JPH08500988A - 迷走神経の求心性腺維刺激による痛みの治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 神経性または心因性の慢性的、持続性または反復的な激しい痛み、末期患者の場合には侵害受容の痛みを治療するための方法および装置。患者頸部の迷走神経上、好ましくは痛みの場所よりも上方の部位に埋め込まれたリード／電極にパルス波型を選択的に印加することによって求心性腺維の刺激し、それによって抗侵害受容の降下経路を活性化し、導入性の痛み信号をブロックする。本発明装置は電圧調節器(13)と、論理・制御部位(15)と、出力部位(19)とを含む。パルス波型はプログラム可能なパルス幅、電流値、周波数、パルスシーケンスのオン・オフ時間の長さを有する。プログラムされたパルスシーケンスは埋め込まれた電極に連続ベースで印加するか、患者が通常目覚めている時間中のみ印加するか、痛みの始まりに応答して自動的に開始するか、患者が手動で開始する。

Description

【発明の詳細な説明】 迷走神経の求心性腺維刺激による痛みの治療 本発明は患者の所定神経または神経束に変調電気信号を加えて疾患、精神障害 または神経障害を治療またはコントロールする方法および装置に関するものであ り、特に、埋込み式の神経刺激装置を用いて迷走神経の求心性腺維（vagus nerv e afferent fiher）の活動を選択的に電気刺激することによって患者の痛みを治 療する方法に関するものである。 痛みの最も一般的な形は、神経末端を刺激した結果が大脳へパルスとなって送 達されるものである。侵害受容（nociception）または侵害受容的痛みとよばれ るこの重要な痛みの体感覚および通常の機能は差し迫った組織の損傷を生体に知 らせることにある。この痛みの信号は侵害受容器とよばれる身体および内臓の神 経自由末端で先ず処理される。侵害受容の痛みの経路は中枢神経系（ＣＮＳ）中 にあって、３種類のニューロンすなわち神経系の神経組織を興奮させる基本細胞 単位を通っている。各ニューロンは神経末端の刺激に関するパルス情報を上記経 路の複数の部分に沿って送達され。 しかし、ある種の痛み、例えば神経性の痛みや心理的な痛みは実際に切迫した 組織の損傷がなくても生じることがある。 「神経性（neuropathic）」という用語は神経系の疾患の根底にある疾患の過程 または損傷を表す用語であり、これは神経系に起因または神経系を原因とする場 合の「神経病（neurogenlc）」という用語に対するものである。通常、神経性の 痛みは、例えば抹消神経損傷のような侵害受容に関する神経系の要素の損傷 に続いて生じるもので、障害によって侵害受容の経路の求心路が遮断される（す なわち侵害受容の経路の求心性腺維すなわち入力信号腺維の機能が失われる）。 その結果生じる痛みは求心路遮断性の痛みとよばれる。求心路の遮断は抹消神経 損傷または抹消神経障害に続いて起こる求心性入力が失われた状態である。 侵害受容経路は生体保護のために存在し（例えば、火傷時の痛み）、生体に危 険がない限り働かず、末端受容体が作動した時に活動を開始する。信号は抹消神 経中を通って脊髄へ送られ、脊髄ではシナプスが第２オーダーのニューロン上に 形成され、この第２オーダーのニューロンは痛みの信号を脊髄内を上方へ伝え、 視床で終る脊髄−視床路へ送達する。痛みは視床で認識または知覚されると考え られている。痛みは視床核の腹側外側および腹側正中から皮質へ送られ、皮質で その位置と統合的特性に関する処理が行われる。 一方、神経性または心因性の痛みの経路は損傷を避けるための素早い行動と結 び付いているものではない。例えば手足を切断手術した人が経験する痛みは神経 性のものであり、失われた手足に損傷の危険があるわけではない。心因性の痛み ははっきりした生体の病状を伴わない慢性的な痛みの状態である。 痛みを解剖学的または機構学的にさらに説明すると、神経自体はＡ、Ｂおよび Ｃ群に分類される寸法の異なる数千の腺維で構成されている。ＡとＢの腺維はミ エリン鞘を有する軸索を有し、従ってミエリン化されており、一方、Ｃ腺維の軸 索はミエリン化されていない。Ａ群の軸索はさらにα、β、γ、およびδという サブグループに分けられる。痛み信号は抹消神経の受容体、通常は皮膚や器官に おける神経の自由末端からの刺激に 応答する知覚神経末端で発生する。神経が活性化されると所定の大きさ（graded ）の受容体電位が作られ、これによって軸索が可能な動作を開始させる。これは 軸索中を分極と非分極による自己伝播で伝達される一連の電気インパルスである 。このインパルスのパターン認識中に特定の痛み腺維が存在するか否か、また、 痛みの知覚があるのか否かは不明であるが、いずれの場合でも通常は痛みの知覚 は直径の小さいＡδ腺維またはＣ腺維で行われる。受容体電位の振幅は時間と共 に変化し、刺激を続けても急速に消散し、神経腺維内の発射周波数が低下するこ とになる。 知覚ニューロンの細胞体は背側（後方）神経根神経節（root ganglion）内に ある。背側神経根神経節細胞の中央プロセスは背側神経根に入り、リッサウェル 路として知られる軸索経路を通って、３または４つのダーマトームレベルまで上 昇および下降する。これら第１オーダーのニューロンと第２オーダーのニューロ ンの間でインパルスを伝達するシナプスは、脊髄後角、特に膠様体内に形成され ている。次いで第２オーダーのニューロンがそのプロセスを脊髄の腹側（前方） の側面にある対側性の脊髄−視床路へと送る。上昇経路では、軸索が脊髄−視床 路を視床まで続いており、そこで視床の後腹側角（または後内側にある顔面から の知覚のためのもの）内の第３オーダーのニューロンにシナブスしている。そこ から、各種の皮質および皮質下構造に投射（プロセス）が行われる。 さらに、入ってきた痛み信号を阻害する降下経路がある。これは身体自体で、 すなわち内因的に痛みを制御する上で重要である。この系路には中脳周囲の灰白 質、背側の縫線核（dorsal raphe nuclei）、青斑および延髄網様体の核が含ま れる。この 核は後側索中で軸索を下へ送り、脊髄の後角にシナプスする。