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KR101409789B1 - 항진균성 약제학적 조성물 - Google Patents

항진균성 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

룰리코나졸과 같은 화합물 및/또는 그것의 염을 5질량% 또는 그 이상의 양으로 함유하는 외용 약제학적 조성물에서 아세톤, 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르, 및/또는 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르가 포함된다. 가용화 및 입체 안정화를 위한 용매로서 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈 이외의 용매를 사용하고 하기 특성들을 가지는 제제가 제공된다:
1) 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염이 입체이성질체를 가질 때, 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 생성된 화합물 및/또는 그것의 염의 입체이성질체의 양은 보존의 시작 시 화합물 및/또는 그것의 염의 총 질량에 대하여 1 질량% 또는 그 미만이다;
2) 제제는 제조 직후 20℃의 일정한 온도에서 보존되었을 때 맑은 액체이다; 및
3) 제제는 제조 후 2주 동안 5℃에서 보존될 때 결정이 석출되지 않는다.

Description

항진균성 약제학적 조성물{ANTIMYCOTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 약제학적 조성물, 더 구체적으로는 진균증의 치료에 유용한 외용 항진균성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 룰리코나졸에 의해 대표되는 화학식 1로 표시되는 화합물은 탁월한 항진균 활성을 가지고, 이는 본 화합물이 지금까지 외부 투여에 의해 치료될 수 없었던(예를 들어, 특허 문헌 1을 참조) 손발톱진균증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 가리킨다. 그러나, 손발톱진균증의 치료를 위한 이러한 제형을 만드는 경우에, 제형에서 가용화된 화학식 1로 표시되는 화합물의 함량을 더욱 증가시키기 위한 요구가 있다. 특히, 손발톱백선의 치료를 위한 제형에서, 룰리코나졸에 의해 대표되는 화학식 1로 표시되는 화합물을 피부진균증의 치료를 위해 사용되는 일반 제형의 2배 이상의 양으로, 5질량% 또는 그 이상의 양으로 가용화할 것이 요망되었고, 화학식 1로 표시되는 화합물을 고농도로 가용화하고 제형화하기 위한 용매를 개발할 것이 요망되었다. 그러나, 화합물의 높은 결정도 때문에 단지 몇 가지의 용매가 고농도로 이러한 화합물을 함유하는 제형을 만드는데 사용될 수 있는 상황이었다. 즉, 일부 용매의 종류는 5℃와 같은 낮은 온도 조건일 때 결정 석출과 도포 동안 결정 석출을 포함하는 결함을 야기하였다.
게다가, 룰리코나졸 등의 용액에서, 입체이성질체가 용이하게 만들어지는 상황이 존재한다. 단지 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈이 이러한 입체이성질체의 생성을 방지하기 위한 용매로서 알려져 있다(예를 들어, 특허 문헌 2를 참조). 그러나, 항-염증 효과와 같은 의학적 효과가 용매에 의해 고유하게 소유되기 때문에 이러한 용매는 제한된 양으로 배합될 수 있고, 룰리코나졸 등의 제형을 위한 신규한 용매를 개발할 것이 요망되었다.
(화학식 1)
Figure 112011076087846-pct00001
상기식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.
Figure 112011076087846-pct00002
즉, 룰리코나졸 등을 5질량% 또는 그 이상의 양으로 함유하는 외용 약제학적 조성물에서 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈(룰리코나졸 등의 가용화 및 입체 안정화 특성)의 용매 특성과 독립한 수단으로써 하기 특성들을 가지는 제조를 가능하게 하는 용매를 개발하기 위한 요구가 있었다:
1) 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 생성된 룰리코나졸의 입체이성질체의 양은 보존의 시작 시 룰리코나졸 등의 총 질량에 대하여 1 질량% 또는 그 미만이다;
2) 제제는 제조 직후 20℃의 일정한 온도에서 보존되었을 때 맑은 액체이다; 및
3) 제제는 제조 후 2주 동안 5℃에서 보존될 때 결정이 석출되지 않는다.
한편, 아세톤은 외용 항진균 약제에서, 특히 손발톱백선을 위한 외용 약제에서 이미 사용되었다(예를 들어, 특허 문헌 3, 4 및 5를 참조). 그러나, 아세톤이 룰리코나졸 등을 함유하는 외용 약제학적 조성물에서 룰리코나졸 등의 입체 구조를 유지하는 동안 룰리코나졸 등을 안정하게 가용화하는 용매로서 작용한다는 발견은 없었다.
WO/2007/102241 WO/2007/102242 JP 08-291049 A JP 2009-511553 A JP 2001-316247 A
본 발명은 이러한 상황 하에서 만들어졌고, 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염, 예컨대 룰리코나졸을 5질량% 또는 그 이상의 양으로 함유하는 외용 약제학적 조성물에서 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈의 용매와 독립한 수단에 의해 하기 특성 2) 및 3)(화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 가용화 및 입체 안정성 특성)을 갖는 제제를 제공하는 것이다. 또한 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염이 입체이성질체를 가질 때, 본 발명의 목적은 하기 특성 1) 내지 3)을 가지는 제제를 제공하는 것이다:
1) 60℃의 보존 조건 하에 3주 동안 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그것의 염의 입체이성질체의 양은 보존의 시작 시 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 총 질량에 대하여 1질량% 또는 그 미만이다;
2) 제제는 제조 직후 20℃의 일정한 온도에서 보존되었을 때 맑은 액체이다; 및
3) 제제는 제조 후 2주 동안 5℃에서 보존될 때 결정이 석출되지 않는다.
이러한 상황을 고려하여, 본 발명의 발명자들은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 5질량% 또는 그 이상의 양으로 함유하는 외용 약제학적 조성물에서 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈의 용매 특성과 독립한 수단에 의해 안정한 가용화 특성(화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 가용화 및 입체 안정화 특성)을 가지는 제제를 찾는 것을 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 이러한 제제가 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈 대신 아세톤 및/또는 폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르를 사용함으로써(알킬 기 및 알케닐 기는 8 내지 30개의 탄소 원자를 가진다는 것을 주목) 얻어진다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 완료되었다. 즉, 본 발명은 하기 설명하는 바와 같다.
[1] 1) 약제학적 조성물의 총량에 대해서 5 내지 15질량%의 양으로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염; 및 2) 하기 군으로부터 선택되는 한 종류 또는 2 이상의 종류: 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 30질량%의 양으로 아세톤; 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 10질량%의 양으로 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르; 및 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 10질량%의 양으로 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르를 포함하는 외용 약제학적 조성물;
(화학식 1)
Figure 112011076087846-pct00003
상기식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.
[2] 항목 [1]에 있어서, 화학식(1)로 표시되는 화합물은 룰리코나졸인 외용 약제학적 조성물.
Figure 112011076087846-pct00004
[3] 항목 [1] 또는 [2]에 있어서, 하기 특성들을 가지는 외용 약제학적 조성물:
1) 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염이 입체이성질체를 가질 때, 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 생성된 화합물 및/또는 그것의 염의 입체이성질체의 양은 보존의 시작 시 화합물 및/또는 그것의 염의 총 질량에 대해서 1질량% 또는 그 미만이고;
2) 본 조성물은 제조 직후 20℃의 일정한 온도에서 보존될 때 맑은 액체상태이고;
3) 본 조성물이 제조 후 2주 동안 5℃에서 보존될 때 결정이 석출되지 않는다.
