+

HUP0202399A2 - Dopamin D3 receptor ligandumok alkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására - Google Patents

Dopamin D3 receptor ligandumok alkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0202399A2
HUP0202399A2 HU0202399A HUP0202399A HUP0202399A2 HU P0202399 A2 HUP0202399 A2 HU P0202399A2 HU 0202399 A HU0202399 A HU 0202399A HU P0202399 A HUP0202399 A HU P0202399A HU P0202399 A2 HUP0202399 A2 HU P0202399A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
treatment
general formula
use according
medicaments
Prior art date
Application number
HU0202399A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Gross
Bernd Mühlbauer
Dorothea Starck
Hans-Jörg Treiber
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HUP0202399A2 publication Critical patent/HUP0202399A2/hu
Publication of HUP0202399A3 publication Critical patent/HUP0202399A3/hu
Publication of HU228516B1 publication Critical patent/HU228516B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgya szelektív dopamin D3 receptor ligandumokalkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerekelőállítására. Előnyös receptor ligandumok a receptor antagonisták. Ó

Description

£02 0239 9 S.B.G.&K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda
··’·· Tt. 64 5Ζέζ;.
Dopamin D3 receptor ligandumok alkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására
KÖZZgTÉTEL£PÉLBÁNX
A találmány tárgya szelektív dopamin D3 receptor ligandumok alkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
Az előnyös receptor ligandumok receptor antagonisták.
Speciálisan a találmány olyan veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerekre vonatkozik, amelynél glomeruláris túlszűrés formájában jelentkezik a glomeruláris szűrési sebességben mutatkozó rendellenesség.
Bizonyítottnak tekinthető, hogy a dopamin D3 receptor hatása a vesében, különösen a nefronban mutatkozik meg [D. P. O'Connell et al., Hypertension, 32, 886 (1998)].
A DE-A 4223921 számú szabadalmi irat nagyon általánosan írja le a dopamin receptor antagonisták alkalmazását, a specifikus altípusok megjelölése nélkül, a folyamatosan rosszabbodó veseelégtelenség kezelésében.
A Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 358, 690-693 (1998)ban G. Luippold és munkatársai vizsgálatokat írnak le a specifikus D2 és D3 receptor antagonistáknak a vese véráramlására és kiürítési funkciójára kifejtett hatásával kapcsolatban, egy tisztán mesterséges, kórélettani változások nélküli funkcionális állapotban.
L. D. Asico és munkatársai [J. Clin. Invest. 102, 493-498 (1998)] leírják, hogy a D3 receptor blokádja megnövelt renin termelést, vese általi nátrium visszatartást és mintegy eredmény- ként renin-függő magas vérnyomást idéz elő.
A glomeruláris kapillárisokban ily módon előidézett meszesedési folyamatok és a szűrési sebesség zavarai fordulnak elő az olyan rendellenességekben, mint a cukorbetegség, magas vérnyomás, fertőző vagy nem fertőző kétoldali vesegyulladás, felfelé terjedő húgyúti fertőzések, sarlósejtes vérszegénység vagy az egyoldali veseeltávolítás utáni kompenzációs túltengés.
A fokozatosan rosszabbodó vese funkció majdnem az összes, két-oldali vesegyulladásban szenvedő betegnél és a cukorbetegségben szenvedő betegek több mint egy harmadánál előfordul.
A vese funkcionális rendellenességei a glomeruloszklerózis következményeként fordulnak elő, amelyet mint diabéteszes vesebajt is leírnak, ezt szövettanilag a glomeruláris kapillárisok diffúz megvastagodása és a mesangium változása jellemzi, a bazális membrán-szerű anyagok diffúz beékelődése vagy gömb alakú rostszerű beékelődések eredményeként. Ennek az a következménye, hogy túlszűrésként megnyilvánuló változás jelentkezik a szűrési folyamatban.
A kétoldali vesegyulladásban is változás jelentkezik a glomeruláris bazális membránokban és ennek következménye a szűrési sebességben megmutatkozó rendellenesség.
A találmány célja, hogy olyan gyógyszereket biztosítson, amelyek lehetővé teszik a veseelégtelenség célzott terápiáját a már említett betegségek esetében.
Ennek megfelelően találtuk a bevezetőben említett alkalmazást.
Alkalmas dopamin D3 receptor ligandum alapvetően az összes
73.645/BE olyan vegyület, amelynek affinitása van ezen receptor iránt, előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek ezen receptor iránti affinitása tízszer nagyobb egy másik dopamin receptorhoz viszonyítva .
Alkalmas vegyületek például az alábbi dokumentumokban említett szelektív dopamin D3 receptor ligandumok: 2-amino-indánok a WO 95/04444713 számú szabadalmi iratban, benzimidazolok a WO 95/30658 számú szabadalmi iratban, 2-amino-tetralinok az EP-A 286516 számú szabadalmi iratban és a Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 881, (1997)-ben, valamint egyéb vegyületek a WO 94/21608, WO 96/30333 számú szabadalmi iratokban, a Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 6403 (1996)-ban vagy a J. Med. Chem. 39, 4233 (1996)-ban.
Alkalmasak továbbá azon tetrahidroizokinolin-származékok, amelyeket a WO 97/43262, WO 98/51671, WO 98/50363, WO 98/49145, WO 98/50364 vagy a WO 98/06699 számú szabadalmi iratokban írnak le, valamint a WO 97/17326 vagy WO 97/47602 számú szabadalmi iratokban ismertetett vegyületek.
Hasonlóképpen alkalmasak azok a vegyületek, amelyeket az alábbi dokumentumokban említenek: WO 97/34884 számú szabadalmi irat, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2403 (1997), EP-A 779584,
WO 98/18798 vagy WO 96/02520, WO 96/02519, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/00106 és WO 98/04138 számú szabadalmi iratok.