この経路は自発的 に活性化（その中には内因性鎮静系の活性化も含まれる）して、痛みの伝達を抑 えようとする。 これらの中枢での接続に加えて、末梢からの他の投射も痛みの伝達（gate）を 助けるのではないかという学説がある。この痛みのゲ−ト説は、例えば径の大き い知覚腺維が入力性の径の小さい腺維信号を阻害すると仮定するものであり、例 えば痛みの伝達は振動によって活性化される径の大きいＡ求心性腺維の活性化で 阻害されるというものである。火傷をした時に人が手を激しく振るのはこのため である。また、これが、経皮神経電気刺激（ＴＥＮＳ）無痛法すなわち皮膚に取 付けた電極を通して外部の刺激装置からの電気インパルスを印加し、痛み信号の 脳への伝達を抑制する非侵害的な方法の基礎になっている。 痛みの中には末梢神経損傷で交感神経系が過剰に活性化されて生じるものがあ る。この場合に生じる痛みおよび交感神経活性は灼熱痛とよばれている。交感神 経系の伝達物質の１つであるノルエピネフリンが侵害受容腺維を刺激してこの異 常な痛みを引き起こしているという証拠がいくつかある。反対に、異常な神経伝 達が交感神経の求心腺維を活性化して過剰活性を起こしている可能性もある。 痛みの知覚は主観的なものであり、臨床的な症状は患者によって異なり、痛み の感覚と原因についての患者の解釈は本来の痛みを越えるかあるいは誇張した不 安や苦痛になっている場合がある。脊髄と脳における興奮性と抑制性の神経伝達 物質の濃度は各刺激に対して個々人で異なっており、それが、個人によって、さ らには同じ個人でも時間によって痛みに対する許容範囲が異なる原因の１つであ るという学説がある。いすれにせよ、 痛みに対する許容範囲または閾値は生体の状態で変化する動的プロセスであり、 例えば、戦闘中に兵士が経験する負傷で感じる痛みは最小の痛みである。 痛みの原因となる病気の種類と部位の医師の診断は、大抵の場合患者が与える 過去の情報（痛みの場所、痛みの拡がる範囲と強さ、連続的なものか、断続的か 、痛みを軽減または増長させる状態または医薬は何か、その他の各種要因）に依 存している。患者によって痛みとその原因と思われるものの説明が極めて様々で あり、また、部位と種類を適切に説明することは事実上不可能であるため、この 診断は極めて複雑である。当然ながら正しい治療法は痛みの原因になっている器 官の理解にかかっているが、慢性的な痛みの症状を示している患者の場合には判 断が困難になる。 持続する痛みは、試験や検査をいかに行っても、明らかな解剖学的原因がない か、性質のはっきりしないものである。患者の痛みはポストヘルペス性かもしれ ないし、中枢のエングラム（記憶痕跡）による痛みかもしれない。ポストヘルペ ス性の神経痛の場合には、痛みの源であるデルマトームに関連する知覚神経節が 破壊されて、痛みが持続することがある。痛みの発生は神経系の他の領域が関与 しているという理論である。慢性的な痛みは経路またはエングラム中で焼き付き 、これが活性化された時に、痛みが生じていると思われる領域を触ったり針で刺 す知覚がなくても、痛みが再生するものと思われる。 一般に訴えられる痛みは脊椎、通常は頸部および下部脊椎の痛み、頭痛、顔面 の痛み、頸部の痛みおよび手足の痛みなどである。病理的原因のない慢性の痛み は心因性で、緊張、不安、鬱病、ヒステリー、心気症または単なる仮病の患者の 兆候であ る。持続性または反復性の痛みは、関節炎のような良く診断された症状、灼熱痛 のような末梢神経の痛みあるいは末梢神経障害（これらに対しては鎮痛剤による 治療や局所麻酔薬の注射が行われる）等に起因する神経性のものであることもあ る。痛覚過敏の患者は多くの人が普通と感じる痛みに対して過度に痛みに反応す る。 根底にある病理学上の原因の診断が不可能では、実際の痛みを軽減できず、慢 性的な痛みを抱えた多くの患者は衰弱し、動けなくなってしまう。慢性的な痛み の心理的な影響は複雑な要因である。持続的な痛みは、多くの知覚刺激の場合の ように時間の経過と共に次第に軽くなるのではなく、より強くなる傾向がある。 連続的または断続的な痛みに対する恐怖から生命を脅かすような病気の亡霊に取 り憑かれ、結果的に不安、過敏症、不眠症、鬱病になることがある。反対に、不 安、鬱病、その他の精神障害を有する患者が痛みの症状を経験することもある。 現在の痛みの基本的な治療方法は医薬を用いた治療法で、多くの場合、鎮痛剤 、コルチコステロイド、抗鬱剤の使用と、局所麻酔および局所麻酔剤の注射が行 われている。手術後のような激痛の場面には麻酔剤や抗炎症剤が用いられる。慢 性的な痛みの場合には一般に麻酔剤は避けて、抗炎症剤が用いられる。その他、 三環化合物の抗鬱剤を投与して降下経路のいくつかを活性化し、痛覚を失わせる 場合もある。場合によっては局所または全身に麻酔剤を投与することもある。難 治性の痛みを有する患者、特に癌患者には外部投薬ポンプを用いてプログラムさ れた時間に鎮静剤（アヘン剤）が投与される。 既に述べたように、痛みのコントロールにはＴＥＮＳ無痛法が有効であった。 この処置は外科治療では難治性な慢性的末梢 神経損傷（求心路遮断）に起因する痛みや背中の痛み、あるいは手術が必要でな い場合に最も有効である。中枢刺激に関するその他の治療には脊柱刺激と中枢神 経刺激とがある。脊柱刺激を行うには、腺維を活性化して入ってくる痛み信号を 抑制するのを助けるといわれている脊髄の脊柱の部分に電極を埋め込む必要があ る。脊髄は大型（ＡＢ）腺維すなわちＴＥＮＳユニットで活性化されるものと同 じ腺維より成っている。通常、ＣＮＳ刺激には中脳の中脳水道周囲の灰白質が関 与している。中脳水道周囲の灰白質の刺激によって降下抑制経路が活性化され、 アヘン剤拮抗薬によって痛覚脱失はブロックされる。 慢性的な痛みをコントロールするために、求心性の痛み経路を中断する切除法 もたまには用いられる。この場合には末梢根を切断して導入性腺維をブロックす る。脊髄−視床腺維を含む索の腹側外側を損傷させることもある。場合によって は帯状回の切開が痛みの制御に役立つ。痛みが再発する場合には神経系軸索のさ らに上方を損傷させる。