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JP2024520988A - Ｄｎａ毒性二量体及びその複合体 - Google Patents

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Abstract

ＤＮＡ毒性二量体化合物、その複合体又はその薬学的に許容される塩、その製造方法、がんの予防又は治療における作用。前記複合体は、腫瘍細胞に高発現する受容体に特異的に結合することができ、良好な水溶性、安定性及び均一性を有し、腫瘍などの疾患の予防及び治療に使用することができる。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、新しい細胞毒性化合物、及びこれらの細胞毒性化合物と細胞結合剤とを含む薬物に関する。より具体的には、本発明は、新しいベンゾジアゼピン二量体化合物、その誘導体、中間体、薬学的に許容される塩、及び複合体に関し、それらは、薬物、特に抗腫瘍薬物として使用可能である。
リガンド－薬物複合体（ＡＤＣ）は、新しい標的薬として一般的には抗体又は抗体類リガンド、低分子薬物、及びリガンドと薬物とを結合するリンカーの３つの部分からなる。抗体薬物複合体は、抗原に対する抗体の特異的識別を利用し、薬物分子を標的細胞の近くに送達し、薬物分子を効果的に放出することにより治療の目的を達成する。２０１１年８月、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ホジキンリンパ腫及び再発性変性大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の治療のためにＳｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社によって開発されたホジキンリンパ腫及び再発性変性大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の治療のための新しいＡＤＣ薬であるＡｄｅｃｔｅｉｓＴＭの市販を承認した。この薬の安全性及び有効性は、臨床的に実証されている。ＡＤＣ薬物の発展に伴い、より有効でより新しい作用機序を有する低分子薬が必要とされている。
ベンゾジアゼピン系誘導体は、特定のＤＮＡ配列を認識して結合する能力を有し、ＤＮＡの副溝にあるグアニンと反応可能であり、ＤＮＡ付加物を形成してＤＮＡの加工を妨害する非常に効果的な鎖間架橋剤である。そのため、それらを抗腫瘍薬物として使用している（Ｒａｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｊｏｕｒ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１（３８）：１３７５６－１３７６６；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９４：４３３－４６５；Ｂｏｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：４９３９－４９４１；Ｇｒｅｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４７（５）：１１６１－１１７４）。
１－（クロロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール（ＣＢＩ）系のＤＮＡ副溝アルキル化剤は強力な細胞毒素であり（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：３４００）、エフェクターユニットとしてがん治療のために設計された多種類のプロドラッグに使用されており、アルキル鎖を介してＣＢＩとベンゾジアゼピン系誘導体とを結合している（ＣＮ１０５６３６６１２Ａ）。
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン系誘導体は、強力なＤＮＡ接着ユニットであり、抗腫瘍抗生物質デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎｓ）誘導体の合成に使用されており、非常に効果的な細胞毒性を示している（ＲｏｎａｌｄＣ．Ｅｌｇｅｒｓｍａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．１２：１８１３－１８３５）。
しかし、従来技術に開示されたベンゾジアゼピン系誘導体は、毒性が極めて高く、極めて低い用量でも有毒である。そのため、低毒性でありながら治療活性及び高治療ウィンドウ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｗｉｎｄｏｗ）を有する改良されたベンゾジアゼピン系誘導体は、非常に必要となっている。
本発明は、良好な治療ウィンドウを有する細胞毒性ベンゾジアゼピン二量体誘導体及びその抗体複合体を提供することを目的とする。新しく設計された細胞毒性のベンゾジアゼピン二量体誘導体の複合体のうちの低分子薬は、クロロメチル（ＣＢＩ）及びイミン（ＰＢＤ）の２つの官能基を有する。クロロメチルは、プロドラッグ構造であり、体内に入ると三員環構造を形成することができ、さらにＤＮＡアルキル化が発生することができる。この２つの官能基の存在によりＤＮＡの架橋を強化することができる。発明者は、このようなベンゾジアゼピン系のＡＤＣ薬物が良好な安全性及び効果的な抗腫瘍活性を有することを偶然発見した。
本発明は、式Ｉで表されるリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物及び溶媒和物。
Ａｂ－Ｌ－Ｄ （Ｉ）
式中、Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質又はＦｃ－融合タンパク質から選択されるリガンドユニットであり、
Ｌは、ＤとＡｂの結合ユニットであり、
Ｄは、
又は
から選択される薬物ユニットであり、
ここで、波線は、薬物とＬの結合部位を示し、かつ３つの結合部位のうちの１つのみがＬに結合され、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、ＯＨ又はＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選択され、
ＮとＣの間の二重線
は、単結合又は二重結合を示し、二重結合である場合、ＮはＬに結合されずかつＲ１はＨであり、単結合である場合、ＮはＬに結合されかつＲ１はＯＨ又はＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －から選択され、Ｒ３はＣ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ又はアルキル置換基であり、
Ｔは、Ｃ２－Ｃ１２炭化水素基、Ｚ、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）又は（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）；から選択され、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、或いはＲ５とＲ６は、５員又は６員のヘテロシクリル基を構成し、
アルキレン基、アルケニレン基、アリール基及びヘテロアリール基は、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたものから選択され、ここで、アルキル基は、１つ以上のＦで置換されたものであり、
Ｙは、１つ以上のＨ又はＣ１－Ｃ４のアルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－から選択され、
ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは、Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
Ｒ９、Ｒ１０は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、或いは、Ｒ９、Ｒ１０及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
ｍは、０－４の整数から選択され、
Ｘ１は、ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ１１から選択され、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４の炭化水素基、フェニル基又は置換フェニル基から選択される。
好ましくは、Ａｂは、抗体であり、そのヘテロ原子を介して結合ユニットと結合手を形成し、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、二重特異性又は多重特異性抗体から選択される。
さらに好ましくは、抗体又はその抗原結合断片は、非制限的に、抗ＥＧＦＲ ＶＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体又は抗ＣＤ１２３抗体から選択される。
ＤＮＡ毒性二量体化合物、その複合体又はその薬学的に許容される塩、重水素化物及び溶媒和物において、好ましくは、Ｌは、切断可能なタイプ又は切断不可なタイプである。
ＤＮＡ毒性二量体化合物及びその複合体又はその薬学的に許容される塩、重水素化物及び溶媒和物において、前記薬学的に許容される塩は、構造式における酸性官能基と形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩；又は構造式における塩基性官能基と形成した酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、乳酸塩、オレイン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、蟻酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ－トルエンスルホン酸塩を含む。
腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造におけるＤＮＡ毒性二量体化合物及びその複合体又はその薬学的に許容される塩の使用。
好ましくは、前記腫瘍は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿道がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽腫、多形性膠芽細胞腫、肉腫、リンパ腫又は白血病などの固形腫瘍又は血液腫瘍である。
本発明は、Ａｂに結合される一般式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物をさらに提供する。
又は
式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選択され、
ＮとＣの間の二重線
は、単結合又は二重結合を示し、二重結合である場合、Ｒ１２が存在せずかつＲ１はＨであり、単結合である場合、Ｒ１２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ３であり、ここで、Ｌ３は、結合ユニットであり、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －から選択され、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ又はアルキル置換基であり、
Ｔは、Ｃ２－Ｃ１２炭化水素基、Ｚ、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）又は（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）から選択され、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、或いはＲ５とＲ６は、５員又は６員のヘテロシクリル基を構成し、
アルキレン基、アルケニレン基、アリール基及びヘテロアリール基は、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたものから選択され、アルキル基は、１つ以上のＦで置換されたものであり、
Ｙは、１つ以上のＨ又はＣ１－Ｃ４のアルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－から選択され、
ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基であり、或いはＲ７、Ｒ８及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
Ｒ９、Ｒ１０は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基或ヘテロシクリル基であり、或いはＲ９、Ｒ１０及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
ｍは、０－４の整数から選択され、
Ｘ１は、ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ１１から選択され、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４の炭化水素基、フェニル基又は置換フェニル基から選択され、
Ｌ１、Ｌ２は、結合ユニット又は置換基である。
好ましくは、Ｔは、Ｃ２－Ｃ１２のアルキレン基から選択される。
さらに好ましくは、Ｔは、
である。
好ましくは、Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－である。
好ましくは、Ｌ３は、
であり、ここで、波線の部位は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－に結合され、Ｌ４は、リガンドユニットに結合される結合ユニットである。
好ましくは、Ｌ４は、非制限的に
、
、
、
、
又は
から選択され、ここで、波線の部位では、左側（炭素端）は、リガンドユニットに結合され、右側（窒素端又はエステルカルボニル基端）は、Ｘ２に結合される。
好ましくは、Ｑは、
であり、ここで、Ｑｘは、アミノ酸残基又はアミノ酸からなるペプチド残基である。
好ましくは、Ｘ２は、
であり、ここで、ａは、０－５の整数から選択され、ｂは、０－１６の整数から選択され、ｃは、０－１の整数から選択され、ｄは、０－５の整数から選択される。
さらに好ましくは、Ｌ３は、非制限的に、
又は
から選択され、ここで、波線の部位では、左側（スクシンイミド端）は、リガンドユニットに結合され、右側は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－に結合される。
好ましくは、一般式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して
構造Ａ：水素原子、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、或いはＲ'とＲ''は、５員又は６員のヘテロシクリル基を構成する。）；及び
構造Ｂ：Ｌ４－Ｌ５－、Ｌ４－Ｌ６－又はＬ４－Ｌ７－Ｌ８－Ｌ９－（ここで、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８及びＬ９は、いずれも結合ユニットであり、Ｌ４は、リガンドユニットに結合され、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ９は、Ｘに結合される。）
から選択される。
さらに好ましくは、
ＮとＣの間が単結合であり、即ち、Ｒ１２が存在する場合、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ独立して構造Ａから選択され、
ＮとＣの間が二重結合であり、即ち、Ｒ１２が存在しない場合、Ｌ１は、構造Ａ又はＢであり、Ｌ２は、構造Ｂ又はＡである。
さらに好ましくは、
Ｌ５は、－（（ＣＨ２）ｓＯ）ｒ（ＣＨ２）ｓＸ３Ｌ１０－又は－（（ＣＨ２）ｓＯ）ｒ（ＣＨ２）ｓＸ４Ｌ１０－であり、
Ｌ６は、－（（ＣＨ２）ｓＯ）ｒ（ＣＨ２）ｓ－であり、
Ｌ１０は、－（ＣＨ２）ｓ－又は－（（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ５Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｓ－であり、
ここで、Ｘ３は、非制限的に
、
又は
から選択され、ここで、Ｒ１３は、独立して水素原子、Ｃ１－Ｃ６炭化水素基、ハロゲン原子又はヒドロキシル基から選択され、
Ｘ４は、非制限的に
、
又は
から選択され、ここで、Ｒ１３は、独立して水素原子、Ｃ１－Ｃ６炭化水素基、ハロゲン原子又はヒドロキシル基から選択され、
Ｘ５は、非制限的に
、
又は
から選択され、
Ｘ６は、アミノ酸からなるペプチド残基から選択され、非制限的に
、
又は
から選択され、ｓは、１－１０の整数から選択され、ｒは、１－１４の整数から選択される。
さらに好ましくは、Ｌ７は、－ＮＣ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）、－ＮＲ１６（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）－、－ＮＲ１６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合であり、ここで、ｏは、０－２０の整数から選択され、ｐは、０－２０の整数から選択され、
Ｒ１４与Ｒ１５は、同一でも異なってもよく，且それぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、置換アルキル基、重水素化アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基から選択され、Ｒ１６は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｌ８は、アミノ酸からなるペプチド残基、好ましくは、フェニルアラニン（Ｆ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、リジン（Ｋ）、シトルリン、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）から選択される１つ、２つ又は複数のアミノ酸からなるペプチド残基から選択され、
Ｌ９は、－ＮＲ１７（ＣＲ１８Ｒ１９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７（ＣＨ２）ｑ－又は化学結合であり、ここで、ｑは、０－６の整数から選択され、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基から選択される。
さらに好ましくは、Ｌ１、Ｌ２は、独立して構造Ｂから非制限的に
、
、
、
、
、
、
又は
から選択される。
さらに好ましくは、一般式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物は、非制限的に
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
又は
から選択される。
好ましくは、抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物及び溶媒和物は、非制限的に
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、

、
、
、
、
又は
から選択される。ここで、ｕは、１－１０の整数から選択される。
略語と定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。本明細書で商品名が使用される場合、文脈で別段の指示がない限り、商品名には、商品名の製品の処方、ジェネリック医薬品、及び有効成分が含まれる。
反対に述べられていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載されるのと同じ意味を有する。
「リガンド」という用語は、標的細胞に関連する抗原又は受容体を認識して結合することができる高分子化合物を指す。リガンドの役割は、リガンドが結合する標的細胞集団に薬物を提示することである。このようなリガンドは、タンパク質ホルモン、レクチン、成長因子、抗体、又は細胞に結合できる他の分子を含むが、これらに限定されない。本発明の実施形態において、リガンドはＡｂで表される。リガンドは、リガンド上のヘテロ原子を介して結合ユニットに結合することができる。好ましくは抗体又はその抗原結合断片である。前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びマウス抗体から選択され、好ましくはモノクローナル抗体である。
