JP2001058960A

JP2001058960A - メラトニン経皮適用剤

Info

Publication number: JP2001058960A
Application number: JP11232459A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tominaga; 健治冨永; Kakuji Tojo; 角治東條
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 1999-08-19
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2001-03-06

Abstract

(57)【要約】【目的】ヒトの概日リズムの有効な調節手段であるメラ
トニンの補充療法として、経口剤では避けられない肝初
回通過効果を回避し、更に製剤からのメラトニンの経皮
吸収性を効果的にかつ安全に促進させる経皮適用剤を提
供する。【解決手段】基剤中にオレイルアルコール誘導体、特に
エチレンオキサイド付加物を添加することによりメラト
ニンの経皮吸収性が著しく向上することを見出した。ま
た、オレイン酸誘導体、特に公知の技術であるそのモノ
グリセリンエステルに脂肪酸アルキルエステルを組み合
わせることにより、大幅にメラトニンの経皮吸収性が向
上することを見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】近年、睡眠障害に対する新た
な治療法として期待されているメラトニンの経皮適用剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】交代勤務、長距離のジェット飛行、高齢
化社会、生活様式の多様化などによる人為的で不規則な
生活が恒常化しつつある現代社会にあって、近年、概日
リズム睡眠障害をはじめとする生体リズム障害に起因し
た種々の疾患が急速に増加しており、その有効な治療対
策が急がれている。

【０００３】ヒトの概日リズムの有効な調節手段として
は、これまで高照度光照射がよく知られているが、近
年、メラトニンの補充療法が新たな治療法として期待さ
れている。

【０００４】メラトニンを患者に投与するにあたって
は、従来より経口剤による投与が知られている。しか
し、経口剤の場合、メラトニンが肝臓において大部分が
主要代謝物である６−スルファトキシメラトニンに代謝
されてしまう。つまり肝初回通過効果によるバイオアベ
イラビリティの低下といった問題がある。また、メラト
ニンは、半減期が約４０分と短いため、経口投与では治
療期間中十分な血中濃度を持続させることが困難であ
る。

【０００５】そこで、血中へのメラトニンの吸収が可能
となる経皮適用剤が開発できれば、経口剤では避けられ
ない肝初回通過効果を回避することができ、更に製剤か
らのメラトニンの放出を一定速度に、もしくは時間的に
制御することによって治療期間中、十分な血中濃度を持
続させることが可能となる。

【０００６】なお、これまでにもメラトニンを含有した
経皮適用剤が開示されている（米国特許第５３８５７３
６号、第５５０８０３９号）が、経皮吸収促進剤自体の
刺激性について問題をはらんでいる。しかも、経皮吸収
促進剤が比較的多量の場合の効果しか開示されておら
ず、したがって皮膚安全性に対する考慮がなされていな
い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】上記の問題点を解消す
るために、メラトニンを経皮適用製剤化するにあたって
皮膚安全性の高い経皮吸収促進剤を用い、血中へのメラ
トニンの送達技術を完成させることが本発明の課題であ
り、睡眠障害に有効な経皮適用剤を得ることが目的であ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】そこで発明者らは、メラ
トニンの経皮吸収型製剤に関して鋭意研究した結果、オ
レイルアルコール誘導体あるいはオレイン酸誘導体及び
脂肪酸アルキルエステルを基剤中に含ませることによ
り、メラトニンを安全に効率よく血中へ送達できる経皮
適用製剤を得るに至った。

【０００９】本発明者らは、メラトニンを配合した外用
剤において、基剤中にオレイルアルコール誘導体を添加
することによりメラトニンの経皮吸収性が著しく向上す
ることを見出した。

【００１０】また本発明者らは、オレイン酸誘導体、特
に公知の技術であるそのモノグリセリンエステル（米国
特許第５５０８０３９号）に脂肪酸アルキルエステルを
組み合わせることにより、大幅にメラトニンの経皮吸収
性が向上することを見出した。すなわち、モノグリセリ
ンエステルのみでも経皮吸収性を高めることはできたも
のの皮膚安全性の観点から多量に使用することには問題
があった。しかしながら、脂肪酸アルキルエステルを組
み合わせて使用すれば、モノグリセリンエステルの使用
量を大幅に少なくすることができる。その結果、皮膚安
全性の向上を可能とした。なお、オレイルアルコール誘
導体と脂肪酸アルキルエステルとの組み合わせでは、大
幅な経皮吸収性の向上は見られない。

【００１１】本発明に用いるオレイルアルコール誘導体
としては、オレイルアルコール、あるいはエチレンオキ
サイドの平均付加モル数が１０以下のポリオキシエチレ
ンオレイルエーテルがあげられる。エチレンオキサイド
の平均付加モル数が１０より多くなると経皮吸収促進効
果は低くなる。また、その他酢酸オレイルエーテル、オ
レイン酸オレイルエーテル、リシノール酸オレイルエー
テル、グリセリンモノオレイルエーテル等があげられ
る。

【００１２】本発明に用いるオレイン酸誘導体として
は、例えばオレイン酸アミド、オレイン酸クロライド、
ポリオキシエチレンオレイン酸アミド、オレイン酸ジエ
タノールアミド、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセ
リル、オレイン酸テトラグリセリル、トリオレイン酸デ
カグリセリル、オレイン酸エチル、モノオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビタン、セスキオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビタン、オレイン酸プロピレングリコール、ジ
オレイン酸プロピレングリコール、オレイン酸オレイル
エーテル、オレオイルサルコシン等があげられる。好ま
しくはオレイン酸の脂肪酸エステルがあげられ、特にオ
レイン酸モノグリセリンエステルが好ましい。

【００１３】本発明に用いる脂肪酸アルキルエステルと
しては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソ
プロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエ
チル、ラウリン酸メチルなどが挙げられる。

