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JPWO2019173719A5 - - Google Patents

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Claims (15)

心血管疾患の処置における使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 A therapeutically effective amount of lipid-lowering and anti-inflammatory agents for use in the treatment of cardiovascular disease. （ｉ）抗炎症剤が、炎症促進性サイトカイン阻害剤である；
（ｉｉ）抗炎症剤が、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）阻害剤、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩＬ－１８阻害剤、ナチュラルキラー細胞の阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む；任意に抗炎症剤が、ＩＬ－１阻害剤を含み、さらに任意に：
ａ）ＩＬ－１阻害剤が、ＩＬ－１α阻害剤であり、任意にＩＬ－１α阻害剤が、ＩＬ－１α、ＭＡＢｐ１、またはｓＩＬ－１ＲＩに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである；
ｂ）ＩＬ－１阻害剤が、ＩＬ－１β阻害剤であり、任意にＩＬ－１β阻害剤が、ＩＬ－１βに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ジアセレイン、ＬＹ２１８９１０２、ＣＹＴ０１３、ｓＩＬ－１ＲＩＩ、ＶＸ－７４０、またはＶＸ－７６５である；または
ｃ）ＩＬ－１阻害剤が、スラミンナトリウム、メトトレキサート－メチル－ｄ３、メトトレキサート－メチル－ｄ３ジメチルエステル、またはジアセレインである；および／または
（ｉｉｉ）抗炎症剤が、核酸、アプタマー、抗体または抗体フラグメント、阻害性ペプチド、または小分子である；任意に抗炎症剤が、ＩＬ－１阻害剤を含み、さらに任意に：
ａ）ＩＬ－１阻害剤が、ＩＬ－１α阻害剤であり、任意にＩＬ－１α阻害剤が、ＩＬ－１α、ＭＡＢｐ１、またはｓＩＬ－１ＲＩに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである；
ｂ）ＩＬ－１阻害剤が、ＩＬ－１β阻害剤であり、任意にＩＬ－１β阻害剤が、ＩＬ－１βに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ジアセレイン、ＬＹ２１８９１０２、ＣＹＴ０１３、ｓＩＬ－１ＲＩＩ、ＶＸ－７４０、またはＶＸ－７６５である；または
ｃ）ＩＬ－１阻害剤が、スラミンナトリウム、メトトレキサート－メチル－ｄ３、メトトレキサート－メチル－ｄ３ジメチルエステル、またはジアセレインである、
請求項１に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 (I) The anti-inflammatory agent is an pro-inflammatory cytokine inhibitor;
(Ii) Anti-inflammatory agents include IL-1 inhibitor, IL-1 receptor (IL-1R) inhibitor, IL-6 inhibitor, IL-6 receptor (IL-6R) inhibitor, NLRP3 inhibitor, Includes TNF inhibitors, IL-8 inhibitors, IL-18 inhibitors, natural killer cell inhibitors, or combinations thereof; optionally anti-inflammatory agents include IL-1 inhibitors, and optionally:
a) The IL-1 inhibitor is an IL-1α inhibitor and optionally the IL-1α inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-1α, MABp1, or sIL-1RI;
b) The IL-1 inhibitor is an IL-1β inhibitor, and optionally the IL-1β inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-1β, canakinumab, gebokizumab, diacerein, LY2189102, CYT013, sIL-1RII, VX. -740, or VX-765; or c) The IL-1 inhibitor is slamine sodium, methotrexate-methyl-d3, methotrexate-methyl-d3 dimethyl ester, or diacerein; and / or (iii) anti-inflammatory. The agent is a nucleic acid, an aptamer, an antibody or antibody fragment, an inhibitory peptide, or a small molecule; optionally an anti-inflammatory agent comprises an IL-1 inhibitor, and optionally:
a) The IL-1 inhibitor is an IL-1α inhibitor and optionally the IL-1α inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-1α, MABp1, or sIL-1RI;
b) The IL-1 inhibitor is an IL-1β inhibitor, and optionally the IL-1β inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-1β, canakinumab, gebokizumab, diacerein, LY2189102, CYT013, sIL-1RII, VX. -740, or VX-765; or c) the IL-1 inhibitor is sodium slamin, methotrexate-methyl-d3, methotrexate-methyl-d3 dimethyl ester, or diacerein.
