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JP2018516982A - 免疫療法用併用剤組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＷＮＴ阻害剤を含む治療用併用剤、及び併用療法を用いた癌の治療法に関する。
【選択図】図３Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年５月３１日出願の米国特許仮出願番号第６２／１６８，９０４号明細書の利益及び優先権を主張し、その全開示は、そのまま全体が本明細書により参照として援用される。
技術分野
本発明は、ＷＮＴ阻害剤を含む治療用併用剤、及び併用療法を用いた癌の治療法に関する。
ＷＮＴシグナル伝達は、胚形成及び動物成体の恒常性両方に重要である。ＷＮＴ経路は、概して、以下のプロセスを調節するタンパク質のネットワークで構成される：（１）ＷＮＴタンパク質の産生及び分泌；（２）ＷＮＴと細胞受容体の結合；及び（３）相互作用により開始される生化学反応の細胞内伝達（Ｍｉｋｅｌｓ ａｎｄ Ｎｕｓｓｅ， ２００６； ＭａｃＤｏｎａｌｄ，２００９；Ｍｏｏｎ，２００５）。
ＷＮＴタンパク質と細胞表面共受容体Ｆｒｉｚｚｌｅｄ ＬＲＰ５／６の結合により開始される、いわゆる古典的ＷＮＴ経路は、β−カテニンの量の変化をもたらし、β−カテニンは、核に到達して、そこでＴＣＦ／ＬＥＦファミリー転写因子と相互作用して特定遺伝子の転写を促進する。
異なる組の細胞内タンパク質により開始される非古典的ＷＮＴ経路は、昆虫の平面内細胞極性及び脊椎動物の幾つかのプロセス、例えば原腸陥入などを制御する。
疾患は、ＷＮＴ経路活性の変化に起因する場合がある。例えば、古典的ＷＮＴ経路の過剰活性化は、異所性細胞増殖を招く可能性がある（Ｒｅｙａ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ， ２００５）。特に、結腸直腸癌の９０％は、ＷＮＴ／β−カテニン経路の抑制因子である大腸腺腫症（ＡＰＣ）遺伝子の欠失により開始される（Ｋｉｎｚｌｅｒ ａｎｄ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，１９９６）。ＷＮＴタンパク質の発現増加及びＷＮＴタンパク質機能を正常に抑制する細胞外阻害剤の減少は、ＷＮＴ依存性腫瘍を生じさせる場合がある（Ｐｏｌａｋｉｓ， ２００７）。その一方で、非古典的ＷＮＴ経路は、ある特定癌の進行において役割を担うことも示されている（Ｃａｍｉｌｌｉ ａｎｄ Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ，２０１０）。さらに最近では、ＷＮＴシグナル伝達は、癌幹細胞にも関係している（Ｔａｋａｈａｓｈｉ−Ｙａｎａｇａ ａｎｄ Ｋａｈｎ， ２０１０）。
Ｗｎｔ介在型シグナル伝達経路を標的とすることは、広範囲の疾患において治療上有用である可能性を示唆する証拠がある（Ｂａｒｋｅｒ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ，２００６）。古典的Ｗｎｔ経路の恒常的活性化を招くＡＰＣ、ベータ−カテニン、またはａｘｉｎ−１の突然変異は、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌その他を含む様々なヒト癌において重大事象である（Ｐｏｌａｋｉｓ，２００７）。遺伝的または化学的いずれかのアプローチを用いた様々な癌でのＷｎｔ経路の遮断は、異所性細胞増殖を抑制することが示されている（Ｈｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｋｏｌｌｉｇｓ，２００７）。さらに、この経路の阻害は、癌細胞増殖を持続させ転移を可能にする細胞であって、従来の化学療法剤に耐性があると考えられるものに、直接影響を及ぼす可能性がある。
受容体の下流の遺伝子産物の突然変異により引き起こされる活性化に加えて、他の機構により引き起こされる異所性Ｗｎｔ経路活性が、広範囲の癌と関連付けられてきた。そうした癌として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、細胞腫、食道、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。現在、自己分泌またはパラ分泌Ｗｎｔシグナル伝達の上方制御に依存する癌細胞は、複数例存在し、骨肉腫、乳癌、頭頸部癌、及び卵巣癌由来の細胞株が、自己分泌またはパラ分泌Ｗｎｔシグナル伝達により、アポトーシスからの保護を引き出すことが示されている（Ｋａｎｓａｒａ，２００９；Ｂａｆｉｃｏ，２００４；Ａｋｉｒｉ，２００９；ＤｅＡｌｍｅｉｄａ，２００７；Ｃｈａｎ，２００７；Ｃｈｅｎ，２００９；Ｒｈｅｅ，２００２）。
プログラム死１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８ファミリー受容体のメンバーであるが、このファミリーには、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、及びＢＴＬＡが含まれる。このファミリーの初期メンバーであるＣＤ２８及びＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加に続いてＴ細胞増殖を増大させる機能効果により発見された。ＰＤ−１の細胞表面糖タンパク質リガンドは、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の２種類が同定されており、ＰＤ−１と結合した際にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）は、両方とも、ＰＤ−１と結合するＢ７の相同体である。ＰＤ−Ｌ１はまた、同時刺激分子Ｂ７−１に対して明らかな親和性を有する。ＩＦＮ−γで刺激すると、ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、骨髄ＤＣ、Ｂ細胞、上皮細胞、及び血管内皮細胞で発現する。ＰＤ−Ｌ１遺伝子プロモーター領域は、インターフェロン調節因子ＩＲＦ−１に対する応答エレメントを有する。Ｉ型インターフェロンもまた、マウス肝細胞、単球、ＤＣ、及び腫瘍細胞でＰＤ−Ｌ１を上方制御することができる。
ＰＤ−Ｌ１発現は、ヒト肺、卵巣、及び結腸癌、ならびに種々の骨髄腫をはじめとする複数のマウス及びヒト癌で発見されてきている。ＰＤ−Ｌ１の上方制御により、癌は、宿主免疫系から逃れることができているように思われる。腎細胞癌の患者から採取した腫瘍検体の分析から、ＰＤ−Ｌ１の高腫瘍発現が、腫瘍の攻撃性の上昇及び死亡リスクの４．５倍の上昇と関連することが見出された。卵巣癌患者は、ＰＤ−Ｌ１の発現が少ないよりも多い方が、予後が明らかに不良であった。ＰＤ−Ｌ１発現は、上皮内ＣＤ８＋Ｔリンパ球数と逆相関していたので、このことは、腫瘍細胞でのＰＤ−Ｌ１が抗腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞を抑制する可能性を示唆している。
本発明は、概して、ＷＮＴ阻害剤を含む治療用併用剤、ならびに疾患、例えば腫瘍または癌などの治療のための、そのような併用剤の使用を提供する。
１つの態様において、本発明は、以下を含む併用剤を提供する：（ｉ）治療上有効量のポーキュパイン（ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）拮抗剤、及び（ｉｉ）治療上有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤。
いくつかの実施形態では、ポーキュパイン拮抗剤は、式（Ｉ）の化合物：
または、その生理学上許容される塩を含み、式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙ１は、水素またはＣＲ４であり；Ｙ２、Ｙ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣＲ３であり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはシアノで随意に置換されるＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができる。
いくつかの実施形態では、五員もしくは六員のヘテロアリールは、以下から選択され：
式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つまたは２つのＲ４基で置換される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される：
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
３−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ｍ−トリル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−モルホリノ−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）−２，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル；及びＮ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン、またはその生理学上許容される塩。
いくつかの実施形態では、ポーキュパイン拮抗剤は、以下の式（ＩＩ）の化合物：
またはその生理学上許容される塩を含み、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうち１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｘ９は、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペラジニルから選択され；
Ｚのフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルはそれぞれ、任意選択で、Ｒ６基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；式中、Ｒ１０は、メチルであり；かつ
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の群から選択される：
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（ＬＧＫ９７４）；
Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；及び
２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；またはその薬学上許容される塩。
いくつかの実施形態では、化合物は、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方との結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗体である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及びＢ７−１両方との結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗体、例えば以下からなる群より選択されるものなどである：ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、抗体である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである。
別の態様において、本発明は、個体において癌を治療するまたは癌の進行を遅らせる方法を提供し、本方法は、個体に、本明細書中提供される併用剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、癌は、以下からなる群より選択される：乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌。
参照による援用
本明細書中言及される全ての公報、特許、及び特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ具体的かつ個別に、参照として援用されると示されたのと同程度に、本明細書中に参照として援用される。
本発明の新規特長を、添付の請求項での詳細さをもって記述する。本発明の特長及び利点は、本発明の原則を利用する例示的実施形態を記述する以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することでより深く理解されるだろう。
ＣＧＸ１３２１、抗ＰＤ−１、及びＣＧＸ１３２１／抗ＰＤ−１併用剤で治療した腫瘍成長を示す、１群につきマウス８匹。ＴＧＩ：腫瘍成長阻害％。 各処置群の２つの個別腫瘍成長曲線を示す、１群につきマウス８匹：（Ａ）：処置せず。各群での分数は、群中、腫瘍退縮を示したマウス個体数を表す。 各処置群の２つの個別腫瘍成長曲線を示す、１群につきマウス８匹：（Ｂ）：２ｍｇ／ｋｇのＣＧＸ１３２１で処置。各群での分数は、群中、腫瘍退縮を示したマウス個体数を表す。 各処置群の２つの個別腫瘍成長曲線を示す、１群につきマウス８匹：（Ｃ）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１で処置。各群での分数は、群中、腫瘍退縮を示したマウス個体数を表す。 各処置群の２つの個別腫瘍成長曲線を示す、１群につきマウス８匹：（Ｄ）ＣＧＸ１３２１（２ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用処置。各群での分数は、群中、腫瘍退縮を示したマウス個体数を表す。 処置終了時の各群の脾臓におけるＴ細胞集団でのフローサイトメトリー分析を示す。脾臓は、１つの処置群につき無作為に選択した４匹のマウスから収集した。＊ｐ＜０．０５は、ビヒクル群に対して比較した。（Ａ）：各群のＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞数。 処置終了時の各群の脾臓におけるＴ細胞集団でのフローサイトメトリー分析を示す。脾臓は、１つの処置群につき無作為に選択した４匹のマウスから収集した。＊ｐ＜０．０５は、ビヒクル群に対して比較した。（Ｂ）：各群のＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞集団数。
本発明の複数の態様を、例示のための適用例を参照しながら、以下に記載する。なお、当然のことではあるが、本発明を十分に理解してもらうため、具体的な細部、関係性、及び方法を多数記述するものの、当業者なら、具体的な細部のうち１つまたは複数がなくても、あるいは他の方法を用いても、本発明を実施することができるとすぐにわかるだろう。本発明は、例示された順序の行為または事象に限定されず、行為によっては、他の行為または事象と異なる順序で及び／または同時に起こる場合がある。
その上さらに、例示された行為または事象全てが、本発明による手法を実施するために必要とされるわけではない。
本明細書中使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、本発明を限定することを意図しない。本明細書中使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で特に明白に指示されない限り、複数形も含むことを意図する。その上さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｈａｓ（有する）」、「ｗｉｔｈ（を伴い）」、またはそれらの用語の変形は、それらが詳細な説明及び／または請求項いずれかで使用される限りにおいて、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語と同様な様式で包括的であることを意図する。
「ａｂｏｕｔ（約）」または「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（およそ）」という用語は、当業者により決定されるとおりの特定の値について許容される誤差範囲内に収まることを意味し、誤差範囲は、部分的には、その値がどのようにして測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に依存することになる。例えば、「ａｂｏｕｔ（約）」は、当該分野での実施について、１または１超の標準偏差内にあることを意味することができる。あるいは、「ａｂｏｕｔ（約）」は、与えられた値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、より好ましくはさらに１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生体系または生体プロセスに関して、この用語は、値の桁数の範囲内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。特定の値が本出願及び請求項で記載される場合、特に記載がない限り、「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、その特定の値に許容される誤差範囲内に収まることを意味すると想定されるべきである。
１．定義及び略語
特に定義がない限り、本明細書中使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する当該分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、細胞培養、分子遺伝学、有機化学、ならびに核酸化学及びハイブリダイゼーションでの、本明細書中使用される命名法ならびに実験手順は、当該分野で周知のものであり一般的に採用されるものである。標準技法が核酸及びペプチド合成に使用される。技法及び手順は、一般に、当該分野の従来方法及び種々の一般文献に従って行われ、それらは、本文書全体を通じて提供される。以下に記載される分析化学及び有機合成での、本明細書中使用される命名法ならびに実験手順は、当該分野で周知のものであり一般的に採用されるものである。標準技法、またはそれらの修飾形態を、化学合成及び化学分析に使用する。
本明細書中使用される場合、「ＷＮＴシグナル伝達経路」または「ＷＮＴ経路」は、ＷＮＴタンパク質が細胞受容体と結合して細胞挙動の変化をもたらす経路を示す。ＷＮＴ経路には、様々なタンパク質が関与し、そのようなタンパク質として、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ、Ａｘｉｎ、ＡＰＣ、ＧＳＫ３β、β−カテニン、ＬＥＦ／ＴＣＦ転写因子、ならびにＷＮＴタンパク質の合成及び分泌に関与する分子が挙げられる。機能ＷＮＴの分泌と関連するたんぱく質の例として、ｗｎｔｌｅｓｓ／ｅｖｅｎｎｅｓｓ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ（Ｗｌｓ／Ｅｖｉ）、ポーキュパイン（Ｐｏｒｃｎ）、及びＶｐｓ３５ｐが挙げられるが、これらに限定されない。Ｗｌｓ／Ｅｖｉは、ゴルジ装置に存在し、Ｗｇ（ショウジョウバエ）ＭＯＭ−２（ｃ．エレガンス）及びＷｎｔ３Ａの分泌に必要な７回膜貫通型タンパク質である。Ｗｌｓ／Ｅｖｉは、保存構造モチーフを有するが、その構造及び機能はどちらも不明である。ポーキュパイン（Ｐｏｒｃｎ）は、パルミトイルトランスフェラーゼの膜結合型Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）ファミリーのメンバーである。Ｗｎｔの脂肪酸修飾は、それらの機能にとって重要である。Ｗｎｔは、１箇所または２箇所の高度に保存された部位でパルミトイル化される。したがって、Ｐｏｒｃｎの阻害剤は、全ての機能ＷＮＴシグナル伝達を遮断する可能性がある。Ｖｐｓ３５ｐは、レトロマー複合体と呼ばれる多タンパク質複合体のサブユニットであり、この複合体は細胞内タンパク質輸送に関与する。Ｖｐｓ３５ｐは、小胞へ動員するためにＷＮＴなどの標的タンパク質と結合する際に機能する。
「Ｗｎｔ阻害剤」は、本明細書中使用される場合、Ｗｎｔ経路の活性を低下させるものである。Ｗｎｔ阻害剤は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することができる化合物であり、ＰＯＲＣＮ阻害剤を含む。この阻害として、例えば、ＰＯＲＣＮの、及びＰＯＲＣＮによるＷｎｔのパルミトイル化の阻害、またはＦｒｉｚｚｌｅｄ及びＤｉｓｈｅｖｅｌｅｄを含むＷｎｔ経路構成要素間の会合の減少を挙げることができる。好ましくは、Ｗｎｔ阻害剤は、ＰＯＲＣＮ阻害剤である。
「ＷＮＴ経路の阻害方法」という用語は、機能ＷＮＴタンパク質の産生と関連する、またはＷＮＴタンパク質に対する細胞応答と関係する既知の生化学事象を阻害する方法を示す。本明細書中記載されるとおり、小有機分子は、この定義によれば、ＷＮＴ応答を阻害することができる。
「ＷＮＴタンパク質」は、古典的または非古典的ＷＮＴシグナル伝達を活性化するように、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ及びＬＲＰ５／６共受容体と結合するタンパク質である。ＷＮＴタンパク質の具体例として以下が挙げられる：ＷＮＴ−１（ＮＭ００５４３０）、ＷＮＴ−２（ＮＭ００３３９１）、ＷＮＴ−２Ｂ／ＷＮＴ−１３（ＮＭ００４１８５）、ＷＮＴ−３（ＮＭ０３０７５３）、ＷＮＴ３ａ（ＮＭ０３３１３１）、ＷＮＴ−４（ＮＭ０３０７６１）、ＷＮＴ−５Ａ（ＮＭ００３３９２）、ＷＮＴ−５Ｂ（ＮＭ０３２６４２）、ＷＮＴ−６（ＮＭ００６５２２）、ＷＮＴ−７Ａ（ＮＭ００４６２５）、ＷＮＴ−７Ｂ（ＮＭ０５８２３８）、ＷＮＴ−８Ａ（ＮＭ０５８２４４）、ＷＮＴ−８Ｂ（ＮＭ００３３９３）、ＷＮＴ−９Ａ／ＷＮＴ−１４）（ＮＭ００３３９５）、ＷＮＴ−９Ｂ／ＷＮＴ−１５（ＮＭ００３３９６）、ＷＮＴ−１０Ａ（ＮＭ０２５２１６）、ＷＮＴ−１０Ｂ（ＮＭ００３３９４）、ＷＮＴ−１１（ＮＭ００４６２６）、ＷＮＴ−１６（ＮＭ０１６０８７）。
「ＷＮＴ経路障害」は、異所性ＷＮＴシグナル伝達を伴う状況または疾患状態である。１つの態様において、異所性ＷＮＴシグナル伝達は、正常細胞または組織でのＷＮＴシグナル伝達レベルを超える、疾患が疑われる細胞または組織でのＷＮＴシグナル伝達レベルである。１つの具体的態様において、ＷＮＴ介在型障害として、癌または線維症が挙げられる。
「癌」という用語は、制御不能な細胞増殖を特徴とする、ヒトの病的状況を示す。例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、及び白血病。癌のより詳細な例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞性）、肝芽腫、結腸直腸、頭頸部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。
「線維症」という用語は、線維芽細胞の制御不能な増殖及び組織硬化を典型的な特徴とする、ヒトの病的状況を示す。具体的な例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肺線維症（特発性肺線維症及び放射線誘発線維症）、腎線維症、及び肝硬変を含む肝線維症。
「阻害する」または「治療する」または「治療」は、減少、治療的処置、及び予防的または防御的処置を示し、その目的は、狙った病的障害または状況を低減または予防することである。１つの例において、ＷＮＴシグナル伝達阻害剤の投与に続いて、癌患者は、腫瘍サイズの縮小を経験する場合がある。「治療」または「治療する」には、（１）疾患の病態または症候を経験しているまたは表示している対象で、疾患を阻害すること、（２）疾患の病態または症候を経験しているまたは表示している対象で、疾患を寛解すること、及び／または（３）疾患の病態または症候を経験しているまたは表示している対象または患者で疾患の任意の測定可能な減少をもたらすこと、が含まれる。ＷＮＴ経路阻害剤が癌細胞の成長を阻害及び／または癌細胞を殺傷できる限りにおいて、ＷＮＴ経路阻害剤は、細胞分裂抑制性及び／または細胞傷害性となり得る。
「治療上有効量」という用語は、対象または哺乳類でＷＮＴ経路障害を「治療する」のに有効なＷＮＴ経路阻害剤（例えばポーキュパイン拮抗剤）の量を示す。癌の場合、薬物の治療上有効量は、癌細胞の個数を減少させる、腫瘍サイズを縮小させる、末梢臓器への癌細胞浸潤を阻害する、腫瘍転移を阻害する、ある程度腫瘍成長を阻害する、及び／または癌と関連した１つまたは複数の症候をある程度緩和することのいずれかが可能である。