リガンドユニットは、標的部分に特異的に結合する標的化剤である。リガンドは、細胞成分に特異的に結合するか、又は細胞成分若しくは他の目の標的分子に結合することができる。標的部分又は標的は通常、細胞表面上である。いくつかの実施形態において、リガンドユニットの機能は、リガンドユニットと相互作用する特定の標的細胞集団に薬物ユニットを送達することである。リガンドは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び糖などの非タンパク質を含むが、これらに限定されない。適切なリガンドユニットは、例えば、全長（無傷）抗体及びその抗原結合断片などの抗体を含む。リガンドユニットは、非抗体標的化剤である実施形態において、ペプチド若しくはポリペプチド、又は非タンパク質分子であってもよい。このような標的化剤の例には、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長及びコロニー刺激因子、ビタミン、栄養素輸送分子、又は他の任意の細胞結合分子若しくは物質が含まれる。いくつかの実施形態において、結合ユニットは、リガンドの硫黄原子に共有結合する。いくつかの態様では、硫黄原子は、システイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫黄原子は、リガンドユニットが導入されたシステイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫原子は、リガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基の硫黄原子である。別の態様では、結合ユニットに結合した硫黄原子は、抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基及びリガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１），Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅＩｎｓ ｏｆ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇＩｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ＦＩｆｔｈ ＥｄＩｔＩｏｎ， ＮＩＨ ｐｕｂｌＩｃａｔＩｏｎ ９１－３２４２．２記載のＥＵインデックス番号システムが使用される。
本明細書において、「抗体」又は「抗体ユニット」という用語は、それが属する範囲内において、抗体構造の任意の部分を含む。このユニットは、受容体、抗原、又は標的細胞集団が保有する他の受容体ユニットと結合し、反応的に関連し、或いは複合体を形成することができる。抗体は、治療又は生物学的修飾される細胞集団の一部と結合し、複合体を形成し、又は反応することができるいかなるタンパク質又はタンパク質様分子であってもよい。本発明において、抗体薬物複合体を構成する抗体は、元の野生状態の抗原結合能力を維持することができる。したがって、本発明の抗体は、好ましくは、抗原に特異的に結合することができる。係る抗原は、例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、細胞表面受容体タンパク質及び他の細胞表面分子、細胞生存の調節因子、細胞増殖の調節因子、組織の成長と分化に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）、リンホカイン、サイトカイン、細胞周期調節に関与する分子、血管新生に関与する分子、及び血管新生に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）。本明細書に記載のように、腫瘍関連因子は、クラスター分化因子（ＣＤタンパク質など）であってもよい。
抗体薬物複合体に使用される抗体には、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。このような腫瘍関連抗原は当技術分野で周知であり、抗体を調製するための当技術分野で周知の方法及び情報によって調製することができる。がんの診断と治療のための効果的な細胞レベルの標的を開発するために、研究者は膜貫通型又は他の腫瘍関連ポリペプチドを見つけている。これらの標的は、１つ又は複数の非がん細胞の表面ではほとんど又はまったく発現しないが、１つ又は複数のがん細胞の表面で特異的に発現することができる。通常、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん細胞の表面と比較して、がん細胞の表面でより過剰発現されている。このような腫瘍関連因子を特定することで、抗体によるがん治療の特異的標的特性を大幅に改善することができる。便宜上、当該技術分野でよく知られている抗原関連の情報（名前、その他の名称、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号など）を以下に示す。腫瘍関連抗原に対応する核酸及びタンパク質配列は、Ｇｅｎｂａｎｋなどの公開データベースで見つけることができる。抗体標的に対応する腫瘍関連抗原は、全てのアミノ酸配列変異体及びアイソタイプを含み、参考文献に確認された配列と少なくとも７０％，８０％，８５％，９０％，又は９５％の同一性を有し、或いは参考文献に記載の腫瘍関連抗原の配列と完全に一致する生物学的特性及び特徴を有する。
「阻害」又は「抑制」という用語は、検出可能な量を減少させること、又は完全に防ぐことを指す。
「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を特徴とする生理学的状態又は疾患を指す。「腫瘍」にはがん細胞が含まれます。
「自己免疫疾患」という用語は、個人自身の組織又はタンパク質を標的とすることに起因する疾患又は障害である。
「薬物」という用語は、dとして示され得る細胞毒性薬物を指し、腫瘍細胞の正常な成長を強力に妨害することができる化学分子である。細胞毒性薬は、原則として、十分に高い濃度で腫瘍細胞を殺すことができるが、特異性がないため、腫瘍細胞を殺す一方で、正常細胞のアポトーシスを引き起こし、深刻な副作用を引き起こす恐れがある。この用語は、細菌、真菌、植物若しくは動物に由来の小分子毒素又は酵素活性毒素などの毒素、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、ＢＩ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位元素）、毒性薬物、化学療法薬、抗生物質、及びリボリシンを含むが、毒性薬物であることが好ましい。
「リンカー」、「結合断片」又は「結合ユニット」という用語は、片端がリガンドに結合し、他端が薬物に結合する化学構造断片又は結合であり、他の結合ユニットに結合してから薬物に結合してもよい。
結合ユニットは、ストレッチャ、スペーサ及びアミノ酸ユニットを含み、当該技術分野に既知の方法（例えば、ＵＳ２００５－０２３８６４９Ａ１に記載の方法）に従って合成することができる。結合ユニットは、細胞内での薬物の放出を促進する「切断可能な結合ユニット」であり得る。例えば、酸に不安定な結合ユニット（例えば、ヒドラゾン）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）結合ユニット、光に不安定な結合ユニット、ジメチル結合ユニット、又はジスルフィド含有結合ユニットを使用することができる（ＣｈａｒＩ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１，１９９２；Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，２０８，０２０）。
細胞内の薬物放出のメカニズムによって、本明細書に記載の「結合ユニット」又は「抗体薬物複合体の結合ユニット」は、切断不可な結合ユニットと切断可能な結合ユニットの２種類に分けられる。切断不可な結合ユニットを含む抗体薬物複合体の薬物放出メカニズムは、以下の通りである。複合体が抗原に結合して細胞に取り込まれた後、抗体はリソソーム内で酵素的に加水分解され、低分子薬、結合ユニット及び抗体アミノ酸残基からなる活性分子を放出する。これによる薬物分子構造の変化は、その細胞毒性を低下させることがないとともに、活性分子が帯電しているため（アミノ酸残基）、近隣する細胞に浸透することがない。従って、このような薬物は、標的抗原（抗原陰性細胞）を発現しない隣接する腫瘍細胞を殺さない（傍観者効果；ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ）（Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＢＩｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５－１３）。
「抗体薬物複合体」という用語は、抗体が安定した結合ユニットを介して生物活性を有する薬に結合することをいう。本発明において、「リガンド薬物複合体」は、抗体薬物複合体（ａｎｔＩｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は、好ましくはモノクローナル抗体又は抗体断片を安定した結合ユニットにより生物活性を有する毒性薬物に結合することをいう。
本明細書で使用されるアミノ酸の３文字コード及び１文字コードは、Ｊ．ｂｏｙ．Ｃｈｅｍ．１９６８，２４３，３５５８に記載されているとおりである。
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２のアルキル基、より好ましくは炭素数１－１０のアルキル基、最も好ましくは炭素数１－６のアルキル基を含む。非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその分岐異性体等が挙げられる。より好ましくは炭素数１－６の低級アルキル基であり、非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「置換アルキル」という用語は、アルキル基における水素が置換基で置換されることをいう。文脈で別段の定めがない限り、アルキル基の置換基は、－ハロゲン、－ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－ＳＩＲ'Ｒ''Ｒ'''、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＣＯ２Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、－ＣＮ和－ＮＯ２から選択される。置換基の数は０－（２ｍ'＋１）であり、ここで、ｍ'はこの基における炭素原子の合計である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して水素、非置換Ｃ１－８アルキル基、非置換アリール基、１－３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基若しくはＣ１－８チオアルコキシ基、又は非置換アリール基－Ｃ１－４アルキル基である。Ｒ'及びＲ''が同一の窒素原子に結合した場合、この窒素原子と一緒に３－，４－，５－，６－又は７－員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ'Ｒ''は、１－ピロリジニル基及び４－モルホリニル基を含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は、上記と同義である。
「アルキレン」という用語は、主体アルカンの同じ炭素原子又は異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して得られた２つの残基を有する飽和直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２、より好ましくは炭素数１－６のアルキレン基を含む。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及び１，５－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（シクロアルキル）基を指す。アルキル基又はシクロアルキル基は上記と同義である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選択される１つ又は複数である。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３－２０、好ましくは３－１２、より好ましくは３－１０、最も好ましくは３－８個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。単環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のシクロアルキル基を含む。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、３－２０個の環構成原子を含み、そのうちの１つ又は複数の環構成原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０－２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が除かれ、残りの環構成原子は炭素である。好ましくは３－１２個の環構成原子を含み、そのうちの１～４個はヘテロ原子である。より好ましくはシクロアルキル環は３－１０個の環構成原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニルアルキル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基を含むがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のヘテロシクリル基を含む。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基が１つ又は複数、好ましくは１つのシクロアルキルで置換されたものを指す。アルキル基及びシクロアルキル基は上記と同義である。
「ハロゲン化アルキル」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指す。アルキル基は上記と同義である。
「重水素化アルキル」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されていることをいう。アルキル基は上記と同義である。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２を指す。「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「アミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
「カルボン酸エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
本発明は、重水素化形態の式Iをさらに含む。炭素原子に結合した各水素原子は、それぞれ独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、関連文献に従って重水素化形態の式Iを合成することができる。重水素化形態の式Iを合成する際に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、常法により重水素化試薬を用いて合成してもよい。重水素化試薬には、重水素化ボラン、トリ重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
「抗体」という用語は、鎖間ジスルフィド結合によって連結した２本の同じ重鎖及び２本の同じ軽鎖からなるテトラペプチド鎖構造である免疫グロブリンを指す。免疫グロブリンの重鎖定常領域におけるアミノ酸の組成と配列が異なるため、その抗原性も異なる。これによって、免疫グロブリンは、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥの５つの種類又はアイソタイプに分けられる。対応する重鎖は、それぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖及びε鎖である。同じタイプのＩｇは、そのヒンジ領域のアミノ酸組成の違い、及び重鎖のジスルフィド結合の数と位置に応じて、異なるサブクラスに分類することができる。例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４に分けられる。軽鎖は、定常領域の違いにより、κ鎖又はλ鎖に分類される。５種類のＩｇのそれぞれにはκ鎖又はλ鎖を有することができる。本発明に記載の抗体は、好ましくは標的細胞上の細胞表面抗原に対する特異的な抗体である。非制限的な実施例において、抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄＩｎ １８．２抗体、抗ＭｅｓｏｔｈｅｌＩｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰＩ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗ＮｅｃｔＩｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗ＩｎｔｅｇｒＩｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒＩｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＣａｄｈｅｒＩｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体又は抗ＣＤ１２３抗体のうちの１つ又は複数である。
「溶媒和物」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体と１種又は複数種の溶媒分子から形成された薬学的に許容される溶媒和物を指す。溶媒分子の例には、水、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。
「薬物担持量」という用語は、式Ｉ分子中の各抗体に担持される細胞毒性薬の平均数量を指し、薬物量と抗体量との比として示されてもよい。薬物担持量の範囲として、各抗体（Ａｂ）に０－１２、好ましくは１－１０個の細胞毒性薬（Ｄ）が結合することができる。本発明の実施形態において、薬物担持量はｎで示され、例えば１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０の平均値であってもよい。ＵＶ／可視光分光法、質量分析、ＥＬＩＳＡ試験及びＨＰＬＣなどの常法によりカップリング反応後のそれぞれのＡＤＣ分子上の薬物の平均数を測定することができる。
本発明の一実施形態において、細胞毒性薬物は、結合ユニットを介して抗体鎖間の開いたシステインチオール－SH及び／又は部位特異的に変異したシステイン残基のチオール－SHに結合される。一般的に、カップリング反応において抗体に結合可能な薬物分子の数は、理論上の最大値以下である。
以下の非制限的な方法によりリガンド細胞毒性薬複合体の担持量を制御することができる。
（１）結合ユニット試薬とモノクローナル抗体とのモル比を制御する。
（２）反応時間及び温度を制御する。
（３）異なる反応試薬を選択する。
通常の医薬組成物の製造は、中国薬局方を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明のリガンド薬物複合体は、少なくとも１つのカルボキシルを有するため、塩基と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の非制限的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明の抗体薬物複合体化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含むため、酸と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ソルビン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
「酸性アミノ酸」とは、アミノ酸の等電点が７未満のアミノ酸を指す。酸性アミノ酸の分子には、通常、１以上のカルボキシル基などの酸性基を有し、構造的には、効果的にイオン化されて 負イオンになることで親水性を向上させることができる。酸性アミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸に分けられ得る。
「天然アミノ酸」とは、生合成により得られるアミノ酸を指す。天然アミノ酸は、一般的にＬ型であるが、例外があり、例えば、グリシンであり、天然に存在するものと生体内で合成されるものを含む。
「非天然アミノ酸」とは、合成により得られるアミノ酸を指す。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。以下の実施例において特定の条件が示されていない試験方法は、通常、従来の条件に従うか、又は製造業者によって提案された条件に従う。特に明記しない限り、すべてのパーセンテージ、割合、比率又は部は重量によるものである。
実施例１
化合物Ａの合成
化合物Ａは、中国特許出願公開第ＣＮ１０９１８０６８１Ａ号の実施例１４の化合物０１２の合成で提供される方法に従って合成した。
実施例２
化合物Ｂ及び化合物Ｂ１－９の合成
１．化合物Ｂの調製