Az
L-D-E (I) általános képletű vegyületek — amelyekben L jelentése 5- vagy 6-tagú aromás heteromonociklikus L1 rend
73.645/BE szer, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz, mely egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- és kénatom, vagy egy aromás vagy heteroaromás gyűrű az alábbi L2 csoportból
ahol L-nek adott esetben 1, 2, 3 vagy 4 szubsztituense van, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: -OR1 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, például trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, halogenatom, ciano-csoport, -CONR R , -CO2R általános képletű csoport, nitro-csoport, -NR1R2, -SR1, -SO2R1R2, -OSO2R1 általános képletű csoport, Axl- vagy fenoxi-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, vagy 1-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoport; amelyben
Axl jelentése fenii-, naftil-csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterociklikus aromás gyűrű, amelynek 1-4 heteroatomja oxigén-, kén- és nitrogénatom lehet, ahol az Axl-nek adott esetben 1, 2, 3 vagy 4 szubsztituense van, amelyek egymástól füg73.645/BE getlenül választhatók 1-6 szénatomos alkilcsoportból, amely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, halogénatom, ciano-csoport, -COOR1, -NR1R2, -N02, -SR1, -SO2R2, -SO2NR1R2 általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-csoporttal, -NR2R2 általános képletű csoporttal, ciano-, trifluor-metil·-, difluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, és ahol az említett heterociklikus, aromás gyűrű adott esetben fenilgyűrűvel kondenzált;
R1 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenilcsoporttal vagy halogénatommal· szubsztituált, például trifluor-metil- vagy difluor-metil-csoport; n az R csoportok, azonosak vagy különbözők, és jelentésük az R1-re már megadott, vagy lehetnek -COR1 vagy -CO2R1 általános képletű csoportok;
R3 jelentése Axl-, -OR1, -R1 általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-csoport, halogénatom, ciano-csoport, -CONR1R1, -COOR1 általános képletű csoport, nitro-csoport, -NR1R1, -SR1, -OSOoR1, -SO2R1 általános képletű csoport;
R4~R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -OR1 általános képletű csoport, 73.645/BE
2 i ciano-csoport, -NR R , -SR általános kepletű csoport, trifluor-metil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport;
D jelentése CONR7-(3-10 szénatomos alkilén)-csoport, ha L = L2, vagy ha L egy L1 5- vagy 6-tagú aromás heteromonociklikus rendszer, D egy 4-10 szénatomos alkilén-csoport vagy egy 3-10 szénatomos alkilén-csoport, amely legalább egy Z-csoportot tartalmaz, amely utóbbi az alábbiak közül választható: metilén-csoport, oxigén-, kénatom, -NR1- általános képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karbonil-csoport, -CONR1általános képletű csoport, egy kettős kötés és egy hármas kötés, ahol R1 jelentése a fenti;
E jelentése az (El) vagy (E2) általános képletű csoportok egyike, és (El) jelentése B-G általános képletű csoport, amelyben
B jelentése egy 6-, 7- vagy 8-tagú telített gyűrű, amelynek vagy 2 nitrogén heteroatomja van, ahol a nitrogén heteroatomok 1,4- vagy 1,5-helyzetben vannak, és a gyűrű az 1-helyzetben kapcsolódik a D gyökhöz és a 4- vagy 5-helyzetben a G csoporthoz, és ahol a gyűrűnek ezenkívül a 3- vagy 4-helyzetben lehet egy kettős kötése;
73.645/BE
és amelyben
G jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinil-csoport, ahol G-nek adott esetben 1-4 szubsztituense lehet, ezek egymástól függetlenül az alábbiak közül választhatók: -OR1 általános képletű csoport, alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, alkoxi-alkil-, halogén-alkil-, ciano-csoport, -CO2R1, -N02, -SO2R1, -NR1R2, -SO2NR1R2, -SR1 általános képletű csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklikus heterociklikus vagy nem-aromás gyűrű és egy 5- vagy 6tagú heteroocikikus aromás vagy nem-aromás gyűrű, amelynek 1 vagy 2 heteroatomja van, amely lehet oxigén-, kén- és nitrogénatom, ahol a karbociklikus vagy a heterocik- likas gyűrű adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenoxi-csoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, ahol G adott esetben egy fent megadott típusú karbociklikus vagy heterociklikus gyűrűvel kondenzált;
és (E2) az
általános képletű csoportok egyike, amely képletekben
X3 jelentése metilén- vagy etilén-csoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely
73.645/BE adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-csoporttal vagy halogénatommal, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált, adott esetben halogénatommal szubsztituált (1 vagy 2 halogénatom) 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport;
R8, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal vagy fenil-csoporttal szubsztituált, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidrogén-szulfid-, 1-6 szénatomos merkapto-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, halogénatom, ciano-, nitro-csoport, -SO2R1, -OSO2R1, -SO2NR1R1, -NHSO2R1, -NR1R2 általános képletű csoport, egy 5vagy 6-tagú karbociklikus, aromás vagy nem aromás gyűrű, amely az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egymástól függetlenül választható 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaz, és a karbociklikus vagy a heterociklikus gyűrűnek 1 vagy 2 szubsztituense van, amelyek egymástól függetlenül választhatók az alábbiak közül: 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenoxi-csoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil- és difluor-metil-csoport, és ahol az R8, R9 és R10 szubsztituensek közül kettő a fenilgyűrű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, a fenil-gyűrűvel kondenzált fenil-, ciklopentil- vagy clklohexil-gyűrűt képezhetnek — és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóik.
A találmánnyal kapcsolatban az alábbi kifejezéseket a következőképpen értelmezzük:
73.645/BE
Az alkilcsoport (olyan csoportokban is mint alkoxi-, alkil-amino-, stb.) egyenes láncú vagy elágazó alkilcsoport, 1-6 szénatommal és különösen 1-4 szénatommal. Az alkilcsoportnak egy vagy több szubsztituense lehet, amelyek egymástól függetlenül lehetnek hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy fenilcsoport.
Példa lehet az alkilcsoportra a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, stb.
A cikloalkil-csoport különösen 3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport.
Az aIkilén-csoport egyenes láncú vagy elágazó csoport. Amenynyiben D-nek nincs Z-csoportja, D 4-10, előnyösen 4-8 szénatomból áll. Az L és az E-csoport közötti lánc ekkor legalább 4 szénatomból áll. Amennyiben az említett csoportok egyike Z-t tartalmaz, a D 3-10, előnyösen 3-8 szénatomból áll.
Az alkilén-csoportok adott esetben a D fenti definíciójában jelzett Z-csoportok közül egyet tartalmaznak. Ez elhelyezkedhet — az említett kettős vagy hármas kötéshez hasonlóan — az alkilén-láncban bármelyik kívánt helyen vagy a.D-csoport 1- vagy 2-helyzetében (lásd az L-csoportot). A -CONR1:általános képletű csoport és a karbonil-csoport előnyösen úgy helyezkedik el, hogy a karbonil-csoport minden esetben szemben legyen az Ll-csoporttal.