A therapeutically effective amount of a lipid-lowering agent and an anti-inflammatory agent for use according to claim 1. 抗炎症剤が、ＩＬ－１Ｒ阻害剤を含み、任意にＩＬ－１Ｒ阻害剤が、ＩＬ－１Ｒアンタゴニストである、および／またはＩＬ－１Ｒ阻害剤が、ＩＬ－１Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、アナキンラ、リロナセプト、ＭＥＤＩ－８９６８、ｓＩＬ－１ＲＩ、ＥＢＩ－００５、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ＲＡ）、またはＡＭＧ１０８である、請求項１または２に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 The anti-inflammatory agent comprises an IL-1R inhibitor, optionally the IL-1R inhibitor is an IL-1R antagonist, and / or the IL-1R inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-1R, Anakinra, The therapeutically effective amount of lipid reduction for use according to claim 1 or 2, which is rilonacept, MEDI-896, sIL-1RI, EBI-005, interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA), or AMG108. Agents and anti-inflammatory agents. （ｉ）抗炎症剤が、ＩＬ－６阻害剤を含み、任意にＩＬ－６阻害剤が、ＩＬ－６に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、ＩＧ６１、ＢＥ－８、ＣＮＴＯ３２８ ＰＧＥ１およびその誘導体、ＰＧＩ２およびその誘導体、またはシクロホスファミドである；および／または
（ｉｉ）抗炎症剤が、ＩＬ－６Ｒ阻害剤を含み、任意にＩＬ－６Ｒ阻害剤が、ＩＬ－６Ｒアンタゴニストである、および／またはＩＬ－６Ｒ阻害剤が、ＩＬ－６Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２－２０、ＡＵＫ６４－７、ＡＵＫ１４６－１５、ＭＲＡ、またはＡＢ－２２７－ＮＡである、
請求項２または３に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 (I) The anti-inflammatory agent comprises an IL-6 inhibitor, and optionally the IL-6 inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-6, siltuximab, silkmab, kurazakizumab, orokizumab, elcilimomab, IG61, BE-8, CNTO328 PGE1 and its derivatives, PGI2 and its derivatives, or cyclophosphamide; and / or (ii) anti-inflammatory agents include IL-6R inhibitors, optionally IL-6R inhibitors, IL-6R. The antagonist and / or IL-6R inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-6R, tosirizumab, salilumab, PM1, AUK12-20, AUK64-7, AUK146-15, MRA, or AB-227-NA. be,
A therapeutically effective amount of a lipid-lowering agent and an anti-inflammatory agent for use according to claim 2 or 3. 抗炎症剤が、ＮＬＲＰ３阻害剤を含み、任意にＮＬＰＲ３阻害剤が、ＮＬＰＲ３に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、コルヒチン、ＭＣＣ９５０、ＣＹ－０９、ケトン代謝物β－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、Ｉ型インターフェロン、レスベラトロール、アルグラビン、ＣＢ２Ｒ、グリベンクラミド、イソリキニチゲニン、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡ－２２３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 Anti-inflammatory agents include NLRP3 inhibitors, optionally NLPR3 inhibitors are antisense oligonucleotides against NLPR3, colchicine, MCC950, CY-09, ketone metabolite β-hydroxybutyric acid (BHB), type I interferon, resvera. A therapeutically effective amount of a lipid-lowering agent for use according to any one of claims 1-4, which is trawl, argrabin, CB2R, glibenclamid, isoliquinitigenin, Z-VAD-FMK, or microRNA-223. And anti-inflammatory agents. （ｉ）抗炎症剤が、ＴＮＦ阻害剤を含み、任意にＴＮＦ阻害剤が、ＴＮＦに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト（エンブレル）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、キサンチン誘導体、ブプロピオン、５－ＨＴ２Ａアゴニスト、または幻覚剤である、および／または抗炎症剤が、ＩＬ－８阻害剤を含み、任意にＩＬ－８阻害剤が、ＩＬ８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨｕＭａｂ－１０Ｆ８、レパリキシン、クルクミン、アンチロイキナート、マクロライド、またはトリフルオロ酢酸塩である；