化合物Ｂは、中国特許出願公開第ＣＮ１０９１８０６８１Ａ号の「一般的な手順Ｅ：ＣＢＩ－ベンゾジアゼピン誘導体の合成法１」で提供される方法に従って合成した。
２．化合物Ｂ１の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｂ（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（１１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂ１（４２ｍｇ）を得た。収率７８％、ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４７．２。
３．化合物Ｂ２の調製
化合物Ｂ１の合成方法を参照し、２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｂ（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｌ－乳酸（１２．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂ２（３７ｍｇ）を得た。収率６８％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１．２。
４．化合物Ｂ３の調製
化合物Ｂ２の合成方法を参照し、Ｌ－乳酸をＤ－乳酸に変更することにより、化合物Ｂ３を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１．２。
５．化合物Ｂ４及Ｂ５の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｂ（６０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ乳酸（２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で１．５ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を凍結乾燥させて化合物Ｂ４（２６ｍｇ）及び化合物Ｂ５（２２ｍｇ）をそれぞれ得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１５．２。
６．化合物Ｂ６及びＢ７の調製
化合物Ｂ４及びＢ５の合成方法を参照し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂ６及びＢ７を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８７．３。
７．化合物Ｂ８及びＢ９の調製
化合物Ｂ４及びＢ５の合成方法を参照し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂ８及びＢ９を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０１．３。
実施例３
化合物Ｃ及びＣ１－９の合成
１．化合物Ｃの調製
化合物Cは、中国特許出願公開第CN109180681A号の「一般的な手順E：CBI－ベンゾジアゼピン誘導体の合成方法２」で提供される方法に従って合成した。
２．化合物Ｃ１の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｃ（５０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（１１．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ１（３５ｍｇ）を得た。収率６５％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．２。
３．化合物Ｃ２の調製
化合物Ｃ１の合成方法を参照し、２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｃ（５０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｌ－乳酸（１３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ２（３３．５ｍｇ）を得た。収率６３％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．２。
４．化合物Ｃ３の調製
化合物Ｃ２の合成方法を参照し、Ｌ－乳酸をＤ－乳酸に変更することで化合物Ｃ３を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．２。
５．化合物Ｃ４及びＣ５の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｃ（６０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ乳酸（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを加え、室温で１．５ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を凍結乾燥させて化合物Ｃ４（２１ｍｇ）及び化合物Ｃ５（２５ｍｇ）をそれぞれ得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．２。
６．化合物Ｃ６及びＣ７の調製
化合物Ｃ４及びＣ５の合成方法を参照し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ６及びＣ７を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．３。
７．化合物Ｃ８及びＣ９の調製
化合物Ｃ４及びＣ５の合成方法を参照し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ８及びＣ９を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７７．３。
実施例４
化合物Ｄ１及びＤ１－９の合成
１．化合物Ｄの調製
化合物Ｄは、中国特許出願公開第ＣＮ１０９１８０６８１Ａ号の「一般的な手順Ａ：ベンゾジアゼピン系誘導体の合成方法１及び一般的な手順Ｅ：ＣＢＩ－ベンゾジアゼピン誘導体の合成方法２」で提供される方法に従って合成した。
２．化合物Ｄ１の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｄ（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（１２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｄ１（３４ｍｇ）を得た。収率６２．５％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．２。
３．化合物Ｄ２の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｄ（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｌ－乳酸（１４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｄ２（３３．８ｍｇ）を得た。収率７１％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．２。
４．化合物Ｄ３の調製
化合物Ｄ２の合成方法を参照し、Ｄ－乳酸をＬ－乳酸に変更することで化合物Ｄ３を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．２。
４．化合物Ｄ４及びＤ５の調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｄ（６０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ乳酸（２７ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３ｍＬＤＭＦを入れ、室温で１．５ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液をそのまま高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を凍結乾燥させて化合物Ｄ４（２７ｍｇ）及び化合物Ｄ５（２９ｍｇ）をそれぞれ得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．２。
６．化合物Ｄ６及びＤ７の調製
化合物Ｄ４及びＤ５の合成方法を参照し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｄ６及びＤ７を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．３。
７．化合物Ｄ８及びＤ９の調製
化合物Ｄ４及びＤ５の合成方法を参照し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｄ８及びＤ９を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１．３。
実施例５
化合物Ｍ１の合成
５Ｌ一ツ口フラスコにＮ－フルオレニルメトキシカルボニル－グリシン－グリシン（１００ｇ，２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、四酢酸鉛（１７５ｇ，３９５ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）、２Ｌテトラヒドロフラン及び６７０ｍＬトルエンを入れ、均一に撹拌し、８５℃に加熱して２．５ｈ反応させた。ＴＬＣにより監視し、原料が完全に反応した後、室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１－２：１）により精製し、化合物Ｍ１（８７ｇ）を得た。収率８４．４％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］ ＋＝３８６．０。
実施例６
化合物Ｍ３の合成
１０００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物ＳＭ－２（中国特許出願公開第ＣＮ１０８４５２３２１Ａ号に開示された方法に従って合成）（４０ｇ，９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（２６．７ｍＬ，２．０ｅｑ）、トルエン（４００ｍＬ）を入れ、１２０℃に昇温して２ｈ還流反応させた。ＴＬＣによりほぼ完全に反応したことを確認し、５０℃に降温し、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で溶解し、氷浴中で撹拌しながら１Ｍ ＨＣｌでｐＨを２－３に調製し、分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。濾過した後、濃縮して淡黄色の油状粗生成物を取得し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１） により精製し、２６．６ｇ化合物Ｍ２を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。
１Ｌ一ツ口フラスコに化合物Ｍ２（２６．５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ペンタフルオロフェノール（１２．２ｇ，６６．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＣＣ（１３．７ｇ，６６．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れ、室温で３０ｍｉｎ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過により不溶物を除去した。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプで減圧し、水浴３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して３１．５ｇ化合物Ｍ３を得た。収率６４％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．１。
実施例７
化合物１の合成
ステップ１：化合物１ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、ヒドロキシ酢酸ベンジル（５．４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後、自然に室温に昇温して反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－１：１）により精製し、化合物１ａ（４ｇ）を得た。収率５２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
ステップ２：化合物１ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１ａ（２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（７６６ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことを確認した後、使用まで保存した。
新たな２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｍ４（中国特許出願公開第ＣＮ１１１０５１３３０Ａ号に開示された方法に従って調製）（１．７３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．６１ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（８３０ｕＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温して反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を確認した後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を取得し、分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物１ｂ（１．７ｇ）を得た。収率６３％；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．３。
ステップ３：化合物１ｃの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１ｂ（９００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を取得し、精製せずにそのまま次に反応に使用した。
ステップ４：化合物１の合成
上記のステップで得られた化合物１ｃのＤＭＦ溶液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２３５ｕＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７８４ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温して１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して化合物１（６０４ｍｇ）を得た。収率５４％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０４．４。
実施例８
化合物２の合成
ステップ１：化合物１ｃの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１ｂ（９００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を取得し、精製せずにそのまま次に反応に使用した。
ステップ２：化合物２の合成
前のステップで得られた化合物１ｃのＤＭＦ溶液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２３５ｕＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭｃＯＳｕ（４２８．５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して化合物２（５００ｍｇ）を得た。収率５８％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３。
実施例９
化合物３Ａ及び３Ｂの合成
１．化合物３Ａの調製
ステップ１：化合物３ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（１．５ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）及び１５ｍＬ ＴＨＦを入れ、均一に撹拌した後、０℃に冷却し、さらにＬ－乳酸ベンジル（２．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）をゆっくりと加え、その後、室温に昇温して反応させた。ＴＬＣにより監視し、反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を逆相カラムにより精製し、化合物３ａ（１．０３ｇ）を得た。収率５２％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］ ＋＝５０６．２。
ステップ２：化合物３ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３ａ（１ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬ ＤＭＦを入れ、均一に撹拌した後、０℃に冷却し、さらにＤＢＵ（３７３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、室温に昇温して反応させた。ＴＬＣにより監視し、反応終了後、反応液（１）と記した。
新たな２５ｍＬ一ツ口フラスコにＭ４（８４６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２７ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及び６ｍＬ ＤＭＦを入れ、室温で５ｍｉｎ撹拌し、反応液（１）を加え、室温で反応させ、ＨＰＬＣにより監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して化合物３ｂ（９１３ｍｇ）を得た。収率６７．６％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］ ＋＝６７９．２。
ステップ３：化合物３ｃの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３ｂ（８００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、溶解し、さらに５％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加え、室温で２ｈ水素化反応させた（ＨＰＬＣにより反応を監視）。濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物３Ａの合成
前のステップで得られた化合物３ｃのＤＭＦ溶液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２１９ｕＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（６８３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して化合物３Ａ（５２４ｍｇ）を得た。収率５３％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８１６．３。
２．化合物３Ｂの調製
上記の化合物３Ａの合成方法を参照し、ステップ１のＬ－乳酸ベンジルをＤ－乳酸ベンジルに変更することで化合物３Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８１６．３。
実施例１０
化合物４Ａ及び４Ｂの合成
１．化合物４Ａの調製
ステップ１：化合物３ｃの合成
于１００ｍＬ一ツ口フラスコに３ｂ（８００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、溶解し、さらに５％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加え、室温で２ｈ水素化反応させた（ＨＰＬＣにより反応状況を監視）。濾過でＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ２：化合物４Ａの合成
