JP2003531105A - 造影剤および治療薬として有用なコバラミン結合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医学的治療および診断において有用な、検出可能な形で標識されたコバラミン誘導体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本願は、１９９９年１０月１５日出願の米国暫定出願６０／１５９７５３号に
対する優先権を主張するものである。

【０００２】 （技術分野） （背景技術） １９４８年におけるシアノコバラミンとしてのビタミンＢ_１２の単離から数年
間にわたり、シアノコバラミンおよび恐らくはそれの光分解生成物であるヒドロ
キソコバラミンがヒトにおいて生じていると仮定された。それ以降、シアノコバ
ラミンはビタミンＢ_１２単離のアーチファクトであること、そしてヒドロキソコ
バラミンならびに２種類の補酵素体であるメチルコバラミンおよびアデノシルコ
バラミンが、そのビタミンの天然型であることが確認された。

【０００３】 これら各種型の構造を図１に示してあるが、その図においてＸはそれぞれＣＮ
、ＯＨ、ＣＨ_３またはアデノシルである。以下、コバラミンという用語は、この
Ｘ基を除く分子全体を指すものとして使用する。コバルト（Ｃｏ）または側鎖を
除く基本的環系をコリンと呼び、オクタヒドロコリンをコロール（corrole）と
呼ぶ。図１は、メルク・インデックス（The Merck Index, Merck & Co.）（第１
１版、１９８９年）から引用したものであり、Ｘはコリン環によって規定される
平面より上にあり、ヌクレオチドはその環の面より下にある。前記コリン環は、
２位、３位、７位、８位、１３位および１８位に結合した６個のアミドアルキル
（Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）Ａｌｋ）置換基（それぞれａ〜ｅおよびｇと称することができ
る）を有する（D. L. Anton et al., J. Amer. Chem. Soc., 102, 2215 (1980)
参照）。その２位、３位、７位、８位および１３位は、図１においてそれぞれａ
〜ｅ位として示してある。

【０００４】 急速な増殖を受ける細胞が、チミジンおよびメチオニンの取り込み増加を起こ
すことが明らかになっている（例えば、M. E. van Eijkeren et al., Acta Onco loglca , 31, 539 (1992); K. Kobota et al., J. Nucl. Med., 32, 2118 (1991)
およびK. Higashi et al., J. Nucl. Med., 34, 773 (1993)参照）。メチルコバ
ラミンは、メチオニン合成に直接関与し、チミジレートおよびＤＮＡの合成に間
接的に関与することから、メチルコバラミンならびにコバルト−５７−シアノコ
バラミンも、急速に分裂する組織において取り込みが増加することが示されたこ
とは、驚くには値しないことである（例えば、B. A. Cooper et al., Nature, 1 91 , 393 (1961); H. Flodh, Acta Radiol. Suppl., 284, 55 (1968); L. Bloomq
uist et al., Experientia, 25, 294 (1969)参照）。さらに、いくつかの悪性細
胞系において、それの亢進したチミジン取り込みおよびＤＮＡ合成時に、トラン
スコバラミンＩＩ受容体数の上昇が明らかになっている（J. Lindemans et al.,
Exp. Cell. Res., 184, 449 (1989); T. Amagasaki et al., Blood, 26, 138 (
1990)およびJ. A. Begly et al., J. Cell Physiol., 156, 43 (1993)参照）。

【０００５】 米国特許第５７３９３１３号には、式Ｉの化合物、連結基、キレート基および
検出可能な放射性核種または検出可能な常磁性イオンを有するコバラミン類縁体
が開示されている。その化合物は、投与後に腫瘍細胞に局在し、腫瘍の造影にお
いて有用である。その化合物は腫瘍造影剤として有用であるが、その特許明細書
で製造されている具体的化合物は、１個の検出可能な放射性核種または１個の検
出可能な常磁性イオンを有することから、それが有する検出能力は限られたもの
である。従って、別の造影剤が必要とされている。特定の造影剤は、比較的高い
生物学的利用能を有し、比較的低い毒性を有し、あるいは比較的低濃度で検出可
能となる。さらに、別の治療薬も必要とされている。

【０００６】 （発明の開示） 本発明は、腫瘍の造影に有用である一連の新規なコバラミン結合体（すなわち
、ビタミンＢ_１２の残基と放射性核種を有するペプチドもしくはアミノ酸の残基
の結合体）を提供する。そのコバラミン結合体は、低い毒性および高い特異性を
有する（すなわちそれらは、正常細胞より高い濃度で腫瘍細胞に局在する。）。
さらに、本発明のある種のコバラミン結合体は複数の検出可能基を有することか
ら、その結合体を低濃度で検出することができる。

【０００７】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が１以上のペプチド残基または
アミノ酸残基に連結されており；１）そのペプチド残基またはアミノ酸残基の少
なくとも１個が、１以上の金属放射性核種を有する１以上のキレート基に連結さ
れているか；または２）そのペプチド残基またはアミノ酸残基の少なくとも１個
が、１以上の非金属放射性核種を有する化合物;あるいはその化合物の医薬的に
許容される塩をも提供する。

【０００８】 本発明はまた、式Ｉの化合物の残基（図１）が１以上の非金属放射性核種に連
結されている化合物;あるいはその化合物の医薬的に許容される塩をも提供する
。

【０００９】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基が、１以上の式−［ＮＨＣＨ［（ＣＨ_２ ）_４ＮＨ_２−ＤＥＴ］ＣＯ−］_ｎ−Ｑの残基［式中、ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）
アルキルまたは好適なカルボキシ保護基（例：メチル、エチルまたはベンジル）
であり;ＤＥＴは、金属放射性核種を有するキレート基残基であり；ｎは２〜約
２０である］に連結されている化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合体）
；あるいはその化合物の医薬的に許容される塩をも提供する。

【００１０】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が、１以上の下記式の残基：

【００１１】

【化３】 ［式中、 各Ｍは独立に、非金属放射性核種であり;各Ｒは独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ア
ルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルキニル、（Ｃ_１〜
Ｃ_１４）アルコキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル
、Ｎ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルカノイル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アル
カノイルオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキ
ルであり；Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキ
ルであり;ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルまたは好適なカルボキシ保護基で
あり;ｎは２〜約２０であり；ｉは１〜５であり、ｊは０〜４であり、ｉ＋ｊは
≦５である。］に連結されている化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合体
）；あるいはその化合物の医薬的に許容される塩をも提供する。

【００１２】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が、金属放射性核種を有する１
以上のキレート基に連結されたペプチド残基に連結されている化合物（すなわち
、本発明のコバラミン結合体）；あるいはその化合物の医薬的に許容される塩を
も提供する。

【００１３】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が、金属放射性核種を有する１
以上のキレート基に連結されたアミノ酸残基に連結されている化合物（すなわち
、本発明のコバラミン結合体）；あるいはその化合物の医薬的に許容される塩を
も提供する。

【００１４】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が、１以上の非金属放射性核種
を有するペプチド残基に連結されている化合物（すなわち、本発明のコバラミン
結合体）；あるいはその化合物の医薬的に許容される塩をも提供する。

【００１５】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が、１以上の非金属放射性核種
を有するアミノ酸残基に連結されている化合物（すなわち、本発明のコバラミン
結合体）；あるいはその化合物の医薬的に許容される塩をも提供する。

【００１６】 本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその化合物の医薬的に許容される塩
；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。

【００１７】 本発明はさらに、哺乳動物における腫瘍の造影方法であって、その哺乳動物に
対して有効量の本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩ならび
に医薬的に許容される担体を投与する段階；ならびにコバラミン結合体の有無を
検出する段階を有する方法をも提供する。

【００１８】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における腫瘍の治療方法であって
、その哺乳動物に対して有効量の本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許
容される塩ならびに医薬的に許容される担体を投与する段階を有する方法をも提
供する。

【００１９】 本発明はさらに、医学的治療法または診断で使用される本発明の化合物をも提
供する。

【００２０】 本発明はさらに、哺乳動物での腫瘍造影用の医薬品製造における検出可能な放
射性核種を有する本発明の化合物の使用をも提供する。

【００２１】 本発明はさらに、哺乳動物での腫瘍治療用の医薬品製造における検出可能な放
射性核種を有する本発明の化合物の使用をも提供する。

【００２２】 本発明はさらに、本発明の化合物の製造において有用な本明細書に開示の中間
体、ならびに本発明の化合物の製造に有用な合成方法をも提供する。

【００２３】 本発明の化合物は、それを有望なin vivo標的指向（targeting）薬剤とするい
くつかの特徴を有する。ビタミンＢ_１２は水溶性であり、毒性を有することは知
られておらず、過剰であると糸球体濾過によって排泄される。さらに、ビタミン
Ｂ_１２の取り込みは、一酸化二窒素および他の薬物を投与することで操作できる
可能性がある（D. Swanson et al., Pharmaceuticals in Medical Imaging, Mac
Millan Pub. Co., NY (1990), pp. 621-628D）。