Különösen előnyösen D olyan csoportokat jelent az (I) általános képletben, amelyekben D jelentése ^Z-(3-6 szénatomos alkilén)-, különösen -Z-(CH2CH2CH2) -, -Z-(CH2CH2CH2CH2)-, -z-(CH2CH=CHCH2) -, -z-[CH2C(CH3)=CHCH2]-, -z-[CH2C (=CH2) CH2]-, -Z-[CH2CH(CH3) CH2] - vagy egy lineáris -Z-(7-10 szénatomos
73.645/BE alkilén)-csoport. Z ebben az esetben lehet -CH2- és előnyösen -CH2-csoport, oxigénatom és különösen kénatom is.
A halogénatom általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom.
A halogén-alkil-csoport egy vagy több, különösen 1, 2, 3 vagy 4 halogénatomot tartalmazhat, amelyek egy vagy több szénatomon helyezkedhetnek el, előnyösen az a- vagy ω-helyzetben. Különösen előnyös a trifluor-metil-, difluor-metil-, difluor-klór-metilvagy fluor-metil-csoport.
Az acilcsoport előnyösen formil- vagy 1-6 szénatomos alkil-CO-csoport, különösen acetilcsoport.
Amennyiben L szubsztituálva van, a szubsztituens a nitrogén heteroatomon is elhelyezkedhet.
Előnyösen L egy
általános képletű csoport, amely képletekben
73.645/BE
R3 jelentése -Axl, -OR1, -R1 általános csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-csoport, halogénatom, ciano-csoport, -CONR1R1, -COOR1, -NR^2, -SRI, -SO2RX általános képletű csoport;
R4-R6jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -OR1 általános képletű csoport, ciano-csoport, -NR1R2, -SR1 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szén-
atomos cikloalkil-csoport; és M jelentése nitrogénatom vagy =CH- Axl jelentése előnyösen egy r4^-^ Rö^VlZ R5^^ R6 r4 r4 r4 Ön- Do u N Z 0 R5 R5 r5 R5 R5 Z Zr Z S r4 0 R7 /R7 N-N csoport. z RY1 Ύ Rí R4 r4 j- S R5/ Rö^0 R1 R4 τΛν rVz n—n x A nx SA R4 0 ? R7 N—N R1
73.645/BE általános képletű szubsztituens, amely képletekben
R4-R6 jelentése a fentebb meghadott; és
R7 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösen L jelentése
általános képletű csoport, amely képletekben
R3 jelentése -Axl, -R1, -COOR1 általános képletű csoport, nitro-csoport, -NRXR2, -SR1, -SO2CF3, -SO2R1 általános képletű csoport, trifluor-metil-, difluor-metil-csoport;
R4-R& jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-OR1, -NR2R2 általános képletű csoport; és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Axl jelentése különösen előnyösen
általános képletű csoport.
Az említett fenii-, pirazinil-, tiazolil- és pirrolil-csopor
m. 645/BE tok közül különösen előnyösek, amelyekben R4, R5 és R7 jelentése a fent megadott.
Az egyik megvalósítás szerint a találmány tárgyát az olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazása képezi, amelyek képletében E az említett (E2) csoportokat jelenti, és L és D jelentése a fentebb megadott.
L jelentése ekkor előnyösen egy
N—N λ \\ R3 N (Lla)
Rí általános képletű csoport.
Különösen előnyösen E jelentése E2b, amelyben X3 előnyösen -CH2CH2- vagy E2c csoport, amelyben X3 előnyösen -CH2- csoport, és L ekkor különösen előnyösen egy 1,2,4-(4H)-triazolil-csoport, amely a 3-helyzetben az Axl szubsztituenst és a 4-helyzetben az R7 csoportot tartalmazza.
Amennyiben E jelentése egy E2b, E2c vagy E2d általános képletű csoport, akkor D előnyösen 4-10 szénatomos alkilén-csoport vagy olyan 3-10 szénatomos alkilén-csoport, amely legalább egy Z-csoportot tartalmaz, amely oxigén-, kénatom, -C(=0)-, -CH2csoport, kettős kötés és hármas kötés közül választható.
Előnyösen az R8, R9 és R10 csoportok közül legalább egy hidrogénatom.
Az R8, R9 és R10 csoportok előnyösen és egymástól függetlenül az alábbiak közül választhatók: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, -OSO2R1 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil-tio)-1-6 szénatomos
73.645/BE alkil-csoport és halogénatom. Különösen előnyösen a fenilcsoportnak egy vagy két szubsztituense van, vagyis az R8, R9 és R10 csoportok közül egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom.
Amennyiben az R8, R9 és R10 csoportok közül az egyik 5- . vagy 6-tagú heterociklikus gyűrű, például pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piridil-, pirimidinil-, triazinil-, pirrolil-, tienil- vagy pirazolil-csoport, akkor a pirrolil-, pirrolidinil-, pirazolil- vagy tienil-csoport az előnyös.
Amennyiben az R8, R9 és R10 csoportok közül az egyik karbociklikus csoport, az különösen fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport.
Az E csoport előnyösen egy El általános képletű csoport, ahol (El) jelentése B-G általános képletű csoport, amelyben
B ekkor előnyösen egy
képletű (B2) csoport.
A G-csoportnak 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituense lehet, amelyek különösen méta- és/vagy para-helyzetben vannak. Előnyösen ezek egymástól függetlenül az alábbiak kö
73.645/BE zül választhatók: 1-6 szénatomos alkil-, halogén-alkil-, nitro-csoport, halogénatom, különösen klóratom, fenii-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, tienil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport. Amennyiben a szubsztituensek egyike 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy elágazó csoport, különösen izopropil- vagy terc-butil-csoport az előnyös.
Előnyösen a G-csoport adott esetben szubsztituált fenii-, 2-, 3- vagy 4-piridil- vagy 2-, 4(6)- vagy 5-pirimidinil-csoport.
Amennyiben a G-csoport szubsztituenseinek egyike 5- vagy 6tagú heterociklikus gyűrű, például pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piridin-, pirimidin-, triazin-, pírról-, tiofén-, tiazol-, imidazol-, oxazol-, izoxazol-, pirazol- vagy tiadiazol-gyűrű, előnyös a pirrolil-, imidazolil-, pirazolil- vagy tienil-csoport.
Amennyiben a G-csoport szubsztituenseinek egyike karbociklikus csoport, az különösen fenii-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport.