１つまたは複数のさらなる治療薬と「組み合わせた」投与には、同時（同時発生的）及び任意の順序での逐次投与が含まれる。本明細書中使用される場合、「医薬併用剤」という用語は、活性成分を混合または組み合わせることから得られる生成物を示し、この用語には、活性成分の固定併用剤及び非固定併用剤両方が含まれる。「固定併用剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共作用剤が、単独の実体または剤形として、同時に、両方とも患者に投与されることを意味する。「非固定併用剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共作用剤が、別々の実体として、同時に、同時発生的に、または具体的な時間の制限はなく順次のいずれかで、両方とも患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に治療上有効レベルの活性成分を提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学物質である。例として、以下があるが、これらに限定されない：ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、シトキサン、タキソール、メトトレキセート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、及びカルボプラチン。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載がない限り、直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、このラジカルは、完全飽和でも、モノもしくはポリ不飽和であってもよく、二価及び多価ラジカルを含むことができ、指定される個数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、炭素１個〜１０個を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次の同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」という用語は、特に記載がない限り、以下でより詳細に定義されるアルキルの誘導体、たとえば「ヘテロアルキル」なども含むものとする。アルキル基が、炭化水素基に限定される場合は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルカンに由来する二価ラジカルを意味し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるがこれに限定されず、さらに、「ヘテロアルキレン」として以下に記載されるものを含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することになり、その中でも、１０個以下の炭素原子を有する基が、本発明に好適である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖アルキルまたはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子を有する。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ（またはチオアルコキシ）」という用語は、それらの従来の意味で使用され、分子の残部に、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して結合したアルキル基を示す。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語を組み合わせて、特に記載がない限り、指定される個数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子は、随意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、随意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の内部のどの位置でも、またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置されてもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子が連続することができ、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などが可能である。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し、例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占めることも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。その上さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の方向は、連結基の式が書かれた方向によって示されない。例えば、式：−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
一般に、「アシル置換基」も、上記の基から選択される。本明細書中使用される場合、「アシル置換基」という用語は、本発明の化合物の多環式核に直接的または間接的に付着したカルボニル炭素の原子価を満たす基を示す。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に記載がない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状体を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むものとする。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとするが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、特に記載がない限り、ポリ不飽和の、芳香族、炭化水素置換基を意味し、アリールは、単環であることも多重環（好ましくは１〜３つの環）も可能であり、多重環は、縮合して一緒になるか、共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有するアリール基（または環）を示し、窒素及び硫黄原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子（複数可）は、随意に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、分子の残部とヘテロ原子を通じて付着することができる。アリール基及びヘテロアリール基の限定ではなく例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容される置換基の群から選択される。
簡略化のため、「アリール」という用語は、他の用語と併用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義されるとおりのアリール及びヘテロアリール環の両方を含むものとする。すなわち、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基と付着したラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとし、そのようなアルキル基として、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば、酸素原子により置換されたものが含まれる（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、それぞれ、示されるラジカルの置換形及び無置換形両方を含む。各種のラジカルに好適な置換基を以下に提示する。
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）用の置換基は、一般に、それぞれ、「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と称され、それらは、以下から選択される様々な基の１つまたは複数であることが可能であるが、それらに限定されず：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２、置換基の個数は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）であり、ｍ’は、そのラジカルの炭素原子の合計数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を示す。例えば、本発明の化合物が複数のＲ基を有する場合、各Ｒ基は、独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基がそれぞれ複数存在する場合も同様である。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に付着している場合、それらは、その窒素原子と一緒になって、五員、六員、または七員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むものとするが、これらに限定されない。置換基についての上記の説明から、当業者には当然のことながら、「アルキル」という用語は、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などを含むものとする。
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は、それぞれ、「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」と称され、可変であって、例えば、以下から選択され：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換基の個数はゼロから芳香環系の開殻原子価の合計数の範囲であり；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。例えば、本発明の化合物が複数のＲ基を有する場合、各Ｒ基は、独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基がそれぞれ複数存在する場合も同様である。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上にある２つのアリール置換基は、随意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えることができ、式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上にある２つのアリール置換基は、随意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えることができ、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合の１つは、随意に、二重結合で置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上にある２つのアリール置換基は、随意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えることができ、式中、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素または置換もしくは無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
本明細書中使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含む。
ＩＩ．組成物
概して、本発明は、治療用併用剤、医薬組成物及び、併用療法を用いた癌の治療方法を提供する。
１つの態様において、本発明は、以下を含む治療用併用剤を提供する：（ｉ）有効量の治療上有効量のＷＮＴ阻害剤（ポーキュパイン拮抗剤など）、及び（ｉｉ）有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤。
治療用併用剤は、ＷＮＴ阻害剤及びＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤化合物の両方が一緒に投与され得るように、単独医薬組成物で提供される場合がある。代替実施形態では、治療用併用剤は、複数の医薬組成物を用いて提供される場合がある。そのような実施形態では、２種の化合物を、例えば、異なる時点で、異なる投与経路でなど、別々に投与することができるように、ＷＮＴ阻害剤化合物は、１つ目の医薬組成物で提供される場合があり、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤化合物は２つ目の医薬組成物で提供される場合がある。すなわち、ＷＮＴ阻害剤化合物及びＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤化合物を異なる投薬レジメンで提供することも可能な場合がある。
特に記載がない限り、ある化合物についての記述は、任意の薬学上許容される形をしたその化合物を含むことができ、そのような薬学上許容される形として、任意の異性体（例えば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形などが挙げられる。詳細には、化合物が光学活性な場合、その化合物についての記述は、化合物の各鏡像異性体、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含むことができる。
Ａ．ＷＮＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、Ｗｎｔ阻害剤は、ヒトでの使用に適したポーキュパイン阻害剤である。Ｗｎｔ阻害剤は、既知のポーキュパイン阻害剤、例えば、ＩＷＰ−２、ＩＷＰ−３、またはＩＷＰ−４などと同様な機能を有するポーキュパイン阻害剤であってもよく、ＩＷＰ−２、ＩＷＰ−３、及びＩＷＰ−４は、Ｃｈｅｎ Ｂ ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ５： １００−１０７に記載されており、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈから、Ｓｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ（商標）Ｗｎｔ阻害剤ＩＷＰ−２（＃１３０−０９５−５８４）、Ｓｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ（商標）Ｗｎｔ阻害剤ＩＷＰ−３（＃１３０−０９５−５８５）、及びＳｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ（商標）Ｗｎｔ阻害剤ＩＷＰ−４として市販されている。Ｓｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ（商標）ＩＷＰ−２、Ｓｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ（商標）ＩＷＰ−３、及びＳｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ（商標）ＩＷＰ−４は、膜結合型Ｏ−アシルトランスフェラーゼであるポーキュパイン（ＰＯＲＣＮ）によるＷｎｔタンパク質のパルミトイル化を防止する。
あるいは、Ｗｎｔ阻害剤は、薬物設計の成果物であることも可能であり、当該分野で既知の様々な方法を用いて生成させることができる。国際特許出願第ＷＯ２０１０／１０１８４９号、２０１０年９月１０日公開、を参照。本発明で有用な模倣物または他の化合物を設計するのに有用である、薬物設計の様々な方法が、Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ． Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ．（そのまま全体が参照として援用される）に記載されている。Ｗｎｔ阻害剤は、分子多様性戦略（巨大で、化学的に多様な分子ライブラリを迅速に構築することを可能にする関連戦略の組み合わせ）、天然または合成化合物のライブラリから、特に化学またはコンビナトリアルライブラリ（すなわち、配列及び大きさは異なるものの同様な構成要素を有する化合物のライブラリ）から、あるいは合理的、指向性、または無作為薬物設計により、得ることができる。例えば、Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ． Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ．を参照。分子多様性戦略では、巨大化合物ライブラリが、例えば、ペプチド、オリゴヌクレオチド、天然もしくは合成ステロイド化合物、炭水化物、または天然もしくは合成の有機非ステロイド分子から、生物学的、酵素的、または化学的アプローチを使用して合成される。分子多様性戦略を開発するのに重要なパラメーターとして、サブユニット多様性、分子サイズ、及びライブラリ多様性が挙げられる。そのようなライブラリをスクリーニングする一般的目的は、コンビナトリアル選択の順次適用を利用することで所望の標的に対して高い親和性を有するリガンドを得ること、次いでリード分子を無作為または指向性設計戦略いずれかにより最適化することである。分子多様性方法は、Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ． Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃに詳細に記載される。
別の態様において、本発明は、ポーキュパイン拮抗剤または阻害剤としての化合物を提供する。
「ＰＯＲＣＮ」により、本明細書中、Ｗｎｔ翻訳後修飾に必要な膜結合型アシルトランスフェラーゼであるポーキュパインを意味する。特に具体的に記載されない限り、ＰＯＲＣＮは、本明細書中使用される場合、ヒトＰＯＲＣＮ−受入番号ＮＭ＿０１７６１７．３／ＮＰ＿０６００８７を示す。
樹状細胞（ＤＣ）でのＷｎｔシグナル伝達が免疫抑制を招く。腫瘍は、Ｗｎｔリガンド（または潜在的な他の可溶性因子）を彼らの微小環境中に分泌することにより、ＤＣでのＷｎｔシグナル伝達を活性化する。ＤＣでの恒常的Ｗｎｔシグナル伝達は、健康な腸管において食物、共生微生物、及び自己抗原に対する粘膜耐性を維持するための主要機構でもある。ＤＣでのＷｎｔシグナル伝達には、以下が含まれる：（１）ＤＣでの免疫抑制性インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）発現の上方制御；（２）免疫抑制調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）依存性発達の促進；及び（３）腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞を刺激するＤＣの能力の抑制。
いくつかの実施形態では、ポーキュパイン阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
またはその生理学上許容される塩の構造を有し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、独立して、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１は、水素またはＣＲ４であり；
Ｙ２、Ｙ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣＲ３であり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
五員もしくは六員のヘテロアリールとして、以下から選択される基が含まれるが、それらに限定されず：
Ｒ１及びＲ２は、独立してかつ随意に、１〜２つのＲ４基で置換することができ；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはシアノで随意に置換されるＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである。
本明細書中使用される場合、任意の置換基（例えば、ＣＨ２）のＨ原子は、全ての適切な同位体のバリエーション、例えば、Ｈ、２Ｈ、及び３Ｈを包含する。
本明細書中使用される場合、任意の置換基の他の原子は、全ての適切な同位体のバリエーションを包含し、そのような同位体として、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｉ、及び／または１２３Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
３−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ｍ−トリル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−モルホリノ−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）−２，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル；及びＮ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；または生理学的に許容されるそれらの塩。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の例として、国際公開第２０１４１６５２３２号の実施例１〜５及び表１における、ここで提供される化合物が挙げられるが、それらに限定されず、国際公開第２０１４１６５２３２号の開示は、そのまま全体が参照として援用される。当業者なら、国際公開第２０１４１６５２３２号の実施例１〜５と同じ戦略により他の化合物を調製できることが明確に理解及び熟知できる。
表１ 化合物表
いくつかの実施形態では、本明細書中記載されるとおりの治療に使用されるポーキュパイン拮抗剤または阻害剤は、国際公開第２０１０／１０１８４９号（ＰＣＴ／ＵＳ１０／０２５８１３）に開示されるとおりの任意の適切な化合物であり、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物：
またはその生理学上許容される塩であり、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうち１つはＮであり、その他は、ＣＨであり；
Ｘ９は、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペラジニルから選択され；
Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルは、随意にＲ６基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；式中、Ｒ１０はメチルであり；かつ
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群より選択される：
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（ＬＧＫ９７４）；
Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；及び
２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；またはその薬学上許容される塩。
いくつかの実施形態では、化合物は、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである。
Ｂ．ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤
概して、本明細書中提供される併用剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−１などの特定の標的と特異的に結合することができる、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤などの実体を含む。この実体は、非標的と比較して特異的または優先的に、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−１と結合することができる。