【００２４】 図面の簡単な説明 図１には式Ｉの化合物を示してあり、図においてＸはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ_３、ア
デノシルまたはペプチドもしくはアミノ酸の残基である。この式Ｉの化合物は、
シアノコバラミン（ＸがＣＮ）、ヒドロキソコバラミン（ＸがＯＨ）、メチルコ
バラミン（ＸがＣＨ_３）、アデノシルコバラミン（Ｘがアデノシル）またはコバ
ラミン結合体（Ｘがペプチドもしくはアミノ酸の残基）であることができる。

【００２５】 図２は、式Ｉの化合物の残基が、ＤＴＰＡに連結された８単位〜１１単位のポ
リ−Ｌ−リジンに連結している化合物の合成を示す図である。

【００２６】 図３は、式Ｉの化合物の残基が非金属放射性核種（例：フッ素−１８）に連結
されている本発明の代表的化合物（８、９）の合成を示す図である。

【００２７】 図４は、式Ｉの化合物の残基が、連結基を介して非金属放射性核種（例：フッ
素−１８）に連結している本発明の化合物（７）の合成を示す図である。

【００２８】 図５は、式Ｉの化合物の残基が、連結基を介して非金属放射性核種（例：フッ
素−１８）に連結している本発明の化合物（１０）の合成を示す図である。

【００２９】 図６は、式Ｉの化合物の残基が、非金属放射性核種（例：フッ素−１８）を有
するペプチド残基に連結している本発明の化合物（１１）の合成を示す図である
。

【００３０】 （発明を実施するための最良の形態） 別段の断りがない限り、下記の定義を用いる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素である。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは
、直鎖基および分岐基の両方を示すが、「プロピル」などの個別の基についての
言及は直鎖基のみを含むものであり、「イソプロピル」などの分岐異性体につい
ては具体的に言及を行う。アリールとは、フェニル基または少なくとも１個の環
が芳香環である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を指す
。

【００３１】 基、置換基および範囲について以下に挙げる具体的かつ好ましい値は例示のみ
を目的としたものであって、それらは該当する基および置換基について定義の範
囲に含まれる他の定義される値や他の値を排除するものではない。

【００３２】 当業者であれば、キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性体およびラセ
ミ体で存在する場合があり、その形で単離される場合があることを認識している
ことは明らかである。いくつかの化合物が多形を示す場合がある。理解しておく
べき点として、本発明が、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物
のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体あるいはそれらの混合物を包
含するものであり、光学活性体の製造方法（例：再結晶法によるラセミ体の分割
による方法、光学活性原料からの合成による方法、キラル合成による方法、ある
いはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による方法）、ならびに本明
細書に記載の標準的な試験または当業界で公知の他の同様の試験を用いて腫瘍造
影剤としての活性を確認する方法は当業界で公知である。

【００３３】 具体的には（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルウンデシル、ドデシル、トリデシ
ルまたはテトラデシルであることができる。

【００３４】 具体的には（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ
、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオ
キシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシまたはテトラデシ
ルオキシであることができる。

【００３５】 具体的には（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタ
ノイル、ペンタノイル、イソブタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノ
イルまたはテトラデカノイルであることができる。

【００３６】 具体的には（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイ
ルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘ
キサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキ
シ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカ
ノイルオキシまたはテトラデカノイルオキシであることができる。

【００３７】 具体的には（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル
、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−
ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−
ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニ
ル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノ
ネニル、３ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニ
ル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル
、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、
１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、４−ウンデセニル、
５−ウンデセニル、６−ウンデセニル、７−ウンデセニル、８−ウンデセニル、
９−ウンデセニル、１０−ウンデセニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、３
−ドデセニル、４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、７−ドデセ
ニル、８−ドデセニル、９−ドデセニル、１０−ドデセニル、１１−ドデセニル
、１−トリデセニル、２−トリデセニル、３−トリデセニル、４−トリデセニル
、５−トリデセニル、６−トリデセニル、７−トリデセニル、８−トリデセニル
、９−トリデセニル、１０−トリデセニル、１１−トリデセニル、１２−トリデ
セニル、１テトラデセニル、２−テトラデセニル、３−テトラデセニル、４−テ
トラデセニル、５−テトラデセニル、６−テトラデセニル、７−テトラデセニル
、８−テトラデセニル、９−テトラデセニル、１０−テトラデセニル、１１−テ
トラデセニル、１２−テトラデセニルまたは１３−テトラデセニルであることが
できる。

【００３８】 具体的には（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシ
ニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２
−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチ
ニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５
−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル
、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、
８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５
−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、９−デシニル、１−
ウンデシニル、２−ウンデシニル、３−ウンデシニル、４−ウンデシニル、５−
ウンデシニル、６−ウンデシニル、７−ウンデシニル、８−ウンデシニル、９−
ウンデシニル、１０−ウンデシニル、１−ドデシニル、２−ドデシニル、３−ド
デシニル、４−ドデシニル、５−ドデシニル、６−ドデシニル、７−ドデシニル
、８−ドデシニル、９−ドデシニル、１０−ドデシニル、１１−ドデシニル、１
−トリデシニル、２−トリデシニル、３−トリデシニル、４−トリデシニル、５
−トリデシニル、６−トリデシニル、７−トリデシニル、８−トリデシニル、９
−トリデシニル、１０−トリデシニル、１１−トリデシニル、１２−トリデシニ
ル、１−テトラデシニル、２−テトラデシニル、３−テトラデシニル、４−テト
ラデシニル、５−テトラデシニル、６−テトラデシニル、７−テトラデシニル、
８−テトラデシニル、９−テトラデシニル、１０−テトラデシニル、１１−テト
ラデシニル、１２−テトラデシニルまたは１３−テトラデシニルであることがで
きる。

【００３９】 具体的には「アリール」は、フェニル、インデニルまたはナフチルであること
ができる。

【００４０】 具体的には（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであ
ることができる。

【００４１】 本明細書で使用する場合に「式Ｉの化合物の残基」とは、１以上の開放結合価
を有する式Ｉの化合物の基である。式Ｉの化合物の合成的に実行可能な原子また
は原子群は、生理活性が実質的に保持されるのであれば、それを脱離させて開放
結合価を与えることができる。望まれる連結に基づいて当業者は、当業界で公知
の方法を用いて式Ｉの化合物から誘導することができる好適に官能化された原料
を選択することができる。例えば、脱離可能な原子には、ａ−カルボキサミドの
ＮＨ_２基（図１に示したもの）またはａ−カルボキサミドのＮＨ_２基からの水素
原子；ｂ−カルボキサミドのＮＨ_２基（図１に示したもの）またはｂ−カルボキ
サミドのＮＨ_２基からの水素原子；ｄ−カルボキサミドのＮＨ_２基（図１に示し
たもの）またはｄ−カルボキサミドのＮＨ_２基からの水素原子；ｅ−カルボキサ
ミドのＮＨ_２基（図１に示したもの）またはｅ−カルボキサミドのＮＨ_２基から
の水素原子；ならびに６位のＸ（図１に示したもの）などがある。さらに、糖の
３′位の水酸基の水素原子；糖の３′位の水酸基の水素原子；５′位のＣＨ_２Ｏ
Ｈ基の水素原子；あるいは糖環の５′位の水酸基の水素原子を脱離させることが
できる。

【００４２】 本明細書で使用する場合に「アデノシル」は、合成的に実行可能な原子または
原子群が脱離していることで、開放結合価を提供しているアデノシン基である。
脱離可能な合成的に実行可能な原子には、５′位の水酸基の水素原子などがある
。従ってアデノシルは簡便に、アデノシルの５′位を介して式Ｉの化合物の６位
に結合させることができる。

【００４３】 本明細書で使用する場合に「アミノ酸」とは、Ｄ型またはＬ型での天然アミノ
酸残基（例：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶ）、ならびに１以上の開放結合価
を有する合成アミノ酸（例：ホスホセリン；ホスホトレオニン；ホスホチロシン
；ヒドロキシプロリン；γ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸；オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸；スタチン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸；ペニシラミン；オルニチン；シトルリン；α−メチル−
アラニン；ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン；フェニルグリシン；プロパルギル
グリシン；サルコシン；およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）である。この用語は
また、アミノ保護基（例：アセチル、アシル、トリフルオロアセチルまたはベン
ジルオキシカルボニル）を有する天然および合成アミノ酸、ならびに保護基（例
えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミド
として）によってカルボキシで保護された天然および合成のアミノ酸をも含む。
他の好適なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者には公知である（例
えば、T. W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis: Wiley: New Y
ork, 1981; D. Voet, Biochemistry, Wiley: New York, 1990; L. Stryer, Bioc hemistry , (3rd Ed.), W. H. Freeman and Co.: New York, 1975; J. March, Ad vanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure , (2nd Ed.)
, McGraw Hill: New York, 1977; F. Carey and R. Sundberg, Advanced Organi c Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis , (2nd Ed.), Plenum: New Yor
k, 1977；ならびにこれらで引用の参考文献参照）。本発明によれば、前記のア
ミノ保護基またはカルボキシ保護基も放射性核種（例：フッ素−１８、ヨウ素−
１２３またはヨウ素−１２４）を含むことができる。

