율 72.5%).
실시예 1
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (5.0 g, 22.7 mmol), 메탄올 (150 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (3.8 g, 29.5 mmol) 을 오토클레이브에 첨가하고, 오토클레이브를 질소로 퍼징하였다. 5% 팔라듐 탄소 (N.E. CHEMCAT, Standard, 0.5 g) 를 첨가하였다. 그 후, 수소 분위기 (0.1 MPa) 하에, 혼합물을 내온 15-25℃ 에서 약 4 시간 동안 격렬히 교반하였다. 질소 기체로 퍼징한 후, 촉매를 여과해 내고, 메탄올 (15 ml) 로 세정하였다. 유기층을 감압하에 약 13 g 으로 농축하였다. 내용량을 에탄올로 약 28 g 으로 조정하였다. 물 (40 ml) 을 내온 15-25℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 내온 0-10℃ 로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올 및 물의 차가운 혼합물 (1:2, 15 ml) 로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.8 g, 수율 88%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.86 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 2H), 12.18 (brs, 1H).
원소 분석 (C11H7N2F)
산출치: C:70.96, H:3.79, N:15.05, F:10.20.
실측치: C:70.77, H:3.86, N:15.04.
융점 158.5-160.5℃
실시예 2
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (25.0 g, 113 mmol), 에탄올 (350 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (19.0 g, 147 mmol) 을 오토클레이브에 첨가하고, 오토클레이브를 질소로 퍼징하였다. 5% 팔라듐 탄소 (N.E. CHEMCAT, Standard, 2.5 g) 의 에탄올 (25 ml) 중 현탁액을 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 내온 15-25℃ 에서 약 7 시간 동안 격렬히 교반하였다. 질소 기체로 퍼징한 후, 촉매를 여과해 내고, 에탄올 (75 ml) 로 세정하였다. 여액을 수합하고, 감압하에 약 140 g 으로 농축하였다. 물 (200 ml) 을 내온 20-30℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 내온 0-10℃ 로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올 및 물의 차가운 혼합물 (1:2, 75 ml) 로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (19.1 g, 수율 90.7%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.84-6.85 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 9.36 (brs, 1H).
실시예 3
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (5.0 g, 26.9 mmol) 및 THF (33 ml) 를 4 구 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 내온 15-25℃ 에서 용해하였다. 아세트산 (55 ml) 및 물 (11 ml) 을 첨가하였다. 질소 기체로 퍼징한 후, 레이니-니켈 (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90, 2.5 ml, 습윤 중량 4 g) 을 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 내온 15-25℃ 에서 약 3 시간 동안 격렬히 교반하였다. 질소 기체로 퍼징한 후, 레이니-니켈을 여과해 내고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 세정하였다. 5 N 수산화나트륨 수용액 (약 180 ml) 을 내온 10-35℃ 에서 여액에 첨가하여 혼합물을 pH 7 - 8 로 조정하고, 혼합물을 분액하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (25 ml) 및 5% 염수 (25 ml) 로 세정하였다. 물 (25 ml) 을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 6 N 염산으로 pH 3.0-3.5 로 내온 15-25℃ 에서 조정하였다. 밤새 교반 후, 혼합물을 분액하였다. 유기층을 5% 염수 (25 ml) 로 세정하고, 감압하에 약 18 g 로 농축하였다. 내온 65-70℃ 로 승온 후, 혼합물을 내온 45-55℃ 로 냉각시키고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 내온 15-25℃ 로 냉각 후, n-헵탄 (25 ml) 을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 또한, 혼합물을 내온 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트:n-헵탄 (1:2, 15 ml) 으로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (23.9 g, 수율 78%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 12.17 (brs, 1H).
원소 분석 (C11H8NOF)
산출치: C:69.83, H:4.26, N:7.40, O:8.46, F:10.04.
실측치: C:69.91, H:4.27, N:7.33.
융점 123.0-126.0℃ dec.
실시예 4
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (5.00 g, 26.43 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.65 g, 5.29 mmol), 디이소프로필에틸아민 (4.78 g, 37.00 mmol) 및 아세토니트릴 (18.5 ml) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (5.63 g, 31.71 mmol) 의 아세토니트릴 (5 ml) 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.5 ml) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 내온 40-50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 내온을 30℃ 로 냉각시키고, 물 (15 ml) 을 적가하였다. 혼합물을 0.5 N 염산으로 pH 4 - 5 로 조정하였다. 표제 화합물의 종자 결정 (2.5 mg) 을 첨가한 후, 물 (약 30 ml) 을 적가하였다. 내온 20-30℃ 에서 0.5 시간 동안 교반 후, 내온을 0-10℃ 로 냉각시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세토니트릴 및 물 (1:2, 7.5 ml) 의 차가운 혼합 용액, 및 물 (7.5 ml×2) 로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.57 g, 수율 86.7%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
원소 분석 (C16H11N2O3SF)
산출치: C: 58.17, H:3.36, N:8.48, O:14.53, S:9.71, F: 5.75.
실측치: C: 58.32, H:3.46, N:8.54, S:9.76, F:5.62.
융점 106-108℃
실시예 5
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
질소-퍼징 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (108 ml) 및 나트륨 보로히드라이드 (3.06 g, 81.74 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 용해하였다 (용액 A). 또다른 질소-퍼징 플라스크에 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (60.00 g, 181.64 mmol) 및 메탄올 (300 ml) 을 첨가한 후, 40% 메틸아민의 메탄올 용액 (18.34 g, 236.13 mmol) 을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 추가로 내온 20-30℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 내온을 -10℃ 로 냉각시키고, 앞서 제조한 용액 A 를 내온 0℃ 이하에서 적가하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (12 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 내온 -10 내지 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (360 ml) 을 내온 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 내온 10-20℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 12.5% 수성 암모니아 (240 ml), 에틸 아세테이트 (600 ml) 및 물 (180 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 분액하였다. 물 (240 ml) 및 에틸 아세테이트 (360 ml) 를 수성층에 첨가하고, 혼합물을 다시 추출하였다. 유기층을 수합하고, 5% 염수 (360 ml) 로 2 회 세정하였다. 유기층을 약 253 g 으로 농축하고, N,N-디메틸아세트아미드 (480 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 내온 50℃ 로 가열하고, 푸마르산 (21.08 g, 181.64 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 내온 50℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1:2, 90 ml) 의 혼합 용액, 및 이어서 에틸 아세테이트 (120 ml) 로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다 (62.73 g).
상기에서 수득한 미정제 생성물 (55.00 g) 을 메탄올 및 물의 혼합 용액 (7:3, 550 ml) 에 현탁시키고, 내온 60-65℃ 에서 용해하였다. 활성탄 SHIRASAGI A (등록상표, 2.75 g) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올 및 물의 혼합 용액 (7:3, 110 ml) 으로 세정하였다. 수합한 여액을 내온 약 55℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 추가로 내온 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 메탄올 및 물의 혼합 용액 (1:1, 110 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (47.50 g, 수율 64.6%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 10.81 (brs, 2H), 1H 미검출.
원소 분석 (C21H20N3O6SF)
산출치: C:54.66, H:4.37, N:9.11, O:20.80, S:6.95, F:4.12.
실측치: C:54.68, H:4.31, N:9.07, S:7.00, F:4.15.
융점 203-205℃
실시예 6
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (18 ml) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.52 g, 13.6 mmol) 를 질소-퍼징 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 용해하였다 (용액 A). 또다른 질소-퍼징 플라스크에 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (10.0 g, 30.3 mmol) 및 메탄올 (50 ml) 을 첨가한 후, 40% 메틸아민의 메탄올 용액 (3.06 g, 39.4 mmol) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 추가로 내온 20-30℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 내온을 5℃ 로 낮추고, 앞서 제조한 용액 A 를 내온 0-10℃ 에서 적가하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 내온 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (70 ml) 을 내온 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 내온 15-25℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 12.5% 수성 암모니아 (60 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 혼합물에 분할 첨가하였다. 5% 염수 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 수성층에 첨가하고, 혼합물을 다시 추출하였다. 유기층을 수합하고, 5% 염수 (60 ml) 로 2 회 세정하였다. 유기층을 약 25 ml 로 농축하고, 에틸 아세테이트 (70 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 다시 약 38.0 ml 로 농축하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (60 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 내온 45℃ 로 가열하고, 푸마르산 (3.51 g, 30.3 mmol) 을 첨가하였다. 내온 40-50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (30 ml) 를 적가하고, 혼합물을 내온 40-50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합 용액 (1:1, 15 ml), 및 이어서 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 세정하여 미정제 생성물을 수득하였다 (습윤 생성물).
상기에서 수득한 미정제 생성물 (습윤 생성물) 을 메탄올 및 물의 혼합 용액 (1:1, 100 ml) 에 현탁시키고, 내온 60-70℃ 에서 용해하였다. 활성탄 SHIRASAGI A (등록상표, 0.30 g) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올 및 물 (1:1, 20 ml) 의 혼합 용액으로 세정하였다. 수합한 여액을 다시 내온 약 55-65℃ 에서 용해하고, 실온으로 냉각하고, 추가로 내온 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 메탄올 및 물의 혼합 용액 (1:1, 20 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.07 g, 수율 72.1%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.44 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.48-6.49 (m, 3H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.74-7.75 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.55-8.56 (m, 1H), 8.87-8.89 (m, 1H), 3H 미검출.