痛みの記憶または痕跡が形成されて複数のＣＮＳ部位に 分配されるといわれている。 灼熱痛の場合には交感神経系をブロックすることによって痛みが軽減されるこ とがある。この場合は交感神経切除が効果的な治療になる。持続的および／また は厳しい痛みに苦しむ患者の場合には代替医療として特徴付けられる治療法、例 えば刺鍼術および催眠治療に頼ることもある。 以下で詳細に説明するように、本発明は、痛みの知覚を阻害するために迷走神 経の求心性腺維を電気的に刺激して神経の電気的活性を変調させ、特に抗侵害受 容の降下経路を活性化させることによって、慢性または持続性の痛み、特に神経 性および心因性の痛みを緩和する治療法の改良にある。 説明を進める前にさらに背景を説明する。迷走神経はＡ、ＢおよびＣに分類さ れる約100,000本の腺維を有することに注意されたい。各腺維は脳に向かって、 またはその反対方向へ電気信号を伝達する。ミエリン化されたＡ腺維とＢ腺維は ミエリン化されていないＣ腺維に比べて一般に大型で伝導速度が速く、電気刺激 閾値がはるかに低く、特定の幅と振幅とを有する刺激パルスに対して特定の強度 −時間曲線を示す。Ａ腺維とＢ腺維は比較的狭いパルス幅、例えば50〜200μｓ で刺激される。Ａ腺維はＢ腺維よりもわずかに速い導電性を示し、わずかに低い 電気刺激閾値を示す。Ｃ腺維の活性化にはより幅が広く（例えば300〜1000μｓ ）、より振幅の高いパルスが必要になる。ＡとＢの腺維はさらにＣ腺維を刺激す ることなく選択的に刺激されるが、Ｃ腺維を刺激するために必要なパルスの大き さおよび幅ではＡとＢの腺維も活性化される。 迷走神経は体腔および内臓の求心性腺維（インパルスを脳や脊髄等の神経中枢 へ伝送する内側に向かって伝える神経腺維）と遠心性腺維（パルスを効果器に伝 送してそれを刺激し、活性化させる外側へ向かって伝える神経腺維）とで構成さ れる。迷走神経の大部分はＣ腺維であり、大部分は頭骸骨内の本体すなわち神経 節の所にあるセルを有する内臓の求心性腺維である。その中央突起の大部分は腺 維を脳の各領域（例えば視床下部、視床および扁桃体）へ送る単独路の核で終わ っており、他は骨髄、小脳、けつ状束核、その他の領域の中間網様体へ続いてい る。求心性腺維は上昇および下降経路の両方を活性化する。 アモン（Ammon）達“Journal of Neurophysiology, vol. 50，No.4, Oct. 198 3, P.926”は、左胸郭の迷走神経（ＬＴＶ）を刺激することによって麻酔した猿 の実験群の上部胸郭索で見ら れる脊髄−視床（ＳＴ）ニューロンのバックグラウンド活性が61％抑制されたこ とを報告している。心臓より下側の迷走神経を刺激しても32個のＳＴ細胞中10個 でしか効果がないことが分かり、ＬＴＶ刺激によって上部胸郭の脊髄にあるＳＴ ニューロンの活性が変化し、ＳＴ細胞の活性の抑制は脳幹へ通じる心肺の迷走神 経求心性腺維の刺激によるものと考えることができ、それがさらに抑制性の脊髄 降下経路を活性化するらしいという結論が出された。 レン（Ren）達“Journal of Neurophysiology, Vol. 64, No．4, Oct.1990, p .1098”は、有害な熱刺激を与えた麻酔したラット群で迷走神経の求心性腺維を 刺激すると侵害受容の閾値が上昇するらしいことを発表している。この結果によ り迷走神経の求心性腺維と侵害受容系との関係が確認されたと思われる。 別の研究者はラットを用いたテイルフリック反射作用（tail-flick reflex） の応答の観察から迷走神経の求心性腺維を刺激することによって抗侵害受容効果 を見出している（Randich et al. Brain Research, 445 (1988), P68; Ren et a l., Brain Research, 446 (1988) p.285 ; Maixner et al., Brain Research, 2 98 (1984) p. 374等）。この鎮痛効果は導入性の痛み信号の抑制に重要な脳幹構 造（青斑nucleus raphe magnusと単独路の核）を損傷させることによってブロッ クされる。抗侵害受容効果はナロキソンすなわちアヘン剤拮抗剤に対して官能性 であることが分かっている。多くの迷走神経求心性腺維の終点である単独路の核 を刺激しても侵害受容反射作用が抑制される。発明の要約 本発明は主に、神経路の抗侵害受容の降下経路を活性化するために迷走神経の 求心性腺維を選択的に刺激することによって痛みの知覚をブロックする、神経性 および心因性の痛みの治療法に関するものである。 侵害受容性の痛みであることが分かっている場合にはこの治療法は一般的には 好ましくない。すなわち、重大な病気や障害の初期または進行中の警告サインや 信号を隠してしまう。例えばアンギナ患者は乏血が起きているか否かを知って心 筋梗塞にならないようにしなければならない。すなわちアンギナは患者に行動を 遅くするかニトログリセリンを飲むように告げる。しかし、末期患者の場合には アヘン剤の鎮痛作用の代わりまたはそれと同時に、侵害受容をブロックして痛み を軽減するための手段として選択することができる。 迷走神経の求心性腺維を刺激して抗侵害受容の降下経路を活性化することは、 多くの場合、神経性または心因性を原因とする慢性的な痛み、特に医薬による治 療では治り難い痛みの治療として適切な方法である。 本発明の迷走神経の求心性腺維の選択的刺激による痛みの治療とコントロール は、神経刺激装置を用いて行う。この神経刺激装置は患者の体内に埋込みできる ものが好ましいが、必ずしもそうでなくてもよい。神経刺激装置のパルスジェネ レータから患者の迷走神経に埋め込んだ神経電極列へパルスを送って、神経の電 気活性を適当に変調する。担当医は神経刺激装置をプログラムして所定の目的に 必要な治療法を決めることができる。 痛みを治療に迷走神経変調法をいかに利用するかということについては下記を 含めた多数のファクタを基に選択する： ｉ） どの神経腺維を変調すべきかの考慮、 ii） 変調をトリガでき、しかも検出可能な生理学的信号を発生できるか否か、 iii） 刺激後に刺激の利点が保持される「キャリーオーバー」すなわち不応期が 起きるか否か これが治療のための刺激法を選択する時に考慮すべきファクタの全てではなく 、必すしも重要な順に挙げたものでもない。