KR100676492B1 - 양이온성 리포솜 및 폴리데옥시리보누클레오티드 사이의 복합체의 약제로서의 용도 - Google Patents
양이온성 리포솜 및 폴리데옥시리보누클레오티드 사이의 복합체의 약제로서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 핵산의 해중합에 의해 수득 가능한 분자량 7,000-60,000 Da 범위의 폴리데옥시리보누클레오티드 및 리포솜으로 형성되는 복합체의 약제로서, 특별하게는 소염제로서의 용도에 관한 것으로, 전술한 복합체에서 폴리데옥시리보누클레오티드는 리포솜의 외부 표면상에 위치된다.
Description
본 발명은 양이온성 리포솜 및 폴리데옥시리보누클레오티드로 형성된 복합체의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 소염 활동도를 갖는 약제로서 시간적으로 현저한 안정성을 지니는 상술한 복합체의 용도에 관한 것이다.
리포솜들이 약물(drug)의 전신 투여를 위한 운반체(carrier)들로서 사용될 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 이것들은 정맥내, 피하, 근육내 주사에 의해, 또는 주입(infusion)에 의해 투여된다.
리포솜 및 DNA 사이의 복합체의 구조에 관해서는, 올리고데옥시리보누클레오티드 및 플라스미드 DNA가 이온 결합에 의해 양이온성 리포솜의 외부 표면에 결합할 수 있다는 것이 알려져 있다(C.F. Bennet et al., Mol. Pharmacol. 41,1023-1033, 1992; Xiang Gao et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 179, 280-285, 1991). 그렇지만 전술한 복합체의 시간적인 안정성에 관해서 그리고 소염성 약물 로서의 용도에 관해서는 어떠한 암시도 주지 않고 있다. 또한 특허출원 WO 97/04787호에 의해, 올리고누클레오티드들이 8과 50 사이의 사슬길이를 가지고 있을 때, 이것들은 리포솜들 내로 봉입될 수 있다는 것이 알려져 있다. 또한 이 참고문헌에는, 복합체의 시간적인 안정성에 관해서는 어떠한 정보도 주어지지 않고 있다.
핵산의 해중합으로 수득되는 분자량 16000 Da의 폴리데옥시리보누클레오티드 및 리포솜의 복합체가 기술되어 있는데, 여기서 중합체들은 지방질막소포(lipidic vesicle) 내부에 함유된다(Gursoy et Alii, Pharmazie 48, (1993)H, 7, 559-560). WO 97/04784에 대해 위에서 이야기한 것과 동일한 것이 되풀이되어질 수 있다.
올리고누클레오티드들 및 폴리데옥시리보누클레오티드들을 지닌 리포솜 복합체들은 폴리데옥시리보누클레오티드들의 약리학적 활동도들을 현저하게 증가시키는 성질을 가지고 있다는 것이 또한 알려져 있다(Bennet et al., Gursoy et al., 위 참조; A. Colige, Biochemistry 1993, 32, 7-11). 그러나, 본 출원인에 의해 수행된 시험들은 종래기술의 이러한 복합체들이 치료제로서는 사용될 수 없다는 것을 보여주었는데, 이것은 투여를 위해 요구되는 바처럼 수성 매질에 현탁될 때 이러한 복합체들이 그들의 활동도를 시간적으로 매우 신속히 상실하기 때문이다. 이외에도, 전술한 복합체들에서, 리포솜의 양이온성 성분들, 예를 들면 스테아릴아민 및 제 4(quaternary)암모늄계면활성제들과 같은 것들은 잠재적으로 독성인 시약들이며 독성 부작용을 야기할 수 있다. 수성상(aqueous phase)의 물리적 외관이 시간적으로 변화하여 유백색(초기 유상액)으로부터 침전물의 형성으로 마지막에는 투명하게 바뀌기 때문에, 복합적 나빠짐 또한 분명하다.
폴리데옥시리보누클레오티드들, 그리고 특히 데피브로티드(defibrotide)로 알려진 것들은, 전구섬유소용해(profibrinolytic)활동도(R. Pescador et al., Thromb. Res. 30: 1-11, 1983), 항혈전-혈전용해성(antithrombotic-thrombolytic)(R. Niada et al., Pharmacol. Res. Commun., 14 (10), 949-957, 1982), 항고혈압성 (antihypertensive)(F. Trento et al., XXVII Congr. Naz. Soc. It. Farmacol. Torino 25-29, September 1994, Abstract Book page. 703), 항허혈성 (antiischaemic), 세포보호성(cytoprotective)(G. Rossoni et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 27, 680-685, 1986) 및 소염(anti-inflammatory)활동도(R. Scalia, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 18(10), 669-676, 1996) 들을 갖는 약제들로서 잘 알려져 있다. 일일복용량은 600 내지 1200㎎의 범위이다. 이 물질의 모든 이러한 약리학적 활동도들은 혈관내피로부터 치료적으로 유효한 량의 내인성 프로스타시클린을 국부적으로 방출하는 그것들의 성질에 본질적으로 기인하는 것이다(위의 R. Niada et alii, C. Thiemermann et Alii, Am. J. Cardiol. 56, 978-982, 1985 참조).
이제, 본 출원인은 놀랍고도 예기치 못하게 어떠한 독성 부작용 없이, 시간적으로 지속되는 높은 활동도를 가지는 리포솜 및 폴리데옥시리보누클레오티드로부터의 복합체를 제조하는 것이 가능함을 발견하였다.