[4] 항목 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 디에스테르 카르보네이트, 방향족 알코올, 및 이염기산의 디에스테르로(단, 탄산은 제외된다)부터 선택되는 한 종류 또는 2 종류 이상을 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1질량% 내지 30질량%의 양으로 더 포함하는 외용 약제학적 조성물.
[5] 항목 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 손발톱백선의 치료를 위한 약제인 외용 약제학적 조성물.
[6] 항목 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 용매의 일부와 혼합하는 단계; 앞의 과정 후, 아세톤, 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르를 제외한 성분을 첨가하는 단계; 및 앞의 과정 후, 아세톤, 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자) 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자) 에테르를 가열 조건 하에서 첨가하는 단계를 포함하는, 외용 약제학적 조성물의 제조 방법.
본 발명에 따라서, 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염, 예컨대 룰리코나졸을 5질량% 또는 그 이상의 양으로 함유하는 외용 약제학적 조성물에서, 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈의 용매 특성과 독립한 수단에 의해 하기 특성 2) 및 3)을 가지는 제제가 제공될 수 있다(화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 가용화 및 입체 안정성). 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물이 입체이성질체를 가질 때, 본 발명의 목적은 하기 특성 1) 내지 3)을 가지는 제제를 제공하는 것이다:
1) 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 입체이성질체 및/또는 그것의 염의 양은 보존의 시작 시 화합물 및/또는 그것의 염의 총 질량에 대해서 1질량% 또는 그 미만이다;
2) 제제는 제조 후 20℃의 일정한 온도에서 즉시 보존될 때 맑은 액체 상태이다;
3) 제제는 제조 후 5℃에서 2주 동안 보존될 때 결정은 석출되지 않는다.
<1> 본 발명의 외용 약제학적 조성물의 필수 성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염, 예컨대 룰리코나졸 및 라노코나졸을 포함하는 것을 특징으로 한다. 룰리코나졸은 화학명 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴로 표시되는 화합물이고, 라노코나졸은 화학명 (±)-(E)-[4-(2-클로로펜일)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴로 표시되는 화합물이다. 이들 화합물의 제조 방법은 이미 알려져 있다(예를 들어, JP 09-100279 A 참조).
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 약제학적 조성물의 총량에 대해서 일반적으로 5 내지 15질량%, 또는 바람직하게는 8 내지 13질량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 한다. 룰리코나졸은 탁월한 결정도를 가지며, 따라서 5℃와 같은 낮은 온도에서 일부 종류의 용매를 사용하여 보존될 때, 결정화가 락트산과 같은 히드록시카르복실산을 첨가함으로써 억제되는 상태에서 조차 1질량% 이상의 함량으로 결정 석출을 야기할 수 있다.
본 발명에서, 이러한 석출은 하기 설명하는 바와 같은 아세톤 및/또는 폴리옥시에틸렌 알킬 (또는 알케닐) 에테르의 용매의 조합을 사용하여 억제되고, 따라서, 생체이용가능성, 특히 손톱에 전달이 향상되고 그 결과 손발톱백선에 대한 치료 효과가 향상된다. 손톱은 조직으로 전달이 어려운 기관이고, 유효한 양의 화합물을 전달하기 위해서, 함량은 약제학적 조성물의 총량에 대해서 바람직하게는 5질량% 또는 그 이상, 더 바람직하게는 8질량% 또는 그 이상이다. 또한, 낮은 온도에서 결정의 석출을 억제하기 위한 상한 때문에, 함량은 약제학적 조성물의 총량에 대해서 15질량% 또는 그 미만, 더 바람직하게는 13질량% 또는 그 미만이다. 앞서 언급한 것으로부터, 함량은 약 8 내지 13질량% 이상이다.
상기-언급한 "그것의 염"은 생리적으로 허용가능한 한 특히-제한되지 않는다. 예를 들어, 염산염, 질산염, 황산염, 및 인산염과 같은 무기산 염; 시트레이트, 옥살레이트, 락테이트, 및 아세테이트와 같은 유기산염; 및 메실레이트 및 토실레이트와 같은 황-함유 염이 적당하게 주어질 수 있다. 안전성과 용해도에 대해서, 염산이 더욱 바람직하다.
<2> 본 발명의 외용 약제학적 조성물의 필수 성분으로서 아세톤 및 폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 필수 성분으로서 아세톤 및/또는 폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르를 포함하는 것을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 총량에 대해서 일반적으로 1 내지 30질량%, 또는 바람직하게는 3 내지 20질량%의 양으로 아세톤, 약제학적 조성물의 총량에 대해서 일반적으로 1 내지 10질량%, 또는 바람직하게는 2 내지 5질량%의 양으로 8 내지 30개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 또는 알케닐기를 가지는 폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르, 또는 바람직하게는 10 내지 18개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 또는 알케닐기, 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 알케닐 에테르로부터 각각 선택되는 한 종류 또는 2 이상의 종류를 함유하는 것을 특징으로 한다. 즉, 이러한 성분에 대해, 아세톤 및/또는 폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르 중 어느 한 종류가 함유될 수 있고, 그것의 2종류(아세톤 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 또는 아세톤 및 폴리옥시에틸렌 알케닐 에테르)가 함유될 수 있다. 2종류가 함유되는 경우에 바람직한 함량은 각 성분의 바람직한 함량의 합으로서 이해될 수 있다. 이는 그것의 효과가 서로 독립적이기 때문이다.
폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르가 형성되는 알킬기 또는 알케닐기에 대해, 기는 8 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 10 내지 18개의 탄소 원자를 가진다. 명확하게는, 라우릴기, 세틸기, 이소스테아릴기, 및 올레일기가 특히 적합하게 예시될 수 있다. 게다가, 폴리옥시에틸렌기에서 옥시에틸렌의 중합도는 바람직하게는 1 내지 30, 또는 더 바람직하게는 2 내지 25이다. 특성들에 대해, 폴리옥시에틸렌 알킬(알케닐) 에테르는 1 atm 및 25℃의 조건 하에서 액체 상태인 것이 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 알킬(또는 알케닐) 에테르의 특정 예에 대해, 폴리옥시에틸렌(POE) (4.2) 라우릴 에테르, POE (10) 세틸 에테르, POE (30) 세틸 에테르, POE (10) 올레일 에테르, 및 POE (20) 이소스테아릴 에테르가 적당하게 주어질 수 있다.
이러한 성분들은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 가용화된 상태를, 용해 상태에서 입체 안정성을 손상시키지 않고 약 5℃ 또는 그 미만의 낮은 온도 영역에서조차 5질량% 또는 그 이상의 고농도 영역에서 안정하게 유지하는 효과를 가진다. 특히, 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 함량은 약 10질량%이고, 효과는 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 질량과 동일하거나 또는 그 이상인 양으로 성분들을 배합함으로써 현저하게 발휘된다. 따라서, 이러한 배합 조건을 만족시키는 것은 바람직하다. 이러한 조건하에서, 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 약 5℃의 낮은 온도 영역, 약 20℃의 실온 조건, 및 약 40℃의 높은 온도 영역을 포함하는 넓은 범위의 온도에서 2주, 바람직하게는 1개월 이상, 또는 더 바람직하게는 3개월 이상동안 보존될 때 가용화 특성의 변화가 없다는 것을 나타낸다. 실질적으로 입체이성질체는 생성되지 않고, 60℃에서 3주 동안 보존 후 조차, 입체이성질체의 양은 보존의 시작시 화합물 및/또는 그것의 염의 총량에 대해 1질량% 또는 그 미만이다. 따라서, 본 조성물은 손톱과 같은 낮은 흡수성을 가지는 기관에 사용되는 제형에 적합하다. 특히 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 풍부함, 또는 단지 용매를 살아있는 신체에 도포 또는 흡수 후 증발에 기인하는 용매 구성의 변화, 또는 접촉 영역에서 계면 효과, 손톱에의 흡수가 억제되는 것을 통해 결정 석출이 일어나는 것이 드물기 때문이다. 이러한 효과는 생체이용가능성을 현저하게 개선시킬 수 있다.