실시예 7
(1) S-{3-시아노-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일} 벤젠카르보티오에이트
Figure 112017032079610-pat00081
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (30.1 g, 149 mmol) 의 메탄올 (200 ml) 용액에 티오벤조산 (28.2 ml, 238 mmol) 및 트리에틸아민 (2.08 ml, 14.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60-70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 방냉하고, 메탄올 (300 ml) 및 물 (50 ml) 을 약 50℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (4:1) 의 빙냉 혼합 용액 (120 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (38.6 g, 수율 80%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 12.9 (brs, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.69-7.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.09 (s, 1H).
(2) 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00082
질소 스트림 하에, 레이니-니켈 촉매 (76 g), N,N-디메틸아세트아미드 (206 ml) 및 모르폴린 (15.6 ml, 0.18 mol) 을 반응기에 넣고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 내온 40℃ 이하를 유지하면서, S-{3-시아노-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일} 벤젠카르보티오에이트 (38.6 g, 0.12 mol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (180 ml) 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 내온 100-110℃ 에서 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 방냉시킨 후, 레이니-니켈 촉매를 여과해 내고, 에틸 아세테이트 (120 ml) 로 세정하였다. 에틸 아세테이트 (280 ml) 및 10% 염수 (600 ml) 를 여액에 첨가하고, 혼합물을 추출하고, 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (200 ml, 100 ml, 100 ml) 로 3 회 추출하고, 유기층을 수합하고, 물 (1 L) 로 세정하였다. 에탄올 (120 ml) 을 농축물에 첨가하고, 60-65℃ 에서 가열하에 교반하면서 물 (240 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃ 이하로 방냉하고, 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/에탄올 (1:2) 의 빙냉 혼합 용액 (40 ml) 으로 세정하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (17.6 g, 수율 79%).
1H-NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ(ppm): 9.3 (br, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
실시예 8
(1) 2,2'-디술판디일비스[5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴]
Figure 112017032079610-pat00083
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (5.05 g, 25 mmol), 메탄올 (50.5 ml), 티오아세트산 (1.79 ml, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 ml, 5 mmol) 을 100 ml 4 구 플라스크에 채우고, 혼합물을 10 시간 동안 환류하에 가열하였다. 물 (10.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 방냉 및 빙냉하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:10) 의 빙냉 혼합 용액 (20.2 ml) 을 살수에 의해 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.64 g, 수율 85%).
(2) 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00084
질소 스트림 하에, 레이니-니켈 (12.6 g), N,N-디메틸아세트아미드 (30 ml), 모르폴린 (1.36 ml, 15.6 mmol) 및 2,2'-디티오비스[5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] (4.50 g, 10.4 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 용액을 100 ml 4 구 플라스크에 채우고, 혼합물을 105℃ 에서 5.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 촉매를 여과해 내고, N,N-디메틸아세트아미드 및 에틸 아세테이트로 순서대로 세정하였다. 5% 염수를 여액 및 세정액에 첨가하고, 혼합물을 분액하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 5% 염수로 세정하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 에탄올 (22.5 ml) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해하였다. 물 (45 ml) 을 첨가하여 결정화시켰다. 슬러리를 1 시간 동안 환류하에 가열하고, 방냉 및 빙냉하고, 결정을 여과에 의해 수합하였다. 결정을 물/에탄올 (1:2) 의 빙냉 혼합 용액 (10 ml) 을 살수하여 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.45 g, 수율 85%).
1H-NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ(ppm): 9.3 (br, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
질량 분석 (EI, m/z) (rel intensity) : 186 (M+, 100), 158 (20), 132 (11).
원소 분석 (C11H7N2F)
산출치: C, 70.96; H, 3.79; N, 15.05.
실측치: C, 70.69; H, 3.89; N, 14.86.
실시예 9
2-(메틸술파닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00085
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (2.0 g, 10.9 mmol), 아세트산 (3.26 g, 54.3 mmol) 및 메탄올 (20 ml) 을 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (7.6 g) 을 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (2 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.1 g, 수율 90%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 12.5 (brs, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 10
5-(2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00086
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.0 g, 10.9 mmol), 아세트산 (3.26 g, 54.3 mmol) 및 메탄올 (20 ml) 을 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (7.6 g) 을 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (2 ml) 으로 세정하였다. 결정을 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.8 g, 수율 78%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 8.5-8.7 (brs, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
질량 분석 (EI, m/z) 228[M+].
원소 분석 (C13H12N2S)
산출치: C, 68.39; H, 5.30; N, 12.27; S, 14.04.
실측치: C, 68.30; H, 5.26; N, 12.30; S, 14.11.
융점 148-149℃
실시예 11
5-tert-부틸-2-(메틸술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00087
[2-(tert-부틸)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (1.0 g, 6.1 mmol), 아세트산 (1.1 g, 18.3 mmol) 및 메탄올 (10 ml) 을 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (5.7 ml, 12.2 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 분액하였다, 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정하였다. 유기층을 농축하고, 메탄올 및 물의 혼합물을 농축 잔사에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 수율 84%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 8.3 (brs, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C10H14N2S)
산출치 194.0878
실측치 194.0877
실시예 12
5-(3-메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00088
[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (1.0 g, 4.67 mmol), 아세트산 (0.84 g, 14.0 mmol) 및 메탄올 (10 ml) 을 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (4.35 ml, 9.33 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (2 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.74 g, 수율 70%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 8.90 (brs, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.97 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 5.4 및 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C13H12N2OS)
산출치 244.0670
실측치 244.0664
융점 112-113℃
실시예 13
5-(4-브로모페닐)-2-(메틸술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00089
[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (1.5 g, 5.70 mmol), 아세트산 (1.7 g, 28.5 mmol) 및 메탄올 (15 ml) 을 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (10.7 ml, 22.8 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (2 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.14 g, 수율 68%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 8.7 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C12H9BrN2S)
산출치 291.9670
실측치 291.9684
실시예 14
2-(메틸술파닐)-5-나프탈렌-2-일-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00090
(2-나프탈렌-2-일-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 4.25 mmol), 아세트산 (1.27 g, 21.3 mmol) 및 메탄올 (20 ml) 을 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (9.8 ml, 21.3 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (2 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.97 g, 수율 86%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 8.86 (brs, 1H), 7.83-7.90 (m, 4H), 7.47-7.59 (m, 3H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C16H12N2S)
산출치 264.0721
실측치 264.0715
실시예 15
(1) 5-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00091
[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (4.0 g, 19.8 mmol), 아세트산 (6.0 g, 99.0 mmol) 및 메탄올 (40 ml) 반응기에 채우고, 15% 나트륨 티오메톡시드 수용액 (14.0 ml, 29.7 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실온에서 1 시간 동안 및 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (2 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.6 g, 수율 78%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 12.5 (brs, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
원소 분석 (C12H9FN2S)
산출치: C, 62.05; H, 3.91; N, 12.06; S, 13.80; F, 8.18.
실측치: C, 61.90; H, 3.75; N, 12.30; S, 13.79; F, 8.17.
융점 187-188℃
(2) 5-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00092
빙냉 하에, 5-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (2 g, 8.61 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (3.26 g, 19 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 물로 순차 세정하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.0 g, 수율 88%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 7.90-7.85 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.34 (s, 3H).
실시예 16
