HU227516B1

HU227516B1 - Controlled release oxycodone compositions

Info

Publication number: HU227516B1
Application number: HU0400357A
Authority: HU
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko
Original assignee: Mundipharma Medical Gmbh
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2011-07-28
Also published as: HU0400227D0; DE69233699D1; AU3147693A; ATE454150T1; DE69233327T2; HU0400357D0; HU228058B1; NO932661D0; YU49495B; CN1364458A; SK92293A3; EP0576643A1; DE69233328T2; DE69233691D1; DE69233328D1; EP1502592B1; EP1502592A1; PT1327445E; DE69232837D1; ATE144418T1

Description

A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon ^készítményt

A találmány tárgya szabályozott hatóanyag leadású oxlkodon-hidroklond adagolási forma humán pácienseknek orális beadásra.

A fájdalomcsillapítás napi dózisainak ellenőrzése során megállapították, hogy opioid anaígetlkumokból a felhasznált napi dózis a betegek 90%~a esetében nyolcszoros eltérést ís mutathat, Ez az igen tág határ a megfeleld adagolás beállítása érdekében szükséges tltráclös eljárást különösen hosszadalmassá és költségessé teszi, miközben e befog elfogadható fájdalomcsillapítás nélkül marad elfogadhatatlanul hosszú Ideig.

Az opioid analgetikumokkal végzett fájdalomcsillapítás ellátása során általános megfigyelésnek tekinthető és többen beszámoltak arról, hegy az egyes betegek igen különféle dózisokat Igényeinek ahhoz, hogy elfogadhatatlan mellékhatások nélkül következzen be az analgetlkus hatás. Ez igen nagy feladatot ró a klinikusokra, hogy az egyes páciensek esetében megállapítsák a megfelelő dózist. Szükséges ehhez a nagy időigényű tifrélés, amely mind a hatás, mind a mellékhatások gondos megállapítását Igényli napokon keresztül, sőt néha hosszabb időn át, mielőtt a megfelelő dózis megállapításra kerülhet. Az American φφ φ φ·

Pain Seolety ”Analgetikumok alkalmazása akut fájdalom és rákos fájdalom kezelésében című kiadványának harmadik kiadásában a következét, jelenti ki: tudatában keli lenni annak, hogy az optimális analgetikus dózis tekintetében az egyes páciensek között jelentős eltérés mutatkozik. Tanulmányok bizonyították, hogy valamennyi korosztályhoz tartozó csoportokban óriási eltérés mutatkozik a megkönnyebbülést hozó opioid dózisok szükséges nagysága között, még opioid naiv betegek között is, akik azonos sebészeti léziókkel bírtak.,, Ezek a nagy eltérések azzal járnak, hogy olyan analgetikus recepteket kell kiállítani, amelyek kiegészítő dózisokról is gondoskodnak és, hogy intravénás botosokat és infúziókat kell alkalmazni a súlyos fájdalom gyors feloldására.,.. Minden egyes analgetikumra nézve a megfelelő dózist títrálással kel! magáílapítanunk....míelőtt más gyógyszerre térhetnénk át.”

A kezelés hatékonyságát és minőségét tehát igen jelentősen javítaná egy olyan készítmény, illetve annak alkalmazása, amely elfogadhatóan csökkentené a fájdalmat, de jelentősen >b napi dózistartomány alkalmazása mellett.

Megfelelő beágyazóanyag (mátrix) alkalmazásával ismertek szabályozott hatóanyag-leadású készítmények például morfin, hídromorfon és sóik esetében. Például az US 4 990 341 számú szabadalmi leírás (Goldie és társai), amelynek szintén a jelen bejelentő a jogosultja, olyan hldromorfon készítményeket ismertet, ahol a dózisforma in vitro kioldódási sebessége, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerint! lapátos módszerrel 10Ü fordulat/perc mellett 900 ml vizes pufferben (pH 1,6 és 7,2 értékek között), 37 *C-on mérve a következő; 12,5 tőmeg% (a továbbiakban helyenként t%~nak jelöljük) és 42,5 t% közötti hldromorfon szabadul tel 1 óra elteltével, 25 t% és 55 t% közötti hldromorfon szabadul fe! 2 óra elteltével, 45t% és 75t% közötti hldromorfon szabadul fel 4 óra etekével, és 551% és 851% közötti hldromorfon szabadul fel 5 óra elteltével.

Az US 4 651 598 szabadalmi leírás 9,2 mg oxikodon szabad bázist tartalmazó készítményt ismertet,

A jelen találmány egyik célja olyan opioid készítmény biztosítása, amely jelentősen megjavítja a fájdalom ellátásának hatékonyságát és minőségét.

További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentősen .csökkentik azt a mintegy nyolcszoros értékig φ ΦΦΦΧ terjedő napi győgyszeradag-tartományt, amely a betegek mintegy 90 %-a esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges.

További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik a fájdalom csillapítására felhasználandó napi dózisok és készífménymennyíségek tekintetében fennálló eltéréseket gyakorlatilag valamennyi betegre vonatkoztatva.

További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmény(ek) biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik azt az időt és azokat a költségeket, amelyek az opioid analgetikumokkai történő fájdalomcsillapításra szerűié betegekkel kapcsolatos tltráíások elvégzésére kellenek.

Célja továbbá a jelen találmánynak olyan készítmények biztosítása, amelyeknél jelentősen csökkent az egyes betegek közötti különbség az opioíd anaigetíkumok olyan dózisait illetően, amelyek szükségesek az elfogadhatatlan mellékhatások nélküli hatásos fájdalomcsillapításra.

A fenti célok mellett további eredményeket is biztosit találmányunk.

A találmány szabályozott hatóanyag leadásű oxikodon-hídroklorid adagolási formára vonatkozik humán pácienseknek orális beadásra, amely 10 - 4ö mg oxikodon-hídrokioridot tartalmaz, és tartalmaz a hatóanyag szabályozott felszabadítását (felszabadulását) biztosító mátrixot, amely tartalmaz

- oxikodon-hídrokioridot, és

- a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, ahol a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, amelyet a szabályozott hatóanyag leadásé adagolási forma tartalmaz, a következők által alkotott csoportból választjuk: zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, növényi olajok és viaszok, és ahol az adagolási forma in vitro kioldódása az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 37^eC~on 10Ö fordulat/perc mellett, 900 ml vizes pufferban (pH 1,8 és 7,2 között) mérve· a kővetkező; 1 óra elteltével

12,5 tömeg% - 42,5 tömeg% oxikodon-hídroklorid szabadul fel, 2 óra elteltével 25 tömeg% - 58 tömeg% oxikodon-hídroklorid szabadul fel, 4 óra elteltével 45 tömeg% - 75 tö.meg% oxikodon-hídroklorid szabadul fel és 8 óra elteltével 55

ΧΦΦΦ

RÍ Φ φ Φ φ tömeg% - 85 tőmeg% oxikodon-hidroklorid szabadul fel, az ín-vitro felszabadulás független a pH-tél,

A találmány szehnti szabályozott hatóanyag leadásü oxikodon-hidroklorid adagolási forma bizonyos kiviteli alakjában a hatóanyag szabályozott falszabadulását biztosító mátrix tartalmaz továbbá hlgitószert, slkositóanyagot, kötőanyagot, granulálási segédanyagot, színezéket, ízesítőszert és/vagy csúsztaíőszert.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadásü oxikodon-hidroklorid orális adagolási forma előnyős kiviteli alakja 10 mg, 20 mg vagy 40 mg oxlkodonhldrokloridot tartalmaz.

Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szehnti lapátos módszert (USP Paddle Módszer) például a XXII, (íOSŰ. évi) Amerikai Egyesült Álíamok-beli Gyógyszerkönyv Ismerteti

A jelen leírásban a “független a pH értéktől kifejezés azt jelenti, hogy bármely adott időpontban valamely pH értéken, például pH 1,8 értéken felszabadult oxlkodon mennyisége és bármely más pH értéken, például pH 7,2 értéken felszabadult oxlkodon mennyisége közötti különbség 10 t% vagy ennél kevesebb (in vitro 9Ü0 ml vizes pufféiban mérve az USP lapátos módszerrel, 100 fordulat/perc mellett). A felszabadult mennyiségeket minden esetben legalább bárom kísértet átlagából keli meghatározni.