<3> 본 발명의 외용 약제학적 조성물
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 상기-언급한 필수 성분을 함유하고 제형에 대해 일반적으로 사용된 선택적 성분을 함유할 수 있다.
이러한 선택적 성분에 대해, 하기가 바람직하게 예시될 수 있다: 오일 및 왁스, 예컨대, 마카다미아 너트 오일, 아보카도 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 평지씨 오일, 참깨 오일, 피마자 오일, 홍화씨 오일, 면실 오일, 호호바 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 액체 라놀린, 수소화된 코코넛 오일, 수소화된 오일, 목납(haze wax), 수소화된 피마자 오일, 밀랍, 칸델리라 왁스, 카나우바 왁스, 백랍, 라놀린, 환원 라놀린, 경질 라놀린, 및 호호바 왁스; 탄화수소, 예컨대 액체 파라핀, 스쿠알렌, 프리스탄, 지랍, 파라핀, 세레신, 바셀린, 및 미결정질 왁스; 고급 지방산, 예컨대, 올레산, 이소스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 및 운데실렌산; 저급 알코올, 예컨대 에탄올 및 이소프로판올; 고급 알코올, 예컨대 올레일 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 이소스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 옥틸도데칸올, 미리스틸 알코올, 및 세토스테아릴 알코올; 합성 에스테르 오일, 예컨대, 세틸 이소옥탄노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 헥실데실 이소스테아레이트, 세틸 락테이트, 디이소스테아릴 말레이트, 에틸렌 글리콜 디-2-에틸 헥사노에이트, 네오펜틸 글리콜 디카프레이트, 글리세린 디-2-헵틸 운데카노에이트, 글리세린 트리-2-에틸헥사노에이트, 트리메틸올프로판 트리-2-에틸 헥사노에이트, 트리메틸올프로판 트리이소스테아레이트, 및 펜탄 에리트라이트 테트라-2-에틸헥사노에이트; 오일, 예컨대 디메틸 폴리실록산, 메틸페닐 폴리실록산, 및 변형된 폴리실록산, 예컨대 아미노-변형된 폴리실록산, 폴리에테르-변형된 폴리실록산, 알킬-변형된 폴리실록산, 및 플루오르-변형된 폴리실록산을 포함하는 실리콘으로 분류되지 않은 실리콘 오일; 음이온성 계면활성제, 예컨대 지방산 비누(라우릴산나트륨 및 팔미트산나트륨), 라우릴 황산칼륨, 트리에탄올아민 알킬 술페이트, 및 소듐폴리옥시에틸렌 라우릴 포스페이트; 양이온성 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 및 라우릴아민 옥사이드; 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 이미다졸린계 양쪽성 계면활성제(2-코코일-2-이미다졸리늄 히드록시드-1-카르복시에틸옥시-2-나트륨 염을 포함), 베타인계 계면활성제(알킬 베타인, 아미도 베타인, 및 술포베타인을 포함), 및 아실메틸 타우린; 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르(소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 포함), 글리세린 지방산(그릴세린 모노스테아레이트를 포함), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(프로필렌 글리콜 모노스테아레이트를 포함), 수소화된 피마자 오일 유도체, 글리세린 알킬 에테르, POE 소르비탄 지방산 에스테르(POE 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), POE 소르비트 지방산 에스테르(POE-소르비탄 모노라우레이트), POE 글리세린 지방산 에스테르(POE-글리세린 모노이소스테아레이트), POE 지방산 에스테르(폴리에틸렌 글리콜 모노올레이트 및 POE 디스테아레이트를 포함), POE 알킬페닐 에테르(POE 옥틸페닐 에테르 및 POE 노닐페닐 에테르), 플루오닉스(Pluronics), POE·POP 알킬 에테르(POE·POP2-데실테트라데실 에테르), 테트로닉스(Tetronics), POE 피마자 오일·수소화된 피마자 오일 유도체(POE 피마자 오일 및 POE 수소화된 피마자 오일), 수크로오스 지방 에스테르, 및 알킬글루코시드; 폴리알코올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌 글리콜, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 글루코노 락톤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디글리세린, 이소프렌 글리콜, 1,2-펜탄디올, 2,4-헥산디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올, 폴리프로필렌 글리콜, 및 2-에틸-1,3-헥산디올; 수분 성분, 예컨대, 소듐 피롤리딘 카르복실레이트, 락트산, 및 소듐 락테이트; pH 조절제, 예컨대, 인산 및 시트르산; 분말, 예컨대, 처리된 표면을 가질 수 있는 운모, 활석, 카올린, 합성 운모, 및 황산바륨; 무기 염료, 예컨대, 처리된 표면을 가질 수 있는 철단, 황철 산화물, 흑철 산화물, 산화코발트, 군청 염료, 감청 염료, 티타늄 산화물, 및 아연 산화물; 진주, 예컨대 처리된 표면을 가질 수 있는 운모 티타늄, 피쉬 스케일 구아닌, 및 비스무트 옥시클로라이드; 유기 염료, 예컨대, 레이크될 수 있는 레드 202, 레드 228, 레드 226, 옐로우 4, 블루 404, 옐로우 5, 레드 505, 레드 230, 레드 223, 오렌지 201, 레드 213, 옐로우 204, 옐로우 203, 블루 1, 그린 201, 바이올렛 201, 및 레드 204; 유기 분말, 예컨대 폴리에틸렌 분말, 메틸 폴리메타크릴레이트 분말, 나일론 분말, 및 유기폴리실록산 엘라스토머; UV 흡수체, 예컨대 p-아미노벤조산계 UV 흡수체, 안트라닐산계 UV 흡수체, 살리실산계 UV 흡수체, 신남산계 UV 흡수체, 벤조페논계 UV 흡수체, 당-기반 UV 흡수체, 2-(2'-히드록시-5'-t-옥틸페닐)벤조트리아졸, 및 4-메톡시-4'-t-부틸 디벤조일메탄; 비타민, 예컨대 비타민 A 또는 그것의 유도체, 비타민 B6 히드로클로라이드, 비타민 B6 트리팔미테이트, 비타민 B6 디옥타노에이트, 비타민 B2 또는 그것의 유도체, 비타민 B12, 및 비타민 B15 또는 그것의 유도체를 포함하는 비타민 Bs, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, 및 비타민 E 아세테이트를 포함하는 비타민 E's, 비타민 D's, 비타민 H, 판토텐산, 판테틴, 및 피롤로퀴놀린 퀴논; 용매, 예컨대 아세톤, 방향족 알코올, 예컨대 페닐에틸 알코올, 페닐프로필 알코올, 및 벤질 알코올, 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 알킬렌 카르보네이트, 예컨대, 에틸렌 카르보네이트, 및 프로필렌 카르보네이트, 디에스테르 카르보네이트, 예컨대 디에틸 카르보네이트 및 디카프릴 카르보네이트, 이염기산의 디에스테르, 예컨대 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디에틸 아디페이트, 및 디이소프로필 아디페이트, 트리아세틴, 및 에틸렌 글리콜 살리실레이트; 안정제, 예컨대, 락트산, 글리콜산, 및 시트르산과 같은 히드록실산, 및 인산과 같은 무기산 등.