（ｉｉ）抗炎症剤が、ＩＬ－１８阻害剤を含み、任意にＩＬ－１８阻害剤が、ＩＬ－１８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ－１８結合タンパク質、ＩＬ－１８抗体、ＮＳＣ２０１６３１、ＮＳＣ６１６１０、またはＮＳＣ８０７３４である；および／または
（ｉｉｉ）抗炎症剤が、ナチュラルキラー細胞の阻害剤を含み、任意にナチュラルキラー細胞の阻害剤が、ナチュラルキラー細胞を標的とする抗体である、
請求項２～５のいずれか一項に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 (I) Anti-inflammatory agents include TNF inhibitors, optionally TNF inhibitors are antisense oligonucleotides against TNF, infliximab, adalimumab, sertrizumab pegol, golimumab, etanercept (embrel), salidamide, renalidemid, pomalidemid. , Xanthin derivatives, bupropions, 5-HT2A agonists, or phantom agents, and / or anti-inflammatory agents include IL-8 inhibitors, optionally IL-8 inhibitors are antisense oligonucleotides against IL8, HuMab. -10F8, reparixin, curcumin, antileukinate, macrolide, or trifluoroacetate;
(Ii) The anti-inflammatory agent comprises an IL-18 inhibitor, optionally the IL-18 inhibitor is an antisense oligonucleotide against IL-18, an IL-18 binding protein, an IL-18 antibody, NSC201631, NSC61610, or NSC80734; and / or (iii) an anti-inflammatory agent comprises an inhibitor of natural killer cells, optionally an inhibitor of natural killer cells is an antibody that targets natural killer cells.
A therapeutically effective amount of a lipid-lowering agent and an anti-inflammatory agent for use according to any one of claims 2-5. （ｉ）抗炎症剤が、メトトレキサートを含む；
（ｉｉ）抗炎症剤が、アルハロフェナートを含む；
（ｉｉｉ）脂質低下剤が、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含み、および／またはＰＣＳＫ９阻害剤が、天然のＰＣＳＫ９阻害剤、ＰＣＳＫ９抗体、アンチセンス核酸、ペプチド阻害剤、ＰＣＳＫ９ワクチン、または小分子阻害剤であり、任意に：
ａ）天然のＰＣＳＫ９阻害剤が、ベルベリン、アネキシンＡ２、またはアドネクチンである；
ｂ）小分子阻害剤が、ＰＦ－０６４４６８４６、アナセトラピブ、またはＫ－３１２である；
ｃ）ＰＣＳＫ９抗体が、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５－ＩｇＧ２、ＲＧ－７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブである；
ｄ）アンチセンス核酸が、ＲＮＡｉ分子であり、さらに任意にＲＮＡｉ分子が、インクリシランまたはＡＬＮ－ＰＣＳである；
ｅ）ペプチド阻害剤が、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ－Ｒ）のＥＧＦａドメインを模倣するペプチドである；または
ｆ）ＰＣＳＫ９ワクチンが、抗原性ＰＣＳＫ９ペプチドを含む、
請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 (I) Anti-inflammatory agents include methotrexate;
(Ii) Anti-inflammatory agents include alhalophenate;
(Iii) Lipid lowering agents include proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, and / or PCSK9 inhibitors are natural PCSK9 inhibitors, PCSK9 antibodies, antisense nucleic acids, peptide inhibitors, PCSK9 vaccine, or small molecule inhibitor, optionally:
a) The natural PCSK9 inhibitor is berberine, annexin A2, or adnectin;
b) The small molecule inhibitor is PF-064446846, anacetrapib, or K-312;
c) The PCSK9 antibody is alirocumab, evolocumab, 1D05-IgG2, RG-7652, LY301514, or bocosizumab;
d) The antisense nucleic acid is an RNAi molecule, and optionally the RNAi molecule is an incrisilane or ALN-PCS;
e) The peptide inhibitor is a peptide that mimics the EGFa domain of the low density lipoprotein receptor (LDL-R); or f) the PCSK9 vaccine comprises an antigenic PCSK9 peptide.