A jelen találmány olyan módszert biztosit, amely jelentősen csökkenti azt a napi dózisfartományt, amely a betegek mintegy 8ö %-a esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges, oly módon, hogy a betegeket egy olyan szilárd, orális, szabályozott hatóanyag leadásé adagolási készítménnyel kezeljük, amely kb, W és kb. 40 mg közötti mennyiségű oxikodont vagy annak valamely sóját tartalmazza és amely készítmény biztosítja, hogy a beadás után átlagosan kb. 2 - kb. 4,5 órával az oxlkodon átlagos maximális plazma koncentrációja kb. 6 ng/ml és kb, 80 ng/ml közötti legyen, és ismételt g12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után átlagosan kb, 10 - kb. 14 érával az átlagos minimális plazma koncentráció kb, 3 ng/ml és kb, 30 ng/ml között legyen.

φ φ

A Jelen találmány értelmében olyan oxikodon adagolási készítményt adunk be, amely mintegy 160 mg-íg terjedő mennyiségben tartalmaz oxikodonf vagy annak valamely sóját, és amely készítmény biztosítja, hogy mintegy 240 ng/mMg terjedő legyen az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja átlagosan maximum kb. 2 - kb, 4,6 órával a beadás után, és hogy mintegy 120 ng/ml~ig terjedő legyen az átlagos minimális vérplazma koncentráció átlagosan kb, 10 ~ kb. 14 órával ismételt q12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után.

A találmány továbbá olyan szabályozott hatóanyag leadásó oxíkodon készítményekre is vonatkozik, amelyek mintegy 10 mg és mintegy 40 mg közötti mennyiségben tartalmaznak oxíkodont vagy annak valamely sóját, és amely készítmények biztosítják, hegy az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 0 és mintegy 60 ng/mi érték közötti legyen átlagosan kb, 2 - kb, 4,5 órával a beadás után, és hogy 12 óránként ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb. 10 ~ kb. 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb, 3 és kb, 30 ng/ml érték közötti legyen,

A találmány továbbá olyan szabályozott hatóanyag leadásé oxikodon készítményekre is vonatkozik, amelyek 160 mg mennyiségig tartalmaznak oxikodont vagy annak valamely sóját és amelyek biztosítják, hogy az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 240 ng/ml-ig terjedő legyen átlagosan kb. 2 · kb. 4,5 órával a készítmény beadása után, és hogy 12 óránként Ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb, 10 - kb, 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb. 120 ng/ml-ig terjedő legyen,

A leíráshoz tartozó csatok ábrák a találmány megvalósítási módjait szemléltetik és nőm céljuk, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét, amelyet az igénypontok határoznak meg.

Az 1-4. ábrák olyan diagrammok, amelyeken a 17, példához tartozó hatásgőrbék láthatók, és amelyek a fájdalom intenzitásának különbségeit, valamint a fájdalom megszűnését ábrázolják az idő függvényében.

Az 5. ábra olyan diagrammot mutat, amely az átlagos oxikodon vérplazma koncentrációt mutatja egyrészt egy 10 mg-os, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító oxlkodon készítménynél amelyet a jelen találmány szerint állítottunk elő. másrészt egy kísérleti célra előállított referencia standard készítmény esetén.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag felszabadítást biztosító oxlkodon készítmények elfogadhatóan csillapítják a fájdalmat a páciensek mintegy 90 %~a esetében egy jelentősen szőkébb, csupán négyszeres dózis-eltérést mutató tartományban (10 - 40 mg minden 12 órában történő folyamatos beadás esetén). Ez határozottan elfér attól a közel nyolcszoros eltérést mutató dózlstartománytól, amely az opíoid analgetikumokra nézve általában szükséges a betegek közel 90 %~ának ellátása esetében.

A jelen találmány kiváló jellegzetességeinek egyikére példaként szolgák hogy közei 10 mg-től kezel 40 mg-ig terjedő 12 óránkénti dózisokat alkalmazva a szabályozottan felszabaduló oxlkodon a betegek mintegy 90%-ában csillapítja a fájdalmat ellentétben más μ-agonisfe analgetíkumok tágabb adagolási tartományával, akár enyhébb, akár súlyos fájdalomról van sző. Azt is hangsúlyoznunk kell, begy a fennmaradó 10% beteg esetében is eredményesen oldható meg a 12 óránkénti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxlkodonnal való kezelés, viszonylag szőkébb adagolási tartomány alkalmazásával, mint más, hasonló analgetlkumokkal való kezelés esetén. Lényegében valamennyi, a fennmaradó 10 %-hoz tartozó beteg, akikre nem válik be a fentiek szerinti 1Ö mg-tól 40 mg-ig terjedő dózisokkal való kezelés minden 12 órában, eredményesen kezelhető 40 mg-nál magasabb 12 éránként adagolt dózisokkal egészen a 12 óránként adott 100 mg dózisig, alkalmazva pl., a 10, 20. 40, 00 és 160 mg-os dózisegységek valamelyikét, vagy e dózisok többszörösét, illetve ezek kombinációját. Ezzel szemben, más hasonló analgefikumek, igy például morfin, alkalmazása a fennmaradó 10 % beteg esetében tágabb adagolási tartományokat igényelne. Megállapították például, hogy ez a szükséges tartomány orális morfin ekvivalensek napi dózisára nézve 1 grammtól 2Ö grammig terjedhet. Hasonlóképen tág határok között kell adagolni az orális hídronnorfont.

Morfint, amelyet az opíoid analgetíkumok prototípusának tekintenek, 12 órás, szabályozott hatóanyag leadást biztosító készítmények alakjában készítettek ki (például a Purdue Pbarma L.P. cég által kereskedelmileg forgalmazott MS

Centin^' tabletták). Annak ellenére, hogy mind a szabályozott hatóanyag kioldódást biztosító oxlkodont mind a szabályozott hatóanyag-kioldódást biztosító morfint 12 óránként folyamatosan adagolva kvalitatlve összemérhető klinikai farmakokinetíkaí jellemzők jelennek merj, a jelen találmány szerinti oxikodonkészítmények mintegy 1/2 dózistartományban használhatók, a kereskedelmi forgalomban kapható a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítményekkel (mint amilyen az MS Centin⁴) összehasonlítva, ahhoz, hogy súlyos fajdalom csillapítását érjük el a betegek 90 %-ánál.

Ismételt dózistanulmányok szerint a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító: 12 éránként beadott oxíkodon-készífmények a 8 óránként beadott, azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel összehasonlítva összemérhető abszorpciót és összemérhető maximális és minimális koncentrációkat eredményeznek. A maximális koncentráció közei 2 - 4,5 órával az orális beadás után lép fel a hatóanyagot szabályozottan felszabadító termék esetében, mig az azonnal felszabaduló hatóanyag esetében közel 1 órával a beadás után. Hasonló ismételt összehasonlító dózis-tanulmányokat végezve MS

Coníin^^- tablettákkal és azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító morfinnal hasonló, összemérhető relatív eredményeket lehet elérni, mint a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodonkészítményekkel.

Oxikodon esetében a dózis-hatás görbék gyakorlatilag párhuzamosan futnak, akár a jelen találmány szerinti szabályozott hatóányag-felszabadülást biztosító oxikodon készítményekkel, akár az azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodonnal, vagy parenterális oxikodonnal hasonlítjuk össze az orális és parenterális opioidokat, amelyekkel az oxikodon dózis-hatás tanulmányok és a relatív analgetikus potenciál-mérések során összehasonlításra került. Beszámoltak arról, hogy hasonló lefutású összemérhető dózis-hatás görbék tapasztalhatók parenterális oxlkodont és parenterális morfint összehasonlítva, vagy ugyancsak összemérhető lefutású dózis-hatás görbéket írtak le orális és parenterális oxikodon összehasonlításakor (Beaver és társai: Rákos betegek analgetikus kezelés kodein és oxikodon alkalmazásával IL Intramuszkuláris * 4' .♦♦♦•χ oxikodon összehasonlítása intramuszkuláris morfinnal és kodeinnal”, d. Pharmacol and Exp.Ther·., Vol 207, No, 1, 101-108. oldal).

