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JP2022538299A - Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

Figure 2022538299000001
本明細書では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸＩの化合物：

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８６７，６１８号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
脳の興奮性は、昏睡からけいれんまでの範囲の連続体である動物の興奮のレベルとして定義され、様々な神経伝達物質によって調節される。一般に、神経伝達物質は、神経細胞膜にわたるイオンの伝導を調節する役割を担う。安静時に、ニューロン膜は、およそ－７０ｍＶの電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透過性膜にわたるイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ－、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、シナプス前小胞に貯蔵され、神経細胞の活動電位の影響下で放出される。シナプス間隙に放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学トランスミッターが膜の脱分極を引き起こす（電位の変化は、－７０ｍＶ～－５０ｍＶで起こる）。この効果は、アセチルコリンによって刺激されてＮａ＋イオンに対する膜透過性を増加させるシナプス後ニコチン性受容体によって媒介される。膜電位の低下は、シナプス後活動電位の形態で神経細胞の興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）の場合、脳興奮性への影響は、神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される。ＧＡＢＡは、脳内の最大４０％のニューロンが神経伝達物質としてＧＡＢＡを利用するため、脳全体の興奮性に深い影響を与える。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩化物イオンのコンダクタンスを調節することによって、個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上のその認識部位と相互作用して、ＧＲＣの電気化学的勾配を下って細胞に流れる塩化物イオンを促進する。このアニオンのレベルの細胞内増加は、膜貫通電位の超分極を引き起こし、ニューロンが興奮性入力、すなわち、ニューロン興奮性の低下に影響を受けにくくする。言い換えれば、ニューロン内の塩化物イオン濃度が高いほど、脳の興奮性及び覚醒水準が低下する。
ＧＲＣが、不安、発作活動、及び鎮静の媒介を担っていることは十分に文書化されている。したがって、ＧＡＢＡ及びＧＡＢＡのように作用するか、またはＧＡＢＡの効果を促進する薬物（例えば、治療上有用なバルビツール酸塩及びベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特定の調節部位と相互作用することによって、それらの治療上有用な効果をもたらす。現在、蓄積された証拠により、ベンゾジアゼピン及びバルビツール酸塩の結合部位に加えて、ＧＲＣは、神経活性ステロイドのための別個の部位を含有することが示された。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６を参照されたい。
神経活性ステロイドは、内因的に起こり得る。最も強力な内因性神経活性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン及び３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンであり、それぞれホルモン性ステロイドのプロゲステロン及びデオキシコルチコステロンの代謝産物である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
脳興奮性のための調節剤、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防及び治療のための薬剤として機能する、新しく改良された化合物が必要である。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、この目的に向けられる。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６ Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
本明細書では、例えば、ＧＡＢＡ調節物質として作用するように設計された化合物が提供される。いくつかの実施形態において、そのような化合物は、ＣＮＳ関連障害を治療するための治療薬として有用であることが想定される。
ある態様において、本明細書では、式Ｉの化合物：
Figure 2022538299000002
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式ＩＩの化合物：
Figure 2022538299000003
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの化合物：
Figure 2022538299000004
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式Ｖの化合物：
Figure 2022538299000005
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物：
Figure 2022538299000006
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式ＶＩＩの化合物：
Figure 2022538299000007
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2022538299000008
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式ＩＸの化合物：
Figure 2022538299000009
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
ある態様において、本明細書では、式Ｘの化合物：
Figure 2022538299000010
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物）の薬学的に許容される塩が提供される。
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で薬学的組成物中に提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
一態様において、ＣＮＳ関連障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、けいれん性障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、あるいはてんかん重積状態である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつ病である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書の表１に特定される化合物からなる群から選択される。
本明細書に記載の本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、ＧＡＢＡ調節剤として機能し、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体を陽性または陰性のいずれかの方法で作用させる。中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＧＡＢＡＡ受容体を調節するそれらの能力によって媒介されるように、そのような化合物は、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
したがって、別の態様において、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、ＣＮＳ関連障害を必要とする対象においてそれを行う方法が提供される。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、けいれん性障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、あるいはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつ病である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつ病である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、化合物は、経口的に、皮下的に、静脈内に、または筋肉内に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、例えば、連続静脈内注入によって連続的に投与される。
概して本明細書に記載されるように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体調節物質として機能するように設計された化合物を提供する。ある特定の実施形態において、そのような化合物は、ＣＮＳ関連障害（例えば、本明細書に記載される障害、例えば、産後うつ病または大うつ病性障害などのうつ病）を治療するための治療剤として有用であることが想定される。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般に本明細書に記載されるとおり定義される。追加的に、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
異性体、例えば、立体異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって、混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）。本発明は、追加的に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
「立体異性体」：また同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることを理解されたい。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重畳可能でない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－配列決定規則によって、または分子が偏光平面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（－）－異性体として）指定される方法によって説明される。等比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、エナンチオマー過剰の「Ｒ」形態である。「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ位置／中心／炭素化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、そのような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び多くて約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、そのような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、及び多くて約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く有しないで製剤化され得る。
「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超の単一のジアステレオマーを含むことを意味する。ジアステレオマー及びエナンチオマーの純度を判定するための方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる任意の分析方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される際、範囲内のそれぞれの値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することが意図される。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～２０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」、本明細書では「低級アルキル」と称される」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、三級ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めのない限り、アルキル基のそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換アルキル」）、または１つ以上の置換基、例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、もしくは１つの置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１～１０アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」は、２つの水素が除去されて二価ラジカルを提供し、置換または非置換であり得るアルキル基を指す。非置換アルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、１つ以上のアルキル（メチル）基で置換された例示的な置換アルキレン基としては、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が特定のアルキレン基に提供される場合、範囲または数は、直鎖炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことを理解されたい。アルキレン基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、もしくは４つの炭素－炭素二重結合）、及び任意選択で１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、もしくは４つの炭素－炭素三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば、２－ブテニル中）または端部（例えば、１－ブテニル中）であり得る。Ｃ２～４アルケニルの例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基、同様にペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めのない限り、アルケニル基のそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換アルケニル」）、または１つ以上の置換基、例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、もしくは１つの置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２～１０アルケニルである。
「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、もしくは４つの炭素－炭素三重結合）、及び任意選択で１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、もしくは４つの炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、二重結合を含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（例えば、２－ブチニル中）または端部（例えば、１－ブチニル中）であり得る。Ｃ２～４アルキニルの例としては、限定なく、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルキニル基、同様にペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めのない限り、アルキニル基のそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換アルケニル」）、または１つ以上の置換基、例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、もしくは１つの置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２～１０アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、親鎖内に１個以上の（例えば、１、２、３、もしくは４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、シリコン、リン）をさらに含み、１個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、及び／または１個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子の間、すなわち、結合点の間に挿入される、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～９アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～８アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～７アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及び１、２、または３個のヘテロ原子を有する基である（「ヘテロＣ１～６アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２～６アルキル」）。別段の定めのない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれの例は、独立して、置換されていないか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。
「アリール」は、芳香族環系に提供される６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有される６、１０、または１４πの電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６～１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」もまた、環系を含み、上で定義されたように、アリール環は、１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合され、ラジカルまたは結合点は、アリール環上にあり、そのような例では、炭素原子の数は、アリール環系における炭素原子の数を設計し続ける。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルを含む。別段の定めのない限り、アリール基のそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６～１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６～１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～８アルコキシ、及びアミノから選択される基のうちの１つ以上で置換されている。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられ、
Figure 2022538299000011
 式中、Ｒ５６及びＲ５７のうちの１つは、水素であってもよく、Ｒ５６及びＲ５７のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１～８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか、またはＲ５６及びＲ５７が接合されて、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５～８個の原子の環状環（飽和もしくは不飽和）を形成することができる。Ｒ６０及びＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、置換されたＣ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または置換された５～１０員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」は、その環炭素のうちの２つを有するアリールを指し、第２のアリール環もしくはヘテロアリール環、または炭素環式もしくは複素環式環と共通する。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６または１０πの電子を有する）のラジカルを指し、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合する、環系を含み、結合点は、ヘテロアリール環上にあり、そのような例では、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合する、環系を含み、結合点は、アリール環またはヘテロアリール環上のいずれかにあり、そのような例では、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない二環式ヘテロアリール基、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、それぞれのヘテロアリール基は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定なく、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定なく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定なく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定なく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定なく、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定なく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定なく、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定なく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定なく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定なく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられ、
Figure 2022538299000012
 式中、それぞれのＺは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３～６カルボシクリル基としては、限定なく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３～８カルボシクリル基としては、限定なく、前述のＣ３～６カルボシクリル基、同様にシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３～１０カルボシクリル基としては、限定なく、前述のＣ３～８カルボシクリル基、同様にシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が説明する場合、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されたカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合する、環系を含み、結合点は、カルボシクリル環上にあり、そのような例では、炭素の数は、炭素環式環系における炭素の数を指定し続ける。別段の定めのない限り、カルボシクリル基のそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５～６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３～６シクロアルキル基、同様にシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の定めのない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は、独立して、置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合する環系（結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある）、または上で定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合する環系（結合点は、ヘテロシクリル環上にある）を含み、そのような例では、環員の数は、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定し続ける。別段の定めのない限り、ヘテロシクリルのそれぞれの例は、独立して、任意選択的に置換されており、すなわち、置換されていないか（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員のヘテロシクリル基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定なく、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定なく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定なく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定なく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定なく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定なく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定なく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定なく、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定なく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定なく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定なく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含む４～７員の非芳香族環式基、例えば、限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－メチルピペラジンなどのＮ－アルキルピペラジンを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾンが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用される際に、化合物または基における１個以上の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１～５個、特に１～３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどの、上記のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
「アシル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０を指し、Ｒ２０は、本明細書で定義される場合、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、アシル基であり、Ｒ２０は、水素以外の基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（－ＣＨＯ）、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、－－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～１０シクロアルキル）、及び－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ｔは、０～４の整数である。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～８アルキル、またはＣ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、非置換Ｃ１～４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１～４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている。
「アルコキシ」は、－ＯＲ２９基を指し、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、三級ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、より低級のアルコキシ、すなわち、１～６個の炭素原子を有するアルコキシである。さらなる特定のアルコキシ基は、１～４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６～１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－及びアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される、１つ以上の置換基、例えば、１～５つの置換基、及び特に１～３つの置換基、特に１つの置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～１０シクロアルキル）、及び－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ｔは、０～４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１～４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１～４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特定の例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＨ２を指す。
「オキソ基」は－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「置換アミノ」は、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、式中、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８のうちの少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、それぞれのＲ３８は、独立して、水素、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～８アルケニル、Ｃ３～８アルキニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３～１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～８アルケニル、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～８アルキニル、または－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～１０シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）から選択され、ｔは、０～８の整数であり、それぞれが、非置換Ｃ１～４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１～４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか、あるいは両方のＲ３８が接合されて、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、－ＮＲ３９－Ｃ１～８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～１０シクロアルキル）、及び－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ｔは、０～４の整数、例えば、１または２であり、それぞれのＲ３９は、独立して、ＨまたはＣ１～８アルキルを表し、存在する任意のアルキル基は、それ自体がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシによって置換されてもよく、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、それ自体が非置換Ｃ１～４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１～４ハロアルキルもしくはヒドロキシによって置換されてもよい。疑義を回避するために、「置換アミノ」という用語は、以下に定義されるアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、置換アルキルアリールアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、及び置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、単置換アミノ基及び二置換アミノ基の両方を包含する。
「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」は、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルラジカルを指す。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジブロモエチル、トリブロモメチル、テトラフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
「ニトロ」は、ラジカル－ＮＯ２を指す。
「チオケト」は、＝Ｓ基を指す。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される際に、置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす、本明細書に記載される置換基のうちのいずれかである、有機化合物のすべての許容可能な置換基での置換を含むことが企図される。本発明は、安定した化合物に到達するために、任意の及びすべてのそのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の好適な置換基を有してもよい。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基で置換されているか、または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
Ｒａａのそれぞれの例は、独立して、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が接合されて、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂのそれぞれの例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（＝ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が接合されて、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｃｃのそれぞれの例は、独立して、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が接合されて、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄのそれぞれの例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が接合されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、
Ｒｅｅのそれぞれの例は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆのそれぞれの例は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が接合されて、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇのそれぞれの例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が接合されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、Ｘ－は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子中性を維持するためにカチオン性四級アミノ基と会合した、負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、１０－カンファースルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸塩、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸塩など）、及びカルボン酸塩イオン（例えば、酢酸塩、エタン酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩など）が挙げられる。
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、及び特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている。本発明は、上の例示的な置換基の列挙によって、いかなる様式においても限定されるように意図されるものではない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「調節」という用語は、ＧＡＢＡＡ受容体機能の阻害または増強を指す。「調節物質」（例えば、調節化合物）は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体の作動薬、部分作動薬、拮抗薬、または部分拮抗薬であり得る。
「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制当局または米国以外の国における対応する機関によって承認されるか、または承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方または他の一般に認識される薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒であり、無機または有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシ安息香酸）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と同等である場合に形成された塩が挙げられる。塩は、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機酸または無機酸の塩をさらに含む。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照されたい。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤に変換される治療的に不活性な化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための１つの方法は、生理学的条件下で標的されたインビボ作用部位で加水分解または切断される選択された部分を設計し、次いでその治療効果をもたらす所望の分子を明らかにすることである。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対象の酵素活性によって変換される。
代替的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを提供し、プロドラッグは、本明細書に示される式に示されるようなＣ３ヒドロキシ上の切断可能な部分を含む。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換で変化する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常はＨ）の移動を通じて平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸または塩基での処理によって形成されるアシ形態及びニトロ形態のフェニルニトロメタンである。互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性及び生物活性の達成に関連し得る。
投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子供、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどの哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、対象は、ヒト（「ヒト対象」）である。ある特定の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。
ある特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基とも称される）。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、及びトシル酸塩（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（チオール保護基とも称される）。硫黄保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
ある特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基である（本明細書では窒素保護基とも称される）。アミノ保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書で定義されるとおりである。アミノ保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例示的なアミノ保護基としては、ホルムアミド及びアセトアミドを含むが、これらに限定されないアミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）；９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、及びベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）を含むが、これらに限定されないカルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）；ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、及びＮ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）を含むが、これらに限定されないスルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患、障害、及び状態は、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、別段の定めのない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患している間に起こり、疾患、障害もしくは状態の重症度を低減するか、または疾患、障害もしくは状態（「治療的処置」）の進行を遅延もしくは減速させる作用を企図し、また対象が指定された疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用を企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、例えば、ＣＮＳ関連障害を治療するために、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指し、麻酔または鎮静を誘導するのに十分である。当業者には理解されようが、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、体重、健康、及び状態などの因子に応じて変化し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段の定めのない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害もしくは状態の治療において治療的利点を提供するか、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させる、もしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で、または他の療法と組み合わせて、疾患、障害もしくは状態の治療において治療的利点を提供する治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
代替的な実施形態において、本発明は、対象が特定の疾患、障害もしくは状態に罹患し始める前に、予防薬として、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、かつ別段の定めのない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、疾患、障害または状態の予防において予防的利点を提供する治療薬の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
化合物
本明細書に記載される式は、Ｃ１７、Ｃ３、Ｃ１９などの特定の炭素原子を参照し得ることを理解されたい。これらの参考文献は、以下に示すように、業界において既知で使用されているステロイド命名法に従って炭素原子の位置に基づいている。
Figure 2022538299000013
 例えば、Ｃ１７は１７位の炭素を指し、Ｃ３は３位の炭素を指す。
一態様において、本明細書では、式Ｉの化合物：
Figure 2022538299000014
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Figure 2022538299000015
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｔが、２または３である。
ある態様において、本明細書では、式ＩＩの化合物：
Figure 2022538299000016
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Figure 2022538299000017
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ１８が、置換または非置換アルキルであり、
ｎが、０、１、２、または３であるが、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ１８は－ＣＨ３ではない。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの化合物：
Figure 2022538299000018
 またはその薬学的に許容される塩である。
ある態様において、本明細書では、式Ｖの化合物：