A therapeutically effective amount of a lipid-lowering agent and an anti-inflammatory agent for use according to any one of claims 1 to 6. （ｉ）脂質低下剤が、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含み、任意にＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンであり、さらに任意にスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである；
（ｉｉ）脂質低下剤が、フィブリン酸誘導体（フィブラート）、胆汁酸捕捉剤、樹脂、ニコチン酸剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＬＤＬ受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アンタゴニスト、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）アクチベーター（sterol regulatory binding protein cleavage activating protein (SCAP) activator）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストである；
（ｉｉｉ）脂質低下剤および抗炎症剤が、一緒にまたは別々に投与される；
（ｉｖ）脂質低下剤および／または抗炎症剤が、鼻腔内で、静脈内で、筋肉内で、皮下で、または経口で投与される；
（ｖ）対象における炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する；
（ｖｉ）対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が低下する；
（ｖｉｉ）対象における非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）－コレステロールのレベルまたは活性が低下する；
（ｖｉｉｉ）対象におけるＬＤＬ－コレステロールのレベルまたは活性が低下する；
（ｉｘ）対象における総コレステロールのレベルまたは活性が低下する；
（ｘ）対象におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性が低下する；
（ｘｉ）対象におけるトリグリセリドのレベルまたは活性が低下する；
（ｘｉｉ）対象におけるＨＤＬ－コレステロールに対する総コレステロールの比が低下する；
（ｘｉｉｉ）非致死性の心筋梗塞の発生が低下する、または非致死性の脳卒中の発生が低下する、または心血管死亡率の割合が低下する；および／または
（ｘｉｖ）心血管疾患が、心筋梗塞、脳卒中、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管の死、冠動脈再狭窄、冠動脈ステント再狭窄、冠動脈ステント再血栓症、再発性心血管イベント、血行再建、血管形成術、一過性虚血発作、肺塞栓症、血管閉塞、または静脈血栓症である、
請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための治療有効量の脂質低下剤および抗炎症剤。 (I) Lipid lowering agents include HMG-CoA reductase inhibitors, optionally HMG-CoA reductase inhibitors are statins, and optionally statins are simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, Rosuvastatin, or pitabastatin;
(Ii) The lipid lowering agent is a fibric acid derivative (fibrate), a bile acid trapping agent, a resin, a nicotinic acid agent, a cholesterol absorption inhibitor, an acyl coenzyme A, a cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor, a cholesteryl ester transfer protein ( CETP) inhibitor, LDL receptor antagonist, farnesoid X receptor (FXR) antagonist, SREBP cleavage activating protein (SCAP) activator (sterol regulatory binding protein cleavage activating protein (SCAP) activator), microsome triglyceride transport protein (MTP) Inhibitors, squalene synthase inhibitors, or peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists;
(Iii) Lipid-lowering and anti-inflammatory agents are administered together or separately;
(Iv) Lipid-lowering agents and / or anti-inflammatory agents are administered intranasally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or orally;
(V) Decreased levels or activity of pro-inflammatory cytokines in the subject;
(Vi) Decreased levels or activity of C-reactive protein (CRP) in the subject;
(Vii) Reduced levels or activity of non-high density lipoprotein (HDL) -cholesterol in a subject;
(Viii) Reduced levels or activity of LDL-cholesterol in subjects;
(Ix) The level or activity of total cholesterol in the subject is reduced;
(X) Decreased levels or activity of apolipoprotein B (ApoB) in the subject;
(Xi) Decreased levels or activity of triglycerides in the subject;
(Xii) The ratio of total cholesterol to HDL-cholesterol in the subject is reduced;
(Xiii) Reduces the incidence of non-fatal myocardial infarction, or reduces the incidence of non-fatal stroke, or reduces the rate of cardiovascular mortality; and / or (xiv) cardiovascular disease, myocardial disease Infarction, stroke, acute coronary syndrome, myocardial ischemia, chronic stable angina, unstable angina, cardiovascular death, coronary restenosis, coronary stent restenosis, coronary stent rethrombosis, recurrent cardiovascular events, Revascularization, angioplasty, transient ischemic attack, pulmonary embolism, vascular obstruction, or venous thrombosis,