Dózis-hatás tanulmányok ás p-agonista opioid anaígetikumokkaí végzett relatív anaigetikus mérések áttekintése, amely kiterjed oxíkodonra, morfinra, hidromorfinra, ievorfanoíra, metadonra, meperidinre, heroinra, mind ezt mutatják, hogy nincs szignifikáns eltérés a dózis-hatás viszonylat párhuzamosságában. Ez olyannyira köztudott, hogy hangsúlyos elvvé vélt mind a relatív anaigetikus potencia faktorainak biztosítása terén, mind azon dózis arányok meghatározásánál, amelyeket általánosan alkalmaznak, amikor betegeket egyik p-agonista analgefikumról valamely másikra állítanak át, függetlenül attól, hogy mi volt az első beadás módja. Ha nem volnának párhuzamosak a dózis-hatás görbék, a konverziós faktorok nem lehetnének érvényesek abban a tág dozirozási tartományban, amely akkor játszik szerepet, amikor egyik gyógyszerrel egy másikra térnek ét,

A jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító oxikodon-készítmény klinikai jelentősége abban van, hogy 12 óránkénti mintegy 10 és mintegy 40 mg közötti dózistartományban történő adagolással elfogadható tájdalomcsíliapító hatást biztosítva az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek mintegy 90%-ánál, más opioid analgetíkumokkaí összehasonlítva, amelyeknél közel kétszeres dózisra van szükség, jóval hatásosabb és humánusabb módszert nyújt olyan fájdalom csillapítására, amely ismételt adagolást követel meg, A jelen találmány szerinti, szabályozod hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon készítmények hatékonysága folytán tehát lényegesen csökken az orvosok és betegápolók részéről megkívánt szakértelem és idő, valamint lényegesen lerövidül az az időtartam, amely alatt elfogadhatatlan fájdalmat kell elviselnie a betegeknek az opioid anaigetikus titrációs eljárás során.

Klinikailag jelentőséggel bír továbbá, hogy a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító oxikodon készítmény mintegy 80 mg-os dózisa, 12 óránként ismételten adagolva biztosítja, hogy a fájdalom elfogadható módon csillapításra kerüljön, akár az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek közel 95 %-ánái, Ezen túlmenően, mintegy 180 mg dózisban való 12 óránkénti adagolást alkalmazva a szabályozott hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon φ φ * #

JÍ

V

Φ Φ X

Φ.»

Φ

V X Φ készítményekkel elfogadható fájdalofnosiilapítás érhető el gyakorlatilag valamennyi, enyhétől súlyos fájdalomban szenvedő betegnél.

Legalább 12 órés terápiás hatékonysággal rendelkező szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító adagolási forma előállítására szokásos volt a gyógyszerészeti szakmai ismeretek szerint az olyan készítmény formázása, amely

4-8 órával a szer beadása után adta a maximális vérplazma szintet (egyetlen adagolása vizsgálat esetén). A jelen találmány feltalálói meglepd módon azt találták, hogy oxlkodon esetében a maximális vérplazma színt 2 - 4,5 órával a beadás után legalább 12 órás fájdalomcsillapító hatást eredményez és, ami még meglepőbb, az a fájdalomcsillapító hatás, ami ezzel a készítménnyel érhető el, erősebb, mint az, amit akkor értek el, amikor olyan készítményekkel kezelték a betegeket, amelyeknél a maximális (oxlkodon) vérplazma szint a szokásos módon állt be, vagyis legfeljebb 2 órával a beadagolás után következett be,

A jelen találmány szerinti készítmény, amelynél az oxlkodon felszabadításának üteme gyakorlatilag független a pH értékétől, azt is eredményezi, hogy elkerüli a hatóanyag felgyülemlését az orális adagolást követően. Más szavakkal az oxlkodon a gyomor-bél traktus hosszában egyenletesen szabadul fel.

A találmány szerinti orális adagolási formák lehetnek például granulék, gömbök, szferoidok, szemcsék (labdacsok) kapszulában vagy bármely más megfelelő szilárd formában. Előnyős azonban, ba az orális adagolási forma tabletta.

A találmány szerinti orális adagolási forma előnyösen 1-5ÖÖ rng közötti, legelőnyösebben 10-160 mg közötti mennyiségű oxikodon-hidroklondot tartalmaz. Kívánt esetben a készítmény dózisformája moláris ekvivalens mennyiségben tartalmazhat egyéb oxikodon-sckaf vagy magát az oxlkodon bázist.

A találmány szerint alkalmazott beágyazöanyag (mátrix) lehet valamely olyan mátrix, amely in vitro biztosítja az oxlkodon olyan kioldódási (felszabadulási) sebességét, amely megfelel annak a szűk tartománynak, amelynél az oxlkodon a pH-tól független módon szabadul fel. Ez a beágyazóanyag előnyösen valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix, de olyan általánosan használt mátrixokat is lehet használni, amelyeket megfelelő védőburkolattal látunk

ΦΦΦΧ φ' X φ φ el a hatóanyag szabályozott felszabadításának biztosítására. Megfelelő anyagok, amelyek alkalmasak arra, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix komponenseiként szerepeljenek:

(a) Hidrofil polimerek, pl mézgák, cellulóz éterek, akrilgyanták és protein eredetű anyagok. Ezek közül a polimerek közül a cellulóz éterek, különösen a hidroxí-aíkiícellulózok és karboxi-alkil-cellulózok az előnyösebbek. Az orális adagolási forma 1 t% és 801% közötti mennyiségben tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób polimert.

(b) Emészthető, hosszú szénláncú (Cs~Cso, előnyösen helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, pl. zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerinészterei, ásványi és növényi olajok és viaszok. Előnyösnek találtok az olyan szénhidrogéneket, amelyek olvadáspontja 28 X és 98 X közé esik. Ezek közül a hosszú láncú szánhidrogén anyagok közöl előnyösen alkalmazhatók az (alifás) zsíralkoholok. Az orális adagolási forma tartalmazhat egészen őö t% mennyiségig legalább egy emészthető hosszúláncú szénhidrogént.

fc) Polialkilén-glikolok. Az orális adagolási forma 80 t% mennyiségig tartalmazhat legalább egy polialkílén-glikolt.

Egy különösen előnyős mátrix legalább egy vízben oldható hídroxi-aíkilcellulózt, legalább egy CirCss, előnyösen Cm-C^ szénatomszámű alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy poíialkiíén-glikolt tartalmaz.

Legalább egy hidroxi-alkil-cellulőzként előnyösen alkalmazható a hidroxí(CrCíj)aÍkii~ceÍ!nlóz, pl. a hidroxr-propíl-cellulóz, hidroxl-propll-metil-ceílulóz, és különösen a hidroxi-etil-celluíőz. A legalább egy hidroxí-aíkii-ceííulóz mennyisége a találmány szerinti orális adagolási formában attól függ többek között,, hogy a megkívánt oxrkodoo-felszabadításí sebesség pontosan mekkora. Előnyös azonban, ha az orális adagolási forrna δ t% és 26 f%< különösen 6,25t.% és 151% közötti mennyiségben tartalmaz legalább egy hldroxi-aíkll-celíuíózf.

Legalább egy alifás alkoholként alkalmazhatunk például laurií-aíkoholt, mírisztil-alkohoít, vagy szteerii-alkohojt. Különösen előnyös az a találmányunk szerinti orális adagolási forma, amely legalább egy alifás alkoholként cetiialkoholt, vagy cetosztearíl-aikoholt tartalmaz.

ΦΦΧΦ » * « *

A legalább egy alifás alkohol mennyisége a találmányunk szerinti orális adagolási fonna esetében attól függ, és annak alapján határozandó mag (mint ahogy azt fent már említettük), hogy milyen a megkívánt pontos oxikodonfelszabadítás! sebesség. Az alkohol pontos mennyisége attól is függ, hogy az orális adagolási forma tartalmaz-e legalább egy polialkilén-glikolt vagy sem. Ha a adagolási formában nincs legalább egy poliaikilén-glikol, akkor az előnyösen 20 t% és 58 t% közötti mennyiségben legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Amennyiben legalább egy poliaikilén-glikol van jelen az orális adagolási formában, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy poliaikilén-glikol egyesített tömege a teljes készítmény tömegének előnyösen 28 t% és 58 t% közötti részét képezi.

Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító készítmény teljes tömege mintegy 5 és mintegy 25 t% közötti arányban tartalmaz akril-gyantát és mintegy 8 és mintegy 40 t% közötti arányban alifás alkoholt. Egyik különösen előnyös akhí-gyania az Eudragir RS PM anyagot tartalmazza, amelyet a Rohm Pharma cég hoz kereskedelmi forgalomba.

A jelen találmány szerinti előnyös adagolási formában a legalább egy hldroH-aikil-ceiluióz vagy akni-gyanta aránya a legalább egy alifás alkohoi/polialkilén-glikolhoz jelentős mértékben meghatározza, hogy milyen az oxikodon felszabadulási sebessége a készítményből. A legalább egy hiöroxi-alkilcellulóznak a legalább egy alifás alkohoi/polialkilén-glikolhoz való aránya előnyösen 1.2 és 1:4 közötti, különösen előnyösen 1:3 és 1:4 közötti érték.

A legalább egy poliaikilén-glikol lehet például polipropiién-glikol vagy előnyösen poiietiién-gllkol. Az átlagos molekulatömeg a legalább egy poliaikilénglikol esetében előnyösen 1880 és 15880, különösen 1500 és 12808 közötti érték,

Egy másik előnyösen alkalmazható, a hatóanyag, szabályozott felszabadításét biztosító beágyazóanyag aikii-celluiózt (különösen etil-oeliulőzt), valamely Cis-Csg szénatomos alifás alkoholt és adott esetben valamely polialkilénglikolt tartalmaz.

A fenti anyagokon túlmenően a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító beágyazóanyag megfelelő mennyiségben tartalmazhat még más •'S ί adalékanyagokat is, igy például hígítókat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granuláló segédanyagokat, színezéket, ízesítőket és csúsztatókat, amelyek a gyógyszeripar kikészítési műveletei során általában használatosak.

A hatóanyag szabályozott felszabadítását szolgáltató beágyazóanyag helyett alternatív megoldásként a hatóanyagot szokásosan felszabadító (normál) mátrix is szerepelhet, amelyet a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító bevonattal látunk el. A találmányunk szerinti megoldások közül az ilyen jellegűek közül igen előnyösek azok, amelyek filmbevonatos·, a hatóanyagot és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst magában foglaló szteroidokat tartalmaznak. A “szferoid* szó a gyógyszerészeti iparban ismert és olyan szférikus granulál jelöl amelynek átmérője 0,5 mm és 2,5 mm közötti, különösen pedig 0,5 mm és 2 mm közötti.

Szferonizáló ágensként bármely, gyógyszerészetileg elfogadható anyag alkalmazható, amely a hatóanyaggal együtt szteroid alakra formázható (szferonizálható). Előnyös erre a óéira a mikrokristályos cellulóz.

Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel^’ PH 101 anyag, amelyet az FMC Corporation eég forgalmaz. A jelen találmány egyik előnyős kiviteli alakja szerint a filmbevonatos szteroidok 70 t% és 99 t% közötti mennyiségben, különösen előnyösen 891% és 95 t% mennyiségben tartalmaznak szferonizáló ágenst, célszerűen mikrokristályos cellulózt

A hatóanyagon és szferonizáló anyagon túlmenően a szteroidok kötőanyagot is tartalmazhatnak. Megfelelő kötőanyagok, pi. az alacsony viszkozitásó, vízben oldható polimerek, jól Ismertek a gyógyszeripari szakemberek körében, igen előnyösen alkalmazható a vízben oldható hidroxi-frővid szénláncu aíkiíj-csoportot tartalmazó cellulóz, pl. a hidroxi-propil-cellulóz, Ezen túlmenően (vagy e helyett) a szteroidok valamely vízben nem oldódó polimert is tartalmazhatnak, különösen valamely akriípoíimert, vagy akril kopolimert, pi. matakrilsav/etíi-akrilát kopolimert, vegy etil-oeiiulózt.

A szteroidok előnyösen filmbevonatosak és olyan film borltja be azokat, amely biztosítja az oxikodon (vagy sójának) szabályozott' felszabadítását vizes közegben. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy elérjük vele, a többi kompéΦ X <· X Φ φ X nenssel együtt, a fent már részletezett ín vitro felszabadítás! értékeket (1 óra elteltével 12,61% és 42,51% között! felszabadítás, stb,).

A fllmbevonat általában valamely vízben nem oldódó anyagot tartalmaz, Igy például tartalmazhat;

(a) valamely viaszt magában, vagy zsíralkohoíial elkeverve, (b) sellekkot vagy zeint, (o) valamely vízben nem oldódó cellulózt, különösen etil-cellulózt, (d) valamely polimetakrllátot, előnyösen Eudragitof¹,

A -fllmbevonat előnyösen tartalmazhatja a vízben nem oldódó anyag és valamely vízben oldható anyag keverékét. A vízben nem oldódó és vízben oldható anyagok arányát több más faktorral együtt a hatóanyag megkívánt felszabadulási sebessége és a választott anyagok oldhatósági jellemzői határozzák meg.

A vízben oldható anyag lehet például polivlnil-plrrolldon vagy előnyösen vízben oldható cellulóz, különösen ΙιΙόΓΟχΙ-ρΓορΙΙ-πιοΙίΙ-οοΙΙοΙόζ.

Megfelelő, a fllmbevonat komponenseként való alkalmazásra szolgáló vízben nem oldódó és vízben oldható anyagokat tartalmazó kombinációk például sellakk és polivlnil-plrrolldon, vegy előnyösen etií-eeíkiióz és hidroxi-propil-metilcellulóz.

A jelen találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolású oxlkodon készítményt ügy állíthatjuk elő, hogy az oxikodont vagy annak valamely sóját valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixba foglaljuk bele. A mátrixba veié beágyazást elvégezhetjük például a következőképen:

(a) granulákat készítünk, amelyek tartalmaznak legalább egy vízben oldható hidroxi-aíkíí-eeííulózt és oxikodont vagy valamely oxikodon-sót (b) a hidroxi-aikil-oellulózt tartalmazó granulákat legalább egy Ci₂-Cs§ szénatomos alifás alkohollal keverjük el, és (c) kívánt esetben a granulákat összepréseljük és alakítjuk. A granulákat előnyösen úgy formázzuk, hegy a hidroxi-aikll-cellulóz/oxlkodont nedvesen granuláljuk vízzel. Különösen előnyösen ügy valósítható meg az eljárás, hogy a nedves granulálási lépés során beadagolt víz mennyisége ez oxlkodon száraz tömegére számolva 1,5 és δ-szörős mennyiségi határok, előnyösen 1,75 és 3,5szörős mennyiségi határok közötti.

A jelen találmány szerint szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási forma fHmbevonatos szteroidok alakjában úgy is előállítható, hogy (a) oxikodont vagy valamely oxikodon-sőt és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst tartalmazó keveréket összekeverünk, (b) extrudáljuk a keveréket, úgy, hogy egy extrudátum keletkezzen, (c) szferonizáljuk az extrudátumot, amíg szteroidok nem keletkeznek, és (dj a szteroid alakú grandiakat fiimbevonattal látjuk el.

A találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási formát és az előállítására szolgáló eljárásokat példákkal fogjuk szemléltetni.

A találmányunk szerinti megoldás különféle szempontjait a következő példákban szemléltetjük. A példák célja semmiképpen sem az, hogy az igénypontokat bármilyen szempontból korlátozzák.

1. példa

A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító, 30 mg oxíkodonhidrokloridot (oxlkodon-sósavsót) tartalmazó tabletták (vizes elöáilllásmőó).

Kívánt mennyiségű oxikodon-hidrokiorídot, porlasztva szárított laktózt és Eudragít^ RS PM anyagot megfelelő méretű keverőbe adagolunk és körülbelül 5 percen át keverjük, miközben a keveréket annyi vízzel granuláljuk, amellyel nedves granulált masszát képez. A granulákat ezután fiuidágyas szántéban 90 ^;'C-on megszárítjuk, és 2380 pm (8 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. Ezután a granulákat ismét, megszánfjuk és 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át A kívánt mennyiségű sztearíPalkoholi 90-70 ^ÖC köröli hőmérsékleten megolvasztjuk és a granulákhoz keverés közben hozzáadagoljuk az olvasztott sztearilalkoholt. A meleg granulákat ezután visszatápláljuk a keverőbe.