【００４４】 具体的には、式Ｉの化合物の残基が金属放射性核種を有するキレート基に連結
した単一のアミノ酸残基に連結している場合、そのアミノ酸は式Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２ ）_５−ＣＯＯＨを持たない。

【００４５】 本明細書で使用する場合に「ペプチド」とは、１以上の開放結合価を有する２
〜２５個のアミノ酸（例：上記で定義のもの）またはペプチド残基の配列である
。その配列は、直鎖または環状であることができる。例えば環状ペプチドは、製
造することができるか、あるいは配列中の２個のシステイン残基間のジスルフィ
ド架橋形成によって得ることができる。ペプチドは、カルボキシ末端を介して、
アミノ末端を介して、あるいは例えばシステインの硫黄を介する場合のような他
の簡便な結合箇所を介して連結させることができる。ペプチド誘導体は、米国特
許第４６１２３０２号；同４８５３３７１号；および同４６８４６２０号に開示
の方法に従って、あるいは下記の実施例に記載の方法に従って製造することがで
きる。本明細書に具体的に記載しているペプチド配列は、アミノ末端を左側とし
、カルボキシ末端を右側として書いている。

【００４６】 具体的には前記ペプチドは、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポ
リ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ
−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−リジン
−Ｌ−フェニルアラニンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンであることがで
きる。

【００４７】 前記ペプチド残基またはアミノ酸残基は、アミド（例：Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−
または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−）、エステル（例：−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ−）、エーテル（例：−Ｏ−）、ケトン（例：−Ｃ（＝Ｏ）−）、チ
オエーテル（例：−Ｓ−）、スルフィニル（例：−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（
例：−Ｓ（Ｏ）_２−）または直接（例：Ｃ−Ｃ結合）連結（以上において各Ｒは
独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルである）を介して、式Ｉの化合物の
残基に簡便に連結させることができる。そのような連結は、当業界で公知の合成
手順を用い、好適に官能化された原料から形成することができる。望まれる連結
に基づいて当業者は、式Ｉの化合物の残基からならびに当業界で公知の手順を用
いて所定のペプチド残基もしくはアミノ酸残基から誘導可能な好適に官能化され
た原料を選択することができる。

【００４８】 前記のペプチド残基またはアミノ酸残基は、式Ｉの化合物の残基上の合成的に
実行可能な位置に直接連結させることができる。好適な結合位置には例えば、ｂ
−カルボキサミド、ｄ−カルボキサミドおよびｅ−カルボキサミド（図１に示し
たもの）そして６位（図１でＸが占めている位置）、ならびに５員糖環上の５′
−水酸基および３′−水酸基などがある。ただし、他の結合位置も可能である。
米国特許第５７３９３１３号には、本発明の化合物の製造における有用な中間体
である化合物（例：シアノコバラミン−ｂ−（４−アミノブチル）アミド、メチ
ルコバラミン−ｂ−（４−アミノブチル）アミドおよびアデノシルコバラミン−
ｂ−（４−アミノブチル）アミド）が開示されている。

【００４９】 本発明はまた、式Ｉの化合物に結合した複数のペプチド残基またはアミノ酸残
基を有する化合物をも提供する。例えば、そのペプチド残基またはアミノ酸残基
を、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド残基に連結させることができ、別のペプ
チド残基またはアミノ酸残基を、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド残基に直接
連結させることができる。

【００５０】 式Ｉの化合物の残基は、当業界で公知の好適な手段によって製造することがで
きる。例えば、Ｘがシアノ、メチルまたはアデノシルであるコバラミンのモノカ
ルボン酸またはジカルボン酸は、米国特許第５７３９３１３号に開示の方法に従
って製造することができる。これらの化合物は、モノ、ジカルボン酸および１種
類のトリカルボン酸の混合物を与えることが明らかになっているシアノコバラミ
ンの温和な酸加水分解によって製造することができる。これらのカルボン酸は、
アセトアミド側鎖ａ、ｃおよびｇ上のアミドより加水分解を受けやすい上記で記
載のｂ、ｄおよびｅと称されるプロピオンアミド側鎖から誘導される。（ｂ）−
、（ｄ）−および（ｅ）−モノカルボン酸は、カラムクロマトグラフィーによっ
て分離することができる（上記の図１；L. Anton et al., J. Amer. Chem. Soc.
, 102, 2215 (1980)参照。さらに、J. B. Armitage et al., J. Chem. Sot., 33
49 (1953); K. Bernhauer, Biochem. Z., 344, 289 (1966); H. P. C. Hogenkam
p et al., Biochemistry, 14, 3707 (1975);およびL. Ellenbogen, in ″Cobala
min″, Biochem. and Pathophysiol., B. Babior, ed., Wiley, N. Y. (1975) a
t chapter 5.も参照）。

【００５１】 ペプチドまたはアミノ酸が式Ｉの化合物の６位に連結した化合物は、式（Ｉ）
の相当するＣｏ（ＩＩ）化合物を還元して求核性Ｃｏ（Ｉ）化合物を形成し、得
られたＣｏ（Ｉ）化合物を、アミノ酸またはペプチドを含む好適なアルキル化剤
で処理することで製造することができる。

【００５２】 基、置換基および範囲について下記に挙げる特定の値は例示のみを目的とした
ものであり、他の定義された値や基および置換基について定義される範囲内の他
の値を排除するものではない。

【００５３】 具体的には前記ペプチドは、２〜約２０個、約５〜約１５個または約６〜約１
２個のアミノ酸を有することができる。

【００５４】 具体的には前記ペプチドは、約５〜約２００Å、約５〜約１５０Å、約５〜約
１００Åまたは約５〜約５０Åであることができる。

【００５５】 具体的には前記ペプチドは、２〜約２０残基、約５〜約１５残基または約６〜
約１２残基を有するポリ−Ｌ−リジンであることができる。

【００５６】 具体的には前記ペプチドは、複数のキレート基に連結していることができる。
より具体的には前記ペプチドは、２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個または
２〜約４個のキレート基に連結していることができる。

【００５７】 具体的には前記ペプチドは、複数の非金属放射性同位元素を有することができ
る。より具体的には前記ペプチドは、２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個ま
たは２〜約４個の非金属放射性同位元素を有することができる。

【００５８】 具体的には前記アミノ酸は、Ｌｙｓ、ＨｉｓまたはＴｙｒであることができる
。

【００５９】 具体的には前記アミノ酸は、複数の非金属放射性同位元素を有することができ
る。より具体的には前記アミノ酸は、２〜約４個の非金属放射性同位元素を有す
ることができる。

【００６０】 好適な非金属放射性核種には、炭素−１１、フッ素−１８、臭素−７６、ヨウ
素−１２３およびヨウ素−１２４などがある。

【００６１】 １以上の非金属放射性核種を有する具体的なペプチド残基は下記式を有する。

【００６２】

【化４】 式中、 各Ｍは独立に、好適な非金属放射性核種（例：フッ素−１８、臭素−７６また
はヨウ素−１２３）であり；各Ｒは独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキル、（Ｃ_２ 〜Ｃ_１４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルコ
キシ、水酸基、シアノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｎ（Ｒ_ａ）（
Ｒ_ｂ）、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルカノイル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルカノイルオキシ
、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり；Ｒ_ａ およびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルであり；Ｐは
Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルまたは好適なアミノ保護基であり；ＱはＨ、（Ｃ_１ 〜Ｃ_１４）アルキルまたは好適なカルボキシ保護基であり；ｎは２〜約２０、
約５〜約１５または約６〜約１２であり；ｉは１〜５であり、ｊは０〜４であり
、ｉ＋ｊは≦５である。

【００６３】 具体的には、ｉは１であることができ；ｊは０であることができ；Ｍはフッ素
−１８、臭素−７６またはヨウ素−１２３であることができ；ｎは約６〜約１２
であることができる。

【００６４】 具体的には前記アミノ酸は、複数のキレート基に連結していることができる。
より具体的には前記アミノ酸は、２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個または
２〜約４個のキレート基に連結していることができる。

【００６５】 具体的には、ビタミンＢ_１２の残基と放射性核種を有するペプチドもしくはア
ミノ酸の残基との結合体は、複数のキレート基を有することができる。より具体
的には、コバラミン結合体は、２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個または２
〜約４個のキレート基を有することができる。

【００６６】 具体的には、ビタミンＢ_１２の残基とペプチドもしくはアミノ酸の残基との結
合体は、複数の放射性同位元素（すなわち放射性核種）を有することができる。
より具体的には、ビタミンＢ_１２の残基とペプチドもしくはアミノ酸の残基との
結合体は、２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個または２〜約４個の放射性同
位元素（すなわち放射性核種）を有することができる。

【００６７】 「検出可能なキレート基」とは、in vivoまたはin vitroで癌その他の腫瘍細
胞を検出することができる金属放射性核種（例：金属放射性同位元素）を有する
キレート基である。いずれの好適なキレート基も用いることができる。具体的に
はキレート基は、本明細書において後述するＮＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、Ｒ
Ｐ４１４、ＭＤＰ、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＣＤＴＡ、ＨＹＮＩＣ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰ
Ａ、ＴＥＴＡ、ＤＯＴＡ、ＤＣＴＡ、１５Ｎ４、９Ｎ３、１２Ｎ３またはＭＡＧ
３（または別の好適なポリアミノ酸キレート化剤）、あるいはホスホネート系キ
レート化剤（例：ＥＤＭＴ）であることができる。より具体的には前記キレート
基は、ＤＴＰＡであることができる。