2-[(2,4-디클로로페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00093
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.543 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 2,4-디클로로벤젠티올 (1.46 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하였다. 결정을 감압하에 건조하여 50℃ 에서 표제 화합물을 수득하였다 (1.46 g, 수율 78%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 9.0 (brs, 1H), 7.48-7.42 (m, 6H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
질량 분석 (EI, m/z) 344[M+].
고분해능 질량 분석 (C17H10C12N2S)
산출치 343.9942
실측치 343.9944
융점 169.0-170.0℃
실시예 17
2-(나프탈렌-2-일술파닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00094
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.543 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 2-나프탈렌티올 (1.3 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.63 g, 수율 35%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 9.0 (brs, 1H), 7.8-7.3 (m, 12H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C21H14N2S)
산출치 326.0878
실측치 326.0883
융점 93.0-94.4℃
실시예 18
2-[(2-아미노페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00095
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (5.0 g, 27.1 mmol), 트리에틸아민 (0.4 ml, 2.71 mmol), 메탄올 (50 ml) 및 o-아미노벤젠티올 (5.0 ml, 40.7 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 및 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 수율 29%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 9.60 (brs, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.85-6.60 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.5-3.50 (br, 2H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C17H13N3S)
산출치 291.0830
실측치 291.0826
융점 159.0-160.0℃
실시예 19
2-[(2-브로모페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00096
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (5.0 g, 27.1 mmol), 트리에틸아민 (0.4 ml, 2.71 mmol), 메탄올 (50 ml) 및 o-브로모벤젠티올 (5.0 ml, 40.7 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (5 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.9 g, 수율 72%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 9.2 (brs, 1H), 7.55-7.40 (m, 6H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
질량 분석 (EI, m/z) 354[M+]
고분해능 질량 분석 (C17H11BrN2S)
산출치 353.9826
실측치 353.9816
융점 126.0-127.0℃
실시예 20
2-[(3-브로모페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00097
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.543 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 m-브로모벤젠티올 (1.46 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.6 g, 수율 80%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) δ(ppm): 9.0 (brs, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
질량 분석 (EI, m/z) 354 [M+]
고분해능 질량 분석 (C17H11BrN2S)
산출치 353.9826
실측치 353.9824
융점 141.0-142.0℃
실시예 21
5-페닐-2-(피리딘-4-일술파닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00098
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 4-메르캅토피리딘 (1.2 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 환류하에 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 수율 80%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 13.0 (brs, 1H), 8.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.29 (m, 4H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C16H11N3S)
산출치 277.0674
실측치 277.0678
융점 172-174℃
실시예 22
2-[(4-아미노페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00099
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 p-아미노벤젠티올 (1.26 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 방냉하고, 물 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.05 g, 수율 66%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H).
원소 분석 (C17H13N3S)
산출치: C, 70.08; H, 4.50; N, 14.42; S, 11.00.
실측치: C, 69.93; H, 4.43; N, 14.49; S, 11.05.
융점 146-147℃
실시예 23
2-[(2-플루오로페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00100
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.543 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 2-플루오로벤젠티올 (1.04 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 수율 69%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 12.9 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
질량 분석 (EI, m/z) 294[M+].
고분해능 질량 분석 (C17H11FN2S)
산출치 294.0627
실측치 294.0620
융점 152-153℃
실시예 24
2-[(4-니트로페닐)술파닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure 112017032079610-pat00101
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 5.43 mmol), 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.543 mmol), 메탄올 (10 ml) 및 4-니트로벤젠티올 (1.46 g, 8.15 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 물/메탄올 (1:1) 의 빙냉 혼합 용액 (1 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.7 g, 수율 80%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 13.1 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 4H).
고분해능 질량 분석 (EI, m/z) (C17H11N3O2S)
산출치 321.0572
실측치 321.0566
융점 230-231℃
실시예 25
[(3-시아노-5-페닐-1H-피롤-2-일)술파닐]아세트산
Figure 112017032079610-pat00102
(2-페닐-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (1.0 g, 54.3 mmol), 메탄올 (150 ml) 및 티오글리콜산 (6.0 g, 52.6 mmol) 을 반응기에 채우고, 혼합물을 환류하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 방냉하고, 실온에서 0.5 시간 동안 및 빙냉 하에 0.5 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하였다. 습윤 결정을 에틸 아세테이트 (60 ml) 로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.8 g, 수율 60%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) δ(ppm): 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.66(s, 1H), 2.51 (s, 2H).
고분해능 질량 분석 (FAB)(C13H10N2O2S)
산출치 257.0835 [M-H]-
실측치 257.0390 [M-H]-
실시예 26
4-(2-플루오로페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (3.00 g, 14.8 mmol) 및 THF (30 ml) 을 칭량하여, 50 ml 플라스크에 넣고, 용해하였다. 혼합물을 불활성 기체로 퍼징하고, 5% Pd-C (1.20 g, Pd 를 기준으로 2 mol% 에 해당함) 를 첨가하고, THF (5 ml) 로 세정하였다. 그 후, 혼합물을 수소로 퍼징하고, 실온에서 4 시간 동안 반응시켰다 (원료 물질이 2% 미만이 될 때까지 촉매적 환원을 실시함). 촉매를 여과해 내고, THF (15 ml) 로 세정하고, 감압 하에 농축 건조하여 표제 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다 (3.32 g). 이로부터 2.44 g 을 에틸 아세테이트 (5 ml)/n-헥산 (5 ml) 에 현탁시키고, 현탁액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 ml)/n-헥산 (2 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.47 g, 수율 65.9%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.37(m, 2H), 6.79 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H).
원소 분석 (C11H9N2OF)
산출치: C:64.70, H:4.44, N:13.72, O:7.84, F:9.30.
실측치: C:64.78, H:4.43, N:13.66.
융점 119.5-122.5℃
실시예 27
4-나프탈렌-2-일-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴
(2-나프탈렌-2-일-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (700 mg) 을 이용하여 실시예 26 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml) 를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (2 ml) 로 세정하고, 50℃ 에서 2 시간 동안 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (617 mg, 수율 61.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.91 (s, 14/10H), 3.98 (s, 6/10H), 6.40 (brd, J = 11.0 Hz, 14/10H), 6.55 (brd, J = 11.2 Hz, 6/10H), 6.91 (t, J = 11.0 Hz, 7/10H), 7.03 (t, J = 11.2 Hz, 3/10H), 7.57-7.67 (m, 20/10H), 7.91-8.00 (m, 30/10H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 10/10H), 8.68 (brs, 10/10H).
원소 분석 (C15H12N2O)
산출치: C:76.25, H:5.12, N:11.86, O:6.77.
실측치: C:76.13, H:5.19, N:11.77.
융점 154.0-157.0℃
실시예 28
4-(4-메톡시페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴
[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (5.00 g) 을 이용하여 실시예 26 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.14 g). 그 중 0.95 g 에 에틸 아세테이트 (3 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (2 ml) 로 세정하고, 50℃ 에서 2 시간 동안 감압하에 건조하여 추가 정제된 표제 화합물을 수득하였다 (0.24 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.67 (s, 12/7H), 3.73 (s, 2/7H), 3.82 (s, 21/7H), 6.36 (brd, J = 11.0 Hz, 12/7H), 6.45 (brd, J = 11.0 Hz, 2/7H), 6.80 (t, J = 11.0 Hz, 6/7H), 6.94 (t, J = 11.0 Hz, 1/7H), 7.00-7.05 (m, 14/7H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 14/7H).
원소 분석 (C12H12N2O2)
산출치: C:66.65, H:5.59, N:12.96, O:14.79.
실측치: C:66.61, H:5.44, N:13.09.
융점 133.5-134.5℃
실시예 29
4-(4-메틸페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴
[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (980 mg) 을 이용하여 실시예 26 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (867 mg, 수율 87.6%). 에틸 아세테이트 (4 ml) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (2 ml) 로 세정하고, 감압하에 실온에서 2 시간 동안 건조하여 추가로 정제된 표제 화합물을 수득하였다 (345 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.35 (s, 12/4H), 3.70 (s, 6/4H), 3.76 (s, 2/4H), 6.31 (brd, J = 11.1 Hz, 6/4H), 6.45 (brd, J = 11.1 Hz, 2/4H), 6.81 (t, J = 11.1 Hz, 3/4H), 6.94 (t, J = 11.1 Hz, 1/4H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 8/4H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 8/4H).