前のステップで得られた化合物３ｃのＤＭＦ溶液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２１９ｕＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭｃＯＳｕ（３７３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して化合物４Ａ（４５０ｍｇ）を得た。収率５９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．３。
２．化合物４Ｂの合成
化合物４Ａの合成方法を参照し、化合物４Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．３。
実施例１１
化合物５の合成
ステップ１：化合物５ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ乳酸ベンジル（ＷＯ２０２００６３６７３Ａ１に開示された方法により調製）（１２．７ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に降温し、濾過で不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、化合物５ａ（５．１５）ｇを得た。収率３５．１％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２。
ステップ２：化合物５ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物５ａ（５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．６８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）と記した。
新たな５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ４（３．８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５．７５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４９ｇ，１１ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．８２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応状況を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物５ｂ（４．１）ｇを得た。収率６２．３％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．３。
ステップ３：化合物５の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物５ｂ（９００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２２８ ｕＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７１２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して製品化合物５（５２５）ｍｇを得た。収率４７．９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８７０．３。
実施例１２
化合物６の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物５ｂ（９００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２２８ｕＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭｃＯＳｕ（３８８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して製品化合物６（４５０）ｍｇを得た。収率５２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝６８３．３。
実施例１３
化合物７の合成
ステップ１：化合物７ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ酢酸ベンジル（ＷＯ２０２０２４４６５７Ａ１に開示される方法に従って調製）（１１．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを加え、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に降温し、濾過で不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、化合物７ａ（４．９７ｇ）を得た。収率３６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
ステップ２：化合物７ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物７ａ（４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．４２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）と記した。
新たな５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ４（３．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応状況を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物７ｂ（４．２ｇ）を得た。収率７８％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．３。
ステップ３：化合物７の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物７ｂ（１０００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、１０００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２４８ｕＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７２０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して製品化合物７（５０３ｍｇ） を得た。収率４１％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８４２．３。
実施例１４
化合物８の合成
ステップ１：化合物８ａの合成
２５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－３－シクロプロピルプロピオン酸ベンジル（ＷＯ２０２００６３６７６Ａに開示された方法に従って合成）（１２．０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを加え、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に降温し、濾過で不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、目的物８ａ（５．０９ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２。
ステップ２：化合物８ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物８ａ（４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．３９ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）と記した。
新たな５０ｍＬ一ツ口フラスコにＭ４（３．１２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍｉｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応状況を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物８ｂ（４．５ｇ）を得た。収率８４％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．３。
ステップ３：化合物８の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに８ｂ（１０００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解した後、１０００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２４８ｕＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７０８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温し、１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して製品化合物８（４４３ｍｇ）を得た。収率３６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８５６．４。
実施例１５
化合物９の合成
ステップ１：化合物９ａの合成
５００ｍＬ一ツ口フラスコにアミノ－オクタポリエチレングリコール－カルボキシル（１０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬＤＭＦを入れ、透明に溶解し、ＭｃＯＳｕ（８．３８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．６ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応液を１００ｍＬ水に入れ、ジクロロメタンで３かい抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、４５℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１０：１）により精製し、製品溶出液を収集し、濃縮して化合物９ａ（１２．１ｇ）を得た。収率８４．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋＝６３３．３。
ステップ２：化合物９ｂの合成
５００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物９ａ（１２．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（３．８３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４．２８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れ、室温で１ｈ反応させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、濾過により不溶物を除去した。濾液を水ポンプで減圧し、４５℃で濃縮して溶媒を除去して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１－２：１）により精製し、製品溶出液を収集し、濃縮して化合物９ｂ（１３．８ｇ）を得た。収率９１．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０１．３。
ステップ３：化合物９の合成
化合物１ｃ（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に１０ｍＬ ＤＭＦを加え、氷水浴で化合物９ｂ（５００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、化合物ＤＩＰＥＡ（１２４ｕＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応を監視した。反応終了後、反応液を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して製品分取液を得た。減圧下で分取液からアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥し、化合物９（４３０ｍｇ）を得た。収率８３％，ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋ ＝１０３８．５。
実施例１６
化合物１０の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２（５０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（５５．８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５０．４ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了後を確認した後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して化合物１０（８０ｍｇ）を得た。収率７６．７％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８７．５。
実施例１７
化合物１１の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物９（８４．２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（５５．８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５０．４ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥し、化合物１１（１００ｍｇ）を得た。収率７０．９％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝８５５．８６。
実施例１８
化合物１２Ａ及び１２Ｂの合成
１．化合物１２Ａの調製
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物４Ａ（５１ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（５５．８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５０．４ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を取得し、分取液を凍結乾燥して化合物１２Ａ（８０ｍｇ）を得た。収率７６．２％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０１．５。
２．化合物１２Ｂの調製
化合物１２Ａの合成方法を参照し、化合物１２Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０１．５。
実施例１９
化合物１３Ａ及び１３Ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物６（９９．３ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（１００ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９０．５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３．５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２８．２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１３Ａ及び化合物１３Ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥し、化合物１３Ａ（９０ｍｇ）、化合物１３Ｂ（８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５５．５。
実施例２０
化合物１４の合成
ステップ１：化合物１４ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１（５００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（４２７．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１４ａの分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１４ａ（５５０ｍｇ）を得た。収率６０％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７４．６。
ステップ２：化合物１４の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１４ａ（２００ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６１２ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１４（１００ｍｇ）を得た。収率５６％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１８．５。
実施例２１
化合物１５Ａ及び１５Ｂの合成
１．化合物１５Ａの調製
ステップ１：化合物１５ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３Ａ（５０７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（４２７．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１５ａの分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１５ａ（６５０ｍｇ）を得た。収率７０％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８８．６。
ステップ２：化合物１５Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１５ａ（２００ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０３．５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１５Ａ（１１０ｍｇ）を得た。収率６２％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３２．５。
２．化合物１５Ｂの調製
化合物１５Ａの合成方法を参照し、化合物１５Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３２．５。
実施例２２
化合物１６Ａ及び１６Ｂの合成
ステップ１：化合物１６ａ及び１６ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物５（５４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（４２７．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを加え、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１６ａ及び化合物１６ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物１６ａ（３５０ｍｇ）、化合物１６ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝７７１．８。
ステップ２：化合物１６Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１６ａ（２００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５８５．５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１６Ａ（１２０ｍｇ）を得た。収率６６％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３８６．４。
ステップ３：化合物１６Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１６ｂ（２００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５８５．５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１６Ｂ（１１５ｍｇ）を得た。収率６４％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３８６．４。