이것은 본 발명의 복합체를 함유하는 수성유상액(aqueous emulsions)을 다음의 처리를 위해, 하루 이상의 날(day)들을 위해, 그리고 또한 주입법과 같이 오래 지속되는 투여법을 위해 사용될 수 있게 해준다.
따라서, 본 발명의 목적은, 양이온성 리포솜들에 의해, 그리고 7,000-60,000, 바람직하게는 10,000-60,000, 가장 바람직하게는 15,000-60,000 Da 범위의 분자량이고 핵산들의 해중합에 의해 수득 가능한 폴리데옥시리보누클레오티드들에 의해 형성되는 복합체의 약제로서의, 특히 소염제로서의 용도이고, 여기서 폴리데옥시리보누클레오티드들은 리포솜의 외부 표면상에 위치된다.
전술한 리포솜 복합체들은, 그것들의 용액이 세틸피리디늄 클로라이드 용액의 일정부분(aliquots)을 첨가함으로써, 동일한 폴리데옥시리보누클레오티드들이나 이 폴리데옥시리보누클레오티드들이 그 대신 리포솜 내부에 위치하고 있는 폴리데옥시리보누클레오티드들 및 양이온성 리포솜들의 리포솜 복합체들의 용액을 동일한 조건에서 처리함으로써 수득 가능한 것들과는 다른, 전술한 제 4암모늄이온과의 다량의 침전을 형성한다는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 폴리데옥시리보누클레오티드는 데피브로티드이다.
그러므로 본 발명에 따르면, 환자에게 투여되는 1일 복용량을 치료 효과에는 아무런 영향을 주지 않고도 감소시키는 것도 가능하다.
리포솜들은 지방질막소포이며, 이것은 수성 상에서 형성되고, 일반적으로 포스포리피드들로 구성된다. 전술한 화합물은 물 및 불용성 유기용매의 존재 하에 벽이 이중층인 구형 외피(shell)를 형성하며, 여기서 분자극성부분(친수성)은 리포솜의 외부 측면 상에 있고 지방질부분(소수성)은 이중층의 내부에 있다. 이 경우의 막소포는 단층식(monolamellar)으로 칭해진다. 또한 다층식 리포솜들도 있는데, 이것들은 더 많은 지방질층들로 구성된다.
15,000-60,000 Da 범위의 분자량을 갖는 폴리데옥시리보누클레오티드는, 본 발명에 따른 리포솜과의 복합체에서 사용되며, 고분자량의 핵산의 추출 및 뒤이은 해중합에 의해 수득 가능하다.
고분자량 핵산의 추출은 여기에 참고로 편입되어 있는 미합중국특허 제 3,770,720호에 개시된 바처럼 수행될 수 있다. 15,000-30,000 Da 범위의 분자량을 갖는 폴리데옥시리보누클레오티드들을 여기에 참고로 편입되어 있는 미합중국특허 제 4,985,552호에 기술된 바와 같이 핵산들의 해중합을 수행함으로써 수득하는 것이 가능하다. 본 출원인은 미합중국특허 제 4,986,552호의 방법에서와 동일한 조건들을 사용하여, 문헌 [Enzymol. vol. III, page 708-712]에서 정의된 것 같은 가역적 흡광증가(reversible hyperchromacity)의 값이 (무변성 샘플의 가역적 흡광증가의 흡광도 값에 대하여) 20%와 40%의 사이가 될 때 해중합을 중단하거나, 또는 가역적 흡광증가 값이 7,000이나 그 이상의 분자량을 갖는 폴리데옥시리보누클레오티드를 수득하기 위하여 3 또는 그 이상이 될 때 해중합을 중단하여, 30,000-60,000 범위의 분자량을 갖는 중합체들을 또한 수득하는 것이 가능하다는 것을 확인하였다. 가역적 흡광증가는 해중합 공정에 뒤따르는 계수이다.
양이온성 리포솜과 함께 복합체를 형성하는 바람직한 폴리데옥시리보누클레오티드들은, 15,000-30,000 Da 범위의 분자량을 갖는 데피브로티드들(D.C.I.)로서 알려진 것들이다(Information Pharmaceutiques O.M.S., n. 4, vol. 1/1987, page 272).
본 발명의 리포솜들의 주요 지방질성분들은 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민이며, 이것들은 리포솜 내에서 여기에 참조로 편입되어 있는 문헌인 [R.R.C. New volume "Liposomes, a practical approach", IRL Press, 1994]에 개시된 것 같은 다른 지방질들과 결합될 수 있다. 바람직한 관련된 지방질들은 에르고스테롤 및 콜레스테롤이다.
공지된 것들로부터 선택되고 이전에 언급된 동일한 참고문헌에 열거된 하나 이상의 산화방지제들은 조성물에 첨가될 수 있다. 바람직한 산화방지제는 알파-토코페롤이다.
본 발명의 리포솜들에, 하나 이상의 단일-, 이-치환된 아민기들, 또는 제 4암모늄기들을 함유하는 양이온성 계면활성제들이 첨가된다. 전술한 제 4암모늄기들은 8 내지 22 범위의 탄소원자수를 지닌 하나 이상의 지방족사슬들을 함유한다.
탄소원자수 18의 지방족사슬들을 갖는 제 4암모늄계면활성제들이 바람직하다.