「特異的に結合する」または「優先的に結合する」により、本明細書中、２つの結合パートナー間（例えば、標的指向部分とその結合パートナー間）の結合が、２つの結合パートナーにとって選択的であり、望ましくないまたは非特異的相互作用とは区別できることを意味する。例えば、抗原結合部分の特定抗原決定基と結合する能力は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）または当業者に馴染みある他の技法、例えば表面プラズモン共鳴技法（ＢＩＡｃｏｒｅ装置で分析する）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇｌｙｃｏ Ｊ １７， ３２３−３２９ （２０００））、及び従来の結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ， Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｓ ２８， ２１７−２２９ （２００２））いずれかを通じて測定することができる。「抗［抗原］抗体」及び「［抗原］と結合する抗体」という用語は、抗体が、抗原を標的とする際の診断剤及び／または治療薬として有用であるように、十分な親和性を持ってそれぞれの抗原と結合することができる抗体を示す。いくつかの実施形態では、抗［抗原］抗体が無関連タンパク質と結合する度合いは、例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定したとして、抗体と抗原の結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、［抗原］と結合する抗体は、解離定数（ＫＤ）が、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）である。当然のことながら、上記の定義は、抗原と結合する抗原結合部分にも当てはまる。
「ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤」により、本明細書中、意味するのは、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１シグナル伝達ａｘｉｓのシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害を除去し、その結果Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を回復または向上させるように、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ結合パートナーとその結合相手の１つまたは複数いずれかとの相互作用を阻害する分子である。本明細書中使用される場合、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤には、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤が含まれる。
「ＰＤ−１結合拮抗剤」により、本明細書中、ＰＤ−１と１つまたは複数のその結合パートナー、例えばＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、または妨害する分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合拮抗剤として、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、または妨害する他の分子が挙げられる。１つの実施形態において、ＰＤ−１結合拮抗剤は、機能障害Ｔ細胞の機能障害を低減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を向上させる）ように、ＰＤ−１を通じたＴリンパ球介在型シグナル伝達で発現する細胞表面タンパク質により、またはそのタンパク質を通じて仲介される負の同時刺激シグナルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様において、ＰＤ−１結合拮抗剤は、本明細書中記載されるＭＤＸ−１ １０６である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合拮抗剤は、本明細書中記載されるＭｅｒｃｋ ３７４５である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合拮抗剤は、本明細書中記載されるＣＴ−０１ １である。
「ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤」により、本明細書中、ＰＤ−Ｌ１と１つまたは複数いずれかのその結合パートナー、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１などとの相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、または妨害する分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及び／またはＢ７−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤として、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１と１つまたは複数のその結合パートナー、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１などとの相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、または妨害する他の分子が挙げられる。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、機能障害Ｔ細胞の機能障害を低減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を向上させる）ように、ＰＤ−Ｌ１を通じたＴリンパ球介在型シグナル伝達で発現する細胞表面タンパク質により、またはそのタンパク質を通じて仲介される負の同時刺激シグナルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書中記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書中記載されるＭＤＸ−１１０５である。さらに別の特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書中記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａである。
「ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤」により、本明細書中、ＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数いずれかのその結合パートナー、例えばＰＤ−１などとの相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、または妨害する分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２とＰＤ−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤として、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数いずれかのその結合パートナー、例えばＰＤ−１などとの相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、または妨害する他の分子が挙げられる。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、機能障害Ｔ細胞の機能障害を低減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を向上させる）ように、ＰＤ−Ｌ２を通じたＴリンパ球介在型シグナル伝達で発現する細胞表面タンパク質により、またはそのタンパク質を通じて仲介される負の同時刺激シグナルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである。
抗体
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、抗体、またはその機能的断片を含む。
「免疫グロブリン」または「抗体」により、本明細書中、完全長（すなわち、天然に生じるまたは正常な免疫グロブリン遺伝子断片組換えプロセスにより形成される）免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）または抗体断片のように免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な（すなわち、特異的に結合する）部分を意味する。抗体または抗体断片は、特許請求する請求対象の範囲内で、結合させることも、別のやり方で誘導体化することもできる。そのような抗体として、ＩｇＧ１、ｌｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４（及びＩｇＧ４サブフォーム）、ならびにＩｇＡアイソタイプが挙げられる。
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で使用されて様々な抗体構造体を包含し、抗体として、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の抗原結合活性を示しかつ免疫グロブリンのＦｃ領域またはＦｃ領域と等価な領域を含む限りにおける抗体断片が挙げられるがこれらに限定されない。「完全長抗体」、「インタクト抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書中同義で使用され、未変性抗体構造と実質的に同様な構造を有するか、本明細書中定義されるとおりのＦｃ領域を含有する重鎖を有する、抗体を示す。
「未変性抗体」により、本明細書中、様々な構造を有する天然に生じる免疫グロブリン分子を意味する。例えば、未変性ＩｇＧ抗体は、２つの同一軽鎖及び２つの重鎖からなり、これらの鎖がジスルフィド結合している約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に向かって、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて３つの重鎖定常領域とも呼ばれる定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端に向かって、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの型のうち一方に割り当てることができる。
「抗体断片」により、本明細書中、インタクト抗体が結合する抗原と結合するインタクト抗体の一部分を含む、インタクト抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例として、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖抗体、一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片についての総説は、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９−１３４ （２００３）を参照。ｓｃＦｖ断片についての総説は、例えばＰｌｉｉｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照；同じく、国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５，５７１，８９４号明細書及び同第５，５８７，４５８号明細書も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含みインビボ半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の記述については、米国特許第５，８６９，０４６号明細書を参照。ダイアボディは、２つの抗原結合部位を持ち二価または二重特異性となり得る抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ａｔ Ｍｅｄ ９，１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４−６４４８ （１９９３）を参照。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９， １２９−１３４ （２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部または一部あるいは軽鎖可変ドメインの全部または一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば米国特許第６，２４８，５１６ Ｂ１号明細書を参照）。抗体断片は、本明細書中記載されるとおり、様々な技法により作製することができ、そのような技法として、インタクト抗体のタンパク質消化、ならびに遺伝子組換え宿主細胞（例えば大腸菌またはファージ）により産生が挙げられるが、これらに限定されない。
「抗原結合ドメイン」により、本明細書中、抗原の一部または全部と特異的に結合し、抗原の一部または全部と相補的である領域を含む、抗体の一部分を意味する。抗原結合ドメインは、例えば、１つまたは複数の抗体可変ドメイン（抗体可変領域とも呼ばれる）により提供することができる。特に、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
「可変領域」または「可変ドメイン」により、本明細書中、抗体と抗原の結合に関与する、抗体重鎖または軽鎖のドメインを意味する。未変性抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は、一般に、同様な構造を有しており、各ドメインは、４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照。単独のＶＨまたはＶＬドメインで、抗原結合特異性を与えるのに十分であり得る。
「超可変領域」または「ＨＶＲ」により、本明細書中、配列及び／または形により構造的に規定されるループ（「超可変ループ」）中の超可変である、抗体可変ドメインの各領域を意味する。一般に、未変性四本鎖抗体は、６つのＨＶＲを含み；３つはＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つはＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。ＨＶＲは、一般に、超可変ループ由来及び／または相補性決定領域（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は、配列可変性が最も高いものである及び／または抗原認識に関与する。ＶＨのＣＤＲ１を除いて、ＣＤＲは、一般に、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。超可変領域（ＨＶＲ）は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれ、これらの用語は、本明細書中、抗原結合領域を形成する可変領域の部分に関して同義で使用される。この特定領域は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８３）により、及びＣｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１−９１７（１９８７）により記載されてきており、その中で、定義として、互いに相手と比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。なんにせよ、抗体またはその変異体のＣＤＲを示すための定義のいずれかの適用は、本明細書中定義され使用されるとおりの用語の範囲内にあるものとする。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列及びサイズによって変わることになる。当業者なら、抗体の可変領域アミノ酸配列を考慮して、どの残基が特定ＣＤＲに含まれるかを定法で決定することができる。
本発明の抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体融合タンパク質であることができる。
「キメラ抗体」により、本明細書中、１つの種に由来する抗体、好ましくは齧歯類抗体、より好ましくは、マウス抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む一方で、抗体分子の定常ドメインはヒト抗体のものに由来する、抗体重鎖及び軽鎖の両方の可変ドメインを有する組換えタンパク質を意味する。獣医学用途の場合、キメラ抗体の定常ドメインは、他の種、例えば、類人霊長類、ネコ、またはイヌなどのものに由来する場合がある。
「ヒト化抗体」により、本明細書中、１つの種に由来する抗体、例えば、齧歯類抗体のＣＤＲを、齧歯類抗体の可変重鎖及び軽鎖から、ヒト重鎖及び軽鎖可変ドメインへと移した組換えタンパク質を意味する。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体のものに由来する。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のフレームワーク領域の特定残基、特にＣＤＲ配列と接触するものまたは接近しているものは、改変され得、例えば、元の齧歯類、類人霊長類、または他の抗体由来の対応する残基で置き換える場合がある。
「ヒト抗体」により、本明細書中、例えば、抗原負荷に反応して特定ヒト抗体を産生するように「操作」された遺伝子導入マウスから得られる抗体を意味する。この技法では、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子座のエレメントを、内在重鎖及び軽鎖遺伝子座の標的破壊を有する胚性幹細胞株に由来するマウス系統に導入する。遺伝子導入マウスは、ヒト抗原に対して特異的なヒト抗体を合成することができ、このマウスを使用して、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生させることができる。遺伝子導入マウスからヒト抗体を得る方法は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）、及びＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されている。完全なヒト抗体も、遺伝子または染色体形質移入方法、ならびにファージディスプレイ技法により構築することができ、こうした方法は全て、当該分野で既知である。例えば、未免疫ドナー由来の免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからヒト抗体及びその断片をｉｎ ｖｉｔｒｏで産生する技法について、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５３（１９９０）を参照。この技法では、抗体可変ドメイン遺伝子を、糸状バクテリオファージの主要または非主要コートタンパク質遺伝子いずれかにインフレームでクローン導入して、ファージ粒子の表面に機能性抗体断片として表示させる。糸状粒子は、ファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有しているため、抗体の機能特性に基づく選択は、結果として、そうした特性を提示する抗体をコードする遺伝子の選択になる。このようにして、ファージは、Ｂ細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、様々な形式で実施することができ、それらの総説については、例えばＪｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｈｉｓｗｅｌｌ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５５６４−５７１（１９９３）を参照。ヒト抗体は、インビトロ活性化Ｂ細胞により産生させることもできる。米国特許第５，５６７，６１０号明細書及び同第５，２２９，２７５号明細書を参照、これらは本明細書中、そのまま全体が参照として援用される。
「抗体融合タンパク質」により、本明細書中、同じまたは異なる特異性を持つ２つ以上の同じまたは異なる自然抗体、一本鎖抗体、または抗体断片セグメントが連結されている、組換えで産生された抗原結合分子を意味する。融合タンパク質は、少なくとも１つの特異的結合部位を含む。融合タンパク質の原子価は、抗原（複数可）またはエピトープ（複数可）に対して融合タンパク質が有する結合腕または部位の合計数を示す；すなわち、一価、二価、三価、または多価である。抗体融合タンパク質が多価であるということは、そのタンパク質が抗原との結合において複数の相互作用を利用できる、すなわち抗原に対する結合力、または異なる抗原に対する結合力を上昇させることを意味する。特異性は、抗体融合タンパク質がどれだけ多くの異なる種類の抗原またはエピトープと結合できるかを示す；すなわち、単一特異性、二重特異性、三重特異性、多重特異性である。これらの定義を使用すると、自然抗体、例えば、ＩｇＧは、２つの結合腕を有するので二価であるが、１種類の抗原またはエピトープと結合するので単一特異性である。単一特異性、多価融合タンパク質は、同じ抗原またはエピトープに対する結合部位を複数有する。例えば、単一特異性ダイアボディは、同じ抗原と反応する２つの結合部位を持つ融合タンパク質である。融合タンパク質は、異なる抗体構成要素または同じ抗体構成要素の複数コピーの多価または多重特異性組み合わせを含むことができる。融合タンパク質は、追加で治療薬を含むことができる。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、プロボディ、例えば、米国特許第：８，５１８，４０４号明細書；同第８，５１３，３９０号明細書；及び米国特許出願公開第：２０１２０２３７９７７号明細書、同第２０１２０１４９０６１号明細書、及び同第２０１３０１５０５５８号明細書に記載されるものなどを含み、これらの開示は、そのまま全体が参照として援用される。
プロボディは、癌微小環境内で選択的に活性化されるモノクローナル抗体であり、治療抗体の活性を腫瘍に集中させ、健常組織を温存する。
一般に、プロボディは、標的と特異的に結合することができる少なくとも抗体またはその抗体断片（まとめて「ＡＢ」と示す）を含み、このＡＢは、マスキング部分（ＭＭ）で改変される。ＡＢがＭＭで改変されている状態で標的が存在する場合、ＡＢの標的に対する特異的結合は、標的に対するＭＭで改変されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合に比べて低下するまたは阻害される。ＭＭのＡＢに対する解離定数（Ｋｄ）は、概してＡＢの標的に対するＫｄより大きい。ＡＢがＭＭで改変されている状態で標的が存在する場合、ＡＢの標的に対する特異的結合は、標的に対するＭＭで改変されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合に比べて低下するまたは阻害される可能性がある。ＡＢがＭＭとカップリングしているまたはＭＭにより修飾されている場合、ＭＭは、ＡＢの標的に対する特異的結合を「マスクする」、すなわち低下させるまたは阻害することができる。ＡＢがＭＭとカップリングしているまたはＭＭにより改変されている場合、そのようなカップリングまたは改変は、ＡＢの標的と特異的に結合する能力を低下させるまたは阻害する構造変化を引き起こすことができる。
本発明は、ＷＮＴ阻害剤を含む治療用併用剤、及び併用療法を用いた癌の治療方法に関する。
いくつかの実施形態では、プロボディは、活性化可能抗体（ＡＡ）であり、この抗体では、ＭＭで改変されたＡＢが、さらに、１つまたは複数の切断可能部分（ＣＭ）を含むことができる。そのようなＡＡは、ＡＢの標的に対して、活性化可能／切替可能な結合を示す。ＡＡは、一般に、マスキング部分（ＭＭ）及び改変可能もしくは切断可能部分（ＣＭ）で修飾されたまたはそれらとカップリングした抗体または抗体断片（ＡＢ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、対象のプロテアーゼの基質として働くアミノ酸配列を含有する。他の実施形態において、ＣＭは、還元により切断可能なシステイン−システインジスルフィド結合を提供する。さらに他の実施形態において、ＣＭは、光分解により活性化可能な光分解性基質を提供する。