A therapeutically effective amount of a lipid-lowering agent and an anti-inflammatory agent for use according to any one of claims 1 to 7. 脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象における心血管疾患の再発率を低下させる使用のための有効量の抗炎症剤。 An effective amount of anti-inflammatory agent for use that reduces the recurrence rate of cardiovascular disease in subjects who have been or are being treated with lipid lowering agents. 脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象における心血管疾患の再発率を予測するための方法であって、対象からの血液または血清試料におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定すること、およびＣＲＰレベルが予め決定された値より高い場合に、対象が心血管疾患の再発を有する可能性があることを決定することを含み、任意に予め決定された値が、３ｍｇ／Ｌ、２ｍｇ／Ｌまたは１ｍｇ／Ｌである、前記方法。 A method for predicting the recurrence rate of cardiovascular disease in subjects who have been or are being treated with a lipid-lowering agent and are C-reactive protein (CRP) in blood or serum samples from the subject. ) Levels, and optionally predetermined values, including determining that the subject may have a recurrence of cardiovascular disease if the CRP level is higher than the predetermined value. 3 mg / L, 2 mg / L or 1 mg / L, said method. 心血管疾患の処置における使用のための、炎症促進性サイトカインに結合する第１の抗原結合ドメインおよびプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する第２の抗原結合ドメインを含む治療有効量の二重特異性抗体。 Therapeutically effective, including a first antigen-binding domain that binds to pro-inflammatory cytokines and a second antigen-binding domain that binds to the proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) for use in the treatment of cardiovascular disease. Amount of bispecific antibody. 炎症促進性サイトカインが、ＩＬ－１、ＩＬ－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、ＩＬ－６、ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＮＬＲＰ３、ＴＮＦ、ＩＬ－８、またはＩＬ－１８であり、任意に
（ｉ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１に結合し、さらに任意に
ａ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１αに結合する；
ｂ）第１の抗原結合ドメインが、ＭＡＢｐ１に由来する；または
ｃ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１βに結合し、さらに任意に第１の抗原結合ドメインが、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、またはＬＹ２１８９１０２に由来する；
（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１Ｒに結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、ＭＥＤＩ－８９６８またはＡＭＧ１０８に由来する；
（ｉｉｉ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－６に結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、またはエルシリモマブに由来する；
（ｉｖ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－６Ｒに結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２－２０、ＡＵＫ６４－７、ＡＵＫ１４６－１５、またはＡＢ－２２７－ＮＡに由来する；
（ｖ）第１の抗原結合ドメインが、ＮＬＲＰ３に結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、抗ＮＬＲＰ３抗体に由来する；
（ｖｉ）第１の抗原結合ドメインが、ＴＮＦに結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはエタネルセプト（エンブレル）に由来する；
（ｖｉｉ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－８に結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、ＨｕＭａｂ－１０Ｆ８に由来する；または
（ｖｉｉｉ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１８に結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１８抗体に由来する、
請求項１１に記載の使用のための治療有効量の二重特異性抗体。 The pro-inflammatory cytokines are IL-1, IL-1 receptor (IL-1R), IL-6, IL-6 receptor (IL-6R), NLRP3, TNF, IL-8, or IL-18. , Arbitrarily (i) the first antigen-binding domain binds to IL-1, and optionally a) the first antigen-binding domain binds to IL-1α;
b) The first antigen-binding domain is derived from MABp1; or c) The first antigen-binding domain binds to IL-1β, and optionally the first antigen-binding domain is canakinumab, diacerein, gebokizumab, etc. Or derived from LY2189102;
(Ii) The first antigen-binding domain binds to IL-1R and optionally the first antigen-binding domain is derived from MEDI-8968 or AMG108;
(Iii) The first antigen-binding domain binds to IL-6, and optionally the first antigen-binding domain is derived from siltuximab, silkmab, kurazakizumab, orokizumab, or elcilimomab;
(Iv) The first antigen-binding domain binds to IL-6R and optionally the first antigen-binding domain is tocilizumab, sarilumab, PM1, AUK12-20, AUK64-7, AUK146-15, or AB-227. -Derived from NA;
(V) The first antigen binding domain binds to NLRP3 and optionally the first antigen binding domain is derived from the anti-NLRP3 antibody;
(Vi) The first antigen-binding domain binds to TNF and optionally the first antigen-binding domain is derived from infliximab, adalimumab, ertolizumab pegol, golimumab, or etanercept (embrel);
(Vii) The first antigen-binding domain binds to IL-8 and optionally the first antigen-binding domain is derived from HuMab-10F8; or (viii) the first antigen-binding domain is IL-18. And optionally the first antigen binding domain is derived from the IL-18 antibody.
