JP2015521590A

JP2015521590A - 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体

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Publication number: JP2015521590A
Application number: JP2015516268A
Authority: JP
Inventors: エス．バーネット，リチャード; ティエン，フェン; エー．ヘイズパトナム，アンナ−マリア; ジムノプーロス，マルコ; クヌーセン，ニック; ベック，アンドリュー; スン，イン
Original assignee: Ambrx Inc
Current assignee: Ambrx Inc
Priority date: 2012-06-07
Filing date: 2013-06-07
Publication date: 2015-07-30
Anticipated expiration: 2033-06-07
Also published as: CN104619349A; AU2013270686B2; US20220033518A1; WO2013185117A1; ES2725329T3; SG10201702176XA; AU2017200877A1; US20150152190A1; KR20150023563A; CA2874854C; MX363116B; MX2019002732A; JP6425650B2; IL235895B; SG11201408153YA; AU2013270686A1; US10800856B2; CN104619349B; CN108727466B; IL235895A0

Abstract

本発明は、少なくとも１つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）抗体および前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）抗体薬複合体に関する。本明細書には、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を有しているαＰＭＳＡ抗体が開示されており、さらに、本発明のαＰＳＭＡ抗体が１つ以上の毒素に複合化されている抗体薬物複合体が開示されている。また、本明細書には、さらに、翻訳後修飾されている非天然アミノ酸ドラスタチンアナログ、その修飾を実施する方法およびそのドラスタチンアナログを精製する方法が開示されている。典型的には修飾されたドラスタチンアナログとは、少なくとも１つのオキシム、カルボニル、ジカルボニル、および／またはヒドロキシアミン基を含んでいる。さらに、治療上、診断上および他のバイオテクノロジー上の使用を含む、非天然アミノ酸抗体薬物複合体、ドラスタチンアナログおよび修飾された非天然アミノ酸ドラスタチンアナログの使用方法が開示されている。

Description

本発明は少なくとも１つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）抗体薬物複合体に関する。

前立腺癌は、先進国の男性において最も一般的に診断される非−皮膚関連性の悪性腫瘍である。６人中一人の男性が前立腺癌と診断されると推定される。前立腺癌の診断は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）などの血清ベースのマーカーの使用に伴って、著しく向上している。さらに、前立腺腫瘍関連性の抗原は、腫瘍のイメージング、診断および標的化治療のための標的を提供する。前立腺腫瘍関連マーカーである前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、当該標的である。

ＰＳＭＡは前立腺分泌上皮細胞膜に非常に限定されている糖タンパク質である。その発現レベルは、腫瘍の攻撃性と関連している。種々の免疫組織学的な研究は、良性の前立腺上皮細胞におけるそれらの量と比較して、前立腺の癌腫の実質的に全ての場合において上昇したＰＳＭＡのレベルを示した。強度のＰＳＭＡの染色は、疾患（前立腺上皮内腫瘍形成、後期アンドロゲン非依存性前立腺癌ならびにリンパ節、軟組織および肺に局在する２次前立腺腫瘍が挙げられる）のすべてのステージにおいて見出される。

ＰＳＭＡは神経ペプチドであるＮ−アセチルアスパルチルグルタミン酸塩およびグルタミン酸塩抱合型の葉酸塩誘導体を処理する能力に基づいた、グルタミン酸塩カルボキシペプチダーゼを備える非共有結合のホモダイマーを形成する。疾患病原論におけるＰＳＭＡによる正確な生物学的な役割は不明のままであるが、前立腺腫瘍におけるその過剰発現はよく知られている。ＰＳＭＡは細胞の生存および移動に関連する複数の生理学的な機能を果たしている。

抗体ベースの治療法は、腫瘍学等の分野において増加するヒトの悪性腫瘍に対する治療法の重要な成分として出現した。ほとんどの場合、治療上の機能の基礎は、その標的抗原に対して有する抗体ベースの薬物の高度な特異性および親和性である。薬物、毒素または放射性核種とともにモノクローナル抗体を備えることは、ｍＡｂが治療効果を誘導し得ることによる、さらなる他のストラテジーとなる。抗体の非常に強い特異性を毒性のエフェクター分子の腫瘍を死滅能力と組み合わせることによって、免疫複合体は標的と正常組織との間の高感度な識別を可能にし、それにより最も普通の化学療法よりも小さいな副作用しか生じない。ＰＳＭＡの物理特性および前立腺癌の進行に関連するその発現パターンにより、イメージング、ＰＳＭＡは診断上および治療上の使用のための抗体−薬物複合体の開発における優れた標的である。報告された第１のＰＳＭＡ特異的なＭＡｂである７Ｅ１１は、続いて開発され、腫瘍のイメージングのための診断薬として市販された（ProstaScint, Cytogen, Princeton, N.J.）。しかし、この抗体はＰＳＭＡの検出のためのイメージング剤としてのその有効性を制限する、ＰＳＭＡの細胞内のエピトープを認識する。さらに最近、ＰＳＭＡの細胞外部分を認識するＪ５９１等のＭＡｂが同定された。したがって、イメージング、診断上、および／または治療上の利用のために用いられ得る抗ＰＳＭＡ抗体−薬物複合体が必要とされている。本願発明は前立腺癌における使用のためのかかる抗体−薬物複合体を提供する。

本明細書に開示されているのは、一つ以上のリンカーを有する一つ以上の非天然アミノ酸を通じて毒性部分に連結したＰＳＭＡ抗体、ならびに当該非天然アミノ酸およびポリペプチドを作製する方法である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む、毒性部分、またはその塩が記載されている。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨ、または、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｙは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

または、Ｌは存在せず、Ｙはメチルであり、Ｒ_５はＣＯＲ_８であり、Ｒ_８は−ＮＨ（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、および、ｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数である。）
いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、チアゾールである。他の実施形態では、Ｒ_６は、Ｈである。ある実施形態では、Ａｒは、フェニルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、Ｒ_７は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｎは、０〜２０、０〜１０、または０〜５の整数である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）を構成する化合物が記載されている。

ある実施形態では、Ｌは、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−である。特定の実施形態では、前記各アルキレンは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎ＝３であり、Ｒ_７は、メチルである。他の実施形態では、Ｌは、−アルキレン−である。特定の実施形態では、前記各アルキレンは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ_７は、メチル、または、水素である。ある実施形態では、Ｌは、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）である。特定の実施形態では、各アルキレンは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎ＝４であり、Ｒ_７は、メチルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、Ｌは、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレンである。特定の実施形態では、各アルキレンは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎは１であり、ｎ’は２であり、ｎ’’は１であり、ｎ’’’は２であり、ｎ’’’’は４であり、Ｒ_７は、メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｙは、アジドである。他の実施形態では、Ｙは、シクロオクチンである。特定の実施形態では、前記シクロオクチンは、以下の構造を有する。

（式中、
各Ｒ_１９は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１である。）
本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）を構成する、化合物、またはその塩が記載されている。

ここで、Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
ＹおよびＶは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−，および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１以上の整数である。

ある実施形態では、式（ＶＩＩ）を構成する化合物が記載されている。

特定の実施形態では、Ｌ_１は−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−であり、Ｌ_２は −アルキレン’−Ｊ’−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−、Ｌ_３は、−Ｊ’’−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’’−アルキレン−であり、アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、アルキレン’は−（ＣＨ_２）_４−であり、ｎは１であり、
ｎ’およびｎ’’は３であり、
Ｊは、以下の構造を有し、

Ｊ’およびＪ’’は、以下の構造を有し、

Ｒ_７は、メチルである。別の実施形態では、Ｌ_１は、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−であり、Ｌ_２は−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−アルキレン’−であり、Ｌ_３は−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’’−アルキレン−Ｊ’’−であり、アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、アルキレン’は−（ＣＨ_２）_４−であり、ｎは１であり、ｎ’およびｎ’’は４であり、Ｊ、Ｊ’、およびＪ’’は、以下の構造を有する。

ある実施形態では、Ｙはアジドである。別の実施形態では、Ｙはシクロオクチンである。特定の実施形態では、シクロオクチンは以下の構造を有する。

（式中
各Ｒ_１９は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１である。）
本発明の特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）を構成する、化合物、またはその、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物が記述される。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または３である）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである）、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、および、ｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数である。）
いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、前立腺癌特異的膜抗原抗体である。いくつかの実施形態では、前記ポリペプチドはα−ＰＳＭＡ抗体である。ほかの実施形態では、Ｒ_２は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記抗体はα−ＰＳＭＡ抗体である。特定の実施形態では、前記抗体はＡＲＸ−α−ＰＳＭＡ抗体（配列番号１）である。

本願発明のいくつかの実施形態は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）を構成する化合物またはその塩を記載している。

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１以上の整数である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、Ｒ_２は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。いくつかの実施形態では、前記抗体はα−ＰＳＭＡ抗体である。いくつかの実施形態では、前記抗体は公知のα−ＰＳＭＡ抗体由来である。特定の実施形態では、前記抗体はＡＲＸ−α−ＰＳＭＡ抗体である。

ある実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）を構成するドラスタチンアナログを誘導体化するための方法であって、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式（ＸＸＸＶＩＩ）の試薬に接触させることを含み、
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）は、以下に対応し、

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨ、または、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｙは、ＮＨ_２−Ｏ−、または、メチルであり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−，−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−，−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、および−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−，および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

または、Ｌは存在せず、Ｙはメチルであり、Ｒ_５はＣＯＲ_８であり、Ｒ_８は−ＮＨ（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、および、ｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数である。）
式（ＸＸＸＶＩＩ）は、以下に対応する、方法が本明細書に記載されている。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または、３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。）、
Ｋは、

であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。）
いくつかの実施形態では、前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）:の構造を有する、少なくとも一つのオキシムを含有するアミノ酸である。

特定の実施形態では、前記ドラスタチンアナログを、式（ＸＸＸＶＩＩ）の前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる。

本発明のある実施形態では、式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）を構成する、化合物が記載されている。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−，および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される。）
いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、Ｒ_２は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）を構成する、化合物が記載されている。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−，および −アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
Ｄは、以下の構造を有し、

各Ｒ_１７は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）_２、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリール、もしくは、置換アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ”、または、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）_２からなる群より選択され（なお、各Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである）、
各Ｚ_１は、結合、ＣＲ_１７Ｒ_１７、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ_１７Ｒ_１７−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−Ｏ、Ｏ−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−Ｓ、Ｓ−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−ＮＲ’、または、ＮＲ’−ＣＲ_１７Ｒ_１７であり、
各Ｒ’は、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Ｚ_２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、任意に置換された炭素数１〜３のアルキレン、任意に置換された炭素数１〜３のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Ｚ_３は、結合、任意に置換された炭素数１〜４のアルキレン、任意に置換された炭素数１〜４のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および、−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択され、
各Ｔ_３は、結合、Ｃ（Ｒ”）（Ｒ”）、Ｏ、または、Ｓであり（ただし、Ｔ_３が、Ｏ、または、Ｓであるとき、Ｒ”は、ハロゲンではない）、
各Ｒ”は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
ｍおよびｐは、０、１、２、または、３であり（ただし、ｍまたはｐのうち少なくとも１つは０でない）、
Ｍ_２は、

であり（なお、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
Ｍ_３は、

であり（なお、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
Ｍ_４は、

であり（ここで、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
各Ｒ_１９は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される。）
いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。特定の実施形態では、前記抗体はαＰＳＭＡである。他の実施形態では、Ｒ_２は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体はαＰＳＭＡである。

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＸＩ−Ａ）を構成する化合物が記載されている。

ある実施形態では、上記いずれかの化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物が記載されている。

さらなる、もしくは、代替的な実施形態では、患者におけるポリペプチドの存在を検出するための方法であって、少なくとも１つの複素環含有非天然アミノ酸を含むポリペプチドを投与することを含み、当該複素環含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、当該ポリペプチドの免疫原性を同種の天然アミノ酸に比して変化させるものである、方法である。

本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の方法論、プロトコル、細胞系統、構成、および試薬に限定されず、変化させてもよいことが理解される。また、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのみであり、添付の請求の範囲によってのみ限定される、本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではないことが理解される。

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形（“ａ”“ａｎ”および“ｔｈｅ”）で記載される用語は、初出または既出を問わず、複数形で記載される場合の範囲も含む。

特に規定のない限り、本明細書に使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるものと同一の意味を有するものとする。本明細書に記載の発明の実施または試験を行う場合に使用する方法、装置、および材料については、本明細書に記載の方法、装置、および材料に類似または均等の任意の方法、装置、および材料を使用することができるが、以下に好適な方法、装置、および材料を説明する。

本明細書に引用する刊行物および特許文献は、例えば、本発明と関連して使用し得る構成概念および方法論を記載している。これら構成概念および方法論の説明を行うことを目的として、上記刊行物および特許文献を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。なお、本明細書で検討する上記刊行物は、本願出願日前の開示内容についてのみ示すものである。本明細書中の如何なる記載も、本明細書に記載の発明者が先行発明の効力による、または他の理由のために、それらの開示に先行する権利を与えられないということを承認するものでない。

用語「アルドールに基づく結合」または「混合アルドールに基づく結合」は、あるカルボニル化合物をこれに同一または異なっていてもよい他のカルボニル化合物のエノラート／エノールと酸触媒縮合ま
たは塩基触媒縮合させてβ−ヒドロキシカルボニル化合物（すなわち、アルドール）を生じることを指す。

本明細書に使用されるように、用語「アフィニティーラベル」は、他の分子に可逆的または不可逆的に結合してこれを修飾または破壊するか、またはこれと化合物を形成する標識を指す。一例として、アフィニティーラベルは、酵素およびその基質、または抗体およびその抗原を含む。

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は従来の意味で使用され、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子と連結しているアルキル基をそれぞれ指す。

特に明記しない限り、用語「アルキル」は単独または他の分子の一部として、完全飽和、単不飽和、または多価不飽和状態であってもよく、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は炭素１個〜１０個を意味する）を有する二価基および多価基を含むことのできる直鎖状、分鎖状、または環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、およびシクロプロピルメチル、並びに例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、高級同族体、および高級異性体を含むが、これらに限定されない。用語「アルキル」はまた、特に明記しない限り、本明細書により詳細に説明するアルキル基の誘導体（「ヘテロアルキル」、「ハロアルキル」、および「ホモアルキル」など）を含むよう意図されている。

用語「アルキレン」は単独または他の分子の一部として、（−ＣＨ_２−）_ｎ（ｎは１〜約２４までの数であってもよい）に例示されるようなアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一例として、このような基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−などの構造のような炭素原子数が１０個以下の基を含むが、これに限定されない。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常は炭素原子数が８個以下のより短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。用語「アルキレン」はまた、特に明記しない限り、本明細書に「ヘテロアルキレン」として記載されている基を含むよう意図される。

用語「アミノ酸」は、天然および非天然アミノ酸、並びに、天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸ミメティックを指す。天然にエンコードされるアミノ酸は、一般的な２０種類のアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）、ピロリジン、およびセレノシステインである。アミノ酸アナログは、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一の化合物を指す。一例として、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合しているα炭素が挙げられる。このようなアミノ酸アナログは、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一である一方で、Ｒ基が修飾されているもの（一例としてノルロイシン）またはペプチド骨格が修飾されているものであってもよい。アミノ酸アナログの非限定例は、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを含む。

本明細書では、アミノ酸はその名称によって示されることがある。または、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生物化学命名委員会（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）が推奨する、３文字表記または１文字表記によって示されることもある。また、ヌクレオチドは、一般的に是認されている１文字の符号によって示されることがある。

「アミノ末端修飾基」は末端アミン基に結合することが可能な任意の分子を指す。一例として、このような末端アミン基は、高分子（ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドを含むが、これらに限定されない）の端部に位置してもよい。末端修飾基は、多様な水溶性ポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基はポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を用いて高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。このような修飾は、ペプチドの血中半減期を増大させることを含むが、これに限定されない。

本明細書の「抗体」は、抗体の遺伝子のすべてまたは部分によって実質的にコードされている、１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味している。免疫グロブリン遺伝子としては、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）、デルタ、イプシロンおよびミュー定常領域の遺伝子ならびに無数の免疫グロブリン可変領域の遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における抗体は全長の抗体および抗体断片を含むことを意味し、任意の生物に天然に存在するか、改変された（例えば、バリアントである）抗体を含んでいる。

「抗体」という用語は、無処理（intact)の抗体、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を指している。また、“抗体”という用語は、二重特異性抗体などの多重特異性抗体を包含している。ヒト抗体は、通常、それぞれ可変領域と定常領域とを含む、２つの軽鎖と２つの重鎖とからなる。軽鎖可変領域はフレームワーク領域によって配置されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３として本明細書に同定されている、３つのＣＤＲを含んでいる。

当技術分野で公知の抗前立腺癌特異的膜抗原（αＰＳＭＡ）抗体は、本発明における使用に好適である。例えば、αＰＳＭＡ J５９１抗体に対する配列は米国特許第７，６６６，４２５号において得られ、αＰＳＭＡ抗体および抗原結合断片は、米国特許第８，１１４，９６５号において得られ、それぞれは参照によって本明細書に援用される。αＰＳＭＡ抗体の配列および／またはＰＳＭＡ結合剤を開示している他の米国特許は、それらのすべてが参照によって本願明細書に援用されている、米国特許第７，９１０，６９３号；米国特許第７，８７５，２７８号；米国特許第７，８５０，９７１号；米国特許第７，５１４，０７８号；米国特許第７，４７６，５１３号；米国特許第７，３８１，４０７号；米国特許第７，２０１，９００号；米国特許第７，１９２，５８６号；米国特許第７，０４５，６０５号；米国特許第６，９６２，９８１号；米国特許第６，３８７，８８８号；および米国特許第６，１５０，５０８が挙げられる。

本明細書に用いられるとき、「抗原結合断片」という用語は、抗原に結合する能力を保持している抗体の１つ以上の断片を指している。抗体の抗原結合能は無処理（intact)の抗体の断片によって生じている。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例としては（ｉ）Ｖ．ｓｕｂ．Ｌ、Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ、Ｃ．ｓｕｂ．ＬおよびＣ．ｓｕｂ．Ｈ１ドメインからなる１価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋構造によって連結されている２つのＦａｂ断片を含んでいる２価断片である、
（Ｆａｂ’）．ｓｕｂ．２、；（ｉｉｉ）Ｖ．ｓｕｂ．ＨおよびＣ．ｓｕｂ．Ｈ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶ．ｓｕｂ．ＬおよびＶ．ｓｕｂ．ＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）Ｖ．ｓｕｂ．ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、付加的な配列（リンカー、フレームワーク領域など）を含んでいるか、含んでいない、Ｖ．ｓｕｂ．ＨのＣＤＲ３、および（ｖ）付加的な配列（リンカー、フレームワーク領域など）を含んでいるか、含んでいない、２〜６つの単離されたＣＤＲの組み合わせが挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインである、Ｖ．ｓｕｂ．ＬおよびＶ．ｓｕｂ．Ｈは、分離した遺伝子によってコードされているが、Ｖ．ｓｕｂ．ＬおよびＶ．ｓｕｂ．Ｈの領域の組が（単鎖のＦｖ（ｓｃＦｖ）として知られている）１価の分子を形成するように単一のペプチド鎖としてそれらが生成されることを可能にする合成リンカーによって、組み換え法を用いてそれらは結合されている（例えばBird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照)。このような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」という用語に包含されている。さらに、抗原結合断片は、（ｉ）免疫グロブリンのヒンジ領域のポリペプチドに融合されている、結合ドメインポリペプチド（重鎖可変領域、軽鎖可変領域またはリンカーペプチドを介して軽鎖可変領域に融合された重鎖可変領域など）、（ｉｉ）ヒンジ領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のＣＨ２定常領域、および（ｉｉｉ）ＣＨ２定常領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のＣＨ３定常領域を含んでいる。ヒンジ領域は、２量体化を妨げるための、１つ以上のシステイン残基のセリン残基への置換によって改変されている。このような結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、米国特許第２００３／０１１８５９２号および米国特許第２００３／０１３３９３９号においてさらに開示されている。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、当該断片は、無処理の抗体として同一の方法において、実用のためにスクリーニングされる。

典型的な抗原結合部位は軽鎖免疫グロブリンおよび重鎖免疫グロブリンの対合によって形成される可変領域からなる。抗体の可変領域の構造は非常に均一であり、非常に類似した構造を示す。これらの可変領域は一般的に相補性決定領域（ＣＤＲｓ）と呼ばれる３つの超可変領域の間に配置している比較的相同なフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。抗原結合断片の全体の結合活性は、しばしばＣＤＲの配列によって定められている。ＦＲは最適な抗原結合のためのＣＤＲの３次元における適切な配置および整列における役割をしばしば担っている。

実際、ＣＤＲ配列はもっとも抗体抗原相互作用の原因となるため、異なる機能を有する異なる抗体から得たフレームワーク配列上に融合された特定の天然に生じる抗体から得たＣＤＲ配列を含む発現ベクターの構築によって、特定の天然に生じる抗体の機能を示す組み換え抗体を発現させることが可能である（例えばRiechmann, L. et al., 1998, Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525; and Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033を参照のこと)。このようなフレームワークの配列は、生殖細胞系の抗体遺伝子配列を含む、公知のＤＮＡデータベースから得られ得る。これらの生殖細胞系の配列は成熟抗体遺伝子配列は、それらがＢ細胞の成熟の間のＶ（Ｄ）Ｊ結合によって形成される完全に会合したバリアブル遺伝子を含んでいないため、成熟した抗体遺伝子配列とは異なる。また生殖細胞系遺伝子配列は、バリアバブル遺伝子全体にわたる変異を含むがＣＤＲ中に一般的に集まっている、高親和性の２次レパートリーの抗体の配列とは異なっている。例えば、体細胞突然変異はフレームワーク領域１のアミノ末端部分およびフレームワーク領域４のカルボキシ末端部分に比較的まれに存在する。さらに、多くの体細胞変異は抗体の結合特性をそれほど変化させない。この理由のために、元の抗体のものと類似した結合特性を有する無処理の組み換え抗体を再現するために、特定の抗体の完全なＤＮＡ配列を得ることは必要ではない。ＣＤＲ領域をまたぐ部分的な重鎖および軽鎖の配列であれば、この目的のためには十分である。部分的な配列は、組み替えられた抗体バリアブル遺伝子に寄与する生殖細胞可変部分および結合遺伝子部分を決定するために用いられる。生殖細胞系の配列は、続いて可変領域の欠けている部分に充填するために用いられる。重鎖および軽鎖のリーダー配列はタンパク質変異の間に切断され、最終的な抗体の特性には寄与しない。欠けている配列を付加するために、クローン化したｃＤＮＡ配列がライゲーションまたはＰＣＲ増幅によって合成オリゴヌクレオチドと結合され得る。あるいは、完全な可変領域が合成されて、完全な合成可変領域のクローンを生成する。この過程は、特定の制限酵素部位の削除または包含または特定のコドンの最適化などの特定の利点を有する。

もちろん、本明細書に記載された抗体の全体または部分のフレームワーク領域は抗体の親和性、特異性、または任意の他の好適な特性を最適化するために、ＣＤＲとの結合に用いられ得る。本明細書における「抗体」は、抗体遺伝子の全体または部分によって実質的にコードされる一つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味している。免疫グロブリン遺伝子としては、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域の遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における抗体は全長の抗体および抗体断片を含むことを意味し、任意の生物に天然に存在するか、改変された（例えば、バリアントである）抗体を含んでいる。

「抗体断片」は、全長形態以外の任意の形態の抗体を意味する。本明細書の抗体断片は、全長の抗体内に存在するより小さい要素である抗体と、改変を行った抗体とを含む。抗体断片は、Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ、二官能性ハイブリッド抗体、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常領域、重鎖、軽鎖、可変領域、選択的な骨格非抗体分子、および二重特異性抗体などを含むが、これらに限定されない（Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; Hudson, 1998, Curr. Opin. Biotechnol. 9:395-402）。他の機能性基礎構造は、ペプチドリンカーによって共有結合されている免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域から構成される単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である（S-z Hu et al., 1996, Cancer Research, 56, 3055-3061）。通常、これらの低分子（Ｍｒ２５，０００）タンパク質は、単一のポリペプチドにおいて抗原への特異性および親和性を維持しているので、より巨大な抗原特異性の分子を構築するための有用な構築用ブロックを提供することができる。特に明記されている場合を除いて、用語「抗原」（単数形または複数形）を使用する記載または請求項は、「抗原断片」（単数形および複数形）を特に含むものとする。

本明細書に使用されるように、「抗体−薬剤複合体」または「ＡＤＣ（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」は、１つ以上の生物活性分子に共有結合されている抗体分子またはその断片を指す。生物活性分子は、リンカー、ポリマー、または他の共有結合を介して抗体に複合化されていてもよい。

本明細書に使用されるように、用語「芳香族」または「アリール」は、共役π電子系を備える少なくとも１つの環を有する閉環構造を指し、炭素環アリール基およびヘテロ環アリール基（または「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族基」）の両方を含んでいる。炭素環の芳香族基またはヘテロ環の芳香族基は約５個〜約２０個の環原子を含んでいてもよい。上記用語は、共有結合されている単環の環または多環の縮合環（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を含む。芳香族基は置換されていなくても、置換されていてもよい。または、芳香族基を置換することもできる。「芳香族」基または「アリール」基の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、アントラセニル、およびフェナントラセニルが挙げられるがこれらに限定されない。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。

簡単に説明すると、用語「アリール」は、他の用語（アリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキルを含むが、これらに限定されない）と組み合わされて使用される場合では、先に定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含んでいる。したがって、用語「アラルキル」または「アルカリル」は、アルキル基（ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチルなどを含むが、これらに限定されない）に対してアリール基が結合しているラジカルを含むように意図されている。なお、上記アルキル基は、炭素原子（メチレン基を含むが、これに限定されない）がヘテロ原子（一例として酸素原子）によって置換されたアルキル基を含む。このようなアリール基の例は、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、および３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどを含むが、これに限定されない。

本明細書に使用されるように、用語「アリーレン」は二価アリールラジカルを指す。「アリーレン」のこれらに限定されない例としては、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、およびチオフェニレンが挙げられる。アリーレン基の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。

「二官能性ポリマー」は、「二官能性リンカー」とも称され、他の部分と特異的に反応して共有結合または非共有結合を形成可能な２つの官能基を含むポリマーを指す。このような部分は、天然または非天然アミノ酸の側鎖基、または、天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。二官能性リンカーまたは二官能性ポリマーと結合し得る上記他の部分は、同一または異なる部分であってもよい。一例として、二官能性リンカーは、第１のペプチドの基に反応性を示す官能基と、第２のペプチドの基に反応性を示す他の官能基と、を有し、これにより、前記第１のペプチド、前記二官能性リンカー、および前記第２のペプチドを含む複合体を形成する。多様な化合物をペプチドに結合させるための多数の手法および結合分子が公知である。例えば、欧州特許出願第１８８，２５６号、米国特許第４，６７１，９５８号、米国特許第４，６５９，８３９号、米国特許第４，４１４，１４８号、米国特許第４，６９９，７８４号、米国特許第４，６８０，３３８号、および米国特許第４，５６９，７８９号を参照のこと。上記特許出願および特許を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。「多官能性ポリマー」は、「多官能性リンカー」とも称され、他の部分と反応可能な２つ以上の官能基を含んでいるポリマーを指す。このような部分としては、共有結合または非共有結合を形成する、天然または非天然アミノ酸の側鎖基または天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。（アミノ酸の側鎖基を含むが、これに限定されない）二官能性ポリマーまたは多官能性ポリマーは、長さまたは分子量が所望のものであってもよく、化合物に結合する１つ以上の分子と、この分子が結合する分子または前記化合物との間に、特定の所望の間隙または立体構造を提供するよう選択されてもよい。

本明細書に使用するように、用語「バイオアベイラビリティー」は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度を指す。バイオアベイラビリティーの増大は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度の増大を示す。一例として、バイオアベイラビリティーの増大は、他の物質または他の活性部分と比較して、物質またはその活性部分の血中濃度が増大していることにより示され得る。バイオアベイラビリティーの増大の評価を行う方法については、その非限定例を実施例２１〜２５に示す。当該方法を使用して任意のポリペプチドのバイオアベイラビリティーの評価を行ってもよい。

本明細書で使用される場合、用語「生物活性分子」、「生物活性部分」、または「生物活性剤」は、有機体（ウイルス、細菌、バクテリオファージ、トランスポゾン、プリオン、昆虫、菌、植物、動物、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない）に関する生物学的な系、経路、分子、または相互作用の物性または生化学的特性に作用を及ぼすことが可能な任意の物質を意味する。特に、本明細書で使用されるように、生物活性分子としては、ヒトまたは他の動物の疾病の診断、治癒、緩和、治療、または予防を目的とするか、またはヒトまたは動物の身体上または精神上の健康を向上させる任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性分子の例は、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬剤、ハードドラッグ、ソフトドラッグ、プロドラッグ、炭水化物、無機原子または分子、染料、脂質、ヌクレオシド、放射性核種、オリゴヌクレオチド、毒素、細胞、ウイルス、リポソーム、微小粒子、およびミセルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物と併用するために好適な生物活性分子の種類は、薬剤、プロドラッグ、放射性核種、造影剤、ポリマー、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心血管作動剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、ステロイド剤、および細菌由来の毒素などを含むが、これらに限定されない。

「生物活性の調節」を行うことは、ポリペプチドの反応度を増大または低下させること、ポリペプチドの選択性を改変させること、またはポリペプチドの基質選択性を向上または低下させることを意味する。修飾した生物活性の分析は、非天然ポリペプチドの生物活性を天然ポリペプチドの生物活性と比較することにより実施することができる。

本明細書に使用されるとき、用語「生体材料」は、生物学的に誘導された材料を指す。上記生物学的に誘導された材料としては、生物反応器および／または組み換え方法および技術から得られる材料が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるように、用語「生物物理学的プローブ」は、分子の構造上の変化を検出または観測することが可能なプローブを含む。このような分子としてはタンパク質が挙げられるが、これに限定されない。「生物物理学的プローブ」を使用して、タンパク質と他の巨大分子との相互作用を検出または観測してもよい。生物物理学的プローブの例としては、スピン標識、蛍光プローブ、および光活性化可能な基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるように、用語「生合成的」は、翻訳系（細胞または非細胞の翻訳系）を利用する任意の方法であって、ポリヌクレオチド、コドン、ｔＲＮＡ、およびリボソームといった要素の少なくとも１つを使用することを含む方法を指す。一例として、本明細書および非限定性の実施例２０に記載の方法および技術（「非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生法」）を使用して、非天然アミノ酸ポリペプチドへの非天然アミノ酸の「生合成的な組み入れ」を行ってもよい。さらに、非天然アミノ酸ポリペプチドへの「生合成的に組み入れ」を行い得る有用な非天然アミノ酸の選択方法は、非限定性の実施例２０に記載されている。