Amennyiben a G-csoport egy karbociklikus csoporttal kondenzált, az különösen egy naftalin-, di- vagy tetrahidronaftalin-csoport.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben L jelentése az
73.645/BE általános képletű vegyületekből választott, és D -Z-(CH2)3- vagy -Z-(CH2)4- általános képletű csoport, és E -BIG, -R3, -R4, -R7, -Z, -B1 általános képletű csoport, és a G jelentése a fentebb megadott.
Különösen előnyös vegyületek a találmány céljaira azok, amelyekben L az
N—N
általános képletű vegyületekből választott;
D jelentése -Z-(CH2)3- vagy -Z-(CH2)4- általános képletű csoport ;
különösen
képletű csoport, és
G jelentése 4-pirimidil-csoport, és a többi csoport jelentése a fentebb megadott, és abban az esetben, ha L jelentése triazolil-csoport, akkor R3 jelentése előnyösen
N-N
73.645/BE
vagy -NR1R1 általános képletű csoport, amelyben R1 lehet azonos vagy különböző.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett savaddiciós sói is. Alkalmas fiziológiásán elviselhető szerves és szervetlen savak az alábbiak: sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tej sav, borkősav, adipinsav vagy benzoesav. További alkalmazható savakat írnak le a Fortschritte dér Arzneimittelforschung 10, 224 (1966)-ban.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy vagy több aszimmetriacentrumuk lehet. Ezért nemcsak a racemátok, hanem a megfelelő enantiomerek és diasztereomerek is a találmány tárgyát képezik. A megfelelő tautomer formák is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás az alábbiakból áll: a) egy
L-D-Yl (ID általános képletű vegyület — amely képletben Y1 egy szokásos kilépő csoport, például halogénatom, alkánszulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi-csoport, stb., és Z jelentése a fenti — reagáltatása egy
H-E (Hí);
73.645/BE általános képletű vegyülettel; vagy
b) egy
L-D1 -ZlH (IV) általános képletű vegyület — amely képletben
Z1 jelentése oxigénatom, -NR1- általános képletű csoport vagy kénatom; és
Dl jelentése 1-10 szénatomos alkilén-csoport vagy egy kötés — reagáltatása egy
Yl - D2 - E (V) általános képletű vegyülettel, amely képletben Y1 jelentése a fenti, és
D2 jelentése 2-10 szénatomos alkilén-csoport, Dl-nek és D2-nek együtt 3-10 szénatomja van; vagy c) egy
L-Y1 (VI) általános képletű vegyület — amely képletben Y1 jelentése a fenti — reagáltatása egy H-Z1-D-E (VII) általános képletű vegyülettel — amely képletben Z1 jelentése a fenti; vagy d) egy
NC-D-E (VIII) általános képletű vegyület átalakítása egy
típusú vegyületté és ennek ismert módon való reagáltatása egy dikarbonil-vegyülettel;
.645/BE
e) egy
(X) általános képletű vegyület polaritásának megváltoztatása — a szakirodalomból· ismert reagensek, például 1,3-propán-ditiol, kálium-cianid/viz, trimetil-szilil-cianid, vagy kálium-cianid/morfolin alkalmazásával, amint azt az alábbi helyeken ismertették.: Albright [Tetrahedron, 39, 3207 (1983)], vagy
D. Seebach [Synthesis, 17 (1969) és 19 (1979)], vagy
H. Sttetter [Angew. Chem. Int. Ed. 15, 639 (1976)], vagy
Van Niel et al. [Tetrahedron 45, 7643 (1979)]
Martin et al. [Synthesis 633 (1979)] — ami a L1^TS (xa) H általános képletű termékekhez (például 1,3-propán-ditiol-lal), és ezután lánchosszabbítás az
Y1-D3-E (XI) általános képletű vegyületek alkalmazásával — amelyekben
Y1 jelentése a fenti, és
D3 jelentése 3-9 szénatomos alkilén-csoport, amely tartalmazhat egy Z-csoportot — majd a védőcsoport eltávolítása vagy redukció után az
T-Z3-D2-E (la) általános képletű vegyületetekhez vezet — amely képletben
Z jelentese karbonil- vagy metilén-csoport, és Z és D2 együtt
73.645/BE
4-10 szénatomot tartalmaz; vagy
g) egy (X) általános képletű vegyület reagáltatása egy
Y3 - D - E (XII) általános képletű vegyülettel — amely képletben Y3 egy foszforán vagy foszfinsav-észter — a szokásos eljárásokkal analóg módon, amint azt leírják például a Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie Vol. V/lb, 383 vagy Vol. V/lc, 575 alatt.
Egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárás, amely a -COO-csoportot vagy a -CONR= általános képletű csoportot tartalmazza, egy
O
L— D4/^Y2 (XIII) általános képletű vegyületnek — amely képletben Y2 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, klóratom, vagy a -CO-csoporttal együtt egy aktivált észter-csoport, és D4 jelentése 0-9 szénatomos alkilén-csoport, amely egy Z-csoportot tartalmazhat — egy
Z2 - D - E (XIV) általános képletű vegyülettel — amely képletben Z2 jelentése hidroxi-csoport vagy -NR7- általános képletű csoport — való reagáltatásából áll.
A (III) általános képletű vegyületek kiindulási anyagok az (V) , (VII), (VIII) általános képletű vegyületek előállításához.
A
H-B-G (Illa) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban leírt [J. A.