これらのファクタはある特定の場合 に考慮すべき点を示したものである。 本発明の治療法では、種々の信号パラメータと閾値曲線とを使用して患者の迷 走神経の各種の腺維を活性化してその電気的活性を選択的に変調する。神経刺激 装置から患者の迷走神経に送られる電気信号のパルス幅と振幅を適当に設定する ことによって神経腺維を選択的に刺激することができる。Ｂ、Ｃ腺維でなくＡ腺 維のみ、Ｃ腺維でなくＡ、Ｂ腺維のみ、あるいはＡ、Ｂ、Ｃ腺維を同時に刺激す ることができる。Ａ腺維とＢ腺維を減感して求心性のＣ腺維を刺激するのが、降 下経路を活性化して痛みを抑制するのに適した方法であると思われるが、上記の 目的のためにいずれの求心性腺維が重要であるのかは完全に明らかではない。し かし、ほとんどの迷走神経は小さなＣ腺維を有し、Ｃ腺維が所望の効果で刺激さ れている時にはＡ腺維とＢ腺維もなんらかの刺激を受けることになる。一方、大 きい方の腺維を刺激する効果は運動中枢および自律神経の遠心性腺維を最小限し か活性化しない。 迷走神経刺激のために神経電極を埋め込む位置で本発明の治療効果が決まるも のではないが、刺激部位は患者が痛みの感覚を最も明らかに感じる場所より上で あるのが好ましい。例えば 腕の痛みを治療するには腹部領域で迷走神経を刺激するよりも頸部領域で迷走神 経を刺激する方が効果が高いことが多い。しかし、例外もあり、例えば動物実験 で腰椎後角のニューロンの抑制には頚部刺激が有効であることが示されている。 好ましい刺激パラメータは、通常、長いパルス幅（例えば約２ミリセカンド(m s)まで）、周波数の範囲が約20〜約40ヘルツ(Hz)、持続時間が数秒間の範囲であ る。このような刺激範例または刺激様式で迷走神経の求心性腺維を励起し、活性 化し、抗侵害受容の降下経路を活性化するという所望の効果を与えることができ る。パルス強度で閾値効果が起こることが期待され、最初の刺激、例えば最初の １〜２秒で背側の神経根の活性が高くなり、その後の発射は抑制できる。刺激後 にキャリーオーバー効果が起こるか否かは不明である。 神経刺激は１日２４時間ずっと所定の間隔で連続的、自動的かつ周期的に行う ようにプログラムされるのが好ましい。患者の睡眠を妨げる程に深刻でない強度 の痛みの場合には、患者の日周期のサイクルに従って通常患者が起きている時間 中のみ自動的かつ周期的に作動するように設定することもできる。また、患者が 痛みを感じた時に手動で作動して刺激することができるようにしておくのが好ま しい。 従って、本発明は、迷走神経刺激治療によって神経性または心因性の痛みを治 療するための好ましくは埋込み式の神経刺激装置を用いた方法および装置に関す るものである。刺激で主として迷走神経中の小型のＣ求心性腺維を励起して痛み の降下経路を活性化し、患者に加わる慢性的または持続的な痛みを抑制する。迷 走神経刺激を行うのに好ましい部位は頸部の迷走神経か、患者が痛みを感じる位 置より上方の点である。本明細書で は患者が常に直立していると仮定して（実際には例えば仰向けであっても）「〜 より上方」という相対的な用語を用いる。 本発明の主目的は慢性的な神経性（求心路遮断性）の痛みと心因性の痛みとを 遮断するために迷走神経刺激を用いることにある。本発明は侵害受容的痛みの遮 断にも有用であるが、痛みの緩和を必要とする患者が末期患者である場合に限ら れるべきである。 本発明による痛みの抑制方はザバラ（J. Zabara）の米国特許第4,702,254号に 記載の癲癇および不随意運動障害の治療のために迷走神経を外部から生理学的に 電気刺激する方法とは区別される。この特許では、埋込み可能なニューロサイバ ネティク袖綴装置(Neurocybernetic prosthesis)（ＮＣＰ）を用い、ＮＣＰジェ ネレータの外部電流を脳の神経網に作用する特定の抑制神経群の電気化学的特性 に合わせるスペクトル識別法を用いることによって、脳の異常な神経放電パター ンで特徴付けられる癲癇発作を軽減または予防する。ＮＣＰを高い脳神経放電状 態に合わせることによって神経が直接また間接的かつ選択的に活性化し、痙攣ま たは発作を制御する。スペクトル識別法の解析から、活性化しようとする神経の 電気化学的特定に基づいてＮＣＰのパルスジェネレータの一定の電気パラメータ が選択される。 本発明は、従来技術であるＴＥＮＳおよび脊柱刺激法で行われる痛みの抑制と も区別される。ＴＥＮＳ装置では受容体を活性化するが、本発明では迷走神経そ のものを刺激する。脊柱刺激法も索レベルの刺激で、ＴＥＮＳ治療法と同様に、 前期の痛みのゲート理論に従う方法であると考えられる。事実、神経障害に関係 する多くの痛みは大きな腺維機能の喪失に起因し、結 果的に直径の小さい痛み腺維から入ってくる痛み信号を阻害する大型の腺維の感 覚経路が働かなるためである。 迷走神経刺激では体腔の大型腺維の感覚神経を活性化するのではなく、むしろ 脳幹中枢を活性化させ、それが降下経路を活性化して導入性の痛み信号を阻害す る。この迷走神経刺激は痛みコントロールのための脳幹刺激に類似しているが、 侵略性ははるかに低い。 本発明の他の重要な目的は、患者の迷走神経を選択的に刺激して導入性の痛み 信号を阻害する降下経路を活性化することによって、痛みを抑制する方法を提供 することにある。 本発明のさらに別の目的は、所定の電気信号を神経に選択的に印加して患者の 迷走神経の電気活性を変調させることによって、脳へ至る痛み信号の経路上で求 心性の痛み信号を遮断する方法を提供することにある。これに関連する別の目的 は、痛みのある箇所よりも上方の位置で迷走神経に電気刺激を印加して変調を起 こさせ、その場所から導入性の痛み信号の遮断効果を強化することである。 