【００６８】 ＤＴＰＡは、ジエチレントリアミン五酢酸であり；ＴＥＴＡは、１，４，８，
１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸であり
；ＤＯＴＡは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
，Ｎ′″−四酢酸であり；１５Ｎ４は、１，４，８，１２−テトラアザシクロペ
ンタデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸であり；９Ｎ３は、１，４，７−
トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸であり；１２Ｎ３は、１，５，
９−トリアザシクロデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸であり；ＭＡＧ３は、（Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［（ベンゾイルチオ）アセチル］グリシル］グリシル］グリシン
）であり；ＤＣＴＡは、下記式のシクロヘキサン系金属キレート化剤である。

【００６９】

【化５】 式中、Ｒ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはＣＨ_２ＣＯ_２−であることがで
き、４位または５位で結合していても良く、あるいはＲ^３基を介して結合してい
ても良く、１〜４個の検出可能な金属もしくは非金属カチオン（Ｍ）、１価カチ
オンまたはアルカリ土類金属を有する。そこで酸化状態＋１の金属の場合、個々
のシクロヘキサン系分子は、４個以下の金属カチオンを有することができる（そ
の場合、両方のＲ^３基がＣＨ_２ＣＯＯＭである）。より可能性の高い場合として
、それより高い酸化状態の場合、金属の数は、シクロヘキサン骨格当たり２個ま
たは１個まで減少する。この式は、その分子を具体的な立体化学に限定するもの
ではない。ＮＴＡ、ＨＥＤＴＡおよびＤＣＴＡは、第４６回年会のポスターセッ
ション、予稿集（J. Nuc. Med., p.316, No.1386）で開示されている。ＲＰ４１
４は、第４６回年会の科学論文、予稿集（J. Nuc. Med., p.123, No.499）で開
示されている。ＭＤＰは、第４６回年会の科学論文、予稿集（J. Nuc. Med., p.
102, No.413）で開示されている。ＤＯＴＡＴＯＣは、第４６回年会の科学論文
、予稿集（J. Nuc. Med., p.102, No.414）および第４６回年会の科学論文、予
稿集（J. Nuc. Med., p.103, No.415）で開示されている。ＣＤＴＡは、第４６
回年会のポスターセッション、予稿集（J. Nuc. Med., p.318, No.1396）で開示
されている。ＨＹＮＩＣは、第４６回年会のポスターセッション、予稿集（J. N uc. Med. , p.319, No.1398）で開示されている。

【００７０】 配位子の炭素骨格に結合した活性化部分を介して結合が行われている大環状配
位子に基づく二官能性キレート化剤も、各種文献（M. Moi et al., J. Amer. Ch
em. Soc., 49, 2639 (1989)（２−ｐ−ニトロベンジル−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸）; S. V. Deshpand
e et al., J. Nucl. Med., 31, 473 (1990); G. Kuser et al., Bioconj. Chem.
, 1, 345 (1990); C. J. Broan et al., J. C. S. Chem. Comm., 23, 1739 (199
0);およびC. J. Anderson et al., J. Nucl. Med. 36, 850 (1995) (６−ブロモ
アセトアミド−ベンジル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸（ＢＡＴ））に記載の方法に従って、キレート
基として用いることができる。

【００７１】 さらに、診断キレート化剤または治療キレート化剤は、第４６回年会の科学論
文、予稿集（J. Nuc. Med., Wednesday, June 9, 1999, p. 124, No. 500）で開
示のキレート化剤であることができる。

【００７２】 好適な金属放射性核種（すなわち、金属放射性同位元素または金属常磁性イオ
ン）には、アンチモン−１２４、アンチモン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−
１０３、バリウム−１４０、ベリリウム−７、ビスマス−２０６、ビスマス−２
０７、カドミウム−１０９、カドミウム−１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウ
ム−１３９、セリウム−１４１、セリウム−１４４、セシウム−１３７、クロム
−５１、コバルト−５５、コバルト−５６、コバルト−５７、コバルト−５８、
コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６７、エルビウム−１６９、ユーロピウ
ム−１５２、ガリウム−６４、ガリウム−６８、ガドリニウム−１５３、ガドリ
ニウム−１５７、金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウム−
１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１０、インジウム−１１
１、イリジウム−１９２、鉄−５５、鉄−５９、クリプトン−８５、鉛−２１０
、マンガン−５４、水銀−１９７、水銀−２０３、モリブデン−９９、ネオジウ
ム−１４７、ネプツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ−９５、オスミウ
ム−１８５＋１９１、パラジウム−１０３、白金−１９５ｍ、プレセオジミウム
−１４３、プロメチウム−１４７、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２
２６、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−
１０３、ルテニウム−１０６、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、セレ
ン−７５、銀−１１０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８
５、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１
８２、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、タリウム−２
０４、トリウム−２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３
、スズ−１１４、スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナ
ジウム−４８、バナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８
６、イットリウム−８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６
５およびジルコニウム−９５などがある。

【００７３】 具体的には前記キレート基は、複数の金属放射性同位元素を有することができ
る。より具体的には前記キレート基は、２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個
または２〜約４個の金属放射性同位元素を有することができる。

【００７４】 本明細書で使用する場合、「検出可能なキレート基」とは、in vivoまたはin
vitroでの診断法において癌その他の腫瘍細胞を検出することができる金属放射
性核種（例：金属放射性同位元素）を有するキレート基である。いずれの好適な
キレート基も用いることができる。具体的にはキレート基は、ＮＴＡ、ＨＥＤＴ
Ａ、ＤＣＴＡ、ＲＰ４１４、ＭＤＰ、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＣＤＴＡ、ＨＹＮＩＣ、
ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＰ、ＤＣＴＡ、１５Ｎ４、
９Ｎ３、１２Ｎ３またはＭＡＧ３であることができる。より具体的には前記キレ
ート基は、ＤＴＰＡであることができる。

【００７５】 本明細書で使用する場合、「検出可能な放射性核種」とは、in vivoまたはin
vitroでの診断法において癌その他の腫瘍細胞を検出することができる好適な放
射性核種（すなわち、放射性同位元素）である。好適な検出可能な放射性核種に
は、金属放射性核種（すなわち、金属放射性同位元素）および非金属放射性核種
（すなわち、非金属放射性同位元素）などがある。

【００７６】 具体的には前記非金属放射性核種は、非金属常磁性原子（例：フッ素−１９）
；または非金属陽電子放出性放射性核種（例：炭素−１１、フッ素−１８、ヨウ
素−１２３または臭素−７６）であることができる。フッ素−１８が、本発明の
化合物用の好適な非金属放射性核種である。その理由の一つとして、哺乳動物（
例：ヒト）身体での診断でのフッ素使用に関連するノイズがほとんどないのが普
通であるためである。

【００７７】 具体的には前記金属放射性核種は、診断用γ放出体（例：Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ
−１１１、ヨウ素−１３１または鉄−５９）；診断用金属陽電子放出性放射性核
種（例：ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、コバルト−５５、ガリウム−６
４、銅−６７、イットリウム−８６またはイットリウム−８８）；あるいは常磁
性診断用金属イオン（例：ユーロピウム−１５２またはガドリニウム−１５７）
であることができる。

【００７８】 本明細書で使用する場合、「治療用放射性核種」とは、in vivoまたはin vitr
oで癌その他の腫瘍細胞に対して治療効力を有する好適な放射性核種（すなわち
、放射性同位元素）である。好適な治療用放射性核種には、金属放射性核種（す
なわち、金属放射性同位元素）などがある。

【００７９】 具体的には前記金属放射性核種は、治療用金属放射性核種（例：アクチニウム
−２２３、ビスマス−２１２、インジウム−１１１、レニウム１８６、レニウム
−１８８、ストロンチウム−８９、スズ−１１７ｍおよびイットリウム−９０）
または治療用常磁性金属イオン（例：ガドリニウム−１５７）であることができ
る。

【００８０】 具体的には前記キレート基は、ワイベルらの報告（Waibel et al., Nature Bi otechnology , 897-901, Vol. 17, September 1999）またはサッテルバーガーら
の報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology, 849-850, Vol. 17, Sep
tember 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体であることができる。

【００８１】 具体的には前記キレート基は、さらに金属放射性核種を有するワイベルらの報
告（Waibel et al., Nature Biotechnology, 897-901, Vol. 17, September 199
9）またはサッテルバーガーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechno logy , 849-850, Vol. 17, September 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体
であることができる。より具体的には前記キレート基は、さらにテクネチウム−
９９ｍを有するワイベルらの報告（Waibel et al., Nature Biotechnology, 897
-901, Vol. 17, September 1999）またはサッテルバーガーらの報告（Sattelber
ger et al., Nature Biotechnology, 849-850, Vol. 17, September 1999）に開
示のいずれかのカルボニル錯体であることができる。