원소 분석 (C12H12N2O)
산출치: C:71.98, H:6.04, N:13.99, O:7.99.
실측치: C:71.94, H:6.08, N:13.95.
융점 158.0-160.0℃
실시예 30
4-(2-메틸페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (1.00 g) 을 이용하여 실시예 26 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. THF 용액을 감압 하에 농축 건조하였다. 에틸 아세테이트 (2 ml) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (1 ml) 로 세정하고, 50℃ 에서 2 시간 동안 감압하에 건조하여 추가로 정제된 표제 화합물을 수득하였다 (498 mg, 수율 49.3%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.39 (s, 15/6H), 2.41 (s, 3/6H), 3.66 (s, 10/6H), 3.73 (s, 2/6H), 6.37 (brd, J = 11.0 Hz, 10/6H), 6.50 (brd, J = 11.0 Hz, 2/6H), 6.82 (t, J = 11.0 Hz, 5/6H), 6.96 (t, J = 11.0 Hz, 1/6H), 7.27-7.34 (m, 12/6H), 7.39-7.44 (m, 6/6H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 5/6H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1/6H).
원소 분석 (C12H12N2O)
산출치: C:71.98, H:6.04, N:13.99, O:7.99.
실측치: C:72.06, H:6.05, N:14.00.
융점 111.0-114.0℃
실시예 31
2-(이미노메틸)-4-옥소-4-페닐부탄니트릴
(2-옥소-2-페닐에틸)프로판디니트릴 (1.82 g) 을 이용하여 실시예 29 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (804 mg, 수율 43.7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.75 (s, 10/8H), 3.81 (s, 6/8), 6.34 (brd, J = 11.0 Hz, 10/8H), 6.47 (d, J = 11.0 Hz, 6/8H), 6.82 (t, J = 11.0 Hz, 5/8H), 6.96 (t, J = 11.0 Hz, 3/8H), 7.48-7.56 (m, 16/8H), 7.59-7.65 (m, 8/8H), 7.94-7.98 (m, 16/8H).
원소 분석 (C11H10N2O)
산출치: C:70.95, H:5.41, N:15.04, O:8.59.
실측치: C:70.97, H:5.34, N:15.14.
융점 89.0-90.0℃
실시예 32
5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
4-(4-메틸페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴 (217 mg) 에 THF (1 ml) 및 아세트산 (0.44 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 외온 50℃ 에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하였다. 에틸 아세테이트 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ml)/n-헥산 (7 ml) 로부터 결정화하였다. 결정을 흡인 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (0.2 ml)/n-헥산 (1.6 ml) 으로 세정하고, 45℃ 에서 3 시간 동안 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg, 수율 55.7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.27 (s, 3H), 6.84 (dd, J = 1.6, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6, 2.3 Hz, 1H), 12.13 (brs, 1H).
원소 분석 (C12H10N2)
산출치: C:79.10, H:5.53, N:15.37.
실측치: C:79.00, H:5.47, N:15.50.
융점 169.0-171.0℃
실시예 33
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (10.0 g, 49.46 mmol) 및 THF (95 ml) 를 칭량하여, 200 ml 플라스크에 넣고, 용해하였다. 혼합물을 불활성 기체로 퍼징하고, 5% Pd-C (4.0 g, Pd 를 기준으로 2 mol% 에 해당함) 를 첨가하고, THF (5 ml) 로 세정하였다. 그 후, 혼합물을 수소로 퍼징하고, 실온에서 반응시켰다. 원료 물질이 2% 미만이 될 때까지 촉매적 환원을 실시하였다. 촉매를 여과해 내고, THF (20 ml) 로 2 회 세정하였다. THF 용액을 감압하에 약 28 g 으로 농축하였다. 아세트산 (20 ml) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 외온 50℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. 물 (100 ml) 을 이 반응 혼합물에 적가하였다. 결정을 실온에서 에이징하고, 흡인 여과에 의해 수합하고, 차가운 에탄올 수용액 (에탄올:물=1:4, 20 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (7.38 g).
7.00 g 의 수득한 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 아세트산 (14 ml) 에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수합하고, 차가운 에탄올 수용액 (에탄올:물=1:4, 10 ml) 으로 세정하고, 50℃ 에서 감압하에 건조하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (5.96 g, 수율 68.2%).
실시예 34
5-나프탈렌-2-일-1H-피롤-3-카르보니트릴
(2-나프탈렌-2-일-2-옥소에틸)프로판디니트릴 (2.00 g) 을 THF (50 ml) 에 용해하였다. 혼합물을 불활성 기체로 퍼징하고, 5% Pd-C (1.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 불활성 기체로 퍼징하였다. 그 후, 혼합물을 수소로 퍼징하고, 실온에서 4.5 시간 동안 반응시켰다. 원료 물질이 2% 미만이 될 때까지 촉매적 환원을 실시하였다. 촉매를 여과해 내고, THF 로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 아세트산 (30 ml) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 외온 50℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분액하였다. 유기층을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다 (1.66 g). 이것을 HPLC 로 정량화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.20 g, 수율 65.8%). 이를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (858 mg, 수율 46.1%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.08 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.76-7.93 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 12.40 (brs, 1H).
융점 200.5-206.5℃
실시예 35
5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (700 mg) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (493 mg, 수율 75.4%). 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산) 에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (410 mg, 수율 62.7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 11.68 (brs, 1H).
원소 분석 (C13H12N2O2)
산출치: C:68.41, H:5.30, N:12.27, O:14.02.
실측치: C:68.44, H:5.31, N:12.43.
융점 129.0-130.0℃
실시예 36
5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (5.0 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (3.4 g, 수율 87.3%). 이를 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:2) 으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.1 g, 수율 80.4%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.75 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 12.07 (brs, 1H).
원소 분석 (C12H10N2O)
산출치: C:72.71, H:5.08, N:14.13, O:8.07.
실측치: C:72.48, H:5.06, N:14.11.
융점 185.0-186.0℃
실시예 37
5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (5.0 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (3.4 g, 수율 73.8%).
실시예 38
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (1.00 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (535 mg, 수율 63.1%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.37 (s, 3H), 6.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.98 (brs, 1H).
원소 분석 (C12H10N2)
산출치: C:79.10, H:5.53, N:15.37.
실측치: C:78.94, H:5.55, N:15.26.
융점 151.0-152.5℃
실시예 39
5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
(2-옥소-2-페닐에틸)프로판디니트릴 (4.5 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (2.4 g, 수율 58.3%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.92 (dd, J = 1.6, 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 12.21 (brs, 1H).
원소 분석 (C11H8N2)
산출치: C:78.55, H:4.79, N:16.66.
실측치: C:78.50, H:4.78, N:16.69.
융점 150.0-151.0℃
실시예 40
5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (1.43 g, 수율 77.8%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.88 (dd, J = 1.7, 2.2 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 3H), 12.20 (brs, 1H).
원소 분석 (C11H7N2F)
산출치: C:70.96, H:3.78, N:15.04, F:10.20.
실측치: C:70.99, H:3.74, N:15.16.
융점 158.4-159.3℃
실시예 41
5-(4-클로로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (5.0 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 수율 48.8%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.96 (dd, J = 1.6, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.26 (brs, 1H).
원소 분석 (C11H7N2Cl)
산출치: C:65.20, H:3.47, N:13.82, Cl:17.50.
실측치: C:65.45, H:3.49, N:13.81.
융점 174.2-175.1℃
실시예 42
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
(1-메틸-2-옥소-2-페닐에틸)프로판디니트릴 (1.00 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (624 mg, 수율 71.1%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.23 (s, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 11.88 (brs, 1H).
원소 분석 (C12H10N2)
산출치: C:79.10, H:5.53, N:15.37.
실측치: C:79.02, H:5.50, N:15.42.
융점 130.0-134.5℃ dec.
실시예 43
4,5-디페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
(2,2-디페닐에틸-2-옥소)프로판디니트릴 (1.00 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (556 mg, 수율 45.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.10-7.38 (m, 10H), 7.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 12.21 (brs, 1H).
원소 분석 (C17H12N2)
산출치: C:83.58, H:4.94, N:11.47.
실측치: C:83.30, H:5.08, N:11.33.
융점 163.0-166.0℃
실시예 44
5-tert-부틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
(3,3-디메틸-2-옥소부틸)프로판디니트릴 (1.00 g) 을 이용하여 실시예 34 에서와 유사한 조작에 의해 반응을 수행하였다. HPLC 에 의한 정량화에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (682 mg, 수율 75.5%). 이를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산) 로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.54 g, 수율 59.4%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.20 (s, 9H), 6.07 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 11.46 (brs, 1H).
원소 분석 (C9H12N2)
산출치: C:72.94, H:8.16, N:18.90.
실측치: C:72.68, H:8.24, N:19.03.
융점 101.5-103.0℃
실시예 45
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