A bevont granulákat eltávolítjuk a keverőbői és lehűtjük. A granulákat 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután

ΦΧΦΦ ΦΦΦ*

15	φφ φ Φ X « * φφφ φ φ φ φ φφφφ Φ Φ Φί χ Λ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
kenőanyagként (sikosltőany	ágként) megfeleld mennyiségű t<	alkum és magnézium-
sztearát hozzákeverésével 1	kezeljük megfelelő keverő berendezésben. Ezután a
granulákat alkalmas tahiét	fázó berendezésben 375 mg	tömegű tablettákká
préseljük. Az 1, példa sze	nntí tabletták összetételét az t	alábbi 1. táblázatban
mutatjuk be. 1. táblázat öxíkodon-HCi 30 mg-os tabletták összetétele
Komponens	mg/fabletta	t%
oxíkodon -híd roklorid	30,0	3
laktóz (porlasztva szárított)	213,75	>\ 7'
Eudragit^RS PM	45,0	12
tisztított víz	szükséges mennyiségű*	.....
szteani-elkohol	75,0	20
talkum	7,5
magnézium-sztearát	3,75	1
Összesen	375,0	100

*Α gyártás során kerül felhasználásra és a végtermékben csak a visszamaradó mennyiség mutatható ki nyomokban.

Az 1. példa szerinti tablettákat ezután az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel (ÜSP Basket Method) 37 ^&C-on 100 fordulat/perc mellett vizsgáljuk kioldódásra, első érában 700 ml gyomornedvnek megfelelő pH 1,2 értéken, majd ezt 900 mi-re cserélve ?,§ pH értéken. Az eredményeket az alábbi 2, táblázatban mutatjuk be.

2, táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositő oxíkodon-Hül tabletták oldhatósága

ka)	Kioldódott oxlkodon (
•í >	33,1
2	43,5
4	58,2
8	73,2
12	81,3
18	85,8
24	39,2

2. példa mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodonhidroklorid tabletta (szarvas slőáilításmőd}.

Az oxikodon-hidroklorid kívánt mennyiségét és porlasztva szárított laktózt megfelelő mérető keverőbe helyezünk és körülbelül 0 percen át keverjük. Az Eüdragíf® RS PM por kívánt mennyiségének körülbelül 40 t%~át eianolban diszpergáljuk, Miközben a porok keverednek, a porokat a diszperzióval granuláljuk, és a keverést mindaddig folytatjuk, amíg egy nedves granulált massza keletkezik. Ha szükséges, további etanolt adagolunk, amíg a granuláló» végpontját el nem érjük. A granulátumot ezután fluidágyas szárítóba visszük és 30 ^ÖC hőmérsékleten megszorítjuk, majd 1409 pm (12 mesh) finomságú szitán boceájtjuk át, A visszamaradó Eudragií^ RS PM port 90 rész etanolt és 10 rész tisztított vizet tartalmazó oldószerben diszpergáljak, majd 30 *C hőmérsékleten a fluidágyas granutáterban/szárítóhan lévő granulákra porlasztjuk, Ezután a granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át A szfearll-alkohol kívánt mennyiségét kb. 69-70 ®C~on megolvasztjuk, A meleg granulátumot visszahelyezzük a keverébe, Keverés közben hozzáadjuk az olvasztott szfeahialkoholt. A bevonattal ellátott granulákat eltávolítjuk a keverőbői és engedjük lehűlni. Ezután 1-400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.

fr fr X X X * fr fr

A fentieket kővetően megfelelő keverőben a granulátumhoz keverés kézben kenőanyagként a szükséges mennyiségű tslkumot és magnéziumsztearáfof adjuk hozzá. A granulátumot ezután 125 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázó berendezésben. A 2, példa (10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletta) összetételét az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be.

3. táblázat a hatóanyag szabályozott felszabadifásáf biztositő öxíkodon-HCI18 mg-os,

Komponens	tabletták összetétele mg/tabletta	f%
oxikodon-hidroklorid	18,0	8
laktóz (porlasztva száritr	3tt) 71,25	57
Eodrogif⁵ RS PM	15,8	12
etanol	szükséges mennyiségű*	—
tisztított víz	szükséges mennyiségű*	~~
sztearil-alkohol	25,0	20
talkum	2,5	2
	1 25
ί í íKaV^Í Ís\,a»Ísaj 5 ' \fr $.
Összesen	125.0	100

*A gyártás során kerül felhasználásra és a végtermékben mennyiség mutatható ki nyomokban.

csak a visszamaradó

A 2. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 *C hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első órában 708 ml szimulált gyomomedvve! (pH 1,2), amelyet azután 000 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 4. táblázat tartalmazza.

ΦΦΧ-S ΧΧ-Φφ φφ

4. táblázat szabályozott felszabadítását biztosító lö mg-os oxikodon-HC tabletták oldódása

A ható φφ φ

* φφφX * ΧΦΦΦ

X * $· Φφ· φ φ

φ φφφ db (óra) Kioldódott oxikodon (%)

1	35,0
2	47,7
4	58,5
8	67,7
12	74.5
18	76,0
24	81,2

3, és 4. példa és 20 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták (vizes előállíiásmőd) .ΦΧ Λ\\

EudragiC RS 3ÖD és Tnacetin^<? anyagokat 250 pm (60 mesh) finomságú szitán való átbocsátással összekeverünk, majd kíméletesen keverünk alacsony fordulatszám mellett kb, § percen át, vagy amíg egyenletes diszperziót nem kapunk.

Ezután az oxikodon-hidroklorid, laktóz és povldon megfelelő mennyiségét fluidágyas szárítógranuiátor (FBD) tányérjába helyezzük és a szuszpenzlót a fluidágyban lévő porra permetezzük. Porlasztás után szükség esetén a granulátumot 1400 pm (12 mesh) szitán bocsátjuk át, hogy a göbök számát csökkentsük, A száraz granulátumot keveröbe helyezzük.

Közben a kívánt mennyiségű sztearil-alkobolt kb. 70 ^eC hőmérsékleten megolvasztok, Az olvasztott sztearíl-alkoholt is bevisszük a granulátumba keverés közben. A viaszozott granulátumot ezután fluidágyas szárítógranutátorba vagy tálcákra helyezzük és szobahőmérsékletre vagy az alatti hőmérsékletre lehűtjük. A hűtött, granulátumot eztán 1400 pm (12 mesh) szitán engedjük át. Ezt követően a viaszozott granulátumot keveröbe helyezzük és kenőanyagként megfelelő mennyiségű talkum és magnézium-sztearát hozzáadásával kezeljük kb. 3 percen *' φ ·*>'** ***'·* *

ΦΦ * Λ Φ ΦΦ φ φ « Φ Φ' Φ φ ΦΦΦΧ X β φ

Φ Φ * φ φ Φ χ<ί ét, végül a granulátumot 128 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázó berendezésben,

A 3. példa szerinti tabletták összetételét az alábbi 5, táblázatban mutatjuk be.

8. táblázat hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták összetétele mg-os oxikodon, a

Komponens	mg/tabietta	t%
oxikodon-hídrckloríd	10,0	3
laktóz (porlasztva szárítót	t) 09,25	55,4
povidon	5,0	4,0
Eudragtt^ RS 30D (száraz	tanyag) 1ö,0*	8,0
Trlaeeiín®	2,0	1,8
sztearii-aikohoi	25,0	20,0
talkum	2,8	2,0
magnézium-sztearát	1,25	1,0
összesen	128.0	100

* Körülbelül

Endrééit®

33,33 mg Eudragít® RS 30D vizes ti 3S 3ÖD száraz anyaggal ziő egyenértékű 10 mg

A 3. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 °C hőmérsékleten 1ÖÖ fordulat/perc mellett, az első órában 700 mi szimulált gyomomedvvel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át Az eredményeket az alábbi 6, táblázat tartalmazza.