実施例２３
化合物１７Ａ及び１７Ｂの合成
ステップ１：化合物１７ａ及び１７ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物７（５２３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（４２７．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１７ａ及び化合物１７ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物１７ａ（３２０ｍｇ）、化合物１７ｂ（２８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝７５７．８。
ステップ２：化合物１７Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１７ａ（２００ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９４．５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１７Ａ（１２０ｍｇ）を得た。収率６７％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５８．５。
ステップ３：化合物１７Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１７ｂ（２００ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９４．５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１７Ｂ（１１６ｍｇ）を得た。収率６５％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５８．５。
実施例２４
化合物１８Ａ及び１８Ｂの合成
ステップ１：化合物１８ａ及び１８ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物８（５３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（４２７．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１８ａ及び化合物１８ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物１８ａ（３００ｍｇ）、化合物１８ｂ（２８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝７６４．８。
ステップ２：化合物１８Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１８ａ（２００ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９０．０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１８Ａ（１２５ｍｇ）を得た。収率７０％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３７２．５。
ステップ３：化合物１８Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１８ｂ（２００ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９０．０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１８Ｂ（１２０ｍｇ）を得た。収率６７％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３７２．５。
実施例２５
化合物１９の合成
ステップ１：化合物１９ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１（５００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ（４１２．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１９ａの分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１９ａ（６００ｍｇ）を得た。収率６６％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５０．６。
ステップ２：化合物１９の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１９ａ（２００ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６２１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物１９（１２０ｍｇ）を得た。収率６７％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２９４．５。
実施例２６
化合物２０Ａ及び化合物２０Ｂの合成
１．化合物２０Ａの調製
ステップ１：化合物２０ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３Ａ（５０７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ（４１２．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２０ａの分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２０ａ（５６０ｍｇ）を得た。収率６２％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６４．６。
ステップ２：化合物２０Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２０ａ（２００ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６１４．８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２０Ａ（１２０ｍｇ）を得た。収率６７％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０８．５。
２．化合物２０Ｂの調製
化合物２０Ａの合成方法を参照し、化合物２０Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０８．５。
実施例２７
化合物２１Ａ及び２１Ｂの合成
ステップ１：化合物２１ａ及び２１ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物５（５４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ（４１２．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２１ａ及び化合物２１ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物２１ａ（３３０ｍｇ）、化合物２１ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝７５９．８。
ステップ２：化合物２１Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２１ａ（２００ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９４．５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２１Ａ（１２５ｍｇ）を得た。収率６９％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３６２．４。
ステップ３：化合物２１Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２１ｂ（２００ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９４．５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２１Ｂ（１１２ｍｇ）を得た。収率６２％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３６２．４。
実施例２８
化合物２２Ａ及び２２Ｂの合成
ステップ１：化合物２２ａ及び２２ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物７（５２３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ（４１２．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２２ａ及び化合物２２ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物２２ａ（３３０ｍｇ）、化合物２２ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９０．６。
ステップ２：化合物２２Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２２ａ（２００ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０３．５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２２Ａ（１２０ｍｇ）を得た。収率６７％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３４．５。
ステップ３：化合物２２Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２２ｂ（２００ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０３．５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２２Ｂ（１１５ｍｇ）を得た。収率６５％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３４．５。
実施例２９
化合物２３Ａ及び２３Ｂの合成
ステップ１：化合物２３ａ及び２３ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物８（５３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ（４１２．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２３ａ及び化合物２３ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物２３ａ（３２０ｍｇ）、化合物２３ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝７５２．８。
ステップ２：化合物２３Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２３ａ（２００ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９８．５ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを得た。室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２３Ａ（１２２ｍｇ）を得た。収率６８％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４８．５。
ステップ３：化合物２３Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２３ｂ（２００ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５９８．５ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２３Ｂ（１１５ｍｇ）を得た。収率６４％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４８．５。
実施例３０
化合物２４の合成
ステップ１：化合物２４ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物１（５００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（３９６．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２４ａの分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２４ａ（６００ｍｇ）を得た。収率６８％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２４．６。
ステップ２：化合物２４の合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２４ａ（２００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６３１ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２４（１２０ｍｇ）を得た。収率６８％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６８．４。
実施例３１
化合物２５Ａ及び化合物２５Ｂの合成
１．化合物２５Ａの調製
ステップ１：化合物２５ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３Ａ（５０７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（３９６．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２５ａの分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２５ａ（５６０ｍｇ）を得た。収率６３％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３８．６。
ステップ２：化合物２５Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２５ａ（２００ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６２６ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２５Ａ（１１５ｍｇ）を得た。収率６５％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８２．５。
２．化合物２５Ｂの調製
化合物２５Ａの合成方法を参照し、化合物２６Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８２．５。
実施例３２
化合物２６Ａ及び２６Ｂの合成
ステップ１：化合物２６ａ及び２６ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物５（５４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（３９６．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２６ａ及び化合物２６ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物２６ａ（３３０ｍｇ）、化合物２６ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９２．５。
ステップ２：化合物２６Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２６ａ（２００ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０３．５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２６Ａ（１２５ｍｇ）を得た。収率７０％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３６．４。
ステップ３：化合物２６Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２６ｂ（２００ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０３．５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２６Ｂ（１１２ｍｇ）を得た。収率６３％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３６．４。
実施例３３
化合物２７Ａ及び２７Ｂの合成
ステップ１：化合物２７ａ及び２７ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物７（５２３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（３９６．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２７ａ及び化合物２７ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物２７ａ（３３０ｍｇ）、化合物２７ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６４．６。
ステップ２：化合物２７Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２７ａ（２００ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６１４．８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２７Ａ（１２５ｍｇ）を得た。収率７０％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０８．５。
ステップ３：化合物２７Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２７ｂ（２００ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６１４．８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２７Ｂ（１１５ｍｇ）を得た。収率６４％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０８．５。
実施例３４
化合物２８Ａ及び２８Ｂの合成
ステップ１：化合物２８ａ及び２８ｂの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物８（５３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（３９６．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２８ａ及び化合物２８ｂの分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥して化合物２８ａ（３２０ｍｇ）、化合物２８ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７８．６。
ステップ２：化合物２８Ａの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２８ａ（２００ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２８Ａ（１２１ｍｇ）を得た。収率６８％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２２．５。
ステップ３：化合物２８Ｂの合成