N,N-디메틸아세트아미드 (4 ml), [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (500 mg, 2.47 mmol) 및 트리에틸아민 (5.51 g, 54.41 mmol) 을 플라스크에 첨가하고, 빙냉하였다. 열 생성에 주의하면서 포름산 (2.28 g, 49.46 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 불활성 기체로 퍼징하였다. 5% Pd-C (N.E. CHEMCAT, 500 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. 아세트산 (2 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 외온 50℃ 에서 1 시간 10 분 동안 반응시켰다. 촉매를 여과해 내고, THF (약 5 ml) 로 세정하였다. 여액을 HPLC 로 정량화하여 표제 화합물을 수득하였다 (189 mg, 수율 41.0%).
실시예 46
메틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트 (500 mg, 2.13 mmol) 를 THF (5 ml) 에 용해하고, 5% Pd/C (50% 습윤, 200 mg) 를 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, THF 로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하고, THF (10 ml) 및 아세트산 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC 로 정량화하여 표제 화합물의 생성을 확인하였다 (249 mg, 수율 53.5%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.85 (3H, s), 7.01-7.27 (4H, m), 7.49-7.65 (2H, m), 9.30 (1H, brs).
원소 분석 (C12H10NO2F)
산출치: C:65.75, H:4.60, N:6.39, O:14.59, F:8.66.
실측치: C:65.46, H:4.62, N:6.36.
융점 152.3-152.7℃
실시예 47
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g, 9.89 mmol), 아세트산 (30 ml) 및 THF (15 ml) 을 칭량하여 용해하였다 (아르곤 분위기 하). 그 후, 레이니-니켈 (0.5 ml) 및 물 (4.5 ml) 을 칭량하여 첨가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하였다. 이를 실온에서 약 8 시간 동안 반응시켰다. 여액을 HPLC 로 정량화하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (654 mg, 수율 35.6%).
실시예 48
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g, 9.89 mmol), 아세트산 (22 ml) 및 THF (22 ml) 을 칭량하여 용해하였다 (아르곤 분위기 하). 그 후, 레이니-니켈 (0.5 ml) 및 물 (4.5 ml) 을 칭량하여 첨가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하였다. 이를 실온에서 약 9 시간 동안 반응시켰다. 여액을 HPLC 로 정량화하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (831 mg, 수율 45.2%).
실시예 49
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g, 9.89 mmol), 아세트산 (6 ml) 및 THF (22 ml) 을 칭량하여 용해하였다 (아르곤 분위기 하). 그 후, 레이니-니켈 (0.5 ml) 및 물 (4.5 ml) 을 칭량하여 첨가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하였다. 이를 실온에서 약 9 시간 동안 반응시켰다. 여액을 HPLC 로 정량화하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (682 mg, 수율 37.1%).
실시예 50
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g, 9.89 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 및 암모늄 포르메이트 (3.2 g) 를 칭량하여 용해하였다 (아르곤 분위기 하). 그 후, 5% Pd-C (600 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안, 및 외온 50℃ 에서 약 2 시간 동안 반응시켰다. 촉매를 여과해 내고, 여액을 HPLC 로 정량화하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (0.089 g, 수율 9.70%).
실시예 51
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g, 9.89 mmol) 및 포름산 (6 ml) 을 칭량하여 용해하였다 (아르곤 분위기 하). 그 후, 레이니-니켈 (0.5 ml) 및 물 (4.5 ml) 을 칭량하여 첨가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하였다. 5% Pd-C (600 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 외온 50℃ 에서 약 5 시간 동안 반응시켰다 (트리에틸아민 (0.2 ml), 포름산 (3 ml) 및 5% Pd-C (600 mg) 을 반응 도중 첨가하였다). 촉매를 여과해 내고, 여액을 HPLC 로 정량화하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다 (230 mg, 수율 24.9%).
실시예 52
[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (2.00 g, 9.89 mmol), 아세트산 (22 ml) 및 THF (22 ml) 을 칭량하여 용해하였다 (아르곤 분위기 하). 그 후, 레이니-니켈 (1 ml) 및 물 (2 ml) 을 칭량하여 첨가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하였다. 이를 45-50℃ 에서 약 5 시간 동안 반응시켰다. 여액을 HPLC 로 정량화하여 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (718 mg, 수율 38.6%) 및 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드를 수득하였다 (277 mg, 수율 14.8%).
실시예 53
2,2'-디술판디일비스[5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴]
참고예 4 에서 수득한 [2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 및 메탄올의 슬러리에 티오아세트산 (66.6 ml, 932 mmol), 트리에틸아민 (13.0 ml, 93.2 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (8.59 ml, 121 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 내온 약 60℃ 에서 13 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 서서히 30℃ 이하로 냉각하고, 추가로 내온 5±5℃ 로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 차가운 에탄올 (62.5 ml) 로 세정하였다. 습윤 결정을 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다 (56.4 g, 수율 57%).
융점 248.0-249.0℃.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.7 (s, 2H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 6H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H).
원소 분석 (C24H18N4S2)
산출치: C, 67.58; H, 4.25; N, 13.13; S, 15.03.
실측치: C, 67.40; H, 4.20; N, 13.04; S, 14.92.
LC-MS: 426(M+).
실시예 54
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
레이니-니켈 (139 g), N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 및 모르폴린 (15.5 ml, 178 mmol) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림 하에 실온에서 교반하였다. 내온 40℃ 이하를 유지하면서, 2,2'-디술판디일비스[5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] (50 g, 117 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 용액을 천천히 적가하였다. 적하 깔대기를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 로 세정하였다. 혼합물을 내온 100-110℃ 에서 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 레이니-니켈을 여과해 내고, 잔사를 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 세정하였다. 추출 및 분액을 위해 에틸 아세테이트 (350 ml) 및 10% 염수 (750 ml) 를 여액에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (250 ml, 125 ml, 125 ml) 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 물 (1 L) 로 세정하고, 감압 하에 대략 절반의 양으로 농축하였다. 에탄올 (250 ml) 을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 약 241 g 으로 농축하였다. 이 조작을 3 회 반복하였다. 농축물을 75-85℃ 에서 가열하에 교반하면서 물 (250 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃ 이하로 서서히 냉각하고, 내온 5±5℃ 로 추가로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올 (37.5 ml) 및 물 (37.5 ml) 의 차가운 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (35.5 g, 수율 83%).
융점 151-152℃.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.37 (s, 3H), 6.61 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 11.98(brs, 1H).
원소 분석 (C12H10N2)
산출치: C, 79.09; H, 5.52; N, 15.37.
실측치: C, 78.94; H, 5.55; N, 15.26.
실시예 55
S-[3-시아노-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]벤젠카르보니트릴
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (10 g, 50.4 mmol), 티오벤조산 (11.2 g, 81.0 mmol), 트리에틸아민 (508 mg, 5.04 mmol) 및 메탄올 (100 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 약 60℃ 에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 을 약 35℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 및 약 10℃ 에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 메탄올 (24 ml) 및 물 (6 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (14.4 g, 수율 90%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.40 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 12.6 (brs, 1H)
실시예 56
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
레이니-니켈 (73 g), N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 및 모르폴린 (13.0 ml, 149 mmol) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림 하에 실온에서 교반하였다. 내온 40℃ 이하를 유지하면서, S-[3-시아노-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]벤젠카르보니트릴 (31.6 g, 99.2 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (130 ml) 용액을 천천히 적가하였다. 적하 깔대기를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 로 세정하였다. 혼합물을 내온 100-110℃ 에서 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 레이니-니켈을 여과해 내고, 잔사를 에틸 아세테이트 (210 ml) 로 세정하였다. 추출 및 분액을 위해 에틸 아세테이트 (210 ml) 및 10% 염수 (750 ml) 를 여액에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (150 ml, 75 ml, 75 ml) 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 물 (210 ml) 로 세정하고, 감압 하에 농축하였다. 에탄올 (212 ml) 을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 약 204 g 으로 농축하였다. 이 조작을 3 회 반복하였다. 농축물을 75-85℃ 에서 가열하에 교반하면서 물 (210 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃ 이하로 서서히 냉각하고, 추가로 내온 5±5℃ 로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올 (4.5 ml) 및 물 (10.5 ml) 의 차가운 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (14.1 g, 수율 78%).
실시예 57
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (35.0 g, 192 mmol), 아세토니트릴 (131 ml), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (4.69 g, 38.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (269 mmol, 46.1 ml) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 내온 40℃ 이하를 유지하면서, 3-피리딘술포닐 클로라이드 (40.9 g, 230 mmol) 의 아세토니트릴 (37 ml) 용액을 천천히 적가하고, 적하 깔대기를 아세토니트릴 (7 ml) 로 세정하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시키고, 수돗물 (87.5 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 0.5 N HCl 을 적가하여 pH 4.5 로 조정하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세토니트릴 (21.2 ml) 및 물 (21.2 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (54.8 g, 수율 90%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.56 (br, 1H), 7.38-7.18 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 1.82 (s, 3H).