本発明のさらに別の目的は、電気リードの末端に設けられた電極の組を患者の 迷走神経上に埋め込み、電気リードの端部に刺激ジェネレータを電気的に接続し 、電気パルスを発生するプログラム可能な刺激ジェネレータを用いて迷走神経上 に埋め込んだリード／電極組み立て体に選択的に変えることが可能な電気パラメ ータを選択的に印加し、電気パルスのシーケンス値を組み合わせて、１つまたは 複数のプログラムされたパルスシーケンスがリード／電極組み立て体を介して神 経に印加された時に迷走神経中の小型の求心性腺維が刺激して抗侵害受容の降下 経路が活性化され、それによって導入性の痛み信号が阻害され るような値にプログラム範囲を制限し、リード／電極組み立て体に印加されるプ ログラムされたパルスシーケンスの開始および終了を医師が選択的に制御できる ように刺激ジェネレータを合せ、刺激ジェネレータおよびリード／電極組み立て 体は慢性的な痛みを有する患者の痛みを緩和・制御することを特徴とする痛みを 緩和、コントロールする方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、刺激ジェネレータを選択的に作動させて、埋め込 まれたリード／電極組み立て体に電気刺激を印加させるための１つまたは複数の 制御方法を有するジェネレータを提供することにある。これに関連した目的は、 制御方法の１つを手動式にして患者が自分で刺激ジェネレータを作動できるよう にすることと、および／または痛みの開始に対応する患者の反応を検出した時点 で刺激ジェネレータが自動的に作動されるようにすることと、および／または刺 激ジェネレータから埋め込まれたリード／電極組み立て体へ進行的または周期的 な電気刺激が連続的に送られるようにすることにある。図面の簡単な説明 本発明の上記目的およびその他の目的と、特徴および利点は添付図面を参照し た下記の好ましい実施例の説明から明らかになろう。 図１は、本発明に従って各種の痛みの症候群の治療で使用される（パラメータ は適当な範囲で設定）埋込み可能な神経刺激装置の電子パッケージ（刺激ジェネ レータ）の単純化されたブロック図であり、 図２は、迷走神経上の例示された部位を刺激するために患者の体内に埋め込ま れた神経刺激装置の刺激ジェネレータおよび リード／電極システムの好ましい実施例の一部を示した簡略図であり、 図３は、迷走神経の電気活性を変調させるために埋め込まれた神経電極をさら に詳細に示した図であり、 図４は、刺激ジェネレータによって神経に加えられる信号に関連するパラメー タを明らかにし、装置の動作を説明する上で有用な、刺激ジェネレータの理想化 した電気出力信号波形を示す図である。好ましい具体例および方法の説明 本発明の目的で使用される神経刺激装置の電気刺激ジェネレータは、本出願と 同じ譲渡人に譲渡されたヴァリキオ(Anthony J. Varrichio)達の1989年11月13日 出願の米国特許出願番号第07／434,985号（以下、'985出願という）に開示され た具体例を本明細書に記載の点で変更および追加したものが好ましい。この'985 出願の明細書全体の内容が本発明には含まれるが、読者の便宜のためにその一部 のみを要約する。 図１は神経刺激装置の刺激（例えばパルス）ジェネレータの基本的な構成部品 と、それらの相互関係を示すブロック図であり、図２、図３はこの装置をインプ ラントした場合の取付け位置の一例と、それに用いるリード／電極系の詳細図で ある。 この神経刺激装置は通常のマイクロプロセッサおよびその他の標準的電気・電 子部品を利用する。埋込み型装置の場合には装置の状態を制御・表示するための 非同期逐次通信手段を介して患者の体外に設けたプログラム可能な装置および／ またはモニターと通信する。この神経刺激装置にはエネルギー保持手段（疾患の 医学治療用に埋込まれる電池作動式の装置の場合に重 要）と各種安全機能を付与する手段（間違って装置をリセットされないようにす る手段等）とがさらに備えられている。 刺激ジェネレータ10（図１）は外科医によって患者の体内の図２に示す胸の皮 膚のすぐ下の位置に形成されたポケット内に埋め込むのが好ましい。この神経刺 激装置には患者の迷走神経に刺激ジェネレータの出力信号（電気刺激）を加える ためのリード装置22を有する埋め込み可能な刺激電極（以下で詳細に説明）が含 まれる。患者の体外の構成要素には、刺激ジェネレータヘパラメータの変化を遠 隔操作で送り、刺激ジェネレータからの信号をモニターするためのプログラム式 ワンド（光学式文字読み取り装置）と、コンピュータと、各パラメータを調節し て刺激ジェネレータ、プログラム式ワンドおよびコンピュータの間の通信を制御 するためのソフトウェアとが含まれる。これら装置外部の構成要素は図示してな い。 図１に示した刺激ジェネレータ10は電池（または電池群）12を有しており、こ の電池12は埋込み式の医療用電子装置を駆動するのに通常用いられる信頼性の高 い長時間持続型の電池、例えば単一のリチウムチオニルクロライドセルにするこ とができる。電池12の端子は電圧調節器13の入力側に接続されており、電圧調節 器13は電池の出力を平滑化して乱れのない一定の出力電圧を出し、特殊用途では 電圧倍増、分割等を行う。 電圧調節器13は論理・制御部15へ電力を与える。この論理・制御部15はマイク ロプロセッサ（図示せず）を備え、装置のプログラム可能な関数を制御する。プ ログラム可能な関数は、出力電流または電圧、出力信号周波数、出力信号パルス 幅、出力信号オン時間、出力信号オフ時間、迷走神経活性を連続的または周期的 に変調するための毎日の処理時間、出力信号開始遅延 時間等を含むジェネレータによって発信されるパルスシーケンスのパラメータで ある。これらがプログラム可能であることによって、出力信号を刺激電極の組ま た列25（図２、図３）に合わせて選択的に調整して印加することができ、それに よって慢性的な痛みの治療（抑制）に必要な迷走神経の電気活性の変調を行うこ とができる。刺激ジェネレータの論理・制御関数用のタイミング信号は水晶発振 器16で作られる。 刺激ジェネレータはジェネレータが連続的、周期的さらには断続的に自動作動 するようにプログラミングできる。例えば、磁石（パッケージのすぐ近くまたは 埋め込み位置のすぐ近くに設置した図示していない外部磁石）で作動されるリー ドスイッチ14を電子パッケージに組み込んで患者が手動でジエネレータを作動で きるようにする。