A therapeutically effective amount of a bispecific antibody for use according to claim 11. （ｉ）第２の抗原結合ドメインが、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５－ＩｇＧ２、ＲＧ－７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブに由来する；
（ｉｉ）二重特異性抗体が、共通のＦｃ領域を含む；
（ｉｉｉ）二重特異性抗体が、モノクローナル二重特異性抗体である；
（ｉｖ）対象にＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することをさらに含み、任意にＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、さらに任意にスタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである；
（ｖ）二重特異性抗体が、静脈内で、筋肉内で、皮下で、または経口で投与される；
（ｖｉ）対象における炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する；
（ｖｉｉ）対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が低下する；
（ｖｉｉｉ）対象における非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）－コレステロールのレベルまたは活性が低下する；
（ｉｘ）対象におけるＬＤＬ－コレステロールのレベルまたは活性が低下する；
（ｘ）対象における総コレステロールのレベルまたは活性が低下する；
（ｘｉ）対象におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性が低下する；
（ｘｉｉ）対象におけるトリグリセリドのレベルまたは活性が低下する；
（ｘｉｉｉ）対象におけるＨＤＬ－コレステロールに対する総コレステロールの比が低下する；
（ｘｉｖ）非致死性の心筋梗塞の発生が低下する、または非致死性の脳卒中の発生が低下する；および／または
（ｘｖ）心血管死亡率の割合が低下する、
請求項１１または１２に記載の治療有効量の二重特異性抗体。 (I) The second antigen-binding domain is derived from alirocumab, evolocumab, 1D05-IgG2, RG-7652, LY301514, or bocosizumab;
(Ii) Bispecific antibodies contain a common Fc region;
(Iii) The bispecific antibody is a monoclonal bispecific antibody;
(Iv) The subject is further comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor, optionally the HMG-CoA reductase inhibitor is a statin, and optionally the statin is simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin. Statins, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, or pitabastatin;
(V) Bispecific antibodies are administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or orally;
(Vi) Decreased levels or activity of pro-inflammatory cytokines in the subject;
(Vii) Decreased levels or activity of C-reactive protein (CRP) in the subject;
(Viii) Non-high density lipoprotein (HDL) -reduced levels or activity of cholesterol in a subject;
(Ix) Decreased levels or activity of LDL-cholesterol in the subject;
(X) The level or activity of total cholesterol in the subject is reduced;
(Xi) Decreased levels or activity of apolipoprotein B (ApoB) in the subject;
(Xii) Decreased levels or activity of triglycerides in the subject;
(Xiii) The ratio of total cholesterol to HDL-cholesterol in the subject is reduced;
(Xiv) Reduces the incidence of non-fatal myocardial infarction, or reduces the incidence of non-fatal stroke; and / or (xv) reduces the rate of cardiovascular mortality,
The therapeutically effective amount of the bispecific antibody according to claim 11 or 12. 心血管疾患の処置における使用のための、ＩＬ－１に結合する第１の抗原結合ドメインおよびプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、治療有効量の二重特異性抗体。 Therapeutically effective, including a first antigen-binding domain that binds to IL-1 and a second antigen-binding domain that binds to the proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) for use in the treatment of cardiovascular disease. Amount of bispecific antibody. （ｉ）ａ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１αに結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、ＭＡＢｐ１に由来する；または
ｂ）第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ－１βに結合し、任意に第１の抗原結合ドメインが、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、またはＬＹ２１８９１０２に由来する；および／または
（ｉｉ）第２の抗原結合ドメインが、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５－ＩｇＧ２、ＲＧ－７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブに由来する、
請求項１４に記載の使用のための治療有効量の二重特異性抗体。 (I) a) The first antigen-binding domain binds to IL-1α and optionally the first antigen-binding domain is derived from MABp1; or b) the first antigen-binding domain is to IL-1β. The first antigen-binding domain that binds and optionally is derived from canakinumab, diacerein, gebokizumab, or LY2189102; and / or (ii) the second antigen-binding domain is alirocumab, evolocumab, 1D05-IgG2, RG-7652. , LY301514, or derived from Bokoshizumab,
A therapeutically effective amount of a bispecific antibody for use according to claim 14.
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