이러한 선택적 성분 중에서, 프로필렌 카르보네이트와 같은 고리 구조를 가지는 알킬렌 카르보네이트, 2개의 선형 탄화수소가 결합된 구조를 가지는 디카프릴 카르보네이트와 같은 디알킬 카르보네이트로 대표되는 디에스테르 카르보네이트, 벤질 알코올과 같은 방향족 알코올, 및 아디프산 및 세바식산 등과 같은 이염기산의 디에스테르(단, 탄산은 제외된다)로부터 선택되는 용매가 특히 바람직하게 예시될 수 있다.
안정성을 개선하기 위해, 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 디에스테르 카르보네이트, 예컨대 디알킬 카르보네이트 또는 알킬렌 카르보네이트, 바람직하게는 알킬렌 카르보네이트, 더 바람직하게는 프로필렌 카르보네이트를 약제학적 조성물의 총량에 대해서 바람직하게는 1 내지 10질량%, 더 바람직하게는 2 내지 8질량%, 특히 바람직하게는 3 내지 5질량%의 농도로 바람직하게 함유한다. 이러한 디에스테르 카르보네이트는 바람직하게는 전체 5 내지 30개의 탄소 원자, 또한 더 바람직하게는 6 내지 25개의 탄소 원자를 가진다. 이러한 성분은 낮은 온도에서 룰리코나졸 등의 용해도 안정성을 개선시키는 효과를 가지고, 또한 5℃에서 2주 동안, 바람직하게는 4주 이상 보존 동안 결정 석출을 억제하고 고온에서 안정성을 개선시키는 효과를 가진다. 본 성분은 3주 동안 60℃에서 보존 동안조차 입체이성질체화를 방지하고 1질량% 또는 그 미만으로 입체이성질체의 생성을 억제한다. 이러한 성분은 룰리코나졸 등과 거의 동일 또는 거의 절반의 질량비로 바람직하게 함유된다. 프로필렌 카르보네이트는 알킬렌카르보네이트, 및 에틸렌 카르보네이트와 같은 다른 알킬렌 카르보네이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 디에스테르 카르보네이트 및 본 발명의 기술적 범주 내에 속하는 디카프릴 카르보네이트 중 하나이며, 그것들이 프로필렌 카르보네이트의 효과와 동일한 효과를 가지기 때문이다. 2 이상 종류의 성분을 사용하는 경우에, 디에스테르 카르보네이트의 양은 디에스테르 카르보네이트의 총량으로서 구성될 수 있다.
용해도 및 안정성을 개선시키기 위해, 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 총량에 대해 바람직하게는 1 내지 10질량%, 더 바람직하게는 1 내지 8질량%, 또는 특히 바람직하게는 1 내지 5질량%의 양으로 방향족 알코올, 또는 바람직하게는 벤질 알코올을 함유한다. 이러한 성분은 제조 동안 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 가용화하기 위한 보조제로서 유용하고, 낮은 온도에서 보존 중 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 결정 석출을 억제하는 효과를 가진다. 이러한 효과는 양이 상기-언급된 범위에 있을 때 발휘된다. 페닐에틸 알코올 및 페닐프로필 알코올과 같은 다른 방향족 알코올은, 효과가 벤질 알코올의 효과보다는 적지만, 유사한 효과를 발휘하고, 따라서벤질 알코올과 동일한 방법으로 조절될 수 있다. 즉, 이러한 방향족 알코올은 본 발명의 기술적 범주 내에 속한다.
본 발명의 외용 약제학적 조성물은, 바람직한 성분으로서, 이염기산의 디에스테르, 또는 바람직하게는 디에틸 아디페이트 또는 디이소프로필 아디페이트를 약제학적 조성물의 총량에 대해서 바람직하게는 1 내지 20질량%, 더 바람직하게는 2 내지 18질량%, 또는 특히 바람직하게는 3 내지 15질량%의 양으로 함유한다. 여기서, 이염기산은 2개의 카르복실기를 가지는 디카르복실산을 포함하지만 탄산은 제외하는 선택적인 명칭을 의미한다. 이러한 이염기산에 대해, 아디프산, 타르타르산, 숙신산, 및 세바스산이 적당하게 예시될 수 있다. 이염기산의 디에스테르가 형성되는 에스테르 모이어티에 대해, 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 더 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 구조를 가지는 알킬기 또는 알케닐기가 예시될 수 있다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 에톡시에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소프레닐기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 옥틸기, 이소옥틸기, 데칸일기, 라우릴기, 세틸기, 스테아릴기, 이소스테아릴기, 및 올레일기가 적당하게 예시될 수 있다. 이러한 성분은 상기-언급된 양의 범위에서 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 벤질 알코올 등으로 용해하여 균질한 용액 시스템을 형성하는 작용을 가진다. 이러한 작용은 디에틸 아디페이트 및 디이소프로필 아디페이트의 작용보다 약하지만, 디에틸 세바케이트 및 디이소프로필 세바케이트와 같은 이염기산의 디에스테르의 넓은 범위에서 관찰될 수 있다. 즉, 그것들은 본 발명의 기술적 범주 내에 속한다. 상기 설명한 바와 같이 본 발명의 효과를 향상시키는 이염기산의 디에스테르에 대해, 산 잔기로서, 아디프산 잔기, 세바식산 잔기, 또는 숙신산 잔기를 가지고, 지방족 기로서 메틸기, 에틸기, 에톡시에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 옥틸기, 이소옥틸기, 또는 라우릴기를 가지는 것이 특히 바람직하게 예시될 수 있다.
디에스테르 카르보네이트, 및 방향족 알코올, 및 이염기산의 디에스테르에 대해, 그것으로부터 선택된 한 종류가 선택될 수 있고, 또는 2이상의 종류의 조합이 선택될 수 있다. 양의 범위에 대해, 바람직한 양의 범위는 각 성분에 대해 독립적으로 선택될 수 있고, 성분의 이들 3종류는 바람직하게는 총 질량이 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 30질량%, 또는 더 바람직하게는 2 내지 25질량%이도록 배합된다.