【００８２】 具体的には前記キレート基は、さらに金属放射性核種を有するワイベルらの報
告（Waibel et al., Nature Biotechnology, 897-901, Vol. 17, September 199
9）またはサッテルバーガーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechno logy , 849-850, Vol. 17, September 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体
であることができる。より具体的には前記キレート基は、ワイベルらの報告（Wa
ibel et al., Nature Biotechnology, 897-901, Vol. 17, September 1999）ま
たはサッテルバーガーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology,
849-850, Vol. 17, September 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体であ
ることができる。

【００８３】 具体的には、前記キレート基はＤＴＰＡであることができ、ｎは８〜１１であ
ることができる。

【００８４】 本発明は、式Ｉの化合物の残基が放射性核種に連結した化合物を提供する。そ
のような化合物において、放射性核種（例：検出可能な放射性核種）は、直接ま
たは連結基を介して、式Ｉの化合物の残基に連結されていることができる。

【００８５】 直接連結された検出可能な放射性核種は、式Ｉの化合物の残基のいずれか合成
的に実行可能な位置に直接連結されていることができる。

【００８６】 好適な結合位置は例えば、ｂ−カルボキサミド、ｄ−カルボキサミドおよびｅ
−カルボキサミド（図１に示したもの）そして６位（図１でＸが占めている位置
）、ならびに５員糖環上の５′−水酸基および３′−水酸基などがある。ただし
、他の結合箇所も可能である。米国特許第５７３９３１３号には、本発明の化合
物製造の有用な中間体である化合物（例：シアノコバラミン−ｂ−（４−アミノ
ブチル）アミド、メチルコバラミン−ｂ−（４−アミノブチル）アミドおよびア
デノシルコバラミン−ｂ−（４−アミノブチル）アミド）が開示されている。

【００８７】 放射性核種が好適な連結基によって式Ｉの化合物の残基に連結されている場合
、標的細胞に対して有効な治療指数および／または診断指数を与え、腫瘍分子の
内部または近傍に局在する化合物が得られるのであれば、連結基の構造はあまり
重要ではない。

【００８８】 好適な連結基には、式Ｉの化合物の残基と検出可能な放射性核種を長さ約５Å
〜約２００Å（両端を含む）だけ隔てる連結基などがある。他の好適な連結基に
は、式Ｉの化合物の残基と検出可能な放射性核種を約５Å〜約１００Åだけ隔て
る連結基、ならびに式Ｉの化合物の残基と検出可能な放射性核種を約５Å〜約５
０Åだけまたは約５Å〜約２５Åだけ隔てる連結基などがある。好適な連結基は
、例えば米国特許第５７３５３１３号に開示されている。

【００８９】 具体的には前記連結基は、式Ｗ−Ａの二価基であって、Ａが（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８ ）シクロアルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり；Ｗが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−
Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−
または直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ａが１以上の非金属放射性核種に連結しているものであることができる。

【００９０】 本明細書に開示の化合物は、米国特許第５７３９３１３号に記載の方法と同様
の手順を用いて、あるいは本明細書に記載の方法と同様の手順を用いて製造する
ことができる。本発明の化合物を製造する上で有用な別の中間体および合成法が
、各種文献に開示されている（例えば、Hogenkamp, H. et al., Synthesis and
Characterization of nido-Carborane-Cobalamin Conjugates, Nucl. Med. & Bi
ol., 2000, 27, 89-92；Collins, D., et al., Tumor Imaging Via Indium 111-
Labeled DTPA-Adenosylcobalamin, Mayo Clinic Proc., 1999, 74: 687-691；１
９９９年４月１６日出願の米国特許出願第６０/１２９７３３号；１９９９年１
０月１５日出願の米国特許出願第６０/１５９８７４号；１９９９年１０月１５
日出願の米国特許出願第６０/１５９７５３号；１９９９年１０月１５日出願の
米国特許出願第６０/１５９８７３号；ならびにこれらで引用されている参考文
献）。

【００９１】 化合物が、安定で無毒性の酸塩または塩基塩を形成するだけの塩基性または酸
性のものである場合、塩としての化合物の投与が適切である場合がある。医薬的
に許容される塩の例としては、生理的に許容されるアニオンを生じる酸で形成さ
れる有機酸付加塩であり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩
、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などがある。硫酸塩、硝酸
塩、重炭酸塩および炭酸塩などの好適な無機塩も形成可能である。

【００９２】 医薬的に許容される塩は、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を生理的
に許容されるアニオンを与える好適な酸と反応させる等の、当業界で公知の標準
的手順を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例：ナトリウム
、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例：カルシウム）塩も
製造することができる。

【００９３】 本発明は、哺乳動物における腫瘍造影方法を提供する。腫瘍は、哺乳動物のい
ずれの部分に存在していても良い。具体的には腫瘍は、胸部、肺、甲状腺、リン
パ節、泌尿生殖器系（例：腎臓、尿管、膀胱、卵巣、睾丸または前立腺）、筋骨
格系（例：骨、骨格筋または骨髄）、消化管（例：胃、食道、小腸、結腸、直腸
、膵臓、肝臓または平滑筋）、中枢神経系または末梢神経系（例：脳、脊髄また
は神経）、頭部および頸部腫瘍（例：耳、眼球、鼻咽頭、中咽頭または唾液腺）
あるいは心臓にあることができる。

【００９４】 本発明の化合物（コバラミン結合体）は、選択される投与経路、すなわち静脈
経路、筋肉経路または皮下経路に応じて多様な形で、医薬組成物として製剤し、
ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。

【００９５】 前記コバラミン結合体は、注入または注射によって静脈投与または腹腔内投与
することができる。前記物質の液剤は、場合により無毒性の界面活性剤と混合し
て、水溶液で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレン
グリコール類、トリアセチンおよびそれらの混合物中、ならびにオイル中で調製
することができる。通常の保管および使用条件下ではこれらの製剤は、微生物の
成長を防止する保存剤を含む。

【００９６】 注射または注入に好適な医薬製剤には、場合によりリポソームに包まれた、無
菌の注射用もしくは注入用液剤もしくは分散液の即時調製に適合させた物質を含
む無菌で水系の液剤または分散液などがあり得る。いずれの場合も、最終的な製
剤は、無菌で、流体であり、製造および保存の条件下で安定でなければならない
。液体の担体または媒体は溶媒または液体分散媒体であることができ、それには
例えば水、通常の生理食塩水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、
プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール類など）、植物油、無毒性
グリセリルエステル類ならびに好適なそれらの混合物などがある。適切な流動性
は、例えばリポソームの形成、分散液の場合における必要な粒径の維持、あるい
は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、例
えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールな
どの各種抗菌剤および抗真菌剤によって行うことができる。多くの場合、例えば
糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることが好まし
いであろう。注射組成物の吸収延長は、例えばモノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を組成物において使用することで行う
ことができる。

【００９７】 無菌の注射液剤は、適切な溶媒中で必要な量の前記物質に、上記で列記した各
種の他成分を組み入れ、その後必要に応じてフィルター滅菌することで得られる
。

【００９８】 無菌注射液剤調製のための無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥お
よび凍結乾燥法であり、それによって、前段階で滅菌濾過された液体中に存在し
ている前記有効成分と別の所望の成分の粉末が得られる。

【００９９】 コバラミンペプチド結合体を標識するのに使用される診断用放射性核種に応じ
て、好適な用量は５００μＣｉ〜２０μＣｉの範囲となる。これは、ヒトおよび
ブタの両方についての生体分布試験に基づいたものである（DA Collins, HPC Ho
genkamp, MW Gebard, Tumor Imaging Indium-111-labeled DTPA-adenosylcobala
min, Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74; 687-691; Biodistribution of Radi
olabeled Adenosylcobalamin in Humans, Review of 30 patents submitted to
Mayo Clinic Proceedings）。

【０１００】 次に、以下の実施例によって本発明について説明するが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。

【０１０１】 実施例 試薬および材料 ポリ−Ｌ−リジン臭化水素酸塩（分子量５００〜２０００）および（分子量１
０００〜４０００）、アデノシン、１−エチル−３（３′−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、２，２，２
−トリフルオロエチルアミン塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは
、シグマ社（Sigma Chemical Co.）から購入した。セフォデックス（Sephodex）
−Ｇ−１０は、ファルマシア・バイオテク社（Pharmacia Biotech, Inc.）から
購入した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）シリカゲル板は、イーストマン・
コダック社（Eastman Kodak Co.）から入手した。溶媒および他の試薬は、入手
可能な最も高純度で入手した。シアノコバラミン−ｂ、ｄおよびｅモノカルボン
酸ならびにｂ，ｄ−ジカルボン酸は、前記の方法に従って製造した（Anton, D.
L., Hogenkamp, H. P. C., Walker, T. E. and Matwiyoff, N. A., Carbon-13 n
uclear magnetic resonance studies of the monocarboxylic acids of cyanoco
balamin. Assignments of the b-, d-, and e-monocarboxylic acids, J. Am. C hem. Soc. , 102, 2215-2219 (1980)）。５′−クロロ−５′−デオキシアデノシ
ンは、キクガワおよびイチノの方法によって合成した（Kikugawa, K. and Ichin
o, M., Tetrahedron Lett., 82 (1971)）。アデノシルコバラミン−モノカルボ
ン酸は、前述の方法に従って製造した（Hogenkamp, H. P. C., Chemical synthe
sis and properties of analogs of adenosylcobalamin, Biochemistry, 13 , 2
736-2740 (1974)）。