리포솜 지방질/들의 총량 및 양이온성 계면활성제의 사이의 몰비는 10:0.05 내지 10:3의 범위이고, 바람직하게는 10:1 이다. 포스파티딜콜린(또는 포스파티딜에탄올아민)과 함께, 제 2의 다른 지방질이 있는 경우에는, 2가지 지방질들의 각각 및 계면활성제 사이의 내부 몰비들(포스파티딜콜린(또는 포스파티딜에탄올아민) : 제 2의 지방질 : 계면활성제)은 9:1:0.05 내지 7:3:3의 범위이고, 바람직하게는 8:2:1이다.
리포솜 량 및 활성성분(폴리데옥시리보누클레오티드)의 양 사이의 중량비는 10:2 내지 10:0.1의 범위이고, 바람직하게는 10:1 이다.
본 발명에서 사용되는 양이온성 리포솜 복합체들의 제조는 문헌[D.C. Litzinger, Biochim. Biophys. Acta 1281, 139-149, 1996], 또는 상술한 문헌 [R.R.C. New's volume]에 의해 기술된 바처럼 수행될 수 있다. 특히, 본 발명의 복합체를 제조하기 위해 사용가능한 공정은 하기 단계들로 되어 있다:
a. 용매 역상 증발법에 의한 리포솜 제조, 참고문헌 [Szoka P. et Alii, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 75, 4194, 1978]: 극성(예; 선형 또는 분기된 C1-C4 저급 지방족 알콜들) 또는 비극성(예; 예를 들면 디에틸에테르, 부분적으로 염소화된 C1-C2 탄화수소들, 바람직하게는 클로로포름과 같은 선형 또는 분기된 C1-C4 디알킬에테르들)일 수 있고, 지방질들, 양이온성 계면활성제 및 산화방지제가 용해되어 있는 유기상 4부(parts)를 물 1부와 혼합하고, 이렇게 수득된 2상 시스템은 0℃에서 5-20분 동안 초음파분해를 거치게 되고, 그런 다음 유기상은 실온 및 감압 하에 증발시켜 유상액을 수득하고,
b. 상기 유상액을, 문헌 [R.R.C. New volume]의 52-54면에 기술된 기법에 따라서, 100 내지 600nm 범위, 바람직하게는 400nm의 세공직경을 갖는 폴리카보네이트막을 통해 흐르게 하는 이 단계를 막세공들(membrane pores)의 그것에 필적하는 막소포평균직경을 수득하도록 적어도 3회 반복하고,
c. 동결건조 공보조제, 예를 들면 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 프룩토스와 같은 단당류, 또는 상이한 분자량을 가지는 말토덱스트란, 덱스트란과 같은 다당류의 수용액을, 공보조제가 지방질에 대해 적어도 7배 과량으로 있도록 첨가한 후에 수성 유상액을 동결 건조하고, 바람직하게는 상기 과량은 10 내지 15배이며,
d. 무균 환경에서 교반 하에 폴리데옥시리보누클레오티드의 희석된 무균성 등장 수용액을 동결건조된 유상액을 함유하는 용기에 첨가함으로써 약학적 사용을 위한 최종 유상액의 제조. 유상액은 폴리데옥시리보누클레오티드들이 리포솜 외벽에 이온 결합으로 연결되어 있는 리포솜 복합체를 함유하도록 형성된다. 또한 그 대신으로, 무균성 등장 용액이 동결건조된 리포솜들을 함유하는 용기에 첨가되고 그렇게 수득된 유상액이 무균 환경에서 활성 성분을 함유하는 용액과 혼합된다.
본 발명의 리포솜의 안정도는 유상액 제조 직후 및 무균 조건하에 25℃에서 암실 내에서 콘디셔닝한 30일 째에 약리학적 활동도를 검량함으로써 평가되어졌다.
봉입된 폴리데옥시리보누클레오티드 리포솜 복합체(Gursoy et al, 위를 참조)를 함유하는 유상액이 동일한 테스트를 거쳤고 비교 제형물(comparative formulation)로 사용되었다.
본 출원인은 본 발명의 복합체들이 시간 경과시에도 독성 부작용이 없이 높은 활동도를 가지는 항고혈압 및 항혈전제로서도 사용할 수 있음을 발견하였다.
약리학적 활동도는 하기 실험 모델들로 측정되었다.
- 소염 활동도(Miyasaka et al., Eur. J. Pharmacol. 77, 229-236, 1982).
- 동맥 고혈압(F. Trento et al., 위를 참조).
- 항혈전 활동도(R. Niada et alii, Thromb. Res. 23, 233-246, 1981).
소염 활동도에 관련된 실험에 있어서, 동물 흉막 삼출물의 수득된 다형핵구 (polymorphonucleate)에 존재하는 마이엘로퍼옥시다제의 양은 검량되었다. 효소의 양은 생성된 염증에 직접 비례한다. 그 결과는 대조군(controls)에 대한 마이엘로퍼옥시다제(MPO)의 양의 % 변동으로서 표현되며, 하기 수학식 1로 결정된다.
동맥 고혈압 모델에 있어서, 활동도 측정에 사용되는 매개변수는 혈압이며, 이것은 내인성 산화질소 방출의 저해제인 L-NAME로 처리한 때로부터 30분까지 모니터링되었다. 항혈전 활동도 모델에 있어서, 경동맥의 온도는 국부 내피 손상의 유발후 60분까지 모니터링되었다. 그 결과들은 대조군의 그것에 대하여 피시험 시료로써 수득된 곡선 아래 면적의 %변동(△AUC %)로서 표현되며, 하기 수학식 2의 비율로서 결정된다.