Figure 2022538299000019
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Figure 2022538299000020
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｎが、０、１、２、または３である。
ある態様において、本明細書では、式ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物：
Figure 2022538299000021
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Figure 2022538299000022
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｒが、２または３であり、
ｐが、２または３であり、
ｎが、０、１、２、または３である。
ある態様において、本明細書では、式ＶＩＩの化合物：
Figure 2022538299000023
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Figure 2022538299000024
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｎが、０、１、２、または３である。
ある態様において、本明細書では、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2022538299000025
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Figure 2022538299000026
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｓが、２であり、
ｎが、０、１、２、または３である。
ある態様において、本明細書では、式ＩＸの化合物：
Figure 2022538299000027
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｎが、０、１、２、または３である。
ある態様において、本明細書では、式Ｘの化合物：
Figure 2022538299000028
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Figure 2022538299000029
 が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ｑが、２であり、
ｎが、０、１、２、または３である。
Ｒ１ａ及びＲ１ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのそれぞれは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのそれぞれは、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも水素である。
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方とも水素である。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、両方とも水素である。
Ｒ７ａ及びＲ７ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのそれぞれは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、両方とも水素である。
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、両方とも水素である。
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１のそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂのそれぞれは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂのそれぞれは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、両方とも水素である。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれは、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、両方とも水素である。
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのそれぞれは、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、両方とも水素である。
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、両方とも水素である。
Ｒ３基
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～３アルコキシで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、プロピルである。
Ｒ１８基
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、置換または非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、置換または非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、メチルである。
Ｒ１９基
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、非置換Ｃ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素またはメチルである。
ＲＸ基及び／またはＲＹ基
いくつかの実施形態において、ＲＸは、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、または置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＸは、－ＯＨである。
いくつかの実施形態において、ＲＹは、ハロまたは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＹは、ハロまたは非置換Ｃ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＹは、メチル、エチル、またはプロピルである。
いくつかの実施形態において、ＲＹは、メチルである。
いくつかの実施形態において、ＲＸは、－ＯＨであり、ＲＹは、非置換Ｃ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＸは、－ＯＨであり、ＲＹは、メチルである。
いくつかの実施形態において、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環式環、または置換もしくは非置換の複素環式環を形成することができる。
いくつかの実施形態において、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３～７炭素環式環、または置換もしくは非置換のＣ３～７複素環式環を形成することができる。
いくつかの実施形態において、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換または非置換の４員炭素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換または非置換の４員複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、４員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する。
ＲＱ１基
いくつかの実施形態において、ＲＱ１は、非置換Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＱ１は、メチルである。
Ｒ２２基
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、それぞれの出現に対して、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、または置換もしくは非置換Ｃ３～６ヘテロシリルであり、ＲＧＡのそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換Ｃ３～６ヘテロシリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、それぞれの出現に対して、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリルであり、ＲＧＡのそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリルである。
いくつかの実施例において、Ｒ２２は、それぞれの出現に対して、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、非置換Ｃ１～３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～６ヘテロシリル、Ｃ１～３ハロアルキル、または－ＯＲＧＡであり、ＲＧＡのそれぞれの例は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、ピラゾリルの４位に位置する。
別の実施形態において、Ｒ２２は、ピラゾリルの３位に位置する。
別の実施形態において、Ｒ２２は、ピラゾリルの５位に位置する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、－ＣＮである。
別の実施形態において、Ｒ２２は、ピラゾリルの４位に位置する－ＣＮである。
整数ｎ
いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、または３である。
いくつかの実施形態において、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
いくつかの実施形態において、ｎは、３である。
整数ｔ
いくつかの実施形態において、ｔは、２である。いくつかの実施形態において、ｔは、３である。
整数ｒ
いくつかの実施形態において、ｒは、２である。いくつかの実施形態において、ｒは、３である。
整数ｐ
いくつかの実施形態において、ｐは、２である。いくつかの実施形態において、ｐは、３である。
整数ｓ
いくつかの実施形態において、ｓは、２である。
整数ｑ
いくつかの実施形態において、ｑは、２である。
Ｒ５基
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、アルファまたはベータ構造のメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、アルファ構造のメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ベータ構造のメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、アルファまたはベータ構造の水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、アルファ構造の水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ベータ構造の水素である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａの化合物：
Figure 2022538299000030
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂの化合物：
Figure 2022538299000031
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｃもしくはＩ－ｄの化合物：
Figure 2022538299000032
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物は、式ＶＩａ－ａもしくはＶＩｂ－ａの化合物：
Figure 2022538299000033
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物は、式ＶＩａ－ｂもしくはＶＩｂ－ｂの化合物：
Figure 2022538299000034
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物は、式ＶＩａ－ｃ、ＶＩａ－ｄ、ＶＩｂ－ｃもしくはＶＩｂ－ｄの化合物：
Figure 2022538299000035
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物は、式ＶＩａ－ｅもしくはＶＩｂ－ｅの化合物：
Figure 2022538299000036
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩ－ａの化合物：
Figure 2022538299000037
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022538299000038
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩ－ｃの化合物：
Figure 2022538299000039
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表１に特定される化合物からなる群から選択される。
Figure 2022538299000040
Figure 2022538299000041
Figure 2022538299000042
Figure 2022538299000043
Figure 2022538299000044
Figure 2022538299000045
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物）の薬学的に許容される塩が提供される。
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で薬学的組成物中に提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
本明細書に記載の本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、ＧＡＢＡ調節剤として機能し、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体を陽性または陰性のいずれかの方法で作用させる。中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＧＡＢＡＡ受容体を調節するそれらの能力によって媒介されるように、そのような化合物は、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
したがって、ある態様において、本明細書では、ＧＡＢＡＡ受容体の調節を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される特許請求の範囲のうちのいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、ＣＮＳ関連障害を必要とする対象においてそれを行う方法が提供される。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、けいれん性障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、あるいはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつ病である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつ病である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、化合物は、経口的に、皮下的に、静脈内に、または筋肉内に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、例えば、連続静脈内注入によって連続的に投与される。
本発明の例示的な化合物は、当業者に既知の方法またはある特定の参照を使用して、以下の既知の出発物質から合成され得る。一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物）の薬学的に許容される塩が提供される。
代替実施形態
代替実施形態において、本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄもしくは重水素）または３Ｈ（Ｔもしくはトリチウム）であってもよく、炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであってもよく、酸素は、例えば、１８Ｏであってもよく、窒素は、例えば、１５Ｎなどであってもよい。他の実施形態において、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の全同位体存在量の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を表すことができる。
薬学的組成物
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で薬学的組成物中に提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。
本明細書に提供される薬学的組成物は、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、髄腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、及び鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって投与され得る。
一般に、本明細書に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定される。
ＣＮＳ障害の発症を防止するために使用される場合、本明細書に提供される化合物は、典型的には、上記の投薬量レベルで、医師の助言及び監督の下に、状態を発症するリスクのある対象に投与される。特定の状態を発症するリスクのある対象には、概して、その状態の家族歴を有する対象、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによってその状態を発症することが特に容易であると特定された対象が含まれる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、慢性的に投与することもできる（「慢性投与」）。慢性投与とは、化合物またはその薬学的組成物を、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって投与すること、または例えば、対象の生涯にわたって無期限に継続し得ることを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、血液中の一定レベルの化合物を、例えば、治療濃度域内で長期間にわたって提供することを意図する。
本発明の薬学的組成物は、様々な投与方法を使用してさらに送達することができる。例えば、ある特定の実施形態において、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで上げるために、薬学的組成物をボーラスとして与えてもよい。ボーラス用量の配置は、全身にわたって所望される活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下ボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にする一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、点滴を通して）は、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる、はるかに速い送達を可能にする。他の実施形態において、薬学的組成物は、例えば、点滴によって、対象の体内の活性成分の定常状態濃度の維持を提供するために、連続注入として投与され得る。さらに、なおもさらなる他の実施形態において、薬学的組成物は、ボーラス用量として最初に投与され、続いて連続注入されてもよい。
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための一体型投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位が、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、固体組成物の場合には、液体組成物または丸剤、錠剤、カプセルなどの事前に充填された、事前に測定されたアンプルまたはシリンジが挙げられる。そのような組成物において、化合物は、通常、微量成分（約０．１～約５０重量％、好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の剤形を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは賦形剤及び加工助剤である。
経口投与では、１日当たり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを使用して、それぞれの用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明で提供される化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は、概して、注射用量を使用して達成されるものよりも同様またはより低い血中レベルを提供するように選択され、概して、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の範囲の量である。
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて、約１～約１２０時間、特に２４～９６時間である。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ以上の事前充填ボーラスも、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者の場合、約５ｇ／日を超えることは予想されない。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分注剤、着色剤、香料などを有する好適な水性または非水性ビヒクルを含んでよい。固体形態としては、例えば、以下の成分もしくは同様の性質を有する化合物のうちのいずれか：微結晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香味剤を挙げることができる。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、または当該技術分野で既知の他の注射用賦形剤に基づく。前述のように、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には、約０．０５～１０重量％であることが多く、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮組成物は、典型的には、活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性または水混和性の軟膏基剤のいずれかと組み合わせられる。あるいは、活性成分は、例えば水中油性クリームベースを有するクリーム中で製剤化されてもよい。そのような経皮製剤は、当該技術分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透を高めるための追加の成分を含む。そのような既知の経皮製剤及び成分はすべて、本明細書に提供される範囲内に含まれる。
本明細書に提供される化合物はまた、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバータイプまたは多孔質膜タイプのいずれか、または固体マトリックス品種のパッチを使用して達成することができる。
経口投与可能組成物、注射可能組成物または局所投与可能組成物の上述の構成成分は、単なる代表的なものである。他の材料、ならびに加工技法などは、参照により本明細書に組み込まれるＰａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
本発明の化合物は、徐放性形態で、または徐放性薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放性材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。薬学的に許容される塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に好適な組成物を含む薬学的組成物を提供する。
薬学的に許容される賦形剤としては、所望される特定の剤形、例えば、注射に好適であるような、あらゆる希釈剤または他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物剤の製剤及び／または製造における一般的考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、注入可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性懸濁液は、既知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化され得る。用いることができる例示的な賦形剤には、水、滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７及び８α－１、４結合グルコース単位からなるα－、β－及びγ－シクロデキストリンであり、任意選択的に、連結した糖部分に１つ以上の置換基を含み、これには、置換または非置換メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、及びスルホアルキルエーテル置換が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照されたい。ある特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（水中１０～５０％）を含む。
注入可能な組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注入可能な媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
一般に、本明細書に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定される。
組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための一体型投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位が、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の事前に充填された、事前に測定されたアンプルまたはシリンジが挙げられる。そのような組成物において、化合物は、通常、微量成分（約０．１～約５０重量％、好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の剤形を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは賦形剤及び加工助剤である。
本明細書に提供される化合物は、単独の活性剤として投与することも、他の活性剤と組み合わせて投与することもできる。一態様において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理活性剤との組み合わせを提供する。併用投与は、例えば、分離、逐次、同時、及び交互投与を含む、当業者に明らかな任意の技法によって進行することができる。
本明細書に提供される薬学的組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を対象とするが、そのような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。種々の動物への投与に好適な組成物を作製するために、ヒトへの投与に好適な薬学的組成物の改変が十分に理解されており、当業者は、通常の実験でそのような改変を設計及び／または実施することができる。薬学的組成物の製剤化及び／または製造における一般的考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
一態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を含む組成物（例えば、固形組成物）を含むキットが提供される。
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、追加の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書で開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から利益を得るであろう疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有し得る。併用療法は、２つ以上の薬剤を投与することによって達成されてもよく、これらの薬剤のそれぞれは、別々に製剤化されて投与されるか、または２つ以上の薬剤を単一の製剤で投与することによって達成されてもよい。いくつかの実施形態において、併用療法における２つ以上の薬剤を同時に投与することができる。他の実施形態において、併用療法における２つ以上の薬剤は、別々に投与される。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与の数分、数時間、数日、または数週間前に行うことができる。したがって、２つ以上の薬剤は、互いの数分以内、または互いの１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時間以内、または互いの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いの２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは数週間以内に投与することができる。いくつかの場合において、さらに長い間隔が可能である。多くの場合、併用療法で使用される２つ以上の薬剤は、患者の体内に同時に存在することが望ましいが、これはそうである必要はない。
併用療法はまた、構成剤の異なる配列決定を使用して、併用に使用される薬剤のうちの１つ以上の２回以上の投与を含むことができる。例えば、薬剤Ｘ及び薬剤Ｙが組み合わせて使用される場合、例えば、Ｘ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順に、任意の組み合わせで１回以上連続して投与することができる。例示的な追加の薬剤を以下に記載する。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＳＳＲＩ（複数可）と組み合わせて投与され得る。ＳＳＲＩは、脳内のセロトニンレベルを増加させる抗うつ薬を含む。例示的なＳＳＲＩとしては、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、及びセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＮＥＲＩ（複数可）と組み合わせて投与される。例示的なＮＥＲＩとしては、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）、デュロキセチン、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、アメダリン（ＵＫ－３５４０－１）、ダレダリン（ＵＫ－３５５７－１５）、エジボキセチン（ＬＹ－２２１６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ－１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ－９４，９３９）、タロプラム（タスロプラム）（Ｌｕ ３－０１０）、タルスプラム（Ｌｕ ５－００５）、タンダミン（ＡＹ－２３，９４６）、及びヴィロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
抗精神病薬
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、抗精神病薬（複数可）と組み合わせて投与される。抗精神病薬は、ドーパミン経路におけるドーパミン作動性神経伝達を低下させる、Ｄ２拮抗薬を含む。例示的な抗精神病薬としては、アセナピン（Ｓａｐｈｒｉｓ）、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ）、カリプラジン（Ｖｒａｙａｒ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、ドロペリドール、フルペラピン、メソリダジン、クエチアピン半フマル酸塩、ラクロプリド、スピペロン、スルピリド、トリメトベンザミド塩酸塩、トリフルオロペラジン二塩酸塩、ルラシドン（Ｌａｔｕｄａ）、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、ゾテピン、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ）、メソチダジン、クロロプロマジン塩酸塩、及びハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
カンナビノイド
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、カンナビノイド（複数可）と組み合わせて投与され得る。例示的なカンナビノイドとしては、カンナビノイド（Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ）、テトラヒドロカンナビノール酸、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール酸、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビバリン、及びカンナビジバリンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（複数可）と組み合わせて投与される。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、Ｎ－メチル－ｄ－アスパラギン酸受容体の作用を阻害する薬物のクラスである。例示的なＮＭＤＡ拮抗剤としては、ケタミン、エスケタミン、ケトベミドン、イフェンドプリル、５，７－ジクロロキヌル酸、リコスチネル、メマンチン、ガベステル、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、レマセミド、セルフォテル、チレタミン、デキストロプロポキシフェン、アプチガネル、デキサナビノール、及びアマンタジンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、レボルファノール、トラマドール、ネラメキサン、及びケトベミドンなどのオピオイドも挙げられる。
ＧＡＢＡ受容体作動薬
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＧＡＢＡ受容体作動薬（複数可）と組み合わせて投与される。ＧＡＢＡ受容体作動薬は、ＧＡＢＡ受容体のうちの１つ以上に対する作動薬である薬物のクラスである。例示的なＧＡＢＡ受容体作動薬としては、クロバザム、トピラメート、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン、ラモトリギン、プレガバリン、フェニロイン、カルバマゼピン、チオペンタール、チアミラール、ペントバルビタール、セコバルビタール、ヘキソバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、バルビタール、メフォバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、ミダゾラム、トリアゾラム、ロメタゼパム、フルタゾラム、ニトラゼパム、フルリトラゼパム、ニメタゼパム、ジアゼパム、メダゼパム、オキサゾラム、プラゼアム、トフィソアム、リルマザホン、ロラゼパム、テマゼパム、オキサゼパム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、フルトプラゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム、ブロマゼパム、フルラゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ハロキサゾラム、ロフラゼプ酸エチル、クアゼパム、クロナゼパム、メキサゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、クロチアゼパム、プロポフォール、フォスプロポフォール、ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ムシモール、ＴＦＱＰ／ガボキサドール、イソグバシン、コウジアミン、ＧＡＢＡ、ホモタウリン、ホモヒポタウリン、トランス－アミノシクロペンタン－３－カルボン酸、トランス－アミノ－４－クロトン酸、ｂ－グアニジノプロピオン酸、ホモ－ｂ－プロリン、イソニペコチン酸、３－（（アミノイミノメチル）チオ）－２－プロペン酸（ＺＡＰ Ａ）、イミダゾール酢酸、及びピペリジン－４－スルホン酸（Ｐ４Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
コリンエステラーゼ阻害剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、コリンエステラーゼ阻害剤（複数可）と組み合わせて投与される。一般に、コリン作動性は、アセチルコリン及び／またはブチルコリンの作用を模倣する化合物である。コリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンの分解を防止する薬物のクラスである。例示的なコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネピジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ、Ｅｘｅｌｏｎ Ｐａｔｃｈ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ、Ｒｅｍｉｎｙｌ）、メマンチン／ドネペジル（Ｎａｍｚａｒｉｃ）、アンベノニウム（Ｍｙｔｅｌａｓｅ）、ネオスチグミン（Ｂｌｏｘｉｖｅｒｚ）、ピリドスチグミン（Ｍｅｓｔｉｎｏｎ Ｔｉｍｅｓｐａｎ、Ｒｅｇｏｎｏｌ）、及びガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、とりわけ、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、及び抗菌剤からなる群から選択される薬剤を以前に投与された対象への、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与も企図する。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与前に対象に投与され、追加の薬剤は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、及び抗菌剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、気管支筋肉／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、及び抗菌剤から選択される薬剤と共に対象に同時投与される。
使用方法及び治療
ある態様において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物は、ＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害（例えば、うつ病、統合失調症スペクトラム障害、けいれん性障害、てんかん発生、記憶障害及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、または耳鳴り）の治療を必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、もしくはアンジェルマン症候群を有する対象）においてそれを行うための治療剤として有用であると想定される。ＧＡＢＡ変調に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ））、気分変調障害（例えば、軽度のうつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ及び／またはＩＩ）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、けいれん性障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん重積状態（ＳＥ）、発作）］、記憶障害及び／または認知障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、血管型認知症］、運動障害［例えば、ハンチントン病、パーキンソン病］、パーソナリティ障害［例えば、反社会性パーソナリティ障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプトパシー、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群などの自閉症の単生的原因］、疼痛［例えば、神経因性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管性疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害及び／または離脱症候群［例えば、アヘン、コカイン、及び／またはアルコール常用癖］、ならびに耳鳴りが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、けいれん性障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、あるいはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつ病である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつ病である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
ある態様において、対象における発作活性の緩和または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、てんかん発生を緩和または予防する。
さらに別の態様において、本発明の化合物と別の薬理活性剤との組み合わせが提供される。本明細書に提供される化合物は、単独の活性剤として投与することも、他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。併用投与は、例えば、分離、逐次、同時及び交互投与を含む、当業者に明らかな任意の技法によって進行することができる。
別の態様において、脳興奮性に関連する状態に罹患しやすい、または罹患した対象における脳興奮性の治療または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらに別の態様において、対象におけるストレスまたは不安の治療または予防方法であって、有効量の本発明の化合物またはその組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらに別の態様において、対象における不眠症の緩和または予防方法であって、有効量の本発明の化合物またはその組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらに別の態様において、睡眠を誘導し、実質的な反跳性不眠症が誘導されない正常な睡眠で見出されるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
さらに別の態様において、対象における月経前症候群（ＰＭＳ）または産後うつ病（ＰＮＤ）の緩和または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらに別の態様において、対象における気分障害の治療または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。
さらに別の態様において、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することによる、認知促進または記憶障害の治療方法が提供される。ある特定の実施形態において、障害は、アルツハイマー病である。ある特定の実施形態において、障害は、レット症候群である。
さらに別の態様において、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することによる、注意障害の治療方法が提供される。ある特定の実施形態において、注意障害は、ＡＤＨＤである。
中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症（神経炎症）は、すべての神経障害の特徴であると認識される。主な炎症性神経障害としては、多発性硬化症（ミエリンタンパク質に対する免疫媒介反応を特徴とする）、及び髄膜脳炎（感染性薬剤が炎症反応を引き起こした）が挙げられる。追加の科学的根拠は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中及び外傷性脳損傷などの他の神経学的状態における炎症機序の潜在的な役割を示唆する。一実施形態において、本発明の化合物は、神経炎症の治療に有用である。別の実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中及び外傷性脳損傷を含む、神経学的状態における炎症の治療に有用である。
ある特定の実施形態において、化合物は、対象に慢性的に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、対象に、経口、皮下、筋肉内、または静脈内に投与される。
神経内分泌障害及び機能障害
本明細書では、神経内分泌障害及び機能障害を治療するために使用することができる方法が提供される。本明細書で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能障害」は、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる様々な状態を指す。神経内分泌障害は、神経系と内分泌系との間の相互作用を伴う。視床下部及び下垂体は、ホルモンの産生を調節する脳の２つの領域であるため、例えば、外傷性脳損傷による視床下部または下垂体の損傷は、ホルモンの産生及び脳の他の神経内分泌機能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態において、神経内分泌障害または機能障害は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書に記載の女性の健康障害または状態）と関連付けられる。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態と関連付けられる神経内分泌障害または機能障害は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌障害の症状としては、行動的、感情的、及び睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに体細胞症状が挙げられるが、これらに限定されず、疲労、記憶力の低下、不安、抑うつ、体重増加または減少、感情的な持続可能性、集中力の欠如、注意力の低下、脂質の低下、不妊症、無月経、筋肉量の低下、腹部の体脂肪の増加、低血圧、心拍数の低下、脱毛、貧血、便秘、風邪不耐性、及び乾燥した皮膚が含まれるが、これらに限定されない。
神経変性疾患及び障害