73.645/BE
Kiristy et al., J. Med. Chem. 21, 1303 (1978) vagy C. B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 56, 2199 (1934)] vagy az alábbi eljárásokkal állítják elő: a) egy
HB3 (XV) általános képletű vegyület — amely képletben B3 jelentése
általános képletű csoport, amelyekben Q jelentése hidrogénatom vagy egy szokásos amino-védőcsoport, például butoxi-karbonil-, benzil- vagy metil-csoport — reagáltatása egy
Y4 _ G (XVI) általános képletű vegyülettel — amely képletben Y4 jelentése -B(OH)2 képletű csoport, -SnBu3, trifluor-metánszulfoniloxi-csoport, vagy azonos Y1 fenti jelentésével — ismert eljárás szerint; vagy b) egy
Q-B4 (XVII) általános képletű vegyület — amely képletben B4 jelentése
általános képletű csoport, amelyekben
Y4 és Q jelentése a fentebb megadott — reagáltatása egy
73.645/BE ·?«; <: ·<
*«♦···· · · · * >
Υ5-G (XVIII) általános képletű vegyülettel — amely képletben Y5 egy bórszármazék, például -Β(ΟΗ)2 vagy egy fémtartalmú kilépő csoport, például -SnR3 általános képletű csoport (R = butil- vagy fenilcsoport) vagy cink-halogenid, ha Y4 halogénatom vagy trifluormetilszulfoniloxi csoport; .vagy amelyben Y5 halogénatom vagy trifluor-metilszulfoniloxi csoport, ha Y4 egy bórszármazék, például -B(OH)2 vagy egy fémtartalmú kilépő csoport, például -SnR3 általános képletű csoport (R = butil- vagy fenilcsoport) vagy cink-halogenid — a szakirodalomban leirt ismert eljárások szerint [S. Buchwald et al. , Angew. Chem. 107, 1456 (2995) vagy J. F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett., 36, 3604 (1995) vagy J. K. Stille et al., Angew. Chem. 98, 504 (1986) vagy Pereyre M. et al. , Ón a szerves szintézisben, Butterworth, (1987)]; vagy c) egy
általános képletű vegyület reagáltatása egy M-G általános képletű vegyülettel, amelyben
M jelentése fém, például lítium, -magnézium-Y6 és Y6 bróm-, klór- vagy jódatom.
Az M-G vegyületet a szakirodalomból ismert eljárásokkal lehet előállítani.
A B típusú vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárások
73.645/BE
analógiájára előállíthatok, például:
1,4- és 1,5-diaza-cikloalkánok [L. Börjeson et al. , Acta Chem. Scand. 45, 621 (1991), Majahrzah et al., Acta Pol. Pharm., 32, 145 (1975)];
1,4- diaza-ciklookt-6-ének [W. Schroth et al. , Z. Chem. 9^, 143 (1969)];
1-aza-ciklooktanonok [N. J. Leonard et al., J. Org. Chem. 34, 1066 (1964)];
1-aza-cikloheptanonok [A. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 29, 631 (1956)].
Az L és G típusú vegyületek vagy ismertek, vagy a szakirodalomból ismert eljárások szerint előállíthatok (A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) „Összefoglaló heterociklikus kémia, Pergamon Press, vagy „A heterociklikus vegyületek kémiája, J. Wiley and Sons. Ione. New York, és az ottani hivatkozások vagy a hivatkozott szabadalmi szakirodalom).
Az
L1a-D-E2 (Ib) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás az alábbiakból áll:
a) egy
L1a-D-C(O)-A (XX) általános képletű vegyület reagáltatása egy E2 általános képletű vegyülettel — amely képletben A jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-csoport — reduktív körülmények között, a szakirodalomból ismert eljárások analógiájára [J. Org. Chem. 50, 1927 (1986); vagy WO 92/20655 számú szabadalmi irat]; vagy
73.645,'BE
b) az
L1a-D-E2a (Ibi) általános képletű vegyületek előállítása esetén a
R8
(XXII)
R8 r9—U
.0 (XXIII)
R10 általános képletű vegyületek reagáltatása egy
L1a-D-Z4H (XXIV) általános képletű vegyülettel — amely képletben Z4 jelentése -NR11- általános képletű csoport, és R11 jelentése a fentebb megadott — reduktív körülmények között.
A (XXIV) általános képletű vegyületek úgy szintetizálhatok, hogy (II) általános képletű vegyületeket Gabriel-szintézissel reagáltatjuk a megfelelő
L-D-NH2 (XXV) általános képletű aminná, majd ezt először az -R11 általános képletű csoporttal kapcsoljuk (a megfelelő aldehidet alkalmazva vagy alkilezés segítségével egy bázis jelenlétében), majd ezt követően egy E2 általános képletű csoporttal reduktív aminálással, ahogy a szakirodalomban leírják [J. Org. Chem. 50, 1927 (1986)].
A (XXV) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy (II) általános képletű vegyületeket azidokkal, például nátrium-aziddal reagáltatunk, és ezt követően redukálunk, ahogy leírják [például H. Standingen, Helv. Chim. Acta 2, 635 (1985), vagy R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 815 (1985)].
73.645/BE
A (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületek vagy ismertek a szakirodalomból vagy ismert eljárásokkal előállíthatok, ahogy leírják [például A. van Vliet et al. , J. Med. Chem. 39, 4233 (1996); M. Langlois, Bioorg. Med. Chem. Lett. _3, 2035 (1993); U. Hacksell, J. Med. Chem. 36, 4221 (1993), vagy WO 93/08799 vagy WO 95/04713 számú szabadalmi iratok].
Amennyiben E2 egy
általános képletű csoport, amely képletekben R8, R9, R10, X3 jelentése a fentebb megadott, a megfelelő aminok a szakirodalomban leírtak szerint előállíthatok [például S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. _8, 2859 (1998); WO 97/47602 vagy WO 920655 számú szabadalmi iratok, vagy J. Med. Chem. 30, 2111 és 2208 (1987)].
A (IV) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok [például A. R. Katritzky, C. W. Rees ed.) „Összefoglaló heterociklikus kémia, Pergamon Press, vagy „A heterociklikus vegyületek kémiája, J. Wiley and Sons. Inc. New York, és az ottani hivatkozások, vagy S. Kubota et al·., Chem. Pharm. Bull 2 3, 955 (1975), vagy Vosileskii et al. , Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 23, 955 (1975)].
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, de semmiképpen sem korlátozva azt.