수득된 결과들은, 표 1, 2 및 3에 각각 보고되어 있는데, 본 발명에 따른 리포솜 및 폴리데옥시리보누클레오티드 사이의 복합체는, 비교 제형과는 달리, 시간 경과에도 안정하다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명에 따르면, 변하지 않는 치료 효과를 유지하는 더 적은 양의 활성 성분을 환자에게 투여하는 것이 가능하다.
또한 적절하게 제형화되고 적절한 활성성분농도를 지니는 동일한 복합체 유상액을, 상술한 병리들에서 요구되는 전체 치료사이클을 위해 사용하는 것도 가능하다.
데피브로티드로 알려진 폴리데옥시리보누클레오티드가 항혈전 활동도(R. Niada, Pharmacol. res. Comm., 위를 참조), 항허혈성, 세포보호성(C. Thiermemann, 위를 참조), 소염 활동도(G. Rossoni, J. Cardivasc. Pharmacol., 위를 참조)를, 그리고 아테롬성 동맥경화증(P. Lobel et Al., Atherosclerosis 80, 69-79, 1989)에서 효과를 갖는다는 것도 또한 알려져 있다. 전술한 활동도들은 혈류에서의 치료적으로 유효한 량의 내피성 프로스타시클린의 국부적 방출에 기인하고 있다.
본 발명에 기술된 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체들은 처치 (treatment)가 내피성 프로스타시클린의 지속적 방출을 요구하는 병리들의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것이 본 출원인에 의해 발견되었다.
양이온성 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드들을 함유하는 약학 제형물들은 통상의 운반체들 및 부형제들을 포함한다. 전술한 제형물들은 무균성 및 무발열원성 유상액의, 또는 무균 용기 내에 보관되어 수성 무균성 용매 내에 즉시로 용해될 수 있는 동결건조물들의 형태로 될 수 있다. 후자의 경우에, 리포솜 동결건조물은 별도로 보관되고 폴리데옥시리보누클레오티드들은 리포솜들에 첨가될 수성 무균성 용매에 이미 용해되어 있는 것이 바람직하다.
수성 무균성 용매로서, 기존의 완충제(시트레이트, 포스페이트)를 함유하는 무균성 등장 용액이 공지의 보존제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 복합체를 함유하는 유상액의 투여 경로는 비경구적인 것들, 즉 정맥내, 근육내, 피하 주사, 그리고 주입에 의해서이다.
조제약(preparation)에 함유된 활성성분의 양은 폴리데옥시리보누클레오티드의 1 내지 20㎎/㎖ 범위이다.
리포솜 복합체들과 함께 투여되는 폴리데옥시리보누클레오티드의 일일복용량은 10 내지 200㎎, 바람직하게는 20 내지 120㎎ 이다.
하기 실시예들은 본 발명의 내용을 명료하게 하기 위한 목적을 가지며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지는 않는다.
실시예 1
폴리데옥시리보누클레오티드 리포솜들의 제조
본 발명에서 사용되는 리포솜들의 제조는 용매 역상 증발법에 따라 수행된다.
100㎎의 소야 포스파티딜콜린(Phospholipon
90-Natterman Phospholipid GmbH), 디옥타데실디메틸 암모늄 브로마이드(약칭, DIDAB - Fluka Chemie AG) 및 0.1% w/w의 알파-토코페롤(Fluka Chemie AG)은 디에틸에테르에 용해된다. 포스파티딜콜린 및 양이온성 계면활성제가 10:1의 몰비로 혼합된다.
유기상에 대해, 2차증류수(bidistilled water)가 유기상의 4부/물의 1부의 비율로 첨가되고, 따라서 W/O 유상액이 수득된다.
유상액에, 0℃에서의 초음파분해(sonication)가 10분 동안 브란손(Branson) 2200 소니케이터 배치를 사용하여 수행된다. 다음으로, 에테르가 감압 하의 증발에 의해 수성 리포솜 시스템이 수득될 때까지 제거되고, 그 후에 세공직경 0.4㎛의 폴리카보네이트막들(Nucleopore)을 통해 흐르게 되어진다. 막을 통하는 전술한 단계는 3회 이상 반복된다.
지방질 중량의 10배에 달하는 양의 만니톨이 첨가되고 그 현탁액이 동결건조된다.
미합중국특허 제4,985,552호에 따른 해중합에 의해 수득되고 분자량이 28,000인 50㎎의 폴리데옥시리보누클레오티드는 5㎖의 등장성 생리용액에 용해된다. 수득된 동결건조물은 5㎖의 2차증류수에 용해된다. 두 개의 수성상들이 혼합되고 교반된다. 그렇게 수득된 유상액에서, 포스파티딜콜린의 농도는 10㎎/㎖ 이고 폴리데옥시리보누클레오티드의 농도는 5㎎/㎖ 이다.
실시예 2 (비교실시예)
리포솜 내에 봉입된 폴리데옥시리보누클레오티드를 갖는, 종래기술(Gursoy et alii, Pharmazie 48 (1993) H 7 559-560)에 따른 폴리데옥시리보누클레오티드 리포솜들의 제조
상술한 바와 동일한 성분들을 지니는 실시예 1과 동일한 유기상이 용기에서 별도로 건조된다. 이전 실시예의 폴리데옥시리보누클레오티드 용액처럼 제조되고 분자량이 16,000인 폴리데옥시리보누클레오티드의 수용액이 첨가된다. 활성 성분을 포용한 리포솜성 막소포들이 초음파분해처리에 의해 수득된다. 포스파티딜콜린 및 폴리데옥시리보누클레오티드의 농도들은 실시예 1의 복합체의 것들과 동일하다.