실시예 58
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 히드로클로라이드
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (123.6 mmol, 40.0 g), 테트라히드로푸란 (160 ml), 아세트산 (240 ml), 물 (240 ml) 및 레이니-니켈 (32.0 g) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 17-25℃ 에서 9 시간 동안 약간 가압된 수소 하에서 반응시켰다. 반응 완료 후, 촉매를 여과해 내고, 테트라히드로푸란 (15 ml), 아세트산 (22.5 ml) 및 물 (22.5 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (400 ml) 및 수돗물 (400 ml) 로 추출하였다. 유기층을 수돗물 (200 ml) 로 2 회 세정하고, 분액하였다. 유기층을 감압하에 약 60 g 으로 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에 약 60 g 으로 농축하였다. 이 조작을 총 2 회 수행하였다. 에틸 아세테이트 (300 ml) 를 첨가하여 액량을 약 330 g 으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 용액에 4 N 염산/에틸 아세테이트 용액 (62 ml, 247 mmol) 을 25-35℃ 에서 천천히 첨가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 내온 50-55℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20-30℃ 로 냉각하고, 동일 온도에서 1 시간 동안, 및 추가로 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (80 ml) 로 세정하였다. 습윤 결정을 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (38 g, 수율 85%).
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.74 (s, 3H), 6.58 (d, J = 1.58 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.38 (td, J = 7.57, 1.26 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.20, 4.73 Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.58 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.73, 1.58 Hz, 1H), 9.90(s, 1H), 1H 미검출.
실시예 59
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
질소 스트림 하에, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (21.2 ml, 207 mmol) 및 메탄올 (60 ml) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 (30 g, 82.7 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (90 ml) 용액을 30℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 약 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, Na2CO3 (8.76 g, 82.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0-5℃ 로 빙냉하고, 나트륨 보로히드라이드 (1.56 g, 41.3 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 용액을 10℃ 이하에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 0-5℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 2 N 염산 (200 ml) 을 15℃ 이하에서 적가하여 pH 2 로 조정하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 ml) 및 12.5% 수성 암모니아 (180 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (180 ml) 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 약 5% 염수 (180 ml) 로 세정하고, 분액하였다. 유기층을 40 g 으로 농축하고, 에틸 아세테이트 (300 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 이 조작을 2 회 수행하고, 혼합물을 총량 165 g 으로 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 를 농축 잔사에 첨가하고, 혼합물을 내온 50-60℃ 로 가열하였다. 푸마르산 (9.6 g, 82.7 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 내온 50-60℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 방냉하고, 20-30℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 추가로 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml) 의 차가운 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 미정제 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다 (24.5 g, 수율 65%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.88-8.86 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1H 미검출.
원소 분석 (C22H23N3O6S)
산출치: C, 57.76; H, 5.07; N, 9.18; S, 7.01; O, 20.98.
실측치: C, 57.87; H, 5.03; N, 9.24; S, 7.00.
미정제 생성물 (100 g) 인 N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트 및 10% 함수 메탄올 (900 ml) 을 4 구 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해하였다. 불용물을 여과해 내고, 10% 함수 메탄올 (100 ml) 로 세정하였다. 여액을 환류 온도로 다시 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 40-45℃ 로 냉각한 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안, 실온에서 16 시간 동안, 및 추가로 10℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 차가운 50% 함수 메탄올 (100 ml) 로 세정하였다. 습윤 결정을 일정한 중량이 될 때까지 50℃ 에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (72 g, 수율 72%).
실시예 60
S-[3-시아노-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]벤젠카르보니트릴
[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (30 g, 151.3 mmol), 티오벤조산 (28.5 ml, 243 mmol), 트리에틸아민 (2.1 ml, 15.1 mmol) 및 메탄올 (300 ml) 을 혼합하고, 약 60℃ 에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml) 을 약 36℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃ 에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 메탄올 (72 ml) 및 물 (18 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (44.2 g, 수율 91.7%).
실시예 61
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
레이니-니켈 (92 g), 물 (100 ml), N,N-디메틸아세트아미드 (200 ml) 및 모르폴린 (16.4 ml, 187.1 mmol) 을 혼합하였다. S-[3-시아노-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]벤젠카르보니트릴 (40.0 g, 125.6 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (200 ml) 용액을 혼합물에 실온에서 적가하였다. 약 100℃ 에서 약 3 시간 동안 교반 후, 혼합물을 질소 스트림 하에 30℃ 로 냉각하였다. 레이니-니켈을 여과해 내고, 에틸 아세테이트 (400 ml) 를 여액에 첨가하였다. 혼합물을 10% 염화나트륨 수용액 (646 ml) 및 물 (580 ml) 로 세정하였다. 유기층을 약 1/5 의 양으로 감압하에 농축하고, 에탄올 (141 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 약 134 ml 로 농축하였다. 물 (188 ml) 을 약 80℃ 에서 적가하고, 혼합물을 약 5℃ 에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올 (35 ml) 및 물 (47 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (20.9 g, 수율 87.1%).
실시예 62
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (18.0 g, 98.8 mmol), 아세토니트릴 (67 ml), 디이소프로필에틸아민 (23.7 ml, 138 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (2.41 g, 19.7 mmol) 을 혼합하였다. 3-피리딘술포닐 클로라이드 (21.3 g, 118 mmol) 의 아세토니트릴 (23 ml) 용액을 약 30℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 을 적가하고, 0.5 N 염산을 적가하여 pH 4 로 조정하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세토니트릴 (11 ml) 및 물 (11 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (25.8 g, 수율 80.7%).
실시예 63
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 히드로클로라이드
질소 스트림 하에, 물 (60 ml), 아세트산 (60 ml), 테트라히드로푸란 (40 ml), 5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (10.0 g) 및 레이니-니켈 (8 g) 을 혼합하였다. 혼합물을 약 25℃ 및 내부 수소압 0.001 - 0.008 MPa 에서 약 10 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 레이니-니켈을 여과해 내고, 테트라히드로푸란 (3.8 ml), 아세트산 (5.6 ml) 및 물 (5.6 ml) 의 혼합물로 세정하였다. 분액을 위해 여액 및 세정액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml) 을 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 약 83 g 으로 감압하에 농축하였다. 4 N 염산/에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 약 50℃ 에서 약 1 시간 동안 및 약 10℃ 에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (20 ml) 로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.5 g, 수율 85%).
실시예 64
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 (20.0 g, 55.1 mmol), 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (60 ml) 을 혼합하고, 분액하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (60 ml) 를 첨가하고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (14.3 ml) 및 메탄올 (120 ml) 의 혼합물을 약 10℃ 에서 적가하였다. 나트륨 보로히드라이드 (834 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 의 혼합물을 약 -2℃ 에서 적가하였다. 4 N 염산을 약 3℃ 에서 적가하여 대략 pH 2 로 조정하였다. 분액을 위해 에틸 아세테이트 (240 ml), 물 (190 ml) 및 25% 수성 암모니아 (80 ml) 를 첨가하고, 유기층을 5% 염수 (110 ml) 및 물 (104 ml) 로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 및 푸마르산 (6.40 g) 을 첨가하고, 혼합물을 약 60℃ 에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (80 ml) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 약 5℃ 에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트 (120 ml) 로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하여 미정제 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다 (16.7 g, 수율 65.7%).
미정제 생성물 (15.0 g) 인 표제 화합물에 20% 함수 메탄올 (120 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해하였다. 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 약 60℃ 에서 약 10 분 동안 교반하였다. 활성탄을 여과해 내고, 정제된 물 (200 ml) 을 약 30℃ 에서 첨가하였다. 약 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 약 10℃ 에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수합하고, 50% 함수 메탄올 (60 ml) 로 세정하였다. 습윤 결정을 감압하에 건조하고, 건조된 결정을 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.0 g, 수율 86.7%).
산업상 이용가능성
본 발명의 방법에 의해 수득된 술포닐피롤 화합물 (VIII) 은 산 분비 억제제 (프로톤 펌프 억제제) 로서 유용하다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 수득된 3-시아노피롤 화합물 (III) 은 술포닐피롤 화합물 (VIII) 을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허출원 제 2009-042975 호를 기초로 하며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 식:
    Figure 112017032079610-pat00103