73.645/BE
1. példa
4'-Acetil-bifenil-4-karbonsav-N-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-1-butil}-amid
2. példa
2-Tiofénkarbonsav-N-{4-[4-(2,3-diklór-fenil)-1-piperazinil]-butil}-amid
3. példa
3—[4—{4—[2—(terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-1-[metil-propil-tio]-4-metil-5-(metil-amino)-1,2,4- (4H)-triazol
4. példa
3—[4—{4—[2—(terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-2-metilén-propil-tio]-5-(metil-amino)-1,2,4-(4H)-triazol
5. példa
5-Amino-3-[4 — {4 —[-2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil] -1-homopiperazinil}-2-metil-2-butenil-tio)-4-metil-l,2,4- (4H)-triazol
6. példa
3-[4—{4-[2-(terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-tio]-4-metil-5-(metil-amino)-1,2,4-(4H)-triazol
7. példa
5-Amino-3-[4-{4-[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil] -1-piperazinil}-2-meti1-2-butenil-tio]-4-metil-l,2,4- (4H)-triazol
8. példa
5-Amino-3-[4 -{4-[2-(terc-butil)-6-propil-4-pirimidinil-l-pi-perazinil}-2-metil-l-propenil-tio]-4-metil-l,2,4-(4H)-triazol
73. 645/BE
9. példa
5-Amino-3-[ 4-{4-[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-2,2-dimetil-propil-tio}-4-metil-l, 2,4- (4H)-triazol
10. példa
2—[3—{4—[2— (terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propoxi]-pirimidin-4-ol
11. példa
2—[3—{4—[2—(terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil-tio]-pirimidin-4-ol-fumarát
12. példa
2-Naftoesav-N-[4-{4-[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-homopiperazinil}-butil]-amid
13. példa
5-Amino-3-[4-{4-[2-(terc-butil)-6-propil-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-2-metilén-propil-tio]-4-metil-l, 2,4-(4H)-triazol
14. példa
3—[4—{4—[2—(terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil.} -propil-tio] -5- (2,5-dimetil-3-f uril) - 4-metil-l, 2,4- (4H)-triazol
15. példa
4—[3—{4—[2—(terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-homopiperazinil}-propil-tio]-4-metil-5-(4-metil-5-pirazolil)-1,2,4- (4H)-triazol
16. példa
4-Meti1-5-fenil-1,2,4-(4H)-triazol-3-karbonsav-N-[4-{4-[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-homopiperazinil}-butil]-amid
73.645/BE
17. példa
5-Amino-2-{8-[4-(3-ciano-fenil)-1-piperazinil]-oktil-tio}-1,3,4-tiadiazol
18. példa
2-[3-{5-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-1,5-diazocin-l-il}-propil-tio]-pirimidin-4-ol
19. példa
3—[4 — {4 — [2 — (terc-Butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-butil]-pirimidinil-4-ol
20. példa
4-Metoxi-benzoesav-N-[4—{4—[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-homopiperazinil}-butil]-amid
21. példa
1-Benzotiofen-2-karbonsav-N-[4—{4—[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-butil]-amid
22. példa
5-Metoxi-benzofurán-2-karbonsav-N-[4-{4-[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-homopiperazinil}-butil]-amid
23. példa (E)-N-[{2-[ (7-Ciano-3,4-dihidro-2(1H)-izokinolinil)-metil]-ciklopropil}-metil]-3-(ΙΗ-5-indolil)-2-propén-amid
24. példa
- (4-{ [(E)-3-(ΙΗ-5-Indolil)-2-propenoil]-amino)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolinil-trifluor-metánszulfonát
Meglepő módon, amikor ilyen dopamin D3 receptor ligandumokat alkalmazunk a veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, különleges javulás érhető el a szűrés
73.645/BE * .* ί«. .* • » · · · · ··· ·4· · ·· « « kórélettani rendellenességeinél.
A dopamin D3 antagonisták hatását a diabéteszes vesebaj állatkísérletes modelljén vizsgáltuk meg. Olyan patkányok, amelyeknél a cukorbetegséget streptozotocin beadásával váltottuk ki, 14 napon belül jelentős glomeruláris túlszűrést mutattak. Amennyiben a patkányokat, amelyeknél a cukorbetegséget ily módon váltottuk ki, szubkrónikusan dopamin D3 receptor antagonistákkal kezeltük, a diabetikus túlszűrés nem fordult elő.
A D3 receptor ligandumok más hatóanyagokkal együtt is alkalmazhatók az említett tünetegyüttesek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításánál. Az ACE inhibitorok, például a trandolapril, és az ATX antagonisták, például a losartan, különösen alkalmasak az ilyen kombinációknál. Továbbá a kalcium antagonistákkal vagy béta-blokkolókkal végzett kombináció is megvalósítható.
Módszerek mg/kg, citrát-pufferben (21 mg citromsav/1 ml kétszer desztillált víz) oldott streptozotocint interperitoneálisan injektálunk 180 és 200 g testtömegű, hím Spragüe-Dawley patkányokba. Akkor tekintjük sikeresnek a kiváltott cukorbetegséget, amikor 24 óra múlva a vénás vérben az esti glükóz tartalmat legalább 180 mg/dl-es koncentrációjúnak találjuk. A diabéteszes állatok vércukor értékei 350 és 450 mg/dl között voltak. így nem volt szükség inzulin pótlásra. A kísérleti állatok testtömege körülbelül 5 g-ot növekedett naponta. Ugyan ilyen térfogatú citrát-puffért injektálunk intraperitoneálisan a nem cukorbeteg kontroll állatoknak (CON). Ezek vércukor értékei 90 és 1120
73.645/BE mg/dl között voltak.
Közvetlenül a cukorbetegség sikeres meghatározása után az állatokat normál méretű ketrecekben helyeztük el, standard tápot (Altromin 1320) és csapvizet ad libitum kaptak. Különböző gyógyszeres kezelések révén (a hatóanyagokat az ivóvízben adtuk be), az alábbi négy kísérleti csoportot alakítottuk ki: CON (1) nem cukorbeteg állatok, további kezelés nélkül (idő kontroll ) ,
DM-VHC (2) cukorbeteg állatok, további kezelés nélkül (diabetikus kontroll),
DM-SUL (3) cukorbeteg állatok S-sulpirid kezeléssel (25 mg/kg/nap),
DM-D3 (4) cukorbeteg állatok D3-A kezeléssel (D3-AI: a (7) példa szerinti D3 receptor antagonista (5 mg/kg/nap); D3-A2: a (11) példa szerinti D3 receptor antagonista).
Naponta feljegyeztük az elfogyasztott folyadék térfogatát. Minden harmadik napon meghatároztuk az állatok testtömegét és vércukor szintjét. 12 nap múlva a kísérleti állatokat 24 órán át metabolikus ketrecekben tartottuk vizelet gyűjtés céljából. A vizelet fehérjekoncentrációját a Lowry által leírt standard eljárás szerint határoztuk meg. Ebből a célból a minták 1 M nátrium-hidroxid-oldattal végzett inkubálása után színreakciót váltottunk ki Folin-reagenssel (fenol-Ciocalteau), amelynek intenzitását fotometriásan határoztuk meg mennyiségileg. A vizeletben az albumin-koncentrációt az albuminra specifikus radioimmunassay-vel (RIA) határoztuk meg. Egy Biermann-féle készletet (KHAD 2: albumin RIA) használtunk, amely poliklonális antitestet 73.645/ΒΞ alkalmazott humán szérum albumin (kecske) ellen és 125J-dal jelzett humán szérum albumint nyomkövetőként. 14-16 nap múlva az állatokat thiopentállal (80 mg/kg) érzéstelenítettük és polietilén katétereket helyeztünk el a torok vénában és a nyaki artériában, valamint a húgyhólyagban. A glomeruláris szűrési sebességet (GFR) a vese 3H-inulin kiürítésének (clearance), segítségével határoztuk meg. A kísérlet alatt továbbá feljegyeztük a fő artériás vérnyomást (MAP) és a pulzust (HR) . A kiürülés! kísérletek végén a veséket eltávolítottuk, és kórszövettani vizsgálatnak vetettük alá.