その他の患者の作動法、例えば本出願と同じ譲渡人に譲渡され たベーカー(Ross G. Baker, Jr.)達の1991年11月18日出願の米国特許出願第07／ 793,842号（以下、'842出願という）に開示のものを用いて、患者が神経刺激装 置を作動できるようにしてもよい。 埋め込まれた刺激ジェネレータと外部電子部品（プログラムミング装置、モニ タ装置の両方を含む）との間の通信は組み込みアンテナ17で行われ、神経刺激装 置はパラメータ変更用のプログラミング信号を受信でき、プログラム式ワンドか ら（およびそれへ）の情報の転送は遠隔操作で行うことができる。上記システム が一旦プログラムされると、外部コンピュータとプログラム式ワンドとを用いて （担当医または付随する技術者によって）再プログラムされるまでプログラムさ れた設定で装置は連続的に作動する。 刺激ジェネレータ10の論理・制御部15は治療の対象となる痛 みの性質に適したレベルがプログラムされた信号を発生する出力回路19を制御す る。回路19のプログラムされた出力信号は、ジェネレータのハウジング21上の電 気接点20と、刺激電極に接続されたリード組立体22とに送達される（図２、図３ ）。埋め込まれた装置の信号パラメータは各患者の必要に応じて遠隔操作で（プ ログラミングワンドを介して）較正され、較正結果はマイクロプロセッサにプロ グラムされ、それに従ってジェネレータ10を作動して痛みの治療を行う。 刺激ジェネレータ10を内蔵したハウジング２１は患者の体液および組織と生物 学的に適合するチタン等の材料で作られ、密封されている。本明細書の痛みの治 療とは無関係な神経刺激装置の詳細な構造と動作は'985出願に記載されており、 それを参照することができる。 図２は患者の胸部の皮膚のすぐ下に外科医によって形成されたポケット内に埋 め込まれた刺激ジェネレータ10（コネクタ20を有するケース21の内部にある）の 好ましい配置を示す図で、刺激神経電極の組25（図３）は絶縁された電導性リー ド組立体22の末端部に導電的に接続されている。リード組立体22の基端部はコネ クタ20に接続される。電極の組25はブッララ(Bullara)の米国特許第4,573,481号 に記載の形式のバイポーラ刺激電極にするのが好ましい。この電極組立体は頚部 領域の迷走神経27に外科的に埋め込まれるが、既に述べたように、一般的には、 迷走神経刺激部位は通常、患者が感じている痛み（刺激によって抑制しようとす る痛み）の場所よりも上方の任意の点にすることができる。２つの電極25−１と 25−２とを迷走神経に巻き付け、本出願人に譲渡されたテリー ジュニア（Reese S. Terry Jr.）の米国特許第4,979,511号に記載の螺旋型留鎖28で電極 組立体を神経に固定するのが好ましい。リード22は胸部および頸部が運動した時 に屈曲できる状態で近くの組織に縫合接続30などによって固定する。 上記ブッララ（Bullara）の特許に詳細に記載されているように、電極組立体2 5は自動的にサイズが決まり且つ可撓性のある螺旋構造をしているので、神経の 物理的破損の危険が最小になり、神経と体液との相互交換が可能になる。電極組 立体を神経の形に合った形状にすることによって刺激接触領域が広くなり、刺激 閾値が低くなる。構造的には、電極組立体は電極を構成する２本のプラチナリボ ンで構成され、各電極は３本のループ状螺旋組立体の最初の２つの螺旋ループ25 −１と25−２との内面に接着され、各導体リボン電極には２本のリード線が溶着 されでいる。各ループの残りの部分はシリコンゴムで構成され、第３のループは 電極組立体用の鎖(tether)28の役目をする。図２に示したような迷走神経上の部 位に埋め込まれる電極の組の場合、螺旋状バイポーラ電極組立体の典型的な内径 は約２mmであり、各螺旋の長さは約７mmである（神経の軸線に沿って測定）。組 み立て体の固有寸法はそれぞれの埋め込み部位によって決定されよう。 刺激ジェネレータは、例えば本出願人の譲渡人であるサイベロニクス，インク ．が著作権登録したプログラミングソフトフェアと同じ種類または本明細書の記 載に基づいたその他の適当なソフトウェアを用いてＩＢＭ互換パーソナルコンピ ュータ（図示せず）とプログラム式ワンド（図示せず）とを用いてプログラムす ることができる。刺激ジェネレータを埋め込んだ後は、ワンドとソフトウェアと によって刺激ジェネレータと非侵略的な通信ができる。 次に、慢性的または持続的あ痛みを制御・治療するための刺激ジェネレータ10 の動作を図４に示した信号波型を参照して説明する。この図４は神経刺激装置の 出力部19が電極組み立て体25へ送る出力信号波型を理想化して示したものである 。この図は出力信号オン時間、出力信号オフ時間、出力信号周波数、出力信号パ ルス幅、出力信号電流の各パラメータを含めた用語を明らかにする目的で示した ものである。 個々の患者の必要に応じて選択される刺激パラメータの一般に適当な範囲と、 痛みの治療・制御を行うための刺激出力信号の各パラメータ値との代表値とを以 下の表に示す： 神経刺激装置は一日中所定の間隔で自動的かつ周期的に作動するようにプログ ラムされる。すなわち、刺激装置を連続的に作動して、例えば幅2.0ms、反復周 波数30Hz、出力電流1.4ミリアンペアのパルスを７秒のオン時間で発生する。各 オン時間が終わると、刺激装置はオフ時間の間、例えば２分間停止し、 その後再び作動されてオン時間用にプログラムされた設定値に従ってパルスを発 生する。痛みの強度が患者の睡眠を妨害するほどに深刻でない場合には、患者の 日周期性サイクルに従って通常の睡眠時間と適当にオーバラップさせて、患者が 通常起きている時間中だけ、プログラムされたオン時間とオフ時間とを交互に周 期的に作動させる自動サイクルを行うように設定することもできる。 また、患者が痛みを感知した時に、例えば外部磁石や'842出願に記載の患者に よるその他の作動手段を用いて手動で装置の作動をトリガするようにプログラム された刺激方法を用いることもできる。