本明細書に使用されるように、用語「ビオチンアナログ」（または「ビオチンミメティック」とも称される）は、アビジンおよび／またはストレプトアビジンと親和性高く結合する、ビオチン以外の任意の分子である。

本明細書に使用されるように、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、および−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択される部分を含んでいる基を指し、これらに限定するものではないが、１つのケトン基、少なくとも１つのアルデヒド基、少なくとも１つのエステル基、少なくとも１つのカルボン酸基、および／または少なくとも１つのチオエステル基を含有する基が挙げられる。このようなカルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、およびチオエステルを包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。

用語「カルボキシ末端修飾基」は、末端カルボキシ基に結合することができる任意の分子を指す。一例として、このような末端カルボキシ基としては、高分子（ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドが挙げられるが、これらに限定されない）の端部に位置していてもよい。末端修飾基は、多様な水溶性のポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基は、ポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を使用して高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。上記修飾としては、ペプチドの血中半減期の拡大が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書に使用されるように、用語「化学的に切断可能な基」は、「化学的に不安定」であるとも称され、酸、塩基、酸化剤、還元剤、化学的開始剤、またはラジカル開始剤に曝されると崩壊または切断される基を指す。

本明細書に使用されるように、用語「化学発光基」は、加熱を伴わない化学反応の結果として発光する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタルアジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）のような酸化剤と反応して励起状態の反応生成物（３−アミノフタラート（３−ＡＰＡ：３−ａｍｉｎｏｐｈｔｈａｌａｔｅ））を生成する。

本明細書に使用されるように、用語「発色団」は、可視波長、ＵＶ波長、またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。

本明細書に使用されるように、用語「補因子」は、巨大分子の作用に必須の原子または分子を指す。補因子としては、無機イオン、補酵素、タンパク質、または酵素活性に必要な他の因子が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、ヘモグロビンにおけるヘム、クロロフィルにおけるマグネシウム、およびタンパク質に対する金属イオンが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「コフォールディング（cofolding）」は、互いに相互作用する少なくとも２つの分子を用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされた分子を、適切にフォールディングされた分子へと変換するリフォールディングのプロセス、反応または方法を指す。一例として、「コフォールディング」は、互いに相互作用する少なくとも２つのポリペプチドを用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされたポリペプチドを、未変性の、適切にフォールディングされたポリペプチドに変換する。このようなポリペプチドは、天然アミノ酸および／または少なくとも１つの非天然アミノ酸を含んでいてもよい。

本明細書に使用されるように、「比較ウィンドウ」は、二つの配列が最適にアライメントされた後に、配列を、同じ数の連続位置からなる参照配列と比較するために用いられる任意の連続位置からなるセグメントを指す。このような連続位置は、約２０個〜約６００個の連続単位（約５０個〜約２００個の配列単位および、約１００〜約１５０個の配列単位が挙げられる）から構成される群が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、このような配列は、ポリペプチドおよび非天然アミノ酸を含むポリペプチドが挙げられ、連続単位は、天然および非天然アミノ酸を含むものであるが、これらに限定されない。さらに、一例として、このような配列は、連続単位に対応するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドを含む。比較のための配列のアライメント方法は当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、局所相同アルゴリズム（Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c）、相同位置合わせアルゴリズム（Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443）、類似探索方法（Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444）、コンピュータによるこれらアルゴリズムの実行（GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI）、または、手動位置合わせおよび目視検査（例えばAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)を参照）により実施することが可能であるが、これら手法のみに限定されない。

一例として、パーセント配列同一性およびパーセント配列類似性を決定するために使用し得るアルゴリズムは、Altschul et al. (1997) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402およびAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410にそれぞれ記載のＢＬＡＳＴアルゴリズムおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター（ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を介して公衆が利用可能である。ＢＬＡＳＴアルゴリズムの変数Ｗ，Ｔ、およびＸにより、アライメントの感度および速度が決定される。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、初期設定として、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両ストランドの比較を使用する。アミノ酸配列に関しては、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、初期設定として、ワード長（Ｗ）３、期待値（Ｅ）１０、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリクス（Henikoff and Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915参照）アライメント（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両ストランドの比較を使用する。上記ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、一般的には、「低複雑度」のフィルターをオフにして実施される。

ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似度の統計的分析を行う（例えばKarlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより提供される類似度の１つの測定は、２つのヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のマッチングが偶然に生じる確率の判定の目安となる最小和確率（Ｐ（Ｎ））である。例えば、検定核酸を参照核酸と比較した場合の最小和確率が約０．２未満、約０．０１未満、または約０．００１未満である場合では、核酸は参照配列に類似していると考えられる。

用語「保存的に改変された変異体」は、天然および非天然アミノ酸の両方、天然および非天然核酸配列、およびこれらの組み合わせに適用される。特定の核酸配列については、「保存的に改変された変異体」は、同一または本質的に同一の天然および非天然アミノ酸配列をコードする天然および非天然核酸を指す。または、天然および非天然核酸が天然および非天然アミノ酸配列をコードしない場合では、「保存的に改変された変異体」は本質的に同一の配列を指す。一例として、遺伝子コードの縮重のため、同一の機能を有する多数の核酸によって任意の特定タンパク質がコードされる。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ、およびＧＣＵは全てアミノ酸アラニンをコードする。したがって、コドンによってアラニンが特定される全位置において、コードされるポリペプチドを改変させることなく前記コドンを記載の対応コドンの何れかに改変させることができる。このような核酸変異体は、保存的に改変された変異体の一種である「サイレント変異体」である。したがって、一例として、本明細書における全ての天然または非天然ポリペプチドをコードする天然または非天然核酸配列は、天然または非天然核酸における全ての可能なサイレント変異についても記述している。当業者であれば、天然または非天然核酸の各コドン（ＡＵＧおよびＴＧＧは除くものであり、ＡＵＧは通常ではメチオニンをコードする唯一のコドンであり、ＴＧＧは通常ではトリプトファンをコードする唯一のコドンである）を修飾して、機能的に同一の分子を産出することが可能であることを認めるであろう。したがって、天然および非天然ポリペプチドをコードする天然および非天然核酸の各サイレント変異は、記載の各配列中に潜在するものである。

アミノ酸配列に関して言えば、コードされる配列における単一の天然および非天然のアミノ酸または数％のの天然および非天然のアミノ酸の改変、付加、または欠失を生じさせる核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、こうした改変が、アミノ酸の欠失、付加、または、天然および非天然アミノ酸の化学的に類似のアミノ酸との置換になるとき、「保存的に改変された変異体」となる。機能的に類似の天然アミノ酸を提供する保存的な置換表は当該技術分野において周知である。このような保存的に改変された変異体は、本明細書に記載の方法および組成物の多型変異体、種間ホモログ、および対立遺伝子に追加して含まれるものであり、これらを除外するものではない。

機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的な置換表は当該技術分野の当業者に周知である。以下に示す８つのグループは、互いに保存的な置換となる各アミノ酸を含んでいる：
（１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；
（２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
（３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
（４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
（５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；
（６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；
（７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；および
（８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）
（例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993))参照）。

用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独または他の用語と併せて使用される場合では、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型をそれぞれ意味する。したがって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、飽和、部分飽和、および完全飽和状態の環結合を含む。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、ヘテロ環は分子の残存部に結合する位置を占めることができる。ヘテロ原子としては、酸素、窒素、または硫黄が挙げられ得るが、これらに限定されない。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、上記用語は、多環状構造（二環または三環の環構造が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。同様に、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、ヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。用語「シクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、シクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。

本明細書に使用されるとき、用語「シクロデキストリン」は、環形成された少なくとも６〜８個のグルコース分子から構成される環状の炭水化物を指す。環の外側部分は水溶性の基を含んでいる。上記環の中央部分は、小分子を受け入れることが可能な比較的非極性の窪みである。

本明細書に使用されるとき、用語「細胞毒性の」は、細胞に害を与える化合物を指す。

本明細書に使用されるとき、「変性剤」は、ポリマーの可逆的な展開を引き起こす任意の化合物または材料を指す。一例として、「変性剤（denaturing agentまたはdenaturant）」はタンパク質の可逆的なアンフォールディングを引き起こしてもよい。変性剤の効果は、特定の変性剤の特徴および濃度の両方によって決定されることになる。一例として、変性剤としては、カオトロープ、界面活性剤、有機物、水混和性溶媒、リン脂質、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。カオトロープの非限定的な例としては、尿素、グアニジン、およびチオシアン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤の非限定的な例としては、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンエーテル（例えば、ＴｗｅｅｎまたはＴｒｉｔｏｎ界面活性界面活性剤）などの強力な界面活性界面活性剤、Ｓａｒｋｏｓｙｌ、弱性の非イオン系界面活性界面活性剤（例えば、ジギトニン）、Ｎ−２，３−（ジオレイオキシ）−プロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムなどの弱性の陽イオン性界面活性剤、弱性のイオン性界面活性剤（例えば、コール酸ナトリウムまたはデオキシコール酸ナトリウム）、または両性イオン性界面活性剤（スルホベタイン（両性界面活性剤）、３−（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ−１−プロパンサルフェート（ＣＨＡＰＳ）、および３−（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）を含むが、これらに限定されない）が挙げらるが、これらに限定されない。有機水混和性溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、下級アルカノール（特に、エタノールまたはイソプロパノールなどのＣ_２〜Ｃ_４アルカノール）、または下級アルカンジオール（エチレングリコールなどのＣ_２〜Ｃ_４アルカンジオール）が挙げられルが、これらに限定されない。また、上記有機水混和性溶媒の非限定的な例を変性剤として使用してもよい。リン脂質の非限定例としては、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールなどの天然のリン脂質、またはジヘキサノイルホスファチジルコリンまたはジへプタノイルホスファチジルコリンなどの合成リン脂質誘導体または合成リン脂質変異体が挙げらるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、用語「所望の官能基」は、以下に掲げるものから選択される任意の基を指す：標識；染料；ポリマー；水溶性ポリマー；ポリエチレングリコール誘導体；光架橋剤；細胞毒性化合物；薬剤；アフィニティーラベル；光アフィニティーラベル；光アフィニティーラベル；反応性化合物；樹脂；第２のタンパク質アナログ、ポリペプチドアナログ、またはポリペプチドアナログ；抗体もしくは抗体断片；金属キレート剤；補助因子；脂肪酸；炭水化物；ポリヌクレオチド；ＤＮＡ；ＲＮＡ；アンチセンスポリヌクレオチド；多糖類；水溶性デンドリマー；シクロデキストリン；生体適合物質；ナノ粒子；スピン標識；蛍光プローブ；金属含有部分；放射性部分；新規な官能基；他の分子と共有的もしくは非共有的に相互作用する基；光ケージド部分；化学線励起部分；リガンド；光異性体化可能な部分；ビオチン；ビオチン類似物；重元素を組み込んでいる部分；化学的に切断可能な基；光切断可能な基；延長された側鎖；炭素結合型の糖；酸化還元活性物質；アミノチオ酸；毒性部分；同位体標識部分；生物物理学的プローブ；燐光基；化学発光基；高電子密度基；磁性基；挿入基；発色団；エネルギー転移剤；生物学的活性物質（この場合、生物学的活性物質としては、治療活性を有する剤が挙げられ、非天然アミノ酸ポリペプチドまたは修飾非天然アミノ酸は、治療剤に付随している共治療剤として、または治療剤を有機体の所望位置に送達する手段として作用することができる）；検出可能な標識；小分子；抑制性リボ核酸；放射性ヌクレオチド；中性子捕獲物質；ビオチン誘導体；量子ドット；ナノ伝達物質；放射性伝達物質；抗体酵素；活性化させた複合活性剤；ウイルス；アジュバント；アグリカン；アレルガン；アンギオスタチン；抗ホルモン；抗酸化剤；アプタマー；誘導ＲＮＡ；サポニン；シャトルベクター；巨大分子；ミモトープ；受容体；逆ミセル；およびこれらの任意の組み合わせ。

本明細書に使用されるとき、用語「ジアミン」は、少なくとも２つのアミン官能基を含む基／分子を指す。上記基／分子は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、１，１−ジアミン基、１，２−ジアミン基、１，３−ジアミン基、および１，４−ジアミン基が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。

本明細書に使用されるとき、用語「検出可能標識」は、分析技術（蛍光方法、化学発光方法、電子スピン共鳴方法、紫外・可視吸光度分光学的方法、質量分析方法、核磁気共鳴方法、磁気共鳴方法、および電気化学的方法を含むが、これらに限定されない）を使用して観察可能な標識を指す。

用語「ジカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、および−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択される少なくとも２つの部分を含む基を指す。上記基は、１，２−ジカルボニル基、１，３−ジカルボニル基、１，４−ジカルボニル基、および、少なくとも１つのケトン基、少なくとも１つのアルデヒド基、少なくとも１つのエステル基、少なくとも１つのカルボン酸基、および／または少なくとも１つのチオエステル基を含む基を包摂するが、これらに限定されない。このようなジカルボニル基は、ジケトン、ケトアルデヒド、ケト酸、ケトエステル、およびケトチオエステル基を包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。上記ジカルボニル基の２つの部分は互いに同一または異なるものでもよく、何れか一方が、一例としてエステル、ケトン、アルデヒド、チオエステル、またはアミドを生成する置換基を含んでいてもよい。

本明細書に使用されるとき、用語「薬剤」は、疾病または病態の抑制、診断、緩和、治療、または治癒に使用される任意の物質を指す。

本明細書に使用されるように、用語「染料」は、発色団を含む可溶性の発色剤を指す。

本明細書に使用される場合、用語「有効量」は、治療対象の疾病または病態の１つ以上の症状をある程度緩和するために十分な投与薬剤または投与化合物の量を指す。この結果、疾病の兆候、症状、または原因、または生体系のその他の所望の変化を低減および／または緩和させることができる。一例として、投与薬剤または投与化合物としては、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、改変された天然アミノ酸ポリペプチド、または改変された非アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。このような天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物を予防的治療、増強的治療、および／または治療上の処置のために投与することができる。個々の場合の適当な「有効」量は、投与量増加研究法などの技術を使用して決定してもよい。

本明細書に使用されるとき、用語「高電子密度基」は、電子ビームを照射された場合に電子の散乱を起こす基を指す。このような基としては、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマスヨウ化カドミウム、９９％、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、９８．５％、三塩化インジウム無水物、硝酸ランタン、酢酸鉛三水塩、クエン酸鉛三水塩、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、タンパク銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）「ストロング（Strong）」、テトラフェニルポルフィリン銀（silver tetraphenylprophin）（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニル、および硫酸バナジルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、用語「エネルギー転移剤」は、他の分子にエネルギーを供与するか、または他の分子からエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）は、蛍光供与分子の励起状態のエネルギーが非励起受容分子に非放射的に伝達されて、その後、この非励起受容分子が供与エネルギーをより長波長で蛍光発光する双極子間カップリングの過程である。

用語「向上させる」または「向上」は、所望の効果の有効性または持続期間を増大または延長させることを意味する。一例として、治療薬の効果を「向上させる」とは、疾病、疾患、または病態の処置中に作用する治療薬の効果の有効性または持続期間を増大または延長させる能力を指す。本明細書に使用するとき、「向上有効量」は、疾病、疾患、または病態の処置における治療薬の効果を向上させるために適当な量を指す。患者に使用する場合では、上記用途に有効な量は、疾病、疾患、または病態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬剤への反応、および治療医師の判断に応じて決定されることになる。

本明細書において用いられるとき、用語「真核生物」は系統発生学上の真核生物ドメインに属する有機体を指す。真核生物ドメインに属する有機体は、動物（哺乳類、昆虫、爬虫類、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない）、繊毛虫類、植物（単子葉植物、双子葉植物、および藻類が挙げられるが、これらに限定されない）、菌類、酵母、鞭毛虫、微胞子虫、および原生生物が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、用語「脂肪酸」は、炭化水素側鎖が約Ｃ_６またはそれより長鎖のカルボン酸を指す。

本明細書に使用されるように、用語「蛍光団」は、励起された場合に光子を放出する蛍光性の分子を指す。

本明細書で使用されるように、用語「官能基」、「活性部分」、「活性化基」、「離脱基」、「反応部位」、「化学反応基」、および「化学反応部分」は、化学反応が発生する分子の一部または単位を指す。これら用語は、化学分野においては幾らかの同義性を示す用語である。また本明細書においては、ある機能または活性をもたらし、他の分子と反応する分子の一部を示す用語として使用される。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素、および臭素を包摂する。

本明細書に使用されるとき、用語「ハロアシル」は、ハロゲン部分（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３などが挙げられるが、これらに限定されない）を含むアシル基を指す。

本明細書に使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン部分（−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられるが、これらに限定されない）を含むアルキル基を指す。

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、アルキル基とＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子とから構成され、窒素原子および硫黄原子が適宜酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が適宜四級化されてもよい直鎖状、分鎖状、または環状の炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ，およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残余部分に結合する位置に配置されてもよい。一例として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、最大で２つまでのヘテロ原子（一例として、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など）が連続していてもよい。

用語「ヘテロ環に基づく結合」または「ヘテロ環結合」は、ジカルボニル基がジアミン基と反応することで形成される部分を指す。この結果得られる反応生成物は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を含むヘテロ環である。この結果得られるヘテロ環基は、非天然アミノ酸または非天然アミノ酸ポリペプチドと他の官能基との間の化学結合として働く。一実施形態では、上記ヘテロ環結合としては、窒素含有ヘテロ環結合（一例として、ピラゾール結合、ピロール結合、インドール結合、ベンゾジアゼピン結合、およびピラゾロン（pyrazolone）結合を含む）が挙げられるが。

同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−に例示されるが、これらに限定されない）から誘導される二価ラジカルを指す。ヘテロアルキレン基に関しては、同一または異なるヘテロ原子（アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、およびアミノオキシアルキレンなどを含むが、これらに限定されない）が片側または両側の鎖末端を占めてもよい。さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基に関しては、結合基の方向性は、結合基を示す式の記載方向によって示唆されることはない。一例として、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２−の両方を示す。

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基を指す。なお、上記アリール基は、窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、また、当該窒素原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよいが、非置換であってもよい。また、ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残余部分と結合されていてもよい。上記ヘテロアリール基の非限定的な例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。

本明細書に使用されるとき、用語「ホモアルキル」は、炭化水素基であるアルキル基を指す。

本明細書に使用されるとき、用語「同一性の」は、２つ以上の同一の配列またはサブ配列を指す。さらに、本明細書に使用するように、用語「実質的に同一性の」は、比較アルゴリズムの使用または手動アライメントおよび目視検査による計測により、比較され、比較ウィンドウまたは指定領域において最大限対応するようにアライメントされたときに、同一の連続単位のパーセンテージがある程度になる２つ以上の配列を指す。一例として、特定の領域全体における連続単位の同一性が約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である場合では、２つ以上の配列は「実質的に同一」であり得る。このような同一性のパーセンテージによって、２つ以上の配列の「パーセント同一性」を記述する。配列の同一性は、少なくとも約７５〜１００個の連続単位の長さの領域全体、約５０個の連続単位の長さ領域全体、または特定されていない場合では配列全域にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の相補鎖も指す。一例として、２つ以上のポリペプチド配列について、アミノ酸残基が同一である場合にはポリペプチド配列は同一である。一方、特定領域全体におけるアミノ酸残基の同一性が約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の場合には上記２つ以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約７５〜約１００個のアミノ酸の長さの領域全体、約５０個のアミノ酸の長さ領域全体、または特定の無い場合ではポリペプチド配列全域において存在し得る。さらに、一例として、２つ以上のポリヌクレオチド配列について、核酸残基が同一の場合にはこれらポリヌクレオチド配列は同一である。一方、特定領域全体における核酸残基の同一性が約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である場合には上記２つ以上のリヌクレオチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約７５個〜約１００個の核酸の長さの領域全体、約５０個の核酸の長さの領域全体、または特定のない場合ではリヌクレオチド配列の全配列において存在することができる。

配列比較では、通常は１つの配列が、試験配列を比較する参照配列として働く。配列比較アルゴリズムを使用する場合では、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要であればサブ配列の配位を指定し、配列アルゴリズムプログラムの変数を指定する。なお、配列アルゴリズムプログラムの初期設定変数を使用することもできる。または、代替変数を指定することもできる。その後、上記配列比較アルゴリズムにより、上記参照配列に対する上記試験配列のパーセント配列同一性を上記プログラム変数に基づいて算出する。

本明細書に使用されるように、用語「免疫原性」は、治療薬剤の投与に対する抗体応答を指す。生物学的な液体中の抗非天然アミノ酸ポリペプチド抗体を検出するための定量分析法および定性分析法を使用して、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性を得ることができる。これらの分析法は、放射免疫測定（ＲＩＡ）、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、および蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性の検出としては、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドの投与後の抗体応答を治療用の天然アミノ酸ポリペプチド投与後の抗体応答と比較することが挙げられる。

本明細書に使用されるように、用語「挿入剤」は、「挿入基」とも称され、分子内空間または分子間スペースに挿入可能な化学物質を指す。一例として、２重鎖ＤＮＡのスタックされた塩基間に挿入する分子であってもよい。

本明細書に使用されるように、用語「単離化」は、対象の要素を対象以外の要素から分離して取り除くことを指す。単離物質は、乾燥または半乾燥状態とすることもできるが、溶液（水溶液を含むが、これに限定されない）中とすることもできる。単離要素は、同質の状態とすることもできる。または、薬学的に許容可能な追加の担体および／または賦形剤を備える医薬組成物の一部とすることもできる。純度および均質性は、分析化学技術（ポリアクリルアミドゲル電気泳動法または高速液体クロマトグラフィー法が挙げられるが、これらに限定されない）を使用して決定してもよい。さらに、対象の要素を単離し、これが調製物中に存在する優勢種である場合では、本明細書において前記要素は実質的に精製されていると記載する。本明細書に使用されるように、用語「精製された」は、少なくとも純度８５％、少なくとも純度９０％、少なくとも純度９５％、または少なくとも純度９９％以上の対象要素を指し得る。一例として、核酸またはタンパク質は、天然の状態では付随している細胞要素の少なくとも一部を含んでいない場合、「単離」されたことになる。または、インビトロ生成またはインビボ生成で得られる濃度よりも高いレベルに凝縮された場合、上記核酸またはタンパク質は「単離」された状態となる。さらに、一例として、遺伝子は、遺伝子を配置し、対象遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離された場合に単離される。

本明細書に使用されるように、用語「標識」は、化合物に取り込まれ、容易に検出される物質を指す。上記物質の物理的分布を検出および／または監視してもよい。

本明細書に使用されるように、用語「結合」は、リンカーの官能基と他の分子との間の化学反応により発生する結合または化学的部分を指す。このような結合としては共有結合および非共有結合を含んでもよいが、これらに限定されない。また、このような化学的部分は、エステル、炭酸塩、イミンホスフェートエステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチド結合、およびオリゴヌクレオチド結合が挙げられるが、これらに限定されない。加水分解に安定な結合は、水中で実質的な安定性を示し、且つ有用なｐＨ値（生理条件下で長期間または無期限）では水と反応しない結合を示す。加水分解に不安定または分解性の結合とは、結合が水または水溶液中（例えば血液が挙げられる）において分解可能であることを意味する。酵素的に不安定または分解可能な結合とは、結合が１つ以上の酵素によって分解可能であることを意味する。一例として、ＰＥＧおよびこれに関連するポリマーは、高分子骨格内または高分子骨格と高分子の末端官能基の１つ以上との間の結合基内に分解性結合を含んでいてもよい。このような分解性結合は、ＰＥＧカルボン酸または活性ＰＥＧカルボン酸が生理活性剤上のアルコール基と反応することにより形成されるエステル結合を含むが、これに限定されない。なお、このようなエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解して生理活性剤を放出する。他の加水分解により分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンおよびアルデヒドの反応から形成されるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることで形成されるリン酸エステル結合；ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合；アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合；ギ酸塩およびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合；アミン基（ＰＥＧなどのポリマーの端部に位置するアミン基を含むが、これに限定されない）およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド結合；およびホスホルアミジテ基（ポリマーの端部のホスホルアミジテ基を含むが、これに限定されない）およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基から形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「培地」または「培養液」という用語は、細胞の成長および回収、および／またはそのような細胞による生成物の発現および／または分泌に使用される任意の培養培地を指す。そのような「培地」または「培養液」としては、任意の宿主細胞（例えば、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞、植物宿主細胞、真核生物宿主細胞、哺乳類宿主細胞、ＣＨＯ細胞、原核生物宿主細胞、Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細胞、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ宿主細胞）、および細胞内容物を保持し得るか、または含有し得る溶液、固体、半固体、または固定担体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような「培地」または「培養液」としては、宿主細胞が培養され、ポリペプチドが分泌されている培地または培養液（増殖段階の前または後のいずれかにおける培地）が挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような「培地」または「培養液」としては、一例として、ポリペプチドが細胞内において生成され、宿主細胞が溶解されるかまたは崩壊させられてポリペプチドを放出する、宿主細胞溶解液を含有している緩衝液または試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。「薬学的に活性な代謝産物」または「活性な代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の生物学的に活性な誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。

本明細書に使用されるとき、「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化するプロセス全体を指す。そのようなプロセスとしては、加水分解反応や酵素を触媒にした反応が挙げられるが、これらに限定されない。代謝に関する更なる詳細は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)を参照。一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの代謝産物は、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの宿主への投与および宿主からの組織試料の分析によって、または、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのインビトロにおける肝細胞を用いたインキュベーションおよび得られた化合物の分析によって、特定することができる。

本明細書に使用されるとき、「金属キレート剤」という用語は、金属イオンによって金属錯体を生成する分子を指す。一例として、そのような分子は中心金属イオンによる２つ以上の配位結合を形成し、環構造を形成し得る。

本明細書に使用されるとき、「金属を含有する部分」という用語は、金属イオン、原子、または粒子を含有する基を指す。そのような部分としては、シスプラチン、キレートされた金属イオン（ニッケル、鉄、白金など）、および金属ナノ粒子（ニッケル、鉄、白金など）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「重原子を組み込みこんでいる部分」という用語は、通常炭素よりも重い原子のイオンを組み込む基を指す。そのようなイオンまたは原子としては、ケイ素、タングステン、金、鉛、およびウランが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「修飾された」という用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドへの変化の存在を指す。そのような変化または修飾は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの合成後修飾によって、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの翻訳同時または翻訳後修飾によって得られる。「修飾されたまたは非修飾の」形態とは、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが任意に修飾されており、すなわち、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが修飾され得るか、または修飾され得ないことを意味する。

本明細書に使用されるとき、「調節された血中半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の循環半減期における正または負の変化を指す。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、血中半減期は、生物学的に活性な分子または修飾された生物学的に活性な分子の投与後における種々の時点において血液試料を採取すること、および試料のそれぞれにおける分子の濃度を判定することによって測定される。時間と血清濃度との相関関係によって、血中半減期の算出が可能である。調節された血中半減期の一例として、血中半減期を増強させた場合、投与計画の改善を可能にするか、または毒作用を避けることができる。そのような血清の増強は少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍である。血中半減期の増強の評価方法の例は、実施例３３に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの血中半減期の評価に使用することができる。

本明細書に使用されるとき、「調節された治療半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の治療有効量の半減期における正または負の変化を意味する。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、治療半減期は、投与後における種々の時点において分子の薬物動態特性および／または薬理学的特性を測定することによって測定される。増強された治療半減期は、特に利益をもたらす投与計画または特に利益をもたらす総投与量を可能にするか、または好ましくない影響を回避する。一例として、増強された治療半減期は、増強された有効性、修飾された分子のその標的に対する増強されたかもしくは低減された結合、非修飾分子の作用の他の要素もしくは機序の増強もしくは減弱、または、一例として、プロテアーゼなどの酵素による分子崩壊の増加または減少、によって生じる。治療半減期の増強の評価方法は、当技術分野において公知であり、抗体の治療半減期および本願発明の抗体薬物複合体の評価に使用することができる。

本明細書に使用されるとき、「ナノ粒子」という用語は、粒子サイズが約５００ｎｍから約１ｎｍの粒子を指す。

本明細書に使用されるとき、「ほぼ化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約０．７５から約１．５であることを指す。

本明細書に使用されるとき、「非真核生物」という用語は非真核生物の生体を指す。一例として、非真核生物の生体は、真正細菌（Escherichia coli、Thermus Thermophilus、またはBacillus stearothermophilus、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas putidaなどが挙げられるが、これらに限定されない）（系統学的なドメイン）、または古細菌（Methanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Archaeoglobus fulgidus、Pyrococcus furiosus、Pyrococcus horikoshii、Aeuropyrum pernix、またはHalobacterium（例えば、Haloferax volcaniiおよびHalobacterium種のNRC-1）などが挙げられるが、これらに限定されない）（または系統学的な領域）に属することができる。

「非天然アミノ酸」とは、通常の２０のアミノ酸の１つではなく、ピロールリジンまたはセレノシステインでもないアミノ酸を指す。「非天然アミノ酸」という用語と同義的に用いられ得る別の用語としては、「天然にコードされていないアミノ酸」、「天然でないアミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにそれらの種々のハイフンでつなげられた形態およびハイフンでつなげられていない形態がある。用語「非天然アミノ酸」は、天然にコードされたアミノ酸（通常の２０のアミノ酸またはピロリジンおよびセレノシステインが挙げられるが、これらに限定されない）の修飾によって自然に生じ、その翻訳複合物によって成長中のポリペプチド鎖に組み込まれないアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。天然にコードされたアミノ酸ではない天然に存在するアミノ酸の例としては、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−スレオニン、およびＯ−ホスホチロシンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、用語「非天然アミノ酸」としては、自然に生じないアミノ酸であって、合成的に得られるアミノ酸または非天然アミノ酸の修飾によって得られるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「核酸」という用語は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、またはリボヌクレオチド、およびそれらの１本鎖または２本鎖の形態のポリマーを指す。一例として、そのような核酸や核酸ポリマーとしては、（ｉ）基準の核酸と同様の結合特性を有しており、天然に存在するヌクレオチドと同様の様式において代謝される天然ヌクレオチドのアナログ、（ｉｉ）オリゴヌクレオチドのアナログ（ＰＮＡ（ペプチド核酸））、アンチセンス技術に使用されるＤＮＡのアナログ（ホスホロチオエートおよびホスホロアミダートなど）が挙げられるが、これらに限定されない、（ｉｉｉ）これらの保存的に改変された変異体（変性コドン置換が挙げられるが、これに限定されない）および相補的な配列および明確に示されている配列、が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、変性コドン置換は、１つ以上の選択された（またはすべての）コドンの３番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基に置換される配列を生成することによって達成され得る（Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)）。