本明細書に記載される方法は、神経変性疾患及び障害を治療するために使用することができる。「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性喪失、またはニューロンの死と関連付けられる疾患及び障害を含む。神経変性疾患及び障害としては、アルツハイマー病（軽度、中等度、もしくは重度の認知障害の関連症状を含む）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性及び虚血性傷害；運動失調及びけいれん（統合失調感情障害もしくは統合失調症の治療に使用される薬物によって引き起こされる発作の治療及び予防を含む）；良性の忘我性；脳浮腫；ＭｃＬｅｏｄ神経棘細胞症候群（ＭＬＳ）を含む小脳運動失調症；閉鎖性頭部損傷；昏睡；挫傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）；多発梗塞性認知症及び老年認知症を含む認知症；意識障害；ダウン症候群；薬物誘発または薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発性急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、もしくは遅発性ジスキネジア、神経遮断薬悪性症候群、または薬剤誘発性姿勢振戦）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；トゥレット症候群；頭部外傷；聴覚障害及び聴力損失；ハンチントン病；レノックス症候群；レボドパ誘発性ジスキネジア；精神遅滞；アキネジア及びアキネジア（硬性）症候群を含む運動障害（基底神経節石灰化、皮質基底変性、多系統萎縮、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合体、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、及び進行性核上性麻痺を含む）；筋けいれん及び筋けいれんまたは筋力低下に関連する障害（良性遺伝性舞踏歌、薬物誘発性舞踏歌、片側バリスム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、及び症候性舞踏病などの舞踏病を含む）、ジスキネジア（複合チック、単純チック、及び症候性チックなどのチックを含む）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌス及び限局性シロクローヌスを含む）、振戦（安静時振戦、体位性振戦、及び意図振戦など）及びジストニア（軸性ジストニア、ジストニア性書痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、及び限局性ジストニア、例えば、目瞼けいれん、顎口腔ジストニア、ならびにけいれん性ジストニア及び斜頚など）；眼の損傷、網膜症または眼球の黄斑変性を含む神経損傷；脳卒中、血栓性脳卒中、脳卒中、脳虚血、脳血栓、低血糖、無記憶症、低酸素症、無酸素症、周産期窒息及び心停止；パーキンソン病、発作；てんかん重積状態；脳卒中；耳鳴り；結節性硬化症、及びウイルス感染誘発性神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び脳症によって引き起こされる）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としては、脳卒中に続く神経毒性損傷、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管れん縮、低血糖、無記憶症、低酸素症、無酸素症、周産期窒息及び心停止も挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患の治療または予防方法はまた、神経変性疾患の特徴である神経細胞機能の喪失を治療または予防することも含む。
気分障害
また、本明細書では、気分障害、例えば、臨床的うつ病、産後うつ病（ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）もしくは産後うつ病（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリックうつ病、精神病性大うつ病、緊張病性うつ病、季節性情動障害、気分変調症、二重うつ病、うつ病性パーソナリティ障害、再発性短時間うつ病、軽度うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性的な医学的状態によって引き起こされるうつ病、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を治療するための方法も提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、うつ病（例えば、中等度または重度のうつ病）に罹患している対象に治療効果を提供する。いくつかの実施形態において、気分障害は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患及び障害、神経変性疾患及び障害（例えば、てんかん）、運動障害、振戦（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害または状態）と関連付けられる。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度のうつ病、単極性うつ病、単極性障害、及び再発性うつ病としても知られており、低い自尊心及び通常楽しい活動への関心または快感の喪失を伴う広範囲かつ持続的な低い気分を特徴とする精神障害を指す。臨床的うつ病を有する人の中には、睡眠障害があり、体重が減少し、一般的に興奮してイライラする人がいる。臨床的うつ病は、個人の感情、思考、行動に影響を与え、様々な感情的及び身体的問題につながる可能性がある。臨床的うつ病を有する人は、日々の活動を行うことに問題があり、人生を生きる価値がないと感じさせる可能性がある。
周産期うつ病は、妊娠期のうつ病を指す。症状としては、イライラ、泣き、落ち着かない気持ち、睡眠障害、極度の疲労感（感情的及び／または身体的）、食欲の変化、集中困難、不安及び／または心配の増加、赤ちゃん及び／または胎児との断絶感、ならびに以前は楽しんでいた活動への興味の喪失が挙げられる。
産後うつ病（ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＰＮＤ）は、産後うつ病（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性に影響を及ぼす臨床的うつ病の一種を指す。症状としては、悲しみ、疲労、睡眠及び食事習慣の変化、性的欲求の低下、泣くエピソード、不安、ならびにイライラを挙げることができる。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、治療抵抗性うつ病（例えば、本明細書に記載の治療抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書に記載の難治性うつ病）である。
いくつかの実施形態において、ＰＮＤを有する対象はまた、妊娠中にうつ病、またはうつ病の症状を経験した。このうつ病を本明細書では）周産期うつ病という。ある実施形態において、周産期うつ病を経験する対象は、ＰＮＤを経験するリスクが増加する。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、奇異性快感消失）及び積極性、著しい体重増加または食欲増加を特徴とする。ＡＤに罹患している患者はまた、過度の睡眠または眠気（過眠症）、四肢の重さの感覚、及び知覚される対人的拒絶感覚に対する過敏の結果として重大な社会的障害を有する場合がある。
メランコリー性うつ病は、ほとんどまたはすべての活動における快楽の喪失（快感消失）、快楽的刺激への反応の失敗、悲しみもしくは喪失よりも顕著な抑うつ気分、過度の体重減少、または過度の罪悪感を特徴とする。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病は、個人が妄想及び幻覚などの精神病症状を経験する、特にメランコリックな性質の大うつ病エピソードを指す。
カタトニック性うつ病は、運動行動の障害及び他の症状を伴う大うつ病を指す。個人は沈黙及び昏迷し、動かなくなるか、または目的のない、もしくは奇妙な動きを示すことがある。
季節性情動障害（ＳＡＤ）は、個人が秋または冬に発生するうつ病エピソードの季節的パターンを有する、季節性うつ病のタイプを指す。
気分変調は、身体的及び認知的に同じ問題が顕在化する、単極性うつ病に関連する状態を指す。これらはそれほど重篤ではなく、より長く持続する傾向がある（例えば、少なくとも２年）。
二重うつ病は、少なくとも２年間続くかなりの抑うつ気分（気分変調）を指し、大うつ病の期間によって中断される。
抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）は、抑うつ的特徴を有するパーソナリティ障害を指す。
反復性短期うつ病（ＲＢＤ）は、個人が１ヶ月に１回程度のうつ病エピソードを有し、それぞれのエピソードが２週間以下、または典型的には２～３日未満続く状態を指す。
軽度のうつ病性障害または軽度のうつ病は、少なくとも２つの症状が２週間にわたって存在するうつ病を指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、感情の高揚（躁病または軽躁病）及び低下（うつ病）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、その個人は異常に幸せ、エネルギー、またはイライラを感じるか、または行動することがある。彼らはしばしば、結果をほとんど考慮せずに、十分な検討を経ていない決定を下す。通常、睡眠の必要性は低減する。うつ病の期間中は、泣き、他人とあまり視線を合わさず、ネガティブな人生観を有する可能性がある。障害のある人の自殺リスクは、２０年間で６％を超えるほど高く、自傷は３０～４０％で発生する。不安障害及び物質使用障害などの他の精神保健問題は、一般的に双極性障害と関連している。
慢性的な医学的状態によって引き起こされるうつ病は、がんまたは慢性的な疼痛、化学療法、慢性的なストレスなどの慢性的な医学的状態によって引き起こされるうつ病を指す。
治療抵抗性うつ病は、個人がうつ病の治療を受けたが、症状が改善しない状態を指す。例えば、抗うつ薬または生理学的カウンセリング（心理療法）は、治療抵抗性のうつ病を有する個人のうつ病症状を緩和しない。場合によっては、治療抵抗性のうつ病の個人は、症状を改善するが、戻ってくる。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ならびに二重及び三重取り込み阻害剤及び／または抗不安薬、ならびに非薬理学的治療（例えば、心理療法、電気けいれん療法、迷走神経刺激及び／または経頭蓋磁気刺激）を含む標準的な薬理学的治療に耐性であるうつ病を患う患者において起こる。
術後うつ病は、外科的処置に続く（例えば、自分の死に直面しなければならない結果としての）うつ病の感情を指す。例えば、個人は、悲しみまたは空虚な気分を持続的に感じるか、普段楽しんでいる趣味及び活動に対する快楽もしくは興味の喪失、または持続的な無価値感もしくは絶望感を感じる場合がある。
女性の健康の状態または障害と関連した気分障害は、女性の健康の状態または障害（例えば、本明細書に記載されるもの）と関連した（例えば、それに起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
自殺傾向、自殺念慮、自殺行動は、個人が自殺を図る傾向を指す。自殺念慮は、自殺に対する思考または異常な没頭に関係する。自殺念慮の範囲は、例えば、瞬間の思考から広範な思考、詳細な計画、ロールプレイ、不完全な試みまで様々である。症状としては、自殺について話すこと、自殺を図る手段を得ること、社会的接触から離脱すること、死に夢中になること、ある状況に囚われているか絶望を感じること、アルコールまたは薬物の使用を増やすこと、危険なことまたは自己破壊的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安または悲しみの感情、無力感、絶望、悲観、無価値感、低いエネルギー、落ち着きのなさ、睡眠困難、不眠、イライラ、疲労、運動障害、楽しい活動または趣味への関心の喪失、集中力の喪失、エネルギーの喪失、自尊心の低下、前向きな考えまたは計画の不在、過度の睡眠、過食、食欲不振、不眠、自傷行為、自殺の考え、及び自殺未遂が挙げられる。症状の有無、重症度、頻度、及び期間は、症例によって異なる場合がある。うつ病の症状、及びその緩和は、医師または心理学者によって（例えば、精神状態検査によって）確認され得る。
いくつかの実施形態において、方法は、既知のうつ病スケール、例えば、ハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）スケール、臨床全般印象改善スケール（ＣＧＩ）、及びモンゴメリー・Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）を用いて対象をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態において、治療効果は、対象によって示されるハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）合計スコアの低減によって決定され得る。ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの低減は、４、３、２、または１日以内、または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以下で起こり得る。治療効果は、特定の治療期間にわたって評価することができる。例えば、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を投与した後（例えば、投与後１２、２４、もしくは４８時間後；または２４、４８、７２、もしくは９６時間以上；または１日、２日、１４日、２１日、もしくは２８日；または１週間、２週間、３週間、もしくは４週間；または１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、もしくは１０ヶ月；または１年、２年、もしくは生涯）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアのベースラインからの減少によって決定することができる。
いくつかの実施形態において、対象は、軽度のうつ病性障害、例えば、軽度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、中等度のうつ病性障害、例えば、中等度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、重度のうつ病性障害、例えば、重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、非常に重度のうつ病性障害、例えば、非常に重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコア（すなわち、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療前）は、少なくとも２４である。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１４～１８の間（１４及び１８を含む）である。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１９～２２の間（１９及び２２を含む）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、２３以上である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、または２０である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸによる治療後の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、または１．８）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸによる治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１０、７、５、または３未満である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、約２０～３０（例えば、２２～２８、２３～２７、２４～２７、２５～２７、２６～２７）のベースラインスコアから、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療後、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、または１．８）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアまでである。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアから、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアへの減少は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、または１００倍である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアから、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアへの減少率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、または９０％）である。いくつかの実施形態において、治療効果は、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較して、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療後（例えば、投与後１２、２４、４８時間、または２４、４８、７２、９６時間以上、または１日、２日、１４日以上）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少として測定され、少なくとも１０、１５、または２０ポイントである。
いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間以内の治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ－Ｄ）の低減によって測定される）を提供する。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療の１日目または２日目以内の治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的に有意な低減によって決定される）を提供する。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療の開始から１４日以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的に有意な低減によって決定される）を提供する。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療の開始から２１日以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的に有意な低減によって決定される）を提供する。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療の開始から２８日以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的に有意な低減によって決定される）を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による、１日１回、１４日間の治療）後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアのベースラインからの減少である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも２４である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１４～１８の間（１４及び１８を含む）である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較して、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物で対象を治療した後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、少なくとも１０である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較して、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物で対象を治療した後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、少なくとも１５（例えば、少なくとも１７）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物で対象を治療することに関連するＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、６～８の範囲の数字以下である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物で対象を治療することに関連するＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、７以下である。
いくつかの実施形態において、本方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間以内の治療効果（例えば、臨床全般印象改善スケール（ＣＧＩ）の低減によって測定される）を提供する。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、治療期間の２日目以内に治療効果を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の終了時（例えば、投与の１４日後）におけるベースラインからのＣＧＩスコアの減少である。
いくつかの実施形態において、本方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間以内に治療効果（例えば、モンゴメリー・Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）の低減によって測定される）を提供する。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害の治療方法は、治療期間の２日目以内に治療効果を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の終了時（例えば、投与の１４日後）におけるベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの減少である。
大うつ病性障害に対する治療効果は、対象によって示されるモンゴメリー・Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）スコアの低下によって決定することができる。例えば、ＭＡＤＲＳスコアは、４、３、２、もしくは１日以内、または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以下で低減し得る。モンゴメリー・Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）は、１０項目の診断アンケート（明らかな悲しみ、報告された悲しみ、内側の緊張、睡眠の減少、食欲低下、集中困難、倦怠感、感覚の消失、悲観的な考え、及び自殺念慮に関する）であり、精神科医は、気分障害のある患者におけるうつ病エピソードの重症度を測定するために使用する。
いくつかの実施形態において、本方法は、４、３、２、１日以内、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内の治療効果（例えば、エディンバラ産後うつ病スケール（ＥＰＤＳ）の低減によって測定される）を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
いくつかの実施形態において、本方法は、４、３、２、１日以内、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内の治療効果（例えば、全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ－７）の低減によって測定される）を提供する。
不安障害
本明細書では、不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を治療するための方法が提供される。不安障害は、異常及び病的な恐怖及び不安のいくつかの異なる形態をカバーする包括的用語である。現在の精神医学的診断基準は、多種多様な不安障害を認識している。
全般性不安障害は、いかなる１つの物体または状況にも焦点を当てていない長期不安を特徴とする一般的な慢性疾患である。全般性不安に悩まされている人は、非特異的な持続的恐怖及び心配を経験し、日常の出来事に過度に関心を持つようになる。全般性不安障害は、高齢者に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、人は激しい恐怖及び不安の短時間の発作に悩まされ、しばしば震え、揺れ、混乱、めまい、吐き気、呼吸困難を特徴とする。これらのパニック発作は、ＡＰＡによって、突然生じて１０分未満でピークに達する恐怖または不快感として定義されているが、数時間持続することがあり、ストレス、恐怖、または運動によっても引き起こされることがある。但し、具体的な原因は必ずしも明らかではない。予期せぬパニック発作の繰り返しに加えて、パニック障害の診断には、当該発作の潜在的な影響を心配するか、将来の攻撃に対する継続的な恐怖、または攻撃に関連する行動の著しい変化のいずれかの慢性的な結果があることも必要とする。したがって、パニック障害を患っている人は、特定のパニックエピソード以外でも症状を経験する。多くの場合、心拍の正常な変化はパニック患者に気付かれ、心臓に何か問題があると思わせるか、または再びパニック発作が起こりそうであると思わせる。場合によっては、パニック発作の間に身体機能の意識の高まり（過剰警戒）が起こり、そこで知覚される生理学的変化は、生命を脅かす可能性のある疾病（すなわち、極度の心気症）として解釈される。
強迫性障害は、主に反復的な強迫観念（苦痛、持続的、侵入思考または画像）及び衝動強迫（特定の行為または儀式を行うための衝動）を特徴とする不安障害の一種である。ＯＣＤ思考パターンは、実際には存在しない因果関係への信念を伴う限り、迷信に例えられることがある。多くの場合、このプロセスは完全に論理的ではなく、例えば、ある特定のパターンで歩くという衝動強迫は、差し迫った危害の強迫観念を緩和するために用いられ得る。また多くの場合、衝動強迫は、緊張によって引き起こされる儀式を完了したいという全く不可解な単なる衝動である。少数の症例において、ＯＣＤの患者は、明らかな衝動強迫を伴わずに、強迫観念のみを経験することができ、はるかに少ない数の患者は、衝動強迫のみを経験する。
不安障害の単一の最大のカテゴリーは、恐怖症のカテゴリーであり、特定の刺激または状況によって恐怖及び不安が引き起こされるすべての症例を含む。患者は、典型的に、恐怖の対象物（動物から場所、体液までどんなものでも）に遭遇することから恐ろしい結果を予想する。
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、心的外傷体験から生じる不安障害である。心的外傷後ストレスは、戦闘、レイプ、人質の状況、またはさらには重大な事故などの極限状況から生じる可能性がある。また、個々の戦闘に耐えながらも継続的な戦闘には対応することができない兵士など、長期的（慢性的）に激しいストレッサーにさらされることからも生じる可能性がある。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、及びうつ病が挙げられる。
女性の健康障害
本明細書では、女性の健康に関連する状態または障害を治療するための方法が提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、限定されないが、婦人科的健康及び障害（例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠問題（例えば、流産、中絶）、不妊及び関連する障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、他の障害及び状態、ならびに女性の全体的な健康及びウェルネスに関連する問題（例えば、更年期）が挙げられる。
女性に影響を与える婦人科的健康及び障害としては、月経及び月経不順、尿失禁及び骨盤底障害を含む尿路健康、ならびに細菌性膣症、膣炎、子宮筋腫、及び外陰部障害などの障害が挙げられる。
月経前症候群（ＰＭＳ）とは、女性の月経の１～２週間前に起こる身体的及び感情的症状を指す。症状は様々であるが、出血、気分の揺れ、乳房の圧痛、食物の渇望、疲労、イライラ、にきび、及びうつ病を含むことができる。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、ＰＭＳの重篤な形態である。ＰＭＤＤの症状はＰＭＳと類似しているが、より重篤であり、仕事、社会活動、及び人間関係に干渉する可能性がある。ＰＭＤＤ症状としては、気分変動、落ち込んだ気分または絶望感、顕著な怒り、対人衝突の増加、緊張及び不安、イライラ、通常の活動への関心の低下、集中困難、疲労、食欲の変化、制御不能または圧倒的な感覚、睡眠障害、身体的問題（例えば、膨満感、乳房の圧痛、腫れ、頭痛、関節または筋肉痛）が挙げられる。
妊娠問題としては、妊娠前ケア及び産前ケア、妊娠喪失（流産及び死産）、早期分娩及び早産、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、授乳、及び出生不良が挙げられる。
流産とは、妊娠の最初の２０週間以内に、自然に終了する妊娠を指す。
中絶とは、妊娠の最初の２８週間中に行われ得る、意図的な妊娠の終了を指す。
不妊症及び関連疾患としては、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、及び原発性卵巣不全が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖年齢の女性の内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳは、女性における男性ホルモンの上昇に起因する一連の症状である。ＰＣＯＳの女性のほとんどは、卵巣に多くの小さな嚢胞を生じる。ＰＣＯＳの症状としては、不規則な月経または無月経、重い月経、過剰な体毛及び顔の毛、にきび、骨盤痛、妊娠困難、ならびに厚く、暗く、ベルベットのような皮膚の斑点が挙げられる。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、及び子宮内膜癌を含む状態と関連し得る。
女性のみに影響を及ぼす他の疾患及び状態としては、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣癌及び子宮頸癌が挙げられる。
女性の全体的な健康及びウェルネスに関連する問題としては、女性に対する暴力、障害のある女性及びその独自の課題、骨粗しょう症及び骨の健康、ならびに更年期が挙げられる。
更年期は、女性の最後の月経から１２ヶ月後を指し、月経周期の終了を意味する。更年期は、典型的に女性の４０歳代または５０歳代に起こる。ホットフラッシュ及び更年期の感情的な症状などの身体的症状は、睡眠を妨害するか、エネルギーを低下させるか、または不安または悲しみもしくは喪失感を引き起こす可能性がある。更年期には、自然更年期、及び手術（例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術、がん）などの事象に起因する誘発性更年期の一種である外科的更年期が含まれる。これは、例えば、放射線、化学療法、または他の薬物によって卵巣が深刻な損傷を受ける場合に誘導される。
てんかん
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、または薬学的に許容される塩、あるいはその薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、てんかん、てんかん重積状態、または発作などの本明細書に記載の障害の治療において使用することができる。
てんかんは、経時的に発作を繰り返すことを特徴とする脳障害である。てんかんの種類としては、全般性てんかん、例えば、小児期欠神てんかん、若年期のミオクローヌスてんかん、覚醒時の大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性限局性てんかんが挙げられるが、これらに限定されない。
てんかん発生
本明細書に記載の化合物及び方法は、てんかん発生を治療または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん（発作が起こる慢性状態）を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期の発作（例えば、てんかん重積状態）によって引き起こされた神経細胞の損傷から生じる。
てんかん重積状態（ＳＥ）
てんかん重積状態（ＳＥ）は、例えば、けいれん性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確立されたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態；非けいれん性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑な部分てんかん重積状態；全般性周期的てんかん様排出；及び周期的な側方化てんかん様排出が挙げられる。けいれん性てんかん重積状態は、けいれん性てんかん重積状態の発作の存在を特徴とし、早期てんかん重積状態、確立されたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態を含むことができる。早期てんかん重積状態は、第一選択療法で治療される。確立されたてんかん重積状態は、第一選択療法による治療にもかかわらず持続するてんかん重積状態の発作を特徴とし、第二選択療法が投与される。難治性てんかん重積状態は、第一選択療法及び第二選択療法での治療にもかかわらず持続するてんかん重積状態の発作を特徴とし、一般的に全身麻酔薬が投与される。超難治性てんかん重積状態は、第一選択療法、第二選択療法、及び全身麻酔による２４時間以上の治療にもかかわらず持続するてんかん重積状態の発作を特徴とする。
非けいれん性てんかん重積状態としては、例えば、限局的非けいれん性てんかん重積状態、例えば、複雑な部分非けいれん性てんかん重積状態、単純な部分非けいれん性てんかん重積状態、微妙な非けいれん性てんかん重積状態、全般性非けいれん性てんかん重積状態、例えば、遅発性欠神非けいれん性てんかん重積状態、非定型欠神非けいれん性てんかん重積状態、または定型欠神非けいれん性てんかん重積状態を挙げることができる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、または薬学的に許容される塩、あるいはその薬学的に許容される組成物は、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳損傷、てんかん重積状態、例えば、けいれん性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確立されたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態；非けいれん性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑な部分てんかん重積状態；全般性周期的てんかん様排出；及び周期的な側方化てんかん様排出を有する対象に、発作の発症前に予防剤として投与することもできる。
発作
発作とは、脳の異常な電気活動のエピソードの後に起こる身体的所見または行動の変化である。「発作」という用語は、多くの場合「けいれん」と互換的に使用される。けいれんは、人の身体が急速かつ制御不能に揺れることである。けいれんの間、人の筋肉が収縮及び弛緩を繰り返す。
行動の種類及び脳活動に基づいて、発作は、全般性及び部分（局所性または限局性とも呼ばれる）の２つの大まかなカテゴリーに分類される。発作の種類を分類することは、患者がてんかんを患っているかどうかを医師が診断するのに役立つ。
全般性発作は、脳全体からの電気的インパルスによって生じるが、部分発作は、脳の比較的小さな部分での電気的インパルスによって（少なくとも初期に）生じる。発作を発生させる脳の部分は、焦点と呼ばれることがある。
全般性発作には６つのタイプがある。最も一般的で劇的な、したがって最もよく知られているのは、大発作とも呼ばれる全般性けいれんである。この種の発作では、患者は意識を失い、通常は倒れる。意識喪失の後、３０～６０秒間の全身硬直（発作の「強直」フェーズと呼ばれる）が続き、その後、３０～６０秒間の激しいジャーキング（「間代」フェーズ）が続き、その後、患者は深い睡眠（「事後」または発作後フェーズ）に入る。大発作中には、舌噛み及び尿失禁などの怪我及び事故が発生することがある。
欠神発作は、ほとんどまたはまったく症状のない短い意識喪失（わずか数秒）を引き起こす。患者は、ほとんどの場合、子供であり、典型的には活動を中断し、ぼんやりとした視線を向ける。これらの発作は突然始まって終わり、１日に数回起こることがある。患者は通常、発作を起こしていることを認識していないが、「時間を失う」ことを認識している可能性がある。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での散発的なジャークからなる。患者は、ジャークを短時間の電気ショックと表現することがある。激しい場合、これらの発作により、物体を落とすか、または不随意に投げる場合がある。
クローン性発作は、身体の両側を同時に巻き込む反復的かつ律動的なジャークである。
強直性発作は、筋肉の硬直を特徴とする。
弛緩性発作は、特に腕及び脚の筋肉の強直の突然の全般的な喪失からなり、しばしば転倒を引き起こす。
本明細書に記載の発作としては、てんかん発作；急性反復発作；クラスター発作；連続発作；不連続発作；長時間発作；再発発作；てんかん重積状態の発作、例えば、難治性けいれん性てんかん重積状態、非けいれん性てんかん重積状態の発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直性発作；強直間代発作；単純部分発作；複雑部分発作；二次的全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；弛緩性発作；良性ローランド発作；発熱発作；情動発作；限局性発作；笑い発作；全般性発作；乳幼児けいれん；ジャクソン型発作；大規模な両側ミオクローヌス発作；多発性発作；新生児発症性発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作、シルヴァン発作；視覚反射発作；または離脱発作を挙げることができる。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、結核性硬化症複合体、レット症候群、またはＰＣＤＨ１９女児てんかんと関連した全般性発作である。
運動障害
運動障害の治療方法もまた、本明細書に記載される。本明細書で使用される場合、「運動障害」は、活動過多運動障害及び筋肉制御における関連する異常と関連付けられた様々な疾患及び障害を指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病及びパーキンソニズム（特に、動作緩慢によって定義される）、ジストニア、舞踏病及びハンチントン病、運動失調、振戦（例えば、本態性振戦）、ミオクローヌス及び驚愕、チック及びトゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、スティフパーソン症候群、及び歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
振戦
本明細書に記載の方法は、振戦を治療するために使用することができ、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物を使用して、小脳振戦もしくは意図振戦、ジストニア性振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦、または赤核性振戦を治療することができる。振戦としては、それぞれ、ウィルソン病、パーキンソン病、及び本態性振戦などの遺伝性、変性性、及び特発性障害；代謝性疾患（例えば、甲状腺副甲状腺疾患、肝疾患及び低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース、ルーシー・レビー、糖尿病、複合局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）；薬剤誘発性障害（ナルコレプシー、三環系、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張剤、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）；ならびに精神障害が挙げられる。臨床的振戦は、生理的振戦、強化生理的振戦、本態性振戦症候群（古典的本態性振戦、一次起立性振戦、及びタスク及び体位特異的振戦を含む）、ジストニア振戦、パーキンソン振戦、小脳振戦、ホルムズ振戦（すなわち、赤核性振戦）、口蓋振戦、神経障害性振戦、毒性または薬物誘発性振戦、及び心因性振戦に分類することができる。
振戦は、不随意的な、時には律動的な筋肉の収縮及び弛緩であり、１つ以上の身体部位（例えば、手、腕、目、顔、頭部、声帯ひだ、体幹、脚）の振動またはれん縮を伴い得る。
小脳振戦または意図振戦は、意図的な動きの後に生じる四肢のゆっくりとした広範囲の振戦である。小脳振戦は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する小脳の病変または損傷によって引き起こされる。
ジストニア性振戦は、持続的な不随意の筋肉収縮が、ねじれや反復運動、及び／または苦痛かつ異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニアの影響を受ける個人において起こる。ジストニア性振戦は、体内のあらゆる筋肉に影響を及ぼす可能性がある。ジストニア性振戦は不規則に起こり、しばしば完全な安静によって緩和することができる。
本態性振戦または良性本態性振戦が最も一般的な振戦である。本態性振戦は、軽度で進行しない場合もあり、ゆっくりと進行する場合もあり、身体の片側から開始するが、３年以内に両側に影響を及ぼす。手はほとんどの場合影響を受けるが、頭部、声、舌、脚、体幹も関与している可能性がある。振戦頻度は加齢に伴い減少することがあるが、重症度は増加することがある。感情の高まり、ストレス、発熱、肉体的疲労、または低血糖は、振戦を引き起こし、及び／または重症度を増加させる場合がある。症状は、一般に経時的に進行し、発症後には目に見えるものと持続するものの両方がある。
起立性振戦は、立ち上がった直後に脚及び胴体に生じる速い（例えば、１２Ｈｚを超える）律動性筋収縮を特徴とする。太股及び脚にけいれんが感じられ、一ヶ所に立つように求められたときに患者が制御不能に揺れることがある。本態性振戦を有する患者に起立性振戦が生じることがある。
パーキンソン振戦は、運動を制御する脳内の構造物の損傷によって引き起こされる。パーキンソン振戦は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸剤作成様」運動として見られ、顎、唇、脚、及び体幹にも影響を及ぼす可能性がある。パーキンソン振戦の発症は、典型的には６０歳以降に始まる。動きは、片方の手足または身体の片側から始まり、反対側を含むように進行し得る。
生理的振戦は、正常な個人で起こり得、臨床的意義はない。すべての随意筋群で見ることができる。生理的振戦は、ある特定の薬物、アルコール離脱、または甲状腺の過活動及び低血糖を含む医学的状態によって引き起こされ得る。振戦は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
心因性振戦またはヒステリー性振戦は、安静時または身体動揺もしくは運動動作中に生じ得る。心因性振戦を有する患者は、転換性障害または別の精神疾患を有し得る。
赤核性振戦は、安静時、姿勢時、及び意図的に存在し得る粗大なゆっくりとした振戦を特徴とする。振戦は、古典的な異常な脳卒中である中脳の赤核に影響を及ぼす状態と関連付けられる。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳内の神経細胞に影響を及ぼす。症状としては、筋肉の剛性、振戦、言語及び歩行の変化が挙げられる。パーキンソニズムは、振戦、徐脈、剛性、及び姿勢の不安定性を特徴とする。パーキンソニズムは、パーキンソン病に見られる症状を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
ジストニアは、異常な、しばしば反復的な動きまたは姿勢を引き起こす、持続的または断続的な筋肉収縮を特徴とする運動障害である。ジストニア運動は、パターン化され、ねじれであり得、また震えであり得る。ジストニアは、多くの場合、自発的な行動によって開始または悪化し、オーバーフロー筋肉活性化と関連付けられる。
舞踏病は、典型的には肩、腰、及び顔に影響を及ぼすけいれん的な不随意運動を特徴とする神経障害である。ハンチントン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不能な動き、不器用さ、及び平衡問題が挙げられる。ハンチントン病は、歩行、会話、及び嚥下を妨げる可能性がある。
運動失調は、身体の動きを完全に制御できなくなることを指し、指、手、腕、脚、体、発話、及び目の動きに影響を与える可能性がある。
ミオクローヌス及び驚愕は、音響、触覚、視覚、または前庭であり得る突然の予期しない刺激に対する応答である。
チックは、通常、突然に発症する不随意運動であり、短時間で、反復的であるが、律動的ではなく、典型的には正常な行動を模倣しており、多くの場合、正常な活動の背景から発生する。チックは、運動性または音声性として分類することができ、運動性チックは運動と関連付けられ、音声性チックは、音と関連付けられる。チックは、単純または複合として特徴付けられる。例えば、単純な運動性チックは、特定の身体部位に制限された少数の筋肉のみを伴う。トゥレット症候群は、小児期に発症する遺伝性神経精神疾患であり、複数の運動性チック及び少なくとも１つの音声性チックを特徴とする。
レストレスレッグス症候群は、安静時に脚を動かす圧倒的な衝動を特徴とする神経感覚運動障害である。
スティフパーソン症候群は、進行性の運動障害であり、通常は腰及び脚を伴う不随意の痛みを伴うけいれん及び筋肉の剛性を特徴とする。腰部の脊柱前弯過度が誇張された硬直脚の歩行が、典型的な結果である。傍脊柱軸筋の連続運動単位活動を伴うＥＭＧ記録の特徴的な異常が、典型的に観察される。変異型には、典型的に遠位脚及び足に影響を及ぼす限局性硬直を生じる「硬直肢症候群」が含まれる。
歩行障害は、神経筋、関節炎、または他の身体の変化に起因する歩行の様式またはスタイルの異常を指す。歩行は、異常運動の原因となるシステムに従って分類され、半麻痺性歩行、二麻痺性歩行、神経障害性歩行、ミオパチー性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、運動失調性歩行、及び感覚歩行が挙げられる。
麻酔／鎮静
麻酔は、薬理学的に誘導され、健忘、鎮痛、応答性の喪失、骨格筋反射の喪失、ストレス応答の低下、またはこれらのすべてを同時に有する可逆的な状態である。これらの効果は、単独で効果の正しい組み合わせを提供する単一の薬物から、または時折、結果の非常に特異的な組み合わせを達成するための薬物の組み合わせ（例えば、催眠、鎮静剤、麻痺、鎮痛剤）と共に得られ得る。麻酔により、患者は、そうでなければ経験するであろう苦痛を受けることなく、手術及び他の処置を受けることができる。
鎮静は、一般に、医学的処置または診断的処置を容易にするための、薬理学的薬剤の投与による刺激性または興奮性の低減である。
鎮静及び鎮痛には、最小限の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までの一連の意識状態が含まれる。
最小限の鎮静は、不安緩解としても知られている。最小限の鎮静は、患者が口頭での指示に正常に応答する薬物誘発性状態である。認知機能及び協調性が損なわれる可能性がある。換気機能及び心血管機能は、通常、影響を受けない。
中等度の鎮静／鎮痛（意識下鎮静）は、患者が単独で、または軽い触覚刺激を伴って、口頭での指示に意図的に応答する、薬物誘発性の意識の低下である。通常、開存気道を維持するために介入は必要ない。典型的に、自発換気が十分である。通常、心血管機能は維持される。
深い鎮静／鎮痛は、薬物誘発性の意識の低下であり、その間、患者は容易に興奮することはできないが、反復刺激または痛みを伴う刺激の後に意図的に応答する（痛みを伴う刺激からの反射的な離脱ではない）。独立した換気機能が損なわれる可能性があり、患者は、開存気道を維持するために支援を必要とする場合がある。自然換気が不十分な場合がある。通常、心血管機能は維持される。
全身麻酔は、薬物誘発性の意識の喪失であり、その間、患者は痛みを伴う刺激であっても興奮しない。独立した換気機能を維持する能力が損なわれることが多く、開存気道を維持するために補助が必要とされることが多い。陽圧換気は、自発換気の低下または薬物誘発性の神経筋機能の抑制に起因して必要とされる場合がある。心血管機能が障害されることがある。