しかし、そのような場合は、各患者の痛 みの種類とパターンに応じて決定された処方期間終了後に刺激装置の動作が自動 的に停止するように、担当医は刺激装置に予め優先モードを設定する。痛みが再 開した時には患者は刺激ジェネレータを再作動することができる。この患者によ る作動システムは前記の自動作動プログラム（連続または起床時間中のみ）のい ずれかの代替手段とするか、痛みによって睡眠が妨害された時に患者がそれを緩 和するための起床時間用プログラムの補完手段として用いることができる。 刺激装置作動プログラムのもう１つまたは補足的な方法（あまり望ましい方法 ではない）は、患者の痛みに対する典型的な身休的反応に応答して、例えば別の リード37とコネクタ20を介して刺激ジェネレータ10に接続された公知任意のタイ プの埋込み型電気インピーダンスセンサー36（図２）によって、痛みの影響を受 ける領域での筋肉の激しい萎縮が検出された時に応答して、自動的に作動をトリ ガする方法である。しかし、痛みは主観的なものであるので、刺激ジェネレータ の作動を制御する 好ましい方法は上記のように患者が手動で行うものである。ある種のフィードバ ック信号を用いて刺激の作動をトリガする場合の問題点はフィードバック信号が 痛みに起因する特異的な機構に由来するので、それが信頼できる指標でなければ ならないことである。 既に述べたように、患者が感じている痛みよりも上方の位置で迷走神経に適当 な電気刺激を与えることによって神経の求心性小型腺維を励起（またはその電気 活性を変調）させて抗侵害受容の痛みの降下経路（神経腺維路）を活性化し、そ れによって脳に向かう導入性の痛み信号を阻止（視床における痛みの認識および 知覚の阻止）し、患者の痛みの知覚を阻害するのが望ましい。しかし、痛みの場 所に対する迷走神経刺激部位には制限がある。例えば、慢性頭痛または顔面痛の 場合には、痛みを阻害する効果は劣っても（必ずしもそうとは限らないが）電極 の組を痛みの部位よりも下方、例えば患者の頸部に埋め込むことになる。 迷走神経が走る内臓の求心性腺維、特に小型Ｃ腺維は知覚レベルには現れない ことに注意されたい。例えば、人は通常大動脈の伸びを感じることはない。血管 の還流はこの伸びによって起きる。迷走神経の求心性腺維はこのような観点では 真に侵害受容ではないが、本発明では迷走神経の求心性腺維刺激によって抗侵害 受容の降下経路が活性化される。この同じ経路が他の多くの入力、末梢神経の入 力よりも中枢神経の入力によって主として活性化される。 慢性的または持続的な痛みに悩む患者の中で、上記神経刺激装置および治療方 法が適用可能か否かの選択基準は、大抵の場合下記の基準による。すなわち、痛 みが慢性または持続性であ って、適当な検査と試験を行った後に神経性または心因性の痛みと診断された場 合である。慢性的な侵害受容の痛みを有する患者は、末期と診断された疾患を有 している場合のみに本発明を適用すべきである。また、患者は神経刺激装置の埋 め込みができるだけの身体的および精神的な資質を備えていなければならない（ 禁忌や衰弱させるような副作用が無いことも含む）。禁忌には心臓病と胃潰瘍と が含まれよう。痛みが医薬では難治性であるのが好ましい（痛みの緩和の可能性 に比較して過剰な禁忌または副作用がある場合を含む）。最後に、永久的な埋め 込み手術を行う前に行う試験による迷走神経刺激に対して患者の痛みが応答する （完全または満足できる程度に緩和される）ことが明らかでなければならない。 この確認のために、外部にある刺激ジェネレータと、埋め込まれた神経電極の 組まで皮膚を介して伸びたリードとを使用することができる。この予備的検査で 最も深刻な問題は感染の危険性であるが、診察中の患者の痛みが本発明の神経刺 激方法を優れた治療方法と特徴付けるほど十分に緩和されるか否かを判定するの に必要な比較的短期間の試験を正当化できる程度まで感染の危険を下げることは 可能である。痛みが十分に緩和されると判定された場合に、永久的な埋め込み手 術を行う。 患者の安全と快適性とを保つために、神経刺激装置に各種の特色を持たせるこ ともできる。例えば、電極に送る電気刺激を突然に送るよりも刺激の最初の２秒 間で立ち上がるようにプログラミングすると、快適性が高くなる。また、患者の 許容範囲または迷走神経に損傷を与えるような電位を越えず、しかも所望の結果 が十分に得られるような最大レベルに迷走神経に送られる電圧を制限するクラン プ回路を埋込み型ジェネレータには 設けるべきである。 神経刺激装置のプログラム可能な関数および装置を、埋込み後に刺激ジェネレ ータと非侵入通信できる状態にすることによって、活性化および関数のモニタが 容易になる。プログラミングのソフトウェアは簡単且つ迅速にプログラミングが できるように構成されていて、装置の主要関数の他に、ストレートフォーワード メニュドリブン操作、ＨＥＬＰ機能、プロンプトおよびメッセージを出してシー ケンスの各段階で起きている全ての情報をプログラマー（医師または医師の監督 下に作業を行う技術者）に完全に知らせるようにする。プログラミングは刺激ジ ェネレータの可変パラメータとその出力信号を選択的に変更でき、装置を診断テ ストし、遠隔操作でデータの記憶・検索ができるようにしなければならない。ま た、埋め込んだ装置を調べた時に調節可能なパラメータの現在の状態が外部ＰＣ のモニタにディスプレイされるのが好ましい。プログラマはそれらのパラメータ のいすれかまたは全てを同時に簡単に変化させることができ、特定のパラメータ を変化するように選択した時にはそのパラメータの許容値の全てを表示して、プ ログラマが神経刺激装置へ入力する適当な所望値を選択できるようにするのが好 ましい。 埋め込み前の診断テストでは装置が正しく動作することを確認し、通信、電池 、リード／電極インピーダンス等に問題がないかを確認する。例えばバッテリー が点燈した時に電池の寿命が差し迫って、新しい装置を埋め込む必要があること を示すようにする。診断テストで欠陥または故障が見られなければ、電極は半永 久的に使用することができる。 