２５ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２８ｂ（２００ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６０８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び６ｍＬニトロメタンを入れ、室温で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより監視し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥して固体化合物２８Ｂ（１１５ｍｇ）を得た。収率６４％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２２．５。
実施例３４
化合物２９合成
ステップ１：化合物２９ａから化合物２９ｄの合成
ＣＮ１０２９３３２３６Ａにおける「化合物２６」の合成に従って化合物２９ｄを得た。
ステップ２：化合物２９ｅの合成
２５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物２９ｄ（３．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、５０ｍＬ無水ＴＨＦを入れ、窒素ガス保護下、氷水浴で０℃に維持し、水素化ホウ素ナトリウム固体（３２９ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０ｍｉｎ反応させ、室温に昇温して２ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を氷水に入れ、５０ｍＬ水をゆっくりと加えて反応をクエンチし、さらに気泡が出ないまで１Ｎ希ＨＣｌを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１－５：１）により精製し、化合物２９ｅ（２．１ｇ，黄色固体）を得た。収率７３．８％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２。
ステップ３：化合物２９ｆの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｅ（２．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５８０ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）を入れ、１５ｍＬ無水ＤＭＦに溶解し、室温で３ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を３０ｍＬ水に入れ、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１－１：２）により精製し、化合物２９ｆ（２．４ｇ，黄色固体）を得た。収率８９．３％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３。
ステップ４：化合物２９ｇの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｆ（２．４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、５％ギ酸／メタノール溶液３０ｍＬを入れ、氷浴で５℃以下に冷却し、撹拌しながら亜鉛粉末（５．２ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温に昇温して１ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、熱いうちに濾過し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、その後、４５℃で減圧濃縮して溶媒を除去し、黄褐色油状物を得た。６０ｍＬ ＤＣＭを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４５℃で減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１－１：３）により精製し、化合物２９ｇ（１．９ｇ，淡黄色固体）を得た。収率８２．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３。
ステップ５：化合物２９ｈの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｇ（１．９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＶＣＰＡＢＯ－ＰＮＰ（２．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、透明に溶解し、さらにＤＩＰＥＡ（８２７ｕＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製し、製品分取液を得た。さらに凍結乾燥し、化合物２９ｈ（３．３ｇ，淡黄色固体）を得た。収率８３．１％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０２．５。
ステップ６：化合物２９ｉの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｈ（３．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、８ｍＬＴＨＦ及び８ｍＬ水を入れて溶解し、さらに２０ｍＬ氷酢酸を加え、室温で反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、将反応液を４００ｍＬ飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと滴下し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１－５：１）により精製し、化合物２９ｉ（２．１ｇ，淡黄色固体）を得た。収率７１．１％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８８．５。
ステップ７：化合物２９ｊの合成
１００ｍＬ三ツ口フラスコに化合物２９ｉ（２．１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４０ｍＬ無水ＤＣＭを入れて溶解し、窒素ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ超原子価ヨウ素試薬（０．８８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液凍結乾燥して化合物２９ｊ（１．６ｇ，白色固体）を得た。収率７７．６％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８６．５。
ステップ８：化合物２９ｋの合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物２９ｊ（１．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ），５％パラジウム硫酸バリウム（０．２９ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬメタノールを入れて溶解し、窒素ガス保護下、４５℃で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した後、２０ｍＬ ＤＣＭ及び２０ｍＬ水を加え、均一に撹拌した後、分液し、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９ｋ（１．３ｇ，類白色固体）を得た。収率９３．３％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９６．４。
ステップ９：化合物２９ｌの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに３－（（ｐ－トルエンスルホニルオキシ） メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ギ酸ベンジル（０．６１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、化合物２９ｋ（１．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬ ＤＭＦを入れ、撹拌して溶解した後、炭酸セシウム（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、窒素ガス保護下で６０℃に昇温して４ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応終点を監視した。反応液に水４０ｍＬを加え、３０ｍＬ ＥＡで２回抽出し、有機層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４５℃で減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９ｌ（１．２ｇ，類白色固体）を得た。収率８４．０％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２１０．５。
ステップ１０：化合物２９ｍの合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物２９ｌ（１．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５％パラジウム硫酸バリウム（０．２４ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬメタノールを入れて溶解し、窒素ガス保護下、４５℃で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した後、２０ｍＬ ＤＣＭ及び２０ｍＬ水を加え、均一に撹拌した後、分液し、水層をＤＣＭで再度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９ｍ（０．９２ｇ，類白色固体）を得た。収率８２．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２０．５。
ステップ１１：化合物２９ｎの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｍ（９２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを加え、室温で撹拌しながら順に１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３１３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下、室温で１ｈ撹拌し、その後、化合物ＣＢＩ（ＣＮ１０９１８０６８１Ａ）（３７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下、室温で一晩反応させ、ＨＰＬＣにより原料がほとんど完全に反応させた。反応液に水４０ｍＬを加え、３０ｍＬ ＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４０℃で減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９ｎ（８７４ｍｇ，類白色固体）を得た。収率７４．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３９．５。
ステップ１２：化合物２９ｏの合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物２９ｎ（８７４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、５％パラジウム硫酸バリウム（１７４ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３９０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬメタノールを入れて溶解し、窒素ガス保護下、４５℃で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した後、２０ｍＬ ＤＣＭ及び２０ｍＬ水を加え、均一に撹拌した後、分液し、水層をＤＣＭで再度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９ｏ（６６７ｍｇ，類白色固体）を得た。収率８２．４％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４９．５。
ステップ１３：化合物２９ｐの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｏ（６６７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、２０％のヘキサヒドロピリジンＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９ｐ（４２８ｍｇ，類白色固体）を得た。収率７７．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２７．５。
ステップ１４：化合物２９の合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｐ（４２８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６ｕＬ，０．９５ｍｍｏｌ）、ＭｃＯＳｕ（１６６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２０ｍＬＤＭＦを入れて溶解し、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物２９（３８６ｍｇ，類白色固体）を得た。収率７７．０％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２０．５。
実施例３５
化合物３０合成
ステップ１：化合物３０ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物２９ｐ（５６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ３（４２３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬＤＭＦを入れて溶解し、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３０ａ（６２２ｍｇ，類白色固体）を得た。収率８２．６％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０７．６。
ステップ２：化合物３０の合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３０ａ（６２２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（９２２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬニトロメタンを入れて溶解し、２５℃で４５ｍｉｎ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視し、反応終了後、４０℃、減圧で回転蒸発により溶媒を除去して濃縮物を得た。高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３０（２６０ｍｇ，類白色固体）を得た。収率４８％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２２．５。
実施例３６
化合物３１合成
ステップ１：化合物３１ａの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに５－ブロモ吉草酸ベンジル（４８８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、化合物２９ｋ（１．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬ ＤＭＦを入れ、撹拌しながら溶解した後、炭酸カリウム（３７２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、６０℃に昇温し、４ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応液に水４０ｍＬを加え、３０ｍＬ ＥＡで２回抽出し、有機層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４５℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１ａ（１．８ｇ，類白色固体）を得た。収率８４．０％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１１８６．５。
ステップ２：化合物３１ｂの合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物３１ａ（１．８ｇ，１．０ｍｍｏｌ），５％パラジウム硫酸バリウム（０．３６ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．９５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、２０ｍＬメタノール溶解を入れ、窒素ガス保護下、４５℃で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した後、２０ｍＬ ＤＣＭ及び２０ｍＬ水を加え、均一に撹拌した後、分液し、水層をＤＣＭで再度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１ｂ（０．８５ｇ，類白色固体）を得た。収率７８％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９６．５。
ステップ４：化合物３１ｃの合成
１００ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３１ｂ（８５０ｍｇ ，０．８５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、室温で撹拌しながら順に１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３２４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下、室温で１ｈ撹拌した後、入化合物ＣＢＩ（ＣＮ１０９１８０６８１Ａ）（３７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下、室温で一晩反応させ、ＨＰＬＣにより原料がほとんど完全に反応したことを確認した。反応液に水４０ｍＬを加え、３０ｍＬ ＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４０℃で減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１ｃ（９４１ｍｇ，類白色固体）を得た。収率７８．２％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１５．６。
ステップ５：化合物３１ｄの合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物３１ｃ（９４１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、５％パラジウム硫酸バリウム（１８８ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（４１５ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬメタノールを入れて溶解し、窒素ガス保護下、４５℃で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した後、２０ｍＬ ＤＣＭ及び２０ｍＬ水を加え、均一に撹拌した後、分液し、水層をＤＣＭで再度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１ｄ（７３５ｍｇ，類白色固体）を得た。収率８４．０％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２５．５。
ステップ６：化合物３１ｅの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３１ｄ（７３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２０％のヘキサヒドロピリジンＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を入れ、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１ｅ（４２８ｍｇ，類白色固体）を得た。収率８６．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０３．５。