集中治療室（ＩＣＵ）での鎮静は、患者の環境への意識の低下及び外部刺激への応答の低下を可能にする。これは、重症患者のケアにおいて役割を果たすことができ、患者間、及び患者の病気の過程を通して個人間で変化するであろう広範囲の症状制御を包含する。救急医療における重度の鎮静は、気管内チューブの耐容性及び人工呼吸器の同期を促進するために、多くの場合、神経筋遮断剤と共に使用されている。
いくつかの実施形態において、鎮静剤（例えば、長期鎮静剤、連続鎮静剤）は、ＩＣＵで長期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月）にわたって誘導され、維持される。長期間の鎮静剤は、長期間の作用を有する場合がある。ＩＣＵでの鎮静剤は、短い排出半減期を有し得る。
処置鎮静及び鎮痛は、意識的鎮静とも称され、鎮静剤または解離剤を鎮痛剤と共にまたは鎮痛剤なしで投与して、対象が心肺機能を維持しながら不快な処置を許容することを可能にする状態を誘発する技法である。
本明細書には、対象における呼吸器疾患の１つ以上の症状の改善方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物）、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を投与することを含む、方法も記載されている。
一態様において、本明細書では、対象が呼吸器疾患の１つ以上の症状を呈する、及び／または呼吸器疾患と診断された、対象の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を当該対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象の治療方法であって、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を当該対象に投与することを含む、方法を企図し、対象は、呼吸器疾患を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、呼吸器疾患の１つ以上の症状の重症度の低減、または呼吸器疾患の１つ以上の症状の進行の遅延または減速をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、呼吸器疾患を有する対象は、機械的換気または酸素で治療されてきたか、または治療されている。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患を有する対象は、機械的換気で治療されてきたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、機械的換気で治療されているか、または治療されてきた対象に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与は、機械的換気による対象の治療を通じて継続される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与は、対象が機械的換気による治療を終了した後も継続する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、鎮静剤による治療を受けているか、または受けてきた対象に投与される。いくつかの実施形態において、鎮静剤は、プロポフォールまたはベンゾジアゼピンである。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、血液中の酸素飽和度を増加させるのに十分な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、血液中の酸素飽和度は、パルスオキシメトリーを使用して測定される。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるサイトカインストームの治療方法を企図する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を患者に投与するステップを含む、サイトカインストームの治療方法。いくつかの実施形態において、サイトカインストームの症状は、肺炎症である。いくつかの実施形態において、サイトカインストームを受けている患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。
呼吸器疾患
いくつかの実施形態において、呼吸器疾患を有する対象は、呼吸窮迫に悩まされる。いくつかの実施形態において、呼吸窮迫は、急性呼吸窮迫を含む。
いくつかの実施形態において、呼吸器疾患を有する対象は、気道高応答性、肺組織の炎症、肺過敏症、及び炎症関連肺痛からなる群から選択される１つ以上の症状を呈し得る。
いくつかの実施形態において、呼吸器疾患を有する対象は、肺組織の炎症を呈し得る。いくつかの実施形態において、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。いくつかの実施形態において、肺組織の炎症は、肺炎である。いくつかの実施形態において、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。いくつかの実施形態において、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、呼吸器疾患を有する対象における呼吸窮迫の重症度の低減をもたらすか、または呼吸器疾患を有する対象における呼吸窮迫の進行を遅延または減速させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、コロナウイルスと関連した疾患を有する対象における気道高応答性の重症度の低減をもたらすか、または呼吸器疾患を有する対象における気道高応答性の進行を遅延もしくは減速させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、呼吸器疾患を有する対象における肺組織の炎症の重症度の低減をもたらすか、または呼吸器疾患を有する対象における肺組織の炎症の進行を遅延もしくは減速させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、呼吸器疾患を有する対象における肺炎の重症度の低減をもたらすか、または呼吸器疾患を有する対象における肺炎の進行を遅延または減速させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、呼吸器疾患を有する対象における肺過敏症の重症度の低減をもたらすか、または呼吸器疾患を有する対象における肺過敏症の進行を遅延もしくは減速させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の、呼吸器疾患の症状を呈する対象への投与は、呼吸器疾患を有する対象における炎症関連の肺疼痛の重症度の低減をもたらすか、または呼吸器疾患を有する対象における炎症関連の肺疼痛の進行を遅延もしくは減速させる。
いくつかの実施形態において、呼吸器疾患を有する対象は、感染症、線維症、線維性エピソード、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（もしくは肺サルコイドーシス）、または喘／喘息関連炎症の治療を受けているか、または受けていた。
いくつかの実施形態において、対象は、喘息の症状を呈する、及び／または喘息と診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、喘息発作を経験しているか、または経験していた。
いくつかの実施形態において、対象は、線維症または線維性エピソードの治療を受けているか、または受けていた。いくつかの実施形態において、線維症は、嚢胞性線維症である。
いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、嚢胞性線維症、喘息、煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、軽度の肺疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維症欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、遺伝性１型血管性浮腫、脂質加工欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、溶血性貯蔵疾患（例えば、Ｉ－細胞疾患／偽ハーラー）、ムコ多糖症、サンドホッフ／タイサックス、クリグラー・ナジャールＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎原性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害（例えば、ハンチントン）、脊髄性無動脈症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋強直性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病からなる群から選択される疾患または状態の結果である、及び／またはそれに関連する。
感染症
本開示は、とりわけ、感染症を有する対象の治療を企図する。本開示は、とりわけ、感染と関連した疾患を有する対象の治療を企図する。いくつかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症または細菌感染症である。いくつかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、感染症は、細菌感染症である。
いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルス及びハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。いくつかの実施形態において、ウイルスは、コロナウイルスである。いくつかの実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択される。
本開示は、とりわけ、コロナウイルスと関連した疾患を有する対象の治療を企図する。いくつかの実施形態において、コロナウイルスと関連した疾患は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）及び中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、コロナウイルスと関連した疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及び２０１２－ｎＣｏＶからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
いくつかの実施形態において、細菌感染は、肺炎連鎖球菌、肺炎クラミジア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、及びインフルエンザ菌からなる群から選択される細菌の感染である。いくつかの実施形態において、黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌である。
本明細書に記載される本発明をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成的及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
材料及び方法
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別途示されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化によって当業者により決定することができる。
追加的に、当業者には明らかとなるように、ある特定の官能基が望ましくない反応を起こさないようにするために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に対する好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護のための好適な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこで引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。そのような手順としては、粉砕、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（が、これらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書に列挙されている代表的なオキシステロールの調製に関する詳細と共に提示される。本明細書に提供される化合物は、有機合成の当業者によって、既知のまたは市販の出発物質及び試薬から調製されてもよい。本明細書に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製に使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ－１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に報告される１Ｈ－ＮＭＲ（例えば、約０．５～約４ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）間の領域について）は、化合物のＮＭＲスペクトル（例えば、例示的なピーク積分）の例示的な解釈であると理解されるであろう。
ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：（移動相：水中の１．５ＭＬ／４Ｌ ＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．７５ＭＬ／４Ｌ ＴＦＡ（溶媒Ｂ）、溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を０．９分間にわたって使用し、１．２ｍｌ／分の流速で０．６分間、９０％で保持する；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；波長：ＵＶ２２０ｎｍ；カラム温度：５０℃；ＭＳイオン化：ＥＳＩ；検出器：ＰＤＡ＆ＥＬＳＤ。
省略形：
ＰＥ：石油エーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム、ｔ－ＢｕＯＫ：三級ブトキシドカリウム、９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ－三級ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ＡｃＣｌ：塩化アセチル、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ：塩化イソプロピルマグネシウム；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン、（ｉ－ＰｒＯ）４Ｔｉ：チタンテトライソプロポキシド、ＢＨＴ：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノキシド、Ｍｅ：メチル、ｉ－Ｐｒ：イソプロピル、ｔ－Ｂｕ：三級ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ｅｔ：エチル、Ｂｚ：ベンゾイル、ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル、ＣｓＦ：フッ化セシウム、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＥｔＭｇＢｒ：臭化エチルマグネシウム、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＡｌａＯＨ：アラニン、Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル。Ｐｙ：ピリジン、ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＢＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＭＳＣＦ３：（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル、Ｂｕ：ブチル、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４：テトライソプロポキシチタン、ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ：水酸化リチウム水和物、ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノキシド）、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル、ＭＴＢＥ：メチル三級ブチルエーテル、Ｋ－セレクトリド：トリ（ｓ－ブチル）水素化ホウ素カリウム、９－ＢＢＮ二量体：９－ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（二量体）、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＦＡ：ギ酸、ＳＭ：出発物質。
実施例１及び２：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000046
 １．２の合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（５α）－エストラン－３，１７－ジオン、１．１（２０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（１０９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を－６０℃で滴加した。－６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０％）によって精製して、１．２（１８．４ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８－１．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０－０．８９ （ｍ， １７Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
１．３の合成
ＴＨＦ（６４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１９．４ｍＬ、０．７１８ｇ／ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチル－リチウム（５５．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１３９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で１０分間撹拌した後、ＬＤＡ溶液を、－７８℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１．２（１１．７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（２０．８ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸（１０．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）でクエンチし、１５℃で１６時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、１．３（２０ｇ）を油として得、これをそのまま使用した。
１．４の合成
１．３（２０ｇ）及びＤＭＥ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２０４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、１．４（２０ｇ）を油として得、これをそのまま使用した。
１．５の合成
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１．４（２０ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（２７．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。７０℃で１時間加熱した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ（登録商標）－ｃｏｍｂｉ（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．５（４．０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．１２（ｍ，１２Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，４Ｈ），１．０５－０．８４（ｍ，７Ｈ），０．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８ Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２２Ｈ３５Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３１５．２実測値３１５．２。
１．６の合成
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（１０．６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．８４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。４５℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１．５（４．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。４５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．６（１．８ｇ、３６．２％）を固体として得、出発物質１．５（１．２ｇ）を固体として回収した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１－１．０２ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９５－０．６１ （ｍ， ４Ｈ）。
１．７の合成
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１．６（１．８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、９－ＢＢＮ二量体（３．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、０℃のＥｔＯＨ（６．０５ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ、０．７８９ｇ／ｍｌ）、滴加のＮａＯＨ（２０．８ｍＬ、５Ｍ、１０４ｍｍｏｌ）及び滴加のＨ２Ｏ２（１１．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ、水中３０％）で順次に希釈して、内部温度を３０℃未満に維持した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１３０ｍＬ）でクエンチした。０℃でさらに１時間撹拌した後、反応物をヨウ化カリウム－デンプン試験紙によってチェックして、過剰なＨ２Ｏ２が破壊されたことを確認した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．７（８００ｍｇ）を固体として得た。
１．８の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１．７（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１．８６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、飽和）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．８（７４０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２－１．６６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， １．１１－０．６７ （ｍ， １４Ｈ）。
１．８ａ及び１．８ｂの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１．８（５．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（１２．９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を（２００ｍｇ）をカラム（ＤＣＭ中０～３％のアセトン）によって精製して、１．８ａ（６９．３ｍｇ、３４．８％）及び１．８ｂ（１６．０ｍｇ、８．０４％）の両方を固体として得た。
１．８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．５１－１．２１（ｍ，９Ｈ），１．１５－０．８９（ｍ，１４Ｈ），０．８７－０．５０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２４Ｈ３９Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３４３．３実測値３４３．３。
１．８ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．４７（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，７Ｈ），１．５１－１．１９（ｍ，１２Ｈ），１．１６－０．７４（ｍ，１６Ｈ），０．６８－０．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２４Ｈ３９Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３４３．３実測値３４３．３。
１．９の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰｈ３ＰＢｒ（４．３１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１．８ａ（２．２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。４０℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．９（１．９ｇ、８７．１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．７３－１．４７ （ｍ， １１Ｈ）， １．３７－１．１８ （ｍ， ７Ｈ）， １．１３－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１－０．５３ （ｍ， ３Ｈ）。
１．１０の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１．９（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７９０Ｍｇ、８５％、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．１０（３４０ｍｇ、４６．５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．７７－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２５ （ｍ， ８Ｈ）， １．０６－０．８８ （ｍ， １６Ｈ）， ０．８４－０．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５５－０．５４ （ｍ， １Ｈ）。
１及び２の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１．１０（３４０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１６８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１２０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中３０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１及び２のジアステレオマーの混合物（３５０ｍｇ）を固体として得た。ジアステレオマーを、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ 開始Ｂ ３０％ 終了Ｂ ３０％勾配時間（分）１００％Ｂ 保持時間（分）流速（ｍｌ／分）５０）によって分離して、２（２０８．９ｍｇ）及び１（５０．２ｍｇ）の両方を固体として得た。
１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，５Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．５６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３２．４実測値４３２．４。
２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．００－０．７０（ｍ，１７Ｈ），０．６６－０．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３２．３実測値４３２．３。
実施例６及び７：１－（（Ｒ）－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－エチル－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－エチル－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000047
 ６．２の合成
トルエン（１６５ｍＬ）中のＢＨＴ（１４４ｇ、６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１６３ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を滴加した。２５℃で１時間撹拌した後、ＭＡＤ溶液をさらに精製することなく使用した。ＭＡＤ（３２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（５β）－エストラン－３．１７－ジオン、６．１（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴加した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＭｇＢｒ（１３０ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ、エチルエーテル中２．５Ｍ）を－７０℃で滴加した。－７０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）中に１０℃で注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０％）によって精製して、６．２（２５ｇ、７６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５０－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．４５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３－０．９７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９２－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）。
６．３の合成
ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（３４．７ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（１２４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３１２ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。０℃に温め、１時間撹拌した後、冷たい（－７０℃）ＬＤＡ溶液（３１２ｍＬ、１．０Ｍ、３１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６．２（１９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（３５．５ｇ、３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸（１８．７ｇ、３１２ｍｍｏｌ）でクエンチし、２０℃に温め、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．３（６ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．５４ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．２８ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－０．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９５－０．８１ （ｍ， ６Ｈ）。
６．４の合成
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の６．３（６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（９４．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、６．４（６ｇ）を固体として得、これをそのまま使用した。
６．５の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の６．４（６．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（８．５８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．５（３．９ｇ、８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．５８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５４－１．２１ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－０．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９０－０．７９ （ｍ， ３Ｈ）。
６．６の合成
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（１３．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５．４７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６．５（３．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０％～３０％のエチルエーテル）によって精製して、６．６（３．１ｇ、７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５２－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．５７ （ｍ， １４Ｈ）， １．５１－１．１９ （ｍ， １０Ｈ）， １．１２－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．００－０．８３ （ｍ， ８Ｈ）。
６．７の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６．６（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２．８１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（５．４６ｍｌ、９３．７ｍｍｏｌ、０．７８９ｇ／ｍｌ）で０℃で、及びＮａＯＨ（１８．７ｍＬ、５Ｍ、９３．７ｍｍｏｌ）で順次にクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ２（９．３８ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ、１．１３ｇ／ｍＬ、水中３０％）を、内部温度が上昇しなくなるまでゆっくりと添加し、内部温度を３０℃未満に維持した。５０℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６．７（３．２６ｇ）を固体として得、これをそのまま使用した。
６．８の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６．７（３．２６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（５ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（３．０１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６．８（３．２４ｇ）を油として得た。
６．８ａの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６．８（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（４．６７ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．８ａ（１．５ｇ）を固体として得た。
６．９の合成
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３．０７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（９６６ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６．８ａ（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を５０℃未満で分割して添加した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）により１５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１５％）によって精製して、６．９（７２０ｍｇ、７２．５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９－１．３９（ｍ， ３Ｈ）， １．３８－１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２－１．１５（ｍ， ２Ｈ）， １．１４－０．８５（ｍ， １０Ｈ）， ０．８４－０．８３（ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）。
６．１０の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６．９（７２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８９３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、８０％）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６．１０（９００ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ８．０７－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５－２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０－０．８５（ｍ， １０Ｈ）。
６及び７の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６．１０（９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５７９ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）中に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（１０ｍＬ、水中５％）、飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジアステレオマー６及び７の混合物（６７０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５－４．２１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５９－１．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．００－０．８８（ｍ， ６Ｈ）， ０．８７－０．８５（ｍ， ６Ｈ）。
ジアステレオマー（６７０ｍｇ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：２５％、終了Ｂ：２５％、流速（ｍｌ／分）：６０）によって分離して、６（２１２．６ｍｇ、３１．８％）及び７（５５ｍｇ）を固体として得た。７をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：２５％、終了Ｂ：２５％、流速（ｍｌ／分）：６０）によってさらに精製して、７（３３．５ｍｇ）を固体として得た。
６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，７Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８実測値４１８。ＳＦＣ ９９％ ｄｅ。
７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，１１Ｈ），１．１８－１．００（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８実測値４１８。ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
実施例８及び９：１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000048
 ８．２の合成
トルエン（３００ｍＬ）中のＢＨＴ（９６ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１０９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を滴加した。２５℃で１時間撹拌した後、ＭＡＤ溶液をさらに精製することなく直接使用した。新たに調製したＭＡＤ（２１８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中６．１（２０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴加した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（７２．５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ、エチルエーテル中２Ｍ）を－７０℃で滴加した。－７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）中に１０℃で注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８．２（１２ｇ、５２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－１．００ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
８．３の合成
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の８．２（１２．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（１９．７ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ、１．０８５ｇ／ｍＬ）の溶液に、新たに調製したＬＤＡ（１８０ｍＬ、１．０Ｍ、１８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸（１０．６ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）でクエンチし、１５℃で１６時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８．３（１３ｇ、８０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．２９－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３－１．２８ （ｍ， １７Ｈ）， １．１７－１．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９６－０．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
８．４の合成
８．３（１３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、８．４（１３ｇ）を油として得、これをそのまま使用した。
８．５の合成
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の８．４（１３ｇ、３２．１）の溶液に、ＫＯＨ（１８．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８．５（８．３ｇ、７８．３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．４９ （ｍ， １３Ｈ）， １．４８－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， １．１８－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
８．６の合成
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（２７．６ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１１．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の８．５（８．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。４０℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を還流下、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、３２０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、８．６（５．３ｇ、６２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２４－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．５６ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８－１．１６ （ｍ， １４Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２－０．８０ （ｍ， １０Ｈ）。
８．７の合成
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の８．６（５．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（４．５８ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し（０℃）、ＥｔＯＨ（８．９１ｍｌ、２０３ｍｍｏｌ、０．７８９ｇ／ｍｌ）、ＮａＯＨ（３０．５ｍＬ、５Ｍ、１５３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１５．３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、１．１３ｇ／ｍＬ、水中３０％）を順次にゆっくりと滴加して、内部温度が上昇しなくなるまで処理し、内部温度を３０℃未満に維持した。５０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１３０ｍＬ）でクエンチし、０℃でさらに１時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム－デンプン試験紙によってチェックして、過剰なＨ２Ｏ２が破壊された（青色に変化しなかった）ことを確認した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．７（４．３ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ２．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ０．６ Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４－１．４４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１１－０．８０ （ｍ， １３Ｈ）。