本明細書に使用されるとき、「酸化剤」は、酸化される化合物から電子を除去できる化合物または物質を指す。一例として、酸化剤としては、酸化グルタチオン、シスチン、シスタミン、酸化ジチオスレイトール、酸化エリスレイトールおよび酸素が挙げられるが、これらに限定されない。広範な酸化剤が本明細書に記載の方法および組成における使用に好適である。

本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能」という用語は、化合物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない塩、担体、または希釈剤などを指すが、これらに限定されない。すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。

本明細書に使用されるとき、「光アフィニティーラベル」という用語は、光が当てられると、その標識が親和性を有する分子との結合を形成する基による標識を指す。一例として、そのような結合は共有結合または非共有結合である。

本明細書に使用されるとき、「光ケージド部分」という用語は特定の波長の照明によって、他のイオンまたは分子を共有結合または非共有結合する基を指す。

本明細書に使用されるとき、「光切断可能な基」という用語は光に当てられると分断される基を指す。

本明細書に使用されるとき、「光架橋剤」という用語は、光が当てられると反応して２つ以上の単量体分子または高分子との共有または非共有結合を形成する２つ以上の官能基を含む化合物を指す。

本明細書に使用されるとき、「光異性化可能な部分」という用語は、光が当たるとある異性体型から別の異性体型に変化する基を指す。

本明細書に使用されるとき、「ポリアルキレングリコール」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の高分子ポリエーテルポリオールを指す。そのようなポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な実施形態は、例えば、株式会社Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒのカタログ“Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical Applications”（２００１）といった商業的な供給業者のカタログに挙げられている。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールは約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの間の平均分子量を有している。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールとしては、約１００Ｄａから約１０００００Ｄａ以上の間が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量としては、約１００Ｄａから約１０００００Ｄａの間、例えば、約１０００００Ｄａ、約９５０００Ｄａ、約９００００Ｄａ、約８５０００Ｄａ、約８００００Ｄａ、約７５０００Ｄａ、約７００００Ｄａ、約６５０００Ｄａ、約６００００Ｄａ、約５５０００Ｄａ、約５００００Ｄａ、約４５０００Ｄａ、約４００００Ｄａ、約３５０００Ｄａ、約３００００Ｄａ、約２５０００Ｄａ、約２００００Ｄａ、約１５０００Ｄａ、約１００００Ｄａ、約９０００Ｄａ、約８０００Ｄａ、約７０００Ｄａ、約６０００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約４０００Ｄａ、約３０００Ｄａ、約２０００Ｄａ、約１０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａ、および約１００Ｄａが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約１００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約１００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約１０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約２０００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約５０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約１００００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリ（エチレングリコール）分子は分枝鎖状のポリマーである。分枝鎖状のＰＥＧの分子量は、約１０００Ｄａから約１０００００Ｄａの間、約１０００００Ｄａ、約９５０００Ｄａ、約９００００Ｄａ、約８５０００Ｄａ、約８００００Ｄａ、約７５０００Ｄａ、約７００００Ｄａ、約６５０００Ｄａ、約６００００Ｄａ、約５５０００Ｄａ、約５００００Ｄａ、約４５０００Ｄａ、約４００００Ｄａ、約３５０００Ｄａ、約３００００Ｄａ、約２５０００Ｄａ、約２００００Ｄａ、約１５０００Ｄａ、約１００００Ｄａ、約９０００Ｄａ、約８０００Ｄａ、約７０００Ｄａ、約６０００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約４０００Ｄａ、約３０００Ｄａ、約２０００Ｄａ、および約１０００Ｄａが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約１０００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約１０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約５０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約５０００Ｄａから約２００００Ｄａの間である。他の実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約２０００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。

本明細書に使用されるとき、「ポリマー」という用語はサブユニットの繰り返しから成る分子を指す。そのような分子としては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または多糖、またはポリアルキレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。すなわち、ポリペプチドを対象とする記載は、ペプチドの記載およびタンパク質の記載に等しく適用され、逆の場合も同様である。当該用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび１つ以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに適用される。さらに、そのような「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さ（全長のタンパク質が挙げられる）のアミノ酸鎖を包含し、ここでアミノ酸残基は共有的なペプチド結合によって結合されている。

「翻訳後修飾」という用語は、翻訳的にポリペプチド鎖に組み込まれた後に当該アミノ酸に生じる、天然または非天然のアミノ酸の任意の修飾を指す。当該修飾は、インビボにおける翻訳同時修飾、インビトロにおける翻訳同時修飾（例えば、無細胞翻訳系）、インビボにおける翻訳後修飾、およびインビトロにおける翻訳後修飾を包含しているが、それらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は、インビボまたはインビトロにおいて親薬物に変換される物質を指し、薬物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない物質を指し、すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。一般的に、プロドラッグとは薬物前駆体であり、対象への投与およびその後の吸収に続いて、任意のプロセス（代謝経路による変換など）を通じて、活性な、または、より活性な種に変換される。いくつかのプロドラッグは、その活性を減じるおよび／または薬物に溶解性またはその他の特性を与えるプロドラッグに存在する化学基を有している。その化学基が開裂するおよび／またはプロドラッグから修飾されると、活性な薬物が生成される。プロドラッグは、体内における酵素的または非酵素的反応によって活性な薬物に変換される。プロドラッグは、溶解性の向上、特定の細胞、組織、器官、またはリガンドなどを特に標的とした輸送特性の向上などの生理化学的性質の向上をもたらし、薬剤の治癒的価値も向上させる。そのようなプロドラッグの利点としては、（ｉ）親薬物と比較して投与しやすい、（ｉｉ）親薬物とは違い、プロドラッグは口径投与によって体内に吸収され利用され得る、および（ｉｉｉ）親薬物と比較して、プロドラッグは薬学的組成物における溶解性も高い、という点が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、活性な薬物の薬理的に不活性なまたは低活性な誘導体を含む。プロドラッグは、生理化学的性質、生物薬剤的性質、または薬物動態的性質などの薬物の性質を操作することで、作用すべき部位に到達する薬物または生物学的に活性な分子の量を調節することを目的としている。プロドラッグの例としては、エステル（「プロドラッグ」）として、水溶解性が移動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通じた伝送を促進するために投与され、その後、代謝的に加水分解されてカルボン酸（活性物）になり、細胞内において水溶解性が有益に作用する非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これに限定されない。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬剤の輸送を向上させる調節剤として使用される可逆性薬物誘導体として設計される。

本明細書に使用されるとき、「予防的な有効量」という用語は、疾患の１つ以上の症状、治療される症状または不調をある程度受けるであろう患者に予防的に投与される少なくとも１つの非天然アミノ酸ポリペプチドまたは少なくとも１つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような予防的な用途において、その量は患者の健康状態および体重などに依存する。日常的な実験（例えば、用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるがこれに限定されない）による当該予防的な有効量の決定は、当業者の範囲内にあると十分にみなされる。

本明細書に使用されるとき「保護」という用語は、ある反応条件における化学的に反応性の官能基の反応を防止する「保護基」または保護部分の存在を指す。保護基は、保護される化学的に反応性の基の種類に依存して変わる。一例として、（ｉ）化学的に反応性を示す基がアミンまたはヒドラジドである場合に、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）からなる群から選択され、（ｉｉ）化学的に反応性を示す基がチオールである場合に、保護基はオルトピリジルジスルフィドであり、（ｉｉｉ）化学的に反応性を示す基がブタン酸もしくはプロピオン酸といったカルボン酸、またはヒドロキシル基である場合に、保護基は、ベンジル基またはメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルといったアルキル基であり得る。

一例として、ブロック基／保護基は、

から選択され得る。

さらに、保護基としては、ＮｖｏｃおよびＭｅＶｏｃといった感光性基や、当該分野に公知の他の保護基が挙げられるが、これらに限定されない。他の保護基は、参照によってその全体が本明細書に援用されるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999に記載されている。

本明細書に使用されるとき、「放射性部分」という用語は、アルファ粒子、ベータ粒子、またはガンマ粒子などの放射線を自発的に発する原子核を有する基を指し、アルファ粒子はヘリウムの核、ベータ粒子は電子、ガンマ粒子は高エネルギー光子である。

本明細書に使用されるとき、「反応性化合物」という用語は、適切な条件下で別の原子、分子、または化合物に対して反応する化合物を指す。

「組み換え宿主細胞」という用語は、「宿主細胞」とも称され、挿入に使用される方法（例えば、直接的な取り込み、形質導入、ｆ−交配（f-mating）、または組み換え宿主細胞を作り出すために使用される他の公知の方法）にかかわらず、外来性のポリヌクレオチドを含んでいる細胞を指す。一例として、外来性のポリヌクレオチドは、宿主のゲノムに組み込まれないベクター（例えばプラスミド）であり、または宿主のゲノムに組み込まれ得る。

本明細書に使用されるとき、「酸化還元活性のある物質」という用語は、別の分子を酸化または還元する分子を指し、それによって酸化還元活性のある物質は還元または酸化される。酸化還元活性のある物質の例としては、フェロセン、キノン、Ｒｕ^{２＋／３＋}複合体、Ｃｏ^{２＋／３＋}複合体、およびＯｓ^{２＋／３＋}複合体が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「還元剤」という用語は、還元状態の化合物に電子を添加することができる、化合物または物質を指す。一例として、還元剤としてはジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２−メルカプトエタノール、ジチオエリスリトール、システイン、システアミン（２−アミノエタンチオール）および還元グルタチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、当該還元剤は還元状態においてスルフィドリル基を維持し、分子内または分子間のジスルフィド結合を還元するために用いられる。

本明細書に使用されるとき、「リフォールディング」は、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる任意の過程、反応または方法を指す。一例として、リフォールディングによって、ジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドを、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、ジスルフィド結合に関して本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる。そのようなジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドとしては、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる。

本明細書に使用されるとき、「樹脂」という用語は、高分子量の不溶性ポリマービーズを指す。一例として、それらのビーズは固相ペプチド合成用の担体として使用されるか、または精製前に分子が付着する場として使用される。

本明細書に使用されるとき、「単糖類」という用語は、一連の炭水化物を指し、糖、単糖、オリゴ糖、および多糖が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「安全」または「安全性」という用語は、薬物を投与した回数に対する、薬剤の投与に関係する可能性のある副作用を指す。一例として、投与回数が多くても、少しの副作用しか生じないまたは副作用を生じない薬物は、優れた安全性を有していると言える。安全性の評価方法の例は、実施例２６に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの安全性の評価に使用することができる。

本明細書に使用されるとき、「〜に対して選択的にハイブリダイズする」または「〜に対して特異的にハイブリダイズする」という表現は、配列が複合混合物（全体の細胞またはライブラリのＤＮＡまたはＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない）に存在している場合に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件における特定のヌクレオチド配列との、分子の結合、分子の２重鎖化、または分子のハイブリダイズを指す。

本明細書に使用されるとき、「スピン標識」という用語は、電子スピン共鳴スペクトロスコピーによって検知され、別の分子に付着可能な不対電子スピンを示す原子または原子群（すなわち、安定した常磁性基）を含む分子を指す。そのようなスピン標識分子としては、ニトリルラジカルおよびニトロキシド、および単一スピン標識または二重スピン標識が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約０．９から約１．１であることを指す。

本明細書に使用されるとき、「化学量論様」という用語は、反応条件の変化または添加物の有無に応じて化学量論的またはほぼ化学量論的になる化学反応を指す。当該反応条件の変化としては、温度の上昇またはｐＨの変化が挙げられるが、これらに限定されない。当該添加物としては促進剤が挙げられるが、これに限定されない。

「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」という表現は、低イオン強度および高温度の条件下における、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、または他の核酸ミメティック、あるいはそれらの組み合わせの配列のハイブリダイゼーションをいう。一例として、ストリンジェントな条件下において、プローブは、核酸の複合混合物（限定されないが、全細胞、ＤＮＡライブラリ、またはＲＮＡライブラリが挙げられる）中のプローブが標的とするサブ配列とハイブリダイズするが、この複合混合物中の他の配列とはハイブリダイズしない。ストリンジェントな条件は配列に依存し、また、環境が異なれば、ストリンジェントな条件も異なる。一例として、配列が長くなるほど、特異的にハイブリダイズするための温度は高くなる。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、（ｉ）規定のイオン強度およびｐＨにおける、特異的な配列の熱融解温度（Ｔｍ）よりも約５〜１０℃低いこと、（ｉｉ）約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．３において、塩濃度が約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍであり、温度が、短いプローブ（限定されないが、約１０〜約５０ヌクレオチドのプローブが挙げられる）については少なくとも約３０℃であり、長いプローブ（限定されないが、５０ヌクレオチドよりも長いプローブが挙げられる）については少なくとも約６０℃であること、（ｉｉｉ）限定されないが、ホルムアミドなどの不安定化剤を添加すること、（ｉｖ）５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ、および１％ＳＤＳにおいて４２℃でインキュベーションするか、または５×ＳＳＣ、１％ＳＤＳにおいて６５℃にてインキュベーションし、０．２×ＳＳＣおよび約０．１％ＳＤＳにおいて６５℃にて約５分間から約１２０分間の洗浄をすることが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、選択的または特異的ハイブリダイゼーションの検出としては、ポジティブなシグナルは、バックグラウンドのハイブリダイゼーションの少なくとも２倍であることが挙げられるが、これらに限定されない。核酸のハイブリダイゼーションの豊富な指針は、Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, 「Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays」(1993)に示されている。

本明細書に使用されるとき、「対象」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物を指す。一例として、対象としてはヒトなどの哺乳類が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「実質的に精製された」という用語は、精製の前に、対象となる要素と付随するか、または相互作用する別の要素を実質的にか、またはほとんど含まない、対象となる要素を指す。一例として、対象となる要素の調製物が、（乾燥重量として）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の混入要素を含んでいる場合に、対象となる要素が「実質的に精製された」ことになる。このように、「実質的に精製された」対象となる要素は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の純度を有している。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは、天然の細胞または天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが組み換え的に生成される場合における宿主細胞から精製される。一例として、調製物が（乾燥重量として）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の混入物質を含んでいる場合に、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドの調製物が「実質的に精製された」ことになる。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが宿主細胞によって組み換え的に生成される場合、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは細胞の乾燥重量で約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％、またはそれ以下の割合で存在する。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが宿主細胞によって組み換え的に生成される場合、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは細胞の乾燥重量で約５ｇ／Ｌ、約４ｇ／Ｌ、約３ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ、約７５０ｍｇ／Ｌ、約５００ｍｇ／Ｌ、約２５０ｍｇ／Ｌ、約１００ｍｇ／Ｌ、約５０ｍｇ／Ｌ、約１０ｍｇ／Ｌ、または約１ｍｇ／Ｌまたはそれ以下の割合で培養培地に存在する。一例として、「実質的に精製された」天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは、適切な方法（例えば、ＳＤＳ／ＰＡＧＥ分析、ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＳＥＣおよびキャピラリー電気泳動が挙げられるが、これらに限定されない）によって判定されるときに、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、またはそれ以上の純度を有している。

「置換基」という用語は、「非干渉性の置換基」とも称され、分子において別の基に置換するために使用される基を指す。それらの基としては、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜_１０アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、トルオイル（toluolyl）、キシレニル、ビフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルコキシアリール、Ｃ_５〜Ｃ_１２アリールオキシアルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２オキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルスルフォニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）（ここで、ｍは１から８である）、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、ニトロアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキルチオアルキル（alkthioalkyl）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−ＯＨ、−ＳＯ_２、＝Ｓ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ_２、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アリール）−Ｓ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）（ここで、ｍのそれぞれは１から８である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ_２、これらの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。上述したリスト中のＲ基のそれぞれとしては、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリール、またはアルカリルが挙げられるが、これらに限定されない。左から右に書かれる従来の化学式によって、置換基が特定される場合に、それらは、右から左に構造を記載することによって生じる化学的に同一な置換基を等しく包含している（例えば、−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と等価である）。

一例として、アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれるこれらの基が挙げられる）にとっての置換基は、−ＯＲ、＝Ｏ、＝ＮＲ、＝Ｎ−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−ハロゲン、−ＳｉＲ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲ（Ｏ）_２Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ_２）＝ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２が挙げられるが、これらに限定されない。上述したリスト中のＲ基のそれぞれとしては、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（１〜３のハロゲンに置換されたアリールが挙げられるが、これに限定されない）、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアラルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。２つのＲ基が同じ窒素原子に結合される場合に、それらは、５−、６−、７−員環を形成するために窒素原子と組み合せられ得る。例えば、−ＮＲ_２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含していることを意図されているが、これらに限定されない。

一例として、アリール基およびヘテロアリール基にとっての置換基は、０から芳香族環系における空いている原子価の総数の範囲の数において、−ＯＲ、＝Ｏ、＝ＮＲ、＝Ｎ−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−ハロゲン、−ＳｉＲ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲ（Ｏ）_２Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ_２）＝ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、上述したリスト中のＲ基それぞれとしては、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「治療有効量」という用語は、すでに疾患、病気、または不調になっている患者に対して、処置されるべき疾患、不調、または病気の症状の１つ以上を治療する、または少なくとも部分的に進行を押さえる、またはいくらか軽減するために投与される少なくとも１つの非天然アミノ酸ポリペプチドおよび／または少なくとも１つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような組成物の有効性は、状態（疾患、障害もしくは状態の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。一例として、治療有効量は日常的な実験（用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるが、これに限定されない）によって決定される。

本明細書に使用されるとき、「チオアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子に結合する硫黄含有アルキル基を指す。

「熱融解温度」またはＴｍという用語は、（規定のイオン強度、ｐＨおよび核酸の濃度において）標的に相補的なプローブの５０％が、平衡状態で標的配列にハイブリダイズする温度である。

本明細書に使用されるとき、「毒性部分」または「毒性基」という用語は、損害、障害、または死を引き起こし得る化合物を指す。毒性部分としては、ＮＣＡ、オーリスタチン、ＤＮＡ小溝結合物質、ＤＮＡ小溝アルキル化物質、エンジイン、レキシトロプシン、ズオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、ビンカアルカロイド、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、オーリスタチンＥ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ−１０６５、ＳＮ−３８、トポテカン、モルホリノドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノドキソルビシン、ドラスタチン−１０、エキノマイシン、コンブレタットスタチン（combretatstatin）、カリケアマイシン（chalicheamicin）、メイタンシン、ＤＭ−１、ネトロプシン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシドなど）、バカチンおよびその誘導体、抗チューブリン物質、クリプトフィシン（cryptophysin）、コンブレタスタチン、オーリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbine）、ＶＰ−１６、カンプトテシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド（colcimid）、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、エレウテロビン、メクロレタミン、シクロフォスファミド、メルファラン、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド、イタラビン（ytarabine）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、フロクシウリジン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（pentostatine）、ゲムシタビン、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル、ドセタキセル、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレキナール、抗生物質（例えば、アントラサイクリン、ゲンタマイシン、セファロチン、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ロシスロマイシン（rocithromycin）、フラゾリドン、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ペニシリン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、リファブチン、エタンブトール、リファキシミン、など）、抗ウイルス薬（例えば、アバカビル、アシクロビル、アンプリゲン、シドフォビル、デラビルジン、ディダノシン、エファビレンツ、エンテカビル、フォスフォネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イノシン、ロピナビル、メチサゾン、ネキサビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペンシクロビル、スタブジン、トリフルリジン、ツルバダ、バラシクロビル、ザナミビル、など）、塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体、フェノキシゾンビスシクロペプチド（例えば、ダクチノマイシン）、塩基性糖ペプチド（例えば、ブレオマイシン）、アントラキノン配糖体（例えば、プリカマイシン、ミトラマイシン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、アジリノピロロインドールジオン（例えば、マイトマイシン）、大環状の免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、タクロリムス、プログラフ、ラパマイシンなど）、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール（letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン、シクロフォスファミド、イホスアミド（ifosamide）、ドロロキサフィン、アロコルチシン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ドセタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、Ｎ−メチルヒドラジン、エピドフィロトキシン、プロカルバジン、ミトキサントロン、ロイコボリン、およびテガフールが挙げられるが、これらに限定されない。「タキサン」としては、任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグに加えて、パクリタキセルが挙げられる。化学療法剤（エルロチニブ（TARCEVA.RTM., Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（VELCADE.RTM., Millenium Pharm.)、フルベストラント（FASLODEX.RTM., AstraZeneca)、ステント（SU11248, Pfizer)、レトロゾールletrozole (FEMARA.RTM., Novartis)、イマチニブメシレート (GLEEVEC.RTM., Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、オキサリプラチン (Eloxatin.RTM., Sanofi)、5-FU（5-fluorouracil)、ロイコボリン、ラパマイシン (Sirolimus, RAPAMUNE.RTM., Wyeth)、ラパチニブ（TYKERB.RTM., GSK572016, GlaxoSmithKline)、ロナファルニブ(SCH 66336)、ソラフェニブ (BAY43-9006, Bayer Labs.)、およびゲフィチニブ(IRESSA.RTM., AstraZeneca)、AG1478、AG1571（SU 5271; Sugen)など）、アルキル化剤（チオテーパおよびCYTOXAN.RTM. シクロホスファミドなど）；アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；抗葉酸剤、抗新生物薬（ペメトレキセート(ALIMTA.RTM. Eli Lilly)、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、およびウレドーパナド）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（アルトレタミン, トリエチレンメラミン, トリエチルホスホラミド, トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン)；カンプトテニン（合成のアナログトポテカンが挙げられる)；ブリオスタチン；カリスタチン； CC-1065（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成アナログが挙げられる)；クリプトフィシン (特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)；ドラスタチン；ズオカルマイシン(合成アナログである、KW-2189およびCB1-TM1が挙げられる)；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチイン（sarcodictyin）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロロナファジン（chlornaphazin）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシンフォテムタシン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなど）；抗生物質（エンジイン抗生物質、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩＩなど）；ダイネマイシン（ダイネマイシンＡ；ビスホスホネート（クロドロネートなど）；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ADRIAMYCIN.RTM. ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン（2-pyrrolino-doxorubicin）およびデオキシドキソルビシンが挙げられる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセトルビシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン、ロボルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝剤（メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキセート、トリメトレキセートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシタビン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（anti-adrenals）（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補液（フロリン酸（frolinic acid）など）；アセグラトン；アルドフォスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド（マイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；PSK.RTM.多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピノゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；デカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテーパ；タキソイド（例えば、パクリタキセル（TAXOL.RTM., Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ABRAXANE.TM. クレモフォア−フリー、アルブミン、パクリタキセルのナノ粒子調合物（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）, および TAXOTERE.RTM. ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル；GEMZAR.RTM. ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナのアナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラシン；ブラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；NAVELBINE.RTM. ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノン酸など）；カペシタビン；および上記の何れかの薬学的に許容される、塩、酸または誘導体が挙げられる。

本明細書に使用されるとき、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語には、疾患もしくは状態の症状を緩和する、和らげる、または改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝的原因を改善するまたは防ぐこと、疾患もしくは病気を抑えること、例えば、疾患もしくは病気の発達の進行を抑えること、疾患もしくは病気を和らげること、疾患もしくは病気を退行させること、疾患もしくは病気による異常を和らげること、または疾患もしくは病気の症状を止めること、が含まれる。「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語としては、予防的および／または治療的処置が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用されるとき、「水溶性ポリマー」という用語は水性溶媒に可溶性を示す任意のポリマーを指す。そのような水溶性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、モノＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシ誘導体もしくはモノＣ_１〜Ｃ_１０アリールオキシ誘導体（参照によって本明細書に援用される米国特許第５，２５２，７１４号に記載されている）、モノメトキシポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアミノ酸、ジビニルエーテルマレイン酸無水物、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、デキストラン、デキストラン誘導体（硫化デキストランが挙げられる）、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ヘパリン、ヘパリン断片、多糖、オリゴ糖、グリカン、セルロースおよびセルロース誘導体（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない）、血清アルブミン、スターチおよびスターチ誘導体、ポリペプチド、ポリアルキレングリコールおよびこれらの誘導体、ポリアルキレングリコールのコポリマーおよびその誘導体、ポリビニルエチルエーテル、ならびにアルファ−ベータ−ポリ［（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルトアミド］など、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、そのような水溶性ポリマーと天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然ポリペプチドとの結合は変化をもたらし、当該変化には、向上した水溶解性、延長または調節された血中半減期、非修飾形態と比べて延長されたかもしくは調節された治療半減期、向上したバイオアベイラビリティー、調節された生物学的な活性、延長された循環時間、調節された免疫原性、調節された物理的な会合特性（例えば、凝集および多量体形成が挙げられるがこれらに限定されない）、変更された受容体結合、１つ以上の結合パートナーとの変更された結合、ならびに変更された受容体の二量体化もしくは多量体化が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当該水溶性ポリマーは、自身の生物学的な活性を有していても、有していなくてもよい。

指定がない限り、当該技術の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、薬理学といった従来の方法が用いられる。

本明細書に記載の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述した化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は、同位体標識された化合物を含む。同位体標識された化合物は、本明細書に記載の様々な式や構造によって示したものと同じ化合物であるが、１つ以上の原子が、天然に見られる原子量または質量とは異なる原子量または質量を有している原子と置き換えられているものである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ）が挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃ）が組み込まれる同位体標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などの同位体との置換は、より高い代謝安定性（例えば、延長されたインビボにおける半減期または低減された投与必要量）によってもたらされる所定の治療上の利点を提供し得る。

本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は、不斉炭素原子を有しており、従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。ジアステレオマー（Diasteromeric）混合物は、その物理化学的な違いに基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／またはフラクタル結晶化として知られる方法によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分割することができ、その場合、ジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）する。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含むすべてのそのような異性体は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。

付加的な実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）はプロドラッグの形態で使用される。付加的な実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は代謝産物を生成する必要がある生物に投与されると代謝され、その後、生成された代謝産物が利用されて、所望の効果（所望の治療的な効果が挙げられる）がもたらされる。さらなる実施形態または付加的な実施形態において、非天然アミノ酸および「修飾されたまたは非修飾の」非天然アミノ酸ポリペプチドの活性な代謝産物である。

本明細書に記載の方法および調合は、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのＮ−酸化物、結晶形（多形体としても知られる）、または薬学的に受容可能な塩の使用を含む。特定の実施形態において、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水およびエタノールなど）と、溶媒和されていない形態および溶媒和されている形態において存在し得る。本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの溶媒和されている形態も、本明細書に記載されているとみなされる。

本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は、いくつかの互変異性体の形態において存在し得る。そのような全ての互変異性体の形態は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。また、例えば、本明細書に記載の任意の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）の全てのエノール−ケトの形態は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。

本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物のいずれかを生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は酸性であり、薬学的に受容可能なカチオンによって塩を生成し得る。本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は塩基性であり、したがって、薬学的に受容可能なアニオンによって塩を生成し得る。二塩を含むそのような全ての塩は、本明細書に記載の組成物の範囲に含まれ、従来の方法によって調製することができる。例えば、塩は、水性の培地、非水性の培地、または部分的に水性の培地において、酸性物質および塩基性物質を接触させることで調製することができる。塩は、下記の技術の内の少なくとも１つを用いて回収される：濾過、非溶媒を用いた沈殿およびそれに続く濾過、溶媒の蒸発、または、水溶液の場合、凍結乾燥。

本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩は、親非天然アミノ酸ポリペプチドに存在する酸性プロトンが金属イオン（一例として、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、または有機塩基の同等物（coordinates）のいずれか）に置き換えられたときに生成され得る。さらに、塩形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、出発原料または中間体の塩を用いて調製することができる。本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離塩基形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に受容可能な酸添加塩（薬学的に受容可能な塩の一種）として調製することができる。または、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離酸形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって、薬学的に受容可能な塩基添加塩（薬学的に受容可能な塩の一種）として調製することができる。

薬学的に受容可能な塩の種類としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などの無機酸によって生成された酸添加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などの有機酸によって生成された酸添加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、または有機塩基の同等物（coordinates）のいずれか）に置き換えられたときに生成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミン、などが挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、などが挙げられる。

非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の対応する対イオンは、様々な方法（イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光、質量分析法、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない）を用いて分析および特定することができる。さらに、そのような非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の治療活性は、実施例８７〜９１に記載の技術および方法を用いて検査することができる。

当然ながら、塩に対する言及は、溶媒添加の形態またはその結晶形、特に、溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論的な量または非化学量論的な量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒による結晶化の工程中にしばしば生成される。溶媒が水の場合には水和物が生成され、溶媒がアルコールの場合にはアルコラートが生成される。多形体は、化合物の同じ成分組成の異なる結晶充填配列を含む。通常、多形体は異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、および溶解性を有している。再結晶溶媒、晶析速度、および保存温度などの様々な要因によって、中心となる１つの結晶形がもたらされる。

非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の多形体および／または溶媒和物は、様々な技術（熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡法が挙げられるがこれらに限定されない）を用いてスクリーニングおよび特徴づけすることができる。熱分析方法では、熱化学分解または熱物理処理（多形転移が挙げられるがこれに限定されない）を扱い、そのような方法は、多形相間の関係の分析、減量の測定、ガラス転移温度の検出、または賦形剤適合性研究に使用される。そのような方法としては、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、変調示差走査熱分析（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｘ線回折方法としては、単結晶粉末回折計およびシンクロトロン放射源が挙げられるが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体状および固体状）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡法技術としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気雰囲気における）ＥＤＸを用いた環境制御型走査電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡法、およびラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。

〔参照の援用〕
本明細書において記載されているすべての文献および特許明細書は、各文献および特許明細書が具体的かつ個別に参照によって援用されることが示されている場合、参照によって本明細書に同程度に援用される。

本発明の新規の特徴は、添付の請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用した例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるであろう。添付の図面は、以下の通りである。

図１はＬＮＣａＰ前立腺癌モデルにおけるＡＲＸ−αＰＳＭＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）ならびに１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの抗体−薬物複合体ＡＲＸ−αＰＳＭＡ−ＮＣＡ１の抗腫瘍効果のグラフ図を示している。１０、３、１ｍｇ／ｋｇにおけるＰＳＭＡ−（５９１ＶＫ）−ＨＡ１１６−ＮＣＡ１の単回投与によりＬＮＣａＰ（前立腺癌）腫瘍は縮小した。野生型（非抱合型）は抗腫瘍効果を有していなかった。図２はＬＮＣａＰ前立腺癌モデルにおけるＡＲＸ−αＰＳＭＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）ならびに１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの抗体−薬物複合体ＡＲＸ−αＰＳＭＡ−ＮＣＡを静脈内に処置した試験対象群における体重のグラフ図を示している。図３Ａは、実施例２７に記載されているＭＤＡ−ＰＣａ−２の細胞生存アッセイから得た結果のグラフ図を示している。図３Ｂは、実施例２７に記載されているＭＤＡ−ＰＣａ−２の細胞生存アッセイから得た結果のグラフ図を示している。図４は、実施例２７においてネガティブコントロールとして用いられているＰＣ−３の細胞生存アッセイのグラフ図を示している。図５Ａは、実施例２８に記載されているＬＮＣａＰの細胞生存アッセイから得た結果のグラフ図を示している。図５Ｂは、実施例２８に記載されているＭＤＡ−ＰＣａ−２の細胞生存アッセイから得た結果のグラフ図を示している。図６は、実施例２８においてネガティブコントロールとして用いられているＰＣ−３の細胞生存アッセイのグラフ図を示している。