또한, 본 발명의 외용 약제학적 조성물의 안정성과 도포 후 야기되는 결정의 석출을 억제하는 효과를 개선시키기 위해, 락트산, 글리콜산, 및 시트르산을 포함하는 히드록실산 또는 인산을 포함하는 무기산과 같은 안정화제는 약제학적 조성물의 총량에 대하여 0.1 내지 20질량%, 더 바람직하게는 1 내지 10질량%의 농도로 바람직하게 함유된다. 게다가, 용해도 및 안정성을 개선시키기 위해, 25℃에서 1 atm에서 액체 상태에서 고급 알코올, 예컨대 이소스테아릴 알코올을 약제학적 조성물의 총량에 대해서 바람직하게는 10 내지 30질량%, 또는 더 바람직하게는 15 내지 25질량%의 양으로 함유하는 것이 또한 바람직하다. 게다가, 입체 안정성을 유지하는 효과를 가지는 크로타미톤 또는 N-메틸-2-피롤리돈은 약제학적 조성물의 총량에 대해서 바람직하게는 1 내지 30질량%, 또는 더 바람직하게는 2 내지 15질량%의 양으로 바람직하게 포함된다. 게다가, 용해도를 개선시키기 위해, 약제학적 조성물의 총량에 대해 바람직하게는 1 내지 30질량%, 또는 더 바람직하게는 5 내지 20질량%의 양으로 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알코올을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 이러한 선택적 성분들 및 필수 성분들을 사용함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 외용 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 대해, 지방족 알코올 및 방향족 알코올과 같은 용매 성분의 부분을 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염에 첨가하여 화합물 또는 그것의 염을 용매화하는 단계 및 용매화를 위한 잔여 용매를 첨가하여 화합물 또는 그것의 염을 가용화하는 단계를 수반하는 방법이 바람직하게 예시된다. 용매화 및 가용화를 위해 상기-언급된 용매에 대해, 지방족 알코올이 적당하게 예시될 수 있고 방향족 알코올은 가용화를 위해 바람직하게 사용되며, 이염기산의 디에스테르, 아세톤 및 디에스테르 카르보네이트는 가용화를 개선시키기 위해 바람직하게 사용된다. 이러한 가용화 과정에서, 가열은 30 내지 90℃에서 바람직하게 수행된다. 용매화를 위해 상기 언급한 용매의 양은 바람직하게는 용매화를 위한 용매의 총량의 10 내지 50질량%이다. 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 상기-언급한 과정 및 통상적인 방법에 따르는 결과물의 추가 처리에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 형태가 외용 약제학적 조성물에 사용된다면, 특별한 제한 없이 임의의 형태로 제형화될 수 있고, 예를 들어, 로션, 에멀젼, 젤라틴화제, 크림, 에어로졸, 손톱 에나멜, 및 히드로겔 패치를 포함한다. 그 중에서, 로션이 특히 바람직하다.
본 발명의 외용 약제학적 조성물은 룰리코나졸 등의 특성을 사용함으로써 진균성 질병을 치료하고 또는 질병의 진행을 방지하기 위해 바람직하게 사용된다. 진균성 질병에 대해, 발백선증과 같은 무좀; 칸디다 및 어루러기와 같은 몸백선증; 및 손발톱백선과 같은 경질의 케라틴 부위의 백선증이 예시된다. 현저한 효과 때문에, 손발톱백선과 같은 경질의 케라틴 부위를 치료하기 위해 본 발명의 외용 약제학적 조성물을 사용하는 것은 특히 바람직하다. 본 발명의 외용 약제학적 조성물을 손톱에서 특히 적합하게 발현되고, 이러한 효과는 또한 전형적인 피부진균증에서 발현된다. 따라서, 본 발명의 구성을 만족시키느 피부진균증에 대해 외용 약제학적 조성물은, 또한 본 발명의 기술적 범주에 속한다. 이러한 피부진균증에 대해, 무좀과 같은 백선증, 특히 발뒤꿈치 등에서 나타나는 뿔 모양으로 뻗어나오는 형태의 과각화형 백선이 예시된다. 상기 언급한 피부진균증에서 본 발명의 효과가 현저하게 발휘되기 때문에, 통상적인 약제가 그것의 효과를 거의 발휘하지 못하는 과각화형 백선에 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 것은 바람직하다.
그것의 사용 방식에 대해서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 바람직한 양으로 질병 부위에 1회 또는 수회 도포되고, 치료는 바람직하게는 매일 수행된다. 특히, 손발톱백선에 대해, 효과적인 성분으로서 룰리코나졸 등은 보통의 제형에 의해 달성될 수 없는 양으로 손톱에 전달될 수 있다. 그 결과, 손발톱백선은 긴 시간 기간에 걸쳐 항진균제를 복용하는 것 없이 외용에 의해서만 치료될 수 있다. 게다가, 재발과 재감염은 손발톱백선에 대한 주된 문제점이었다. 그러나, 재발과 재감염은 증상의 완화 후 1 내지 2주 동안 본 발명의 외용 약제학적 조성물의 도포에 의해 방지될 수 있다. 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 이 방식에서 예방적인 효과를 발휘한다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 하기 특성 2) 및 3)을 가지는 제제일 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염이 입체이성질체를 가지는 경우에 하기 특성 1) 내지 3)을 가지는 제제일 수 있다:
1) 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 생성된 화합물 및/또는 그것의 염의 입체이성질체의 양은 보존의 시작시 화합물 및/또는 그것의 염의 총 질량에 대하여 1질량% 또는 그 미만이다.
2) 제제는 제조 직후 20℃의 일정한 온도에서 보존될 때 맑은 액체 상태이다.
3) 제제는 제조 후 2주 동안 5℃에서 보존될 때 결정이 석출되지 않는다.
특성 1)은 예를 들어, 제조 후 3주 동안 60℃에서 제제를 보존하고, 관심의 화합물을 그것의 광학 이성질체로부터 분리할 수 있는 광학적으로 활성인 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 수행하고, 결과 차트에서 광학 이성질체의 피크 영역에 의해 이성질체의 양을 계산함으로써 결정될 수 있다.
특성 2)는 예를 들어, 제조 후 20℃의 일정한 온도에서 제제를 유지하고, 제제가 일정한 온도에 도달하였을 때/도달한 후 육안으로 및/또는 현미경하에 액체의 상태를 관찰함으로써 평가될 수 있다. 백색의 혼탁도, 침전 등이 확인되지 않을 때, 또는 결정이 단지 현미경으로 또는 현미경하에서 관찰을 통해서만 확인되고 결정의 시간-의존적 성장은 확인되지 않을 때, 맑은 액체 상태의 평가가 주어진다(본원에서 이후에, 이러한 상태는 "소량의 결정 석출이 확인되었다."로 언급될 수도 있음을 주목해야 한다).
특성 3)은 예를 들어, 제조 후 2주 동안 5℃에서 제제를 보존하고 육안으로 및/또는 현미경 하에 제제를 관찰함으로써 평가될 수 있다. 결정의 석출이 없음이 육안으로 및/또는 현미경으로 확인되거나, 또는 결정이 단지 현미경으로 또는 현미경 하에서 관찰을 통해서만 확인되고 결정의 시간-의존적 성장은 확인되지 않을 때, 결정 석출의 평가는 주어지지 않는다. (본원에서 이후에, 이러한 상태는 "소량의 결정 석출이 확인되었다."로서 언급될 수도 있음을 주목해야 한다)
이렇게 얻은 본 발명의 외용 약제학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 높은 농도로 함유하고 있지만 긴 시간 기간에 걸쳐 그것의 투명도를 유지하는 탁월한 효과를 가진다. 게다가, 도포 후 결정의 석출이 억제되기 때문에, 결정들에 의한 기관에 화합물의 적응 및 전달의 억제는 억제된다. 따라서, 본 조성물은 탁월한 생체이용가능성을 가진다. 한편, 충분한 양의 화합물이 손톱과 같이 낮은 약물 적응을 갖는 기관에서 적응되고, 따라서 본 조성물은 손톱의 외용 약제학적 조성물로서 바람직하다.