８．８の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＰＣＣ（３．７０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（４ｇ）の混合物に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８．７（２．５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、濃縮して、８．８（１．９３ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ２．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ０．６ Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４－１．４４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１１－０．８０ （ｍ， １３Ｈ）。
８．９の合成
０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８．８（１．９３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（４．３３ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．９（１．２ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７－１．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０－１．２３ （ｍ， １０Ｈ）， １．０７－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）。
８．１０の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（９．４６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．９６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８．９（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８．１０（１．１ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０－１．２２ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）。
８．１１の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８．１０（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４４６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、８０％）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．１１（５２０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７８ （ｍ， ７Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， １０Ｈ）， １．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， １４Ｈ）。
８及び９の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８．１１（３００ｍｇ、０．８００８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、水中５％）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジアステレオマー８及び９の混合物（１６５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．７７－１．６１ （ｍ， １１Ｈ）， １．３７－１．２８ （ｍ， １０Ｈ）， １．００－０．９１ （ｍ， １５Ｈ）。
Ｃ２０ジアステレオマーをＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；流速（ ｍｌ／分）７０）によって分離して、８（６７．３ｍｇ、３２．２％）及び９（１１ｍｇ）を固体として得た。９（１１ｍｇ）をＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；状態０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；流速（ｍｌ／分）７０）によってさらに精製して、９（６．５ｍｇ）を固体として得た。
８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．１８（ｍ，１８Ｈ），１．０３－０．８２（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３２．３，実測値４３２．３。ＳＦＣ ９８．５４％ ｄｅ。
９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，６Ｈ），０．８６－０．７１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３２．３，実測値４３２．３。ＳＦＣ ９９．０２％ ｄｅ。
実施例１０及び１１：１－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－エチル－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｒ）－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－エチル－８－ヒドロキシ－１２ａ－メチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000049
 １０．２の合成
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の１．１（５０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（６．２６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、１０．２（５２ｇ、８９．１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．７３－０．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９８－１．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２０－１．５６ （ｍ， １６ Ｈ）， １．７２－１．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０－１．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８－１．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５－２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５－２．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３８－２．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ６ Ｈ）。
１０．３の合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１０．２（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（７．３５ｍＬ ｇ、１．０８５ｇ／ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したＬＤＡ（６７．１ｍＬ、１．０Ｍ、６７．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸（４．００ｍＬ、１．０４９２ｇ／ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。１５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０．３（３．７ｇ、６０．８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．７７－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．２７ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７－０．９６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１－０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
１０．４の合成
１０．３（５７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（５００ｍＬ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、１０．４（５９．７ｇ）を油として得、これをそのまま使用した。
１０．５の合成
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の１０．４（５９．７ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（８１．９ｇ、１４６０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０．５（３０ｇ、６１．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．１３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８－０．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
１０．６の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（９９．４ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（３０．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１０．５（３０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０．６を残渣として得、これを次のステップに直接使用した。
１０．７の合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１０．６（３１ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（８９．４ｍＬ、１Ｍ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０．７（１４ｇ、５２．２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２５－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７－１．０８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．７４ （ｍ， ６Ｈ）。
１０．８の合成
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１０．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（６．８１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２下、４０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１０．７（１４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）に添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈して固体を得た。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて１０．８（１２．５ｇ、８５．６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．３２－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４７－１．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．１０－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９２－０．６４ （ｍ， ５Ｈ）。
１０．９の合成
－４０℃のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＣｕＣＮ（４．２１ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＬｉ（５９．２ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を添加した。－４０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０．８（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応物を１０％のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０．９（４．５ｇ、８６．２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２３－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２－０．９５ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９５－０．８３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８３－０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
１０．１０の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１０．９（５．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４．９７ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を０℃で添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、得られた混合物を、エタノール（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（３３．２ｍＬ、５．０Ｍ）により０℃で処理した。次いで、過酸化水素（１９．９ｍＬ、１０Ｍ）を０℃で滴加した。２時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０．１０（５．５ｇ、９５．１％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ １．９５－１．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２－１．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１－１．０４ （ｍ， ７Ｈ）， １．０４－０．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３－０．５５ （ｍ， ５Ｈ）。
１０．１１の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０．１０（５．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（１０．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１２ｇ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中１５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０．１１（４．４ｇ、８１．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５０－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６－１．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７－０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３－０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１－０．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７－０．５４ （ｍ， ５Ｈ）。
１０．１２の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１０．１１（１．４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（３．２６ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０．１２（１．２ｇ、８６．３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６－１．２９ （ｍ， ７Ｈ）， １．２４－０．９５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７－０．５５ （ｍ， ４Ｈ）。
１０．１３の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（６．５７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．０６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０．１２（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１２～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０．１３（６５０ｍｇ、８２．０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６－１．２０ （ｍ， ８Ｈ）， １．１２－０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８７－０．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２－０．５６ （ｍ， ３Ｈ）。
１０．１４の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１０．１３（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５２７ｍｇ、８５％、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１０．１４（３６０ｍｇ、７６．９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．７７－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２－１．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０－１．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４－０．９０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８９－０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６－０．５９ （ｍ， ８Ｈ）。
１０及び１１の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０．１４（３６０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１３０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中３０～６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジアステレオマー１０及び１１の混合物（２００ｍｇ、４４．２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７２ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３－１．３９ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７－１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７－０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７８－０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
ジアステレオマーを、ＳＦＣ：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配：２５％～２５％のＢ；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）によって分離して、１１（３０ｍｇ）及び１０（１３０．５ｍｇ）を固体として得た。１１をＳＦＣによって再精製した。カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配：２０％～２０％のＢ；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）によって再精製して、１１（１６．９ｍｇ）を固体として得た。
１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．５９（ｍ，９Ｈ），１．５３－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），０．８７－０．６８（ｍ，３Ｈ），０．６６－０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％；Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３実測値４１８．３。ＳＦＣ：９５％ ｄｅ。
１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，４Ｈ），０．７８－０．６６（ｍ，３Ｈ），０．６２－０．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％；Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３実測値４１８．３。ＳＦＣ：９９％ ｄｅ。
実施例１２及び１３：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１２ａ－ジメチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１０ａ，１２ａ－ジメチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000050
 １２．１の合成
トルエン（３００ｍＬ）中の新たに調製したＭＡＤ（３１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（５β）－アンドロスタン－３，１７－ジオン、１２．０（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴加した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（１３０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を－７０℃で滴加した。－７０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１０００ｍＬ）中に１０℃で注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２．１（１６ｇ、４７．７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４９－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３８－１．１５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１２－０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
１２．２の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の新たに調製したＬＤＡ（１５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１２．１（１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（１９．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、９０％）の溶液を－７０℃で添加した。－７０℃で２時間撹拌した後、反応物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸（８．５７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）でクエンチした。室温に一晩温めた後、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２．２（１３ｇ、９７．７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．７５－４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２－１．３５ （ｍ， １４Ｈ）， １．３４－１．２４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２３－０．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
１２．３の合成
ＤＭＥ（１３０ｍＬ）中の１２．２（１３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３００ｍｇ、０．６７８７ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．３（１１ｇ、９０．９％）を油として得た。
１２．４の合成
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の１２．３（１１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１４．６ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。７０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ブライン（１００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（２００ｍＬ、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．４（１１ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６１ （ｄｔ， Ｊ＝６．８， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７－１．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．４２－１．１９ （ｍ， １０Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）。
１２．５の合成
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（３８．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１１．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、１２．４（９．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）により２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２．５（４．２ｇ、４５．２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２５－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．６７－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．２０ （ｍ， １６Ｈ）， １．０５－０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６－０．８６ （ｍ， ９Ｈ）。
１２．６の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１２．５（４．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３．５１ｍＬ、１０Ｍ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＨ（６．７３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、滴加のＮａＯＨ（２３．４ｍＬの水中４．６７ｇ、５Ｍ、１１７ｍｍｏｌ）及び滴加のＨ２Ｏ２（１１．７ｍＬ、１０Ｍ、１１７ｍｍｏｌ）により０℃で順次に処理した。７０℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａ２ＳＯ３（１００ｍＬ、１０％）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２．６（４．２ｇ）を固体として得、これをそのまま使用した。
１２．７の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１２．６（４．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（９．４１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和）によってクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．７（４．０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５０－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９－１．１２ （ｍ， １１Ｈ）， １．０５－０．８２ （ｍ， １４Ｈ）。
１２．８の合成
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中１２．７（３．５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（１０．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．８（２．２ｇ、６３．０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度＞９９％，Ｃ２５Ｈ４１Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３５７．３，実測値３５７．３。
１２．９の合成
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、１２．８（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）により２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２．９（７００ｍｇ、７０．６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７－１．５８ （ｍ， １２Ｈ）， １．５４－１．２３ （ｍ， １７Ｈ）， １．１２－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
１２．１０の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２．９（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７５８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、飽和）によってクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．１０（７００ｍｇ）を固体として得、これをそのまま使用した。
１２及び１３の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１２．１０（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６６８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１２０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中５～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジアステレオマー１２及び１３の混合物（３５０ｍｇ、７１．２％）を固体として得た。１２及び１３（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配：２０％～２０％のＢ、流速（ｍｌ／分）：６０）によって分離して、１２（４１．０ｍｇ、１１．７％）及び１３（９８．４ｍｇ、２８．１％）の両方を固体として得た。
１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），４．３３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８５－０．６６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度＞９９％，分析的ＳＦＣ：９７．８４％ ｄｅ；Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．４，実測値４４６．４。
１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，７Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，１３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，７Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度＞９９％，分析的ＳＦＣ：９９．６４％，Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．４，実測値４４６．４。
実施例１４及び１５：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８，１０ａ，１２ａ－トリメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８，１０ａ，１２ａ－トリメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000051
 １４．１の合成
トルエン（１Ｌ）中の新たに調製したＭＡＤ（５１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１２．０（５０．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴加した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（１７３ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）を－７０℃で滴加した。－７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１０００ｍＬ）中に１０℃で注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）によって精製して、１４．１（３６ｇ、６８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４８－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９－１．１４ （ｍ， １０Ｈ）， １．１２－１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
１４．２の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の新たに調製したＬＤＡ（８２．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１４．１（６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（１２．４ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、９０％）の溶液を－７０℃で添加した。－７０℃で２時間撹拌した後、反応物をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の酢酸（５．６１ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）でクエンチし、２０℃に１６時間温め、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４．２（８．０ｇ、９７％）を油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．３５－１．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８－１．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１４－０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
１４．３の合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の１４．２（８．０ｇ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。３０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４．３（７．７ｇ）を油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７－１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３２－１．２４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２２－１．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６－０．９０ （ｍ， ３Ｈ）。
１４．４の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１４．３（７．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６．６２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ブライン（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４．４（５．８ｇ、９３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６６－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４－１．３１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０－１．１３ （ｍ， ７Ｈ）， １．０９－０．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
１４．５の合成
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（４０．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１２．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。４０℃で１時間撹拌した後、１４．４（５．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を濃縮した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）により２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４．５（５．３ｇ、８８％）を油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２０－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．６６－１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３－１．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３１－１．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２－１．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．００－０．８２ （ｍ， ７Ｈ）。
１４．６の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１４．５（５．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（４．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１０Ｍ）をＮ２下で添加した。Ｎ２下、２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１６．５ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５７．６ｍＬ、５Ｍ、２８８ｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｈ２Ｏ２（２８．８ｍＬ、１０Ｍ、２８８ｍｍｏｌ）を滴加した。７０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ、飽和）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４．６（５．５７ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ １．９７－１．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．３４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３１－１．１８ （ｍ， １２Ｈ）， １．１７－０．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７－０．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９－０．７２ （ｍ， １Ｈ）。
１４．７の合成
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の１４．６（５．５７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１３．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４．７（４．９５ｇ、９０％）を油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３－１．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２－１．２８ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４－１．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８－０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１－ ０．８３ （ｍ， ７Ｈ）。
１４．８の合成
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１４．７（４．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１５．２ｇ、２８３ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に添加した。８０℃で４８時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４．８（３．９ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．３２－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．３１－１．１７ （ｍ， ９Ｈ）， １．０７－０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１－０．８６ （ｍ， ７Ｈ）。
１４．９の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１２．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．８７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。５０℃で１時間撹拌した後、１４．８（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）により２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４．９（１．６ｇ、８１％）を油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７－０．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９－０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