Eredmények
Az öntudatuknál lévő állatok 24 órás vizeletgyűjtésénél jelentős proteinvizelés (133—46 mg/nap) és még jelentősebb albuminvizelés (118—23 pg/nap) volt megfigyelhető a kezeletlen cukorbeteg állatoknál az idő-kontroli állatokhoz viszonyítva, ami a glomeruláris szűrési gátat ért károsodásra vallott. A sulpiriddel kezelt cukorbeteg állatoknál ez a patológiás albuminvizelés csak jelentéktelen mértékben csökkent (101 gg/nap) és a proteinvizelés még tovább növekedett (178 mg/nap). Ezzel ellentétben a 7. példa szerinti Da-A-val kezelt állatoknál a proteinvizelés csökkent (113 mg/nap), és az albuminvizelés teljesen visszaszorult 18 gg/napra.
A sulpirid és a D3-A1 szelektivitását a WO 96/02520 számú szabadalmi irat 42. példájában írják le.
A kiürülés (clearance) vizsgálatánál az érzéstelenített, kezeletlen cukorbeteg állatok (2) jelentősen megnövekedett glomeruláris szűrési sebességet (1,10—0,83 ml/perc) mutattak az idő—
73.645/BE • · · · * * ···» ··· « ·· ·· kontrol álatokhoz viszonyítva, ami mintegy jele a diabetikus glomeruláris túlszűrésnek. Mind a sulpiriddel, mind a D3-A-val kezelt állatoknál [(3) és (4)] ez a diabetikus túlszűrés visszaszorult, és az állatok majdnem normál GFR értékeket mutattak (0,71 illetve 0,83 ml/perc).
A kezeletlen diabetikus állatoknál (2) az egészséges idő— -kontroll állatokhoz (1) viszonyítva a túltengésesen teljesen megnagyobbodott veséken túlmenően, a kórszövettani vizsgálat a glomerulusok jelentős mértékű megnagyobbodását mutatta (20 mikroszkopikusan mért terület átlagértékében kifejezve). Ez a glomeruláris túltengés a sulpiriddel kezelt állatoknál (3) hasonlóképpen megfigyelhető volt, de a D3-Al-gyel kezelt állatoknál (4) nem.
A nem cukorbeteg, felnőtt patkányok veséinek normál nettó tömege 0,9 ± 0,1 g/100 g testtömeg volt. A cukorbeteg patkányoknál (DM-VHC) a vese nettó tömege 1,0 ± 0,04 g/100 g testtömeg volt, ami kezdődő túltengésre utal. A D3-A2-vel végzett kezelés 0,96 + 0,03 g/100 g testtömeg értékre normalizálta a vese nedves tömegét .
Összefoglalva, a cukorbetegség in-vivo modelljén megállapított ezen adatok azt mutatják, hogy a dopamin D2 receptorok (sulpirid) és a dopamin D3 receptorok (D3-A) farmakológiai inhibitoraival végzett szubkrónikus kezelés jelentősen csökkenti a vese véráramlásbeli változásait a diabetikus vesebetegség folyamán .
A D3-A2-vel végzett szubkrónikus kezelés (30 mg/kg testtömeg/nap) határozottan csökkentette a glomeruláris túlszűrést és
73.645/BE a cukorbetegség indukálta vese túl-átáramlást. Hasonlóképpen határozottan csökkent a kezdődő vese túlburjánzás.
A kezelési csoportok összehasonlítása ezen túlmenően azt mutatta, hogy a diabetikus vesebetegségben előforduló vesén belüli szerkezetileg eliminált változásokat a D3-AI- és D3-A2-es dopamin D3 receptor antagonisták megszüntették, de a dopamin D2 receptor antagonista, a sulpirid nem. Funkcionálisan ez a különbség nyilvánult meg a jelentősen csökkent, kóros protein és albumin kiválasztásban is, amelyet a vesék növekvő funkcionális rosszabbodásának fontos jeleként tekintünk, és ezt a javulást a dopamin D3 receptor antagonista D3-A kiváltotta, de a dopamin D2 antagonista sulpirid nem. Általában ezen vizsgálat eredményei világosan mutatják, hogy a dopamin D3 receptor antagonista, például a D3-A kedvezően befolyásolhatja a diabetikus vesebetegség lefolyását.
73.645/BE

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Dopamin D3 receptor ligandumok alkalmazása vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az alkalmazott receptor ligandumok dopamin D3 receptor antagonisták.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek glomeruláris túlszűréssel együtt járó vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek a cukorbetegség által kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek nem vesei eredetű magas vérnyomás által kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek a kétoldali vesegyulladás által kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek felfelé terjedő húgyúti fertőzések által kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek sarlósejtes vérszegénység ál-
    73.645/BE tál kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek egyoldali veseeltávolítás után a kompenzációs túltengés által kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerek előállítására, amelyek a mesangiális elégtelenség által kiváltott vese funkcionális rendellenességek kezelésére szolgálnak.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a receptor ligandum
    5-amino-3-[4 — {4—[2- (terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil] -1-piperazinil}-2-metil-2-butenil-tio]-4-metil-l, 2,4-(4H)-triazol vagy
    2-[3—{4-[2-(terc-butil)-6-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil-tio]-pirimidin-4-ol-fumarát.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás diabetikus nephropathia kezelésére.