실시예
본원에서 이후에, 본 발명은 실시예의 방법에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
[실시예 1 내지 7]
본 발명의 외용 약제학적 조성물을 하기 표 1에서 나타내는 제형에 따라서 만들었다. 즉, 룰리코나졸을 탈수된 에탄올의 부분으로(10 내지 30질량%) 적셨고, 결정화를 억제하기 위한 성분으로서 락트산을 탈수된 에탄올의 나머지에 용해하고, 그것들을 혼합하고 가열로 용해하였다(50℃ 내지 90℃). 연속적으로 가열 하에서 혼합물에 벤질알코올과 프로필렌 카르보네이트를 첨가하였다. 가용화의 확인 후, 아세톤을 첨가하였고, 성분의 나머지를 첨가하였고, 전체를 교반하면서 혼합하였다. 가용화의 확인 후, 혼합물을 교반하면서 냉각시켜 본 발명의 외용 약제학적 조성물 1 내지 5를 얻었다. 그 조성물들을 12시간 동안 20℃에서 보존 후, 결정 석출이 없다는 것을 육안으로 및 현미경 하에서 관찰로 확인하였고, 맑은 용액 특성을 나타내었다. 표 1은 결과를 나타낸다. 표 1은 또한 이들 조성물의 5℃에서 보존하에 결정 석출의 존재 또는 부재에 대한 육안으로 및 현미경 하에서 관찰 결과를 제조 직후 및 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서의 광학 이성질체의 생성 상태와 함께 나타낸다.
SE 형태[(S)-(E) 형태]를 정량적으로 결정하는 방법은 하기와 같다:
HPLC (Shimadzu Corporation에 의해 제조된 LC-9A, HPLC 조건: 컬럼; CHIRALCEL OD-R 4.6×250 mm, 컬럼 온도; 4O℃, 이동상; 소듐 퍼콜레이트 혼합물 (메탄올/물 (4:1, v/v) ) 용액 (7→500), 유속; 0.56 mL/분, 검출; 295 nm)
한편, Z 형태를 정량적으로 결정하는 방법은 하기와 같다:
HPLC (Shimadzu Corporation에 의해 제조된 LC-10VP, HPLC 조건: 컬럼; Inertsil ODS-2 4.6×150 mm, 컬럼 온도; 40℃, 이동상; 소듐 1-운데칸술포네이트 혼합물(물/아세토니트릴/아세트산(100) (54:45:1, v/v/v) ) 용액 (13→10000), 유속; 1.0 mL/분, 검출; 295 nm)
실시예 1의 프로필렌 카르보네이트가 아세톤으로 대체되는 실시예 6, 실시예 4의 프로필렌 카르보네이트가 아세톤으로 대체되는 실시예 7 둘 다에서, 불용성 물질은 제조 후 20℃에서 보존 후 제1일에 확인되었음에 주목하여야 한다.
Figure 112011076087846-pct00005
용액 특성의 표시; o: 불용성 물질이 확인되지 않았다, Δ: 소량의 불용성 물질이 확인되었다, 및 x: 불용성 물질이 확인되었다.
결정 석출의 존재 또는 부재의 표시; o: 결정 석출이 확인되었다, 및 Δ : 소량의 결정 석출이 확인되었다.
[비교예 1]
하기 표 2의 성분을 처리하였고, 비교예 1의 외용 약제학적 조성물을 실시예 1에서와 같은 동일한 방법으로 얻었다. 결정 석출이 제조 직후 20℃의 일정한 온도하에서 이미 확인되었기 때문에 약제학적 조성물은 그것의 실제 사용에서 문제점을 가진다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112011076087846-pct00006
[실시예 8]
표 3의 성분을 처리하였고, 실시예 8의 외용 약제학적 조성물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻었다. 약제학적 조성물에서, 비교예 1에서 보다적지만 단지 현미경하에서만 인식되는 이러한 결정 석출이 제조 직후 20℃의 일정한 온도 하에서만 확인되었다. 약제학적 조성물을 5℃에서 보존하였을 때, 단지 현미경 하에서만 인식된 소량의 결정 석출이 제1일에 확인되었다는 것에 주목하여야 한다. 용해도에 관한 한, 이염기산의 디에스테르는 디에스테르 카르보네이트의 효과와 유사한 효과를 나타낸 것으로 나타났다.
Figure 112011076087846-pct00007
[실시예 9]
하기 표 4의 성분을 처리하였고, 실시예 9의 외용 약제학적 조성물을 얻었다. 약제학적 조성물에서, 결정 석출이 없다는 것이 제조 직후 20℃의 일정한 온도하에서 현미경 하에서 인식되었다. 약제학적 조성물이 5℃에서 보존되었을 때, 제1일에 외관에는 변화가 없었고, 제4일에 미량의 결정 석출이 확인되었고, 제1주에 단지 현미경 하에서만 인식되는 소량의 결정 석출이 확인되었다는 것에 주목하여야 한다. 이것은 안정성 뿐만 아니라 용해도에 대해서도 프로필렌 카르보네이트를 함유하는 것이 바람직하다는 것을 나타내었다. 추가로, 프로필렌 글리콜의 첨가에 의한 효과를 또한 확인하였다.
Figure 112011076087846-pct00008
[실시예 10 내지 14 및 비교예 2]
본 발명의 외용 약제학적 조성물을 하기 표 5에서 나타내는 제형화에 따라서 제조하였다. 즉, 제형 성분을 70℃로 가열하였고, 룰리코나졸을 탈수된 에탄올로 부분적으로(10 내지 30질량%) 적셨고, 결정화를 억제하기 위한 성분으로서 락트산을 탈수된 에탄올의 나머지에 용해하였고, 그것들을 혼합하고 가열하면서 용해하였다. 혼합물에 연속적으로 벤질 알코올과 프로필렌 카르보네이트를 첨가하였다. 가용화의 확인 후, 가열 하에서 혼합물에, 이소스테아릴 알코올 및/또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르를 점진적으로 첨가하여 가용화 특성을 안정화하였고, 그것을 한 후에, 성분의 나머지를 연속적으로 첨가하여 제형 성분들을 가용화하였다. 용액을 교반하면서 냉각하여 본 발명의 외용 약제학적 조성물 10 내지 13을 얻었다. 이 조성물의 12시간 동안 20℃에서 보존 후, 결정 석출이 없다는 것을 육안으로 및 현미경 하에서 관찰로 확인하였고, 맑은 용액 특성을 나타내었다. 표 5는 결과를 나타낸다. 표 5는 또한 이들 조성물의 5℃의 보존하에서 육안으로 및 현미경하에서 결정 석출의 존재 또는 부재에 대한 관찰 결과를, 제조 직후 및 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 광학 이성질체의 일반 상태와 함께 나타낸다. 광학 이성질체를 정량적으로 결정하는 방법은 상기 언급한 것과 동일하다.
실시예 10의 프로필렌 카르보네이트가 에탄올로 대체되는 실시예 14에서, 단지 현미경 하에서만 인식되는 소량의 결정 석출이 제조 직후 인식되었고 폴리옥시에틸렌(10) 세틸 에테르가 에탄올로 대체되는 비교예 2에서, 결정은 이미 제조 직후 확인되었다는 것에 주목하여야 한다. 따라서, 본 발명의 구성은 5질량%만큼 높은 농도로 룰리코나졸을 안정하게 가용화하는 효과를 발휘한다는 것이 이해된다.
Figure 112011076087846-pct00009
용액 특성의 표시; o: 불용성 물질이 없다는 것을 확인하였다, Δ: 소량의 불용성 물질을 확인하였다, 및 x: 불용성 물질을 확인하였다.
결정 석출의 존재 또는 부재의 표시; o; 결정 석출을 확인하였다, 및 Δ: 소량의 결정 석출을 확인하였다.
산업상 이용가능성
본 발명은 손발톱진균증의 치료에 유용한 외용 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 약제학적 조성물의 총량에 대해서 5 내지 15질량%의 양으로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 포함하고, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 용해시키기 위하여 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 30질량%의 양으로 아세톤을 더 포함하는 외용 약제학적 조성물;
    (화학식 1)
    Figure 112014002672185-pct00010

    상기식에서 R1 및 R2는 염소 원자이다.