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017032079610-pat00104

    (식 중, X1 은 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 탈할로겐화시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 탈할로겐화가 염기의 존재하에 수행되는 제조 방법.
  3. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00107

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00108

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 하기 식:
    R5S(O)nH
    (식 중, R5 및 n 은 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  4. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00109

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00110

    (식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 탈황 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  5. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00111

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R4 는 알킬기임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    (I) 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00112

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 하기 식:
    R5S(O)nH
    (식 중, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00113

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
    (II) 수득된 화합물을 탈황 반응시켜 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00114

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
    (III) 수득된 화합물을 하기 식:
    R3-SO2-X (V)
    (식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00115

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
    (IV) 수득된 화합물을 환원시키고, 환원 생성물을 가수분해하여 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00116

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고,
    (V) 수득된 화합물을 하기 식:
    R4-NH2 (VII)
    (식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  6. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00117

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00118

    (식 중, m 은 0 또는 1 이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 탈황 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  7. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00119

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00120

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 황 시약과 반응시켜 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00121

    (식 중, m 은 0 또는 1 이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수득하고, 수득된 화합물을 탈황 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  8. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00122

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00123

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  9. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00124

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00125

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 고리화시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  10. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00126

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00127

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원시키고, 환원 생성물을 고리화시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  11. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00128

    (식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 염소 원자 또는 불소 원자임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00129

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 환원제의 존재하에 고리화시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  12. 하기 식:
    Figure 112017088672845-pat00130

    (식 중, R1a 는 (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 갖는 페닐기임)
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  13. 하기 식:
    Figure 112017033004495-pat00131

    (식 중, R1b 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고, R5 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 아실기 또는 -S-R6 (R6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임) 으로 나타내는 기이고, n 은 0, 1 또는 2 임)
    으로 나타내는 화합물 (단, 2,2'-디티오비스(5-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴), 2,2'-디티오비스(5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴), 2,2'-디티오비스[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴], 2,2'-디티오비스[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] 및 2,2'-디티오비스[5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴] 을 제외함) 또는 그 염.
  14. 삭제
KR1020177008990A 2009-02-25 2010-02-24 피롤 화합물의 제조 방법 Active KR101814357B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009042975 2009-02-25
JPJP-P-2009-042975 2009-02-25
PCT/JP2010/052874 WO2010098351A1 (ja) 2009-02-25 2010-02-24 ピロール化合物の製造法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117022156A Division KR101724293B1 (ko) 2009-02-25 2010-02-24 피롤 화합물의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170039773A KR20170039773A (ko) 2017-04-11
KR101814357B1 true KR101814357B1 (ko) 2018-01-04