以上、本発明による痛みの治療・制御の好ましい実施例と方 法を説明したが、当業者は上記記載から本発明の精神を逸脱しない限り、上記実 施例を変更、改良することができる。例えば完全に埋め込み可能な神経刺激装置 が好ましいが、必要であれば、エネルギー供給用パッケージの大部分を体外に出 すこともできる。必要なエネルギーレベルを出すＲＦ電力装置で刺激を与えるこ ともできる。埋め込む要素をリード／電極装置、コイル、直流整流器に限定する こともできる。所望のパラメータによってプログラムされたパルスをＲＦキャリ アで皮膚を介して転送し、その後、信号を調整して迷走神経に対する刺激等の印 加されるパルス化された信号を再度発生させて迷走神経活性を変調することもで きる。そうすることによって実質的に電池の交換を不要にすることができる。こ の方法の不利な点は患者が外部トランスミッタを持って歩かなければならず、必 要な作動電力が大きく、神経に対する出力電流の安定性が低下することである。 本発明は請求の範囲のみによって限定されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テリー，リース，エス．，ジュニア アメリカ合衆国 77062 テキサス ヒュ ーストン レッドウッド ラン コート 15210

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．神経性または心因性の慢性的または持続的な痛みを有する患者または末期患 者の場合には侵害受容の痛みを有する患者の治療方法において、 所定の電気刺激を患者の迷走神経に印加してその求心性腺維を刺激する方法。 ２．抗侵害受容の下降経路を活性化して脳に向かう導入性の痛み信号を阻害する ように求心性腺維の刺激を選択する請求項１に記載の方法。 ３．電極に電気刺激を印加した時に痛み信号の阻害効果が強化されるように、患 者の迷走神経上に埋め込まれた電極を介して所定の電気刺激を選択された刺激部 位に選択的に印加する請求項２に記載の方法。 ４．電極を埋め込むために選択される部位が頚部の迷走神経上にある請求項３に 記載の方法。 ５．所定の電気刺激がプログラム可能な波型パラメータを有するパルス波型であ る請求項３に記載の方法。 ６．パルス波型のプログラム可能な波型パラメータが、パルス幅、出力電流、出 力電圧、パルス周波数および波型のオン時間とオフ時間の長さを含む請求項５に 記載の方法。 ７．埋め込まれた電極に所定の電気刺激を連続的なベースで選択的に印加する請 求項３に記載の方法。 ８．埋め込まれた電極に患者の日周期性サイクルに従って患者が通常起きている 時間に限って所定の電気刺激を選択的に印加する請求項３に記載の方法。 ９．痛みを感知した時に埋め込まれた電極に所定の電気刺激を選択的に印加する 請求項３に記載の方法。 10．埋め込まれた電極への刺激の選択的印加を患者が手動で開始する請求項９に 記載の方法。 11．痛みに対する患者の所定の肉体的反応を検出した時に応答して埋め込まれた 電極への刺激の選択的印加が自動的に開始される請求項９に記載の方法。 12．電気リードの末端に設けられた電極の組を患者の迷走神経上に埋め込み、 電気リードの端部に刺激ジェネレータを電気的に接続し、 電気パルスを発生するプログラム可能な刺激ジェネレータを用いて迷走神経上 に埋め込んだリード／電極組み立て体に選択的に変えることが可能な電気パラメ ータを選択的に印加し、 電気パルスのシーケンス値を組み合わせて、１つまたは複数のプログラムされ たパルスシーケンスがリード／電極組み立て体を介して神経に印加された時に迷 走神経中の小型の求心性腺維が刺激して抗侵害受容の降下経路が活性化され、そ れによっ て導入性の痛み信号が阻害されるような値にプログラム範囲を制限し、 リード／電極組み立て体に印加されるプログラムされたパルスシーケンスの開 始および終了を医師が選択的に制御できるように刺激ジェネレータを合わせ、 刺激ジェネレータおよびリード／電極組み立て体は慢性的な痛みを有する患者 の痛みを緩和・制御する ことを特徴とする痛みを緩和、コントロールする方法。 13．選択的に変えることが可能な電気パラメータがパルス幅、振幅、周波数、シ ーケンスの継続時間・間隔とを含む請求項１２に記載の方法。 14．電気出力信号を発生させる刺激ジェネレータと、 末端がこの刺激ジェネレータに電気的に接続され、先端が患者の迷走神経上に 埋め込まれて迷走神経上の所定部位に電気出力信号を送る埋め込み式リード／電 極手段と、 迷走神経の求心性腺維を刺激して抗侵害受容の下降経路を活性化して導入性の 痛み信号を遮断するように選択された範囲で刺激ジェネレータの電気出力信号の 電気パラメータ値を調整するプログラミング手段と を有することを特徴とする患者の持続的な痛みを治療するための神経刺激装置。 15．電気出力信号がパルス波型であり、 プログラム手段がパルス幅、パルス電流レベル、パルス周波数およびパルス波 型のオン・オフ時間の長さを含む所定範囲内 の少なくとも１つのパルス波型の電気パラメータ値を選択するようになっている 請求項14に記載の装置。 16．刺激ジェネレータが、刺激ジェネレータ選択的に作動させて埋め込まれたリ ード／電極手段にパルス波型を印加するための制御手段を含む請求項15に記載の 装置。 17．制御手段が、患者が手動で刺激ジェネレータを作動させる手段で構成される 請求項16に記載の装置。 18．制御手段が、痛みの開始時の患者の肉体的反応を検出して自動的に刺激ジェ ネレータを作動させる自動手段で構成される請求項16に記載の装置。 19．制御手段が、刺激ジェネレータを作動させて予め設定された値の範囲から選 択したパルス波型の電気パラメータ値に従って刺激ジェネレータからのパルス波 型を埋め込まれたリード／電極手段に連続的に送る自動的手段で構成される請求 項16に記載の装置。 20．制御手段が、刺激ジェネレータを作動させて予め設定された範囲から選択さ れたパルス波型の電気パラメータ値に従って刺激ジェネレータからのパルス波型 を、患者の日周期性サイクルに従って患者が通常起きている時間にほぼ制限して 、埋め込まれたリード／電極手段に送る、自動的手段で構成される請求項16に記 載の装置。