【００１４】本発明の経皮適用剤は、皮膚に適用できる
のであれば剤型は問わないが、血中への薬物吸収を目的
とした製剤であること及び、薬物吸収量の制御や取扱い
性の面を考慮すると、貼付剤がもっとも好ましい剤型で
ある。

【００１５】貼付剤として配合される基剤成分として
は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤等が使用できる
が、経皮吸収性の面でアクリル系粘着剤がより好まし
い。このアクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル
酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリル酸エス
テル、メタクリル酸エステル等があげられる。

【００１６】本発明に用いるメラトニンの量は、製剤を
皮膚に適用した際に薬物が無駄なく吸収され、かつ良好
な薬効を得るために高い吸収性が得られる量がよく、
０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％である。

【００１７】

【作用】メラトニンを含有した経皮適用剤において、オ
レイルアルコール誘導体を基剤中に含ませることによ
り、メラトニンの経皮吸収性を著しく増大させる。ま
た、同じくメラトニンを含有した経皮適用剤において、
オレイン酸誘導体と脂肪酸アルキルエステルとを組み合
わせて配合することにより、大幅にメラトニンの経皮吸
収性を向上させる。

【００１８】

【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【００１９】表１に示す処方に基づき、以下の方法によ
り貼付剤を製造した。メラトニン及び本発明の各種経皮
吸収促進剤を溶媒中に溶解し、その溶液をそれぞれの実
施例及び比較例に記載された基剤成分の溶液と混合し
た。次いで剥離シート上に展延した後乾燥し、支持体を
膏体面にはり合わせて貼付剤を製造した。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】（試験例）皮膚透過試験ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いた皮膚透過試験を行
い、各製剤のメラトニンの皮膚透過性を比較した。

【００２３】ヘアレスマウス摘出皮膚に各製剤を貼付
し、インビトロ膜透過試験器に装着、レセプター液にｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液を使用し、皮膚を介してレセ
プター液中へ透過したメラトニン量を経時的に測定し、
透過速度を求めた。その結果を図１及び図２に示す。ま
た、実施例３及び比較例１の経時的なメラトニン透過量
を図３に示す。

【００２４】図１より明らかなように、エチレンオキサ
イドの平均付加モル数が０、２、５、７及び１０のポリ
オキシエチレンオレイルエーテルを添加した実施例１〜
５は、ポリオキシエチレンオレイルエーテルを添加して
いない比較例１及びエチレンオキサイドの平均付加モル
数が２０のポリオキシエチレンオレイルエーテルを添加
した比較例２の製剤よりも高い皮膚透過性を示した。

【００２５】また、図２に示す通り、オレイン酸モノグ
リセリンエステルとミリスチン酸イソプロピルを組み合
わせた実施例７及びパルミチン酸イソプロピルを組み合
わせた実施例８は、オレイン酸モノグリセリンエステル
単独の場合（比較例３）に比べて約２倍の高い経皮吸収
性を示した。また、ポリオキシエチレン（付加モル数
５）オレイルエーテルとミリスチン酸イソプロピルを組
み合わせた実施例９は、ポリオキシエチレン（付加モル
数５）オレイルエーテル単独の場合（実施例３）に比べ
て経皮吸収性の向上はわずかであった。

【００２６】

【発明の効果】従来知られているメラトニンの経口投与
には、バイオアベイラビリティ低下の問題や半減期の短
さのため、血中濃度維持が困難であるという問題があっ
た。しかし、本発明の経皮適用剤は、オレイルアルコー
ル誘導体を用いて有効にメラトニンを経皮吸収させるこ
とができる。さらに、単独では皮膚安全性に問題をはら
んでいた公知の経皮吸収促進剤であるオレイン酸誘導体
を用いた場合でも、脂肪酸アルキルエステルを併用する
ことによりメラトニンの経皮吸収性を倍増させることが
できるため、オレイン酸誘導体の使用量を減らすことが
できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１〜６、比較例１及び比較例２の製剤に
おける、ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いたメラトニ
ンの皮膚透過試験結果（透過速度）を示した図である。

【図２】実施例３、実施例７〜９及び比較例３の製剤に
おける、ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いたメラトニ
ンの皮膚透過試験結果（透過速度）を示した図である。

【図３】実施例３及び比較例１の製剤における、ヘアレ
スマウス摘出腹部皮膚を用いたメラトニンの皮膚透過試
験結果（透過量の推移）を示した図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オレイルアルコール誘導体を配合するこ
とを特徴としたメラトニン経皮適用剤。
【請求項２】オレイン酸誘導体及び脂肪酸アルキルエ
ステルを含有することを特徴とするメラトニン経皮適用
剤。
【請求項３】オレイルアルコール誘導体がオレイルア
ルコールのエチレンオキサイド付加物である請求項１の
メラトニン経皮適用剤。
【請求項４】オレイルアルコールのエチレンオキサイ
ド付加物のエチレンオキサイド平均付加モル数が１０以
下である請求項３のメラトニン経皮適用剤。
【請求項５】オレイン酸誘導体がグリセリンオレイン
酸エステルである請求項２のメラトニン経皮適用剤。
【請求項６】グリセリンオレイン酸エステルがグリセ
リンオレイン酸モノエステルである請求項５のメラトニ
ン経皮適用剤。
【請求項７】脂肪酸アルキルエステルがミリスチン酸
イソプロピルである請求項２のメラトニン経皮適用剤。
【請求項８】剤型が貼付剤であることを特徴とする請
求項１〜７のメラトニン経皮適用剤。
【請求項９】貼付剤の粘着基剤がアクリル系粘着剤あ
るいはゴム系粘着剤である請求項８のメラトニン経皮適
用剤。