【０１０２】 実施例１ シアノコバラミン−ポリＬ−リジン−ＤＴＰＡ結合体。ポリ−Ｌ−リジン臭化
水素酸塩（シグマ（Sigma）番号Ｐ０８７９）、重合度単位約１１単位、分子量
範囲１０００〜４０００（５００ｍｇ）を水（２０ｍＬ）に溶かした。シアノコ
バラミン−ｂ−モノカルボン酸（１５０ｍｇ、約１００μｍｏｌ）、１−エチル
−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４８０ｍｇ、２．５
ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（３３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ
）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウムで混合物のｐＨを約８に調節し、維持した。
反応の進行を、イソプロパノール−水酸化アンモニウム−水（７：１：２）を展
開剤として用いるシリカゲルシートでの薄層クロマトグラフィーによってモニタ
リングした。

【０１０３】 反応終了後、混合物をセファデックスＧ−１０（３×４０ｃｍ）のカラムに負
荷した。カラムを水で溶離し、２ｍＬずつの分画を回収した。ニンヒドリンと反
応した赤色溶出液を合わせ、冷凍乾燥（すなわち凍結乾燥）した。

【０１０４】 シアノコバラミン−ポリ−Ｌ−リジン錯体の回収物（約７０％）を得た。その
シアノコバラミン−ポリ−Ｌ−リジン錯体を、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＴＰＡ二無水物（Sigma）（３７５
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１０５】 反応の進行を前述の方法と同様してＴＬＣによってモニタリングした。シアノ
コバラミン−ポリ−Ｌ−リジン−ＤＴＰＡ結合体を、上記の方法に従ってセファ
デックスＧ−１０で精製した。最終生成物を凍結乾燥し、赤色粉末として単離し
た。

【０１０６】 実施例２ シアノコバラミン−ポリＬ−リジン−ＤＴＰＡ結合体。ポリ−Ｌ−リジン（シ
グマ（Sigma）番号Ｐ８９５４）、重合度単位約８単位、分子量範囲５００〜２
０００（５００ｍｇ）を水（２０ｍＬ）に溶かした。シアノコバラミン−ｂ−モ
ノカルボン酸（１５０ｍｇ、約１００μｍｏｌ）、１−エチル−３（３′−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（３３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｎ水
酸化ナトリウムで混合物のｐＨを約８に調節し、維持した。反応の進行を、イソ
プロパノール−水酸化アンモニウム−水（７：１：２）を展開剤として用いるシ
リカゲルシートでの薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。

【０１０７】 反応終了後、混合物をセファデックスＧ−１０（３×４０ｃｍ）のカラムに負
荷した。カラムを水で溶離し、２ｍＬずつの分画を回収した。ニンヒドリンと反
応した赤色溶出液を合わせ、冷凍乾燥（すなわち凍結乾燥）した。

【０１０８】 シアノコバラミン−ポリ−Ｌ−リジン錯体の回収物（約７０％）を得た。その
シアノコバラミン−ポリ−Ｌ−リジン錯体を、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＴＰＡ二無水物（Sigma）（３７５
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１０９】 反応の進行を前述の方法と同様してＴＬＣによってモニタリングした。シアノ
コバラミン−ポリ−Ｌ−リジン−ＤＴＰＡ結合体を、上記の方法に従ってセファ
デックスＧ−１０で精製した。最終生成物を凍結乾燥し、赤色粉末として単離し
た。

【０１１０】 実施例３ 造影データ in vitro不飽和Ｂ_１２結合能（ＵＢＢＣ）により、シアノコバラミン−ポリ−
Ｌ−リジン、シアノコバラミン−ポリ−Ｌ−リジン−ポリＤＴＰＡ化合物が、シ
アノコバラミンと比較して、９２％および４３．４％というin vitroでの生理活
性を有することが示されている。シアノコバラミンに対するシアノコバラミンＤ
ＴＰＡの比較は６６．４％であった（Transcobalamin II receptor imaging via
radiolabeled diethylene-triaminepentaacetate cobalamin analogs, J. Nucl . Med. , 38, 717-723 (1997)；米国特許第５７３９３１３号にも記載）。比放射
能は、コバラミンモノ−ＤＴＰＡ化合物の３００μＣｉから、コバラミンポリ−
Ｌ−リジン−ポリＤＴＰＡ錯体での４．６ｍＣｉへと上昇している（DA Collins
, HPC Hogenkamp, MW Gebard, Tumor Imaging Indium-111-labeled DTPA-adenos
ylcobalamin, Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74; 687-691; Biodistribution
of Radiolabeled Adenosylcobalamin in Humans, Review of 30 patents submi
tted to Mayo Clinic Proceedings）。これによって、マウス腫瘍モデルで評価
することができる腫瘍／バックグラウンド比が向上するはずである。β−配位子
としてのアデノシル基およびメチル基のいずれかの結合により、シアノコバラミ
ンモノ−ＤＴＰＡ化合物の場合と同様に、生理活性が向上するはずである（Tran
scobalamin II receptor imaging via radiolabeled diethylene-triaminepenta
acetate cobalamin analogs, J. Nucl. Med., 38, 717-723 (1997)；米国特許第
５７３９３１３号にも記載）。

【０１１１】 実施例４ アデノシルトリフルオロエチルアミドコバラミン類の合成 アデノシルトリフルオロエチルアミドコバラミン類（化合物８および９、図３
）。ｂ−およびｅ−シアノトリフルオロエチルアミドコバラミン（化合物５、６
）５００ｍｇ（約０．３３ｍｍｏｌ）を別個に、水素化ホウ素ナトリウムでそれ
らのコバルト（Ｉ）型に還元し、それを次に５′−クロロ−５′−デオキシアデ
ノシンと前述の方法に従って反応させた（Hogenkamp, H. P. C., Chemical synt
hesis and properties of analogs of adenosylcobalamin, Biochemistry, 13,
2736-2740 (1974)）。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とし、Ａ６５０
×２（２００〜４００メッシュ、ｐＨ３．０）の別個のカラムに負荷した。カラ
ムを水で洗浄し、所望のアデノシルコバラミン類を０．１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐ
Ｈ６Ａ）で溶離した。上記の方法に従ってフェノールへの抽出によって脱塩を行
った後、８および９の両方を赤色粉末として単離した。収量はそれぞれ３１５ｍ
ｇおよび３２０ｍｇであった。

【０１１２】 中間体である化合物４、５および６は、以下のように製造した。

【０１１３】 （Ａ）シアノトリフルオロエチルアミドコバラミン（化合物４、５および６、
図３）。ｂ、ｄおよびｅ−シアノコバラミンモノカルボン酸（化合物１、２およ
び３、図３）６００ｍｇ（約０．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
５４０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３（３′−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド７６８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチ
ルアミノ塩酸塩６７８ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を含む別個の反応混合物を、水５０ｍ
Ｌに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調節した。反応の進行を、溶媒と
して２−プロパノール−ＮＨ_４ＯＨ−水（７：１：２）を用いるＴＬＣによって
モニタリングした。室温で２時間インキュベートした後、混合物を９２％フェノ
ール水溶液に抽出した。フェノール層を水で強く洗浄して、水溶性試薬を除去し
た。１倍容量のアセトンおよび３倍容量のエーテルをフェノール相に加え、所望
のフルオロコバラミン類を水に逆抽出した。水相をエーテルで３回抽出して、残
留フェノールを除去した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、フルオロコ
バラミン類をアセトン水溶液から結晶化させた。収量：４６００ｍｇ；５５４０
ｍｇ；６４７０ｍｇ。

【０１１４】 実施例５ シアノ−ｂ−トリフルオロアセトアミドブチルアミドコバラミン（化合物１０
、図５）。コリンズらの方法に従って製造した（Collins, D. A. and Hogenkamp
, H. P. C., Transcobalamin II receptor imaging via radiolabeled diethyle
netriaminepentaacetate cobalamin analogs, J. Nucl. Med., 38, 717-723 (19
97)）シアノコバラミン−ｂ−（９−アミノブチル）アミド（６００ｍｇ、４ｍ
ｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール５４０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）、１−エチ
ル−３（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７６８ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）およびトリフルオロ酢酸ナトリウム（６８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を水５０ｍ
Ｌに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．２に調節した。室温で５時間インキュ
ベートした後、反応混合物を上記の方法に従って脱塩した。得られた水溶液をカ
ラムクロマトグラフィー（Ａ６、５０×２、２００〜４００メッシュ、ｐＨ３．
０）によって精製し、溶出液を回収した。溶液を濃縮し、化合物１０をアセトン
水溶液から結晶化させた。収量：３１５ｍｇ。