실시예 3
전기영동법에 의한 실시예 1의 폴리데옥시리보누클레오티드-리포솜 복합체의 형성의 확인
0.5㎍/㎖의 에티디움 브로마이드를 형광제로서 함유하는 3% 아가로스 (agarose) 겔에서 전기영동을 수행한다. 전기영동 시스템은, 1-3㎜ 사이의 두께를 갖는 겔 층을 함유하는 작은 전기영동챔버로 구성되며, 여기에 50mV 전기장을 인가된다.
겔에, 음극 근처의 6개의 별개 구역(zone)들에서 20㎕의 실시예 1의 용액(폴리데옥시리보누클레오티드 농도 5㎎/㎖), 및 농도 4, 3, 2, 1, 0.5㎎/㎖로 폴리데옥시리보누클레오티드를 단독으로 함유하는 용액을 각각 뿌린다(seed).
전기장은 40분 동안 인가된다. 폴리데옥시리보누클레오티드는 살포 (seeding) 구역으로부터 양극(positive pole) 쪽으로 이동한다. 전기영동실행이 끝나면, 아가로스겔이 에티듐 브로마이드로 염색된다(stain). 리포솜 복합체는 어떠한 착색도 보여지지 않는다. 겔에서는, 폴리데옥시리보누클레오티드 용액의 살포에 대응하는 밴드(band)들이 그 강도(intensity)가 살포된 량에 비례함이 증명되었다.
실시예 4
실시예 1에 따라 수득된 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체의 안정성과 리포솜 내부에 폴리데옥시리보누클레오티드가 함유되어 있는 복합체(비교실시예 2)와의 안정성 비교: 신선하게 제조된 전술한 복합체들의 용액 시료들 및 암실에서 밀폐된 용기들내에 25℃에서 30일 동안 조절된(conditioned) 전술한 용액 시료들로 처리된 쥐에서 폴리데옥시리보누클레오티드 소염 활동도를 평가함.
250-270g 중량의 웅성쥐(Sprague Dawley)가 사용되었다.
각 그룹당 18마리의 동물로 이루어진 세 그룹이 형성되고, 각각의 그룹에 하기 용액들중의 하나가 기재된 복용량으로 각각 정맥내로 투여되었다:
1. 대조 그룹 : 생리용액, 2㎖/㎏.
2. 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체(실시예 1 참조)로 처리된 그룹: 1㎎/㎖의 폴리데옥시리보누클레오티드 농도에 동일한 량의 복합체를 함유하는 생리용액, 2㎎/㎏.
3. A. Gursoy et al. (상기 참조)에 따른 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체로 처리된 그룹: 1㎎/㎖의 폴리데옥시리보누클레오티드 농도에 동일한 량의 복합체를 함유하는 생리용액, 2 ㎎/㎏ 복용량.
처리 후 30분이 경과한 후, 온화하게 작용하는 에테르 마취 하에, 0.5㎖의 1% w/v 카라게닌 생리용액 및 5㎖의 물을 경구적으로 (per os) 흉막내 경로로 투여함으로써 동물들에게서 흉막염이 발병하게 한다.
6시간 후에, 동물들이 희생되었다. 주사기(syringe)에 의해, 흉막삼출물 (pleural exudate)이 회수되었으며, 다형핵성호중성백혈구(polymorphonucleate neutrophil leucocytes :PMN)의 함량은 마이엘로퍼옥시다제(MPO)효소를 평가분석 (assay)함으로써 결정되며, 이는 이러한 세포들의 특성 효소이다.
평가분석은 문헌 [Schierwagen C. et al., J. Pharmacol. Methods 23 179 1990]에 기술된 바와 같이 수행되었다.
삼출물 시료가 교반된 다음, 0.2㎖가 4.8㎖의 0.5% w/v HTAB (헥사데실트리메틸암모늄 브롬화물)완충 용액에 첨가되었다. 그런 다음, 시료들이 세포파괴 (cell breaking)를 유발시키기 위해 -80℃에서 동결되고, 해동된 다음 1분 동안 80와트 초음파분해(sonication)로 처리된다. 그런 다음, 조제약들(preparations)은 마이엘로퍼옥시다제 저해제를 분해시키기 위해 2시간동안 60℃로 가열되었으며, 연속적으로 4℃에서 5분 동안 11,800g으로 원심분리되었다.
효소분광학적 평가분석(파장 650nm)을 실시하기 전에, 시료들은, 순수한 MPO 효소를 사용하여 수득된 표준곡선의 범위내에 판독치를 맞추기 위해 HTAB 용액으로 희석되었다.
결과들은 대조군에서 관측된 MPO 양에 대한 변동 백분율로 표시되고 하기 표 1에 기재된다.
이 표는 제로(O) 시점에서 두 가지 조제약들의 소염활동도는 실질적으로 동일하며 30일 후에 본 발명에 따른 조제약의 활동도가 현저하게 초기값과 다르지는 않지만, 비교실시예에 따른 리포솜을 함유하는 조제약은 초기값에 비하여 약 70%의 활동도 저하를 보여준다. 동시에, 수성상이 투명하게 보였으며 재현탁될 수 없는 침전물이 존재하였기 때문에 전술한 후자의 조제약이 분해되었던 것이 주지되었다.
이 조제약으로 처리된 동물들은 통증 및 두드러진 호흡 곤란의 분명한 징후를 보여주었다.