１４．１０の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中１４．９（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ、８５純度）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４．１０（１．５２ｇ、９７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．７３－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８－１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７－０．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
１４及び１５の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１４．１０（１．５２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５８７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１３０℃で７２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジアステレオマー１４及び１５の混合物（０．８５ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９４－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．３２ （ｍ， １０Ｈ）， １．３１－１．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９１－０．８５ （ｍ， ５Ｈ）。
ジアステレオマー１４及び１５（０．８１ｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）、Ａ；ＣＯ２；Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配：３０～３０％、流速：５０ｍＬ／分）によって分離して、１４（１１２ｍｇ）及び１５（３５１．４ｍｇ）の両方を固体として得た。
１４：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８６（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．６６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％，分析的ＳＦＣ：９９．７４％ ｄｅ；Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３，実測値４１８．３。
１５：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，８Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，８Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％，分析的ＳＦＣ：１００％ ｄｅ；Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３，実測値４１８．３。
実施例１６及び１７：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１２ａ－ジメチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－１０ａ，１２ａ－ジメチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022538299000052
 １６．２の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３α，５α）３－ヒドロキシ－アンドロスタン－１７－オン、１６．１（１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（１Ｍ、１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７０℃で添加した。－７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＨＯＡｃ（１０．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）で０℃でクエンチした。一晩ゆっくりと室温に温めた後、反応物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１６．２（１５ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５－１．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５－１．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－１．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）。
１６．３の合成
１６．２（１０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１９６ｍｇ、０．４４４５ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。Ｎ２下、１５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、１６．３（１０．５ｇ）を固体として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６５－０．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３－１．１２ （ｍ， ７Ｈ）， １．２１－１．３８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３７－１．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４－１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
１６．４の合成
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．６４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１６．３（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１，１００ｍＬ）により１５℃で粉砕することによって精製して、１６．４（２．５ｇ、５０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６２－０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４－１．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．６３ （ｍ， ９Ｈ）， １．７２－１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．６３ （ｍ， １Ｈ）。
１６．５の合成
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（２９．１ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（８．８ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。４５℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１６．４（４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１２時間撹拌した後、反応混合物を４ｇの１６．４から調製した別のバッチと合わせた。合わせた混合物を冷却し、氷水（６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６．５（９ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．５７－０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７－０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０－０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７－１．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３－１．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．２３ （ｍ， １Ｈ）。
１６．６の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１６．５（９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）により１０℃でクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）により８２℃で精製して、１６．６（８ｇ、８９．５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．６９－０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９７－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５－１．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１－１．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３－２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４４， ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０－５．２４ （ｍ， １Ｈ）。
１６．７の合成
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１１．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、２５℃で１．０時間撹拌した後、１６．６（８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～３０％）によって精製して、１６．７（４ｇ、４７．９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８１－０．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５－０．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．３８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１－５．２１ （ｍ， １Ｈ）。
１６．８の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１６．７（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１．１５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＭｇＢｒ（１２．１ｍＬ、３Ｍ、３６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６．８（３．２ｇ、７３．９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６９－０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７－０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－０．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．０２－１．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８－１．３２ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．２６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ２．６４ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６２－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０－５．２０ （ｍ， １Ｈ）。
１６．９の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１６．８（３．２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２．６７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。４５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（４．１０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、０．７８９ｇ／ｍｌ）によって０℃でクエンチし、次いでＮａＯＨ（１．７８ｍＬ、５Ｍ、８．９２ｍｍｏｌ）Ｈ２Ｏ２（１０．１ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．１３ｇ／ｍＬ、水中３０％）を、内部温度が上昇しなくなるまでゆっくりと添加し、内部温度を３０℃未満に維持した。６０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、０℃で１時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム－デンプン試験紙によってチェックして、過剰なＨ２Ｏ２が破壊された（青色に変化しなかった）ことを確認した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６．９（３．５ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６１－０．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ０．６８－０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２－０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ０．９３－１．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３－１．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．０１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）。
１６．１０の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１６．９（３．５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でシリカゲル（３．９８ｇ）及びＰＣＣ（３．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（４０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、１６．１０（２．５ｇ、７１．８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９－０．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ０．７５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．２９－１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．４９ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８０， ３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）。
１６．１０ａ及び１６．１０ｂの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）中の１６．１０（２５０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシナトリウム（７１８ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。７０℃で１２時間撹拌した後、混合物を冷却し、減圧下２５℃で濃縮した。残渣を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：８０％；終了Ｂ：１００％）によって精製して、１６．１０ａ（２２ｍｇ、８．８％）及び１６．１０ｂ（６．１ｍｇ、２．４４％）を固体として得た。
１６．１０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤａＣｌ３） δＨ ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０－１．０１ （ｍ， ７Ｈ）， １．１３－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３－１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２９－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５－１．６２ （ｍ， ９Ｈ）， １．６５－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６７， ３．１４ Ｈｚ， １Ｈ），．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２５Ｈ４１Ｏ１［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３５７．３実測値３５７．３。
１６．１０ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６７－０．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．９５ （ｍ， ８Ｈ）， １．０８－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４－１．３１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ），．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９８％，Ｃ２５Ｈ４１Ｏ１［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３５７．３実測値３５７．３。
１６．１１の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のトリメチルスルファニウム（１０８ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２１．１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。Ｎ２下で１．０時間撹拌した後、１６．１０ａ（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６．１１（１８０ｍｇ）を油として得た。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６．１２（６０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４－０．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５－０．９７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ５Ｈ）， １．２７－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１－１．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０－２．７３ （ｍ， １Ｈ）。
１６及び１７の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１６．１１（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２８．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、濃縮して、ジアステレオマー１６及び１７の混合物（３０ｍｇ）を固体として得た。ジアステレオマーを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ：６０％；終了Ｂ：６０％）によって分離して、１６（５．１ｍｇ、１７．０％）及び１７（２．６ｍｇ、８．３６９％）を固体として得た。
１６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３－０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６－１．２８ （ｍ， １４Ｈ）， １．３５－１．５２ （ｍ， １１Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １３．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５８ Ｈｚ， ２Ｈ），．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．４，実測値４４６．４。ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
１７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６９－０．８６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１－１．２４ （ｍ， １１Ｈ）， １．２７－１．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．６１－１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．９１ （ｍ， ２Ｈ），．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．３実測値４４６．３。
実施例１８及び１９：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，８Ｓ，１０ａＲ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８，１０ａ，１２ａ－トリメチル－１，２，３，３ａ，３ｂ，４，６，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ－ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］シクロペンタ［ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，８Ｓ，１０ａＲ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８，１０ａ，１２ａ－トリメチル－１，２，３，３ａ，３ｂ，４，６，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ－ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］シクロペンタ［ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）
Figure 2022538299000053
 １８．２の合成
トルエン（５００ｍＬ）中の１８．１（５０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン．ＨＣｌ（３．６１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジオール（４８．７ｇ、７８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３５℃で４８時間撹拌して、ディーン・スタークトラップによって水を除去した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から粉砕して、生成物１８．２（３５．０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．３５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
１８．３の合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１８．２（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（３５．２ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）により０℃でクエンチし、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物１８．３（１１．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）。
１８．４ａ及び１８．４ｂの合成
冷たい（－７０℃）ＬＤＡ溶液（１３９ｍＬ、１．０Ｍ、１３９ｍｍｏｌ、新たに調製した）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の１８．３（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（１５．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の酢酸（８．３４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。水（３００ｍＬ）及びＰＥ（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１３ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の生成物（１２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌して、溶液を得た。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、混合物生成物１８．４ａ及び１８．４ｂ（６．８０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １２．８－１２．６（ｍ，０．２Ｈ），５．６９－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．１７（ｍ，０．８Ｈ），２．９９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．１４（ｍ，１２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
１８．５ａ及び１８．５ｂの合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１８．４ａ及び１８．４ｂ（６．８０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＮａＯＨ（６．０８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、混合物を得た。反応混合物を濃縮した。次いで、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物１８．５ａ（１．５ｇ、２６％）及び生成物１８．５ｂ（９００ｍｇ、１６％）を得た。
１８．５ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６－１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
１８．５ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５７－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８－１．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
１８．６の合成
トルエン（１００ｍＬ）中のＢＨＴ（１０．６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１２．０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、さらに精製することなくＭＡＤの溶液として直接使用した。ＭＡＤ溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中１８．５ａ（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴加した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（８．０３ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）を－７０℃で滴加した。得られた溶液を－７０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を１０℃未満の飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。生成物を別のバッチ（３００ｍｇの１８．５ａから）と一緒に精製した。残渣をＰＥ（２０ｍＬ）から２０℃で粉砕して、１８．６（３．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用し、次のステップに直接使用した。
１８．７の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１８．６（３．３０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌して、溶液を得た。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（２０ｇ）でｐＨ＝９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１８．７（６００ｍｇ）を固体として得た。
１８．７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９－１．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０－１．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ３Ｈ）。
１８．８の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（７．７５ｇ、２１．７ｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．４３ｇ、２１．７ｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。化合物１８．７（２．５０ｇ、７．２５ｍｏｌ）を５０℃未満の温度を保持しながら分割して添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、懸濁液を得た。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により２５℃でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１８．８（２．５０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．５０－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．０５（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｓ，１Ｈ）。
１８．９の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液１８．８（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）に、ｍ－ＣＰＢＡ（１８８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）により２０℃でクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１８．９（３５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，８Ｈ），０．８９（ｓ，２Ｈ），０．８１（ｓ，１Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｓ，５Ｈ）。
１８及び１９の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１８．９（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５０ｍＬ、水中３％）、飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のアセトン）によって精製して、１８．１０（７０ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：４５％；終了Ｂ：４５％；勾配時間（分）：ｎ／ａ；１００％Ｂ保持時間（分）：ｎ／ａ；流速（ｍｌ／分）；７０）によって精製して、１８（４０．３ｍｇ、５７．６％）及び１９（１７．３ｍｇ、２４．７％）を得た。
１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．００（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ純度≧９９％，Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１６．３，実測値４１６．３。
１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ純度≧９９％，Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１６．３，実測値４１６．３。
実施例２０及び２１：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＲ，５ａＲ，７Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－７－ヒドロキシ－７，１２ａ－ジメチルオクタデカヒドロシクロヘプタ［ａ］シクロペンタ［ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２０）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＲ，５ａＲ，７Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－７－ヒドロキシ－７，１２ａ－ジメチルオクタデカヒドロシクロヘプタ［ａ］シクロペンタ［ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２１）
Figure 2022538299000054
 ２０．２の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２０．１（１０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、乾燥）及びＨＢｒ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で脱気し、Ｈ２で５回パージした。混合物をＨ２下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を石油エーテル（１０ｍＬ）から２０℃で粉砕して、２０．２（１０．３１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．０７（ｍ，７Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
２０．３の合成
無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２７．９ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７０℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１０ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２０．２（２０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でジアゾ酢酸エチル（３１．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、新たに調製したＬＤＡ（２７６ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で４時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸（２２．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を－７０℃でクエンチした。次いで、混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２０．３（４０．０ｇ）を得た。
２０．４及び２０．４ａの合成
ＤＭＥ（３００ｍＬ）中の２０．３（３０．０ｇ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２０．４及び２０．４ａ（３０．０ｇ）を得た。
２０．５及び２０．５ａの合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ／５０ｍＬ）中の２０．４及び２０．４ａ（３０．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３３．０ｇ、８２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（５００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２０．５及び２０．５ａ（２０．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．６７ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８２－２．１４（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．７８（ｍ，６Ｈ），０．９４－１．４６（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
２０．６及び２０．６ａの合成
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２０．５及び２０．５ａ（２０．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＤＭＰ（５８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＮ２下、１５℃で２時間撹拌して、混合物を得た。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．６及び２０．６ａ（１４．５ｇ、７３．２％）を得、これをＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）条件 ０．１％ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ 開始Ｂ ４０％ 終了Ｂ ４０％ 勾配時間（分）１００％Ｂ 保持時間（分）流速（ｍｌ／分）２００注射５００）によって精製して、２０．６ａ（３．８ｇ）を固体として、２０．６（９ｇ）を固体として得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって再精製して、２０．６（３．５ｇ、２４．３％）を得た。２０．６ａをフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．６ａ（３．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を得た。
２０．６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．０４（ｔ，Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．５５（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．８８（ｍ，１０Ｈ），０．９９－１．４５（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ１９Ｈ２９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２８９．３実測値２８９．３。
２０．６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．２４－２．６３（ｍ，５Ｈ），１．８８－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．０６－１．６０（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ１９Ｈ２９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２８９．３実測値２８９．３。
２０．７の合成
トルエン（４０ｍＬ）中の２，６－ジ－三級ブチル－４－メチルフェノール（１５．９ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（１８．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２０．６（３．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃でＭＡＤ（３６．３ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（１２．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）を－７０℃で滴加し、－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０℃未満で飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．７（１．８ｇ）を得た。化合物２０．７（２００ｍｇ）をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．７（１４．３ｍｇ）を得た。
２０．７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２０，８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－２．１６（ｍ，８Ｈ），１．５８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，４Ｈ），０．９５－１．４０（ｍ，１３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２０Ｈ３１Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２８７．３実測値２８７．３。
２０．８の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（２．１９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（７．２７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、４０℃で添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌して、溶液を得た。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物２０．７（２．０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌して、溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．８（１．６．０ｇ、７７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．０５－５．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．４３（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．９４（ｍ，８Ｈ），１．１５－１．５３（ｍ，１５Ｈ），０．９２－１．１４（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
２０．９の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２０．８（１．６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、９－ＢＢＮ二量体（２．４４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌して混合物を得、０℃に冷却した。反応混合物に、エタノール（４．４０ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１５．１ｍＬ、５Ｍ、７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｈ２Ｏ２（８．５６ｇ、３０％、７５．７ｍｍｏｌ）を１５℃で滴加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム－デンプン試験紙によってチェックして、過剰なＨ２Ｏ２が破壊されたことを確認した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２０．９（１．０ｇ）を得た。
２０．１０の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２０．９（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１．４４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下、１５℃で２時間撹拌して、混合物を得た。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に添加し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．１０（０．８ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．５５（ｔ，Ｊ＝８．９１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．７０（ｍ，１０Ｈ），０．８７－１．３５（ｍ，１３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