【０１１５】 実施例６ シアノ−ビス−トリフルオロエチルアミドコバラミン（化合物７、図４）。シ
アノコバラミン−ｂ，ｄ−ジカルボン酸（５４０ｍｇ、約０．３６ｍｍｏｌ）を
含む反応混合物を、上記の方法に従って２，２，２−トリフルオロエチルアミン
塩酸塩６７８ｍｇ（５ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物７をアセトン水溶液から結
晶化させた。収量：６３０ｍｇ。

【０１１６】 実施例７ シアノトリフルオロアセチルポリリジンコバラミン（化合物１１、図６）。ポ
リ−Ｌリジン臭化水素酸塩（分子量：５００〜２０００）５００ｍｇ、シアノコ
バラミン−ｂ−カルボン酸３００ｍｇ（約０．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（３３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３（３′−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド４８０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水１０
ｍＬに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．５に調節した。室温で４時間インキ
ュベートした後、反応混合物を、水で溶離するクロマトグラフィー（セフォデッ
クスＧ−１０、４０×３ｃｍ）によって精製した。やはりニンヒドリンと反応す
る赤色溶出液を合わせ、凍結乾燥した。凍結乾燥取得物を飽和重炭酸ナトリウム
１０ｍＬに溶かし、無水トリフルオロ酢酸１ｍＬと１時間反応させた。取得物を
再度クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、化合物１１ ４９０ｍ
ｇを毛羽状粉末として得た。

【０１１７】 いずれの刊行物、特許および特許文書も、あたかも引用によって個別に組み込
まれているように、引用によって本明細書に組み込まれる。以上、各種の具体的
かつ好ましい実施態様および技術を参照しながら本発明について説明した。しか
しながら理解すべき点として、本発明の精神および範囲内に留まる限りにおいて
、多くの変更および修正が可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 式Ｉの化合物を示す図である。

【図２】 式Ｉの化合物の残基が、ＤＴＰＡに連結された８単位〜１１単位のポリ−Ｌ−
リジンに連結している化合物の合成を示す図である。

【図３】 式Ｉの化合物の残基が非金属放射性核種（例：フッ素−１８）に連結されてい
る本発明の代表的化合物（８、９）の合成を示す図である。

【図４】 式Ｉの化合物の残基が、連結基を介して非金属放射性核種（例：フッ素−１８
）に連結している本発明の化合物（７）の合成を示す図である。

【図５】 式Ｉの化合物の残基が、連結基を介して非金属放射性核種（例：フッ素−１８
）に連結している本発明の化合物（１０）の合成を示す図である。

【図６】 式Ｉの化合物の残基が、非金属放射性核種（例：フッ素−１８）を有するペプ
チド残基に連結している本発明の化合物（１１）の合成を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホーゲンカンプ，ヘンリカス・ピー・シー アメリカ合衆国、ミネソタ・55113、ロー ズビル、マリオン・ロード・2211 (72)発明者 コリンズ，ダグラス・エイ アメリカ合衆国、ミネソタ・55902、ロチ エスター、メドウラーク・コート・サウ ス・ウエスト・1150 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA07 AA12 MA17 MA21 MA24 MA44 MA66 NA14 ZB262 4C085 HH03 JJ02 JJ03 JJ05 KA09 KA28 KA29 KB03 KB05 KB07 KB08 KB09 KB10 KB11 KB12 KB15 KB18 KB19 KB20 KB82 LL18 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA12 BA13 BA14 BA15 BA16 BA17 BA51 BA52 EA20 EA34 EA50 FA10