실시예 5
실시예 1에 따라 수득된 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체의 안정성과 리포솜 내부에 폴리데옥시리보누클레오티드가 함유되어 있는 복합체(비교 실시예 2)와의 안정성 비교: 내인성 산화질소(NO)방출의 저해로 인해 유발된 고혈압이 있고, 신선하게 제조된 전술한 복합체들을 함유하는 용액 시료들 및 암실에서 밀폐된 용기들내에서 25℃에서 30일 동안 조절된 동일한 용액들의 시료들이 투여된 쥐에서 폴리데옥시리보누클레오티드 항고혈압 활동도를 평가함.
250±20g 중량의 웅성쥐(Sprague Dawley)들은 금식시키지 않고 에틸우레탄으로 마취되었다. 2개의 카테테르가, 평균동맥혈압(MABP)을 기록하기 위해 좌측 경동맥내에, 그리고 시험된 조성물을 투여하기 위해 우측경정맥 내에 각각 삽입되었다. 기관(trachea)은 카뉼라처리되고 동물 체온은 37℃에서 유지되었다. MABP는 실험 내내 연속적으로 기록되었다. 기록 시스템에서 혈액응고를 방지하기 위해 헤파린(500 U.I./㎏ i.v.)이 투여되었다.
30분 후, 쥐들을 무작위로 균일한 그룹들로 나뉘었다.
조성물들 또는 플라세보로의 처리가 볼러스(bolus, 농축괴)에 의해 수행되었고, 즉시 관류(perfusion)되었다. 관류 개시로부터 1시간 후에, 모든 동물들은 L-NAME (10㎎/㎏)의 정맥내 볼러스를 수용한다. L-NAME 주사 후에 관류가 30분간 지속되었다.
조성물들에 의해 유발된 압력조절(pressure modification)는 L-NAME 처리에 이어 30분 간격으로 곡선 아래쪽 면적(AUC)으로 표현된다.
고려중인 실험 모델에서, 동물들은 4개의 그룹(그룹당 6마리)들로 나뉘었고, 그들 각각은 후술한 바와 같이, 1㎎/㎏의 볼러스로 정맥내로 처리되었으며, 바로 직후에 2㎖/㎏/h의 관류가 행해졌다:
1. 대조 그룹 (CTR): 생리용액 1㎖/㎏ 볼러스 + 2 ㎖/㎏/h의 관류.
2. 농도가 10㎎/㎖인 생리용액에서 분자량 28,000의 폴리데옥시리보누클레오티드의 볼러스로 처리되며, 10㎎/㎏(볼러스)의 복용량 + 20㎎/㎏/h의 관류인 그룹.
3. 폴리데옥시리보누클레오티드 농도가 5㎎/㎖인 생리용액에서 본 발명의 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체의 볼러스로 처리되며, 5㎎/㎏(볼러스) 복용량 + 10㎎/㎏/h의 관류인 그룹.
4. 폴리데옥시리보누클레오티드 농도가 5㎎/㎖인 생리용액에서 비교실시예 2에 따른 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체의 볼러스로써 처치되며, 5㎎/㎏ (볼러스)의 복용량 + 10 ㎎/㎏/h의 관류인 그룹.
위에서 언급된 리포솜 복합체들을 함유하는 신선하게 제조된 용액들의 시료 들 및 암실에서 밀폐용기 내에 25℃에서 보관된 동일한 용액들의 시료들을 사용함으로써 결정된 약리학적 활동도가 표 2에 기록된다.
결과들은, 제로(0)시점에서 2가지 조제약들이 거의 동일한 항고혈압 활동도를 가지고 있는 반면, 30일 후에는 선행기술에 따른 조제약의 활동도가 대응하는 시작값(starting value)과 대비하여 약 70%가 저하된다는 것을 보여준다.
전술한 조제약으로 처치된 동물들은 두드러진 호흡 곤란과 함께 통증의 분명한 징후를 보여주었다.
실시예 6
실시예 1에 따라 수득된 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체의 안정성과 리포솜 내부에 폴리데옥시리보누클레오티드가 함유되어 있는 복합체(비교실시예 2)와의 안정성 비교: 신선하게 제조된 전술한 복합체를 함유하는 용액들의 시료들 및 암실에서 밀폐된 용기들내에 25℃에서 30일 동안 조절된 동일한 용액들의 시료들로 처리된 쥐에서 폴리데옥시리보누클레오티드 항혈전 활동도를 평가함,
16시간 동안 금식시킨 200-230g 중량의 웅성쥐(Sprague Dawley)들은 우레탄 (1.25g/kg i.p.)으로 마취되었다.
동물들의 우측경동맥 및 좌측경정맥이 단리되었다. 양극(bipolar)의 전극 (Lesion Producing Device 3500 Ugo Basile - Comerio, Varese)이 우측경동맥에 위치되고, 0.5cm 거리에서 열민감성 탐침이 폴리그래프(polygraph)에 연결되었다. 카테테르가 조제약을 투여하기 위해 정맥 내에 삽입되었다.
15분 안정화 이후에, 전극에 의한 내피조직손상(endotheliall lesion) 유발 후 경동맥 온도가 계속적으로 5분에서 60분전까지 기록되었다. 이는 용기의 저하온도와 혈류감소 사이의 관계식에 의해 엔도루미날 트롬비(endoluminal thrombi)형성의 형성을 간접적으로 결정할 수 있게 한다. 내피조직손상은 일련의 5회 전기자극으로 인해 야기되었다. 서로간에 1분 간격의 자극(stimuli)은 손상된 경동맥상에서 측정된 임피던스가 10mA이도록 하였다. 임피던스는 테스터로 측정되고 각 동물에 대해 자극의 처음 30초 동안 조절하였으며, 약 30V의 인가된 전압이 요구되었다.