  2. 약제학적 조성물의 총량에 대해서 5 내지 15질량%의 양으로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 포함하고,
    화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 용해시키기 위하여, 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 10질량%의 양으로 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르 및 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1 내지 10질량%의 양으로 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르로부터 선택되는 한 종류 또는 2 종류 이상을 더 포함하고;
    약제학적 조성물의 총량에 대해서 1질량% 내지 30질량%의 양으로 디에스테르 카르보네이트, 방향족 알코올, 및 이염기산의 디에스테르(단, 탄산은 제외된다)로부터 선택되는 한 종류 또는 2 종류 이상을 더 포함하는 외용 약제학적 조성물;
    (화학식 1)
    Figure 112014002672185-pct00013

    상기식에서 R1 및 R2는 염소 원자이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 특성들을 가지는 것을 특징으로 하는 외용 약제학적 조성물:
    1) 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염이 입체이성질체를 가질 때, 3주 동안 60℃의 보존 조건 하에서 생성된 화합물 또는 그것의 염의 입체이성질체의 양은 보존의 시작 시 화합물 또는 그것의 염의 총 질량에 대해서 1질량% 또는 그 미만이고;
    2) 본 조성물은 제조 직후 20℃의 일정한 온도에서 보존될 때 맑은 액체 상태이고;
    3) 본 조성물이 제조 후 2주 동안 5℃에서 보존될 때 결정이 석출되지 않는다.
  4. 제1항에 있어서, 디에스테르 카르보네이트, 방향족 알코올, 및 이염기산의 디에스테르(단, 탄산은 제외된다)로부터 선택되는 한 종류 또는 2 종류 이상을 약제학적 조성물의 총량에 대해서 1질량% 내지 30질량%의 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 외용 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물은 손발톱백선의 치료를 위한 약제인 것을 특징으로 하는 외용 약제학적 조성물.
  6. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 용매의 일부와 혼합하는 단계;
    앞의 과정 후, 아세톤, 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자를 가짐) 에테르를 제외한 성분을 첨가하는 단계; 및
    앞의 과정 후, 아세톤 또는, 폴리옥시에틸렌 알킬(8 내지 30개의 탄소 원자) 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 알케닐(8 내지 30개의 탄소 원자) 에테르로부터 선택되는 한 종류 또는 2 이상을 가열 조건 하에서 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 외용 약제학적 조성물의 제조 방법;
    (화학식 1)
    Figure 112014002672185-pct00012

    상기식에서 R1 및 R2는 염소 원자이다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102597564B1 (ko) * 2023-03-03 2023-11-03 장병모 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2421613T3 (es) * 2006-03-08 2013-09-04 Nihon Nohyaku Co Ltd Composición farmacéutica externa
JP5453093B2 (ja) 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
EP2191826B1 (en) * 2007-09-05 2017-03-08 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
EP2395839B1 (en) 2009-02-13 2014-05-07 Topica Pharmaceuticals, Inc Anti-fungal formulation
WO2010117091A2 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
US8952044B2 (en) 2009-08-25 2015-02-10 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
CN102933201B (zh) * 2010-06-11 2015-12-16 宝丽制药股份有限公司 抗真菌药物组合物
BR112013015085A8 (pt) 2010-12-16 2018-04-03 Univ Texas Composição farmacêutica, método para preparar uma composição, e, uso de composição
MX360638B (es) 2011-04-28 2018-11-12 Univ Texas Formulaciones parenterales mejoradas de agentes farmacéuticos lipofílicos y métodos para prepararlos y usarlos.
JP6038945B2 (ja) * 2011-11-18 2016-12-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ビタミンｄ化合物に関する遊離試薬
CN103012385B (zh) * 2012-02-17 2015-07-08 山东威智医药工业有限公司 卢立康唑的晶型及其制备方法
WO2014041846A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Use of surface free energy for differential evaluation of crystal, crystal evaluated on basis of surface free energy as index, and phrmaceutical composition prepared by containing the crystal
JP5460797B1 (ja) 2012-09-14 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用
EP2895165B1 (en) 2012-09-14 2016-12-14 Pola Pharma Inc. Crystal and pharmaceutical preparation containing the same crystal
EP2895479A1 (en) 2012-09-14 2015-07-22 Pola Pharma Inc. Crystal having crystal habits and pharmaceutical composition obtained by processing the crystal
IN2015DN02377A (ko) * 2012-09-14 2015-09-04 Pola Pharma Inc
JP5589110B1 (ja) * 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP6503626B2 (ja) * 2013-03-28 2019-04-24 大正製薬株式会社 医薬組成物
JP6503627B2 (ja) * 2013-03-28 2019-04-24 大正製薬株式会社 医薬液体組成物
JP5680161B1 (ja) * 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5587488B1 (ja) 2013-12-12 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
US9480746B2 (en) 2014-04-21 2016-11-01 Pola Pharma Inc. Resin container filled with antifungal pharmaceutical composition
JP7021827B2 (ja) * 2016-03-31 2022-02-17 サンファーマ株式会社 非晶質化剤、非晶質化剤を含んでなる非晶質の組成物及びその使用
NL2021864B1 (en) * 2018-10-24 2020-05-13 Seranovo B V Deep Eutectic Solvent Platform for Oral Pharmaceutical Formulations
EP3870227B1 (en) 2018-10-24 2022-12-21 SeraNovo B.V. Deep eutectic solvent platform for oral pharmaceutical formulations
US10898470B1 (en) * 2019-08-13 2021-01-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient
CN112773762B (zh) * 2019-11-08 2023-04-18 威智医药股份有限公司 外用药物组合物及其制备方法和应用
JP2022109483A (ja) * 2021-01-15 2022-07-28 佐藤製薬株式会社 抗真菌薬を有効成分とする医薬組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0715856A1 (en) * 1994-05-06 1996-06-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Keratin-storable antifungal composition for external use

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267169A (en) * 1978-07-22 1981-05-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Novel preparation of clotrimazole
JPS5815909A (ja) 1981-07-22 1983-01-29 Toko Yakuhin Kogyo Kk 抗真菌外用剤
US4636520A (en) 1984-07-16 1987-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound
JPH0236572B2 (ja) 1984-11-13 1990-08-17 Hokuriku Pharmaceutical Suteroidoo177monoesuteruganjukuriimuzai
JPS6293227A (ja) 1985-10-19 1987-04-28 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
US4764381A (en) 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
JPH0774144B2 (ja) * 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
US5686489A (en) 1986-12-23 1997-11-11 Tristrata Technology, Inc. Alpha hydroxyacid esters for skin aging
JPH01242525A (ja) 1988-03-25 1989-09-27 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用剤
JPH01246219A (ja) 1988-03-25 1989-10-02 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用クリーム組成物
JP3030780B2 (ja) 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH02264723A (ja) 1989-04-06 1990-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌剤
WO1990014094A1 (en) 1989-05-26 1990-11-29 Abbott Laboratories Injectable clarithromycin composition
IL97012A0 (en) 1990-01-30 1992-03-29 Gist Brocades Nv Topical preparations for treating human nails
US5340836A (en) 1991-02-19 1994-08-23 Mark S. Reinhard Composition and method for treatment of vaginal yeast infections
FR2673537B1 (fr) 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
JP2555555B2 (ja) 1991-07-03 1996-11-20 武田薬品工業株式会社 抗真菌性外用製剤
JPH06199701A (ja) 1992-12-29 1994-07-19 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
JPH0774144A (ja) 1993-06-29 1995-03-17 Sony Corp プラズマ装置のクリーニング方法
DK0706370T4 (da) 1993-07-01 2005-04-18 Yamanouchi Europ Bv Anvendelse af nonioniske overfladeaktive stoffer i stabile topiske retinoidsammensætninger
US5461068A (en) 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