２０．１１の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３．２１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をＮ２下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌して、溶液を得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２０．１０（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌して、溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．１１（８００ｍｇ、８０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），１．７７－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．０８－１．３３（ｍ，１２Ｈ），０．８３－１．０３（ｍ，４Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
２０．１２の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０．１１（１５０ｍｇ、０．４５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５６ｍｇ、０．９０７４ｍｍｏｌ、８０％）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１時間撹拌して、懸濁液を得た。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ、１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２０．１２（２２０ｍｇ）を得た。
２０及び２１の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０．１２（２２０ｍｇ、０．６３４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１１７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌して、懸濁液を得た。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５０ｍＬ、水中５％）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０及び２１（３００ｍｇ）を得た。ジアステレオマーを、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ 開始Ｂ ４０ 終了Ｂ ４０ 勾配時間（分）１００％Ｂ 保持時間（分）流速（ｍｌ／分）６０）によって精製して、２１（５１．２ｍｇ、１６％、Ｒｔ＝４．２１０分）を固体として、及び２０（１２４．２ｍｇ、３９．８％、Ｒｔ＝４．８５５分）を得た。
２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．７５－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．５２（ｍ，５Ｈ），０．９３－１．３１（ｍ，１３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０４．３実測値４０４．３。ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．７６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．７６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．９３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．３６－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．０１－１．３３（ｍ，１２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０４．３実測値４０４．３。ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
実施例２２及び２３：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＲ，５ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８，１０ａ，１２ａ－トリメチルオクタデカヒドロシクロヘプタ［ａ］シクロペンタ［ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２２）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＲ，５ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８，１０ａ，１２ａ－トリメチルオクタデカヒドロシクロヘプタ［ａ］シクロペンタ［ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２３）
Figure 2022538299000055
 ２２．２の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２２．１（１３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（２３．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、続いてＬＤＡ（２０６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。－７０℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸（１６．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、－７０℃で反応をクエンチした。次いで、混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で処理した。水溶液をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２２．２（１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，１１Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，７Ｈ），０．９９－０．６３（ｍ，７Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
２２．３及び２２．３ａの合成
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の２２．２（１７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２７１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２２．３及び２２．３ａ（１６ｇ）を得た。
２２．４及び２２．４ａの合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／１００ｍＬ／５０ｍＬ）中の２２．３及び２２．３ａ（１６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１５．９ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２．４及び２２．４ａ（１３ｇ）を得た。２２．４及び２２．４ａの混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ ３０％ 終了Ｂ ３０％；流速（ｍｌ／分）：２００）によって精製して、２２．４（３．３ｇ）及び２２．４ａ（３．０ｇ）を得た。
２２．４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１０Ｈ），１．４１－１．１０（ｍ，１０Ｈ），０．９８－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，４Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２３Ｈ３７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３２９．３，実測値３２９．３，Ｃ２３Ｈ３５［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３１１．３，実測値３１１．３。
２２．４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１０Ｈ），１．４９－１．００（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｓ，４Ｈ），０．８２－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２３Ｈ３７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３２９．３，実測値３２９．３，Ｃ２３Ｈ３５［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３１１．３，実測値３１１．３。
２２．５の合成
トルエン（４０ｍＬ）中の２，６－ジ－三級ブチル－４－メチルフェノール（１２．８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ＭＡＤ溶液として使用した。無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２２．４（３．２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＡＤ（２９．２ｍｍｏｌ）溶液を－７０℃で滴加した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（９．７３ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）を－７０℃で滴加し、－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０℃未満で飽和クエン酸水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。生成物を、フラッシュカラム（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２．４（１．１ｇ、回収）及び２２．５（２．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．９０－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１３Ｈ），１．４６－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｓ，１１Ｈ），０．８２－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
２２．６の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２２．５（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３５２ｍｇ、８５％、１．７４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌して溶液を得た後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ ３水溶液（１０ｍＬ）により１５℃でクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２２．６（３００ｍｇ）を得た。
２２及び２３の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２２．６（３００ｍｇ、０．８３１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１５４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１２時間撹拌して、溶液を得た。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、水中５％）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２及び２３（２６０ｍｇ）を得た。
２２及び２３（２６０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ ５０％ 終了Ｂ ５０％；流速（ｍｌ／分）７０）によって精製して、２３（５０．６ｍｇ、１９．５％、Ｒｔ＝１．６２７分）及び２２（７２．４ｍｇ、２７．９％、Ｒｔ＝１．２４７分）を得た。
２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４４－１．２４（ｍ，７Ｈ），１．２２－０．８７（ｍ，１７Ｈ），０．７６（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３，実測値４１８．３。ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
２３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，７Ｈ），１．２０（ｓ，１６Ｈ），１．０９（ｓ，４Ｈ），０．８６（ｓ，４Ｈ），０．７６（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３，実測値４１８．３。ＳＦＣ ９９％ ｄｅ。
実施例２４及び２５：１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－４，８，１２ａ－トリメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２４）及び１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－４，８，１２ａ－トリメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２５）
Figure 2022538299000056
 ２４．２の合成
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３．８６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２４．１（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルフィン酸メチル（５．３７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２４．２（８．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．７０－７．４５（ｍ，１０Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，７Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）。
２４．３の合成
キシレン（１１０ｍＬ）中の２４．２（８．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３３．１ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物２４．３（３．７ｇ、６１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－５．９３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，７Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
２４．４の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１７．０ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、３Ｍ）の溶液に、ＣｕＩ（７．３１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２４．３（３．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０％～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４．４（３．４０ｇ、８７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．５４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
２４．５の合成
ＬＤＡ（２７．７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２４．４（３．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（７．０３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、９０％）の撹拌溶液に－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酢酸（３．１７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に１６時間温めた。その後、水（３００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４．５（４．６４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ ２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．２９（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｓ，５Ｈ），１．２４－０．８７（ｍ，１４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
２４．６の合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の２４．５（６．６４ｇ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１２１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４．６（４．２９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，１１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ）。
２４．７の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２４．６（４．２９ｇ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）及びＫＯＨ（３．６６ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌して、混合物を得た。反応混合物を濃縮した。次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４．７（２．０ｇ、５７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．８５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．２７（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，１Ｈ）。
２４．８の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（７．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．３２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２４．７（１．１ｇ）を６０℃未満で分割して添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）により１５℃でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％の酢酸エチル）によって精製して、２４．８（１ｇ、８７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．３４－５．０１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２３－１．０４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．８４（ｍ，６Ｈ）。
２４．９の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２４．８（２．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２．４２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物に、エタノール（６．０５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を１５℃で添加し、続いてＮａＯＨ水溶液（１２．１ｍＬ、５．０Ｍ、６０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。過酸化水素（６．０５ｍＬ、１０Ｍ、６０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４．９（１．８ｇ、８５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．３２（ｍ，１４Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０９－０．９２（ｍ，５Ｈ），０．９０－０．７４（ｍ，４Ｈ）。
２４．１０の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２４．９（１．７５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（４．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）によって１０℃でクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×５０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～６０％の酢酸エチル）によって精製して、２４．１０（１．１ｇ、６３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０２（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
２４．１１の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２４．１０（１．１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（３．４２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４．１１（１．０ｇ、９１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度：９９％，Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３２９．２，実測値Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３２９．３。
２４．１２の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（７．３６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．３２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２４．１１（９００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６０℃未満で分割して添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）により１５℃でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、２４．１２（７７０ｍｇ、８６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｓ，５Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
２４．１３の合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２４．１２（３００ｍｇ，０．８７０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（３７４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８０％純度）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ３Ｏ３（３０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４．１３（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．７３（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．０３（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）。
２４及び２５の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２４．１３（１８０ｍｇ、０．４９９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１３８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１４５℃で４８時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０％～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４（４９．６ｍｇ、２１．９％）及び２５（２０ｍｇ）を得た。化合物２５（２０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；勾配：５０％～５０％のＢ、流速（ｍｌ／分）：８０）によってさらに精製して、２５（９．４ｍｇ、４．１５％）を得た。
２４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｓ，７Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，５Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度：９９％，Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３，実測値Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋４１８．４。
２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．２８（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，５Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度：９９％，Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３，実測値Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋４１８．３。
実施例２６及び２７：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－３，４，８，１２ａ－テトラメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２６）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－３，４，８，１２ａ－テトラメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２７）
Figure 2022538299000057
 ２６．１の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（４．６４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２４．７（６．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルフィン酸メチル（６．４６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２６．１（９．１６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，１Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，３Ｈ）。
２６．２の合成
キシレン（１００ｍＬ）中の２６．１（９．１６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３２．７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物をＮ２下、１４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６．２（５．２ｇ、７９．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
２６．３の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（８．３９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、３Ｍ）の溶液に、ＣｕＩ（３．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２６．２（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６．３（１．９２ｇ、９１．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．５６（ｍ，９Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
２６．４の合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１６．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．８４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２６．３（１．８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を５０℃未満で分割して添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）により１５℃でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６．４（１．５ｇ、８０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．３９－５．１６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．５６（ｓ，５Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｓ，５Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
２６．５の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２６．４（５００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．７３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、１０Ｍ）に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物に、エタノール（４．３４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を１５℃で添加し、続いてＮａＯＨ水溶液（８．６８ｍＬ、５．０Ｍ、４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。過酸化水素（４．３４ｍＬ、１０Ｍ、４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６．５（１．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，１３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，５Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，５Ｈ），０．８７－０．７８（ｍ，５Ｈ）。
２６．６の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２６．５（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（２．３３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）により１０℃でクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×５０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、２６．６（７４０ｍｇ、７４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，３Ｈ）。
２６．７の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２６．６（６４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＮａ（１．９１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２５％の酢酸エチル）によって精製して、２６．７（３００ｍｇ、４７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．３１（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｓ，５Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
２６．８の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．３６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７４６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２６．７（３００ｍｇ、０．８３１９ｍｍｏｌ）を８０℃未満で分割して添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により１５℃でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥＡ）によって精製して、２６．８（１３０ｍｇ、４３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
２６．９の合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２６．８（１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５６ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、８０％純度）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ３Ｏ３（３０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２６．９（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
２６及び２７の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２６．９（１５０ｍｇ、０．４００４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１１１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１４５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０％～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６及び２７（１８０ｍｇ）の混合物を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；勾配：２０％～２０％のＢ、流速（ｍｌ／分）：７０）によって精製して、２６（５．１ｍｇ、２．７２％）及び２７（２９．７ｍｇ、１５．８％）を得た。
２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８７（ｓ，２Ｈ），４．３２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．２７（ｍ，１０Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２ Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度：９９％，Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３２．３，実測値Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋４３２．４。
２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．１６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．５４－１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度：９９％，Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３２．３，実測値Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ２［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋４３２．３。
実施例３０：１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＲ，５ａＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０ａＳ）－７－ヒドロキシ－８ａ，１０ａ－ジメチル－７－プロピルヘキサデカヒドロジシクロペンタ［ａ，ｆ］ナフタレン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３０）
Figure 2022538299000058
 ３０．１の合成
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のプレグナノロン（５０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１％未満の水）を添加した。次いで、溶液を３０ｐｓｉの水素下、２５℃で１６時間水素化した。反応物を５０ｇのプレグナノロンからの別の３つのバッチで積み上げた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３０．１（１８８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．７０－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．０５（ｍ，１０Ｈ），１．００－０．５０（ｍ，９Ｈ）。
３０．２の合成
液体臭素（４５．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、ＮａＯＨ水溶液（３７６ｍＬ、３Ｍ、１１２９ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。すべての臭素を溶解したとき、混合物を冷たいジオキサン（９０ｍＬ）で希釈し、ジオキサン（２１０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中の３０．１（３０ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。２５℃で５時間撹拌した後、残りの酸化試薬をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ、水性）でクエンチし、次いで、混合物を固体物質が溶解するまで８０℃に加熱した。溶液をＨＣｌ（３Ｍ、５０ｍＬ）で酸性化し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して、固体を得、これを減圧下で乾燥させて、３０．２（２８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．６６－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．６５（ｍ，４Ｈ）。
３０．３の合成
無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の３０．２（２８ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５０．４ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、３０．３（２４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．６５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，７Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．６５（ｍ，４Ｈ）。
３０．４の合成
濃縮したＨ２ＳＯ４（３５．１ｍＬ）をＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）で希釈した。ＣｒＯ３（３１．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を添加した。新たに調製した試薬をＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の３０．３（２４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。７０℃で３時間撹拌して緑色の溶液を得た後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して３０．４（３０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
３０．５の合成
Ａｃ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の３０．４（３０ｇ）溶液に、ＮａＯＡｃ（２３．９ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間撹拌して溶液を得た後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０．５（８ｇ）を得た。
３０．６の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３０．５（８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．６１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１５％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０．６（５．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．４７－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，７Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
３０．７の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３０．６（５．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１６．７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、３Ｍ）をＮ２下、－７８℃で添加した。反応物を２５℃に温め、２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０％～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０．７（４．２ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．０２（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８８－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
３０．８の合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１４１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（７３．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加し、Ｎ２下、０℃で１．０時間撹拌した。その後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３０．７（２２２．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３０．８（９００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．４０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，１０Ｈ），０．７９（ｓ，７Ｈ）。
３０．９の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３０．８（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４ －シアノピラゾール（１．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、１２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、３０．９（２００ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３５％；終了Ｂ：３５％）によって精製して、（１００ｍｇ、５０．２％）を得た。固体をＭｅＣＮ（２ｍＬ）から２５℃で粉砕して、３０．９（８４ｍｇ、８４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，８Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７６．３，実測値３７６．３，分析的ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
３０．１０の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０．９（３４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で１５分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：５１、終了Ｂ：８１、勾配時間：８分、１００％Ｂ 保持時間（分）：２．３分、流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、３０．１０（５．８ｍｇ、３８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２２－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋ に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９２．４実測値３９２．４。