本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、これらの実施形態は、あくまでも例として提供されていることが当業者にとって明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、数々の変化、変更、置換を着想するであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替を採用してもよいことが理解されるべきである。下記の請求項は、本発明の範囲を定め、これら請求項の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、これによりカバーされることが意図される。

（Ｉ．はじめに）
近年、タンパク質の部位特異的修飾に関連する多くの制限の克服を可能にする、タンパク質科学における全く新たな技術が報告されている。具体的には、新たな構成要素が、原核生物の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、L. Wang, et al. , (2001), Science 292:498-500）、および真核生物の酵母（Sacchromyces cerevisiae）（S. cerevisiae）（例えば、J. Chin et al.、Science 301:964-7 (2003)）のタンパク質生合成機構に対して加えられている。これらの構成要素は、インビボにおけるタンパク質に対する遺伝的にコードされないアミノ酸の組み込みを可能にしている。新規な化学的、物理的または生物学的特性を有する多くの新たなアミノ酸（光アフィニティーラベルによって標識されたアミノ酸、光異性化可能なアミノ酸、ケトアミノ酸、および糖鎖付加アミノ酸が挙げられる）が、この方法論を用いて、アンバーコドンＴＡＧに応じてＥ．ｃｏｌｉおよび酵母内にて、タンパク質に対して効率的かつ高い忠実度を有して組み込まれている。例えば、J. W. Chin et al. , (2002) , Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin、& P. G. Schultz, (2002) , ChemBioChem 3(11):1135-1137 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, et al., (2002) , PNAS United States of America 99(17):11020-11024 (incorporated by reference in its entirety); および, L. Wang, & P. G. Schultz, (2002) , Chem. Comm. , 1-11 (参照することにより組み込まれる)。これらの研究は、遺伝的にコードされる通常の２０のアミノ酸に見出される官能基のすべてに対して化学的に不活性であり、効率的にかつ選択的に反応して安定な共有結合を形成するために使用され得る、タンパク質に見出されない化学官能基を、選択的かつ日常的に導入することが可能であることを証明している。

（ＩＩ．概要）
本発明は薬物（例えば、薬物、毒素、マーカー分子への抗体の複合を促進する、天然にコードされていないアミノ酸を有するαＰＳＭＡ抗体を提供する。一実施形態において、ＡＤＣは薬物に複合されているαＰＳＭＡ抗体を含んでおり、当該複合は抗体における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ＡＤＣは薬物に複合されているαＰＳＭＡ抗体を含んでおり、当該複合は抗体の重鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ＡＤＣは薬物に複合されているαＰＳＭＡ抗体を含んでおり、当該複合は抗体の軽鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ＡＤＣは薬物に複合されている全長の抗体を含んでおり、当該複合は抗体における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ＡＤＣは薬物に複合されている全長の抗体を含んでおり、当該複合は抗体の重鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ＡＤＣは薬物に複合されている全長の抗体を含んでおり、当該複合は抗体の軽鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。

ある実施形態において、ＡＤＣの薬物は細胞毒性薬物である。本発明のある局面において、細胞毒性薬物は、オーリスタチン、ＤＮＡ小溝結合物質、ＤＮＡ小溝アルキル化物質、エンジイン、レキシトロプシン、ズオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、ビンカアルカロイド、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、オーリスタチンＥ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ−１０６５、ＳＮ−３８、トポテカン、モルホリノドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノドキソルビシン、ドラスタチン−１０、エキノマイシン、コンブレタットスタチン（combretatstatin）、カリケアマイシン（chalicheamicin）、メイタンシン、ＤＭ−１またはネトロプシンからなる群から選択される。

本発明のある実施形態において、細胞毒性薬物は、以下のものである。

本発明の他の実施形態において、細胞毒性薬物は、以下を含む群から選択される。

本発明のある実施形態において、細胞毒性薬物は、以下からなる群から選択される。

本発明の他の実施形態において、細胞毒性薬物は、以下からなる群から選択される。

本発明のある実施形態において、細胞毒性薬物は、抗チューブリン剤である。ある実施形態において、抗チューブリン剤は、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バカチン誘導体、クリプトフィシン（cryptophysin）、メイタンシン、コンブレタットスタチン（combretatstatin）、またはドラスタチンである。ある実施形態において、抗チューブリン剤は、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、オーリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbine）、ＶＰ−１６、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド（colcimid）、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、ＤＭ−１またはエレウテロビンである。

本発明の他の局面において、ＡＤＣの細胞毒性薬物は、ガンシクロビル、エタネルセプト、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、シクロフォスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、コルチゾール、アルドステロン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、５−イポキシゲナーゼ阻害剤またはロイコトリエン受容体またはアンタゴニストである。

ある実施形態において、ＡＤＣの抗体は、(ａ）ＰＳＭＡに結合し、（ｂ）細胞毒性薬物または免疫抑制剤と複合化している全長の抗体を含んでおり、当該抗体−薬物複合体は、(ａ）ＰＳＭＡ発現癌細胞株において、細胞毒性もしくは細胞増殖抑制性の効果、または[００３２]（ｂ）ＰＳＭＡ発現免疫細胞において、細胞毒性、細胞増殖抑制性、もしくは免疫抑制性の効果を発揮し、当該複合は抗体における天然にコードされていないアミノ酸において生じている。

一レベルにおいて、少なくとも１つのカルボニル、ジカルボニル、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、またはエンジオンを含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール（方法、組成物、技術）が本明細書に記載されている。別のレベルにおいて、少なくとも１つの非天然アミノ酸、または、オキシム、芳香族アミン、複素環（例えば、インドール、キノキサリン、フェナジン、ピラゾール、トリアゾール等）で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール（方法、組成物、技術）が本明細書に記載されている。

非天然アミノ酸を含むそのようなドラスタチンリンカー誘導体は、さらなる機能性を含有してもよい。機能性としては、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第２のタンパク質、ポリペプチドまたはポリペプチドアナログ、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両機能性が上に挙げられている。

いくつかの実施形態では、カルボニル、ジカルボニル、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、またはエンジオンを含む毒性基リンカー誘導体が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、前記毒性基誘導体は、本明細書に開示されたリンカーのいずれかを含む。他の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸、または、オキシム、芳香族アミン、複素環（例えば、インドール、キノキサリン、フェナジン、ピラゾール、トリアゾール等）で修飾された非天然アミノ酸を含む毒性基誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール（方法、組成物、技術）が本明細書に記載されている。

いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸を含むそのような毒性基誘導体は、さらなる機能性を含有してもよい。機能性としては、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第２のタンパク質、ポリペプチドまたはポリペプチドアナログ、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、前記毒性基誘導体は、チューブリン阻害剤である。特定の実施形態では、前記毒性基誘導体は、ドラスタチン、または、オーリスタチンである。特定の実施形態では、前記毒性基誘導体は、ドラスタチン、または、オーリスタチンの誘導体である。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両機能性が上に挙げられている。

本発明のある実施形態では、リンカーを持つある毒性部分の調製が記載されており、これらのリンカーは、生体内で当該部分の毒性を減らすが、毒性部分は薬理活性を保持する。いくつかの実施形態では、結合した毒性基の毒性は、動物またはヒトに投与した場合、不安定な結合を含む自由毒性基または毒性基誘導体に比べて、薬理活性を保持しながら、減少または除去される。いくつかの実施形態では、結合した毒性基（例えば、ドラスタチンリンカー誘導体、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体）の投与量を増やしても、動物またはヒトに極めて安全に投与することができる。ある実施形態では、毒性部分に結合した非天然アミノ酸ポリペプチド（例えば、ドラスタチン誘導体）は、インビボおよびインビトロにおいて安定性を提供する。いくつかの実施形態では、毒性部分に結合した非天然アミノ酸ポリペプチド（例えば、チューブリン阻害剤誘導体、ドラスタチン−１０誘導体）は、効果があり、かつ、自由毒性基（例えば、チューブリン阻害剤ドラスタチン−１０）に比べて毒性が低い。

（ＩＩＩ．ドラスタチンリンカー誘導体）
一レベルにおいて、少なくとも１つの非天然アミノ酸、または、カルボニル、ジカルボニル、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール（方法、組成物、技術）が本明細書に記載されている。非天然アミノ酸を含むそのようなドラスタチンリンカー誘導体は、さらなる機能性を含有してもよい。機能性としては、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、ポリペプチドまたはポリペプチドアナログの第２タンパク質、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両機能性が上に挙げられている。

ある態様では、これらの方法、組成物、および技術を用いて修飾されるドラスタチンリンカー誘導体を選択および設計するための方法が本明細書に記載されている。新規なドラスタチンリンカー誘導体は、ほんの一例として、ハイスループット・スクリーニング法の一部として（この場合、多数のポリペプチドを設計、合成、特徴づけ、および／または検査してもよい）、または、研究者の関心に基づいて、新たに設計してもよい。また、新規なドラスタチンリンカー誘導体は、既知の、または、部分的に特徴づけられたポリペプチドに基づいて設計してもよい。ほんの一例として、ドラスタチンは、科学界において大きな研究の対象であり、ドラスタチンの構造に基づいて新規な化合物を設計してもよい。どのアミノ酸を置換および／または修飾するかを選択する原則は、それぞれ本明細書に記載されている。どの修飾を採用するかの選択についても、本明細書に記載されており、実験者またはエンドユーザのニーズに応じて用いることができる。そのようなニーズとしては、ポリペプチドの治療効果を操作すること、ポリペプチドの安全性プロフィールを改善すること、ポリペプチドの薬物動態、薬効薬理、および／または薬物力を調整することが挙げられるが、これらに限定されず、薬効薬理、および／または薬物力を調整することしては、ほんの一例として、水溶性を向上させること、バイオアベイラビリティーを向上させること、血中半減期を上昇させること、治療半減期を上昇させること、免疫原性を調節すること、生物学的な活性を調節すること、または循環時間を延長させることが挙げられる。加えて、そのような修飾は、ほんの一例として、ポリペプチドにさらなる機能性を提供すること、抗体を組み入れること、および上述の修飾の任意の組み合わせが挙げられる。

また、オキシム、カルボニル、または、ヒドロキシルアミン基を有する、または、含有するように修飾することができるドラスタチンリンカー誘導体が本明細書に記載されている。この様態には、そのようなドラスタチンリンカー誘導体を製造、精製、特徴づけ、使用する方法も含まれる。

ドラスタチンリンカー誘導体は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または１０以上のカルボニルまたはジカルボニル基、オキシム基、ヒドロキシルアミン基、またはその保護された形態を含有してもよい。ドラスタチンリンカー誘導体は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、誘導体中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上の異なる反応基を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上の異なる部位があってもよい。

Ａ．ドラスタチンリンカー誘導体の構造および合成：求電子基および求核基
ヒドロキシルアミン基（アミノオキシ基とも呼ばれる）を有するリンカーを備えたドラスタチン誘導体は、多様な求電子基と反応して抱合体（ＰＥＧまたは他の水溶性ポリマーを有するものが挙げられるがこれらに限定されない）の形成を可能にする。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドのように、アミノオキシ基の強化された求核性により、カルボニル基またはジカルボニル基を含んでいる多様な分子（ケトン、アルデヒド類、または類似した化学反応性を有する他の官能基が挙げられるがこれらに限定されない）との効率的および選択的な反応が可能になる。例えば、Shao,J. and Tam,J.,J.Am.Chem.Soc.117:3893-3899(1995);H.Hang and C.Bertozzi,Acc.Chem.Res.34(9):727-736(2001)を参照するとよい。ヒドラジン基との反応の結果としてヒドラゾンが生じるのに対して、アミノオキシ基と、カルボニルまたはジカルボニルを備えた基（例えばケトン、アルデヒド類または類似した化学反応性を有する他の官能基等）との反応からは、一般にオキシムが生じる。いくつかの実施形態では、アジド、アルキンまたはシクロアルキンを有するリンカーを備えるドラスタチン誘導体は、環化付加反応（例えば、１,３−双極子環付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化付加、等）を通じて、分子の結合を可能にする（このことは、この反応に関する範囲を言及することで本明細書に組み込まれている米国特許第７８０７６１９に開示されている）。

そのため、本明細書では特定の実施形態に、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エルテル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンヒドロキシルアミン基、ヒドロキシルアミン類似基（ヒドロキシルアミン基と類似した反応性および類似した構造を有する）、マスキングされたヒドロキシルアミン基（ヒドロキシルアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたヒドロキシルアミン基（脱保護に際し、ヒドロキシルアミン基と類似した反応性を有する）を有するリンカーを備えるドラスタチン誘導体が開示される。いくつかの実施形態では、リンカーを備えるドラスタチン誘導体は、アジド、アルミン誘導体、シクロアルミンを有する。該ドラスタチンリンカー誘導体は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の構造を有する化合物を含む。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有しており、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはチアゾ−ルであり、
Ｒ_８は、ＯＨ、または−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、
Ｒ_６は、ＯＨまたはＨであり、
Ａｒは、フェニルまたはピリジンであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは水素であり、
ＹおよびＶは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトンのアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、およびエンジオンからなる群からそれぞれ選択され、
Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−、からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、

Ｕは、以下の構造を有しており、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有しており、

各ｎ、ｎ’ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である。および、
または、Ｌは存在せず、Ｙはメチル、Ｒ_５はＣＯＲ_８、およびＲ_８は−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２である。）
このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、チアゾールまたはカルボン酸である。式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は水素である。式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、アルキレンは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

いくつかの実施形態では、Ｙはアジドである。他の実施形態では、Ｙはシクロアルキンである。特定の実施形態でシクロオクチンは、

の構造を有しており、
各Ｒ_１９は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルフォン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルフォニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロから成る群から選択され、かつ、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_６はＨである。式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_６はヒドロキシである。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は水素である。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙはヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、またはエンジオンである。

式（ＩＶ）および（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、Ｖは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンのうちの一つである。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、切断（開裂）可能なリンカー、または切断可能な（非開裂）リンカーである。式（Ｉ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

Ｂ．ドラスタチンリンカー誘導体の構造および合成：ヒドロキシルアミン基
したがって、本明細書での特定の実施形態に、ヒドロキシルアミン基、ヒドロキシルアミン類似基（ヒドロキシルアミン基と類似した反応性および類似した構造を有する）、マスキングされたヒドロキシルアミン基（ヒドロキシルアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたヒドロキシルアミン基（脱保護に際し、ヒドロキシルアミン基と類似した反応性を有する）を有するリンカーを備えるドラスタチン誘導体が開示される。該ドラスタチンリンカー誘導体は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を含む。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有しており、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはチアゾ−ルであり、
Ｒ_８は、ＯＨ、または−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、
Ｒ_６は、ＯＨまたはＨであり、
Ａｒは、フェニルまたはピリジンであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは水素であり、
Ｙは、ＮＨ_２−Ｏ−またはメチルであり、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−からなる群から選択されるリンカーである。
Ｗは、以下の構造を有しており、

Ｕは、以下の構造を有しており、

または、Ｌは存在せず、Ｙはメチル、Ｒ_５はＣＯＲ_８、およびＲ_８は−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、かつ、
各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である。）このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５はチアゾ−ルである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は水素である。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、アルキレンは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_６はＨである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_６はヒドロキシである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は水素である。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙは、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、またはエンジオンである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｖは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンのうちの一つである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、アルキレンは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

特定の実施形態では、ドラスタチンリンカー誘導体は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を含む。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−である。いくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎは３と等しく、およびＲ_７はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｌは−アルキレン−である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、およびＲ_７はメチルまたは水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎは４と等しく、およびＲ_７はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎは１と等しく、ｎ’は２と等しく、ｎ’’は１と等しく、ｎ’’’は２と等しく、ｎ’’’’は４と等しく、およびＲ_７はメチルである。このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは、独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、あるいはヘキシルである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は水素である。

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、アルキレンは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

このようなドラスタチンリンカー誘導体は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の構造を有する化合物を含む。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有しており、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはチアゾ−ルであり、
Ｒ_８は、ＯＨであり、
Ｒ_６は、ＯＨまたはＨであり、
Ａｒは、フェニル、またはピリジンであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または水素であり、
Ｙは、ＮＨ_２−Ｏ−であり、
Ｖは、−Ｏ−ＮＨ_２であり、
Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、結合、−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有しており、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である。）
このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５はチアゾ−ルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_６はＨである。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７はメチルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎおよびｎ’は、０から２０の整数である。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎおよびｎ’は、０から１０の整数である。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎおよびｎ’は、０から５の整数である。）
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、チアゾ−ルまたはカルボン酸である。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は水素である。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、アルキレンは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_６はＨである。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_６はヒドロキシである。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_７は水素である。

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙは、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、またはエンジオンである。式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｖは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンのうちの一つである。

式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して切断可能なリンカー、または切断不可能なリンカーである。式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

特定の実施形態では、ドラスタチンリンカー誘導体は、式（ＶＩＩ）、つまり、

の構造を有する。

式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ_１は−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、Ｌ_２は−アルキレン’−Ｊ’−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−、Ｌ_３は−Ｊ’’−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’’−アルキレン−、アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、アルキレン’は−（ＣＨ_２）_４−、ｎは１、ｎ’およびｎ’’は３、Ｊは、

の構造を有し、Ｊ’およびＪ’’は、

の構造を有し、およびＲ_７はメチルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ_１は−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、Ｌ_２は−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−アルキレン’−、Ｌ_３は−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’’−アルキレン−Ｊ’’−、アルキレンは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、アルキレン’は−（ＣＨ_２）_４−、ｎは１、ｎ’およびｎ’’は４、およびＪ、Ｊ’およびＪ’’は、

の構造を有する。このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。特定の実施形態で、そのような弱酸性条件はｐＨ２から８である。

本明細書において提供および記載されている方法および組成は、少なくとも１つのカルボニル基またはジカルボニル基、オキシム基、ヒドロキシルアミン基、またはこれらの保護された形態またはマスキングされた形態であるものを有する、ドラスタチンリンカー誘導体を備えるポリペプチドを含む。ドラスタチンリンカー誘導体に少なくとも１つの反応基を導入することにより、特定の化学反応を含む化学物質同士の結合の応用が可能になり、この反応は、１以上のドラスタチンリンカー誘導体との反応（一方で、一般に生じるアミノ酸とは反応しない）を含むが、これには限定はされない。一度組み込まれると、ドラスタチンリンカー誘導体側鎖は、ドラスタチンリンカー誘導体内に存在する特定の官能基または置換基に適している、または本明細書に記載されている、化学方法論を利用することによって修飾することもできる。

本明細書において記載されているドラスタチンリンカー誘導体の方法および組成は、多様な種類の官能基を、置換基を、または部分を有する物質と、他の物質（ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第２のタンパク質またはポリペプチドまたはポリペプチド類似物、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）との結合体を提供する。

特定の実施形態では、本明細書において記載されている式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物を含むドラスタチンリンカー誘導体、リンカー、および試薬は、弱酸性条件下（ｐＨ２から８を有するものが挙げられるが、これらに限定されない）水溶液内で安定している。他の実施形態では、このような化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。他の実施形態では、このような化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。他の実施形態では、このような化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。

本明細書において記載されている組成、方法、技術および計画の別の態様には、前述された“修飾されたまたは未修飾の”非天然アミノ酸ドラスタチンリンカー誘導体のいずれかを研究または使用するための方法がある。この態様には、“修飾されたまたは未修飾の”非天然アミノ酸ポリペプチドまたはプロテインを含むドラスタチンリンカー誘導体から利益を得る利用が含まれる。この利用とは、単なる例示であるが、治療上の、診断上の、アッセイに基づく、産業上の、化粧品用の、植物生物学上の、環境上の、エネルギー生産用の、消費者製品用の、および／または軍事用の、の使用である。

ドラスタチンリンカー誘導体の例としては、

が挙げられるが、これらに限定はされない。

（ＩＶ．非天然アミノ酸誘導体）
本明細書において記載されている方法および組成で使用される非天然アミノ酸は、次の４つの特性のうち少なくとも１つを有する。（１）非天然アミノ酸の側鎖に存在する少なくとも１つの官能基は、２０の通常の遺伝的にコードされたアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）の化学反応性と直交性のある、または少なくとも非天然アミノ酸を含むポリペプチド内に存在する天然アミノ酸の化学反応性と直交性のある、少なくとも１つの特徴および／または活性および／または反応性を有する。（２）導入された非天然アミノ酸は、２０の通常の遺伝的にコ−ドされたアミノ酸に対して実質上化学的に不活性である。（３）非天然アミノ酸は、好ましくは天然アミノ酸と同等の安定性にて、または典型的な生理的条件下で、安定してポリペプチドに組み込まれることが可能であり、さらに好ましくは、この様な結合はインビボシステムを通して起こり得る。および（４）非天然アミノ酸は、オキシム官能基、または次の条件下で試薬と反応することによってオキシム基へ転換され得る官能基を有している。条件とは、好ましくは非天然アミノ酸を含むポリペプチドの生物学的性質を破壊しないという条件、またはｐＨが約４から約８の間の水溶液条件下で形質転換が起こり得るという条件、または非天然アミノ酸の反応部位が求電子部位であるという条件、である。任意の数の非天然アミノ酸がポリペプチドへ導入され得る。非天然アミノ酸はまた、保護またはマスキングされたオキシム、または、脱保護後かアンマスキング後にオキシム基に形質転換できる保護された基かマスキングされた基を含んでいてもよい。非天然アミノ酸はまた、脱保護後かアンマスキング後にカルボニル基かジカルボニル基に形質転換することができ、これにより、ヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成することが可能な、保護またはマスキングされたカルボニル基あるいは保護またはマスキングされたジカルボニル基をさらに含んでいてもよい。

本明細書において記載されている方法および組成で使用されることが可能な非天然アミノ酸は、新たな官能基を有するアミノ酸を構成するアミノ酸、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用するアミノ酸、糖置換セリン等のグリコシル化されたアミノ酸、他の炭水化物修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、アルデヒド含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたは他のポリエーテル含有アミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学的に切断可能および／または光分解性アミノ酸、天然アミノ酸と比べ延伸された側鎖を有するアミノ酸、炭素結合糖含有アミノ酸、レドックス活性アミノ酸、アミノ・チオ酸含有アミノ酸、および１つまたはそれ以上の有毒部分を有するアミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない。なお、天然アミノ酸と比べ延伸された側鎖を有するアミノ酸には、ポリエーテルあるいは長連鎖炭化水素（炭素が約５個あるいは約１０個よりも大きいもの）、を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は糖類部分を含む。それらのアミノ酸の例として、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ガラクトサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルコサミニル−Ｌ−スレオニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルコサミニル−Ｌ型アスパラギンおよびＯ−マンノサミニル（mannosaminyl）−Ｌ−セリンが挙げられる。それらのアミノ酸の例はまた、アミノ酸と糖との間に天然に存在するＮ−またはＯ−結合が、通常天然では発見されない共有結合によって置換される場合の例を含み、アルケン、オキシム、チオエーテル、アミドおよびその他同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。それらのアミノ酸の例はまた、２−デオキシ−グルコース、２−デオキシガラクトースおよびその他同種等の天然タンパク質のなかでは通常発見されない糖を含む。

そのようなポリペプチド内への非天然アミノ酸の結合を通じてポリペプチドに組み込まれる化学部分は、ポリペプチドの多様な利点および操作を提供する。例えば、カルボニルまたはジカルボニルの官能基（ケト−またはアルデヒド−官能基を含む）のユニークな反応性は、インビボおよびインビトロでの任意の数のヒドラジン−またはヒドロキシルアミン−含有試薬によるタンパク質の選択的な修飾を可能にする。例えば重原子非天然アミノ酸は、Ｘ線構造データを調整するのに役立てることができる。非天然アミノ酸を利用した重原子の部位に特異的な導入はまた、重原子の位置を選択する際の選択性および柔軟性を提供する。光反応性非天然アミノ酸（ベンゾフェノンおよびアリールアジド（フェニルアジドを有するものが挙げられるが、これらに限定されない）側鎖を備えたアミノ酸が挙げられるが、これには限定されない）は、例えば、インビボまたはインビトロにおいてポリペプチドの効率的な光架橋を可能にする。光反応性のアミノ酸の例はｐ−アジド−フェニルアラニンおよびｐ−ベンゾイル−フェニルアラニン有するものが挙げられるが、これらに限定されない。光反応性の非天然アミノ酸を備えたポリペプチドは、一時的な制御を提供する光反応性基の励起によって、随意に架橋される可能性がある。非限定例では非天然アミノ酸のメチル基は、核磁気共鳴および振動分光法（これらには限定されない）を用いた局所構造および力学（これらには限定されない）のプローブとしてのメチル基（これには限定されない）を用いて、標識された同位体に置換され得る。

Ａ．非天然アミノ酸誘導体の構造および合成：カルボニル基、カルボニル類似基、マスキングされたカルボニル基、および保護されたカルボニル基
求電子反応基を備えたアミノ酸は、多様な化学反応（求核付加反応が挙げられるがこれに限定されない）を通じて、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このような求電子反応基は、カルボニル−またはジカルボニル−基（ケト−またはアルデヒド基を含む）、カルボニル類似−またはジカルボニル類似−基（カルボニル−またはジカルボニル−基に類似した反応性、およびカルボニル−またはジカルボニル−基に類似した構造を有する）、マスキングされたカルボニル−またはマスキングされたジカルボニル−基（容易にカルボニルに変換することができるカルボニル−またはジカルボニル−基）、または保護されたカルボニル−または保護されたジカルボニル−基（脱保護においてカルボニル−またはジカルボニル−基に類似した反応性を有する）を含む。このようなアミノ酸としては、式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸が挙げられる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｋは、

であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
各Ｒ”は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、または保護基であり、あるいは２以上のＲ”基が存在した時、２つのＲ”は任意にヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４、または２つのＲ_３基が、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は共同で、少なくとも１つの、カルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む）、を有する二環性または三環性のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−Ｋ−Ｒ基は共同で、少なくとも１つの、カルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む、単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
条件として、Ａがフェニレン基および各Ｒ_３がＨの場合、Ｂは存在し、Ａが−（ＣＨ_２）_４−および各Ｒ_３がＨの場合、Ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）−ではなく、並びに、ＡおよびＢが存在せず、各Ｒ_３がＨの場合、Ｒはメチルではない。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間水溶液内で安定している。特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間水溶液内で安定している。特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間水溶液内で安定している。特定の実施形態において、このような酸性条件はｐＨ２から８である。

式（ｘｘｘｖＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）（アルキレンまたは置換アルキレン）−、または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレンまたは置換アルキレン）−である。式（ｘｘｘｖＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｂは、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）−、−ＳＣＨ_２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２−である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ_１−６アルキルまたはシクロアルキルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒは−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、またはシクロプロピルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、三級−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎ−アセチル、テトラフルオロアセチル（ＴＦＡ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１は樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、抗体、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２は、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、またはＯ−ｔ−ブチルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２は、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、抗体、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２は、ポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２は、リボ核酸（ＲＮＡ）である。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、

は、以下の群から選択される。
（ｉ）
Ａは、置換低級アルキレン、Ｃ_４−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーである。
（ｉｉ）
Ａは、任意であり、存在する場合、置換低級アルキレン、Ｃ_４−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンｏｒ置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンｏｒ置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーである。
（ｉｉｉ）
Ａは、低級アルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーである。および、
（ｉｖ）
Ａは、フェニレン基であり、
Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーでありる。
Ｋは、

であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ_１は、任意であり、存在する場合は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、任意であり、存在する場合は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。

さらに、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
ただし、Ａがフェニレン基の場合、Ｂは存在し、Ａが（ＣＨ_２）_４−の場合、Ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）−ではなく、およびＡおよびＢが存在しない場合、Ｒはメチルではないという条件である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＩＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、又は置換アルキルである）から選択される。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、以下のアミノ酸が含まれる。

このような非天然アミノ酸は、任意に、保護化アミノ基、保護化カルボキシルであってもよく、および／または塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−は、任意であり、存在する場合、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、およびｎは０から８である。
ただし、Ａが−（ＣＨ_２）_４−である場合、Ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）−ではない、という条件である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、以下のアミノ酸が含まれる。

このような化合物は、任意の保護化アミノ、任意の保護化カルボキシル、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、ａｎアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、以下のアミノ酸が含まれる。

これらの化合物は、任意の保護化アミノ、任意の保護化カルボキシル、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＩＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、ａｎアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ（各ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、およびｎは０から８である。。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、以下のアミノ酸が含まれる。

モノカルボニル構造に加えて、本明細書において記載されている非天然アミノ酸は、ジカルボニル基、ジカルボニル類似基、マスキングされたジカルボニル基および保護されたジカルボニル基等の基を含んでいてもよい。
例えば、式（ＸＸＸＸＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＶＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２はＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、以下のアミノ酸が含まれる。

これらの化合物は、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは、１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、および、ｎは０から８である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、以下のアミノ酸が含まれる。

これらの化合物は、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンあり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｘ_１は、Ｃ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）、および、Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＩＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンとして存在している時、任意であり、
ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１はＨ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’はＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’はＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、ａｎアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｘ_１は、Ｃ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、およびｎは０、１、２、３、４、または５であり、および、各ＣＲ^８Ｒ^９基上の各Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のＲ^８およびＲ^９は共同で、＝Ｏまたはシクロアルキルを形成することが可能である、またはＲ^８基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成することが可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、および、各ＣＲ^８Ｒ^９基上の各Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈ、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のＲ^８およびＲ^９は共同で、＝Ｏまたはシクロアルキルを形成可能である、またはＲ^８基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｘ_１は、Ｃ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、およびＬは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＶＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｍは、

であり、ここで（ａ）はＡ基への結合を示しており、および（ｂ）各自のカルボニル基への結合を示しており、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基または２つのＲ_４基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｔ_３は、結合、Ｃ（Ｒ）（Ｒ）、Ｏ、またはＳ、およびＲは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｍは、

であり、ここで（ａ）は、Ａ基への結合を示しており、および（ｂ）は各自のカルボニル基への結合を示しており、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基または２つのＲ_４基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｔ_３は、結合、Ｃ（Ｒ）（Ｒ）、Ｏ、またはＳ、およびＲはＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１はＨ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、
Ｔ_３は、Ｏ、またはＳである。）
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。