ＡＡのＣＭ及びＡＢは、ＡＢが、対象の標的との結合部分を表し、ＣＭが、対象の処置部位で標的と共存するプロテアーゼの基質を表すように選択することができる。あるいは、またはそれに加えて、ＣＭは、システイン−システインジスルフィド結合であり、この結合は、ジスルフィド結合の還元の結果切断され得るものである。ＡＡは、プロテアーゼ切断可能ＣＭまたはシステイン−システインジスルフィド結合のうち少なくとも１つを含有し、いくつかの実施形態では、両種のＣＭを含む。ＡＡは、あるいはまたはさらに、光源により活性化可能な感光性基質を含むことができる。本明細書中開示されるＡＡは、例えば、ＣＭのある部位を切断することができるプロテアーゼが、非処置部位の組織（例えば、健常組織）中よりも処置部位の標的含有組織（例えば、患部組織；例えば、治療処置または診断処置用）中に相対的により高レベルで存在する場合に、特に利用できる。本明細書中開示されるＡＡは、また、例えば、ＣＭのある部位を還元することができる還元剤が、非処置非診断部位の組織中よりも処置または診断部位の標的含有組織中に相対的により高レベルで存在する場合に、特に利用できる。本明細書中開示されるＡＡは、また、例えば、レーザーなど、ＣＭのある部位を光分解できる光源を処置または診断部位の標的含有組織に導入する場合にも、特に利用できる。
いくつかの実施形態では、ＡＡは、ＡＢをマスクしなければ、または別のやり方でその標的と結合しないように阻害しなければ、非処置部位でのＡＢの結合から生じる可能性がある、毒性及び／または有害副作用を低減させることができる。ＡＡが、ジスルフィド結合の還元を促進する還元剤により切断可能なＣＭを含有する場合、そのようなＡＡのＡＢは、対象の標的が、高いレベルの還元剤、例えば、その環境が非処置部位の環境よりも高い還元電位であるようなことを特徴とする所望の処置部位に存在する場合に、ＡＢの活性化を活用するように選択することができる。
一般に、ＡＡは、対象のＡＢを選択し、ＡＡの残部を、構造的に拘束された場合に、ＭＭがＡＢのマスキングを提供するかＡＢとその標的との結合を減少させるように、構築することにより、設計することができる。この機能的特性を提供するように構造設計要件を考慮しなければならない。
抗ＰＤ−１抗体
いくつかの実施形態では、ＴＭは、モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。
プログラム死−１（「ＰＤ−１」）は、ＰＤ−Ｌ１の受容体である（ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１、またはＢ７−ＤＣとしても知られる）。ＰＤ−１は、Ｔ細胞レギュレーターの拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーのメンバーである、約３１ｋＤのＩ型膜タンパク質である（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７−３８９５；米国特許出願公開第２００７／０２０２１００号明細書；同第２００８／０３１１１１７号明細書；同第２００９／００１１０６６７；明細書米国特許第６，８０８，７１０号明細書；同第７，１０１，５５０号明細書；同第７，４８８，８０２号明細書；同第７，６３５，７５７号明細書；同第７，７２２，８６８号明細書；国際公開第０１／１４５５７号）。ＣＴＬＡ４に比べて、ＰＤ−１は免疫応答をより広く負に調節する。
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球で発現し（Ａｇａｔａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８（５）：７６５−７７２；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２００２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８−５５４５）、ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞では低レベルで発現する（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：８９１−８９８；Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２００７）， Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８−２９８）。
ＰＤ−１の細胞外領域は、ＣＴＬＡ４の等価なドメインと２３％の同一性を持つ単一免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｖドメインからなる（Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｓｅｍｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ． １７（４）：２８８−２９８）。細胞外ＩｇＶドメインに続いて、膜貫通領域及び細胞内尾部がある。細胞内尾部は、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、このことはＰＤ−１がＴＣＲシグナルを負に調節することを示唆する（Ｉｓｈｉｄａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． （１９９２ ＥＭＢＯ Ｊ． １１：３８８７−３８９５； Ｂｌａｎｋ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． （Ｅｐｕｂ ２００６ Ｄｅｃ． ２９） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６（５）：７３９−７４５）。
マウスＰＤ−１と免疫特異的に結合することができる抗体が、報告されている（例えば、Ａｇａｔａ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｉｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８（５）：７６５−７７２を参照）。
抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１と結合し、Ｔ細胞機能を増強して細胞性免疫応答を上方制御し、腫瘍免疫などＴ細胞機能不全障害の治療に用いる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＫ−３４７５（以前のランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ）、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＭＤＸ−１１０６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＣＴ−０１１（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）である。
ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）は、抗腫瘍免疫を再活性化するように設計されたヒト化、モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。ペムブロリズマブは、Ｔ細胞でＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との相互作用を阻害することにより、ＰＤ−１経路の二重リガンド遮断を発揮する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び米国特許第８，１６８，７５７号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、これらの開示は、そのまま全体が参照として援用される。
ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６としても知られる）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂが癌治療用に開発した完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、国際公開第２００４／０５６８７５号、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、及び米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、これらの開示は、そのまま全体が参照として援用される。
ＡＭＰ−５１４及びＡＭＰ−２２４は、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅが開発した抗プログラム細胞死１（ＰＤ−１）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ＡｍｐｌｉｍｍｕｎｅはＭｅｄＩｍｍｕｎｅに買収された。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、米国出願公開第２０１４００４４７３８号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、この開示は、そのまま全体が参照として援用される。
いくつかの実施形態では、６つのＣＤＲは、以下のものである：（Ａ）抗ＰＤ−１抗体１Ｅ３の３つの軽鎖ＣＤＲ及び３つの重鎖ＣＤＲ；（Ｂ）抗ＰＤ−１抗体１Ｅ８の３つの軽鎖ＣＤＲ及び３つの重鎖ＣＤＲ；または（Ｃ）抗ＰＤ−１抗体１Ｈ３の３つの軽鎖ＣＤＲ及び３つの重鎖ＣＤＲ。
ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）は、イスラエルに拠点を置くＣｕｒｅｔｅｃｈ Ｌｔｄが開発した抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許出願公開第２００８００２５９８０号明細書及び同第２０１３００２２５９５号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、これらの開示は、そのまま全体が参照として援用される。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
いくつかの実施形態では、ＴＭは、モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ１としても知られる）は、ＰＤ−１のリガンドであり、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄細胞、及びマクロファージで見られる。ＰＤ−１には２種の内因性リガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２が存在するものの、抗腫瘍療法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体に重点を置いてきた。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の複合体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を阻害し、免疫応答を低下させる（Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４４３−５４； Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４５５−６５）。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、非小細胞肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、腎細胞癌、膵癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、及び血液悪性腫瘍の治療に使用されてきている（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４５５−６５；Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１３，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：５３００−９；Ｒａｄｖａｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：５５４１；Ｍｅｎｚｉｅｓ ＆ Ｌｏｎｇ，２０１３，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ５：２７８−８５；Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １４：１３０４４−５１）。ＰＤ−Ｌ１は、ＡＰＣ及び活性化Ｔ細胞をはじめとする多くの細胞型で発現するＢ７ファミリーメンバーである（Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８）。ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１及びＢ７−１両方と結合する。ＰＤ−Ｌ１とＴ細胞で発現したＢ７−１との結合及びＢ７−１とＴ細胞で発現したＰＤ−Ｌ１との結合の両方が、Ｔ細胞阻害をもたらす（Ｂｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２７：１１１）。他のＢ７ファミリーメンバーと同様に、ＰＤ−Ｌ１もＴ細胞に同時刺激シグナルを与えることができることを示す証拠も存在する（Ｓｕｂｕｄｈｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１３：６９４；Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｂｌｏｏｄ ９７：１８０９）。
「ＰＤ−Ｌ１」により、本明細書中、特に明確に定義されない限り、細胞が自然に発現する任意の変異体またはアイソフォーム、及び／または完全長ポリペプチドの少なくとも１つの生物活性を有するその断片を含むことを意味する。また、「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、ＰＤ−Ｌ１（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １９２：１０２７）ならびに細胞が自然に発現する任意の変異体またはアイソフォーム、及び／または完全長ポリペプチドの少なくとも１つの生物活性を有するその断片を含む。例えば、ヒトをはじめとする様々な種由来のＰＤ−Ｌ１配列が、当該分野で周知である（例えば、本明細書中そのまま全体が参照に援用される、Ｃｈｅｎらの米国特許第６，８０３，１９２号明細書、これはヒト及びマウスＰＤ−Ｌ１配列を開示し；Ｗｏｏｄらの米国特許第７，１０５，３２８号明細書、これはヒトＰＤ−Ｌ１配列を開示する、を参照）。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１と結合し、Ｔ細胞機能を増強して細胞性免疫応答を上方制御し、腫瘍免疫などＴ細胞機能不全障害の治療に用いる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ−４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ／ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）である。
ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）、またはアテゾリズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤性免疫細胞で発現するＰＤ−Ｌ１を標的とするように設計された改変抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１及びＢ７．１と結合するのを防ぐように設計されている。ＰＤ−Ｌ１のこの遮断は、Ｔ細胞を活性化させ、Ｔ細胞の腫瘍細胞を検出及び攻撃する能力を回復させることができる。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を最小限に抑えて有効性及び安全性を最適化するように設計された改変断片結晶性（Ｆｃ）ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、この開示は、そのまま全体が参照として援用される。
ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＰＤ−Ｌ１リガンドとＰＤ−１及びＣＤ８０両方との結合を阻害する完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−Ｌ１ｍＡｂである。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、この開示は、そのまま全体が参照として援用される。
ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）は、ＰＤ−Ｌ１と結合する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３０７９１７４号に開示される抗体のうちの１種であり、この開示は、そのまま全体が参照として援用される。
ＭＥＤＩ４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、ＰＤ−Ｌ１と特異的に結合して、ＰＤ−１及びＣＤ８０との結合を阻害するヒトＩｇＧ１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１１０６６３８９号明細書及び米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、これらの開示は、そのまま全体が参照として援用される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，５５２，１５４号明細書に開示される抗体のうちの１種であり、この開示は、そのまま全体が参照として援用される。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂｓ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、あるいは１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む。
標的指向部分を含むＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤
いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＡＤＣなどの標的指向部分を含む標的治療薬である。
「標的指向部分（ＴＭ）」または「標的指向剤」により、本明細書中、標的分子、細胞、粒子、組織、もしくは凝集体と特異的にまたは選択的に結合する、分子、複合体、または凝集体を意味し、標的分子、細胞、粒子、組織、もしくは凝集体は、概して、「標的」または「マーカー」と称する。「標的」または「マーカー」については、本明細書中さらに詳細に説明する。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸を含む。
例示の標的指向剤として、例えば、抗体（例えば、キメラ、ヒト化、及びヒト抗体）、受容体のリガンド、レクチン、及び糖類、ならびにある特定酵素の基質などが、当該分野で認識されており、それらは本発明の実施において制限なく有用である。他の標的指向剤として、特定の分子認識モチーフを含まず、活性化部分に分子量を加えるナノ粒子、ポリ（エチレングリコール）などの巨大分子、多糖体、及びポリアミノ酸を含む、化合物のクラスが挙げられる。分子量の付加は、活性化部分の薬物動態、例えば、血清半減期などに影響を及ぼす。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、抗体、抗体断片、二重特異性抗体、または他の抗体に基づいた分子もしくは化合物である。しかしながら、標的指向部分の例は他にも、アプタマー、アビマー、受容体結合リガンド、核酸、ビオチンアビジン結合対、結合ペプチド、またはタンパク質などが、当該分野で知られており、使用可能である。「標的指向部分」及び「結合部分」という用語は、本明細書中、同義で使用される。
「標的」または「マーカー」により、本明細書中、特定の標的指向部分と特異的に結合することができる任意の実体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定細胞型または組織型と特異的にに会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定疾患状態と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定発達段階と特異的に会合する。例えば、細胞型特異的マーカーは、典型的には、細胞の参照集団中でのレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで、その細胞型で発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、参照集団中での平均的な発現より少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１、０００倍高いレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出及び測定は、対象の１種または複数の細胞型を、多くの、ほとんどの、または全ての他の型と区別することを可能にする場合がある。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書中記載されるとおり、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含むことができる
物質は、それが核酸標的指向部分と特異的に結合する場合に、本明細書中記載される目的に関して「標的となる」とみなされる。いくつかの実施形態では、核酸標的指向部分は、ストリンジェントな条件下で標的と特異的に結合する。標的指向部分を含む本発明複合体または化合物は、標的指向部分が標的と特異的に結合し、それにより全複合体または化合物組成物を特定臓器、組織、細胞、細胞外基質成分、及び／または細胞内区画に送達する場合に、「標的誘導される」とみなされる。
ある特定の実施形態において、本発明による化合物は、臓器、組織、細胞、細胞外基質成分、及び／または細胞内区画と会合する１つまたは複数の標的（例えば抗原）と特異的に結合する標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定臓器または臓器系と関連した標的と特異的に結合する標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１つまたは複数の細胞内標的（例えば、細胞小器官、細胞内タンパク質）と特異的に結合する核標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、患部臓器、組織、細胞、細胞外基質成分、及び／または細胞内区画と会合する標的と特異的に結合する標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定の細胞型（例えば内皮細胞、癌細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞など）と関連した標的と特異的に結合する標的指向部分を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１つまたは複数の特定組織型に対して特異的である（例えば肝臓組織対前立腺組織）標的と結合する標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１つまたは複数の特定細胞型に対して特異的である（例えばＴ細胞対Ｂ細胞）標的と結合する標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１つまたは複数の特定疾患状態に対して特異的である（例えば腫瘍細胞対健常細胞）標的と結合する標的指向部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１つまたは複数の特定発達段階に対して特異的である（例えば幹細胞対分化した細胞）標的と結合する標的指向部分を含む。
いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは少数の細胞型、１つまたは少数の疾患、及び／または１つまたは少数の発達段階とのみまたは主に会合するマーカーである場合がある。細胞型特異的マーカーは、典型的には、細胞の参照集団中でのレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで、その細胞型で発現し、細胞の参照集団は、例えば、複数（例えば、５〜１０またはそれ以上）の異なる組織または臓器由来の細胞をほぼ等量で含有する混合物からなる場合がある。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、参照集団中での平均的な発現より少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍高いレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出及び測定は、対象の１種または複数の細胞型を、多くの、ほとんどの、または全ての他の型と区別することを可能にする場合がある。
いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含む。いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質及び／またはその特性決定部分、例えば、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャンネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質などを含む。いくつかの実施形態では、標的は、炭水化物及び／またはその特性決定部分、例えば、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、多糖）、グリコカリックス（すなわち、大部分の真核生物細胞の外側表面の炭水化物豊富辺縁帯）などを含む。いくつかの実施形態では、標的は、脂質及び／またはその特性決定部分、例えば、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えばビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などを含む。いくつかの実施形態では、標的は、核酸及び／またはその特性決定部分、例えば、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸などを含む。
多数のマーカーが当該分野で知られている。典型的なマーカーとして、細胞表面タンパク質、例えば、受容体が挙げられる。受容体の例として、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体；増殖因子受容体、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーメンバー（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管内皮増殖因子受容体など、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、及びＣＤ分子が挙げられるが、これらに限定されない。マーカーは、悪性細胞にのみ存在するまたはより多く存在する分子、例えば、腫瘍抗原であることができる。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞と特異的にまたは優先的に結合する。
標的指向部分と腫瘍細胞との結合は、当該分野で既知のアッセイを使用して測定することができる。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫、または中枢神経系癌のものである。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、非腫瘍抗原と比較して、腫瘍抗原と特異的にまたは優先的に結合する。
ある特定の実施形態において、標的は、腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常臓器、組織、及び／または細胞には存在しないが、腫瘍には存在する抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常臓器、組織、及び／または細胞よりも腫瘍においてより多く見られる抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常細胞よりも悪性癌細胞おいてより多く見られる抗原である。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、葉酸またはその誘導体を含む。
近年、葉酸に関する研究は大きく前進している。葉酸は、細胞分裂に必要な小分子ビタミンである。腫瘍細胞は、異常に分裂するので、細胞分裂を支持するのに十分な葉酸を捕捉するために、腫瘍細胞表面に多数の葉酸受容体（ＦＲ）を発現する。
データから、腫瘍細胞でのＦＲ発現が正常細胞の２０〜２００倍多いことが示されている。様々な悪性腫瘍でのＦＲ発現率は、以下のとおりである：卵巣癌で８２％、非小細胞肺癌で６６％、腎臓癌で６４％、大腸癌で３４％、及び乳癌で２９％（Ｘｉａ Ｗ， Ｌｏｗ ＰＳ． Ｌａｔｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１０； １４； ５３（１９）：６８１１−２４）。ＦＡ発現率と上皮性腫瘍浸潤及び転移の悪性度は、正相関する。ＦＡは、ＦＲ仲介エンドサイトーシスを通じて細胞に入り、ＦＡは、そのカルボキシル基を通じて、細胞に入る薬物とＦＡ複合体を形成する。酸性条件下（ｐＨ値５）では、ＦＲは、ＦＡから分離し、ＦＡは、薬物を細胞質中に放出する。
臨床的には、この系を使用して、腫瘍細胞を選択的に攻撃する薬物を送達することができる。葉酸は、分子量が小さく、非免疫原性であり、高い安定性を有し、しかも安価に合成できる。さらに重要なことに、薬物と担体の間の化学結合が単純であり、そのため、標的指向分子としてＦＡを使用して薬物送達系を構築することは癌治療の活発な研究分野となっている。現在、臨床試験中のＥＣ１４５（ＦＡ化学療法薬物複合体化合物）は、癌細胞を効果的に攻撃することができる（Ｐｒｉｂｂｌｅ Ｐ ａｎｄ Ｅｄｅｌｍａｎ ＭＪ． ＥＣ１４５： ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ （２０１２） ２１：７５５−７６１）。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４７、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４−１ＢＢ、及びＬＡＧ３、表面リガンドアンフィレギュリンの一部の完全長、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン、エピレギュリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態を含む。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂｓ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、対象の標的細胞または標的部位で発現する抗原に対する特異性に基づいて選択された抗体、または抗体断片である。多種多様な腫瘍特異的または他の疾患特異的抗原が同定されてきており、そうした抗原に対する抗体が、そのような腫瘍または他の疾患の治療に使用または提案されてきている。当該分野で既知の抗体は、特に標的抗原が関連する疾患の治療用に、本発明の化合物に使用することができる。本発明の抗体−リンカー−薬物複合体を標的誘導することができる標的抗原（及びそれらの関連疾患）の例として、以下が挙げられる：ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３７、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ｌｅｗｉｓＹ、メソセリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、粒子（標的粒子）、好ましくはナノ粒子、任意選択で、標的と特異的にまたは優先的に結合することができる標的指向分子と結合した標的指向化ナノ粒子を含むことができる。いくつかの実施形態では、標的指向粒子は、それ自体で、本発明の化合物を誘導し（腫瘍細胞または組織中に濃縮されることによるなど）、そこにおいて付着している追加の標的指向分子はない。
「ナノ粒子」により、本明細書中、直径が１０００ｎｍ未満の任意の粒子を意味する。いくつかの実施形態では、治療薬及び／または標的指向分子は、重合体マトリクスと会合することができる。いくつかの実施形態では、標的指向分子は、重合体マトリクスの表面と共役結合で会合することができる。いくつかの実施形態では、共役結合による会合は、リンカーを介している。いくつかの実施形態では、治療薬は、重合体マトリクスの表面と会合、重合体マトリクス内に封入、重合体マトリクスで包囲、及び／または重合体マトリクス全体に分散させることができる。米国特許第８，２４６，９６８号明細書、これはそのまま全体が参照として援用される。
一般に、本発明のナノ粒子は、任意の種類の粒子を含む。任意の粒子を、本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は、生分解性及び生体適合性である。一般に、生体適合性物質は、細胞に対する毒性がない。いくつかの実施形態では、物質は、それが細胞に付着した場合にもたらす細胞死がある特定の閾値未満であるならば、生体適合性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、物質は、それが細胞に付着した場合に有害作用を誘導しない場合に、生体適合性であるとみなされる。一般に、生分解性物質とは、治療関連期間（例えば、数週間、数ヶ月間、または数年間）の過程にわたり生理学的条件下で分解を受けるものである。いくつかの実施形態では、生分解性物質とは、細胞機構により分解され得る物質である。いくつかの実施形態では、生分解性物質とは、化学的プロセスにより分解され得る物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性かつ生分解性両方である物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性であるが、生分解性ではない物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生分解性であるが、生体適合性ではない物質である。
いくつかの実施形態では、粒子は、寸法が腎排泄限界より大きい（例えば、６ｎｍ超の直径を有する粒子）。いくつかの実施形態では、粒子は、肝臓による血流からの粒子クリアランスを回避するのに十分な小ささである（例えば、１０００ｎｍ未満の直径を有する粒子）。一般に、粒子の生理化学的特性は、腎排泄及び肝臓クリアランスを減少させることにより、標的指向化粒子がより長く血漿中で循環できるようにすべきである。
各粒子が同様な性質を有するように、寸法、形状、及び／または組成の点において、比較的均一である粒子集団を使用することが望ましいことが多い。例えば、粒子の少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、平均径または最大寸法の５％、１０％、または２０％以内にある直径または最大寸法を有する場合がある。いくつかの実施形態では、粒子集団は、寸法、形状、及び／または組成に関して不均一な場合がある。
ゼータ電位は、粒子の表面電位の測定値である。いくつかの実施形態では、粒子は、−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−２５ｍＶ〜＋２５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−１０ｍＶ〜＋１０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５ｍＶ〜＋５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶ〜＋２５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶ〜＋１０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶ〜＋５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５０ｍＶ〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−２５ｍＶ〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−１０ｍＶ〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５ｍＶ〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、実質的に中性のゼータ電位を有する（すなわち約０ｍＶ）。
様々な異なる粒子を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は、球体または回転楕円体である。いくつかの実施形態では、粒子は、球体または回転楕円体である。いくつかの実施形態では、粒子は、平坦であるか平面状である。いくつかの実施形態では、粒子は、立方体または直方体である。いくつかの実施形態では、粒子は、卵形または楕円形である。いくつかの実施形態では、粒子は、円柱形、円錐形、または角錐形である。
いくつかの実施形態では、粒子は、微粒子（例えば、ミクロスフェア）である。一般に、「微粒子」は、直径が１０００μｍ未満の任意の粒子を示す。いくつかの実施形態では、粒子は、ピコ粒子（例えば、ピコスフェア（ｐｉｃｏｓｐｈｅｒｅｓ））である。一般に、「ピコ粒子」は、直径が１ｎｍ未満の任意の粒子を示す。いくつかの実施形態では、粒子は、リポソームである。いくつかの実施形態では、粒子はミセルである。
粒子は、中実でも中空でも可能であり、１つまたは複数の層を含むことができる（例えば、ナノシェル、ナノリング）。いくつかの実施形態では、各層は、他の層（複数可）に対して独自の組成及び独自の性質を有する。例えば、粒子は、芯／殻構造を有する場合があり、この場合、芯は第一の層であり、殻は第二の層である。粒子は、複数の異なる層を有する場合がある。いくつかの実施形態では、１つの層は実質的に架橋されていてもよく、２つ目の層は実質的に架橋されていない、などである。いくつかの実施形態では、複数の異なる層のうち１つ、少数、または全てが、１種または複数の送達予定の治療薬または診断剤を含む場合がある。いくつかの実施形態では、１つの層は送達予定の作用剤を含み、２つ目の層は、送達予定の作用剤を含まない、などである。いくつかの実施形態では、各個別層は、送達予定の異なる作用剤または作用剤のセットを含む。
いくつかの実施形態では、粒子は多孔質であり、多孔質により、その粒子が穴またはチャンネルを有することを意味する。穴またはチャンネルは、典型的には、粒子の大きさと比較して小さい。例えば、粒子は、多孔質シリカ粒子、例えば、メソ多孔質シリカ粒子である場合もあるし、メソ多孔質シリカの被覆を有する場合もある（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １７：４５７０）。粒子は、直径が約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲、例えば、直径が約１〜２０ｎｍの孔を有する場合がある。粒子の体積の約１０％〜９５％が、孔またはチャンネル内の空隙からなる場合がある。
粒子は、被覆層を有することができる。例えば、粒子が、細胞に対して毒性のある材料を含有する場合、生体適合性被覆層の使用が有利となる可能性がある。適切な被覆材料として、天然タンパク質、例えばウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）など、生体適合性親水性重合体、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体など、リン脂質−（ＰＥＧ）、シリカ、脂質、重合体、炭水化物、例えばデキストランなど、本発明のナノ粒子と会合可能な他のナノ粒子などが挙げられるが、これらに限定されない。被覆は、様々なやり方で、例えば浸漬により、交互積層技法の使用、自己組織化、コンジュゲーションなどの様々な方法により、施工または組織化することができる。自己組織化は、高次構造の自発的組織化プロセスを示し、このプロセスは、高次構造の構成要素（例えば、分子）がお互いに自然誘引することに依存する。自己組織化は、典型的には分子の無作為運動及び寸法、形状、組成、または化学的性質に基づいた結合形成を通じて、起こる。
重合体の例として、ポリアルキレン（例えばポリエチレン）、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ酸無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（β−ヒドロキシアルカノエート））、ポリフマラート、ポリカプロラクトン、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリシアノアクリラート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明による重合体は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、連邦規則集２１章第１７７．２６００条の下、ヒトでの使用が認可された重合体を含み、そのような重合体として、ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ酸無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリラート；ポリアクリラート；及びポリシアノアクリラートが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、粒子は、非重合体粒子が可能である（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、無機材料を含む重合体、骨由来材料、骨代用物、ウイルス粒子など）。いくつかの実施形態では、送達する予定の治療薬または診断剤は、そのような非重合体粒子の表面と会合することができる。いくつかの実施形態では、非重合体粒子は、非重合体構成要素の凝集体、例えば金属原子（例えば金原子）の凝集体などである。いくつかの実施形態では、送達する予定の治療薬または診断剤は、非重合体構成要素の凝集体の表面と会合、及び／または非重合体構成要素の凝集体内に封入、非重合体構成要素の凝集体で包囲、及び／または非重合体構成要素の凝集体全体に分散させることができる。
粒子（例えばナノ粒子、微粒子）は、当該分野で既知の任意の方法を用いて調製することができる。例えば、粒子状配合物は、ナノ沈殿、フローフォーカシング流体路、噴霧乾燥、単一及び二重乳化溶媒蒸発、溶媒抽出、層分離、粉砕、マイクロエマルション製法、微細加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複合コアセルベーション、ならびに当業者に周知の他の方法などの方法により、形成することができる。あるいはまたはさらに、単分散半導体ナノ粒子、伝導性ナノ粒子、磁性ナノ粒子、有機ナノ粒子、及び他のナノ粒子用の水性及び有機溶媒合成が、記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｓｍａｌｌ， １：４８； Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｍａｔ． Ｓｃｉ．， ３０：５４５；及びＴｒｉｎｄａｄｅ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｃｈｅｍ． Ｍａｔ．， １３：３８４３）。
封入された作用剤を送達するための微粒子を作製する方法は、文献に記載されている（例えば， Ｄｏｕｂｒｏｗ， Ｅｄ．， ‘‘Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，’’ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ， δ：２７５；及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５を参照）。
いくつかの実施形態では、標的指向部分は、核酸標的指向部分を含む。
一般に、核酸標的指向部分は、臓器、組織、細胞、細胞外基質成分、及び／または細胞内区画（標的）と関連した成分と結合する任意のポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、核酸標的指向部分は、アプタマーである。
アプタマーは、典型的には、特定の臓器、組織、細胞、細胞外基質成分、及び／または細胞内区画と関連した特定標的構造と結合するポリヌクレオチドである。一般に、アプタマーの標的指向機能は、アプタマーの三次元構造に基づく。いくつかの実施形態では、アプタマーと標的の結合は、典型的には、アプタマー及び標的両方の二次元及び／または三次元構造間の相互作用が仲介する。いくつかの実施形態では、アプタマーと標的の結合は、アプタマーの一次配列のみに基づくのではなく、アプタマー及び／または標的の三次元構造（複数可）に基づく。いくつかの実施形態では、アプタマーは、相補的ワトソン・クリック塩基対形成を介してそれらの標的と結合するが、この結合は、塩基対形成を破壊する構造（例えばヘアピンループ）による中断が入る。
いくつかの実施形態では、核酸標的指向部分は、スピーゲルマーである（ＰＣＴ公報国際公開第９８／０８８５６号、国際公開第０２／１００４４２号、及び国際公開第０６／１１７２１７号）。一般に、スピーゲルマーは、標的と特異的に結合することができる合成鏡像核酸（すなわち鏡像アプタマー）である。スピーゲルマーは、エキソ及びエンドヌクレアーゼに対して感受性ではなくなる構造的特性を特徴とする。
当業者は、標的と特異的に結合することができる任意の核酸標的指向部分（例えばアプタマーまたはスピーゲルマー）を、本発明に従って使用することができることがわかるだろう。いくつかの実施形態では、本発明により使用されることになる核酸標的指向部分は、疾患、障害、及び／または症状と関連したマーカーを標的し得る。いくつかの実施形態では、本発明により使用されることになる核酸標的指向部分は、癌関連標的を標的し得る。いくつかの実施形態では、本発明により使用されることになる核酸標的指向部分は、腫瘍マーカーを標的とする場合がある。本発明による核酸標的指向部分を使用して、任意の種類の癌及び／または任意の腫瘍マーカーを、標的し得る。いくつか例を挙げると、核酸標的指向部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚黒色腫、及び／または白血病と関連したマーカーを標的し得る。
本発明の核酸（核酸核酸標的指向部分及び／または送達予定の機能性ＲＮＡ、例えば、ＲＮＡｉ誘導実体、リボザイム、ｔＲＮＡなどが含まれる、以下でさらに詳細に記載）は、任意の利用可能な技法に従って調製することができ、そのような技法として、化学合成、酵素合成、より長い前駆体からの酵素または化学切断などが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡの合成方法は、当該分野で既知である（例えば、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（ｅｄ．） Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８４；及びＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏｎ， Ｎ．Ｊ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照）。
核酸核酸標的指向部分を形成する核酸は、天然に生じるヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、１つまたは複数のヌクレオシド間に挿入された炭化水素リンカー（例えば、アルキレン）またはポリエーテルリンカー（例えば、ＰＥＧリンカー）を持つ天然に生じるヌクレオシド、１つまたは複数のヌクレオシド間に挿入された炭化水素もしくはＰＥＧリンカーを持つ修飾ヌクレオシド、あるいはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、核酸核酸標的指向部分のヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドは、炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えることができるが、ただし、核酸核酸標的指向部分の結合親和性及び選択性は、その置換により実質的に低下しないものとする（例えば、標的に対する核酸核酸標的指向部分の解離定数は、約１×１０−３Ｍを超えてはならない）。