Claims (69)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物の残基（図１）が１以上のペプチド残基または
   アミノ酸残基に連結されている化合物であって、 １）前記ペプチド残基またはアミノ酸残基の少なくとも１個が、１以上の金属
   放射性核種を有する１以上のキレート基に連結されているか；または ２）前記ペプチド残基またはアミノ酸残基の少なくとも１個が、１以上の非金
   属放射性核種を有している 化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 前記１以上の金属放射性核種の少なくとも一つが診断用放射
   性核種である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記１以上の金属放射性核種の少なくとも一つが治療用放射
   性核種である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記１以上の非金属放射性核種の少なくとも一つが診断用放
   射性核種である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記式Ｉの化合物の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサ
   ミド、ｄ−カルボキサミド、ｅ−カルボキサミドの位置または６位でペプチド残
   基またはアミノ酸残基に連結している請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記式Ｉの化合物の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサ
   ミドの位置でペプチド残基またはアミノ酸残基に連結している請求項１に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 前記式Ｉの化合物の残基が、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサ
   ミドの位置でペプチド残基またはアミノ酸残基に連結している請求項１に記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 前記式Ｉの化合物の残基が、式Ｉの化合物のｅ−カルボキサ
   ミドの位置でペプチド残基またはアミノ酸残基に連結している請求項１に記載の
   化合物。
9. 【請求項９】 前記式Ｉの化合物の残基が、式Ｉの化合物の６位でペプチド
   残基またはアミノ酸残基に連結している請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 少なくとも１個のペプチド残基が２〜約２０個のアミノ酸
    を有する請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 少なくとも１個のペプチド残基がポリ−Ｌ−リジンの残基
    である請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 少なくとも１個のペプチド残基が複数のキレート基に連結
    している請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 少なくとも１個のペプチド残基が２〜約４個のキレート基
    に連結している請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 少なくとも１個のキレート基がＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥ
    ＴＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＰ、ＤＣＴＡまたはＭＡＧ３である請求項１に記載の
    化合物。
15. 【請求項１５】 少なくとも１個のキレート基がＤＴＰＡである請求項１に
    記載の化合物。
16. 【請求項１６】 各金属放射性核種が独立に、アンチモン−１２４、アンチ
    モン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−１０３、バリウム−１４０、ベリリウム
    −７、ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、カドミウム−１０９、カドミウム
    −１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウム−１３９、セリウム−１４１、セリウ
    ム−１４４、セシウム−１３７、クロム−５１、コバルト−５６、コバルト−５
    ７、コバルト−５８、コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６７、エルビウム
    −１６９、ユーロピウム−１５２、ガリウム−６４、ガドリニウム−１５３、ガ
    ドリニウム−１５７、金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウ
    ム−１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１１、イリジウム−
    １９２、鉄−５５、鉄−５９、クリプトン−８５、鉛−２１０、マンガン−５４
    、水銀−１９７、水銀−２０３、モリブデン−９９、ネオジウム−１４７、ネプ
    ツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ−９５、オスミウム−１８５＋１９
    １、パラジウム−１０３、白金−１９５ｍ、プレセオジミウム−１４３、プロメ
    チウム−１４７、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２２６、レニウム−
    １８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−１０３、ルテニウ
    ム−１０６、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、セレン−７５、銀−１
    １０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８５、ストロンチウ
    ム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１８２、テクネチウ
    ム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、タリウム−２０４、トリウム−
    ２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３、スズ−１１４、
    スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナジウム−４８、バ
    ナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８６、イットリウム
    −８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６５またはジルコニ
    ウム−９５である請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 前記式Ｉの化合物の残基が、式−［ＮＨＣＨ［（ＣＨ_２）_４ ＮＨ_２−ＤＥＴ］ＣＯ−］_ｎ−Ｑの残基［式中、ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ア
    ルキルまたは好適なカルボキシ保護基であり;ＤＥＴは、金属放射性核種を有す
    るキレート基残基であり；ｎは２〜約２０である］に連結されている請求項１に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】 前記キレート基がＤＴＰＡである請求項１７に記載の化合
    物。
19. 【請求項１９】 前記式Ｉの化合物の残基が、２個のペプチド残基、２個の
    アミノ酸残基あるいは１個のアミノ酸残基と１個のペプチド残基に連結しており
    ；少なくとも１個のペプチド残基または少なくとも１個のアミノ酸残基が、１以
    上の金属放射性核種を有する１以上のキレート基に連結している請求項１に記載
    の化合物。
20. 【請求項２０】 少なくとも１個のペプチド残基が複数の非金属放射性核種
    を有する請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 少なくとも１個のアミノ酸残基が複数の非金属放射性核種
    を有する請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 少なくとも１個のペプチド残基が２〜約４個の非金属放射
    性核種を有する請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 少なくとも１個のアミノ酸残基が２〜約４個の非金属放射
    性核種を有する請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 各非金属放射性核種が独立に、フッ素−１８、臭素−７６
    またはヨウ素−１２３である請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 前記式Ｉの化合物の残基が、２個のペプチド残基、２個の
    アミノ酸残基あるいは１個のペプチド残基と１個のアミノ酸残基に連結しており
    ；少なくとも１個のペプチド残基または少なくとも１個のアミノ酸残基が、１以
    上の非金属放射性核種を有する請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 少なくとも１個のペプチド残基が下記式の構造を有する請
    求項１に記載の化合物。 【化１】 ［式中、 各Ｍは独立に、非金属放射性核種であり;各Ｒは独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ア
    ルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルキニル、（Ｃ_１〜
    Ｃ_１４）アルコキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル
    、Ｎ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルカノイル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アル
    カノイルオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキ
    ルであり；Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキ
    ルであり;ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルまたは好適なカルボキシ保護基で
    あり;ｎは２〜約２０であり；ｉは１〜５であり、ｊは０〜４であり、ｉ＋ｊは
    ≦５である。］
27. 【請求項２７】 各Ｍが独立に、フッ素−１８、臭素−７６またはヨウ素−
    １２３である請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 式Ｉの化合物の残基が、１以上の式−［ＮＨＣＨ［（ＣＨ_２ ）_４ＮＨ_２−ＤＥＴ］ＣＯ−］_ｎ−Ｑの残基［式中、ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４ ）アルキルまたは好適なカルボキシ保護基であり;ＤＥＴは、金属放射性核種を
    有するキレート基残基であり；ｎは２〜約２０である］に連結されている化合物
    ；または該化合物の医薬的に許容される塩。
29. 【請求項２９】 前記キレート基がＤＴＰＡである請求項２８に記載の化合
    物。
30. 【請求項３０】 各金属放射性核種が独立に、アンチモン−１２４、アンチ
    モン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−１０３、バリウム−１４０、ベリリウム
    −７、ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、カドミウム−１０９、カドミウム
    −１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウム−１３９、セリウム−１４１、セリウ
    ム−１４４、セシウム−１３７、クロム−５１、コバルト−５６、コバルト−５
    ７、コバルト−５８、コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６７、エルビウム
    −１６９、ユーロピウム−１５２、ガリウム−６４、ガドリニウム−１５３、ガ
    ドリニウム−１５７、金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウ
    ム−１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１１、イリジウム−
    １９２、鉄−５５、鉄−５９、クリプトン−８５、鉛−２１０、マンガン−５４
    、水銀−１９７、水銀−２０３、モリブデン−９９、ネオジウム−１４７、ネプ
    ツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ−９５、オスミウム−１８５＋１９
    １、パラジウム−１０３、白金−１９５ｍ、プレセオジミウム−１４３、プロメ
    チウム−１４７、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２２６、レニウム−
    １８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−１０３、ルテニウ
    ム−１０６、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、セレン−７５、銀−１
    １０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８５、ストロンチウ
    ム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１８２、テクネチウ
    ム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、タリウム−２０４、トリウム−
    ２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３、スズ−１１４、
    スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナジウム−４８、バ
    ナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８６、イットリウム
    −８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６５またはジルコニ
    ウム−９５である請求項２８に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 ｎが約８〜約１１である請求項２８に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 前記式Ｉの化合物の残基が、２個の式Ｐ−［ＮＨＣＨ［（
    ＣＨ_２）_４ＮＨ_２−ＤＥＴ］ＣＯ−］_ｎ−Ｑの残基［式中、ＰはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４ ）アルキルまたは好適なカルボキシ保護基であり;ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４
    ）アルキルまたは好適なカルボキシ保護基であり;ＤＥＴは独立に、金属放射性
    核種を有するキレート基残基であり；ｎは２〜約２０である］に連結されている
    請求項２８に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 少なくとも１個のペプチド残基が下記式の構造を有する化
    合物；または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化２】 ［式中、 各Ｍは独立に、非金属放射性核種であり;各Ｒは独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ア
    ルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アルキニル、（Ｃ_１〜
    Ｃ_１４）アルコキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル
    、Ｎ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルカノイル、（Ｃ_２〜Ｃ_１４）アル
    カノイルオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキ
    ルであり；Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキ
    ルであり;ＱはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）アルキルまたは好適なアミノ保護基であり;
    ｎは２〜約２０であり；ｉは１〜５であり、ｊは０〜４であり、ｉ＋ｊは≦５で
    ある。］
34. 【請求項３４】 各Ｍが独立に、フッ素−１８、臭素−７６またはヨウ素−
    １２３である請求項３３に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 ｉが１である請求項３３に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 ｊが０である請求項３３に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 前記式Ｉの化合物の残基がさらに、１以上の検出可能な放
    射性核種に連結されている請求項１に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 前記検出可能な放射性核種が、非金属放射性核種である請
    求項３７に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 前記非金属放射性核種が、炭素−１１、フッ素−１８、臭
    素−７６、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２４である請求項３８に記載の化合
    物。
40. 【請求項４０】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物に直接連
    結されている請求項３７に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物に連結基
    によって連結されている請求項３７に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 前記連結基が式Ｗ−Ａのものであり；Ａが（Ｃ_１〜Ｃ_６）
    アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８ ）シクロアルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり；Ｗが−Ｎ（Ｒ）Ｃ
    （＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    −または直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり
    ；Ａが１以上の非金属放射性核種に連結している請求項４１に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 前記連結基が、長さ約５Å〜約５０Å（両端を含む）のも
    のである請求項４１に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 前記連結基が、式Ｉの化合物の６位に連結しているか、あ
    るいは式Ｉの化合物のａ−、ｂ−、ｄ−またはｅ−カルボキサミド基の残基に連
    結している請求項４１に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 式Ｉの化合物の残基が、金属放射性核種を有する１以上の
    キレート基に連結しているペプチド残基に連結している化合物；または該化合物
    の医薬的に許容される塩。
46. 【請求項４６】 式Ｉの化合物の残基が、金属放射性核種を有する１以上の
    キレート基に連結しているアミノ酸残基に連結している化合物；または該化合物
    の医薬的に許容される塩。
47. 【請求項４７】 式Ｉの化合物の残基が、１以上の非金属放射性核種を有す
    るペプチド残基に連結している化合物；または該化合物の医薬的に許容される塩
    。
48. 【請求項４８】 式Ｉの化合物の残基が、１以上の非金属放射性核種を有す
    るアミノ酸残基に連結している化合物；または該化合物の医薬的に許容される塩
    。
49. 【請求項４９】 式Ｉの化合物の残基（図１）が、１以上の非金属放射性核
    種に連結している化合物；または該化合物の医薬的に許容される塩。
50. 【請求項５０】 前記非金属放射性核種が、炭素−１１、フッ素−１８、臭
    素−７６、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２４である請求項４９に記載の化合
    物。
51. 【請求項５１】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物に直接連
    結されている請求項４９に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物に連結基
    によって連結されている請求項４９に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 前記連結基が式Ｗ−Ａのものであり；Ａが（Ｃ_１〜Ｃ_６）
    アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８ ）シクロアルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり；Ｗが−Ｎ（Ｒ）Ｃ
    （＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    −または直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり
    ；Ａが１以上の非金属放射性核種に連結している請求項５２に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 前記連結基が、長さ約５Å〜約５０Å（両端を含む）のも
    のである請求項５２に記載の化合物。
55. 【請求項５５】 前記連結基が、式Ｉの化合物の６位に連結しているか、あ
    るいは式Ｉの化合物のａ−、ｂ−、ｄ−またはｅ−カルボキサミド基の残基に連
    結している請求項５２に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 請求項１ないし５５のいずれかに記載の化合物および医薬
    的に許容される担体を含む医薬組成物。
57. 【請求項５７】 哺乳動物組織における腫瘍の造影方法であって、その哺乳
    動物に対して、ある量の請求項１ないし５５のいずれかに記載の化合物を投与す
    る段階；ならびに該化合物を検出する段階を有する方法。
58. 【請求項５８】 前記哺乳動物がヒトである請求項５７に記載の方法。
59. 【請求項５９】 前記哺乳動物組織が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿
    生殖器系、筋骨格系、消化管、中枢神経系または末梢神経系、頭部、頸部あるい
    は心臓にある請求項５７に記載の方法。
60. 【請求項６０】 哺乳動物における腫瘍の治療方法であって、その哺乳動物
    に対して有効な治療量の請求項１ないし５５のいずれかに記載の化合物を投与す
    る段階を有し、前記化合物が少なくとも一つの治療用放射性核種を有する方法。
61. 【請求項６１】 前記哺乳動物がヒトである請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 前記哺乳動物組織が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿
    生殖器系、筋骨格系、消化管、中枢神経系または末梢神経系、頭部、頸部あるい
    は心臓にある請求項６０に記載の方法。
63. 【請求項６３】 医学的治療法または診断で使用される請求項１ないし５５
    のいずれかに記載の化合物。
64. 【請求項６４】 哺乳動物での腫瘍造影用の医薬品の製造における請求項１
    ないし５５のいずれかに記載の化合物の使用。
65. 【請求項６５】 前記哺乳動物がヒトである請求項６４に記載の化合物の使
    用。
66. 【請求項６６】 前記哺乳動物組織が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿
    生殖器系、筋骨格系、消化管、中枢神経系または末梢神経系、頭部、頸部あるい
    は心臓にある請求項６４に記載の化合物の使用。
67. 【請求項６７】 哺乳動物での腫瘍治療用の医薬品の製造における請求項１
    ないし５５のいずれかに記載の化合物の使用。
68. 【請求項６８】 前記哺乳動物がヒトである請求項６７に記載の化合物の使
    用。
69. 【請求項６９】 前記哺乳動物組織が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿
    生殖器系、筋骨格系、消化管、中枢神経系または末梢神経系、頭部、頸部あるい
    は心臓にある請求項６７に記載の化合物の使用。