（式中、
Ｒは、Ｈ，ハロゲン，アルキル，置換アルキル，シクロアルキル，または置換シクロアルキルである。

さらに、式（ＸＸＸＸＸＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。

このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

カルボニルまたはジカルボニルの官能性により、水溶液内で穏やかな条件下でヒドロキシルアミン含有試薬と選択的に反応することができ、生理学的条件下で安定したオキシム連結と一致するものを形成する。例えば、Jencks, W. P., J. Am. Chem. Soc. 81, 475-481 (1959); Shao, J. and Tam, J. P., J. Am. Chem. Soc. 117(14):3893-3899 (1995)を参考するとよい。さらに、カルボニルまたはジカルボニル基のユニークな反応性は、他のアミノ酸側鎖の存在下で選択修飾を可能にする。例えば、Cornはh, V. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:8150-8151 (1996); Geoghegan, K. F. & Stroh, J. G., Bioconjug. Chem. 3:138-146 (1992); Mahal, L. K., et al., Science 276:1125-1128 (1997)を参照するとよい。

ｐ−アセチル−（＋／−）−フェニルアラニン、およびｍ−アセチル−（＋／−）−フェニルアラニンの合成は、参考することによって本明細書に組み入れられる、Zhang, Z., et al., Biochemはtry 42: 6735-6746 (2003)内に記載されている。他のカルボニル−またはジカルボニル含有アミノ酸は、同様に調整され得る。

いくつかの実施形態において、非天然アミノ酸を含むポリペプチドは、反応カルボニルまたはジカルボニル官能基を発生させるために、化学的に修飾される。例えば、抱合反応に有利なアルデヒドの官能性は、隣接したアミノおよびヒドロキシル基を有する官能性から発生させることが可能である。生物学的な活性分子がポリペプチドである場合、例えば、Ｎ−端末セリンまたはトレオニン（化学または酵素消化を通じて暴露される可能性がある、または通常は存在する可能性がある）は、過ヨウ素酸塩を使用した弱い酸化的開裂条件下でアルデヒドの官能性を発生させるために使用され得る。例えば、Gaertner, et. al., Bioconjug. Chem. 3: 262-268 (1992); Geoghegan, K. & Stroh, J., Bioconjug. Chem. 3:138-146 (1992); Gaertner et al., J. Biol. Chem. 269:7224-7230 (1994)を参照するとよい。しかしながら、当分野における公知の方法は、ペプチドまたはプロテインのＮ−端末におけるアミノ酸に限られている。

さらに、例として、隣接したヒドロキシルおよびアミノ基を含んだ非天然アミノ酸は、“マスキングされた”アルデヒドの官能性としてポリペプチド内へ取り込まれ得る。例えば、５−ヒドロキシリジンはエプシロンアミンと隣接したヒドロキシル基を含む。アルデヒドを発生させるための反応条件は、一般に、他の部位のポリペプチド内での酸化を避けるために、穏やかな条件下で過剰なモル濃度のナトリウム・メタ過ヨウ素酸塩の追加を含む。酸化反応のｐＨは一般に約７．０である。一般的な反応は、ポリペプチドの緩衝液に対して約１．５モルの過剰なナトリウム・メタ過ヨウ素酸塩の追加、これに続く、暗闇での約１０分間のインキュベーションを必要とする。例えば、米国特許公開第６，４２３，６８５号を参照するとよい。

Ｂ．非天然アミノ酸の構造および合成：ジカルボニル基、ジカルボニル類似基、マスキングされたジカルボニル基、および保護されたジカルボニル基
求電子反応基を備えたアミノ酸は、他との求核付加反応を通じて、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このような求電子反応基は、ジカルボニル基（ジケトン基、ケトルアルデヒド基、ケト酸基、ケトエステル基、およびケトチオエステル基を含む）、ジカルボニル類似基（ジカルボニル基と類似した反応性を有するおよびジカルボニル基と類似した構造を有する）、マスキングされたジカルボニル基（ジカルボニル基に容易に転換され得る）、または保護されたジカルボニル基（脱保護に際しジカルボニル基と類似した反応性を有する）を含む。このようなアミノ酸は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸を含んでいる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端にてジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｋは、

であり、（式中、
Ｔ_１は、結合、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
（式中各任意の置換基は、独立して、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンから選択され、
Ｔ_２は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｔ_３は、

であり、（式中各Ｘ_１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ａｃ）−、および−Ｎ（ＯＭｅ）−からなる群から選択され、、Ｘ_２は、−ＯＲ、−ＯＡｃ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）（Ａｃ）、−Ｎ（Ｒ）（ＯＭｅ）、またはＮ_３、であり、および各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
または、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのカルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む）、を有する二環性または三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのカルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む）、を有する単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成する。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するジカルボニルアミノ酸の非制限例には、次のものが含まれる。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸もまた含まれる。

Ｃ．非天然アミノ酸の構造および合成：ケトアルキン基、ケトアルキン類似基、マスキングされたケトアルキン基、保護されたケトアルキン基、アルキン基、およびシクロアルキン基
ジカルボニル類似反応性を有する反応基を含むアミノ酸は、求核付加反応を通じて分子の結合を可能にする。このような求電子反応基は、ケトアルキン基、ケトアルキン類似物基（ケトアルキン基と類似した反応性を有するおよびケトアルキン基と類似した構造を有する）、マスキングされたケトアルキン基（ケトアルキン基に容易に転換され得る）、または保護されたケトアルキン基（脱保護に際しケトアルキン基と類似した反応性を有する）を含む。いくつかの実施形態では、末端アルキン、内部アルキンまたはシクロアルキンを有する反応基を含むアミノ酸が、環状付加反応（例えば、１，３−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応、等）を通じて分子の結合を可能にする。このようなアミノ酸としては、式（ＸＸＸＸＸＸＩ−Ａ）または（ＸＸＸＸＸＸＩ−Ｂ）の構造を有するアミノ酸が挙げられる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端にてジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｇは、任意であり、存在する場合は、

であり、
Ｔ_４は、カルボニル保護基であり、

を含むがこれらには限定はされず、各Ｘ_１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ａｃ）−、および−Ｎ（ＯＭｅ）−からなる群から選択され、Ｘ_２は−ＯＲ、−ＯＡｃ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）（Ａｃ）、−Ｎ（Ｒ）（ＯＭｅ）、またはＮ_３であり、および各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ_１９は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルフォン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルオニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロからなる群から選択され、および、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。

Ｄ．非天然アミノ酸の構造および合成：ケトアミン基、ケトアミン類似基、マスキングされたケトアミン基、および保護されたケトアミン基
ジカルボニル類似反応性を有する反応基を含むアミノ酸は、求核付加反応を通じて分子の結合を可能にする。このような反応基は、ケトアミン基、ケトアミン類似基（ケトアミン基と類似した反応性を有するおよびケトアミン基と類似した構造を有する）、マスキングされたケトアミン基（ケトアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたケトアミン基（脱保護に際しケトアミン基と類似した反応性を有する）を含む。このようなアミノ酸は、式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）の構造を有するアミノ酸を含む。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ，アルキル，または置換アルキルである）から選択され、
Ｇは、

であり、
Ｔ_１は、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
Ｔ_４は、カルボニル保護基であり、

を含むがこれらには限定はされず、各Ｘ_１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ａｃ）−、および−Ｎ（ＯＭｅ）−からなる群から選択され、、Ｘ_２は、−ＯＲ、−ＯＡｃ、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）（Ａｃ）、−Ｎ（Ｒ’）（ＯＭｅ）、またはＮ_３であり、および各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成する。

式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）の構造を有するアミノ酸は、式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）、および式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）の構造を有するアミノ酸を含む。

（式中、各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。

Ｅ．非天然アミノ酸の構造および合成：ジアミン、ジアミン−類似物、マスキングされたジアミン、保護されたアミンおよびアジド
求核反応基を有するアミノ酸は、他との求電子付加反応を通じて、分子の結合のための多様な反応を可能にする。このような求核反応基は、ジアミン基（ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、１，１−ジアミン基、１，２−ジアミン基、１，３−ジアミン基、および１，４−ジアミン基を含む）、ジアミン類似物基（ジアミン基と類似した反応性を有するおよびジアミン基と類似した構造を有する）、マスキングされたジアミン基（ジアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたジアミン基（脱保護に際しジアミン基と類似した反応性を有する）を含む。いくつかの実施形態では、アジドを備えた反応基を含有するアミノ酸は、環状付加反応（例えば、１，３−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応等）を通じて、分子の結合を可能にする。

別の態様として、カルボニル−置換ドラスタチン誘導体の誘導体化のためのヒドラジン−置換分子の化学合成の方法がある。１つの実施形態では、ヒドラジン−置換分子は、ドラスタチンに結合した誘導体を可能にする。１つの実施形態では、カルボニル−含有非天然アミノ酸ポリペプチド（単なる例であるが、ケトン−、またはアルデヒド−含有非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる）の誘導体化に適した、ヒドラジン−置換分子の調整の方法がある。さらなる、または追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、タンパク質のインビボでの翻訳の間に部位特異的に組み込まれる。さらなる、または追加の実施形態では、ヒドラジン−置換ドラスタチン誘導体は、部位特異的様式によって窒素−含有ヘテロ環−誘導体化ポリペプチドを含むヘテロ環−誘導体化ポリペプチドを形成するために、各カルボニル基の求核攻撃を通じて、カルボニル−含有非天然アミノ酸の部位特異的誘導体化を可能にする。さらなる、または追加の実施形態では、ヒドラジン−置換ドラスタチン誘導体の調整の方法により、幅広い多様な部位特異的誘導体化ポリペプチドを入手できる。さらなる、または追加の実施形態では、ヒドラジン−官能化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）結合ドラスタチン誘導体の合成の方法がある。

このようなアミノ酸は、式（ＸＸＸＶＩＩ−Ａ）または（ＸＸＸＶＩＩ−Ｂ）の構造を有するアミノ酸を含む。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｋは、

であり、（式中、
Ｒ_８およびＲ_９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはアミン保護基から選択され、
Ｔ_１は、結合、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
Ｔ_２は、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、任意の置換Ｃ_１−Ｃ_４アルケニレン、任意の置換ヘテロアルキル、任意の置換アリール、または任意の置換ヘテロアリールであり、
（式中、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルから選択され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
または、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
（式中、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ上の少なくとも１つのアミン基は、任意の保護されたアミンである。）
１つの態様において、以下の構造１または２を有する化合物がある。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｔ_１は、結合またはＣＨ_２であり、およびＴ_２はＣＨであり、
（式中、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルから選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−Ａ−Ｂ−ジアミン含有部分は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｂ−ジアミン含有部分は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
ここで、−Ａ−Ｂ−ジアミン含有部分上の少なくとも１つのアミン基が任意に保護されたアミンであり、
または活性代謝物、塩または薬剤的条件が満たされたプロドラッグ、またはこれらの溶媒物である。）
式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸の以下の無制限例には、

が含まれる。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。特定の実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。特定の実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。特定の実施形態で、そのような弱酸性条件は、ｐＨ約２から約８である。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、Ｃ（Ｒ’）＝ＮＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ＣＯＮ（Ｒ’）（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）（アルキレンまたは置換アルキレン）−、または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレンまたは置換アルキレン）−である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｂは、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−ＣＨ＝Ｎ−、ＣＨ＝ＮＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＯ−、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）−、−ＳＣＨ_２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２−である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ_１−_６アルキルまたはシクロアルキルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒは−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ３）_２、またはシクロプロピルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎ−アセチル、テトラフルオロアセチル（ＴＦＡ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_１は、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_１は、抗体、抗体断片またはモノクローナル抗体である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_２は、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、またはＯ−ｔ−ブチルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_２は、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ_２は、抗体、抗体断片またはモノクローナル抗体である。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸の無制限例にはまた、

が含まれる。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸の以下の無制限例にはまた、

が含まれる。

Ｆ．非天然アミノ酸の構造および合成：芳香族アミン
単なる例示あるが、芳香族アミン基（第２級および第３級アミン基を含む）、マスキングされた芳香族アミン基（芳香族アミン基に容易に転換され得る）、または保護された芳香族アミン基（脱保護の際、芳香族アミン基と類似した反応性を有する）等の求核反応基を備えた非天然アミノ酸は、多様な反応（アルデヒド含有ドラスタチンリンカー誘導体との還元アルキル化反応が挙げられるがそれには限定されない）を通して、分子を結合する多様な反応を可能にする。このような芳香族アミン含有非天然アミノ酸は、式（ＸＸＸＸＸＸＶ）の構造を有するアミノ酸を含む。

（式中、

は、単環性アリール環、二環性アリール環、多環式アリール環、単環性ヘテロアリール環、二環性ヘテロアリール環、および多環式ヘテロアリール環から成る群から選択され、
Ａは、独立して、ＣＲ_ａ、またはＮであり、
Ｂは、独立して、ＣＲ_ａ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’からなる群から選択され、ここでｋは、１、２、または３、およびｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｍは、Ｈまたは−ＣＨ_２Ｒ_５であり、またはＭ−Ｎ−Ｃ（Ｒ_５）部分は４から７員環化構造を形成してもよく、
Ｒ_５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ”）_２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｎ（Ｒ”）_２、−（アルケニレンまたは置換アルケニレン）−Ｎ（Ｒ”）_２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルケニレンまたは置換アルケニレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）_２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリールまたは置換アリール）、各Ｒ”は独立した水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
または、２つのＲ_５基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
または、Ｒ_５および任意のＲ_ａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、および、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
以下の構造、

（本明細書での全ての実施例に記載されているもの）は、「Ａ」、「Ｂ」、「ＮＨ−Ｍ」および「Ｒ_ａ」の相対的な配向を示しておらず、正しくは、本明細書の実施例として示されているように、本構造のこれらの４つの構成は任意の化学的に確実な方法（本構造の他の特徴に加えて）にて配向されている可能性がある。

式（Ａ）の構造を有する芳香族アミン部分を含有する非天然アミノ酸は、以下の構造の非天然アミノ酸を含む。

（式中、各Ａ’は、独立して、ＣＲ_ａ、Ｎ、または、

から選択され、および、Ａ’は２つまでが、

であり、残りのＡ’は、ＣＲ_ａ、またはＮから選択されてもよい。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。

式（ＸＸＸＸＸＸＶ）の構造を有する芳香族アミン部分を含む非天然アミノ酸の非制限例は、式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）、および式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する非天然アミノ酸を含む。

（式中、Ｇはアミン保護基であり、

の構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されない。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。

芳香族アミン部分を含む非天然アミノ酸は、以下の構造を有する。

（式中、各Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）_ｋＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’（ｋは１、２、または３である）から成る群から独立して選択され、
Ｍは、Ｈまたは−ＣＨ_２Ｒ_５であり、または、Ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｒ_５）部分は、４から７員環化構造を形成してもよく、
Ｒ_１はＨ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ”）_２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｎ（Ｒ”）_２、−（アルケニレンまたは置換アルケニレン）−Ｎ（Ｒ”）_２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルケニレンｏｒ置換アルケニレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）_２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリールまたは置換アリール）、各Ｒ”は独立した水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
または、Ｒ_５および任意のＲ_ａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、および、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれてもよい。）
式（ＸＸＸＸＸＸＶ）のこのような非天然アミノ酸は、非天然アミノ酸の芳香族部分における保護されたまたはマスキングされたアミン部分の還元によって形成されてもよい。このような保護されたまたはマスキングされたアミン部分は、イミン、ヒドラジン、ニトロ、またはアジド置換基を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。このような保護されたまたはマスキングされたアミン部分を還元するために使用される還元剤は、ＴＣＥＰ、Ｎａ_２Ｓ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＣＮＨ_３が挙げられるがこれらに限定されない。

（Ｖ．非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体）
本明細書において記載されている別の態様は、非天然アミノ酸内にこのようなドラスタチンリンカー誘導体を少なくとも１つ組み込むための方法、計画および技術である。また、本態様において、少なくとも１つのこのような非天然アミノ酸を含んでいるこのようなドラスタチンリンカー誘導体の生産、精製、特徴付けおよび使用のための方法が含まれている。また本態様において、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体の少なくとも１部分を製造するために使用され得るオリゴヌクレオチド（ＤＮＡとＲＮＡを含む）の生産、精製、特徴付けおよび使用のための構成および方法が含まれている。また、本態様において、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体の少なくとも１部分を製造するために使用され得るオリゴヌクレオチドを発現し得る細胞の生産、精製、特徴付けおよび使用のための構成および方法が含まれている。

そのため、カルボニル、ジカルボニル、アルキン、シクロアルキン、アジド、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基を有する、少なくとも１つの非天然アミノ酸または修飾された非天然アミノ酸を有するドラスタチンリンカー誘導体が、本明細書に、提供され、かつ、記載される。特定の実施形態において、カルボニル、ジカルボニル、アルキン、シクロアルキン、アジド、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基を有する、少なくとも１つの非天然アミノ酸または修飾された非天然アミノ酸を有するドラスタチンリンカー誘導体は、ポリペプチドのいくつかの位置にて、少なくとも１つの翻訳後修飾がなされている。いくつかの実施形態において、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、細胞機構（例えば、グリコシル化、アセチル化、アシル化、脂質−修飾、パルミトイル化、パルミチン酸付加、リン酸エステル化、糖脂質−結合修飾、および類似物）を通して起こり、多くの場合、このような細胞機構ベースの翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ポリペプチドにおける天然アミノ酸部位で起こるが、しかし特定の実施例においては、細胞機構ベースの翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ポリペプチドにおける非天然アミノ酸部位で起こる。

他の実施形態において、翻訳後修飾は細胞機構を利用しないが、該官能性は、代わりに、第２反応基を有する分子（ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第二プロテインまたはポリペプチドまたはポリペプチド類似物、抗体または抗体断片、およびこれらの任意の組み合わせ）を、本明細書において記載されている化学方法論、または特定の反応基のための他の好適なものを利用して、第１反応基を有する少なくとも１つの非天然アミノ酸（ケトン、アルデヒド、アセタール、ヘミアセタール、アルキン、シクロアルキン、アジド、オキシム、またはヒドロキシルアミン官能基を含む非天然アミノ酸が挙げられるが、これらに限定はされない）に結合させることによって供される。特定の実施形態では、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、真核細胞または非真核細胞のインビボで行われる。特定の実施形態では、翻訳後修飾は、細胞機構を利用せずにインビトロで行われる。また、本態様に含まれるのは、少なくとも１つのこのような翻訳時修飾または翻訳後修飾された非天然アミノ酸を含むこのようなドラスタチンリンカー誘導体を、生産、精製、特徴付けおよび使用するための方法である。

本明細書において記載されている方法、組成、計画および技術の範囲内には、任意の前述の翻訳後修飾を引き起こすためにポリペプチドの一部のドラスタチンリンカー誘導体（カルボニルまたはジカルボニル基、オキシム基、アルキン、シクロアルキン、アジド、ヒドロキシルアミン基、またはマスキングされたまたは保護された上記の形態を含む）と反応することが可能な試薬も含まれる。特定の実施形態では、結果として生じる翻訳後修飾ドラスタチンリンカー誘導体は、少なくとも１つのオキシム基を有している可能性があり、結果として生じる修飾オキシム−含有ドラスタチンリンカー誘導体は、後の修飾反応を経てもよい。本態様には、このようなドラスタチンリンカー誘導体の任意のこのような翻訳後修飾を可能にするこのような試薬を、生産、精製、特徴付けおよび利用するための方法も含まれる。

特定の実施形態では、上記ポリペプチドまたは非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体は、１つの宿主細胞によってインビボで行われた少なくとも１つの翻訳時修飾または翻訳後修飾を含み、この翻訳後修飾は、通常、別タイプの宿主細胞によっては行われない。特定の実施形態では、ポリペプチドは、真核細胞によってインビボで行われる少なくとも１つの同時翻訳修飾または翻訳後修飾を含み、この翻訳時修飾または翻訳後修飾は、通常、非真核細胞によっては行われない。このような翻訳時修飾または翻訳後修飾の例は、グリコシル化、アセチル化、アシル化、脂質−修飾、パルミトイル化、パルミチン酸付加、リン酸エステル化、糖脂質−結合修飾、およびその類似物が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態として、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ＧｌｃＮＡｃ−アスパラギン結合（オリゴ糖は（ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ）_２−Ｍａｎ−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＮＡｃ、および類似物を有するが、これらに限定されない）によるアスパラギンへのオリゴ糖の結合を含む。別の実施形態では、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ＧａｌＮＡｃ−セリン、ＧａｌＮＡｃ−トレオニン、ＧｌｃＮＡｃ−セリン、またはＧｌｃＮＡｃ−トレオニン結合による、セリンまたはトレオニンへのオリゴ糖（Ｇａｌ−ＧａｌＮＡｃ、Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃ、等を含むものが挙げられるが、これらに限定されない）の結合を含む。特定の実施形態では、プロテインまたはポリペプチドは、分泌または局在配列，エピトープタグ、ＦＬＡＧタグ、ポリヒスチジンタグ、ＧＳＴ融合、および／またはその類似物を含み得る。また本態様に含まれるのは、少なくとも１つのこのような翻訳時修飾または翻訳後修飾を含むこのようなポリペプチドを生産、精製、特徴付けおよび使用する方法である。他の実施形態では、グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチドは、非グリコシル化された形態で製造される。このようなグリコシル化された非天然アミノ酸の非グリコシル化された形態は、単離されたまたは実質上精製されたまたは精製の、グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチドからオリゴ糖基の化学的なまたは酵素的な除去を含む方法によって製造されてもよい。すなわち、非天然アミノ酸ポリペプチドをグリコシル化することのない宿主（このような宿主は、このようなポリペプチドをグリコシル化しないように作り出されたまたは変異した原核生物または真核生物を含む）内での非天然アミノ酸の製造、上記の非天然アミノ酸ポリペプチドが上記のポリペプチドを通常グリコシル化する真核生物によって製造される細胞培地への、グリコシル化阻害物質の導入、またはこのような方法の任意の組み合わせ、によって製造されてもよい。また本明細書において記載されているのは、通常グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチド（通常グリコシル化されたとは、天然ポリペプチドがグリコシル化された状態下で製造される際、グリコシル化されるであろうポリペプチドを意味する）のこのような非グリコシル化された形態である。もちろん、このような通常グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチド（または実際に本明細書において記載されている任意のポリペプチド）の非グリコシル化された形態は、非精製形態、実質上精製された形態，または単離した形態であってもよい。

特定の実施形態において、非天然アミノ酸ポリペプチドは、促進剤の存在下でなされる少なくとも１つの翻訳後修飾を含み、この翻訳後修飾は、化学量論的な、化学量論的に類似な、またはほぼ化学量論的なものである。他の実施形態では、ポリペプチドは促進剤の存在下で式（ＸＩＸ）の試薬と接触させられる。他の実施形態では、促進剤は

からなる群から選択される。

Ａ．非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体の化学合成：オキシム含有結合ドラスタチン誘導体
オキシム基を備えた非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、特定の反応性カルボニル−またはジカルボニル−基（ケトン、アルデヒド、または類似した反応性を備えた他の基を含むものが挙げられるがこれらに限定されない）を含む多様な試薬を用いた反応を可能にし、新しいオキシム基を有する新しい非天然アミノ酸を形成する。このようなオキシム交換反応は、ドラスタチン結合誘導体のさらなる機能化を可能にする。さらに、オキシム基を備えた原型ドラスタチン結合誘導体は、ポリペプチド内にアミノ酸を組み込むために必要な条件下でオキシム結合が安定している限り（例えば、インビボ、インビロト、および本明細書において記載されている化学的合成方法）、それ自体が有用となる可能性がある。

そのため、本明細書において記載されている特定の実施形態には、オキシム基、オキシム−類似物基（オキシム基と類似した反応性を有しおよびオキシム基と構造的に類似している）、マスキングされたオキシム基（オキシム基に容易に転換され得る）、または保護されたオキシム基（脱保護に際し、オキシム基と類似した反応性を有する）を含む側鎖を備えた非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体が記載されている。

このような非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の構造を有するドラスタチン結合誘導体を含む。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２はＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Ｚは、以下の構造を有しており、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはチアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨ
Ｒ_６は、ＯＨまたはＨであり、
Ａｒは、フェニルまたはピリジンであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは水素であり、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、

Ｕは、以下の構造を有しており、

各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’およびｎ’’’’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である）、
または、活性代謝物、または薬剤的条件が満たされたプロドラッグ、またはこれらの溶媒物である。）
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５はチアゾールである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_６はＨである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７はメチルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から２０の整数である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から１０の整数である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から５の整数である。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５はチアゾールである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は水素である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２、アルキレンは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_６はＨである。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７は水素である。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｌは、独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｌは独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１はポリペプチドである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２はポリペプチドである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ポリペプチドは抗体である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、抗体はハーセプチンである。

このような非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の構造を有するドラスタチン結合誘導体が挙げられる。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ_３およびＲ_４または２つのＲ_３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Ｚは、以下の構造を有しており、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはチアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨまたはＨであり、
Ａｒは、フェニルまたはピリジンであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは水素であり、
Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、結合、−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有しており、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である。）
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５はチアゾールまたはカルボン酸である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_６はＨである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７はメチルである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｎおよびｎ’は、０から２０の整数である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｎおよびｎ’は、１から１０の整数である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｎおよびｎ’は、０から５の整数である。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５はチアゾールである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は水素である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２、アルキレンは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_６はＨである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_６はヒドロオキシである。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）またの化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７は水素である。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各ｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１はポリペプチドである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２はポリペプチドである。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、ポリペプチドは抗体である。式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、抗体はハーセプチンである。

特定の実施形態では、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。特定の実施形態では、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。特定の実施形態では、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。特定の実施形態で、そのような弱酸性条件は、ｐＨ２から８である。そのような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。

オキシム系の非天然アミノ酸は、本明細書において記載されている方法または従来技術内ですでに述べられている方法によって合成されてもよい。そのような方法として、（ａ）、ヒドロキシルアミン−含有非天然アミノ酸と、カルボニル−またはジカルボニル−含有試薬との反応、（ｂ）カルボニル−またはジカルボニル−含有非天然アミノ酸と、ヒドロキシルアミン含有試薬との反応、または（ｃ）オキシム−含有非天然アミノ酸と、特定のカルボニル−またはジカルボニル−含有試薬との反応、が含まれる。

Ｂ．非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体の化学構造および合成：アルキル化芳香族アミン結合ドラスタチン誘導体
１つの態様として、芳香族アミン基の反応性に基づいた、非天然アミノ酸の化学的誘導体化のためのドラスタチンリンカー誘導体がある。さらなる、または、追加の実施形態では、少なくとも１つの前述の非天然アミノ酸がドラスタチンリンカー誘導体に組み込まれ、そして、このような実施形態が非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる、または、追加の実施形態では、ドラスタチンリンカー誘導体は、酸誘導体化非天然アミノとのその反応がアミン結合を発生させるよう、側鎖において官能性を有するようにされている。さらなる、または、追加の実施形態では、芳香族アミン側鎖を有するドラスタチンリンカー誘導体から、ドラスタチンリンカー誘導体は選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、ドラスタチンリンカー誘導体は、マスキングされた芳香族アミン基を含むマスキングされた側鎖を有する。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、芳香族アミン側鎖を有するアミノ酸から選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、マスキングされた芳香族アミン基を含むマスキングされた側鎖を有する。

別の態様では、アミン結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸ポリペプチドの製造のための、例えば、アルデヒドおよびケトン等の、カルボニル−置換ドラスタチンリンカー誘導体がある。さらなる実施形態では、誘導体化ドラスタチンリンカーと芳香族アミン−含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間のアミン結合の形成を通して、芳香族アミン−含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化するために使用される、アルデヒド−置換ドラスタチンリンカー誘導体がある。

さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンから選択される芳香族アミンの芳香族アミン側鎖を有する。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、天然アミノ酸に構造上類似しているが、芳香族アミン基を含んでいる。別の、または、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸は、フェニルアラニンまたはチロシン（芳香族アミノ酸）に類似している。１つの実施形態では、非天然アミノ酸は、天然アミノ酸のものとは別個の特性を有している。１つの実施形態では、このような別個の特性は側鎖の化学反応性であり、さらなる実施形態では、この別個の化学反応性により、同じポリペプチド内の天然アミノ酸部分の側鎖が反応経ないにもかかわらず、非天然アミノ酸の側鎖が、一部であっても反応を経ることが可能になる。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、該非天然アミノ酸と直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、求電子剤−含有部分を有しており、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求核子剤−含有部分は、アミン−結合誘導体化ドラスタチンを発生させるための反応を経ることが可能である。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は求電子剤−含有部分を有しており、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子剤−含有部分は、アミン−結合誘導体化ドラスタチンを発生させるために求核攻撃を受け得る。本段落における任意の前述の実施形態では、非天然アミノ酸は、別個の分子として存在してもよいし、または任意の長さのポリペプチドに組み込まれてもよい。後者の場合は、該ポリペプチドは天然または非天然アミノ酸をさらに組み込んでもよい。

本明細書において記載されている、還元アルキル化反応または還元アミノ化反応を利用した非天然アミノ酸の修飾は、以下の任意または全ての利点を有している。第１に、芳香族アミンは、アルデヒドおよびケトンを含むカルボニル−含有化合物によって、ｐＨの範囲が約４から約１０（および特定の実施形態内ではｐＨの範囲が約４から約７）にて、還元的にアルキル化され、第２級および第３級アミン結合を含む置換アミンを発生させるの。第２に、これらの反応条件下において、化学反応は、天然アミノ酸の側鎖が非反応的であるように、非天然アミノ酸に対して選択的である。このことは、芳香族アミン部分または保護されたアルデヒド部分を含有する非天然アミノ酸（例えば、組み換えプロテインを含む）を組み込んだポリペプチドの、部位特異的な誘導体化を可能にする。このような誘導体化ポリペプチドおよびプロテインは、それによって規定の均質な生成物として調整され得る。第３に、ポリペプチド内に組み込まれたアミノ酸上の芳香族アミン部分の、アルデヒド−含有試薬を用いた反応をもたらすのに必要な穏やかな条件は、一般に、ポリペプチドの第３構造を不可逆的に破壊することはない（もちろん、このような三次構造を破壊するのが目的の反応の場合を除く）。同じように、ポリペプチド内に組み込まれ脱保護されたアミノ酸上のアルデヒド部分の、芳香族アミン−含有試薬を用いた反応をもたらすのに必要な穏やかな条件は、一般に、ポリペプチドの第３構造を不可逆的に破壊することはない（もちろん、このような三次構造を破壊するのが目的の反応の場合を除く）。第４に、反応は、室温で迅速に起こり、高温においてさもなければ不安定となってしまう多種のポリペプチドまたは試薬の使用を可能にする。第５に、反応は水溶液条件において容易に起こり、非水溶液条件下では不適合（任意の範囲において）のポリペプチドまたは試薬を使用することもできる。第６に、反応は、試薬に対するポリペプチドまたはアミノ酸の比率が、化学量論的である場合、化学量論的に類似している場合、またはほぼ−化学量論的である場合でさえも、容易に起こり、従って有益な量の反応生成物を得るために、超過の試薬またはポリペプチドを加える必要はない。第７に、結果として生じるアミンは、反応物のアミンおよびカルボニル部分のデザインによって、位置選択的および／または位置特位的に製造され得る。最後に、アルデヒド−含有試薬を用いた芳香族アミンの還元アルキル化、および芳香族アミン含有試薬を用いたアルデヒドの還元アミノ化は、アミン（第２および第３アミンを含む）の生物学的状態下で安定した結合を生じる。