0. táblázat

A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg-os oxikodon tabletták kioldódása idő (óra) Kioldódott oxikodon (%>)

33,0

47,5

62,0

79,3

91,1

Α 4. példa szerint előállított tabletták .összetételét az alábbi 7. táblázat ***Φ Φφ»χ mutatja be.

táblázat

20 mg-os oxikodon, a hatóanyag szabályozott	felszabadítását biztosító tabletták
' Ró tt* Komponens	mgrtabletfa
oxlkodon-hidroklond	20,0
laktóz (porlasztva száritól	t) 59,25
povidon	5,0
EudragiÖ RS 300 (száraz	anyag) HW
Triacefln^'	2,0
sztearii-alkohöl	25.0
falkum	2,5
magnézium-szíearát	i O V JJÍM-X*
Összesen	125.0
A 4. példa szerinti tabletták oldódását	ezután megvizsgáljuk az Amerikai
Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerin	iti kosaras módszerrel 37 ’C

hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első gyomomedwel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7 át Az eredményeket az alábbi 8. táblázat tartalmazza.

órában 700 mi szimulált ,5 értékű oldatra cserélünk

8, táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon tabletták oldódása

Idő (óra) Kioldódott oxikodon (%)

2	31 44
4	57
8	71
4 .·χ
3	t o
18	88
24	89

δ. és 8, példa

Az 5, példa szerint 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklerid tablettákat állítunk elő az 1, példában megadott eljárással,

A 6. példa szerint 10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklond tablettákat állítunk elő a 2. példában megadott eljárással.

Ezután az 5. és 6. példa szerinti tabletták kioldódását különféle pH értékek mellett vizsgáljuk meg, mégpedig pH 1,3, pH 4,86, pH 8,88 és pH 7,5 értéken.

Az eredményeket az alábbi 9. Illetve 10. táblázat tartalmazza.

9. táblázat (az 8. példához) mg-os oxikodon-hidroklond tablettákból kioldódott mennyiség az Idő függvényében (%)

pH	1	2	4	8	12	18	24 éra
1,3	20,8	43,7	81,8	78,8	91,0	97,0	97,1
4,68	34,4	40,1	88,4	82,0	95,8	89,4	101,1
8,88	33,8	47,1	84,4	81,9	92,8	100,8	105,0
7,5	27,0	38,8	83,8	70,0	81,8	88,7	98,8

10, táblázat (a 0, példához) mg-os oxikodon-hidroklond tablettákból kioldódott, mennyiség az Idő függvényében (%)

pH	1	'7	4	8	12	18	24
1,3	25,0	41,5	58,5	73,5	85,3	90,7	94,2
4,58	37,8	44,2	59,4	78,8	88,2	91,2	08,7
8,88	34,7	45,2	80,0	75.5	81,4	90,3	03,9
7,5	33,2	40,1	51,5	88,3	75,2	81,7	88,8

X Φ * X φ

7-12. példák

A 7-12. példák szerint 4 mg-os és 10 mg-os oxikodon-hidroklond tablettákat állítunk elő azokat az összetételeket és eljárásokat alkalmazva, amelyeket a bejelentő US 4 990 341 szabadalmi leírása ismertet.

A 7. példa szerint oxikodon-hídrokloridot (10,09 g) nedvesen granulálunk laktóz-monohidráttal (417,5- g) és hidroxi-etii-ceHülózzai (100 g), majd a granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután íiuidágyas szárítóban S.O °C~on megszáritjuk és 1190 pm (16 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.

Olvasztott cetosztearil-alkoholt (300,0 g) adunk a meleg, oxikodont tartalmazó granulátumhoz és az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket

levegőn lehűtjük, ismét granulálunk	és 1190 pm (13	mesh) finomságú szitán
bocsátjuk át.
Ezután tisztított talkumot (1f	j,0 g) és magnézium-sztearátot (7,5 g)
adagolunk be és keverünk össze	a granulátummal	, majd a granulátumot
tablettákká préseljük.
A 8. példa szerint ügy járunk $	δΙ, mint a 7. példa	bán, azzal az eltéréssel,
hogy a készítményben 10 mg oxikod·	on-hidroklorld van	tablettánként. A 7. éa 8.
példa szerinti készítmények összetétel	ét a ll. és 12. táblázatban mutatjuk be.
11.	táblázat
A 7. példa ?	szerinti összetétel
Komponens	mg/fablettá	g/gyértási tétel
oxikodon-hld roklorid	4,0	10,9
laktóz monohídrát	137,0	417,5
hidroxietii-ceíiulóz	40,9	100,0
oetosztearil-aikohol	120,0	300,0
tisztított íaíkum	6,0	15,9
magnézium-sztearát	3,0	7,5

23		x«	* * X Φ φ φ φ 4. « * X Φ > * * V ΦΧΦΦ Φ 4
12. tábla	zat
A 8. példa szedni	1.1 összetétel
Komponens	mg/tabletta c	^gyártási té	tel
oxíkodon-hidrokíond	10,0	26,0
laktóz monohidrát	187,0	417,5
hidroxíetil-ceílulóz	40,0	100,0
cetosziea ri i~aikohoi	120,0	300,0
talkum	6,0	15,0
	3 0	7
ί í ϊ í ví.·<·<«.·> <.x<		í jW
A 9, példa szennt 4 mg oxíkodon-hidroklorídot	tartalmaz?	> tablettákat
állítunk elő olyan összetételű kötőanyaggal.	amelyet ez US 4 990 341	szabadalmi
leírás 2. példája ismertet. A gyártási élj;	•kés azonos ;	3 fenti 7,	és 8. példa

szerintivel. A 10, példa szerinti készítményt a 0> példa szerint állítjuk elő, de azzal az eltéréssel, hogy minden egyes tablettában 10 mg oxíkodon-hídroklorid van. A

9. és 10. példa szerinti készítmények összetételét a 13. és 14. táblázatban Ismertettük.

13. táblázat

A 9. példa szenn	ti ősszetéfi	3i
Komponens	mg/tablett;	a g/gyárt
oxikodon-hidroklodd	4,0	10,0
vízmentes laktóz	167,0	417,5
hídroxietii-celíulöz	30,0	76,0
cetoszfearíl-alkohol	90,0	225,Ö
telkem	6,0	15,0
magnézium-sztearát	3,0	7,6

« · Φ Φφφ φ Φ φι

14. táblázat

Α 10. példa szerinti összetétel

Komponens	mg/fafeietta	g/gyártási tétel
oxikodon-hidroklorid	10,0	20,0
vízmentes laktóz	107,0	417,5
hidroxletií-cellulőz	30,0	75,0
cetosztearii-alkohol	90,0	225,0
talkum	8,0	15,0
magnézium-sztearát	3,0	7,5
A 11. példa szerint 4 mg oxlkodont tartalmazó,	a hatóanyag szabályozott
felszabadítását biztosító tablettákat	állítunk elő,	ugyanolyan összetételű
kötőanyaggal, mint amelyet az ÜS 4 í	§90 341 szoba	dalmi leírás 3. példája is-
mértét.
32,0 g oxiködon-hidrokloridöt	nedvesen grar	•julálunk 240,0 g laktóz-
monohidráttal, 80,0 g hidroxietii-cellulé	zzal és 240.0 ;	g metakrilsav kopollmerrel
A\\ (például EudragíC L-100-55 termékke	1). A granulátu	mot 1400 pm (12 mesh)

finomságú szítán bocsátjuk át. Ezután a granulátumot 50 °C-on fiuidágyes szárítóban megszárítjuk és 1190 pm (15 mesh) finomságú szítán engedjük át.

A meleg oxikodon-tartalmú granulákhoz 240,0 g olvasztott oetosztearilalkoholt adunk és ez egészet alaposan összekeverjük. A keveréket levegőn hagyjuk lehűlni, ismét granuláljuk, majd 1190 pm (10 mesh) -finomságú szitán átszitáljuk. Ezután a granulátumból tablettákat préselünk.

A 12. példa szerint úgy járunk el, mint a 11. példa szerint, de azzal az eltéréssel, hogy tablettánként 10 mg oxlkoden-hidrokloridot tartalmazó készítményt állítunk elé. A 11. és 12, példa szerinti készítmények összetételét a 15, és 10. táblázat mutatja he.