ステップ７：化合物３１ｆの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３１ｅ（５２４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ３（４４１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＤＭＦを入れて溶解し、室温下で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１ｆ（５４９ｍｇ，類白色固体）を得た。収率７７．２％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８３．６。
ステップ８：化合物３１の合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３１ｆ（５４９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（８３２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬニトロメタンを入れて溶解し、２５℃で４５ｍｉｎ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視し、反応終了後、４０℃、減圧下で回転蒸発により溶媒を除去して濃縮物を得た。高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３１（２１３ｍｇ，類白色固体）を得た。収率４３．５％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２６．５。
実施例３７
化合物３２合成
ステップ１：化合物３２ａの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物Ｎ－プロパルギルマレイミド（５００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ３－ＰＥＧ４－ＯＨ（８１１ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦ及び５ｍＬ水を入れて溶解し、さらにＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（８０６ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥し、化合物３２ａ（１．０６ｇ）を得た。収率８１％，ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１。
ステップ２：化合物３２の合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物３２ａ（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（１９．８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び８ｍＬ ＤＭＦを入れ、窒素ガス保護下、氷水浴でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８ｕＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温に昇温して反応させ、ＨＰＬＣにより監視した。反応終了後、分取精製し、凍結乾燥して化合物３２（１８ｍｇ）を得た。収率６３％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４０．４。
実施例３８
化合物３３合成
ステップ１：化合物３３ａの合成
中国特許出願公開第ＣＮ１１１６８６２５９Ａにおける「化合物２２」の合成方法に従って調製した。
ステップ２：化合物３３ｃの合成
５０ｍＬ一ツ口フラスコに化合物３３ａ（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、８ｍＬのＤＭＦを入れて溶解し、３００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、ＴＬＣにより反応終点を監視した。反応終了後、濾過し、化合物３２ｂのＤＭＦ溶液を得た。使用まで保存した。
上記のＤＭＦ溶液に化合物Ｍｃ－トリペプチド（９９２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（１．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３９ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４１５ｕＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終点を監視した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製し、製品分取液を得た。凍結乾燥して化合物３３ｃ（５８０ｍｇ）を得た。収率５２％，ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
ステップ３：化合物３３の合成
５０ｍＬ三ツ口フラスコに化合物３３ｃ（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（１２．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び５ｍＬ ＤＭＦを入れ、窒素ガス保護下、氷水浴でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４．２ｕＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温に昇温して反応させ、ＨＰＬＣにより監視した。反応終了後、分取精製し、凍結乾燥して化合物３３（１５ｍｇ）を得た。収率６８％， ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４４．５。
実施例３９（対照例）
化合物３４和３５の合成
化合物３４は、中国特許出願公開第ＣＮ１０５６３６６１２Ａにおける「化合物５６」の合成方法に従って合成した。
化合物３５は、「ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ． ２０１６；７：９８３－９８７」における「ＳＧ３２４９，ｔｅｓｉｒｉｎｅ」の合成方法に従って合成した。
実施例４０
以下は、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの配列である。
軽鎖
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC（配列番号1）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK（配列番号2）
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*（配列番号3）
重鎖
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC（配列番号4）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS（配列番号5）
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG（配列番号6）
リガンド－薬物複合体の調製
１）一般的な結合方法
予備精製後のモノマー率が９５％を超える抗体分子Ａｂを、限外濾過遠心分離チューブによりリン酸緩衝液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に移した。抗体モル数の２０倍のＴＣＥＰを加え、室温で１０ｈ反応させて抗体鎖間のジスルフィド結合を断裂させた。抗体モル数の２０倍のリンカー－薬物化合物（ｐａｙｌｏａｄ）を加え、室温で２ｈ反応させた。反応終了後に、カットオフ分子量３０ＫＤａの限外濾過遠心分離チューブを用いて溶液をＰＢＳに交換し、結合していないペイロードを除去した。液交換後のＡＤＣサンプルを０．２２ミクロン滅菌フィルターで濾過し、使用まで保存した。
２）リガンド－薬物複合体のＤＡＲ値の測定
モノマー率の検出条件
サンプルを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清をロードして分析した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５（２４８９ＵＶ／Ｖｉｓ）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ（７．８×３００ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：５０ｍＭのＰＢ，３００ｍＭのＮａＣｌ，２００ｍＭのＡｒｇ，５％ＩＰＡ，ｐＨ６．５
移動相Ａを用いて３０ｍｉｎイソクラテック溶出、流速：０．７１４ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２８０ｎｍ
ＤＡＲ検出条件
サンプルを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清をロードして分析した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｈ－ｃｌａｓｓ（ＴＵＶ）
カラム：Ｐｒｏｔｅｏｍｉｘ ＨＩＣ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰ５（４．６×３５ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：１．５Ｍの硫酸アンモニウム，０．０２５Ｍの無水リン酸ナトリウム，ｐＨ７．０；Ｂ：０．０２５Ｍ無水リン酸ナトリウム，２５％ＩＰＡ，ｐＨ７．０
移動相Ａでカラムを平衡化、移動相Ａ及びＢでグラジエント溶出、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度２５℃，検出波長２１４ｎｍ。
実施例４１
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１を得た。
実施例４２
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２を得た。
実施例４３
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３を得た。
実施例４４
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－４を得た。
実施例４５
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－５を得た。
実施例４６
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－６を得た。
実施例４７
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－７を得た。
実施例４８
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－８を得た。
実施例４９
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－９を得た。
実施例５０
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１０を得た。
実施例５１
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１１を得た。
実施例５２
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１２を得た。
実施例５３
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１３を得た。
実施例５４
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１４を得た。
実施例５５
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１５を得た。
実施例５６
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１６を得た。
実施例５７
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１７を得た。
実施例５８
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１８を得た。
実施例５９
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－１９を得た。
実施例６０
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２０を得た。
実施例６１
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２１を得た。
実施例６２
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２２を得た。
実施例６３
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２３を得た。
実施例６４
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２４を得た。
実施例６５
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２５を得た。
実施例６６
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２６を得た。
実施例６７
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２７を得た。
実施例６８
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２８を得た。
実施例６９
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－２９を得た。
実施例７０
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３０を得た。
実施例７１
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３１を得た。
実施例７２
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３２を得た。
実施例７３
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３３を得た。
実施例７４
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３４を得た。
実施例７５
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３５を得た。
実施例７６
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３６を得た。
実施例７７
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３７を得た。
実施例７８
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３８を得た。
実施例７９（対照）
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－３９を得た。
実施例８０（対照）
実施例４０の一般的な結合方法により調製してＡＤＣ－４０を得た。
実施例８１：血漿安定性試験
１．操作
所定量のＡＤＣサンプルを取り、ヒトＩｇＧが除去されたヒト血漿に加え、各ＡＤＣについて３チューブずつ準備する。３７℃の水浴でインキュベートする。それぞれ７２時間、１４４時間後にＡＤＣサンプルを取り出し、各チューブにＰｒｏｔｅＩｎＡ ｒｅｓＩｎ（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅＴＭ ＬＸ Ｌｏｔ：＃１０２２１４７９ ＧＥ，ＰＢＳで洗浄済）１００ｕｌを加え、縦型混合器で２時間振盪しながら吸着させ、洗浄した後、インキュベートされたＡＤＣを得る。所定時間インキュベートされたＡＤＣサンプルをＲＰ－ＨＰＬＣにより検出する。
２．結果
表１：本発明のリガンド薬物複合体（ＡＤＣ）のＤＡＲ値及びモノマー率のデータ
表２：本発明のリガンド薬物複合体（ＡＤＣ）の血漿安定性のデータ
３．結合
表１に示すように、本発明で開示されたＡＤＣは、ＤＡＲ値（＞７．５）及びモノマー率（＞９７％）が高いという優れた特性を有する。
表２に示すように、本発明のＡＤＣを血漿中で７日間インキュベートした後、ＤＡＲ値は依然として比較的高いレベルであり、本発明のＡＤＣは血漿中において優れた安定性を有することを示している。
実施例８２：インビトロ活性試験
１）実験材料
細胞：中国科学院細胞バンクから取得
腫瘍細胞培地：ＧＩｂｃｏ
ＦＢＳ：ＢＩＯＷＥＳＴ；
２）培地の調製
増殖培地（１０％ＦＢＳ，ペニシリン－ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）を含む）
検出培地（１％ＦＢＳ，ペニシリン－ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）を含む）
３）操作
３０分前に安全キャビネットのＵＶライトをオンにし、３分間換気した。増殖培地、検出培地、Ｄ－ＰＢＳ、トリプシンを３７°Ｃの恒温水浴で予熱した後、表面をアルコールで消毒し、生物学的安全キャビネットに入れた。コンフルエンスが約８０％の細胞（対数増殖期）を選択し、生物学的安全キャビネットに入れ、古い培地を吸引して除去し、Ｄ－ＰＢＳでリンスし、吸引して除去し、トリプシンで２～３分間消化し、増殖培地を加えてトリプシンを停止させ、５００×ｇで５ｍＩｎ遠心分離した。遠心分離上清を吸引して除去し、４ｍＬの検出培地と混合した後、１００ｕＬを取って計数した（５０μＬ細胞液を取り出し、５０μＬの０．４％Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ＳｔａＩｎを加えて均一に混合した後、計数した）。所定の細胞数で８０μｌ／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングし、ウェルＥ１１、Ｆ１１、Ｇ１１に８０μＬ検出培地のみを加え、エッジウェルに２００μＬのＤＰＢＳを加えた。コーティングされた細胞が完全に壁に付着した後（通常、少なくとも４時間）、試験サンプルの調製及び希釈を行った。具体的には、検出培地で１．０ｍＬ，２．５μＭ（５×Ｔｏｐ Ｄｏｓｅ）の試験サンプルを調製し、Ｖ型９６ウェルプレートの１列目（２００μＬ／ウェル）に入れ、後の２から８列目にそれぞれ１８０μＬの検出培地を入れ、１列目から３０μＬ取り出して２列目に入れ、ピペットで１０回上下に混合した後、ピペットチップを廃棄し、残りの検出濃度点は順に操作し、残りの検出濃度点を順次操作し、７倍勾配濃度希釈を行った。勾配濃度の試験サンプルを細胞に２０ｕＬ／ウェルで加えた。１１列目に検出培地を２０ｕＬだけ加え、濃度ごとに３つの複製ウェルをセットし、９６ウェルプレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーターに入れ、５日間培養した。
４）検出
４日後に試験サンプルを取り出し、暗所、室温で解凍した後、ボルテックスして十分に混合し、その後、生物学的安全キャビネットにおいてウェルの側壁に沿って１００μＬ細胞培地あたり２０μＬのＣｅｌｌＴＩｔｅｒ Ｏｎｅ ＳｏｌｕｔＩｏｎ Ｒｅａｇｅｎ ＭＴＳ試薬を加え、軽く叩くことでＭＴＳ溶液を均一に混合した後、５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターに入れ、暗所で２ｈ静置した。反応終了後、９６ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダーでＯＤ４９０ｎｍの吸光度を測定し、データを記録、整理、記憶した。
５）結果
表３：Ｎ８７腫瘍細胞のインビトロ増殖に対する抗体薬物複合体及び毒素の阻害のＩＣ５０値
表４：ＳＫ－ＢＲ－３腫瘍細胞のインビトロ増殖に対する抗体薬物複合体及び毒素の阻害のＩＣ５０値
６）結合
表３に示すように、本発明において、ＨＥＲ２を標的とするリガンド薬物複合体は、ＨＥＲ２陽性細胞Ｎ８７に対して顕著なインビトロ増殖阻害活性を有し、裸抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、対照群ＡＤＣ－３９よりも明らかなに優れている。
表４に示すように、裸抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）及び対照群ＡＤＣと比較して、本発明のＡＤＣ及び単剤は、ＨＥＲ２陽性細胞ＳＫ－ＢＲ－３に対しても顕著なインビトロ増殖阻害活性を有する。