単なる例示であるが、芳香族アミン基（第２級および第３級アミン基を含む）、マスキングされた芳香族アミン基（芳香族アミン基に容易に転換され得る）、または保護された芳香族アミン基（脱保護の際、芳香族アミン基に類似した反応性を有する）等の求核反応基を備えた非天然アミノ酸は、多様な反応（アルデヒド含有ドラスタチン結合誘導体を備えた還元アルキル化反応を有するものが挙げられるが、これらに限定されない）を通して、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このようなアルキル化非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体は、式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の構造を有するアミノ酸を含む。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有しており、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはチアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨまたはＨであり、
Ａｒは、フェニルまたはピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、およびＪ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、

Ｕは、

の構造を有しており、
各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有しており、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１より大きいまたは１と等い整数であり、および、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および置換アルキルからなる群から選択される。）
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５はチアゾールまたはカルボン酸である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の特定の化合物の実施形態において、Ｒ_６はＨである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７はメチルである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から２０の整数である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から１０の整数である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）または（ＸＸＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から５の整数である。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５はチアゾールまたはカルボン酸である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は水素である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２、アルキレンは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_６はＨである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_６はヒドロオキシである。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_７は水素である
式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１はポリペプチドである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_２はポリペプチドである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、ポリペプチドは抗体である。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物の特定の実施形態において、抗体はハ−セプチンである。

式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物は、例としてケトン、エステル、チオエステル、およびアルデヒド等のカルボニル含有試薬を用いた、芳香族アミン化合物の還元アルキル化によって形成される。

いくつかの実施形態において、ポリペプチドに含まれた非天然アミノ酸のマスキングされたアミン部分は、非天然アミノ酸ポリペプチド内に組み込まれた有芳香族アミン部分含有非天然アミノ酸を供するために、初めに還元される。このような芳香族アミン部分は、式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の非天然アミノ酸含有ポリペプチドを供するために、上記に記載されたカルボニル−含有試薬を用いて、還元アルキル化される。このような反応はまた、合成ポリマー、多糖類、またはポリヌクレオチド内に組み込まれた非天然アミノ酸に適用され得る。加えて、このような反応は、組み込みの無い非天然アミノ酸に応用されてもよい。マスキングされたアミン部分を還元するために使用される還元剤の例として、ＴＣＥＰ、Ｎａ_２Ｓ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、ＬｉＡｌＨ_４、Ｂ_２Ｈ_６、およびＮａＢＨ_４が挙げられるが、これらに限定されない。単なる例示であるが、還元アルキル化が、約４から約７のｐＨを有する水溶性緩衝液内で、および単なる一例であるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＣＮＨ_３）等の弱い還元剤を用いて、起こり得る。さらに、還元アルキル化のために使用される可能性のある他の還元剤には、ＴＣＥＰ、Ｎａ_２Ｓ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、ＬｉＡｌＨ_４、Ｂ_２Ｈ_６、およびＮａＢＨ_４を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

上記に記載されたカルボニル−含有試薬を用いた、非天然アミノ酸内に含まれる第２級芳香族アミン部分を還元アルキル化が、式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）のアミノ酸を含んでいる非天然アミノ酸ポリペプチドの合成の典型的非制限例である。このような還元アルキル化は、第３級芳香族アミン部分を備えた非天然アミノ酸を含んだポリペプチドを供する。このような反応はまた、合成ポリマー、多糖類、またはポリヌクレオチド内に組み込まれた非天然アミノ酸へ適用されてもよい。加えて、このような反応は、組み込みの無い非天然アミノ酸へ適用されてもよい。単なる例示であるが、還元アルキル化は、単なる一例として挙げられるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＣＮＨ_３）等の弱い還元剤を使用し、かつｐＨ約４から約７の水溶性緩衝液内にて起こる可能性がある。加えて、還元アルキル化のために使用される可能性のある他の還元剤としては、ＴＣＥＰ、Ｎａ_２Ｓ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、ＬｉＡｌＨ_４、Ｂ_２Ｈ_６、およびＮａＢＨ_４を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ．非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体の化学合成：ヘテロアリール含有結合ドラスタチン誘導体
一態様では、上記非天然アミノ酸は、少なくとも１つのケトン基、および／または少なくとも１つのアルデヒド基、および／または少なくとも１つのエステル基、および／または少なくとも１つのカルボン酸、および／または少なくとも１つのチオエステル基を含有する基を含む、ジカルボニル基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸であり、上記ジカルボニル基は、１，２−ジカルボニル基、１，３−ジカルボニル基、または１，４−ジカルボニル基であり得る。さらなる態様または付加的な態様では、上記非天然アミノ酸は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、１，１−ジアミン基、１，２−ジアミン基、１，３−ジアミン基、および１，４−ジアミン基を含む、ジアミン基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上述した非天然アミノ酸のうち少なくとも１つが、ドラスタチン結合誘導体に組み込まれる。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸が誘導体化分子と反応することにより、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および／またはアルドールに基づく結合を含む結合が生成されるように、上記非天然アミノ酸はその側鎖が官能化されている。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および／またはアルドールに基づく結合を含む結合を生成するために、誘導体化ドラスタチンリンカーと反応し得る非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ジカルボニルおよび／または側鎖ジアミンを有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされたジアミン基および／またはマスクされたジカルボニル基を含む、マスクされた側鎖基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ケトアミン（すなわち、ケトンおよびアミンの両方を含有する基）、ケトアルキン（すなわち、ケトンおよびアルキンの両方を含有する基）、およびエンジオン（すなわち、ジカルボニル基およびアルケンの両方を含有する基）より選択される基を含む。

さらなる実施形態または付加的な実施形態では、非天然アミノ酸は、カルボニルが、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、またはチオエステルを含むエステルより選択されるジカルボニル側鎖を含む。別の実施形態では、非天然アミノ酸は、適切に官能化試薬で処理することにより窒素含有複素環を含む複素環を形成しうる官能基を含む非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、非天然アミノ酸は、構造が天然アミノ酸に似ているが、上記の官能基のいずれか１つが含まれている。別の実施形態または付加的な実施形態では、非天然アミノ酸は、フェニルアラニンまたはチロシン（芳香族アミノ酸）に似ているが、別の実施形態では、非天然アミノ酸は、アラニンおよびロイシン（疎水性アミノ酸）に似ている。一実施形態では、上記非天然アミノ酸は、天然のアミノ酸の特性とは異なる特性を有する。一実施形態では、この異なる性質とは側鎖の化学反応性であり、さらなる実施形態では、この異なる化学反応性により、非天然アミノ酸の側鎖には反応がなされる一方、同一のポリペプチドにおける天然アミノ酸ユニットの側鎖には反応がなされない。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、求電子含有部分を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子含有部分は、求核攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態のいずれかの実施形態では、非天然アミノ酸は、別の分子として存在する場合があり、あるいは任意の長さのポリペプチドに組み込まれる場合もある。後者の場合、ポリペプチドはさらに、天然に存在するアミノ酸、または非天然アミノ酸を組み込む場合がある。

別の態様では、ジアミン基が、ヒドラジン、アミジン、イミン、１，１−ジアミン、１，２−ジアミン、１，３−ジアミン、および１，４−ジアミン基より選択されるジアミンで置換された、ジアミン置換された分子であり、窒素含有複素環を含む複素環結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を産生するための、ジアミン置換された分子である。さらなる実施形態では、ジアミン置換されたドラスタチン誘導体を使用して、誘導体化分子とジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間に窒素含有複素環を含む複素環結合を形成して、ジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化する。さらなる実施形態では、上述したジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、ジケトン含有非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、ジカルボニル含有非天然アミノ酸は、カルボニルが、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、またはチオエステルを含むエステルより選択される側鎖を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、ジアミン置換された分子は、所望の機能から選択される基を含む。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、非天然アミノ酸が、ジアミン置換された分子と選択的に反応することが可能となる、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、ジアミン含有分子と選択的に反応する求電子含有部分を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子含有部分は、求核攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、複素環誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態に関するさらなる態様では、上記非天然アミノ酸ポリペプチドは、誘導体化分子が上記非天然アミノ酸ポリペプチドと反応することによって生じる、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態には、既に修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのさらなる修飾が含まれる。

別の態様では、窒素含有複素環を含む複素環の結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸ポリペプチドの産生のためのジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、窒素含有複素環基を含む複素環の形成を介してジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化するために使用されるジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、約４〜約８の間のｐＨ範囲におけるジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドを用いて、窒素含有複素環基を含むそのような複素環を形成することができるジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、誘導体化分子とジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間に、窒素含有複素環を含む複素環の形成を介してジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化するために用いられるジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、上記ジカルボニル置換された分子は、ジケトン置換された分子であり、他の態様では、ケトンアルデヒド置換された分子であり、他の態様では、ケトアシド置換された分子であり、他の態様では、ケトチオエステル置換分子を含むケトエステル置換分子である。さらなる実施形態では、上記ジカルボニル置換された分子は、所望の機能から選択される基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、アルデヒド置換された分子は、アルデヒド置換されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子である。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、非天然アミノ酸が、カルボニル置換された分子と選択的に反応することが可能となる、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、ジカルボニル含有分子と選択的に反応する部分（例えば、ジアミン基）を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求核部分は、求電子攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、複素環誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態に関するさらなる態様では、上記非天然アミノ酸ポリペプチドは、誘導体化分子が上記非天然アミノ酸ポリペプチドと反応することによって生じる、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態には、既に修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのさらなる修飾が含まれる。

一態様では、カルボニル反応物とヒドラジン反応物との反応を介してタンパク質を誘導体化して、窒素含有複素環誘導体化ドラスタチン含む、複素環誘導体化タンパク質を生成するための方法である。この態様に包含される方法として、カルボニル含有反応物およびヒドラジン含有反応物の縮合に基づくドラスタチンリンカー誘導体を誘導体化して、窒素含有複素環誘導体化ドラスタチンを含む複素環誘導体化ドラスタチンを生成するための方法がある。付加的な実施形態またはさらなる実施形態では、ケトン含有ドラスタチン誘導体もしくはアルデヒド含有ドラスタチン誘導体を、ヒドラジン官能化非天然アミノ酸を用いて誘導体化するための方法がある。さらに付加的な態様またはさらなる態様では、上記ヒドラジン置換された分子として、タンパク質、他のポリマー、および小分子が含まれる場合がある。

別の態様では、カルボニル置換されたドラスタチン誘導体を誘導体化するためにヒドラジン置換された分子を化学合成するための方法である。一実施形態では、上記ヒドラジン置換された分子は、単なる一例として、ケトン含有非天然アミノ酸ポリペプチドもしくはアルデヒド含有非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる、カルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドの誘導体化に好適なドラスタチン結合誘導体である。

一態様では、キノキサリン結合またはフェナジン結合に基づいたドラスタチンアナログの化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、当該非天然アミノ酸と誘導体化ドラスタチンリンカーとの反応によってキノキサリン結合もしくはフェナジン結合が生成されるように、当該非天然アミノ酸の側鎖が官能化される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、１，２−ジカルボニル側鎖もしくは１，２−アリールジアミン側鎖を有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、保護またはマスクされた１，２−ジカルボニル側鎖もしくは保護またはマスクされた１，２−アリールジアミン側鎖を有するアミノ酸より選択される。また、１，２−ジカルボニル側鎖の同等物、あるいは１，２−ジカルボニル側鎖の保護またはマスクされた同等物がさらに含まれる。

別の態様では、キノキサリン結合もしくはフェナジン結合に基づいた誘導体化された非天然アミノ酸ポリペプチドの産生のための誘導体化分子である。一実施形態では、１，２−アリールジアミンを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化してキノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために用いられる、１，２−ジカルボニル置換されたドラスタチンリンカー誘導体である。別の実施形態では、１，２−ジカルボニルを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化してキノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために用いられる、１，２−アリールジアミン置換されたドラスタチンリンカー誘導体である。上記の実施形態に関連するさらなる態様では、誘導体化ドラスタチンリンカーと非天然アミノ酸ポリペプチドとの反応によって生じる修飾非天然アミノ酸ポリペプチドである。一実施形態では、キノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために１，２−ジカルボニル置換されたドラスタチンリンカー誘導体を用いて誘導体化された、１，２−アリールジアミンを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドである。別の実施形態では、キノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために１，２−アリールジアミン置換されたドラスタチンリンカー誘導体を用いて誘導体化された、１，２−ジカルボニルを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドである。

本明細書中のある実施形態では、トリアゾール結合に基づいた非天然アミノ酸ポリペプチドを含む毒性化合物の産生のための誘導体化分子が提供される。いくつかの実施形態では、第１の反応性基および第２の反応性基間の反応は、親双極子反応を介して進めることができる。ある実施形態では、第１の反応性基はアジドとすることができ、第２の反応性基は、アルキンとすることができる。さらなる実施形態または代替的な実施形態では、第１の反応性基はアルキンとすることができ、第２の反応性基はアジドとすることができる。いくつかの実施形態では、ヒュイゲン付加環化反応（例えば、Huisgen, in 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, (ed. Padwa, A., 1984), p. 1-176を参照すればよい）によって、アジド含有側鎖およびアルキン含有側鎖を有している天然にコードされていないアミノ酸が組み込まれ、生じるポリペプチドが極めて高い選択率で修飾されることが可能になる。ある実施形態では、アジド官能基およびアルキン官能基の両方は、天然に存在するポリペプチドに見られる通常の２０のアミノ酸に対して不活性である。しかし、非常に近づくと、アジド基およびアルキン基の「ばね荷重」性質が現れ、それらは、ヒュイゲン［３２］付加環化反応を介して選択的かつ効率的に反応して対応するトリアゾールを生成する。例えば、Chin et al., Science 301 :964-7 (2003); Wang et al., J. Am. Chem. Soc, 125, 3192-3193 (2003); Chin et al., J. Am. Chem. Soc, 124:9026-9027 (2002)を参照すればよい。アジド含有ポリペプチドまたはアルキン含有ポリペプチドに関する付加環化反応は、室温における水性条件の下に、Ｃｕ（ＩＩ）（例えば、触媒量のＣｕＳＯ_４の形態が挙げられる）の付加によって、インシチュ（in situ）においてＣｕ（ＩＩ）をＣｕ（Ｉ）に還元する触媒量の還元物質の存在下において、達成され得る。例えば、Wang et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003); Tornoe et al., J. Org. Chem. 67:3057-3064 (2002); Rostovtsev, Angew. Chem. Int. Ed. 41 :2596-2599 (2002)を参照すればよい。好適な還元物質としては、アスコルビン酸塩、金属銅、キニーネ、ヒドロキノン、ビタミンＫ、グルタチオン、システイン、Ｆｅ^２、Ｃｏ^２および印加された電位が挙げられる。

このような非天然アミノ酸ヘテロアリール結合ドラスタチン誘導体は、式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の構造を有するアミノ酸を含む。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−J−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−(アルキレン−Ｏ)_n−J−、−(アルキレン−Ｏ)_n−J−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−(アルキレン−Ｏ)_n'−アルキレン−J'−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン'−J−(アルキレン−ＮＭｅ)_n−アルキレン−Ｗ−、−J−(アルキレン−ＮＭｅ)_n−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−；−J−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン'−ＮＭｅ−アルキレン''−Ｗ−、および −アルキレン−J−アルキレン'−ＮＭｅ−アルキレン''−ＮＭｅ−アルキレン'''−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

ｎおよび、ｎ’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
Ｄは、以下の構造を有し、

各Ｒ_１７は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）_２、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリール、もしくは、置換アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ”、または、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）_２からなる群より選択され（なお、各Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである）、
各Ｚ_１は、結合、ＣＲ_１７Ｒ_１７、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ_１７Ｒ_１７−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−Ｏ、Ｏ−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−Ｓ、Ｓ−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−ＮＲ’、または、ＮＲ’−ＣＲ_１７Ｒ_１７であり、
各Ｒ’は、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Ｚ_２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、任意に置換された炭素数１〜３のアルキレン、任意に置換された炭素数１〜３のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Ｚ_３は、結合、任意に置換された炭素数１〜４のアルキレン、任意に置換された炭素数１〜４のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および、−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より独立して選択され、
各Ｔ_３は、結合、Ｃ（Ｒ”）（Ｒ”）、Ｏ、または、Ｓであり（ただし、Ｔ_３が、Ｏ、または、Ｓであるとき、Ｒ”は、ハロゲンではない）、
各Ｒ”は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
ｍおよびｐは、０、１、２、または、３であり（ただし、ｍまたはｐのうち少なくとも１つは０でない）、
Ｍ_２は、

であり（ここで、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
各Ｒ_１９は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より独立して選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される。）
いくつかの実施形態では、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ−Ａ）の構造を有する化合物を含む。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_５は、チアゾールまたはカルボン酸である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_６は、Ｈである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ａｒは、フェニルである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_７は、メチルである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、ｎは０から２０までの整数である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、ｎは０から１０までの整数である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、ｎは０から５までの整数である。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_５は、チアゾールまたはカルボン酸である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_５は、水素である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、前記アルキレンは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、前記アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、Ｒ_５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または、１００である。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、Ｒ_６は、Ｈである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_６は、ヒドロキシである。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、Ａｒは、フェニルである。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、Ｒ_７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_７は、水素である。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、切断可能リンカーまたは非切断可能リンカーである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態において、アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、それぞれ独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、もしくはへプチレンである。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは１００である。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_１は、ポリペプチドである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ_２は、ポリペプチドである。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、ポリペプチドは抗体である。式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物のある実施形態では、抗体はαＰＳＭＡである。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、一例として、ケトン、エステル、チオエステル、アルデヒド等のカルボニル含有試薬を用いて、芳香族アミン化合物を還元アルキル化することによって形成されてもよい。

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）の構造を有するこのような非天然アミノ酸複素環結合ドラスタチン誘導体の形成には、（ｉ）ジアミン含有非天然アミノ酸とジカルボニル含有ドラスタチン結合誘導体との反応、またはジアミン含有非天然アミノ酸とケトアルキン含有ドラスタチン結合誘導体との反応、（ｉｉ）ジカルボニル含有非天然アミノ酸とジアミン含有ドラスタチン結合誘導体のいずれかとの反応、またはジカルボニル含有非天然アミノ酸とケトアミン含有ドラスタチン結合誘導体との反応、（ｉｉｉ）ケトアルキン含有非天然アミノ酸とジアミン含有ドラスタチン結合誘導体との反応、あるいは（ｉｖ）ケトアミン含有非天然アミノ酸とジカルボニル含有ｖとの反応が含まれるが、これらに限定されない。

このような反応を用いた本明細書に記載のドラスタチン結合誘導体の修飾には、以下のうちの任意のまたは全ての利点がある。第１に、ジアミンは、約５〜８の範囲のｐＨ（さらなる実施形態では約４〜１０の範囲のｐＨ、他の実施形態では約３〜８の範囲のｐＨ、さらに他の実施形態では約４〜９の範囲のｐＨ、またさらに他の実施形態では約４〜９の範囲のｐＨ、他の実施形態では約４のｐＨ、およびさらに別の実施形態では約８のｐＨ）においてジカルボニル含有化合物と縮合し、窒素含有複素環を含む、複素環の結合を生成する。これらの条件下で、天然に存在するアミノ酸の側鎖は、非反応性である。第２に、このような選択的な化学反応により、組み換えタンパク質を部位特異的に誘導体化することできる。これにより、誘導体化タンパク質は、現在定義された均質な生成物として調整することができる。第３に、本明細書に記載のジアミンと本明細書に記載のジカルボニル含有ポリペプチドとの反応を生じさせるために必要な穏やかな環境は、一般に、上記ポリペプチドの三次構造を不可逆的に破壊するものではない（ただし、上記反応の目的がそのような三次構造を破壊することである場合は、当然この限りではない）。第４に、上記反応は室温で急速に起こり、これにより、高温では不安定な多くの種類のポリペプチドまたは試薬を使用することができる。第５に、上記反応は水性条件で直ちに起こり、これにより、やはり、非水性溶液とは（いかなる程度でも）不適合なポリペプチドおよび試薬を使用することができる。第６に、上記反応は、試薬に対するポリペプチドまたはアミノ酸の比率が化学式通り、化学式通りに近い、または略化学式通りの場合であっても、直ちに起こる。その結果、有用な量の反応生成物を得るために過剰な試薬またはポリペプチドを加える必要がない。第７に、結果として得られる上記複素環は、上記反応物における上記ジアミンおよびジカルボニル部分のデザインによって、位置選択的に、および／または、位置特異的に産生され得る。最後に、ジカルボニル含有分子を用いたジアミンの縮合によって、窒素含有複素環を含む複素環の結合が生成され、この結合は、生物学的条件下で安定している。

（ＶＩ．非天然アミノ酸のドラスタチン結合誘導体における位置）
本明細書に記載の方法および組成は、１つ以上の非天然アミノ酸のドラスタチン結合誘導体に対する組み込みを含むものである。１つ以上の非天然アミノ酸は、ドラスタチン結合誘導体の活性を破壊しない、１以上の特定の位置に組み込まれ得る。これは、「保存的な」置換（疎水性アミノ酸の非天然または天然の疎水性アミノ酸への置換、かさ高いアミノ酸の非天然または天然のかさ高いアミノ酸への置換、親水性アミノ酸の非天然または天然の親水性アミノ酸への置換が挙げられるが、これらに限定されない）、および／または活性に必要のない位置における非天然アミノ酸の挿入によって実現され得る。

種々の生化学的手法および構造的手法が、ドラスタチン結合誘導体内における非天然アミノ酸を用いた置換に所望される部位を選択するために使用され得る。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はドラスタチン誘導体のＣ−末端に結合される。他の実施形態では、非天然アミノ酸はドラスタチン誘導体のＮ−末端に結合される。ドラスタチン結合誘導体の任意の位置が非天然アミノ酸を組み込むための選択に好適であり、また、選択が合理的な設計、または任意の目的もしくは特に所望されていない目的のための任意の選択に基づき得る。所望の部位の選択は、所望される任意の特性もしくは活性（これらに限定されないが、受容体結合調節因子、受容体活性調節因子、結合相手への結合の調節因子、結合相手の活性の調節因子、結合相手の立体構造の調節因子、二量体または多量体の形成、天然の分子に比べて何ら活性および特性に変化をもたらさない、または、例えば可溶性、凝集もしくは安定性のようなポリペプチドの物理的もしくは化学的な特定の操作が挙げられる。）を有している（さらに修飾されるか、もしくは修飾されないままの状態の）非天然アミノ酸ポリペプチドの製造に基づき得る。また代替的に、生物学的な活性にとって重要であると同定された部位は、ポリペプチドに求められている所望の活性に応じた、非天然アミノ酸を用いた置換にとって良好な候補であり得る。他の代替法は、非天然アミノ酸を用いたポリペプチド上の各位置における一連の置換を単に生成すること、およびポリペプチドの活性に対する影響を観察することである。任意のポリペプチドに対する非天然アミノ酸を用いた置換のための部位を選択する任意の手法、技術または方法が、本明細書に記載の方法、技術、および組成における使用にとって好適である。

また、天然に存在しており、欠失を含んでいるポリペプチド変異体の構造および活性が試験されて、非天然アミノ酸を用いた置換を許容すると思われるタンパク質の領域を決定し得る。非天然アミノ酸を用いた置換を許容できないと思われる他の残基が排除されていると、残りの位置のそれぞれにおける提案されている置換の影響が、関連ポリペプチド、ならびに任意の会合するリガンドまたは任意の結合タンパク質の三次元構造を含む方法が挙げられるが、これに限定されない方法を用いて試験され得る。多くのポリペプチドのＸ線結晶構造およびＮＭＲ構造は、タンパク質や核酸の大きな分子の三次元構造のデータを含む集中化データベースであって、非天然アミノ酸を用いて置換され得るアミノ酸位置を同定するために当業者が使用できる、Protein Data Bank（PDB、www.rcsb.org）において入手可能である。加えて、三次元構造のデータが利用可能ではない場合、ポリペプチドの二次元構造および三次元構造を調査するモデルが作成される。したがって、非天然アミノ酸を用いて置換され得るアミノ酸位置の同定が容易に可能となる。

非天然アミノ酸の例示的な組み込み部位は、受容体結合領域として見込みのある領域または結合タンパク質または結合リガンドに結合する領域から除外される部位であり、完全または部分的に溶媒に露出され得る部位、近傍の残基との水素結合相互作用を最小に有しているか、もしくは有していない部位、近傍の反応性残基に対して最小に露出され得る部位、および／または特定のポリペプチドが、関連する受容体、リガンドまたは結合タンパク質を伴う三次元結晶構造によって予測される柔軟性の高い領域であり得るが、これらに限定されない。

種々の非天然アミノ酸は、ポリペプチドにおける所定の位置のアミノ酸と置換され得るか、この所定の位置に組み込まれ得る。一例として、特定の非天然アミノ酸は、ポリペプチドの会合するリガンド、受容体および／または結合タンパク質をともなうポリペプチドの三次元結晶構造の調査、ならびに保存的置換の優先に基づいて、組み込むために選択され得る。

一実施形態では、本明細書に記載の方法は、第１の反応性基を含んでいるドラスタチン結合誘導体を組み込むこと；およびタンパク質を第２の反応性基を含んでいる分子（第２のタンパク質、ポリペプチド、もしくはポリペプチド類似物；抗体もしくは抗体断片；およびこれらのうちいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）と接触させること、を包含している。ある実施形態では、上記第１の反応性基はヒドロキシルアミン部分であり、上記第２の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、これによってオキシム結合が形成される。ある実施形態では、上記第１の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、上記第２の反応性基はヒドロキシルアミン部分であり、これによってオキシム結合が形成される。ある実施形態では、上記第１の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、上記第２の反応性基はオキシム部分であり、これによってオキシム交換反応が起こる。ある実施形態では、上記第１の反応性基はオキシム部分であり、上記第２の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、これによってオキシム交換反応が起こる。

いくつかの場合に、ドラスタチン結合誘導体の（複数の）組み込みは、化学的、物理的、薬理学的および／または生物学的な他の性質に影響するポリペプチド内の他の付加、置換または欠失と組み合わせられる。いくつかの場合に、上記他の付加、置換または欠失はポリペプチドの安定性（タンパク質分解性の分解に対する耐性が挙げられるが、これに限定されない）を増大させ得るか、またはポリペプチドに該当する受容体、リガンド、および／または結合タンパク質に対するポリペプチドの親和性を増大させ得る。いくつかの場合に、他の付加、置換または欠失は、ポリペプチドの可溶性（E. coliまたは他の宿主細胞において発現される場合が挙げられるが、これらに限定されない）を増強し得る。いくつかの実施形態では、E. coliまたは他の宿主細胞における発現の後におけるポリペプチドの可溶性を増強させる目的で行う非天然アミノ酸の組み込みのための他の部位に加えて、天然にコードされたアミノ酸または非天然アミノ酸を用いた置換のための部位が選択される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、会合する受容体、結合タンパク質、および／または受容体に対する親和性を調節するか、受容体の二量体化を調節する（増加または低下するが、これらに限定されない）か、受容体二量体を安定化するか、循環半減期を調節するか、精製を容易にするか、特定の投与経路を改善するか、を行うための他の付加、置換または欠失を含んでいる。同様に、非天然アミノ酸ポリペプチドは、化学的または酵素的な切断配列、プロテアーゼ切断配列、反応性基、抗体結合ドメイン（ＦＬＡＧまたはポリ−Ｈｉｓが挙げられるが、これらに限定されない）もしくは他の親和性に基づく配列（ＦＬＡＧ、ポリ−Ｈｉｓ、ＧＳＴなど挙げられるが、これらに限定されない）、または結合分子（ビオチンが挙げられるが、これに限定されない）を含み得る。当該結合分子は、検出を向上させる分子（ＧＦＰが挙げられるが、これに限定されない）、精製、組織もしくは細胞膜を介した輸送、プロドラッグの放出もしくは活性化、サイズの低下またはポリペプチドの他の特色を向上させる分子である。

（ＶＩＩ．典型例としてのＰＳＭＡ遺伝子）
本明細書に記載の方法、組成物、戦略および技術は、ポリペプチドまたはタンパク質の特定のタイプ、クラス、もしくはファミリーに限定されるものではない。実際のところ、実質的に任意のポリペプチドが、本明細書に記載のドラスタチン結合誘導体を含有する少なくとも１つの「修飾または非修飾された」非天然アミノ酸を含むように、設計または変更され得る。単なる一例として、上記ポリペプチドは、次に示すものからなる群より選択される治療用タンパク質と相同であり得る：α−１アンチトリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、パリビズマブ、およびアブシキシマブ）、アポリポタンパク質、アポ蛋白、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン、Ｔ３９７６５、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ｇｒｏ−ａ、ｇｒｏ−ｂ、ｇｒｏ−ｃ、ＩＰ−１０、ＧＣＰ−２、ＮＡＰ−４、ＳＤＦ−１、ＰＦ４、ＭＩＧ、カルシトニン、ｃ−ｋｉｔリガンド、サイトカイン、ＣＣケモカイン、単球走化性タンパク質−１、単球走化性タンパク質−２、単球走化性タンパク質−３、単球の炎症性タンパク質−１α、単球の炎症性タンパク質−ｉβ、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）、１３０９、Ｒ８３９１５、Ｒ９１７３３、ＨＣＣ１、Ｔ５８８４７、Ｄ３１０６５、Ｔ６４２６２、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ｃ−ｋｉｔリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、補体因子５ａ、補体阻害剤、補体受容体１、サイトカイン、活性化上皮好中球ペプチド−７８、ＭＩＰ−１６、ＭＣＰ−１、上皮成長因子（ＥＧＦ）、上皮好中球活性化ペプチド、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、剥離性毒素、第ＩＸ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第Ｘ因子、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、四螺旋束タンパク質、Ｇ−ＣＳＦ、ｇｌｐ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、グルコセレブロシダーゼ、性腺刺激ホルモン、成長因子、成長因子受容体、ｇｒｆ、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞増殖因子（ｈＧＦ）、ヒルジン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、ヒト血清アルブミン、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１受容体、ＬＦＡ−１、ＬＦＡ−１受容体、インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ノルトリン、白血球阻害因子（ＮＩＦ）、オンコスタチンＭ、骨形成タンパク質、癌遺伝子産物、パラシトニン（ｐａｒａｃｉｔｏｎｉｎ）、副甲状腺ホルモン、ＰＤ−ＥＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ペプチドホルモン、プレイオトロピン（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｎ）、プロテインＡ、プロテインＧ、ｐｔｈ、発熱性外毒素Ａ、発熱性外毒素Ｂ、発熱性外毒素Ｃ、ｐｙｙ、リラキシン、レニン、ＳＣＦ、生合成低分子タンパク質、可溶性補体受容体Ｉ、可溶性Ｉ−ＣＡＭ１、可溶性インターロイキン受容体、可溶性ＴＮＦ受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、ブドウ球菌エンテロトキシン、ＳＥＡ、ＳＥＢ、ＳＥＣ１、ＳＥＣ２、ＳＥＣ３、ＳＥＤ、ＳＥＥ、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群毒素、チモシンα１、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍増殖因子（ＴＧＦ）、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）、ＶＬＡ−４タンパク質、ＶＣＡＭ−１タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ウロキナーゼ、ｍｏｓ、ｒａｓ、ｒａｆ、ｍｅｔ、ｐ５３、ｔａｔ、ｆｏｓ、ｍｙｃ、ｊｕｎ、ｍｙｂ、ｒｅｌ、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、ＬＤＬ受容体、およびコルチコステロン。