Family

ID=42665557

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177008990A Active KR101814357B1 (ko) 2009-02-25 2010-02-24 피롤 화합물의 제조 방법
KR1020117022156A Active KR101724293B1 (ko) 2009-02-25 2010-02-24 피롤 화합물의 제조 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117022156A Active KR101724293B1 (ko) 2009-02-25 2010-02-24 피롤 화합물의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
US (6) US8822694B2 (ko)
EP (5) EP3929187A3 (ko)
JP (2) JP5628787B2 (ko)
KR (2) KR101814357B1 (ko)
CN (5) CN102421753B (ko)
ES (4) ES2770027T3 (ko)
MY (2) MY173940A (ko)
WO (1) WO2010098351A1 (ko)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6343600B2 (ja) * 2013-02-28 2018-06-13 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
CN103965092B (zh) * 2014-04-24 2015-12-02 成都安斯利生物医药有限公司 一种合成2-溴-n-对甲基苯磺酰基吡咯的方法
CN104860923B (zh) * 2015-01-21 2018-01-12 山东康美乐医药科技有限公司 富马酸沃诺拉赞的制备方法
JP6610905B2 (ja) * 2015-02-27 2019-11-27 オーピーバイオファクトリー株式会社 カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法
CN105315258A (zh) * 2015-05-16 2016-02-10 南京海纳医药科技有限公司 富马酸沃诺拉赞多晶型及其制备方法
CN104860926B (zh) * 2015-06-10 2017-06-30 浙江诚意药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN104926790B (zh) * 2015-06-29 2017-07-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
JP6794356B2 (ja) 2015-06-30 2020-12-02 武田薬品工業株式会社 ピロール化合物の製造法
CN106478597A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途
CN105294653B (zh) * 2015-11-16 2017-08-15 山东罗欣药业集团股份有限公司 富马酸沃诺拉赞的制备工艺
CN105440019A (zh) * 2015-12-17 2016-03-30 昆明贵研药业有限公司 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法
CN105503828A (zh) * 2015-12-24 2016-04-20 北京康立生医药技术开发有限公司 一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法
CN108191829B (zh) * 2016-06-30 2020-07-03 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 应用富马酸沃诺拉赞中间体ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法
CN106187852B (zh) * 2016-07-07 2019-01-15 江西同和药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
CN106243008B (zh) * 2016-08-22 2018-09-04 山东金城生物药业有限公司 富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN107778207A (zh) * 2016-08-25 2018-03-09 广东东阳光药业有限公司 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途
CN107793343B (zh) * 2016-09-07 2020-08-07 广东东阳光药业有限公司 一种吡咯化合物的制备方法
CN107162949A (zh) * 2017-07-12 2017-09-15 北京天弘天达医药科技股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法
CN107236126A (zh) * 2017-07-21 2017-10-10 张娟 一种高导电复合材料的制备方法
CN107236127A (zh) * 2017-07-21 2017-10-10 张娟 一种复合单体改性导电材料的制备方法
US10207974B1 (en) 2017-12-05 2019-02-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Synthesis of gamma dicarbonyl and pyrrole compounds
CN108503621B (zh) * 2017-12-25 2021-09-14 上海中拓医药科技有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
WO2019131695A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 日本ケミファ株式会社 １－［５－（２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１ｈ－ピロ－ル－３－イル］－ｎ－メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法
CN110396080B (zh) * 2018-04-24 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法
CN112041852A (zh) * 2018-07-30 2020-12-04 惠普发展公司，有限责任合伙企业 对360度图像中的对象的神经网络标识
CN110272409A (zh) * 2019-03-11 2019-09-24 南京百迪尔生物医药有限公司 一步法合成沃诺拉赞的新方法
CN110590746B (zh) * 2019-09-23 2023-08-29 吉林汇康制药有限公司 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN111018835B (zh) * 2019-12-16 2022-09-20 株洲千金药业股份有限公司 一种沃诺拉赞的纯化方法
CN113511995B (zh) * 2020-04-10 2024-07-09 四川科伦药物研究院有限公司 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN112194607A (zh) * 2020-08-27 2021-01-08 河北科博莱特医药科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的合成方法
CN114149411B (zh) * 2020-09-08 2025-05-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种沃诺拉赞中间体及其制备方法与应用
CN112812099B (zh) * 2021-01-19 2022-04-26 珠海赛隆药业股份有限公司 一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途
CN113173876B (zh) * 2021-04-16 2022-04-29 南京海纳医药科技股份有限公司 一种富马酸伏诺拉生中间体的制备方法
CN113620930B (zh) * 2021-07-12 2022-08-16 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
CN113651746A (zh) * 2021-08-16 2021-11-16 杭州煌森生物科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN113845459B (zh) * 2021-10-14 2023-04-07 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN114539219A (zh) * 2022-03-17 2022-05-27 日照正济药业有限公司 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
CN115232107A (zh) * 2022-07-29 2022-10-25 南京唯创远医药科技有限公司 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法
CN116178239B (zh) * 2022-12-30 2024-03-29 山东铂源药业股份有限公司 一种5-（2-氟苯基）-1h-吡咯-3-甲醛的合成方法
CN116041326A (zh) * 2023-02-20 2023-05-02 上海北卡医药技术有限公司 伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法
CN117736132A (zh) * 2023-12-14 2024-03-22 杭州煌森生物科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN117647607B (zh) * 2024-01-30 2024-04-26 山东百诺医药股份有限公司 一种同时测定5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛中有关物质的hplc检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026916A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK75779A (da) 1978-03-13 1979-09-14 Du Pont 4,5-diaryl-2- (substitueret thio) pyrroler og sulfoxider og sulfoner deraf samt fremgangsmaader til deres fremstilling og anvendelse
US4546099A (en) * 1983-07-22 1985-10-08 Ciba-Geigy Corporation N-Aminomethyl-3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, compositions and use thereof as microbicides
DE3724554A1 (de) 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte 3-arylpyrrole
CN1026206C (zh) * 1987-07-29 1994-10-19 美国氰胺公司 杀虫、杀螨、杀线虫剂芳基吡咯及其组合物的制备方法
US5010098A (en) 1987-07-29 1991-04-23 American Cyanamid Company Arylpyrrole insecticidal acaricidal and nematicidal agents and methods for the preparation thereof
EP0358047A3 (en) * 1988-09-08 1991-05-29 American Cyanamid Company Method of controlling phytopathogenic fungi
US5101042A (en) * 1990-12-11 1992-03-31 American Cyanamid Company Process for the preparation of insecticidal, nematicidal and acaricidal 2-halo-3-substituted-5-arylpyrrole compounds
US5252746A (en) 1990-12-11 1993-10-12 American Cyanamid Company Process for the preparation of insecticidal, nematicidal and acaricidal 2-halo-3-substituted-5-arylpyrrole compounds
US5122615A (en) 1990-12-11 1992-06-16 American Cyanamid Company Process for the preparation of insecticidal, nematicidal and acaricidal 2-halo-3-substituted-5-arylpyrrole compounds
US5151536A (en) 1990-12-17 1992-09-29 American Cyanamid Company Process for the manufacture of pesticidal 1-(alkoxymethyl) pyrrole compounds
US5449789A (en) * 1992-11-30 1995-09-12 American Cyanamid Company Debrominative chlorination of pyrroles
US5480902A (en) * 1993-08-31 1996-01-02 American Cyanamid Company Thienylpyrrole fungicidal agents
US5359090A (en) 1993-12-29 1994-10-25 American Cyanamid Company Alkoxymethylation of pyrroles
US6271392B1 (en) * 1994-10-07 2001-08-07 Rhone-Poulenc Inc. Intermediates useful for the synthesis of 1-arylpyrrole pesticides
JPH10324687A (ja) * 1997-02-19 1998-12-08 Nippon Soda Co Ltd ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
CA2425259A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Tularik, Inc. Modulation of ccr4 function
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
ATE482933T1 (de) * 2003-05-26 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Sulfopyrrolderivate
ES2324044T3 (es) 2003-10-08 2009-07-29 Eli Lilly And Company Derivados de pirrol y pirazol como potenciadores de los receptores de glutamato.
US8048909B2 (en) 2004-09-30 2011-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
TW200628446A (en) 2004-12-14 2006-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Substituted pyrrole derivative
AU2007229559B2 (en) * 2006-03-27 2013-03-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
JP4888275B2 (ja) 2007-08-08 2012-02-29 三菱電機株式会社 侵入検知装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026916A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014237701A (ja) 2014-12-18
CN108129374A (zh) 2018-06-08
MY173940A (en) 2020-02-28
ES2770027T3 (es) 2020-06-30
KR101724293B1 (ko) 2017-04-07
EP2402313A1 (en) 2012-01-04
CN105524046A (zh) 2016-04-27
JP5628787B2 (ja) 2014-11-19
EP3613734A2 (en) 2020-02-26
ES2898438T3 (es) 2022-03-07
KR20110128318A (ko) 2011-11-29
US10844011B2 (en) 2020-11-24
US20180009746A1 (en) 2018-01-11
EP3613734A3 (en) 2020-03-25
EP3929187A2 (en) 2021-12-29
US11498898B2 (en) 2022-11-15
JP5819494B2 (ja) 2015-11-24
CN102421753A (zh) 2012-04-18
US20110306769A1 (en) 2011-12-15
US10538489B2 (en) 2020-01-21
US20210070705A1 (en) 2021-03-11
CN104211618B (zh) 2016-08-17
EP3241826A3 (en) 2017-12-06
MY201120A (en) 2024-02-06
CN102421753B (zh) 2014-12-31
EP2765130B1 (en) 2017-07-26
US20230088365A1 (en) 2023-03-23
US8822694B2 (en) 2014-09-02
CN104211618A (zh) 2014-12-17
EP2402313B1 (en) 2016-08-24
EP2765130A2 (en) 2014-08-13
CN114835619A (zh) 2022-08-02
US20200115336A1 (en) 2020-04-16
EP3241826B1 (en) 2019-10-30
EP3929187A3 (en) 2022-02-16
ES2640931T3 (es) 2017-11-07
ES2609980T3 (es) 2017-04-25
US20190127324A1 (en) 2019-05-02
JPWO2010098351A1 (ja) 2012-09-06
CN105524046B (zh) 2019-03-29
KR20170039773A (ko) 2017-04-11
WO2010098351A1 (ja) 2010-09-02
US9266831B2 (en) 2016-02-23
US10173977B2 (en) 2019-01-08
US20140303378A1 (en) 2014-10-09
EP2402313A4 (en) 2013-06-12
EP3241826A2 (en) 2017-11-08
EP3613734B1 (en) 2021-08-25
EP2765130A3 (en) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101814357B1 (ko) 피롤 화합물의 제조 방법
EP1803709B1 (en) Proton pump inhibitors
CA2991115A1 (en) Method for producing pyrrole compound
US12351553B2 (en) Process for producing 5-aryl-1H-pyrolle-3-carbonitrile compounds by dehalogenation

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20170331

Application number text: 1020117022156

Filing date: 20110922

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170615

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20171013

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20171226

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20171226

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20201201

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211122

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20221123

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20231128

Start annual number: 7

End annual number: 7

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载