DE4337945A1 (de) 1993-11-06 1995-05-11 Labtec Gmbh Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen
JP2860748B2 (ja) 1993-12-24 1999-02-24 エスエス製薬株式会社 安定な酪酸ヒドロコルチゾン含有クリーム剤
JP3803393B2 (ja) 1994-01-12 2006-08-02 久光製薬株式会社 爪白癬治療用組成物
JP3629283B2 (ja) 1994-02-15 2005-03-16 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
GB9420355D0 (en) 1994-10-10 1994-11-23 Univ Nottingham Preparation of protein microspheres, films and coatings
AU3673195A (en) * 1994-10-13 1996-05-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. External preparation for nail ringworm
JP3851371B2 (ja) 1995-02-25 2006-11-29 久光製薬株式会社 非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
KR100386491B1 (ko) 1995-07-08 2003-08-21 니혼노야쿠가부시키가이샤 항진균제,이를위한화합물및이의제조방법
WO1997007794A1 (en) 1995-08-28 1997-03-06 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Composition for local anesthesia
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
JP4253047B2 (ja) 1996-09-27 2009-04-08 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JPH10226686A (ja) 1996-12-10 1998-08-25 Nippon Nohyaku Co Ltd 光学活性体である（ｒ）−（ｅ）−（４−置換フェニル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−１−イミダゾールアセトニトリル誘導体及び抗真菌剤及びそれらの製造方法
AU7936198A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Lead Chemical Co., Ltd. Ketotifen preparation for percutaneous absorption
US5962536A (en) 1998-07-31 1999-10-05 Komer; Gene Injectable propofol formulations
CA2343284C (en) 1998-09-10 2008-11-18 Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag Topical application products
US20040208906A1 (en) 1999-07-12 2004-10-21 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical administration
JP2001064206A (ja) 1999-08-30 2001-03-13 Isp Japan Kk 経皮吸収促進組成物
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
US6428654B1 (en) 2000-04-05 2002-08-06 Hercules Incorporated Fungicidal method
JP2002114680A (ja) 2000-07-31 2002-04-16 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
JP2002193755A (ja) * 2000-12-28 2002-07-10 Sansho Seiyaku Co Ltd フケ・カユミ防止頭髪用および洗髪用化粧料
JP2002284702A (ja) * 2001-01-19 2002-10-03 Teika Seiyaku Kk 外用抗真菌製剤
KR100423666B1 (ko) 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
US6585963B1 (en) 2001-02-15 2003-07-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Nail compositions and methods of administering same
US20030017207A1 (en) 2001-05-01 2003-01-23 Lin Shun Y. Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis
JP2002363070A (ja) * 2001-06-06 2002-12-18 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤
JP2005501883A (ja) 2001-09-04 2005-01-20 トロムスドルフ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー アルツナイミッテル セルタコナゾールを含む爪の機能障害および疾患の治療用の膏薬
JP2003252798A (ja) 2002-02-28 2003-09-10 Shiseido Co Ltd 抗菌ゲル製剤
EP1537868B1 (en) 2002-06-18 2011-08-24 Pola Pharma Inc. Antifungal medicinal compositions
US6846837B2 (en) 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
JP4387639B2 (ja) 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
ES2301814T3 (es) 2002-09-05 2008-07-01 Galderma S.A. Solucion para aplicacion ungueal.
CA2502986C (en) 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
ES2366273T3 (es) 2003-03-21 2011-10-18 Nexmed Holdings, Inc. Esmalte de uñas antifúngico y procedimiento de utilización.
EP2907503A1 (en) 2003-04-10 2015-08-19 Neurogesx, Inc. Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists
US20070099932A1 (en) 2003-06-25 2007-05-03 Toshihiro Shirouzu External preparation for athlete's foot treatment
JP4431369B2 (ja) 2003-11-21 2010-03-10 久光製薬株式会社 抗真菌エアゾール外用製剤
JP4429035B2 (ja) 2004-02-27 2010-03-10 久光製薬株式会社 角質貯留性を高めた外用クリーム製剤
JP3783104B2 (ja) 2004-03-31 2006-06-07 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
JP2005298388A (ja) 2004-04-09 2005-10-27 Shiseido Co Ltd ゲル状組成物及びその製造方法
JP2005298635A (ja) 2004-04-09 2005-10-27 Shiseido Co Ltd ゲル状組成物及びその製造方法
ES2590258T3 (es) 2004-06-15 2016-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparación antiinflamatoria y analgésica para uso externo
JP4690672B2 (ja) 2004-07-20 2011-06-01 岩城製薬株式会社 乳剤性皮膚外用剤
JP3800232B2 (ja) 2004-09-30 2006-07-26 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
JP2006306734A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Tsumura & Co 尿素配合外用剤
JP2007091661A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Nippon Nohyaku Co Ltd 外用抗真菌剤組成物
FR2892023B1 (fr) 2005-10-14 2009-09-25 Galderma Sa Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale
EP1970076A4 (en) 2005-12-28 2012-12-12 Teikoku Seiyaku Kk PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR UNIGEAL APPLICATION
AU2006339841B2 (en) 2006-03-08 2012-08-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
WO2007102243A1 (ja) * 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
ES2421613T3 (es) 2006-03-08 2013-09-04 Nihon Nohyaku Co Ltd Composición farmacéutica externa
WO2008075207A2 (en) 2006-04-04 2008-06-26 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
CN101077333A (zh) * 2006-05-24 2007-11-28 凌沛学 一种以盐酸布替萘芬为主要成分的外用凝胶剂
JP2006232856A (ja) 2006-06-05 2006-09-07 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 抗真菌組成物
WO2009028495A1 (ja) 2007-08-27 2009-03-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 真菌性皮膚炎用剤
JP5345937B2 (ja) * 2007-09-05 2013-11-20 株式会社ポーラファルマ 抗真菌組成物
EP2191826B1 (en) 2007-09-05 2017-03-08 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
JP5453093B2 (ja) 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
EP2395839B1 (en) 2009-02-13 2014-05-07 Topica Pharmaceuticals, Inc Anti-fungal formulation
WO2010117091A2 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
US8952044B2 (en) 2009-08-25 2015-02-10 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
CN102933201B (zh) 2010-06-11 2015-12-16 宝丽制药股份有限公司 抗真菌药物组合物
EP2895165B1 (en) 2012-09-14 2016-12-14 Pola Pharma Inc. Crystal and pharmaceutical preparation containing the same crystal
WO2014041846A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Use of surface free energy for differential evaluation of crystal, crystal evaluated on basis of surface free energy as index, and phrmaceutical composition prepared by containing the crystal
IN2015DN02377A (ko) 2012-09-14 2015-09-04 Pola Pharma Inc
JP5460797B1 (ja) 2012-09-14 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用
EP2895479A1 (en) 2012-09-14 2015-07-22 Pola Pharma Inc. Crystal having crystal habits and pharmaceutical composition obtained by processing the crystal
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5587488B1 (ja) 2013-12-12 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0715856A1 (en) * 1994-05-06 1996-06-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Keratin-storable antifungal composition for external use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102597564B1 (ko) * 2023-03-03 2023-11-03 장병모 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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