したがって、例示を目的として、また単なる一例として、ＡＲＸ−αＰＳＭＡについて以下に説明するが、本明細書に記載の方法、組成物、戦略および技術の範囲を限定するものではない。さらに、本願におけるトラスツズマブに対する言及は、任意の抗体の一例として一般的な用語を使用することを意図されている。したがって、トラスツズマブを参照して本明細書に記載されている修飾および化学的性質は、任意の抗体またはモノクローナル抗体（本明細書に特に挙げられている抗体が挙げられる）に対して等しく適用され得ることが理解される。

ＡＲＸ−αＰＳＭＡは、前立腺特異的膜抗原の細胞外領域に結合するヒトモノクローナル抗体である。前立腺特異的膜抗原は、例えば前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、原発性前立腺がん、および転移性前立腺がんにおいて高発現するタイプＩＩ膜タンパク質である。本発明の目的のため、αＰＳＭＡ抗体は、１つの天然にコードされていないアミノ酸を有する、既知のいずれかのＰＳＭＡ抗体とすることができる。例示を目的として、ＡＲＸ−αＰＳＭＡ抗体を表１に記載する。

本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１にて示されるαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２および９〜１４番から選択されるαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含む。本発明の他の実施形態では、αＰＳＭＡ抗体は、重鎖が１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２を含む。本発明の他の実施形態では、αＰＳＭＡ抗体は、重鎖が１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号１を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１か所以上が、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、表１に表される重鎖および軽鎖（配列番号１および２）を含む。本発明のいくつかの実施形態では、抗体は、表面接近性の高い位置、および抗体に対し中性電荷であるサイト、が天然にコードされていないアミノ酸で置換された、配列番号１に由来する軽鎖を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、表面接近性の高い位置、および抗体に対し中性電荷であるサイト、が天然にコードされていないアミノ酸で置換された、配列番号２に由来する重鎖を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と９０％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と９０％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と９５％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と９５％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と９６％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と９６％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と９７％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と９７％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と９８％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と９８％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と少なくとも９８％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と少なくとも９８％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と９９％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と９９％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、配列番号２と少なくとも９９％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を含む、配列番号２と少なくとも９９％のホモロジーを有するアミノ酸配列を含むαＰＳＭＡ抗体である。天然にコードされていないアミノ酸サイトの選択は、本明細書に記載されている。サイトは、αＰＳＭＡと特異的に関係しているため、サイトは、表面への露出／抗体の接近性に基づき選択され、抗体の電荷を保つために、疎水性／中性のアミノ酸サイトが選択される。

一実施形態では、本発明は、αＰＳＭＡ抗体薬物複合体（ＡＤＣまたはαＰＳＭＡ−ＡＤＣ）であって、当該抗体が、軽鎖および重鎖を含むαＰＳＭＡである。本発明の他の実施形態では、軽鎖（配列番号１）および重鎖（配列番号２）を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。本発明のいくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を有するαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の１つ以上の位置において１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の１、２、３、４、または５か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の１、２または３か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の１または２か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の２か所において、２つの天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１の１か所において、１つの天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号３のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号４のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号５のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号６のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号７のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号８のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２のαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含み、当該重鎖は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２のαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含み、当該重鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２のαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含み、当該重鎖は、１、２、３、４、または５個の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２のαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含み、当該重鎖は、１、２、または３個の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２のαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含み、当該重鎖は、２つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１のαＰＳＭＡ抗体、および配列番号２のαＰＳＭＡ抗体の重鎖を含み、当該重鎖は、１つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる。他の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号９を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号１０を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号１１を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号１２を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号１３を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号１４を含むαＰＳＭＡ−ＡＤＣを提供する。

本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１か所以上において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１、２、３、４、または５か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１、２、または３か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１、または２か所において、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の２か所において、２つの天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２の１か所において、１つの天然にコードされていないアミノ酸で置換されたαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号９のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１０のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１１のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１２のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１３のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１４のαＰＳＭＡ抗体を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号２のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号９のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１０のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１１のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１２のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１３のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。本発明の他の実施形態では、抗体は、配列番号１４のαＰＳＭＡ抗体、およびαＰＳＭＡ抗体の軽鎖を含む。

追加の、非限定例として、例示を目的として、また単なる一例として、ＨＥＲ２抗体トラスツズマブについて以下に説明するが、本明細書に記載の方法、組成物、戦略および技術の範囲を限定するものではない。さらに、本願におけるトラスツズマブに対する言及は、任意の抗体の一例としての一般的な用語を使用することを意図されている。したがって、トラスツズマブを参照して本明細書に記載されている修飾および化学的性質は、任意の抗体またはモノクローナル抗体（本明細書に特に挙げられている抗体が挙げられる）に対して等しく適用され得ることが理解される。

トラスツズマブは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体の細胞外セグメントの領域ＩＶに結合するヒトモノクローナル抗体である。ＨＥＲ２遺伝子（ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子やＥｒｂＢ２遺伝子としても知られる）は、ＨＥＲ２遺伝子を過剰に発現させる早期乳癌の２０〜３０％において増幅される。また、癌において、ＨＥＲ２は、任意の受容体に到着して結合するマイトジェンを介さずにシグナルを送ることができ、これによりＨＥＲ２が過剰に活動する。

ＨＥＲ２は、細胞膜を通って延び、そして細胞の外側から内側へシグナルを伝達する。健康な人では、マイトジェンと呼ばれるシグナル伝達化合物が、細胞膜に到達して、受容体であるＨＥＲファミリーの他のメンバーの外側の部分に結合する。それらの結合した受容体は、ＨＥＲ２と結合（二量体化）し、ＨＥＲ２を活性化させる。次いで、ＨＥＲ２は、細胞の内部にシグナルを送る。上記シグナルは異なる生化学的経路を通過する。この経路には、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路とＭＡＰＫ経路とが含まれる。これらのシグナルによって、細胞の血管（血管形成）の浸潤、生存および成長が促進される。

トラスツズマブで処理された細胞は、細胞周期のＧ１フェーズ中に停止を受けて、増殖が低減される。なお、トラスツズマブは、ＨＥＲ２／ｎｅｕのダウンレギュレーションによって、トラスツズマブの効果の一部を誘導し、ダウンレギュレーションにより受容体の二量体化の破壊に至るとともに、下流のＰＩ３Ｋカスケードを介したシグナル伝達を行うことが示唆されている。次いで、Ｐ２７Ｋｉｐｌがリン酸化され、細胞核に入ってｃｄｋ２の活性を阻害することができ、これにより細胞周期の停止を引き起こす。また、トラスツズマブは、抗血管新生因子の誘導と血管新生促進因子の抑圧とを両方行い、血管新生を抑制する。癌において観察される無秩序な成長に寄与する原因が、細胞外ドメインの解放をもたらすＨＥＲ２／ｎｅｕのタンパク質分解的切断にある可能性が考えられている。トラスツズマブは、乳癌細胞におけるＨＥＲ２／ｎｅｕのエクトドメイン切断を阻害することが証明されている。

（ＶＩＩＩ．非天然アミノ酸の細胞の取り込み）
真核細胞による非天然アミノ酸の取り込みは、タンパク質への組み込みを目的として（限定されないが、これが挙げられる）、非天然アミノ酸を設計および選択するときに典型的に考慮される１つの課題である。例えば、α−アミノ酸の高い電荷密度はこれらの化合物が細胞透過性ではあり得ないことを意味する。天然アミノ酸はタンパク質に基づく輸送系の収集を介して真核細胞に取り込まれる。非天然アミノ酸が少しでも細胞によって取り込まれるならば、これを評価する急速なふるいが行われ得る（本明細書の実施例１５および１６において、非天然アミノ酸に対して行われる試験の非限定的な例を例示している）。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる「Protein Arrays」と題された米国特許公報第２００４／１９８６３７号、ならびにLiu, D.R. & Schultz, P.G. (1999) Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS UnitedStates 96:4780-4785 における、例えば、毒性アッセイを参照すればよい。取り込みは、多様なアッセイを用いて容易に分析されるが、細胞の取り込み経路に受け容れられる非天然アミノ酸の設計ための代替案は、インビボにおいてアミノ酸を作り出す生合成経路を提供することである。

典型的に、本明細書に記載されるような細胞の取り込みを介して生成される非天然アミノ酸は、タンパク質の効率的な生合成に十分な濃度（天然の細胞における量が挙げられるが、これに限定されない）において生成されるが、他のアミノ酸の濃度に影響するか、または細胞性の資源を枯渇させない。この方法で生成される典型的な濃度は、約１０ｍＭから０．０５ｍＭである。
（ＩＸ．非天然アミノ酸の生合成）
多くの生合成経路が、アミノ酸および他の化合物を生成するために、細胞内にすでに存在している。特定の非天然アミノ酸のための生合成方法は、天然（細胞内が挙げられるが、これに限定されない）に存在し得ない一方で、本明細書に記載される方法および組成物はそのような方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸のための生合成経路は、新しい酵素の添加、または既存の宿主細胞の経路の改変によって、宿主細胞内において形成され得る。追加の新しい酵素には、天然に存在する酵素または人工的に開発された酵素が含まれる。例えば、ｐ−アミノフェニルアラニンの生合成（国際公開第２００２／０８５９２３号（名称：「In vivo incorporation of unnatural amino acids」）における一例に示されるように）は、他の生物に由来する公知の酵素の組み合わせの添加に基づいている。これらの酵素の遺伝子は、当該遺伝子を含んでいるプラスミドを用いた真核細胞の形質転換によって、当該真核細胞に導入され得る。細胞内で発現されると、当該遺伝子は、所望の化合物を合成する酵素経路を形成する。必要に応じて添加されるこの種の酵素の例は、本明細書に示されている。追加の酵素の配列は、例えばジーンバンクに見出される。また、人工的に開発した酵素は、同様の方法によって細胞の中に加えられ得る。この方法では、細胞性機構および細胞資源が非天然アミノ酸を生成するために操作される。

種々の方法が、生合成経路に使用するための新規な酵素の生成、または既存の経路の改変に利用可能である。例えば、Maxygen, Inc（www.maxigen.comのワールドワイドウェブ上において利用可能である）によって開発されたような反復的な組み換えは（限定されないが、これが挙げられる）、新規の酵素および経路の開発に使用され得る。例えば、Stemmer (1994), Rapid evolution of a protein in vitro by DNA shuffling, Nature 370(4):389- 391、および、Stemmer, (1994), DNA shuffling by random fragmentation and reassembly: In vitro recombination for molecular evolution, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91:10747-10751を参照すればよい。同様に、Genencor（genencor.comのワールドワイドウェブ上において利用可能である）によって開発されたDesignPath（登録商標）は、代謝経路の操作（細胞内で非天然アミノ酸を作り出す経路の操作が挙げられるが、これに限定されない）に任意に使用される。この技術は、新しい遺伝子（機能的なゲノミクスを介して同定された遺伝子が挙げられるが、これに限定されない）、ならびに分子進化および設計の組み合わせを用いて、宿主生物に存在する経路を再構築する。また、Diversa Corporation（diversa.comのワールドワイドウェブ上において利用可能である）は、非天然アミノ酸を生合成するための新しい経路を作り出すための（限定されないが、これが挙げられる）、遺伝子および遺伝子経路のライブラリを迅速にスクリーニングする技術を提供している。

典型的に、本明細書に記載される設計された生合成経路を用いて生成された非天然アミノ酸は、タンパク質の効率的な生合成に十分な濃度（天然の細胞における量が挙げられるが、これに限定されない）にて生成されるが、他のアミノ酸の濃度に影響を与えることはなく、または細胞性の資源を枯渇させることもない。この方法にてインビボで生成される典型的な濃度は、約１０ｍＭから約０．０５ｍＭである。ひとたび、特定の経路に関して所望される酵素の生成に使用される遺伝子を含んでいるプラスミドを用いて細胞が形質転換され、非天然アミノ酸が生成されると、リボソームタンパク質の合成および細胞増殖の両方に対して、非天然アミノ酸の生成をさらに最適化するために、必要に応じてインビボセレクションが使用される。

（Ｘ．追加の合成方法論）
本明細書に記載される非天然アミノ酸は、従来技術の方法論を用いて、または本明細書に記載されている技術を用いて、またはそれらの組み合わせにより、合成されてもよい。その助けとして、以下の表に、所望の官能基を作り出すために組み合わせることができる、種々の出発求電子剤および求核剤を示す。以下に示す情報は単なる例示であり、本明細書に記載される合成技術を限定するものではない。

（表２：共有結合およびその前駆体の例）

一般的に、炭素求電子剤は、炭素求核剤を含む相補的な求核剤による攻撃の影響を受けやすく、攻撃する求核剤は、求核剤と炭素求電子剤の間に新たな結合を形成するために、電子対を炭素求電子剤に運ぶ。

炭素求核剤の例としては、アルキル、アルケニル、アリールおよびアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル−、アリール−およびアルキニル−スズ試薬（有機スタンナン）、アルキル−、アルケニル−、アリール−およびアルキニル−ボラン試薬（有機ボランまたは有機ボロネート）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの炭素求核剤は、水中や極性有機溶媒中で動力学的に安定であるという利点を有している。炭素求核剤の他の例としては、リンイリド、エノール、エノラート試薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの炭素求核剤は、有機合成化学の当業者に周知の前駆体から生成することが比較的容易であるという利点を有する。炭素求核剤は、炭素求電子剤と併せて用いると、炭素求核剤と炭素求電子剤との間に新たな炭素−炭素結合を発生させる。

炭素求電子剤との結合に適した非炭素求核剤の例としては、１級アミンおよび２級アミン、チオール、チオラート、およびチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの非炭素求核剤は、炭素求電子剤と併せて用いると、通常、ヘテロ原子結合（Ｃ−Ｘ−Ｃ）（Ｘは、酸素、硫黄、窒素を含む（ただしこれらに限定されない）ヘテロ原子である）を生成する。

本発明のさらなる実施形態は、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）を構成する化合物であって

Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケ二レン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または、３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。）、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。）
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’およびｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数である化合物；またはその活性代謝物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、またはその溶媒和物を含む。本発明のさらなる実施形態は、Ｒ_１がポリペプチドである化合物を含む。本発明の他の実施形態では、Ｒ_１は抗体である。本発明の他の実施形態では、Ｒ_１は抗前立腺特異的膜抗原（αＰＳＭＡ）抗体である。本発明の他の実施形態では、αＰＳＭＡ抗体は天然にコードされていないアミノ酸を含む。本発明の他の実施形態では、αＰＳＭＡ抗体は１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含む。本発明の他の実施形態では、αＰＳＭＡ抗体は１つ以上１０個以下の天然にコードされていないアミノ酸を含む。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２は抗体である。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２はαＰＳＭＡ抗体である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は天然にコードされていないアミノ酸を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含むαＰＳＭＡ抗体である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は１つ以上１０個以下の天然にコードされていないアミノ酸を含むαＰＳＭＡ抗体である。

本発明の他の実施形態は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）を構成する化合物、またはその塩であって、

Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または３である）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである）、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Ｚは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１以上の整数であるものを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はポリペプチドである。他の実施形態では、Ｒ_１は抗体である。他の実施形態では、Ｒ_１はαＰＳＭＡ抗体である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はポリペプチドである。他の実施形態では、Ｒ_２は抗体である。他の実施形態では、Ｒ_２はαＰＳＭＡ抗体である。

本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）を構成するドラスタチン類縁体を誘導体化する方法を提供し、一つの方法はドラスタチン類縁体を式（ＸＸＸＶＩＩ）の試薬に接触させることを含み、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）は以下の式と対応し、

Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８はＯＨまたは−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｙは、ＮＨ_２−Ｏ−、またはメチルであり、
Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−、−J−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−(アルキレン−Ｏ)_n'−アルキレン−J'−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−アルキレン'−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン'−J−(アルキレン−ＮＭｅ)_n−アルキレン−Ｗ−、および−J−(アルキレン−ＮＭｅ)_n−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−J−アルキレン'−ＮＭｅ−アルキレン''−ＮＭｅ−アルキレン'''−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

または、Ｌは存在せず、Ｙはメチルであり、Ｒ_５はＣＯＲ_８であり、Ｒ_８は−ＮＨ（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、および、ｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
式（ＸＸＸＶＩＩ）は、以下に対応し

Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または、３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。）、
Ｋは、

であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい方法を提供する。

本発明の他の実施形態は、少なくとも１つのオキシムを含むアミノ酸を含み、以下の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の構造を有するドラスタチン類縁体を誘導体化する方法を提供する。

本発明の他の実施形態では、ドラスタチン類縁体は、弱酸性の条件下で、水溶液中で、式（ＸＸＸＶＩＩ）の試薬と接触させられる。他の実施形態では、本発明は式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）を含む化合物であって、

Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−(アルキレン−Ｏ)_n−アルキレン−J−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、Ｒ_１はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、Ｒ_１は抗体である。さらに他の実施形態では、Ｒ_１はαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２は抗体である。さらに他の実施形態では、Ｒ_２はαＰＳＭＡ抗体である。

本発明の他の実施形態は、式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）または（ＸＸＸＶＩ）を含む化合物であって、

Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

であり（ここで、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
各Ｒ_１９は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、Ｒ_１はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、Ｒ_１は抗体である。さらに他の実施形態では、Ｒ_１はαＰＳＭＡ抗体である。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、Ｒ_２は抗体である。さらに他の実施形態では、Ｒ_２はαＰＳＭＡ抗体である。

本発明のある実施形態は式（ＸＸＸＩ−Ａ）を含む。

これらの各実施形態は、本発明の非限定例として提供される。

実施例１：化合物１の合成

化合物１−３：テトラ(エチレングリコール)１−１(１０ｇ、５１.５ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１−２(８.４ｇ、５１.１５ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１７.６ｇ、６７ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、続いて０℃でＤＩＡＤ(１２.８ｍＬ、６１.７８ｍｍｏｌ)を加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５.４７g(３１％)の化合物１−３を得た。

化合物１−４:化合物１〜３(２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にデス−マーチンペルヨージナン(３００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を一晩常温で攪拌した。反応を、１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解した重硫酸ナトリウムにより停止させた。混合物を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（７５％）の化合物１−４を得た。

化合物１−６：モノメチルドラスタチン塩酸塩１−５(５０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に化合物１−４(６３ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ)および７０μLの酢酸を加え、さらに８ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた混合物を常温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、６０ｍｇ(８０％)の化合物１−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋２Ｈ］,１０９２［Ｍ＋Ｈ］。
１d.
化合物１：化合物１−６(６０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。３２μＬのヒドラジンを加え、結果として得られた溶液を常温で１時間攪拌した。１Ｎの塩酸塩溶液により反応を停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、３３ｍｇ(５５％)の化合物１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋２Ｈ］,９６２［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例２：化合物２の合成]

化合物２は、実施例１に記載のものと同様の合成経路により合成される。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋２Ｈ］,９１８［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例３：化合物３の合成]

化合物３は、実施例１と同様の合成経路により合成される。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋２Ｈ］,９７４［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例４：化合物４の合成］
化合物４−２：Ｖａｌ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ.ＨＣｌ４−１(１ｇ、４.７７ｍｍｏｌ)およびブロモエタノール(３０４.７μＬ,４.３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１．６８ｍＬのＤＩＥＡを加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。４.８ｍｍｏｌのＢｏｃ_２Ｏを反応混合物に加え、次いで０．８４ｍＬのＤＩＥＡを加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０.６６gの化合物４−２を得た。

化合物４−３：化合物４−２(５００ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(２６１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(５３８ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ(３９４μL,１.９ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．６８ｇの化合物４−３を得た。

化合物４−４：化合物４−３を１５ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２日間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、Ｂｏｃ_２Ｏ(２３０μＬ,１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(３５２μＬ,２ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、１００ｍｇの化合物４−４を得た。

化合物４−５：化合物Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−メチルＤａｐ−ＯＨのＤＭＦの溶液に、ｐｈｅ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ.ＨＣｌ、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。結果として得られた化合物をＨＣｌ／ＥｔＯＡＣで処理し、化合物４−５を得た。

化合物４−６：化合物４−５のＤＭＦ溶液に化合物４−４、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物４−６を得た。

化合物４−７：化合物４−６を４ＮＨＣＬ／ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、化合物４−７を得た。

化合物４−８：化合物４−７のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にホルミルアルデヒドおよび酢酸を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた混合物を常温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、化合物４−８を得た。

化合物４：化合物４−８をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で１時間攪拌した。１Ｎの塩酸塩溶液により反応を停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物４を得た。
[実施例５：化合物５の合成］
化合物４−７をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で１時間攪拌した。反応は１Ｎの塩酸塩溶液により停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物５を得た。
[実施例６：化合物６の合成］

化合物６−２：化合物６−１(５００ｍｇ、０.８７５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２８３ｍｇのフェニルアラニン塩酸塩、４３３ｍｇのＨＡＴＵ、５８１μＬのＮ−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５６０ｍｇ（７６％）の化合物６−２を得た。

化合物６−３：化合物６−２を４ＮＨＣＬ／ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、５１１ｍｇの化合物６−３を得た。

化合物６−４：化合物６−３(３６８ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、２５５ｍｇのＢｏｃ−Ｎ−メチルバリン、３１４ｍｇのＨＡＴＵおよび３０３μＬのＮ−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３７０ｍｇ（７９％）の化合物６−４を得た。

化合物６−５：化合物６−４（１７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、５ｅｑの１ＮＬｉＯＨを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、１５０ｍｇ（９０％）の化合物６−５を得た。

化合物６−６：化合物６−５を４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、化合物６−６を１５０ｍｇ得た。

化合物６−７：化合物６−６(５０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、化合物１−４(６３ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ)および７０μＬの酢酸を加え、次いで８ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた溶液を常温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、化合物６−７を６０ｍｇ（８０％）得た。

化合物６：化合物６−７(６０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、３２μＬのヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で１時間攪拌した。反応は１Ｎの塩酸塩溶液で停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物６を３３ｍｇ（５５％）得た。
[実施例７：化合物７の合成]

化合物７は化合物１と同様の合成経路により合成される。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０［Ｍ＋２Ｈ］,８７９［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例８：化合物８の合成]

化合物８は化合物１と同様の合成経路により合成される。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋２Ｈ］,８３５［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例９：化合物９の合成]

化合物９−１：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−メチルＤａｐ−ＯＨのＤＭＦ溶液に、４−(２−アミノエチル)ピリジン、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。結果として得られた化合物をＨＣｌ／ＥｔＯＡＣで処理し、化合物９−１を得た。

化合物９−２：化合物９−１のＤＭＦ溶液に、化合物４−４、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物９−２を得た。

化合物９−３：化合物９−２を４ＮＨＣＬ／ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、化合物９−３を得た。

化合物９−４：化合物９−３のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にホルミルアルデヒドおよび酢酸を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた混合物を常温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、化合物９−４を得た。

化合物９：化合物９−４をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で１時間攪拌した。反応は１Ｎの塩酸塩溶液により停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物９を得た。
[実施例１０：化合物１０の合成]

化合物１０：化合物９−３をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、実施例１０を得た。
[実施例１１：化合物１１の合成]

化合物１１−３：テトラ(エチレングリコール)１１−１(４０.６ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、４７ｍｇのナトリウムを加えた。ナトリウムが溶解した後、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１ＮＨＣＬ（２ｍＬ）で反応を停止した。残渣を食塩水に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、化合物１１−３を６．４ｇ（２３％）得た。

化合物１１−５：化合物１１−３(１.０ｇ、３.１２ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１１−４(６１１ｍｇ、３.７４４ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１.２３ｇ、４.６８ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＡＤ(０.８４ｍＬ、４.０６ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、乾燥させた。残渣をＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(８０g)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、化合物１１−５を１．０ｇ（１００％）得た。

化合物１１−６：化合物１１−５を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、化合物１１−６を１．０ｇ得た。

化合物１１−８：モノメチルドラスタチン塩酸塩を３０ｍｇ（０．０３７２ｍｍｏｌ）、化合物１１−６を３１ｍｇ(０.０７４４ｍｍｏｌ)、およびＰｙＢｒｏＰを３８.２ｍｇ(０.０８２ｍｍｏｌ)含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３３μＬ(０.１８６ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物１１−８を２８ｍｇ(６５％)得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８５［Ｍ＋２Ｈ］,１１６４［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１１：化合物１１−８（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２３μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を、２０−７０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出して、分取ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇ(６６％)の化合物１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋２Ｈ］,１０３４［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例１２：化合物１２の合成]

化合物１２−２：化合物１２−１(５００ｍｇ、０.８７５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、２８３ｍｇのフェニルアラニン塩酸塩、４３３ｍｇのＨＡＴＵおよび５８１μＬのＮ−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１２−２を５６０ｍｇ（７６％）得た。

化合物１２−３：化合物１２−２を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、化合物１２−３を５１１ｍｇ得た。

化合物１２−４：化合物１２−３(３６８ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、２５５ｍｇのＢｏｃ−Ｎ−メチルバリン、３１４ｍｇのＨＡＴＵおよび３０３μＬのＮ−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１２−４を３７０ｍｇ（７９％）得た。

化合物１２−５：化合物１２−４（１７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、５ｅｑの１ＮＬｉＯＨを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌにより酸性化し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、化合物１２−５を１５０ｍｇ（９０％）得た。

化合物１２−６：化合物１２−５を４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、化合物１２−６を１５０ｍｇ得た。

化合物１２−７：化合物１２−６のＤＭＦ溶液にホルミルアルデヒド（３ｅｑ）および酢酸（２０ｅｑ）を加え、次いで２ｅｑのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた混合物を常温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、化合物１２−７を得た。

化合物１２−１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート(２.０５ｇ、１０ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(１.８ｇ、１１ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３.６７ｇ、１４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、次いでＤＩＡＤ(２.４８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し乾燥させた。残渣を５０ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物１２−１０を２．６ｇ（９１％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１２−１１：化合物１２−１０(２０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１１．２ｍｇの化合物１２−１０、１５ｍｇのＨＡＴＵ、および２３μＬのＤＩＥＡを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物１２−４を２０ｍｇ（７０％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋２Ｈ］,９７８［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１２：化合物１２−１１（２０ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１８μＬ（０．５６ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏを用いて２０分、２５４ｎｍで溶出し、化合物１２を１４ｍｇ（７２％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋２Ｈ］,８４８［Ｍ＋Ｈ］.
[実施例１３：化合物１３の合成]

化合物１３−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシヘキサン酸１３−１(１.５g、１.９７ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(１.４２ｇ、８.７６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２.８２g,１０.７６ｍｍｏｌ)を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いでＤＩＡＤ(２mL、９.５６４ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３−２を２．５ｇ（９５％）得た。

化合物１３−３：上記化合物１３−２を、ジオキサンに含まれる４ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。反応混合物を常温で１２時間攪拌し、真空中で濃縮し、乾燥させ、化合物１３−３を９００ｍｇ（１００％）得た。

化合物１３−４：化合物１３−３（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３９７ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加え、次いで６６９ｍｇのＤＣＣを加えた。反応混合物を常温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、１０ｍＬのＤＣＭにて処理した。ＤＣＭ溶液を、常温で１時間静置し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３−４を８００ｍｇ（７１％）得た。

化合物１３−６：１２ｍＬのＤＭＦ溶液に溶解した化合物１３−４(４３５ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)およびＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨ１３−５(４００ｍｇ、１.０５４ｍｍｏｌ)の混合物を、常温で２４時間攪拌した。真空中で溶媒を除いた。残渣をエーテルにて処理し、ろ過し、エーテルにて洗浄した。真空中で固体を乾燥させ、化合物１３−６を６６０ｍｇ（９８％）得た。

化合物１３−７：化合物１３−６(２００ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にビス(ｐ−ニトロフェニル)炭酸塩(２８６ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を加え、次いで１１０．２μＬのＤＩＥＡを加えた。反応混合物を常温で５時間攪拌し、濃縮した。残渣をエーテルで処理し、ろ過した。集められた固体をエーテル、５％クエン酸、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物１３−７を２１０ｍｇ(８３％)得た。

化合物１３−９：モノメチルオーリスタチン塩酸塩１３−８(１００ｍｇ、０.１３２５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、化合物１３−７(１５９ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＨＯＢｔを加え、次いで３５.２μＬのＤＩＥＡを加えた。結果として得られた混合物を常温で２日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、化合物１３−９を９３ｍｇ(５１％)得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９２［Ｍ＋２Ｈ］,１３８２［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１３：化合物１３−９(５０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。２３μＬのヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で３時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物１３を３２ｍｇ(６５％)得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８.５［Ｍ＋Ｎａ＋２Ｈ］,１２５３.３［Ｍ＋Ｈ］,１２７５.８［Ｍ＋Ｎａ]。
[実施例１４：化合物１４の合成]

化合物１４−３：テトラ(エチレングリコール)１４−１(４０.６ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、４７ｍｇのナトリウムを加えた。ナトリウムが溶解した後、１２ｍＬのアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、２ｍＬの１ＮＨＣＬで反応を停止した。残渣を食塩水に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、化合物１４−３を６.４g(２３％)得た。

化合物１４−５：化合物１４−３(１.０ｇ、３.１２ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１４−４(６１１ｍｇ、３.７４４ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１.２３ｇ、４.６８ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＡＤ(０.８４ｍＬ、４.０６ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、乾燥した。残渣を、ＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(８０g)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、化合物１４−５を１.０ｇ(１００％)得た。