φ »·♦ * φ V φ ΦΦΧΧ «φφ φ

Φ Λ χ * * * ·*. Φ Φ φ

Al	15. táblázat 1, példa szerinti összetétel
Komponens	mg/tabletta g/g;	/áriáéi
oxikodon-hídroklorid	4,0	32,0
laktőz monohidrát	30,0	240,5
hidroxíetil-eellulóz	10.. 0	80,0
metakrilsav kopolimer	30,0	240,0
cetosztea ril-alkohol	30,0	240,0
A 12. pc	18. táblázat Hda szerinti összetétel
Komponens >*>y ik aH αγϊ - Η í Η	mg/tabletta g/g; 1 ο n	jártáéi 30 0
W»A > S \ '}Va> \φ<\ϊ·νφ{ ί\φ laktóz monohidrát	ÍVjV' 30,0	240,5
hidroxíeiií-ceilulóz	10,0	80,0
metakrilsav kopolimer	30,0	240,0
cetosztearíl-alkohol	30,0	240,0

Α 7-12, példák szerint előállított tabletták oldhatóságát a kosaras módszerrel vizsgáljuk, amelyet a XXII, (199Ö, évi) Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyv ismertet A vizsgálatot 100 fordulat/perc mellett végezzük, a médium az első órában szimulált gyomomedv, majd szimulált bélnedv 37 ^aC~on. Az eredményeket a 17. táblázat tartalmazza.

φ X φ

φ φφφφ

17. táblázat

Kioldás! adatok a 7-12. példák szedni Kioldódott oxlkodon (%)

óra)	7. példa	8, példa	0. példa	10. példa	11. példa	12. példs
	23,3	26,5	28,1	29,3	31,3	40,9
2	35,6	37,5	41,5	43,2	44,9	55,6
4	52,9	66,4	81,2	83,6	62,1	74,2
8	75,3	79,2	83,7	88,0	82,0	93,0
->	90,7	04,5	05,2	100,0	91,4	100,0

13-16. példák Klinikai vizsgálatok A 13-18, példákb· szúrópróbaszerű, keresztezett bíohozzáférhetőségí (crossover bioavalbbllityj vizsgálatokat végeztünk a 2. példa szerinti összetételű·., szerves módszerrel készült és a 3, példa szerinti összetételű, vizes módszerrel készült készítmények alkalmazásával

A 13, példa szerint egyetlen dózis adagolásával végzett ébgyomn/evás utáni vizsgálatot folytattunk 24 személyen, a 3. példa szerint előállítóit oxlkodon tabletták felhasználásával.

A 14. példa szerint stacioner állapotú vizsgálatot végeztünk 23 személyen, 12 órával a 2. példa szerint előállított oxlkodon tabletta beadása után, 5 mg dózisú, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal összehasonlítva.

A 16. példában egyetlen dózis adagolásával folytatott vizsgálatot végeztünk 22 személyen a 3. példa szerinti oxikedon tabletták alkalmazáséval, 20 mg dózisű, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal összehasonlítva.

A 16, példában olyan vizsgálatot mutatunk be,, amelyben 12 személynek 3x10 mg egyszeri dózis oxlkodon tablettákat adtunk, amelyeket a 3. példa szerint állítottunk elő, 30 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal összehasonlítva.

A 13-18. példák szerinti eredményeket a 18. táblázat tartalmazza.

χ-φφφί « φ φ φ *·* φ φφ*φ -φ

Példa

13,

14,

15,

16,

13, táblázat

Beadás	AUC	Cmax	Tm
	ng/mí/óra	ng/mi	éra
10 mg CR éhgyomri 53	64	3,8
10 mg CR evés ut.	63	7,1	3,8
5 mg IR/öóra	121	17	1,2
10 mg CR/12óra	130	17	3,2
20 mg ÍR	188	40	1,4
2x10mgCR	197	18	2,6
30 mg ÍR	306	53	1,2
3 x 10 mg CR	350	35	2,5
30 mg CR	352	38	2,9

a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldat a hatóanyagot szabályozottan felszabadító tabletta

CR

Klinikai vizsgálatok

A 17, példában egyszeri dózisokkal duplavak randomizált (szúrópróbaszerű) vizsgálatot végeztünk, amellyel meghatároztuk a relatív analgetikus hatékonyságot, az elfogadhatóságot és a hatás relatív időtartamát a kővetkező készítmények orális adagolása eseten; 10, 20 és 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmény, amely a jelen találmány szerint készült (CR OXY), összehasonlítva 15 mg-os, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodonnal (IR OXY), azonnali hatóanyagfelszabaditásű oxikodon 10 mg-jának és 550 mg acetaminofénnek a kombinációjával (IR ÖXY/APÁR), valamint píacebóval, 180 betegen hasüreg! vagy nőgyógyászati sebészeti beavatkozást követő enyhe vagy súlyos fájdalom esetén.

A betegek fájdalmuk Intenzitását ás a fájdalom enyhülését óránként jelezték az adagolást követően 12 őrén át. A kezeléseket a fájdalom intenzitásának és a fájdalomcsillapítás mértékének megállapítására általánosan használatos skálákon értékeltük ki, a fájdalom újrakezdődésének és a fájdalomcsillapítás időtartamának regisztrálása mellett.

Az. óránkénti mérések nagy hányadában szignifikánsan jobb volt az aktív kezelés, mind a fájdalom összességének Intenzitására vonatkozó különbségek (SPÍO), mind a teljes fájdalom megszüntetése szempontjából (TÖTPAR), mint a ' ·>· χ Φ φ .Φ φ φ placebóval való kezelés. Dőzisfüggést lehetett megállapítani CR ÖXY esetén a 3 dózisszínf esetén a fájdalom megszüntetésére vonatkozóan, és a fájdalom intenzitásának maximumára vonatkozó különbségre (FID), a 20 mg és 30 mg-os CR OXY dózisok szignifikánsan jobbak, mint. a 10 mg-os dózis.. Áz IR ÖXY szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a 10 mg CR OXY az 1. ós 2. órában. IR OXY/APAP szignifikánsan jobb vök, mint a CR OXY 3 dózisa 1 óra múlva, és mint a 10 mg-os CR OXY 2-5 óra múlva, A fájdalomcsillapítás lényegesen hamarabb kezdődött meg IR OXY és IR OXY/APAR-pal kezeit csoportok esetén, mint a három CR OXY-val kezelt csoportoknál. A fájdalomcsillapító hatás Időtartamának eloszlásfüggvénye azt mutatta, hogy a fájdalomcsillapítás Időtartama szignifikánsan hosszabb a három CR OXY dózis esetén, mint az IR ÖXY és IR esetében. Semmiféle komoly kedvezőtlen hatás nem volt tapasztaleredményekef részletesebben mutatja az alábbi 10. táblázat, amely táblázatban az A - H betűk a következő csoportokat jelölik:

D

E

F

G

H

Szúrópróbaszerűen kiválasztva és vizsgálatra előkészítve Vizsgálat kezelési fázisát megkezdte Vizsgálatot befejezte

Megfigyelés megszakítva

Hatásosság? analízisből kihagyva (beadás után kb. 1 órán belül hányt) Vizsgálat alatt véletlenül más segítséget is kapott Biztonság és hatékonyság szempontjából értékelhető Biztonság szempontjából értékelhető * V * Χφφφ.

19. táblázat eoeloszlás

	ÍR OXY F	’íacebó	CR OXY	2 Per* Ossz
	15 mg		19 mg 29 mg 39 mg
A	31	31	30 30 30	30 182
8	31	31	30 30 39	39 182
C	31	30	30 30 30	30 181
D	0	1	0 0 0	0 1
E	9	1	0 0 9	0 1
F	1	0	0 9 0	0 1
G	39	30	30 39 30	39 180
R	31	31	30 39 30	30 182
* Ké	í tabletta Percooef⁸* bead	égolása
	A fájdalor	n Intenzitá	Sára vonatkozó ídö/h	Xás görbék·

intenzitás! különbségeket és a fájdalomcsillapítást az 1-4. ábrákon mutatjuk be. A 19 mg CR OXY a 3-11. érás mérések során szignifikánsan (ρ<9,95) alacsonyabb fájdalom-intenzitási pontszámokat hozott, mint a placebóval kezelt betegek, és a 19. órában alacsonyabb fájdalom-értékeket, mint a 15 mg IR OXY és a Percoeef'í A 20 mg CR OXY szignifikánsan (p«ö,05) alacsonyabb fájdalom Intenzitás! értékeket mutat a 2-11. órás méréseknél, mint a placebó, és a 9-11. órás méréseknél szignifikánsan (p<0,06) alacsonyabb fájdalomértékekef, mint a 19 mg CR OXY, 15 mg IR OXY és Pereccel, A 2-11, órás méréseknél a 39 mg CR OXY szignifikánsan alacsonyabb (p<0,05) fájdalom értékeket mutatott, mint a placebó, és a 2., 3. és 5. órás mérés alacsonyabb fájdalom értékeket ad, mint a 10 mg OR OXY és a 19. órában mérve kisebb értékeket ad, mint a PercooeF.