当業者には当然ながら、本発明による核酸は、天然に生じる核酸で見つかる種類のヌクレオチドのみを含む場合もあるし、代わりに１つまたは複数のヌクレオチド類似体あるいは天然に生じる核酸のものとは何かしら異なる構造を有するものを含む場合もある。米国特許第６，４０３，７７９号明細書；同第６，３９９，７５４号明細書；同第６，２２５，４６０号明細書；同第６，１２７，５３３号明細書；同第６，０３１，０８６号明細書；同第６，００５，０８７号明細書；同第５，９７７，０８９号明細書；及びそれらの中の参考文献は、使用可能である多種多様な特定ヌクレオチド類似体及び修飾形態を開示する。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（ｅｄ．）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１ｓｔ ｅｄ），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ； ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）及びその中の参考文献を参照。例えば、２’修飾には、ハロ、アルコキシ、及びアリルオキシ基が含まれる。いくつかの実施形態では、２’−ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、またはＣＮから選択される基で置換され、式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。修飾結合の例として、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホルアミダイト結合が挙げられる。
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾骨格、または非天然型ヌクレオシド間結合を含む核酸を、本発明に従って利用することができる。本発明の核酸は、天然ヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）、または修飾ヌクレオシドを含むことができる。修飾ヌクレオチドの例として、塩基修飾ヌクレオシド（例えば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、２−チオチミジン、３−デアザ−５−アザシチジン、２’−デオキシウリジン、３−ニトロピロール、４−メチルインドール、４−チオウリジン、４−チオチミジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、２−チオウリジン、５−ブロモシチジン、５−ヨードウリジン、イノシン、６−アザウリジン、６−クロロプリン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−アザアデノシン、８−アジドアデノシン、ベンズイミダゾール、Ｍ１−メチルアデノシン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−６−クロロプリン、３−メチルアデノシン、５−プロピニルシチジン、５−プロピニルウリジン、５−ブロモウリジン、５−フルオロウリジン、５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び２−チオシチジン）、化学的もしくは生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）、修飾糖類（例えば、２’−フルオロリボース、２’−アミノリボース、２’−アジドリボース、２’−Ｏ−メチルリボース、Ｌ−鏡像異性体ヌクレオシドアラビノース、及びヘキソース）、修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホルアミダイト結合）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。核酸の化学合成用の天然及び修飾ヌクレオチド単量体は、容易に入手可能である。場合によっては、そのような修飾形態を含む核酸は、天然に生じるヌクレオチドのみからなる核酸と比べて改善された性質を表示する。いくつかの実施形態では、本明細書中記載される核酸修飾形態は、ヌクレアーゼ（例えばエキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼなど）による消化を減少させる及び／または予防するために利用される。例えば、核酸の構造は、消化を減少させるために一方または両方の鎖の３’末端にヌクレオチド類似体を含むことにより安定化される場合がある。
修飾核酸は、分子の全長にわたり均一に修飾される必要はない。異なるヌクレオチド修飾形態及び／または骨格構造が、核酸の様々な位置に存在する可能性がある。当業者には当然のことながら、ヌクレオチド類似体または他の修飾形態（複数可）は、核酸の機能が実質的に影響を受けないように、核酸の任意の位置（複数可能）に配置することができる。例えば一例にすぎないが、修飾形態は、核酸標的指向部分の標的と特異的に結合する能力が実質的に影響を受けないように、核酸標的指向部分の任意の位置（複数可能）に配置することができる。修飾領域は、一方または両方の鎖の５’末端及び／または３’末端にあることも可能である。例えば、両方の鎖のいずれかの５’末端及び／または３’末端の約１〜５残基がヌクレオチド類似体である、及び／または骨格修飾を有する、修飾核酸標的指向部分が、採用されてきている。修飾は、５’末端または３’末端修飾が可能である。一方または両方の核酸鎖は、少なくとも５０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の非修飾ヌクレオチド、または１００％の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明による核酸は、例えば、糖、ヌクレオシド、またはヌクレオシド間結合に対する修飾、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号明細書、同第２００４／０１９２６２６号明細書、同第２００４／００９２４７０号明細書、同第２００５／００２０５２５号明細書、及び同第２００５／００３２７３３号明細書に開示されるものなどを含み得る。本発明は、本明細書中記載される修飾の任意の１つまたは複数を有する任意の核酸を使用することを包含する。例えば、複数の末端結合体、例えば、コレステロール、リトコール酸、アルル酸、または長鎖アルキル分岐鎖などの脂質が、細胞取り込みを改善すると報告されている。類似体及び修飾形態は、例えば、当該分野で既知の任意の適切なアッセイを用いて試験することにより、例えば、治療薬または診断剤の送達の改善、標的に対する核酸標的指向部分の特異的結合の改善などをもたらすものを選択することができる。いくつかの実施形態では、本発明による核酸は、１つまたは複数の非天然ヌクレオシド結合を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸標的指向部分の３’末端、５’末端、または３’末端及び５’末端両方での１つまたは複数の内部ヌクレオチドを反転させて、３’−３’結合または５’−５’結合などの結合を得る。
いくつかの実施形態では、本発明による核酸は、合成されたものではなく、天然に生じる実体を、その天然環境から単離したものである。
任意の方法を使用して、新規核酸標的指向部分を設計することができる（例えば、米国特許第６，７１６，５８３号明細書；同第６，４６５，１８９号明細書；同第６，４８２，５９４号明細書；同第６，４５８，５４３号明細書；同第６，４５８，５３９号明細書；同第６，３７６，１９０号明細書；同第６，３４４，３１８号明細書；同第６，２４２，２４６号明細書；同第６，１８４，３６４号明細書；同第６，００１，５７７号明細書；同第５，９５８，６９１号明細書；同第５，８７４，２１８号明細書；同第５，８５３，９８４号明細書；同第５，８４３，７３２号明細書；同第５，８４３，６５３号明細書；同第５，８１７，７８５号明細書；同第５，７８９，１６３号明細書；同第５，７６３，１７７号明細書；同第５，６９６，２４９号明細書；同第５，６６０，９８５号明細書；同第５，５９５，８７７号明細書；同第５，５６７，５８８号明細書；及び同第５，２７０，１６３号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号明細書、同第２００４／００７２２３４号明細書、同第２００４／００４３９２３号明細書、同第２００３／００８７３０１号明細書、同第２００３／００５４３６０号明細書、及び同第２００２／００６４７８０号明細書を参照）。本発明は、新規核酸標的指向部分を設計する方法を提供する。本発明は、さらに、新規核酸標的指向部分を、核酸標的指向部分候補の混合物から単離または同定する方法を提供する。
タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸と結合する核酸標的指向部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質及び／またはその特性決定部分、例えば、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャンネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質などと結合する本発明の複合体に使用するための核酸標的指向部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、炭水化物及び／またはその特性決定部分、例えば、糖タンパク質、糖類（例えば、単糖類、二糖類、及び多糖類）、グリコカリックス（すなわち、大部分の真核生物細胞の外側表面の炭水化物豊富辺縁帯）などと結合する本発明の複合体に使用するための核酸標的指向部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、脂質及び／またはその特性決定部分、例えば、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えばビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などと結合する本発明の複合体に使用するための核酸標的指向部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸及び／またはその特性決定部分、例えば、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ならびにＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸；などと結合する本発明の複合体に使用するための核酸標的指向部分を、設計及び／または同定することができる。
核酸標的指向部分（例えばアプタマーまたはスピーゲルマー）は、任意の利用可能な方法を用いて、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的指向部分は、核酸の候補混合物から核酸標的指向部分を同定することにより、設計及び／または同定される。試験管内進化法（ＳＥＬＥＸ）、またはその変形方法が、核酸の候補混合物から標的と結合する核酸標的指向部分を同定する方法として一般的に使用される方法である。
任意の標的と選択的に結合する核酸標的指向部分を、ＳＥＬＥＸプロセスまたはその変形方法により単離することができるが、ただし、その標的がＳＥＬＥＸプロセスで標的として使用できることが条件である。
ＩＩＩ．医薬配合物及び投与
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、及び１種または複数の薬学上許容されるキャリアを含む医薬配合物、ならびに本発明の併用剤を含む医薬配合物に関する。
付加塩またはその水和物など薬学上許容されるキャリアを含む本明細書中記載される化合物は、多種多様な投与経路または投与様式を用いて患者に送達することができる。適切な投与経路として、吸入、経皮、経口、直腸内、経粘膜、腸管内、ならびに筋肉内、皮下、及び静脈内注射をはじめとする非経口投与が挙げられる。好ましくは、標的指向部分として抗体または抗体断片を含む本発明の化合物は、非経口、より好ましくは静脈内投与される。
本明細書中使用される場合、「投与する」または「投与」という用語は、化合物をその目的とする作用部位に直接及び間接的に送達する全ての手段を包含するものとする。
本明細書中記載される化合物、またはその薬学上許容される塩及び／または水和物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、及び／または、他の治療薬と組み合わせたカクテルとして、投与することができる。当然ながら、本発明の化合物と同時投与可能な治療薬の選択は、部分的には、治療される症状に依存することになる。
例えば、自己誘導物質に依存する生物により引き起こされる疾患状態に罹患している患者に投与する場合、本発明の化合物は、疼痛、感染、ならびに疾患に共通して関連する他の症候及び副作用を治療するのに使用される作用剤を含有するカクテルで投与することができる。そのような作用剤として、例えば、鎮痛薬、抗生物質などが挙げられる。
癌治療を受けている患者に投与する場合、化合物は、抗癌剤及び／または補助増強剤を含有するカクテルで投与することができる。化合物は、放射線療法の副作用を治療する作用剤、例えば、制吐剤、放射線防護剤などを含有するカクテルで投与することもできる。
本発明の化合物と同時投与することができる補助増強剤として、例えば、三環系抗うつ剤（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、及びマプロチリン）；非三環系抗うつ剤（例えば、セルトラリン、トラゾドン、及びシタロプラム）；Ｃａ＋２拮抗剤（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、及びカロベリン）；アンホテリシン；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（例えば、キニジン）；降圧薬（例えば、レセルピン）；チオール減少剤（例えば、ブチオニン及びスルホキシイミン）；及びカルシウムロイコボリンが挙げられる。
本発明の活性化合物（複数可）は、そのままで、または医薬組成物の形で投与され、医薬組成物の場合、活性化合物（複数可）は、１種または複数の薬学上許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合されている。本発明に従って使用する医薬組成物は、典型的には、賦形剤及び助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を用いて従来様式で配合され、担体は、活性化合物を、医薬上使用可能な製剤へと加工しやすくするものである。適切な配合物は、選択した投与経路に依存する。
経粘膜投与の場合、透過しようとする関門に対して適切な浸透剤が配合物に使用される。そのような浸透剤は、当該分野で一般に既知である。
経口投与の場合、化合物は、活性化合物（複数可）を当該分野で周知の薬学上許容されるキャリアと組み合わせることにより、容易に配合できる。そのような担体は、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取する用の、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、及び懸濁剤として配合することを可能にする。経口用医薬製剤は、固形賦形剤を加え、任意選択で得られる混合物を粉砕し、錠剤または糖衣錠剤核を得ることが望ましい場合には適切な助剤を加えてから、顆粒混合物を加工することにより、得ることができる。適切な賦形剤とは、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールをはじめとする糖類；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント・ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えることができる。
糖衣錠剤核は、適切な被覆と共に提供される。この目的のために、濃厚糖溶液を使用することができ、この溶液は、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。活性化合物用量の様々な組み合わせを識別するまたは特徴付けるために、錠剤または糖衣錠剤の被覆に染料または顔料を加えてもよい。
経口使用可能な医薬製剤として、ゼラチン製の押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作られる密閉式軟カプセル剤が挙げられる。押し込み式カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意選択で安定剤との混合物として含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁させることができる。また、安定剤を加えることができる。経口投与用の配合物は全て、そのような投与に適した投薬量であるべきである。
口腔内投与の場合、組成物は、従来様式で配合された錠剤またはロゼンジ剤の形を取ることができる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、エアロゾルスプレー製剤として、加圧パックまたはネブライザーから、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどを使用して、都合よく送達される。圧縮エアロゾルの場合、投薬単位は、計測した量を送達する弁を提供することにより、決定することができる。吸入器または散布器で使用するための、例えば、ゼラチン製などのカプセル剤及びカートリッジは、化合物及びラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材の粉末混合物を含有するように配合することができる。
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続点滴などによる非経口投与用に配合することができる。注射は、本発明の組成物に好適な投与方法である。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルなどに入れて、または保存剤を添加して複数用量容器に入れて提供することができる。組成物は、懸濁剤、液剤、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤などの形を取ることができ、配合用作用剤を含有することができ、例えば、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤など、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩など、例えばアルギン酸ナトリウムなどを加えることができる。
非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの脂肪油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤または化合物の溶解性を上昇させる作用剤も含有することができ、これにより高濃度溶液の調製が可能になる。注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液などに製剤化され得る。
あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えばパイロジェンを含まない滅菌水などを用いて液剤を構築する用の粉末状であってもよい。
化合物は、直腸用組成物、例えば、坐剤または停留浣腸など、例えば、従来の坐剤基材、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有するものに配合することもできる。
上記の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物として配合することもできる。そのような長期作用製剤は、埋め込みまたは経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、あるいは経皮パッチにより投与することができる。すなわち、例えば、化合物は、適切な重合体材料もしくは疎水性材料とともに（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに配合するか、または難容性誘導体として、例えば、難容性塩として製剤化され得る。
医薬組成物はまた、適切な固形またはゲル相キャリアまたは賦形剤も含むことができる。そのような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどの重合体が挙げられる。
好適な医薬組成物は、静脈内注射などの注射用に配合された組成物であり、医薬組成物の総重量を１００％として、本発明の化合物を約０．０１重量％〜約１００重量％含む。薬物リガンドコンジュゲートは、抗体細胞毒コンジュゲートであってもよく、この場合、抗体は、特定の癌を標的とするように選択されている。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、追加治療剤を含む。
いくつかの実施形態では、追加治療剤は、抗癌剤である。
いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ修飾薬、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加治療剤は、化学療法剤である。
「化学療法剤」により、本明細書中、癌の治療に有用な化学化合物を意味する。例として以下があるが、それらに限定されない：ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、シトキサン、タキソール、メトトレキセート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、及びカルボプラチン。
いくつかの実施形態では、第二の化学療法剤を、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマチニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択する。
ＩＶ．キット
別の態様において、本発明は、本明細書中提供される治療用併用剤及び治療用併用剤の使用説明書を含むキットを提供する。キットは、容器、及び任意選択で１つまたは複数のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、またはシリンジも含むことができる。他の形式のキットも、当業者に明らかであり、本発明の範囲内にある。
ＩＶ．医療用途及び製薬用途
別の態様において、本発明は、疾患症状の治療を必要としている対象において疾患症状を治療する方法を提供し、本方法は以下を含む：対象に、治療上有効量の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体を含む治療用併用剤または医薬組成物を投与すること。
上記の組成物及び構成に加えて、本発明は、本発明の併用剤の用途も複数提供する。本発明の併用剤の用途として、以下が挙げられる：腫瘍細胞または癌細胞の殺傷または成長、増殖、もしくは複製の阻害、癌の処置、前癌症状の処置、腫瘍細胞または癌細胞の増殖の防止、癌の防止、自己免疫抗体を発現する細胞の増殖の防止。これらの用途は、必要としている哺乳類またはヒトなどの動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の併用剤は、ヒトなどの対象における癌などの疾患を治療するのに有用である。対象に、組成物を、薬学上許容される様式で、本発明の組成物を薬学上有効量で提供することにより腫瘍を処置する、併用剤及び用途が提供される。
「癌」により、本明細書中、制御不能な細胞増殖を特徴とする、ヒトの病的状況を意味する。例として以下が挙げられるが、それらに限定されない：癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、及び白血病。癌のより詳細な例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞性）、肝芽腫、結腸直腸、頭頸部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。