경동맥 온도는 전기자극(기준치)직전에, 그리고 자극 후 일정한 시간간격 (5, 10, 15, 30, 45 및 60 분)으로 측정되었다.
그룹들은 각각 10 - 12마리의 쥐들로 형성되었다.
모든 처치는 정맥내 볼러스로서 수행되었는데, 이는 전기자극을 시작하기 5분 전에 투여되었다.
그룹들은 다음과 같았다:
1. 대조그룹(SHAM), 여기서 동물들은 상술한 바와 같이 처리되고 및 모니터되었지만, 전기 자극은 거치지 않았다.
2. 생리용액(1.5㎖/㎏ i.v.)으로 처리된 대조그룹.
3. 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체(실시예 1 참조)로 처치된 그룹: 5㎎/㎖의 폴리데옥시리보누클레오티드 농도에 동일한 량의 복합체를 함유하는 생리용액; 투여된 량은 7.5㎎/㎏임.
4. A. Gursoy et al. (상기 참조)에 따른 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체로 처리된 그룹: 5㎎/㎖의 폴리데옥시리보누클레오티드 농도에 동일한 량의 복합체를 함유하는 생리용액; 투여된 량은 7.5㎎/㎏임.
활동도는 두 가지 복합체들로 용액을 제조하는 시점에서 전술한 용액을 암실에서 25℃로 30일 동안 조절한 후에 측정되었다.
결과들은 하기 표 3에 기록된다.
이 표로부터, 제로 시점에서 두 가지 조제약들의 항혈전 활동도는 실질적으 로 서로 필적할 만 하고, 30일 후에 선행기술에 따른 조제약의 활동도는 대응하는 시작값과 대비하여 약 70%가 저하된다는 것을 보여준다.
실시예 7
단일-복용량을 투여하기 위해, 본 발명에서 사용된 리포솜을 함유하는 약학적인 제형물(pharmaceutical formulation).
- 하기의 동결건조된(lyophilized) 리포솜을 함유하는 3㎖의 살균병(sterile vial):
- 포스포리폰(phospholiphon) 90 ㎎ 100
- DIDAB ㎎ 10
- 알파-토코페롤 ㎎ 0.1
- 사카로스 g 1
사용전에 1㎖의 주사용 물을 첨가한다. 그런 다음, 살균방식으로, 1㎖의 1회용 살균주사기 내에 예비제조된 다음 살균용액을 첨가한다:
- 폴리데옥시리보누클레오티드 (실시예 1 참조) ㎎ 10
- 시트르산 3나트륨 2수화물 ㎎ 2.5
(bihydrate trisodic citrate)
- 주사용 물 및 보존제, 다음이 되는 양 ㎖ 1
실시예 8
전체 치료사이클을 위해 사용되는 즉석식의 약학적인 제형물.
- 동결건조된 리포솜을 함유하는 30 ㎖ 살균병:
- 포스포리폰(phospholiphon) 90 g 1
- DIDAB ㎎ 100
- 알파 -토코페롤 ㎎ 1
- 사카로스 g 10
사용전에 10㎖의 주사용 물을 살균 방식으로 병에 첨가한다. 그렇게 제조된 유상액에, 15㎖ 병 또는 예비제조된 10㎖의 1회용 주사기 내에 함유된 다음 살균 용액을 첨가한다:
- 폴리데옥시리보누클레오티드(실시예 1 참조) ㎎ 100
- 시트르산 3나트륨 2수화물 ㎎ 25
- 주사용 물 및 보존제, 다음이 되는 양 ㎖ 10
조제약은 치료를 지속하면서 5일 동안 20㎎/치사 복용량을 여러 번 공급한다.
| Gursoy et al.에 따른 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체(표에서 그룹 3)의 안정성과 비교된 실시예 1에 따른 복합체(표에서 그룹 2)의 30일째의 안정성이며, 이는 폴리데옥시리보누클레오티드 소염활동도 (카라게닌에 의해 유발된 흉막염을 갖는 쥐들의 흉막삼출물에서 마이엘로퍼옥시다제 활동도의 감소)에 의해 평가됨. | ||
| 그룹 번호 | MPO (△% 대 CTR) (제로 시점) | MPO (△% 대 CTR) (30일) |
| 2 3 | -86 -85 | -75 -18 |
| Gursoy et al.에 따른 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체(표에서 그룹 4)의 안정성과 비교된 실시예 1에 따른 복합체(표에서 그룹 3)의 30일째의 안정성이며, 이는 폴리데옥시리보누클레오티드 항고혈압 활동도에 의해 평가됨. | ||
| 그룹 번호 | AUC (△% 대 CTR) (제로 시점) | AUC (△% 대 CTR) (30일) |
| 2 3 4 | 0* -32 -30 | - -29 -9 |
| * 폴리데옥시리보누클레오티드의 투여된 복용량(10㎎/㎏ 볼러스 + 20㎎/㎏/h)이 너무 적어 대조군에 대해 의미있는 항고혈압 활동도를 일으키지 못함. | ||
| Gursoy et al.에 따른 리포솜-폴리데옥시리보누클레오티드 복합체(그룹 4)의 안정성과 비교된 실시예 1에 따른 복합체(그룹 3)의 30일째의 안정성이며, 이는 폴리데옥시리보누클레오티드의 항혈전 활동도에 의해 평가됨. | ||
| 그룹 번호 | AUC (△% 대 CTR) (제로 시점) | AUC (△% 대 CTR) (30일) |
| 3 4 | -85 -90 | -74 -24 |
본 발명에 따라 제조되는 폴리데옥시리보누클레오티드 및 리포솜으로 형성되는 복합체는 약제, 특별하게는 소염제로서 사용되며, 어떠한 독성 부작용을 야기하지 않고 시간적으로 우수한 안정성을 가지고 있다.