    Λ/X 1 \
    ICüJ-
    73.645/BE
HU0202399A 1999-05-07 2000-04-28 Use of dopamine d3 receptor ligands for producing pharmaceutical compositions for treating kidney disorders HU228516B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19922443A DE19922443A1 (de) 1999-05-07 1999-05-07 Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
PCT/EP2000/003865 WO2000067847A2 (de) 1999-05-07 2000-04-28 Verwendung von dopamin-d3-rezeptorliganden zur herstellung von arzneimittel für die behandlung von nierenfunktionsstörungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202399A2 true HUP0202399A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202399A3 HUP0202399A3 (en) 2003-02-28
HU228516B1 HU228516B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=7908194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202399A HU228516B1 (en) 1999-05-07 2000-04-28 Use of dopamine d3 receptor ligands for producing pharmaceutical compositions for treating kidney disorders

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7098214B1 (hu)
EP (1) EP1176963B1 (hu)
JP (3) JP4727822B2 (hu)
KR (2) KR100781828B1 (hu)
CN (2) CN1360502B (hu)
AT (1) ATE284693T1 (hu)
AU (1) AU770671B2 (hu)
BR (1) BR0010337A (hu)
CA (1) CA2368823C (hu)
CZ (1) CZ301832B6 (hu)
DE (2) DE19922443A1 (hu)
DK (1) DK1176963T3 (hu)
ES (1) ES2234597T3 (hu)
HU (1) HU228516B1 (hu)
IL (2) IL146232A0 (hu)
NO (1) NO329325B1 (hu)
PT (1) PT1176963E (hu)
WO (1) WO2000067847A2 (hu)
ZA (1) ZA200110044B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
JP2003510359A (ja) * 1999-10-01 2003-03-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US20020103198A1 (en) * 2000-12-04 2002-08-01 Fliri Anton F.J Acylamino cyclopropane derivatives
EP1632483B1 (en) 2001-02-16 2008-10-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
ATE348099T1 (de) * 2001-02-16 2007-01-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclische harnstoffderivate und deren verwendung als dopamine d3 receptor liganden
EP1361875A2 (en) * 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
JP2005508841A (ja) * 2001-03-29 2005-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
US7250262B2 (en) 2002-02-04 2007-07-31 Bayerhealth Care Ag Methods for identifying compounds which modulate hematopoiests
ATE397755T1 (de) * 2003-03-17 2008-06-15 Bayer Healthcare Ag Diagnostik- und therapie- verfahren von mit dopaminrezeptor d3 (drd3) verbundenen krankheiten
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
US8202868B2 (en) * 2004-08-09 2012-06-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
MX2007004355A (es) 2004-10-14 2007-07-17 Abbot Gmbh & Co Kg Compuestos de 6-amino (aza) indano adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
CN103073460B (zh) 2004-10-14 2015-09-09 Abbvie德国有限责任两合公司 适用于治疗对于多巴胺d3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物
AU2005293698B2 (en) 2004-10-14 2011-12-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
WO2006040179A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminoethylaromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
JPWO2008016171A1 (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 味の素株式会社 腎機能障害予防・治療剤
WO2009093471A1 (ja) * 2008-01-25 2009-07-30 Nihon University アポトーシス抑制薬
KR20190028281A (ko) 2017-09-08 2019-03-18 주식회사 엑소코바이오 지방줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 조성물의 신장 기능 개선 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628766A (hu) * 1962-12-26
GB1087514A (en) * 1965-04-09 1967-10-18 Hitachi Ltd Arrangement for damping vibration of steam-turbine blades
DE4223921A1 (de) 1992-07-21 1994-01-27 Hartmut Prof Dr Med Oswald Herstellung und Verwendung von Hemmstoffen der DOPA-Decarboxylase sowie von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten zur Bekämpfung der fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion beim Menschen
DE4425143A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO329325B1 (no) 2010-09-27
CZ20014015A3 (cs) 2002-02-13
JP2002544178A (ja) 2002-12-24
NO20015413D0 (no) 2001-11-06
CA2368823A1 (en) 2000-11-16
DE19922443A1 (de) 2000-11-09
EP1176963B1 (de) 2004-12-15
JP2011088941A (ja) 2011-05-06
ES2234597T3 (es) 2005-07-01
KR20010112474A (ko) 2001-12-20
DK1176963T3 (da) 2005-04-25
DE50008964D1 (de) 2005-01-20
JP2014098044A (ja) 2014-05-29
HUP0202399A3 (en) 2003-02-28
KR20070040425A (ko) 2007-04-16
CN1360502A (zh) 2002-07-24
CN101524356A (zh) 2009-09-09
IL146232A0 (en) 2002-07-25
US8785447B2 (en) 2014-07-22
CA2368823C (en) 2008-10-21
JP5542713B2 (ja) 2014-07-09
BR0010337A (pt) 2002-02-13
AU4559100A (en) 2000-11-21
WO2000067847A3 (de) 2001-08-02
HU228516B1 (en) 2013-03-28
CN1360502B (zh) 2010-08-04
PT1176963E (pt) 2005-05-31
US7098214B1 (en) 2006-08-29
JP4727822B2 (ja) 2011-07-20
AU770671B2 (en) 2004-02-26
NO20015413L (no) 2001-11-15
ATE284693T1 (de) 2005-01-15
US20060223793A1 (en) 2006-10-05
WO2000067847A2 (de) 2000-11-16
JP5897054B2 (ja) 2016-03-30
IL146232A (en) 2007-06-03
KR100781828B1 (ko) 2007-12-03
ZA200110044B (en) 2003-03-06
EP1176963A2 (de) 2002-02-06
CZ301832B6 (cs) 2010-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0202399A2 (hu) Dopamin D3 receptor ligandumok alkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására
BG63487B1 (bg) Използване на хетероциклени съединения
CA2339661C (en) Use of derivatives of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinols in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders mediated by an excess of substance p
US8921406B2 (en) 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US20230059381A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
HUP0001652A2 (hu) Oxadiazolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2007523182A5 (hu)
CZ292909B6 (cs) Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
EP2636414A1 (en) Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase
JP2009519998A (ja) アミノアルコール誘導体の過活動膀胱の治療の為の使用
US5021448A (en) Method of reducing serum uric acid and/or increasing renal uric acid clearance with thromboxane synthetase inhibitor inhibitor and/or thromboxane receptor antagonist
WO2010100248A1 (en) Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of disorders mediated by the leucine zipper- and sterile alpha motif-containing kinase (zak)
MXPA01011247A (es) Uso de ligandos del receptor d3 dopamina para la produccion de medicamentos para tratar trestornos del riñon
JP6861726B2 (ja) 糖尿病性腎症の治療薬または予防薬
AU2005244525A1 (en) Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BASF AG, DE; ABBOTT GMBH & CO. KG, DE

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: SBGK SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载