「制御不能な増殖」により、癌細胞の数及び／またはサイズにおける増加が含まれる（本明細書中、「増殖」とも称する）。「転移」により、癌細胞の、対象の体内の原発腫瘍部位から対象体内の１箇所または複数箇所の他の領域（そこで細胞は、その後続発性腫瘍を形成することができる）への移動または遊走（例えば侵襲）を意味する。すなわち、１つの実施形態において、本発明は、癌である対象において続発性腫瘍の形成を、完全にまたは部分的に阻害する化合物及び方法を提供する。
有利なことに、本発明の化合物は、癌細胞の増殖及び／または転移を選択的に阻害することができる。
「選択的に」により、本発明の化合物が、非癌細胞の機能（例えば増殖）を調節するよりも高い度合いで、癌細胞の増殖及び／または転移を阻害できることを意味する。好ましくは、本発明の化合物は、癌細胞の増殖及び／または転移のみを阻害する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供し、この化合物は、遊離形であるか、薬学上許容される塩の形である。そのような組成物は、経口組成物の場合もあり、注射用組成物の場合もあり、坐剤の場合もある。また、組成物は、混合、造粒、またはコーティング法により、従来様式で製造することができる。
本発明の実施形態において、組成物は、経口組成物であり、これは錠剤の場合も、ゼラチンカプセル剤の場合もある。好ましくは、経口組成物は、本化合物を、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク粉、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、及び／またはポリエチレングリコールと共に；錠剤の場合は、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガマイス（ｔｒａｇａｍａｙｔｈ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンと共に；及び所望であれば、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；及び／またはｅ）添加剤、例えば、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤と共に含む。
本発明の別の実施形態において、組成物は、注射用組成物であり、水性等張液または懸濁液の場合がある。
本発明のさらに別の実施形態において、組成物は、坐剤であり、脂肪乳濁液または懸濁液から調製することができる。
好ましくは、組成物は、滅菌されている、及び／または補助剤を含有する。そのような補助剤は、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液化促進剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、及び／またはそれらの任意の組み合わせが可能である。
あるいはまたはさらに、組成物は、可溶化剤、安定剤、浸透圧向上剤、緩衝剤、及び／または保存剤のような他の用途用の他の治療上価値がある物質を、さらに含むことができる。
本発明の実施形態において、組成物は、経皮用途に適した製剤の場合がある。そのような製剤は、有効量の本発明の化合物及び担体を含む。好ましくは、担体は、宿主の皮膚の通過を補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。製剤を含む経皮装置も、使用することができる。経皮装置は、下地部材、化合物を任意選択で抗体と共に含有するリザーバー、任意選択で長期間にわたり制御された所定速度で化合物を宿主の皮膚に送達する速度調節バリア、及び装置を皮膚に固定する手段、を備える包帯の形をしている場合がある。他には、マトリクス経皮製剤も使用可能である。
本発明の別の実施形態において、組成物は、外用塗布、例えば皮膚及び目への外用塗布に適した製剤の場合があり、当該分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム、またはゲルの場合がある。
別の態様において、本発明は、細胞からのＷＮＴ分泌を阻害する方法を提供する。
１つの実施形態において、細胞は、哺乳類内に含まれており、投与される量は、治療上有効量である。別の実施形態において、ＷＮＴシグナル伝達の阻害は、さらに、細胞の成長の阻害をもたらす。さらなる実施形態において、細胞は、癌細胞である。さらに別の実施形態において、細胞は、線維形成細胞である。
細胞増殖は、当業者に既知である方法を用いて測定される。例えば、細胞増殖を測定する従来アッセイとして、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）アッセイがある。アッセイ手順には、マルチウェルディッシュで培養された細胞にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えることが含まれる。ルミノメーターまたは画像化装置で測定される発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例し、ＡＴＰの量は、培養物に存在する生きた細胞の個数に直接比例する。また、細胞増殖は、当該分野で既知のコロニー形成アッセイを用いて測定することもできる。
本発明は、ＷＮＴシグナル伝達経路と関連した癌または線維症を、本発明化合物で治療する方法も提供する。当業者なら、癌がＷｎｔ経路と関連するかどうかを、当該分野で既知の複数の技法のうち１つを用いて癌細胞を分析することにより容易に判断することができるだろう。例えば、Ｗｎｔシグナル伝達に関与するタンパク質またはｍＲＮＡのレベルの異常について、免疫及び核酸検出方法を用いて、癌細胞を検査することができる。
Ｗｎｔ経路と関連した癌または線維症として、Ｗｎｔシグナル伝達経路の１つまたは複数の構成要素の活性が、基準レベルより上方制御されているものが挙げられる。１つの実施形態において、Ｗｎｔ経路の阻害は、Ｗｎｔ分泌の阻害が関与する場合がある。別の例として、Ｗｎｔ経路の阻害は、細胞表面受容体の下流の構成要素の阻害が関与する場合がある。別の実施形態において、Ｗｎｔ分泌の阻害は、機能ＷＮＴの分泌に関連した任意のタンパク質の活性の阻害が関与する場合がある。
さらに、本発明は、ＷＮＴ経路障害を罹患している対象に、治療上有効量のＷＮＴ阻害剤を投与することにより、その対象のＷＮＴ経路障害を治療する方法を提供する。１つの実施形態において、障害は、異常な、例えば、上昇した、ＷＮＴシグナル伝達の活性と関連した細胞増殖性障害である。別の実施形態において、障害は、ＷＮＴタンパク質の量の増加から生じる。さらに別の実施形態において、細胞増殖性障害は癌であり、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞性）、肝芽腫、結腸直腸、頭部癌及び頸部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。さらに別の実施形態において、細胞増殖性障害は線維症であり、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肺線維症、例えば特発性肺線維症及び放射線誘発線維症など、腎線維症、ならびに肝硬変を含む肝線維症。さらに別の実施形態において、障害は、変形性関節症、パーキンソン病、網膜症、黄斑変性症である。
治療使用の場合、本発明の化合物は、当該分野で既知の任意の許容されるやり方で、単独で、治療上有効量で投与することができる。本明細書中使用される場合、治療上有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の作用強度、及び他の要因などに応じて、広く変わる可能性がある。一般に、対象の体重１ｋｇにつき、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇの毎日の全身投薬量で、良好な結果が得られることが示される。１つの実施形態において、ヒトなど大型哺乳類について示される毎日の投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある。好ましくは、化合物は、１日あたり最大４回まで分割された用量でまたは遅延形式で、投与される。別の実施形態において、経口投与に適した単位剤形は、約１〜１００ｍｇの活性成分を含む。
あるいは、本発明の化合物は、活性成分が１種または複数の治療薬と組み合わされたものとして、例えば医薬併用剤として、治療上有効量で投与することができる。本発明の化合物が当該分野で既知の化学療法剤と一緒に使用される場合、相乗効果がある可能性がある。同時投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定薬物、治療される症状などに応じて変わる可能性がある。
本発明の化合物またはその組成物は、任意の従来経路により投与することができる。１つの実施形態において、本発明の化合物またはその組成物は、経口などの経腸で、錠剤またはカプセル剤の形で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物またはその組成物は、非経口で、注射液または懸濁剤の形で投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物またはその組成物は、ローション、ゲル、軟膏、またはクリームの形で、あるいは経鼻または坐剤形で、局所投与される。
別の態様において、本発明は、医薬併用剤、好ましくはキットも提供し、これは以下を含むａ）遊離形または薬学上許容される塩の形をした第一の作用剤、これは、本明細書開示されるとおりの本発明の化合物である、及びｂ）少なくとも１種の共作用剤。また、キットは、その投与の説明書を含むことができる。
本発明の併用剤は、インビトロでもインビボでも使用できる。好ましくは、投与の所望の治療効果は、細胞、組織、または臓器を、本発明の化合物及び１種または複数の作用剤を含む単一組成物または薬理学的配合物と接触させることにより、あるいは細胞を、２種以上の別個の組成物または配合物と接触させることにより達成することができ、２種以上の組成物の場合、１つの組成物は、１つの作用剤を含み、他の組成物は、別の作用剤を含む。併用剤の作用剤は、同時に、またはある期間内で別々に投与される場合がある。好ましくは、別々の投与は、所望の治療効果をもたらすことができる。本化合物は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の作用剤に先行して、同時に、及び／または続くことができる。当業者なら、一般に、各送達の時点の間隔を確保することができ、別々に投与された作用剤は、それでもなお、有利なことに、細胞、組織、または生物に対して、組み合わされた効果を発揮することができる。１つの実施形態において、細胞、組織、または生物を、候補物質としての２種、３種、４種、またはそれ以上の療法と、実質的に同時に、すなわち、約１分経たない範囲内で接触させることが企図される。別の実施形態において、１種または複数の作用剤が、約１分〜１４日の間に投与される場合がある。
「阻害する」または「治療する」または「治療」により、本明細書中、低減、治療処置、及び予防また防止処置を意味し、その目的は、狙った病理障害または症状を低減または防止することである。１つの例において、本発明の化合物を投与した後、癌患者は、腫瘍サイズの縮小を経験する可能性がある。「治療」または「治療する」には、（１）疾患の病理または症候を経験または表示している対象で疾患を阻害すること、（２）疾患の病理または症状を経験または表示している対象で疾患を寛解させること、及び／または（３）疾患の病理または症状を経験または表示している対象で疾患の任意の測定可能な減少をもたらすこと、が含まれる。本発明の化合物が癌細胞の成長を防止する及び／または癌細胞を殺傷することができる限り、本発明の化合物は、細胞分裂抑制性及び／または細胞傷害性であり得る。
「治療上有効量」により、本明細書中、対象または哺乳類の障害を「治療する」のに有効な、本明細書中提供される化合物の量を意味する。癌の場合、治療上有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを縮小する、末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害する、腫瘍転移を阻害する、腫瘍成長をある程度まで阻害する、及び／または癌と関連する１つまたは複数の症候をある程度まで軽減する、のいずれかを行うことができる。
１つまたは複数のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、同時（同時発生的に）及び任意の順序の順次投与が含まれる。本明細書中使用される場合、「医薬併用剤」という用語は、活性成分を混合または組み合わせることにより得られる生成物を示し、この用語には、活性成分の固定併用剤及び非固定併用剤両方が含まれる。「固定併用剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共作用剤が、単独の実体または剤形で、同時に、両方とも患者に投与されることを意味する。「非固定併用剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共作用剤が、別々の実体として、同時に、同時発生的に、または具体的な時間の制限はなく順次のいずれかで、両方とも患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に治療上有効レベルの活性成分を提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
別の態様において、本発明は、対象の腫瘍／癌を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍または癌は、どの段階にあっても可能であり、例えば、初期または進行段階、例えばステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの腫瘍または癌があり得る。いくつかの実施形態では、腫瘍または癌は、転移性でも非転移性でも可能である。転移の文脈において、本発明の方法は、原発性腫瘍または癌が他の部位に転移する、あるいは原発性腫瘍または癌の治療部位から遠位の他の部位で転移性腫瘍または癌が形成または確立されることを、低減または阻害することができる。すなわち、本発明の方法は、とりわけ、１）転移を発生させる可能性があるまたは発生させている腫瘍または癌細胞（例えば、播種性腫瘍細胞、ＤＴＣ）の成長、増殖、移動性、または侵襲性を低減または阻害すること；２）原発性腫瘍または癌から生じる転移が、原発性腫瘍または癌とは別個の１つまたは複数の他の部位、位置、または領域で、形成されるまたは確立されることを低減または阻害すること；３）転移が形成されたまたは確立された後に、原発性腫瘍または癌とは別個の１つまたは複数の他の部位、位置、または領域での転移の成長または増殖を低減または阻害すること；ならびに４）転移が形成または確立された後に、さらなる転移の形成または確立を低減または阻害すること、を含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍または癌は、固形または液状細胞塊である。「固形」腫瘍は、典型的には１つに集合して腫瘤を形成する癌、新生物、または転移を示す。限定ではなく具体例として、乳房、卵巣、子宮、子宮頸部、胃、肺、胃、結腸、膀胱、グリア、及び子宮内膜の腫瘍／癌などが挙げられる。「液状腫瘍」は、分散したまたは拡散した性質の新生物を示し、典型的には固形腫瘤を形成しない。詳細な例として、細網内皮系または造血系の新生物、例えば、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病などが挙げられる。白血病の限定ではなく例として、急性及び慢性のリンパ芽球性、骨髄芽球性、及び多発性骨髄腫が挙げられる。典型的には、そのような疾患は、低分化型急性白血病、例えば、赤芽球性白血病及び急性巨核芽球性白血病から生じる。具体的な骨髄障害として、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。リンパ系腫瘍として、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、これにはＢ細胞性ＡＬＬ（Ｂ−ＡＬＬ）及びＴ細胞性ＡＬＬ（Ｔ−ＡＬＬ）が含まれる、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な悪性リンパ腫として、非ホジキンリンパ腫及び異型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病、及びリード・シュテルンベルク病が挙げられる。
いくつかの実施形態では、異常増殖は、癌細胞のものである。
いくつかの実施形態では、癌は、以下からなる群より選択される：乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、他の治療または療法（例えば、外科切除、放射線治療、イオン化または化学的放射線療法、化学療法、免疫療法、局所または領域加熱（温熱療法）療法、またはワクチン投与）と共に実施することができる。そのような他の治療または療法は、本発明の化合物を投与する前、実質的に同時（別々にまたは混合物として）、または後に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、追加治療薬と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、追加治療薬は、抗癌／抗腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、追加治療薬は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ修飾薬、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、追加治療薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマチニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される。
１つまたは複数の追加治療薬「と組み合わせた」投与には、同時（同時発生的に）及び任意の順序の順次投与が含まれる。本明細書中使用される場合、「医薬併用剤」という用語は、活性成分を混合または組み合わせることにより得られる生成物を示し、この用語には、活性成分の固定併用剤及び非固定併用剤両方が含まれる。「固定併用剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共作用剤が、単独の実体または剤形で、同時に、両方とも患者に投与されることを意味する。「非固定併用剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共作用剤が、別々の実体として、同時に、同時発生的に、または具体的な時間の制限はなく順次のいずれかで、両方とも患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に治療上有効レベルの活性成分を提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞の殺傷に使用する化合物を提供する。化合物は、細胞を殺傷するのに十分な量でその細胞に投与される。例示の実施形態において、化合物は、細胞を有する対象に投与される。さらなる例示の実施形態において、投与は、細胞を含む腫瘍の成長を遅らせるまたは止める働きをする（例えば、細胞は、腫瘍細胞であり得る）。成長を遅らせるために投与する場合、細胞の成長速度は、投与前の成長速度より少なくとも１０％下回るべきである。好ましくは、成長速度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％遅くなる、または完全に止まることになる。
さらに、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物または医薬組成物を提供する。本発明は、腫瘍または癌細胞を殺傷する、またはその増殖を阻害もしくは遅らせるための、あるいは疾患を治療するための化合物または医薬組成物も提供する。
有効投薬量
本発明で使用するのに適した医薬組成物として、活性成分が、治療上有効量で、すなわちその意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される症状に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力で対処できる範囲内である。
本明細書中記載される任意の化合物について、治療上有効量は、最初に、細胞培養アッセイから決定することができる。目標血漿濃度は、活性化合物（複数可）が細胞成長または分裂を阻害することができる濃度になる。好適な実施形態において、細胞活性は、少なくとも２５％阻害される。細胞活性阻害を少なくとも約３０％、５０％、７５％、さらには９０％、またはそれ以上誘導することができる活性化合物（複数可）の目標血漿濃度が、本発明では好適である。患者での細胞活性の阻害パーセンテージをモニタリングすることで、達成される血漿薬物濃度の適切性を評価することができ、投薬量を上方または下方調節して、所望の阻害パーセンテージを達成することができる。
当該分野で周知であるとおり、ヒトで使用する場合の治療上有効量は、動物モデルからも決定することができる。例えば、ヒト用の用量は、動物で有効であることが分かっている循環濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトでの投薬量は、上記のとおり、細胞阻害をモニタリングし、投薬量を上方または下方調節することにより、調節できる。
治療上有効用量は、同様な薬理活性を示すことが知られている化合物のヒトデータからも決定することができる。適用される用量は、既知化合物と比較した場合の、投与される化合物の相対的生体利用能及び作用強度に基づいて、調節することができる。
上記の方法及び当該分野で周知のとおりの他の方法に基づいてヒトで最大効力を達成するように用量を調節することは、十分に当業者の能力で対処できる範囲内である。
局所投与の場合、投与された化合物の全身循環濃度は、特に重要ではなくなる。そのような場合、化合物は、局所範囲で目的の結果を達成するのに有効な濃度を達成するように投与される。
異常細胞増殖と関連した疾患の予防及び／または防止に使用される場合、投与された化合物の循環濃度は、約０．００１μＭ〜２０μＭが好適であり、約０．０１μＭ〜５μＭが好適である。
本明細書中開示される化合物の経口投与用の患者用量は、典型的には、約１ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日、より典型的には約１０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、特に典型的には約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。患者体重の観点から記述すると、典型的な投薬量は、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、より典型的には約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、特に典型的には約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、例えば、５ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日である。
少なくともいくつかの実施形態において、腫瘍成長を遅らせるまたは阻害する患者用量は、１μｍｏｌ／ｋｇ／日以下が可能である。例えば、患者用量は、０．９、０．６、０．５、０．４５、０．３、０．２、０．１５、または０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日以下が可能である（薬物のモルに関して）。好ましくは、抗体薬物結合体は、少なくとも５日間にわたる期間、このような毎日の投薬量で投与された場合に、腫瘍の成長を遅らせる。
他の投与様式の場合、投薬量及び間隔は、治療される特定の臨床適応症に有効な投与化合物の血漿レベルを提供するように個別に調節することができる。例えば、１つの実施形態において、本発明による化合物は、１日あたり、比較的高濃度で複数回投与することができる。あるいは、本発明の化合物を最小有効濃度で投与すること及び頻度のより少ない投与レジメンを使用することがより望ましい場合がある。これは、個体の疾患の重篤度に見合った治療レジメンを提供することになる。