Claims (18)
- 핵산의 해중합에 의해 수득가능한 분자량 7,000-60,000 Da 범위의 폴리데옥시리보누클레오티드들 및 리포솜으로 형성되는 복합체로서, 폴리데옥시리보누클레오티드들이 리포솜의 외부 표면 상에 위치하고 있고 약제로서 사용하기 위한 복합체.
- 제1항에 따른 복합체를 함유하는 소염제용 약학 조성물.
- 제1항에 따른 복합체를 함유하는 혈전증 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 따른 복합체를 함유하는 고혈압 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,폴리데옥시리보누클레오티드는 데피브로티드인 복합체.
- 제6항에 있어서,폴리데옥시리보누클레오티드가 15,000-30,000 Da 범위의 분자량을 가지는 복합체.
- 제1항에 있어서,하나 이상의 산화방지제가 첨가된 복합체.
- 제1항에 있어서,하나 이상의 단일-, 이-치환된 아민기들, 또는 제 4(quaternary)암모늄기들을 함유하는 양이온성 계면활성제들이 존재하고, 상기 제 4암모늄기들은 8 내지 22 범위의 탄소원자수를 지닌 하나 이상의 지방족(aliphatic)사슬들을 함유하는 제 4암모늄계면활성제들인 복합체.
- 제1항에 있어서,포스파티딜콜린(또는 포스파티딜에탄올아민)들의 총량 및 양이온성 계면활성제 사이의 몰비는 10:0.05 내지 10:3의 범위인 복합체.
- 제10항에 있어서,포스파티딜콜린(또는 포스파티딜에탄올아민)과 함께, 제 2의 다른 지방질이 있으며, 포스파티딜콜린(또는 포스파티딜에탄올아민) : 제 2의 지질 : 계면활성제의 몰비는 9:1:0.05 내지 7:3:3의 범위인 복합체.
- 제1항에 있어서,리포솜 량 및 활성성분 사이의 중량비는 10:2 내지 10:0.1의 범위인 복합체.
- 제1항에 있어서,a. 인지질들, 양이온성 계면활성제 및 산화방지제가 용해되어 있는 극성 또는 비극성 유기상(organic phase)의 4 부(part)들을 물 1 부와 혼합하며, 그런 다음 수득된 2상 시스템을 0℃에서 5-20분 동안 초음파분해하고, 그 유기상을 실온 및 감압에서 증발시켜서, 유상액을 형성함에 의한 리포솜 제조하는 단계;b. 상기 유상액을, 100 내지 600nm 범위의, 바람직하게는 400nm의 세공직경을 갖는 폴리카보네이트막을 통해 흐르게 하는 것을, 적어도 3회 반복하는 단계;c. 동결건조 공보조제(coadjuvant)의 수용액의 첨가 이후에 유상액을 동결건조하여, 상기 공보조제의 량이 지방질 량에 대해 적어도 7배를 초과하도록 하고, 그 초과량은 바람직하게는 10 내지 15배의 범위가 되게 하는 단계;d. 무균 환경에서 교반 하에 폴리데옥시리보누클레오티드의 희석된 무균성 등장 수용액을 동결건조된 유상액을 함유하는 용기에 첨가함으로써, 또는 그 대신에 무균성 등장 용액을 동결건조된 리포솜을 함유하는 용기에 첨가하고 이렇게 수득된 유상액을 무균 환경에서 활성 성분을 함유하는 용액과 혼합함으로써 약학적 사용을 위한 유상액을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득 가능한 복합체.
- 제1항에 있어서,비경구용 투약을 위한 조제제형물(pharmaceutical formulations)에 함유된 복합체.
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| CN115737470B (zh) * | 2022-11-25 | 2024-09-10 | 润辉生物技术（威海）有限公司 | 一种肌肽-pdrn复合物及其制备方法和应用 |
| CN115836982B (zh) * | 2022-12-30 | 2024-02-06 | 南京乐韬生物科技有限公司 | 一种含pdrn的纳米乳液及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990010448A2 (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-20 | Genentech, Inc. | Covalent conjugates of lipid and oligonucleotide |
| US6071890A (en) * | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
| KR20000076182A (ko) * | 1997-03-12 | 2000-12-26 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 혈관형성 내피세포를 표적지향화하는 양이온성 지질 조성물 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1043823B (it) | 1970-11-03 | 1980-02-29 | Prephar | Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali |
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| IT1252174B (it) * | 1991-12-09 | 1995-06-05 | Crinos Industria Farmaco | Oligodesossimibonucleotidi ad attivita' antiischemica e procedimenti per il loro ottenimento |
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| US5395619A (en) * | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO1990010448A2 (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-20 | Genentech, Inc. | Covalent conjugates of lipid and oligonucleotide |
| US6071890A (en) * | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
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Legal Events
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20060523 Patent event code: PE09021S01D |
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