化合物１４−６：化合物１４−５を１５ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、化合物１４−６を１．０ｇ得た。

化合物１４−７：化合物６(１.９３ｇ、４.６８ｍｍｏｌ)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(６４６ｍｇ、５.６１６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１.０６２ｇ(５.１４８ｍｍｏｌ)のＤＣＣを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(８０g)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、２.３７g(１００％)の化合物１４−７を得た。

化合物１４−８：化合物１４−８を文献(BioconjugatChem.２００２,１３(４)、８５５−８６９)に従い作製した。

化合物１４−９：化合物１４−８(２００ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２９５ｍｇ(０.５８ｍｍｏｌ)の化合物１４−７を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、４０２ｍｇ（９８％）の化合物１４−９を得た。

化合物１４−１０：化合物１４−９(４０６ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ)およびビス(ｐ−ニトロフェノール)炭酸塩(４８１ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０.１８６ｍＬ(１.０５４ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテル、５％クエン酸、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、３５０ｍｇ（７２％）の化合物１４−１０を得た。

化合物１４−１１：５０ｍｇ(０.０６２ｍｍｏｌ)のモノメチルドラスタチン塩酸塩、８７.２ｍｇ(０.０９３ｍｍｏｌ)の化合物１４−１０および４.７ｍｇ(０.０３１ｍｍｏｌ)のＨＯＢｔのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２２μＬ(０.１２４ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、４１ｍｇ(４２％)の化合物１４−１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８５［Ｍ＋２Ｈ］。

化合物１４：化合物１４−１１(４１ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。１７μＬ(０.５２ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物は分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、２２ｍｇ(５８％)の化合物１４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２０［Ｍ＋２Ｈ］。
[実施例１５：化合物１５の合成]

化合物１５−２：５０ｍｇ(０.０６２ｍｍｏｌ)のモノメチルドラスタチン塩酸塩、７５ｍｇ(０.０９３ｍｍｏｌ)の化合物１３−７および４.７ｍｇ(０.０３１ｍｍｏｌ)のＨＯＢｔのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２２μＬ(０.１２４ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、４１ｍｇ(４２％)の化合物１５−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１８［Ｍ＋２Ｈ］,１４３５［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１５−２：化合物１５−２(４１ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。１７μＬ(０.５２ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、２２ｍｇ(５８％)の実施例１５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５３［Ｍ＋２Ｈ］,１３０５［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例１６：化合物１６の合成]

化合物１６−３：エチレングリコール１６−１(１３.１ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、４７ｍｇのナトリウムを加えた。ナトリウムが溶解した後、１２ｍＬのアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、反応を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で停止した。残渣を食塩水に懸濁し、酢酸エチル(１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５.２ｇ(２４％)の化合物１６−３を得た。

化合物１６−５：化合物１６−３(２.０ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(２.０５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３.５８ｇ、１３.６５ｍｍｏｌ)を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いでＤＩＡＤ(３.２６ｍＬ、１５.７５ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１６−５を得た。

化合物１６−６：化合物１６−５を１５ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、化合物１６−６を得た。

化合物１６−７：化合物１６−６(５.１６ｍｍｏｌ)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(７２２ｍｇ、６.７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、１.２８ｇ(６.２ｍｍｏｌ)のＤＣＣを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇの化合物１６−７を得た。

化合物１６−８：化合物１６−８を文献(BioconjugatChem.２００２,１３(４)、８５５−８６９)に従い作製した。

化合物１６−９：化合物１６−８(５.０ｇ、８.３ｍｍｏｌ)およびビス(ｐ−ニトロフェノール)炭酸塩(７.６ｇ、２５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、２.９２ｍＬ(１６.６ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテル、５％クエン酸、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、５．０ｇ（８１％）の化合物１６−９を得た。

化合物１６−１０：１.０ｇ(１.２４ｍｍｏｌ)のモノメチルドラスタチン塩酸塩、１.４２ｇ(１.８５７５ｍｍｏｌ)の化合物１６−９および９５ｍｇ(０.６２ｍｍｏｌ)のＨＯＢｔのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４３７μＬ(２.４８ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、１.０ｇ(５８％)の化合物１６−１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７００［Ｍ＋２Ｈ］,１３９８［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１６−１１：化合物１６−１０(１.０ｇ、０.７１５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、５ｍＬ(４８ｍｍｏｌ)のジエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、２００ｍＬのエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、８６０ｍｇの化合物１６−１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９［Ｍ＋２Ｈ］,１１７６［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１６：５０ｍｇ(０.０４２５ｍｍｏｌ)の化合物１６−１１のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３２ｍｇ(０.０８５ｍｍｏｌ)の化合物１６−７を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＭＳにより反応の完了を確認した。２７.２μＬ(０.８５ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを反応混合物に加えた。反応は２時間で完了した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製し、４０ｍｇ（６６％）の化合物１６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５４［Ｍ＋２Ｈ］,１３０７［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例１７：化合物１７の合成]

化合物１７−２：化合物１７−１(１.０ｇ、４.５２ｍｍｏｌ)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(５７２ｍｇ、４.９７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１.１２g(５.４２４ｍｍｏｌ)のＤＣＣを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物１７−２を得た。

化合物１７：化合物１６−１１（５０ｍｇ、０.０４２５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４１ｍｇ(０.１２７５ｍｍｏｌ)の化合物１７−２を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＭＳにより反応の完了を確認した。２０μＬ(０.６２５ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを反応混合物に加えた。反応は２時間で完了した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製し、３５ｍｇ(６０％)の化合物１７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋２Ｈ］,１２４９［Ｍ＋Ｈ］。
[実施例１８：化合物１８の合成]

化合物１８−１：化合物６−６、化合物１４−１０(ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物１８−１を得た。

化合物１８：化合物１８−１を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、無水ヒドラジンを加えた。
結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、化合物１８を得た。
[実施例１９：化合物１９の合成]

化合物１９−２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート１３(２.０５ｇ、１０ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(１.８ｇ、１１ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３.６７ｇ、１４ｍｍｏｌ)を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いでＤＩＡＤ(２.４８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、乾燥した。残渣を５０ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、２.６ｇ(９１％)の化合物１９−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１９−３：化合物１９−２(３１５ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ(３６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１.０５６ｍＬ(６ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、５％クエン酸、飽和炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(４０g)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、４０５ｍｇ(７０％)の化合物１９−３を得た。

化合物１９−４：化合物１９−３を１５ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、３１５ｍｇ(９８％)の化合物１９−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１９−５：化合物１４−３(３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(６３６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応を１５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解したチオ硫酸ナトリウム(１.４ｇ、８.８５ｍｍｏｌ)で停止した。混合物を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(４０g)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１７０ｍｇ(５３％)の化合物１９−５を得た。

化合物１９−６：モノメチルドラスタチン塩酸塩１.０ｇ(１.２４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１.１９ｇ(３.７２ｍｍｏｌ)の化合物１７を加え、次いで１.４ｍＬ(２４.８ｍｍｏｌ)の酢酸および１５６ｍｇ(２.４８ｍｍｏｌ)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調製し、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(４０ｇ)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−５％メタノール／ＤＣＭで溶出し、６８０ｍｇ(５１％)の化合物１９−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋２Ｈ］,１０７５［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１９−７：化合物１９−６(６８０ｍｇ、０.６３２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２０ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、６６０ｍｇ(９８％)の化合物１９−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋２Ｈ］,１０１９［Ｍ＋Ｈ］。

化合物１９−８：化合物１９−７(２８０ｍｇ、０.２５７ｍｍｏｌ)、化合物１９−４(３８ｍｇ、０.０８５７ｍｍｏｌ)およびＮ−メチルモルフォリン(０.２８３ｍＬ、２.５７ｍｍｏｌ)のＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）溶液に、９８ｍｇ(０.２５７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、１６０ｍｇ(７１％)の化合物１９−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋４Ｈ］,７９４［Ｍ＋３Ｈ］,１１９１［Ｍ＋２Ｈ］。

化合物１９：化合物１９−８(１６０ｍｇ、０.０６１３ｍｍｏｌ)を１．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、２０μＬ(０.６１３ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、１２０ｍｇ(７５％)の化合物１９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋５Ｈ］,５６３［Ｍ＋４Ｈ］,７５１［Ｍ＋３Ｈ］,１１２６［Ｍ＋２Ｈ］。
[実施例２０：化合物２０の合成]

化合物２０−２：テトラ(エチレングリコール)２０−１（８．０ｇ、４１.２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１．６５ｇの水素化ナトリウムを０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。６.２１ｇのＴＢＳ−Ｃｌを溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、反応を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で停止した。残渣を食塩水に懸濁し、酢酸エチル(１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を食塩水と混合して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５．７ｇの化合物２０−２を得た。

化合物２０−３：化合物２０−２(５００ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(１.０３ｇ、２.４３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応を１５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解したチオ硫酸ナトリウム(１.４ｇ、８.８５ｍｍｏｌ)を加えることで停止した。混合物を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４００ｍｇの化合物２０−３を得た。

化合物２０−４：モノメチルドラスタチン塩酸塩２１３ｍｇ(０.２６３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に２４５ｍｇ(０.７５ｍｍｏｌ)の化合物２０−３を加え、次いで０.３０３ｍＬ(５ｍｍｏｌ)の酢酸および３４ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。３ｍＬの６０％アセトニトリルを加え、次いで０．２ｍＬのＨＦピリジンを０℃で加えた。結果として得られた溶液を常温で２時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去した。残渣を重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調整し、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇの化合物２０−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋２Ｈ］,９４７［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２０−５：化合物２０−４(５０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０．３ｍＬのホスゲン／トルエンを０℃で加えた。精製を伴わずに次の段階を行うため、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、真空中で濃縮した。

化合物２０−６：化合物１９−４(７.６ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ)および化合物２０−５(０.０６２ｍｍｏｌ)を２５μＬのジイソプロピルエチルアミンに加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、３３ｍｇの化合物２０−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２［Ｍ＋４Ｈ］,７７５［Ｍ＋３Ｈ］,１１６３［Ｍ＋２Ｈ］。

化合物２０：化合物２０−６(３３ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４μＬ(０.４３ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、１０ｍｇの化合物２０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋４Ｈ］,７３２［Ｍ＋３Ｈ］,１０９８［Ｍ＋２Ｈ］。
[実施例２１：化合物２１の合成]

化合物２１−２：Ｎ，Ｎ’−ジメチレンジアミン２１−１(５ｍＬ、４６.５ｍｍｏｌ)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｍＬ(１１６ｍｍｏｌ)の混合物を８５℃にて１時間熱した。さらに１３ｍＬ(１１６ｍｍｏｌ)のアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物を続けて８５℃で１時間熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで希釈し、ＳｉｌｉａＳｅｐＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ(１２０g)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０−５％メタノール／ＤＣＭで溶出し、１０.１ｇ(６２％)の化合物２１−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２１−３：化合物２１−２(５.０ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、４０ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンを加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、４.３ｇ(９７％)の化合物２１−３を得た。

化合物２１−４：１６６ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）の化合物２１−３および０.１５ｍＬのＮ−メチルモルフォリンのＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、１６０ｍｇの化合物１６−１１を加え、次いで０.０６８ｍＬ(０.４０８ｍｍｏｌ)のＤＥＣＰを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、３５−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、１００ｍｇ(５０％)の化合物２１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋３Ｈ］,６９６［Ｍ＋２Ｈ］,１３９１［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２１−５：化合物１９−４(１１ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ)、化合物２１−４(１１５ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ)およびＮ−メチルモルフォリン(０.０２８ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ)のＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）溶液に、２９.３ｍｇ(０.０７７ｍｍｏｌ)のＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、６０ｍｇ(６７％)の化合物２１−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋５Ｈ］,７８１［Ｍ＋４Ｈ］,１０４１［Ｍ＋３Ｈ］。

化合物２１：化合物２１−５(６０ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、７μＬ(０.２１ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、２９ｍｇ(５８％)の化合物２１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９９［Ｍ＋５Ｈ］,７４９［Ｍ＋４Ｈ］,９９８［Ｍ＋３Ｈ］。
[実施例２２：化合物２２の合成]

化合物２２−１：化合物１９−４(７.６ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ)、化合物１２−７(４０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）に、３２ｍｇ(０.０８５ｍｍｏｌ)のＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、２４ｍｇ(６８％)の化合物２２−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋３Ｈ］,９１７［Ｍ＋２Ｈ］,１８３４［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２２：化合物２２−１(２４ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、１２μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、１５ｍｇ(５８％)の化合物２１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９［Ｍ＋３Ｈ］,８５２［Ｍ＋２Ｈ］,１７２６［Ｍ＋２Ｈ］。
［実施例２３：化合物２３の合成］

化合物２３−１：化合物１４−３(４.０ｇ、１２.４ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ６.６ｍＬ(３７.２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、３．３１ｇのトルエンスルホン酸塩化物を０℃で加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５％クエン酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３.５gの化合物２３−１を得た。

化合物２３−２：化合物２３−１(３.５ｇ、７.３４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム(１.４４ｇ、２２.０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を５０℃で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２.１gの化合物２３−２を得た。

化合物２３−３：化合物２３−２(２.１ｇ、６.０５ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、４００ｍｇ(１０％)のＰｄ−Ｃを加えた。結果として得られた混合物を、１気圧のＨ_２の下で、２４時間室温で攪拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、２．１ｇの化合物２３−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２３−４：化合物２３−３(３３ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)、化合物１２−７(４０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３８ｍｇのＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、５２ｍｇの化合物２３−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋２Ｈ］,１０４９［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２３−５：化合物２３−４(５２ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ)を５ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、５２ｍｇ（１００％）の化合物２３−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋２Ｈ］,９９３［Ｍ＋Ｈ］。

化合物２３−６：化合物１９−４(７.６ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ)、化合物２３−６(５２ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、３２ｍｇ(０.０８５ｍｍｏｌ)のＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、２６ｍｇ(６１％)の化合物２３−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８３［Ｍ＋４Ｈ］,７７７［Ｍ＋３Ｈ］,１１６５［Ｍ＋２Ｈ］。

化合物２３：化合物２３−６(２６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、１０μＬ(０.３１ｍｍｏｌ)の無水ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は１Ｎ塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２０分、２５４ｎｍで溶出し、１０ｍｇ(４０％)の実施例２３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋４Ｈ］,７３３［Ｍ＋３Ｈ］,１１００［Ｍ＋２Ｈ］。

［実施例２４：一過性トランスフェクション］
ＣＨＯ−Ｓ培養細胞を、トランスフェクションの約１６時間前に、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅＣｈｏ培地に０．７５×１０^６／ｍＬの濃度で播種した。細胞の数が１．４〜１．６×１０^６／ｍＬになる翌日には、細胞はトランスフェクション可能となる。細胞が目的の数に達したときに、４００ｍＭのｐＡＦストックを、１．４ｍＭの最終培養濃度になるように加える。ＰＥＩ／ＤＮＡ複合体を以下の通り調製した：ＤＮＡ（１．４２μｇ／１×１０^６細胞）をＲＰＭＩ（全培養液容積の５％（ｖ／ｖ））に溶解し、ＤＮＡ／ＲＰＭＩ混合物を室温で２分間インキュベートし、ＰＥＩストック（１ｍｇ／ｍＬ）をＤＮＡ溶液に３：１の割合（ｍＬＰＥＩ／μｇＤＮＡ）で加え、混合物を室温で５分間インキュベートした。培養細胞に混合物を穏やかに加え、攪拌した。フラスコを３２℃インキュベーターに移した。トランスフェクションの６日後にウエスタンブロット解析を実施した。トランスフェクションの７日後に上清を回収した。
［実施例２５：ＰＳＭＡ−ＡＤＣインビボ有効性試験］
ＮＣＡ１と結合したＡＲＸ−αＰＳＭＡの抗腫瘍活性を、ＬＮＣａＰマウスモデルにおいて試験した。ＰＳＭＡを高レベルで発現しているＬＮＣａＰ前立腺がん細胞を、ＡＴＣＣから入手し、ＡＴＣＣの説明に従いインビトロで増殖させた。ＬＮＣａＰヒト前立腺カルシノーマの異種移植片を、オスのヌードマウスで成長させた。ヌードマウスに対し皮下移植を行った。マウスの体重を測定し、電子ノギスを用いて腫瘍を３次元的に測定した。個々の腫瘍の容積を、高さ×幅×長さ、で計算した。血管新が発達した適切な大きさの腫瘍（腫瘍の外観により決定）を持つマウスを、治療グループへ無作為に抽出し、第３３日目（細胞注射の３週間後）に、個体の体重に基づいて投薬した。この試験の結果を図１および２に示す。

［実施例２６：ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＤＮＡアルキル化剤）のインビボ有効性試験］
ＡＲＸ−デュオカルマイシンと結合したＡＲＸ−αＰＳＭＡの抗腫瘍活性を、ＬＮＣａＰマウスモデルにおいて試験した。ＰＳＭＡを高レベルで発現しているＬＮＣａＰ前立腺がん細胞を、ＡＴＣＣから入手し、ＡＴＣＣの説明に従いインビトロで増殖させた。ＬＮＣａＰヒト前立腺カルシノーマの異種移植片を、オスのヌードマウスで成長させた。ヌードマウスに対し皮下移植を行った。マウスの体重を測定し、電子ノギスを用いて腫瘍を３次元的に測定した。個々の腫瘍の容積を、高さ×幅×長さ、で計算した。血管が発達した適切な大きさの腫瘍（腫瘍の外観により決定）を持つマウスを、治療グループへ無作為に抽出し、第３３日目（細胞注射の３週間後）に、個体の体重に基づいて投薬した。

［実施例２７：ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の７２時間における前立腺がん細胞株生死判別試験］
チューブリン阻害剤ＮＣＡ１と結合したＡＲＸ−αＰＳＭＡ（ＡＲＸを有するドラスタチン類縁体）の抗腫瘍活性、および、遊離の、結合していないドラスタチンの抗腫瘍活性を、前立腺がん細胞株であるＬＮＣａＰおよびＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂ細胞株を用いて試験した。２つの前立腺がん細胞株、およびネガティブコントロールとして使用するＰＣ−３細胞を培養し、非結合型ドラスタチン、非結合型デュオカルマイシン、またはＡＤＣＡＲＸ−αＰＳＭＡ−デュオカルマイシンで処理し、処理してから７２時間後に、Ｄｏｊｉｎｄｏ細胞計数キット−８（ＷＳＴ−８に基づく）を用いて細胞の生死を計測した。この実験の結果を、図３Ａ、３Ｂおよび４に示す。
［実施例２８：ＰＳＭＡ−デュオカルマイシンの７２時間における前立腺がん細胞株生死判別試験］
ＤＮＡアルキル化剤であるデュオカルマイシンと結合したＡＲＸ−αＰＳＭＡの抗腫瘍活性を、前立腺がん細胞株であるＬＮＣａＰおよびＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂ細胞株を用いて試験した。２つの前立腺がん細胞株、およびネガティブコントロールとして使用するＰＣ−３細胞を培養し、非結合型ドラスタチン、非結合型デュオカルマイシン、またはＡＤＣＡＲＸ−αＰＳＭＡ−デュオカルマイシンで処理し、処理してから７２時間後に、Ｄｏｊｉｎｄｏ細胞計数キット−８（ＷＳＴ−８に基づく）を用いて細胞の生死を計測した。この実験の結果を図５Ａ、５Ｂおよび６に示す。
［実施例２９：ＡＲＸ−αＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１のヒト臨床試験］
前立腺がん治療におけるＡＲＸ−αＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の安全性および／または有効性に関するヒト臨床試験。

目的：ＡＲＸ−αＰＳＭＡと結合したドラスタチン類縁体を含む投与用組成物の安全性および薬物動態を比較すること。

試験デザイン：本試験では、フェイズ１、１機関、非盲検、無作為化した用量漸増試験の後、前立腺がん患者におけるフェイズ２試験を実施する。患者は、試験への参加以前に、αＰＭＳＡと結合したドラスタチン類縁体に曝露されてはならない。患者は、試験開始の２週間以内に、がんの治療を受けてはならない。治療には、化学療法剤、造血成長因子、およびモノクローナル抗体等のバイオ療法剤の使用が含まれる。患者は、以前の治療により受けた全ての毒性から回復（グレード０または１）している必要がある。全ての被験者は、安全性評価を受け、薬物動態解析のための全ての採血は、スケジュール通りに実施される。全ての試験は、研究所倫理委員会の認可および患者の同意に基づき実施される。

フェイズ１：患者は、２８日間のサイクル毎に、第１日、８日および１５日目にＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１を静脈注射で投与される。ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の用量は、以下の原則による判定に基づいた毒性により、維持され、又は調整され得る。治療は、許容できない毒性が無ければ、２８日毎に繰り返される。ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の最大耐用量（ＭＴＤ）が決定されるまで、３〜６人の患者の集団に対して、ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の用量が漸増される。ＭＴＤは、３人のうちの２人の患者、または、６人のうちの２人の患者が用量規制毒性を経験する直前の用量として決定される。用量規制毒性は、ＮａｔｉｏＮａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｒｕｔｅ（ＮＣＩ）ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０（２００６年８月９日）の定める定義および基準に基づき決定される。

フェイズ２：患者は、フェイズ１と同様に、フェイズ１で決定されたＭＴＤにて、ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１を投与される。治療は、疾病の進行または許容できない毒性が無ければ、４週間ごとに２〜６コースを繰り返す。２コースの試験治療の完了後、完全または部分的な奏功を示した患者は、さらに４コースを受けてもよい。６コースの試験治療の完了後に２か月を超えて安定な状態を保つ患者は、元の適性尺度を満たすのであれば、疾病の進行に際してさらに６コースを受けてもよい。

採血：血液は、ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の投与前および投与後に、直接の静脈穿刺により、連続的に採取される。血清濃度の決定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）は、投与の約１０分前、および投与のおよそ１日、８日、および１５日後に採取される。各血清サンプルは、２等分される。全ての血清サンプルは、−２０℃で保存される。血清サンプルは、ドライアイス上で輸送される。

薬物動態：患者は、薬物動態評価のため、治療開始前、および第１日、８日および１５日目に、血漿／血清サンプルの採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐｏｌａｔｉｏｎＶＡＸ８６００ｃｏｍｐｕｔｅｒｓｙｓｔｅｍ上で、最新版のＢＩＯＡＶＬソフトウエアを使用し、モデルに依存しない方法により計算される。以下の薬物動態パラメーターが決定される：最高血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）；最高血清濃度到達時間（ｔ_ｍａｘ）；一次台形公式により計算される、開始時から最後の採血までの、濃度−時間曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_０−７２）；および、消失率定数から計算される終末消失半減期（ｔ_１／２）。消失率定数は、連続データの末端線形領域の濃度−時間対数線形プロットの線形回帰により推計される。薬物動態パラメーターの平均値、標準偏差（ＳＤ）および変動係数（ＣＶ）は、各治療において求められる。パラメーター平均値の比（保存された形式（formulation）／保存されない形式）が求められる。

併用療法における患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャンおよびＭＲＩによるイメージングにより判定され、イメージングは、試験の開始前および最初のサイクルの終了時に実施され、追加のイメージングが、４週間ごと、または続きのサイクルの終了時に実施される。画像診断法は、がんのタイプおよび実行可能性／入手可能性に基づき選択され、同じ画像診断法は、類似のがんのタイプ、並びに各患者の試験コースの間を通じて利用される。奏功率は、ＲＥＣＩＳＴ尺度(Therasse et al, J.Natl. Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205−16; http:／／ctep.cancer.gov／forms／TherasseRECISTJNCI.pdf)を用いて決定される。患者はまた、がん前駆細胞の表現型の変化、およびクローンの成長（clonogenic growth）の変化を、フローサイトメトリー、ウエスタンブロッティングおよびＩＨＣにより、および、細胞の遺伝学的変化をＦＩＳＨにより、判定するために、がん／腫瘍生検を受ける。患者は、試験治療の完了後、４週間定期的に追跡される。
［実施例３０：前立腺がんの治療]
前立腺がん治療におけるＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の安全性および有効性に関するヒト臨床試験。

目的：ＨＥＲ２を過剰発現している転移性乳がんの女性における、疾病の進行時にトラスツズマブおよびパクリタキセルが併用される、ＡＲＸαＰＳＭＡ（Ａ１１６）−ＮＣＡ１の単剤の有効性および毒性と、第一選択の併用であるトラスツズマブおよびパクリタキセルの有効性および毒性と、の比較。

試験デザイン：本試験は、無作為に、多機関で行われる試験である。患者は、ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現の度合い（２＋対３＋）、事前のアントラサイクリンを含むアジュバント療法（事前の処置なし対左胸壁への放射線療法を除く事前の処置あり対左胸壁への放射線療法を含む事前の処置あり）、エストロゲンレセプターの状態（陽性対陰性対未知）、事前の治療（第一選択対第二／第三選択）、および、センターに従って、階層化された。患者は、２つの治療群のうちの１つに、無作為抽出される。群Ｉ：患者は、トラスツズマブと結合したドラスタチン類縁体ＩＶを、毎週３０〜９０分間よりも長く投与される。疾病が進行したとき、患者は、トラスツズマブに結合したドラスタチン類縁体ＩＶおよびパクリタキセルＩＶを、群ＩＩと同様に投与される。群ＩＩ：患者は、トラスツズマブと結合したドラスタチン類縁体ＩＶを、毎週３０〜９０分間よりも長く投与される。パクリタキセルＩＶを、３週間の間、毎週１時間よりも長く投与し、その後１週間休薬する。

疾病の進行および許容できない毒性が無ければ、両群において治療は続けられる。生活の質は、ベースラインおよびコース２、３、４、５、６、８、１０および１２の第１日目に判定される。患者は、１か月目、３か月目、および６か月目、その後６か月ごとに、追跡調査される。

Claims

式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）を構成する化合物、またはその化合物の、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは溶媒和物。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または３である）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである）、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、および、ｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数である。）
Ｒ_１は、ポリペプチドである、請求項１に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項２に記載の化合物。
前記抗体は、抗前立腺特異的膜抗原（αＰＭＳＡ）抗体である、請求項３に記載の化合物。
前記αＰＭＳＡ抗体は、１つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項４に記載の化合物。
前記αＰＭＳＡ抗体は、少なくとも１つ、かつ１０個以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項４に記載の化合物。
Ｒ_２は、ポリペプチドである、請求項１に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項７に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項８に記載の化合物。
前記αＰＭＳＡ抗体は、１つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項９に記載の化合物。
前記αＰＭＳＡ抗体は、少なくとも１つ、かつ１０個以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項９に記載の化合物。
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）を構成する化合物またはその塩。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または３である）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである）、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

各ｎおよびｎ’は、独立して、１以上の整数である。）
Ｒ_１は、ポリペプチドである、請求項１２に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項１３に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_２は、ポリペプチドである、請求項１２に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項１６に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項１７に記載の化合物。
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）を構成するドラスタチンアナログを誘導体化するための方法であって、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式（ＸＸＸＶＩＩ）の試薬に接触させることを含み、
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）は、以下に対応し、

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＲ_８、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_８は、ＯＨ、または、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｙは、ＮＨ_２−Ｏ−、または、メチルであり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、および−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

または、Ｌは存在せず、Ｙはメチルであり、Ｒ_５はＣＯＲ_８であり、Ｒ_８は−ＮＨ（アルキレン−Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２であり、ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、および、ｎ’’’’は、それぞれ独立して、１以上の整数である。）
式（ＸＸＸＶＩＩ）は、以下に対応する、方法。

（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または、３）、−Ｓ（Ｏ）_ｋ（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレン、または、置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ＝Ｎ−、および、−Ｃ（Ｒ’）_２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択されたリンカーであり（なお、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルである。）、
Ｋは、

であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、Ｒ_３およびＲ_４、もしくは、２つのＲ_３基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。）
前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の構造を有する、少なくとも１つのオキシムを含有するアミノ酸である、請求項１９に記載の方法。
前記ドラスタチンアナログを、式（ＸＸＸＶＩＩ）の前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる、請求項１９に記載の方法。
式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）を構成する、化合物。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有し、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される。）
Ｒ_１は、ポリペプチドである、請求項２２に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項２３に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ_２は、ポリペプチドである、請求項２２に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項２６に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項２７に記載の化合物。
式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、または（ＸＸＸＶＩ）を構成する、化合物。

（式中、
Ｚは、以下の構造を有し、

Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、または、チアゾールであり、
Ｒ_６は、ＯＨ、または、Ｈであり、
Ａｒは、フェニル、または、ピリジンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Ｒ_７は、炭素数１〜６のアルキル、または、水素であり、
Ｌ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、およびＬ_４は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−Ｊ−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）_２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）_{ｎ’’’’}−アルキレン、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）_ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）_ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）_ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群より選択されるリンカーであり、

Ｕは、以下の構造を有し、

各ＪおよびＪ’は、独立して、以下の構造を有し、

ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、１以上の整数であり、
Ｄは、以下の構造を有し、

各Ｒ_１７は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）_２、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレン、もしくは、置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリール、もしくは、置換アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ”、または、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）_２からなる群より選択され（なお、各Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである）、
各Ｚ_１は、結合、ＣＲ_１７Ｒ_１７、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ_１７Ｒ_１７−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−Ｏ、Ｏ−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−Ｓ、Ｓ−ＣＲ_１７Ｒ_１７、ＣＲ_１７Ｒ_１７−ＮＲ’、または、ＮＲ’−ＣＲ_１７Ｒ_１７であり、
各Ｒ’は、Ｈ、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Ｚ_２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、任意に置換された炭素数１〜３のアルキレン、任意に置換された炭素数１〜３のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Ｚ_３は、結合、任意に置換された炭素数１〜４のアルキレン、任意に置換された炭素数１〜４のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および、−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択され、
各Ｔ_３は、結合、Ｃ（Ｒ”）（Ｒ”）、Ｏ、または、Ｓであり（ただし、Ｔ_３が、Ｏ、または、Ｓであるとき、Ｒ”は、ハロゲンではない）、
各Ｒ”は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
ｍおよびｐは、０、１、２、または、３であり（ただし、ｍまたはｐのうち少なくとも１つは０でない）、
Ｍ_２は、

であり（なお、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
Ｍ_３は、

であり（なお、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
Ｍ_４は、

であり（ここで、（ａ）は、Ｂ基への結合を示し、（ｂ）は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す）、
各Ｒ_１９は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１であり、
各Ｒ_１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、および、置換アルキルからなる群より選択される。）
Ｒ_１は、ポリペプチドである、請求項２９に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項３０に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ_２は、ポリペプチドである、請求項２９に記載の化合物。
前記ポリペプチドは、抗体である、請求項３３に記載の化合物。
前記抗体は、αＰＭＳＡ抗体である、請求項３４に記載の化合物。
式（ＸＸＸＩ−Ａ）を構成する、請求項２９に記載の化合物。
請求項１〜１８および２２〜３６のいずれか１項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体、賦形剤または結合剤と、を含む、薬学的組成物。