本明細書中提供される教示を利用して、実質的な毒性は引き起こさないが、それでも特定患者に表れている臨床症候を治療するのに依然として完全に有効である有効治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物作用強度、相対生体利用能、患者の体重、有害副作用の存在及び重篤度、好適な投与様式、及び選択した作用剤の毒性特性などの要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
本明細書中、本発明の好適な実施形態が提示及び記載されてきたものの、当業者には明白なことながら、そのような実施形態は例示のために提供されるにすぎない。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を想定するだろう。当然ながら、本発明の実施において、本明細書中提供される本発明の実施形態の様々な代替形態を採用することができる。以下の請求項は、本発明の範囲を定義し、それら請求項の範囲内にある方法及び構造、ならびにそれらの等価物は、請求項により包含されるものとする。
参照
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本発明の化合物の調製を例示する以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。
実施例１
ＣＴ２６マウス細胞腫同一遺伝子マウスモデルでのインビボ評価
材料及び方法
動物：種：ムス・ムースクルス（Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ）；系統：ＢＡＬＢ／ｃ；週齢：６〜８週（接種時の推定齢）；性別：メス；体重：１８〜２０ｇ；及び動物供給元：Ｂｅｉｊｉｎｇ ＨＦＫ Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （ＨＦＫ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）。
マウス収容：動物は、以下の条件下で個別に換気されたケージに収容した（１つのケージにつきマウスは最大５匹まで）：
・温度：２０〜２６℃
・湿度：３０〜７０％
・光周期：１２時間の明期及び１２時間の暗期
・ポリスルホンＩＶＣケージ：寸法３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍ
・寝具材料：トウモロコシ軸
・食事：マウス用餌、Ｃ０６０照射滅菌した乾燥粒状フード。動物は、全試験期間中、自由に餌を食べることができる。
・水：ＲＯ水、使用前にオートクレーブ処理。動物は、滅菌飲料水を自由に飲むことができる。
・ケージ識別ラベル：動物数、性別、系統、受領日、処置、試験番号、グループ番号、及び処置の開始日など
・動物の識別：動物は、１つのイヤーコード（切り込み）で印をつけ、イヤータグは使用しない
・収容順応：動物は、少なくとも７日間、施設に順応させる。
腫瘍接種：注入前に全てのマウスをイソフルランで軽く麻酔にかけ、次いで各マウスに、腫瘍発生のため、ＣＴ−２６腫瘍細胞（３×１０４）を含むＰＢＳ０．１ｍｌを右下部側腹部で皮下接種した。処置は、接種時、ＣＧＸ１３２１で開始した。抗ＰＤ−１の処置は、接種後５日目、または平均腫瘍サイズが約５０ｍｍ３に到達した時点、いずれか早い方の時点で開始した。グループ分けの日付は、グループ分け後０日目（ＰＧ−Ｄ０）と示す。
ＰＤ−１抗体と組み合わせたＣＧＸ１３２１処置の有効性の評価
製品識別：ＰＤ−１抗体（クローンＲＭＰ１−１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、ロット番号：５３１１−２／１２１４）。
主要エンドポイントは、腫瘍成長を遅らせるまたは退縮させることができたかどうかが分かるまでであった。腫瘍測定は、キャリパーを用いて週に２回行い、腫瘍体積（ｍｍ３）は、式：ＴＶ＝ａ×ｂ２／２を用いて推定する、式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径である。
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）：ＴＧＩ％は、抗腫瘍有効性の表示であり、以下のとおり表される：ＴＧＩ（％）＝１００×（１−Ｔ／Ｃ）。Ｔ及びＣは、所定日の、それぞれ、処置群及び対照群の平均腫瘍体積（または重量）である。
腫瘍細胞接種後、動物は、罹患率及び死亡率について毎日チェックを受けることになる。定期モニタリング時、動物を、可動性などの正常挙動に対する腫瘍成長及び処置のあらゆる影響、食料及び水の消費の目視評価、体重増加／減少（体重は週に２回測定することになる）、目／毛皮のツヤの消失、及び任意の他の異常な効果について、チェックした。死亡及び観測された臨床徴候は、各動物について詳細に、データシートのコメント欄に記録した。
フローサイトメトリー分析：処置終了時、脾臓及び腫瘍から得たリンパ球を単離して、抗体標識化のため処理した。細胞を、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３のマウス抗体で染色した。
（付記）
（付記１）
（ｉ）治療上有効量のポーキュパイン拮抗剤、及び
（ｉｉ）治療上有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤
を含む、併用剤。
（付記２）
前記ポーキュパイン拮抗剤は、以下の式（Ｉ）の化合物：
またはその生理学上許容される塩、式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙ１は、水素またはＣＲ４であり；Ｙ２、Ｙ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣＲ３であり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはシアノで随意に置換されるＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができる、
を含む、付記１に記載の併用剤。
（付記３）
前記五員もしくは六員のヘテロアリールは、以下から選択され：
式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである、
付記２に記載の併用剤。
（付記４）
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１つまたは２つのＲ４基で置換される、付記２または３に記載の併用剤。
（付記５）
前記化合物は、
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
３−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ｍ−トリル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−モルホリノ−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）−２，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル；及びＮ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン、またはその生理学上許容される塩、
から選択される、付記２から４のいずれか１つに記載の併用剤。
（付記６）
前記ポーキュパイン拮抗剤は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその生理学上許容される塩、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうち１つはＮであり、かつその他はＣＨであり；
Ｘ９は、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペラジニルから選択され；
Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルは、Ｒ６基で随意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ０から選択され；式中、Ｒ１０は、メチルであり；かつ
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、
を含む、付記１に記載の併用剤。
（付記７）
前記化合物は、
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（ＬＧＫ９７４）；
Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；及び
２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；またはその薬学上許容される塩、
からなる群より選択される、付記６に記載の併用剤。
（付記８）
前記化合物は、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである、付記６に記載の併用剤。
（付記９）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤からなる群より選択される、付記１から８のいずれか１つに記載の併用剤。
（付記１０）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤である、付記９に記載の併用剤。
（付記１１）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、付記１０に記載の併用剤。
（付記１２）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する、付記１０に記載の併用剤。
（付記１３）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する、付記１０に記載の併用剤。
（付記１４）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方との結合を阻害する、付記１０に記載の併用剤。
（付記１５）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗体である、付記９に記載の併用剤。
（付記１６）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３７４５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４である、付記１５に記載の併用剤。
（付記１７）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤である、付記９に記載の併用剤。
（付記１８）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合を阻害する、付記１７に記載の併用剤。
（付記１９）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合を阻害する、付記１７に記載の併用剤。
（付記２０）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及びＢ７−１両方との結合を阻害する、付記１７に記載の併用剤。
（付記２１）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗体である、付記１７に記載の併用剤。
（付記２２）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群より選択される、付記８１に記載の併用剤。
（付記２３）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤である、付記２２に記載の併用剤。
（付記２４）
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、抗体である、付記２３に記載の併用剤。
（付記２５）
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである、付記２３に記載の併用剤。
（付記２６）
個体における癌の進行の治療方法または遅延方法であって、付記１から２５のいずれかに記載の併用剤を、該個体に投与することを含む、方法。
（付記２７）
前記癌は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、付記２６に記載の方法。
（付記２８）
前記癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される、付記２６に記載の方法。

Claims (28)

  1. （ｉ）治療上有効量のポーキュパイン拮抗剤、及び
    （ｉｉ）治療上有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤
    を含む、併用剤。
  2. 前記ポーキュパイン拮抗剤は、以下の式（Ｉ）の化合物：
    またはその生理学上許容される塩、式中
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、独立して、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｙ１は、水素またはＣＲ４であり；Ｙ２、Ｙ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣＲ３であり；
    Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
    、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
    、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはシアノで随意に置換されるＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
    Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができる、
    を含む、請求項１に記載の併用剤。
  3. 前記五員もしくは六員のヘテロアリールは、以下から選択され：
    式中、
    Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
    Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；かつ
    Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである、
    請求項２に記載の併用剤。
  4. Ｒ１及びＲ２は、独立して、１つまたは２つのＲ４基で置換される、請求項２または３に記載の併用剤。
  5. 前記化合物は、
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
    ２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ３−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
    ４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
    ６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ｍ−トリル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ４−（５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−モルホリノ−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ４−（５−（（（６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    ２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
    ６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
    ６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
    ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    （Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    （Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    １−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
    ６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    メチル４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
    ４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
    ２−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
    ２−メチル−４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
    ６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
    Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
    ２’−メチル−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）−２，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル；及びＮ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン、またはその生理学上許容される塩、
    から選択される、請求項２から４のいずれか１項に記載の併用剤。
  6. 前記ポーキュパイン拮抗剤は、式（ＩＩ）の化合物：
    またはその生理学上許容される塩、式中：
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
    Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうち１つはＮであり、かつその他はＣＨであり；
    Ｘ９は、Ｎ及びＣＨから選択され；
    Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペラジニルから選択され；
    Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルは、Ｒ６基で随意に置換され；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり；
    ｍは、１であり；
    Ｒ４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され；
    Ｒ６は、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ０から選択され；式中、Ｒ１０は、メチルであり；かつ
    Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、
    を含む、請求項１に記載の併用剤。
  7. 前記化合物は、
    Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
    ２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（ＬＧＫ９７４）；
    Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；及び
    ２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；またはその薬学上許容される塩、
    からなる群より選択される、請求項６に記載の併用剤。
  8. 前記化合物は、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである、請求項６に記載の併用剤。
  9. 前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤からなる群より選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の併用剤。
  10. 前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤である、請求項９に記載の併用剤。
  11. 前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、請求項１０に記載の併用剤。
  12. 前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する、請求項１０に記載の併用剤。
  13. 前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する、請求項１０に記載の併用剤。
  14. 前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方との結合を阻害する、請求項１０に記載の併用剤。
  15. 前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗体である、請求項９に記載の併用剤。
  16. 前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３７４５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４である、請求項１５に記載の併用剤。
  17. 前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤である、請求項９に記載の併用剤。
  18. 前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合を阻害する、請求項１７に記載の併用剤。
  19. 前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合を阻害する、請求項１７に記載の併用剤。
  20. 前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及びＢ７−１両方との結合を阻害する、請求項１７に記載の併用剤。
  21. 前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗体である、請求項１７に記載の併用剤。
  22. 前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群より選択される、請求項８１に記載の併用剤。
  23. 前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１ Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤である、請求項２２に記載の併用剤。
  24. 前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、抗体である、請求項２３に記載の併用剤。
  25. 前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである、請求項２３に記載の併用剤。
  26. 個体における癌の進行の治療方法または遅延方法であって、請求項１から２５のいずれかに記載の併用剤を、該個体に投与することを含む、方法。
  27. 前記癌は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。

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