実施例８３：インビボ安全性試験
１）実験材料
細胞：中国科学院細胞バンクから取得
腫瘍細胞培地：ＧＩｂｃｏ
Ｂａｌｂ／ｃ－ｎｕヌードマウス：雌性、５－７週齢（腫瘍細胞接種時のマウスの週齢）、体重１８．０－２４．０ｇ、１８０匹（１２０匹＋６０匹のサプリメントマウス）。北京維通利華実験動物技術有限公司から購入。
試験品及び対照品
試験品：ＡＤＣ－３、ＡＤＣ－４０（成都多特抗体薬物有限責任公司から提供）。
ヒスチジン緩衝液（成都多特抗体薬物有限責任公司から提供）。
０．９％塩化ナトリウム注射液：科倫薬業有限責任公司。
２）細胞培養
ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ヒト非小細胞肺がん腺がん細胞）をＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。指数増殖期のＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を収集し、ＲＰＭＩ１６４０培地を適切な濃度に再懸濁した後、マウスの皮下腫瘍接種に使用した。
３）動物モデル構築及びランダムな群分け
１２０匹の雌ヌードマウスの右肩に５×１０７個のＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１７０ｍｍ３になった後、腫瘍サイズに応じてランダムに分けた。腫瘍体積が適切な担がんマウスを１２０匹選択し、ランダムに群分けして投与開始した（尾静脈注射、投与量０．１ｍｌ／１０ｇ）。群分け当日を０日目として定義した。
４）試験品及び対照品の調製
表５：ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ヒト非小細胞肺がん腺がん細胞）移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍作用研究用の試験品及び対照品溶液の調製
注：製剤が均一であることを確実にするために、使用前によく混合する。
５）実験観察及びデータ収集
本実験過程において、動物実験の操作は、抗腫瘍薬のインビボスクリーニングの標準操作手順の要求に従って行われた。腫瘍接種後の通常監視は、腫瘍増殖（腫瘍は週に２回測定）及び動物の正常な行動に対する治療の影響を含み、具体的には、実験動物の活動、飲食状況、体重の増減（週２回体重測定）、目、被毛、その他の異常状態がある。実験中に観察された臨床症状は、元のデータに記録された。腫瘍体積の計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ここで、ａは長径、ｂは短径を示す）。実験中では、腫瘍の長径と短径の測定、動物体重の測定などの手動で記録されたデータが使用された。
６）結果
表６：ＮＣＩ－Ｈ１９７５移植腫瘍マウスの体重に対する抗体薬物複合体（１１．２５ｍｇ／ｋｇ）の影響。
注：＊で標識された群ではマウスの死亡が観察された。
７）結論
表８に示すように、本発明のＡＤＣ－３は、高用量及び高用量対照群では、ＮＣＩ－Ｈ１９７５担がんマウスの体重に対する影響がＡＤＣ－４０の影響よりも顕著に小さく、このような高用量群であっても対照群に示されるマウス死亡がなく、これは、本発明に記載のＡＤＣ薬物は、安全性では顕著な優位性を有することを示している。

Claims (25)

  1. 式Ｉで表されるリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物。
    Ａｂ－Ｌ－Ｄ （Ｉ）
    （式中、Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質又はＦｃ－融合タンパク質から選択されるリガンドユニットであり、
    Ｌは、ＤとＡｂの結合ユニットであり、
    Ｄは、
    又は
    から選択される薬物ユニットであり、
    ここで、波線は、薬物とＬの結合部位を示し、かつ３つの結合部位のうちの１つのみがＬに結合され、
    Ｒ１は、Ｈ、重水素、ＯＨ又はＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選択され、
    ＮとＣの間の二重線
    は、単結合又は二重結合を示し、二重結合である場合、ＮはＬに結合されずかつＲ１はＨであり、単結合である場合、ＮはＬに結合されかつＲ１はＯＨ又はＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －から選択され、Ｒ３はＣ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ又はアルキル置換基であり、
    Ｔは、Ｃ２－Ｃ１２炭化水素基、Ｚ、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）又は（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）から選択され、
    ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、或いはＲ５とＲ６は、５員又は６員のヘテロシクリル基を構成し、
    アルキレン基、アルケニレン基、アリール基及びヘテロアリール基は、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたものから選択され、ここで、アルキル基は、１つ以上のＦで置換されたものであり、
    Ｙは、１つ以上のＨ又はＣ１－Ｃ４のアルキル基から選択され、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－から選択され、
    ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは、Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ９、Ｒ１０は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、或いは、Ｒ９、Ｒ１０及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｍは、０－４の整数から選択され、
    Ｘ１は、ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ１１から選択され、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４の炭化水素基、フェニル基又は置換フェニル基から選択される。）
  2. Ａｂは、抗体であり、そのヘテロ原子を介して結合ユニットと結合手を形成し、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、二重特異性又は多重特異性抗体から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物。
  3. 前記抗体又はその抗原結合断片は、非制限的に、抗ＥＧＦＲ ＶＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄｉｎ １８．２抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰｉ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗Ｃａｄｈｅｒｉｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体又は抗ＣＤ１２３抗体から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載のリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物。
  4. Ｌは、切断可能なタイプ又は切断不可なタイプであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物。
  5. 前記薬学的に許容される塩は、構造式における酸性官能基と形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩；又は構造式における塩基性官能基と形成した酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、乳酸塩、オレイン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、蟻酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ－トルエンスルホン酸塩を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物。
  6. 腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１から５のいずれか１項に記載のリガンド－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物の使用。
  7. 前記腫瘍は、固形腫瘍又は血液腫瘍であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
  8. 前記腫瘍は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿道がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽腫、多形性膠芽細胞腫、肉腫、リンパ腫又は白血病であることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
  9. 請求項１に記載のＡｂに接続するための一般式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
    又は
    （式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選択され、
    ＮとＣの間の二重線
    は、単結合又は二重結合を示し、二重結合である場合、Ｒ１２が存在せずかつＲ１はＨであり、単結合である場合、Ｒ１２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ３であり、ここで、Ｌ３は、結合ユニットであり、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＲ３で表されるエーテル、亜硫酸イオンＳＯ３ －又はＯＳＯ３ －から選択され、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ又はアルキル置換基であり、
    Ｔは、Ｃ２－Ｃ１２炭化水素基、Ｚ、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン基）、（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン基）又は（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６アルキニレン基）から選択され、
    ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、或いはＲ５とＲ６は、５員又は６員のヘテロシクリル基を構成し、
    アルキレン基、アルケニレン基、アリール基及びヘテロアリール基は、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたものから選択され、アルキル基は、１つ以上のＦで置換されたものであり、
    Ｙは、１つ以上のＨ又はＣ１－Ｃ４のアルキル基から選択され、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｓ－から選択され、
    ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基であり、或いはＲ７、Ｒ８及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    Ｒ９、Ｒ１０は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基或ヘテロシクリル基であり、或いはＲ９、Ｒ１０及びそれらが結合した炭素原子は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はヘテロシクリル基を構成し、
    ｍは、０－４の整数から選択され、
    Ｘ１は、ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ１１から選択され、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４の炭化水素基、フェニル基又は置換フェニル基から選択され、
    Ｌ１、Ｌ２は、結合ユニット又は置換基である。）
  10. Ｔは、Ｃ２－Ｃ１２のアルキレン基から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. Ｔは、
    であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７Ｒ８－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ－Ｏ－であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. Ｌ３は、
    であり、ここで、波線の部位は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－に結合され、Ｌ４は、リガンドユニットに結合される結合ユニットであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. Ｌ４は、非制限的に
    、
    、
    、
    、
    又は
    から選択され、ここで、波線の部位では、左側の炭素端は、リガンドユニットに結合され、右側の窒素端又はエステルカルボニル基端は、Ｘ２に結合されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. Ｑは、
    であり、Ｑｘは、アミノ酸残基であるか、又はアミノ酸からなるペプチド残基であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. Ｘ２は、
    であり、ここで、ａは、０－５の整数から選択され、ｂは、０－１６の整数から選択され、ｃは、０－１の整数から選択され、ｄは、０－５の整数から選択されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. Ｌ３は、非制限的に、
    又は
    から選択され、ここで、波線の部位では、左側のスクシンイミド端は、リガンドユニットに結合され、右側は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－に結合されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して
    構造Ａ：水素原子、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'及びＲ''は、それぞれＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、或いはＲ'とＲ''は、５員又は６員のヘテロシクリル基を構成する。）；及び
    構造Ｂ：Ｌ４－Ｌ５－、Ｌ４－Ｌ６－又はＬ４－Ｌ７－Ｌ８－Ｌ９－（ここで、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８及びＬ９は、いずれも結合ユニットであり、Ｌ４は、リガンドユニットに結合され、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ９は、Ｘに結合される。）
    から選択されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  19. ＮとＣの間が単結合であり、即ち、Ｒ１２が存在する場合、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して構造Ａから選択され、
    ＮとＣの間が二重結合であり、即ち、Ｒ１２が存在しない場合、Ｌ１は、構造Ａ又はＢであり、Ｌ２は、構造Ｂ又はＡであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. Ｌ５は、－（（ＣＨ２）ｓＯ）ｒ（ＣＨ２）ｓＸ３Ｌ１０－又は－（（ＣＨ２）ｓＯ）ｒ（ＣＨ２）ｓＸ４Ｌ１０－であり、
    Ｌ６は、－（（ＣＨ２）ｓＯ）ｒ（ＣＨ２）ｓ－であり、
    Ｌ１０は、－（ＣＨ２）ｓ－又は－（（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ５Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｓ－であり、
    ここで、Ｘ３は、非制限的に、
    、
    又は
    から選択され、ここで、Ｒ１３は、独立して水素原子、Ｃ１－Ｃ６炭化水素基、ハロゲン原子又はヒドロキシル基から選択され、
    Ｘ４は、非制限的に、
    、
    又は
    から選択され、ここで、Ｒ１３は、独立して水素原子、Ｃ１－Ｃ６炭化水素基、ハロゲン原子又はヒドロキシル基から選択され、
    Ｘ５は、非制限的に、
    、
    又は
    から選択され、ここで、Ｘ６は、アミノ酸からなるペプチド残基から選択され、非制限的に、
    、
    又は
    から選択され、ｓは、１－１０の整数から選択され、ｒは、１－１４の整数から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  21. Ｌ７は、－ＮＣ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）、－ＮＲ１６（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）－、－ＮＲ１６（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）－又は化学結合であり、ここで、ｏは、０－２０の整数から選択され、ｐは、０－２０の整数から選択され、Ｒ１４及びＲ１５は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、置換アルキル基、重水素化アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基から選択され、Ｒ１６は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
    Ｌ８は、アミノ酸からなるペプチド残基から選択され、
    Ｌ９は、－ＮＲ１７（ＣＲ１８Ｒ１９）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７（ＣＨ２）ｑ－又は化学結合であり、ここで、ｑは、０－６の整数から選択され、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基、重水素化アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基又はヘテロアリール基から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  22. 前記Ｌ８は、フェニルアラニン、グリシン、バリン、リジン、シトルリン、セリン、グルタミン酸又はアスパラギン酸から選択される１つ以上のアミノ酸からなるペプチド残基であることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  23. Ｌ１、Ｌ２は、独立して構造Ｂから非制限的に、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    又は
    から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  24. 非制限的に、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    又は
    から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物ＩＩ、ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  25. 非制限的に、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、

    、
    、
    、
    、
    又は
    から選択され、ここで、ｕは、１－１０の整数から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩、重水素化物、溶媒和物。
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