３０の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｎ－ＰｒＭｇＣｌ（０．７３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ、エーテル中２Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３０．１０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、－４０℃で滴加した。－４０℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して３０（６８ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５％；終了Ｂ：２５％）によって精製して、（６．６ｍｇ、９．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．３５－１．１３（ｍ，８Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．７５－０．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．４，実測値４１８．４，分析的ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
実施例３１及び３２：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８－（メトキシメチル）－４，１２ａ－ジメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３１）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－８－（メトキシメチル）－４，１２ａ－ジメチルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３２）
Figure 2022538299000059
 ３１．２の合成
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のヨードトリメチル－４－スルファン（２７．１ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（５．３１ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ、６０％）の撹拌溶液をＮ２下、０℃で１時間冷却した。混合物を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３１．１（３５ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で１６時間添加した。反応物を水（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３１．２（４０ｇ）を得た。
３１．３の合成
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の新たに調製したＭｅＯＮａ（６９３．０ｍｍｏｌ）に、３１．２（２０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で処理した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１．３（１０ｇ、４７．８％）を得た。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．４１－３．３６（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．３２－０．９９（ｍ，８Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
３１．４の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１３．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３１．３（１９ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルフィン酸メチル（１４．９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１．４（２７ｇ）を得た。
３１．５の合成
キシレン（３００ｍＬ）中の３１．４（２７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（９８．２ｇ、９１０ｍｏｌ）を分割して添加した。Ｎ２下、１２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１．６（６．２ｇ、３２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２９（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．５８（ｍ，１１Ｈ），１．５３－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
３１．６の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１９．４ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ、３Ｍ）の溶液に、ＣｕＩ（１１．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３１．５（６．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１．６（４．５ｇ、６９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．４６－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．５３－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．５３－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
３１．７の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３１．６（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（６．１１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したＬＤＡ（５３．６ｍＬ、１．０Ｍ、５３．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で３時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸（３．２１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、３１．７（９．０ｇ）を得た。
３１．８の合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の３１．７（９．０ｇ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。１５℃で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、３１．８（９ｇ）を得た。
３１．９の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３１．８（９ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（１１．９ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１．９（２．３ｇ、３０．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．４７－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．１，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．４７（ｍ，１３Ｈ），１．４６－１．２８（ｍ，７Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
３１．１０の合成
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（１２．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加し、懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３１．９（２．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１．１０（１．９ｇ、８０．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．２６－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．４，１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，９Ｈ），１．５０－１．１３（ｍ，１１Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．７ Ｈｚ，４Ｈ）。
３１．１１の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３１．１０（１．８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（３．１８ｍＬ、２．２９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）により０℃でクエンチし、続いてＮａＯＨ（９．９７ｍＬ、５Ｍ、４９．９ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加した。添加後、Ｈ２Ｏ２（４．９８ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ、水中１０Ｍ）を、内部温度が上昇しなくなるまでゆっくりと添加し、内部温度を３０℃未満に維持した。混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で駆動し、濾過し、濃縮して、３１．１１（１．８ｇ）を得た。
３１．１２の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３１．１１（１．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（４．１８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３１．１２（１．８ｇ）を得た。
３１．１２ａの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３１．１２（１．９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（４．０８ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３１．１２ａ（２．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ ３．４５－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．４８－１．１４（ｍ，１２Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
３１．１３の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰｈ３ＰＢｒ（３．２８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．０４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。６０℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３１．１２ａ（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１．１３（２８０ｍｇ、８０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．５７（ｍ，１１Ｈ），１．４９－１．１４（ｍ，１０Ｈ），１．１１－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
３１．１４の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液３１．１３（２８０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（１２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｍ－ＣＰＢＡ（３０１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で混合物に添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×２０ｍＬ、飽和）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３１．１４（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．４０（ｓ，５Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．４７（ｍ，１３Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
３１及び３２の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３１．１４（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（９４．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１３０℃で７２時間撹拌した後、混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１及び３２（１４０ｍｇ）を得た。２つのジアステレオマーをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ 開始Ｂ ３５％ 終了Ｂ ３５％、勾配時間（分）１００％Ｂ、保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）６０、注入６０）によって精製して、３１（ピーク１、Ｒｔ＝３．５１３分、８．１ｍｇ）及び３２（ピーク２、Ｒｔ＝３．９３３分、５６．９ｍｇ）を得た。化合物３１をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ 開始Ｂ ３５％ 終了Ｂ ３５％、勾配時間（分）１００％Ｂ、保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）６０、注入６０）によってさらに精製して、３１（ピーク１、Ｒｔ＝１．５９８分、４．２ｍｇ）を得た。
３１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２４（ｍ，９Ｈ），１．２０（ｓ，５Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０６－０．８５（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．７１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１６．３実測値４１６．３。ＳＦＣ ９９％ ｄｅ。
３２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，５Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１６．３実測値４１６．３。ＳＦＣ ９９％ ｄｅ。
実施例３３及び３４：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－４，１２ａ－ジメチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３３）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１２ａＳ）－８－ヒドロキシ－４，１２ａ－ジメチル－８－プロピルオクタデカヒドロクリセン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３４）
Figure 2022538299000060
 ３３．１の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、８．２（２１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ベンゼンスルフィン酸メチル（２０．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３３．１（４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．７０－７．５６（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．６６（ｍ，８Ｈ），１．６２－１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．２８－０．９３（ｍ，１１Ｈ）。
３３．２の合成
キシレン（２００ｍＬ）中の３３．１（４０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。Ｎ２下、１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物３３．２（７．８ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．５３－７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－６．０１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．４９－１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）。
３３．３の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（２４．６ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ、３Ｍ）の溶液に、ＣｕＩ（１４．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３３．２（７．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３．３（６．５ｇ、７９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．５０－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．４４（ｍ，１３Ｈ），１．４３－１．１４（ｍ，１１Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
３３．４の合成
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の３３．３（６．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（１１．１ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したＬＤＡ（４８．７ｍＬ、２Ｍ、９７．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸（５．８５ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３３．４（１３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．２７－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．５２（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．０６（ｍ，１４Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
３３．５の合成
ＤＭＥ（３００ｍＬ）中の３３．４（１３ｇ）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３８５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加した。１５℃で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、３３．５（１２．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．４８－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，７Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，１５Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７８－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
３３．６の合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３３．５（１２．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（９．９８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間撹拌して混合物を得た後、反応混合物を濃縮した。次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３．６（４．５ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．４９－１．２１（ｍ，１３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０－０．９７（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ；３Ｈ）。
３３．７の合成
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１０．６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．２３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。６０℃で３０分撹拌した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３３．６（２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３．７（１．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．５８（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，１３Ｈ），１．０９－０．８３（ｍ，１２Ｈ）。
３３．８の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３３．７（１．３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２．１７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物をエタノール（４．２２ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）に１５℃で、続いてＮａＯＨ水溶液（１４．４ｍＬ、５．０Ｍ、７２．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。過酸化水素（７．２４ｍＬ、１０Ｍ、７２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３．８（１．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．４１（ｍ，１５Ｈ），１．４０－１．０８（ｍ，１５Ｈ），１．０５－０．７７（ｍ，１３Ｈ）。
３３．９の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３３．８（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２．６９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳ２Ｏ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３．９ａ（８００ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３３．９ａ（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（１．７２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３．９（６００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５８（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．２８（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．００（ｍ，８Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，１０Ｈ）。
３３．１０の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（４．７１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。６０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３３．９（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を６０℃未満で一度に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）により１５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～５％の酢酸エチル）によって精製して、３３．１０（３８０ｍｇ、７６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６６８－１．４７（ｍ，７Ｈ），１．４６－１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．０９－０．８９（ｍ，１１Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，５Ｈ）。
３３．１１の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３３．１０（１９０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８４．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び次いでｍ－ＣＰＢＡ（２０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×２０ｍＬ、飽和）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３３．１１（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，７Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，５Ｈ）。
３３及び３４の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３３．１１（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２８４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９９７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１４５℃で７２時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３及び３４（５００ｍｇ）を得、これをＳＦＣによって２回精製して（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ ４０％；終了Ｂ ４０％）、３３（ピーク１、１７．７ｍｇ、Ｒｔ＝３．６５４分、３．５％）及び３４（ピーク２、８２．９ｍｇ、Ｒｔ＝４．２８８分、１６．５％）を得た。
３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，１５Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８２（ｍ，８Ｈ），０．７９－０．６９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．４，実測値４４６．４。分析的ＳＦＣ １００％ ｄｅ。
３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δＨ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１ｓ（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．８２－０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．４，実測値４４６．４。分析的ＳＦＣ ９８％ ｄｅ。
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下でのラット脳皮質膜を使用した［３５Ｓ］－ｔ－ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）結合アッセイが記載されている（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６－３５３、Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７－９８５、Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３５，１８９－１９４）。
手短に言えば、二酸化炭素で麻酔したスプラーグ・ドーリーラット（２００～２５０ｇ）を断頭した後、皮質を速やかに除去した。ガラス／テフロン（登録商標）均質化剤を使用して、１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中で皮質を均質化し、１５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。得られた上清を１０，０００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。Ｐ２ペレットを２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭ Ｎａ－Ｋリン酸塩ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、１０，０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液中に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００ｍＬ）を、５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終的に０．５％）中に溶解させた３ｎＭ［３５Ｓ］－ＴＢＰＳ及び５ｍＬアリコートの試験薬でインキュベートする。インキュベーションを緩衝液で最終体積１．０ｍＬにする。非特異的結合は、２ｍＭの非標識ＴＢＰＳの存在下で決定され、１５～２５％の範囲であった。室温での９０分間のインキュベーション後、細胞収穫機（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用してガラス繊維フィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ及びＳｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）を通して濾過することによってアッセイを終了し、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルター結合放射能は、液体シンチレーション分光法によって測定される。各濃度について平均化されたそれぞれの薬物の全体データの非線形曲線適合は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行われる。データは、二乗の和がＦ検定によって有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分的に適合される。同様に、データは、二乗の和がＦ検定によって有意に低い場合、１つの成分阻害モデルの代わりに２つの成分に適合する。特異的結合の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらす試験化合物の濃度及び阻害の最大範囲（Ｉｍａｘ）を、全体データに使用される同じモデルを用いた個々の実験について決定し、次いで、個々の実験の平均＋ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンは、ＴＢＰＳ結合を堅牢に阻害することが示されているため、これらの研究の陽性対照として機能する。
様々な化合物をスクリーニングして、インビトロでの［３５Ｓ］－ＴＢＰＳ結合の調節因子としてのそれらの可能性を決定することができる。これらのアッセイは、上記に従って行うか、または行うことができる。
以下の表２において、Ａは、ＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）＜０．１μＭを示し、Ｂは、０．１μＭ～１．０μＭ未満のＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）を示し、Ｃは、≧１．０μＭのＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）を示す。
Figure 2022538299000061
Figure 2022538299000062
Figure 2022538299000063
Figure 2022538299000064
Figure 2022538299000065
Figure 2022538299000066
等価物及び範囲
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または別途文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、反対の指示がない限り、または別途文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する場合に満たされると考えられる。本発明は、群の正確な１つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明は、群の要素のうちの２つ以上またはすべてが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された特許請求の範囲のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の特許請求の範囲に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の特許請求の範囲に従属する任意の特許請求の範囲は、同一の基本の特許請求の範囲に従属する任意の他の特許請求の範囲に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素のそれぞれの亜群も開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むと称される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素及び／または特徴からなるか、または本質的になることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。「含むこと」及び「含有すること」という用語は、開放的であるように意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することもまた留意されたい。範囲が与えられている場合、端点を含む。さらに、別途示されるか、またはそうでなければ文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が別途明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態の規定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を推定することができる。
この出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、ジャーナル記事、及び他の刊行物を指し、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。その上、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。そのような実施形態は、当業者に既知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていない場合でも除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の特許請求の範囲から除外され得る。
当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本発明に記載される本実施形態の範囲は、上記説明に限定されるように意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、この説明への様々な変化及び修正は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく行われ得ることが当業者に明らかとなるであろう。

Claims (30)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022538299000067
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000068
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、または３であり、
    ｔが、２または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｔが、２である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2022538299000069
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000070
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    Ｒ１８が、置換または非置換アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、または３であるが、但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ１８が－ＣＨ３ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩａもしくは式ＩＩＩｂの化合物：
    Figure 2022538299000071
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｖの化合物：
    Figure 2022538299000072
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000073
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物：
    Figure 2022538299000074
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000075
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が、前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｒが、２または３であり、
    ｐが、２または３であり、
    ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. ｐが、２である、請求項６に記載の化合物。
  8. ｒが、２である、請求項６に記載の化合物。
  9. 式ＶＩＩの化合物：
    Figure 2022538299000076
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000077
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式ＶＩＩＩの化合物：
    Figure 2022538299000078
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000079
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が、前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｓが、２であり、
    ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式ＩＸの化合物：
    Figure 2022538299000080
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が、前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式Ｘの化合物：
    Figure 2022538299000081
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022538299000082
     が、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が存在せず、かつＲ５が存在しないことを条件とし、
    ＲＸが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり、
    ＲＹが、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
    ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒に接合して、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２２のそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリル、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、及び窒素に付着している場合は窒素保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群から選択され、ＲＡ１のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が、前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、及び置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ及びＲ６ｂが接合されて、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群から選択され、ＲＣ３のそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素に付着している場合は酸素保護基、窒素に付着している場合は窒素保護基、及び硫黄に付着している場合は硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式環を形成し、
    Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ｑが、２であり、
    ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、両方とも水素である、請求項１～８及び１０～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂが、水素である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、両方とも水素である、請求項１～１０及び１２～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのそれぞれが、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのそれぞれが、独立して、水素またはメチルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂが、両方とも水素である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、両方とも水素である、請求項１～４及び６～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ３が、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１９が、水素または非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ＲＸが、－ＯＨである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. ＲＹが、非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ２２が、独立して、それぞれの出現に対してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリルであり、ＲＧＡのそれぞれの例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシリルである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ５が、アルファまたはベータ構造の水素である、請求項１～３及び５～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、
    Figure 2022538299000083
    Figure 2022538299000084
    Figure 2022538299000085
     からなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  29. ＧＡＢＡＡ受容体の調節を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  30. ＣＮＳ関連障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
JP2021577424A 2019-06-27 2020-06-29 Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法 Pending JP2022538299A (ja)

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