Az óránkénti fájdalomcsillapítás! értékeket kategorikus és vizuális analóg skálákon (CAT és VAS) értékelve azt; találtuk, hogy a 10 mg CR OXY szignifikánsan (p<8,05) magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket mutatott mint a placebó a 3-11. órákban, és magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket, mint az IR ÖXY és a Percocef’’ a 19, órában (és a PercoeeC a 11, órában). A 29 mg CR OXY szignifikánsan (p<ö,05) magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket mutat, mint a piacebó a 2-12. órákban ás magasabb csillapítási értékeket, mint a PercoceC a 9-12. érákban. Ezen túlmenően a CR OXY szignifikánsan (p<0,05) erősebb fájdalomcsillapítást mutat, mint az IR OXY a 10-12. órákban. A 30 mg CR OXY szignifikánsan (p<0,05) magasabb fájdalomosillapltásl értékeket adott, mint a piacebó a 2-12, órákban és magasabb értékeket, mint a Porcosét¹'¹ a 9-12. órákban, valamint a 15 mg IR OXY a 10. órában.

Mindén kezeit csoport szignifikánsan (p<ö,05) jobb volt, mint a piacebó a fájdalom intenzitás! különbségek összege (SPID) és a teljes fájdalomcsillapítás (TOTPAR) vonatkozásában.

A fájdalomcsillapítás időtartamának ellenőrzése - a betegek által stopper órával mérve - azt eredményezte, hogy 10 mg, 20 mg és 30 mg CR OXY hatása szignifikánsan (ρχΟ,Οδ) hosszabb ideig tartott, mint 15 mg ÍR OXY és a kát tabletta Porceoat®, Ezen túlmenően a három szabályozott, hatóanyagfelszabadítást biztosító készítmény esetén szignifikánsan (p<ö,05) hosszabb idő után vélt szükségessé az újbóli gyógyszerezés, mint a Perc-ecet® esetében.

Újbóli gyógyszerezés előtt összesen 104 (57 %) beteg 123 kedvezőtlen tapasztalatról számolt be. Ezek között az aiuszékonyság, láz, kábultság és fejfájás voltak a legáltalánosabbak.

A fenti vizsgálatokból azt a következtetést vonjuk le, hogy a jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodonkészítmények csillapítják a fájdalmat, az enyhétől a súlyos posztoperatlv fájdalomig, igy például a hasi vagy nőgyógyászati műtétek utáni fájdalmakat. A válasz dőzisfúggése állapítható meg, amelynél a piacebó <13 mg < 20· mg < 30 mg CR OXY egyszeri dózisban adva. A hatás 1 óra múlva állt be, és a csúcsbatásról a 2-5, órák közötti idő elteltével számoltak be, míg a hatás 10-12 órán át tart. Krónikus fajdalom esetében a stacioner beadás meghosszabbíthatja ezt a hatást Mellékhatásokkal számolni kell és azok könnyen kezelhetők. A fejfájás a dózistól függhet. Kábultságré! és aiuszékonyságróí számoltak be.

A '15 mg IR OXY esetében közbenső csúcshatás figyelhető meg a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositó oxikodonnal összehasonlítva. A

Pereccel® elég hatásos a hatás kezdete, a csúcshatás és a biztonság szempontjából. A hatás Időtartama 6-6 óra.

Χ-444 «X « * 4 4 4

X 4 4 4 X 4

4 4 X 4 4 4 4

44 χ Λ· <. 44 4 összefoglalva megállapítható, hogy a CR OXY nyilvánvalóan hatásos orális analgetlkumnak bizonyult, amelynél a hatás lassabban indul be, de amelynél a hatás tartama hosszabb, mint akár az ÍR OXY. akár az IR ÖXY/APAP esetében.

18, példa

Klinikai vizsgálatok

A 18. példa szerint stacioner (állandósult állapotú) crossover vizsgálatot végeztünk el 21 egészséges férfin, ahol a következők kerültek összehasonlításra:

a. 10 mg CR OXY,, amelyet 12 óránként adagoltunk (q12h) és

b. orális Roxícodone^' oldatának δ mg-os dózisa (ROX), amely 8 óránként került beadásra (q6h).

A b, kezelés volt a vizsgálat referencia-standardja, az átlagos életkor 34 év, magasság 178 cm és testtömeg 76 kg. A csoporttal kapcsolatban szokatlan megfigyelést nem jegyeztek fel.

Az 5. ábra mutatja az átlagos oxikodon plazma-koncentrációt a két készítmény esetében a 12 órás adagolási tartam idején. Az eredményeket a 20, táblázatban foglaljuk össze, aritmetikai illetve geometriai átlagértékek arányai és 98 %-os konfidencia határok mellett.

Amint a 20, táblázat értékelése során látható, a két készítmény között szignifikáns különbség (egyetlen kivétellel) nem volt megállapítható. Az egyetlen kivétel a CR ÖXY esetében 3.18 óra múlva bekövetkező átlagos tmax volt, amely szignifikánsan meghaladta az átlagos ROX értéket, amely 1,38 órás. Az átlagos AUC alapú biohozzáférhetőség (ROX ~ 100 %) értéke 104,4 % volt, ahol a 00 %os konfidencia értekek 90,8 és 117,9 % közöttiek, így az PDA előírásoknak (± 20 %) megfelel, úgy, hogy a vizsgálat eredményei alátámasztják az egyenlő oxikodon-hozzáférhetőség követelményét.

φφ-φφ φ * * φ * φ φ φ

X φφφ geom, átlag

Φ Φ ΦφΧ

Φ X X * φ X φ φ φ Φ χ χ χ

ΧΦΦ φ φ

20. táblázat

Farmakokínetíkaí paraméterek 10 mg/12 óra CR OXY és δ mg/6 óra orális Roxícodone^ oldat

CR OXY

Roxícodone® oldat ÖXY;

(%)

Cl

15,11 (4,89) 15,57 (4,41) 14,43 15,01

56,59-108,60

Ctnfe (ng/ml) árit. átlag (SD) geom, átlag

8,24(2,84) 8,47 (3,07) 96, ),15-112,74

6,0Z

98,· bfiax (óra) árit. átlag (SD)

3,18(2,21) 1,38 (0,71)* 230,17 180,71-203,71

AUC (0-12 óra) árit, átlag (SD) geom, átlag

103,50 (40,03) 90,10 (35,04)

37,01

93,97

104,44

103,29

90,02-117,94

0/ árit átlag (SÖ) 176,36(139,0) 179,0 (124,25) 93,53 82,86-134,92 % fluktuáció ant. átlag (SD) 106,89 (38,77) 117,75 (52,47)

02,22 76.81 -107.67 végpont árit átlag (SD) -1,88(2,78) i,88 (2,19)

90.97 'S 4 ^Λ?· '·?·'>' '-Ϊ-Ύ /,/ / -2z,2u * 90 % konfidencia intervallum; szígnífikancía p<0,Ö5 * 1ÖQ « <C_mx~ ω/Cmin i Λ na * * *»*♦ Χφφφ ϊ X # φ ψ * Φ * Φ X

Φ ΦΦΧΦ Φ φ φφφ φ φ φ «φφφφ

19. példa

Klinikai vizsgálatok átlagos egészséges férfit választottunk ki egy szúrópróbaszerű egyszeri dózisé, kétirányú keresztvizsgálat céljára, hogy összehasonlítsuk a mért vérplazma oxikodon-koncentrácíókat két, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg~os oxikodon-tabíetta, illetve 20 mg (5 mg/5 ml oldatból 20 ml) a hatóanyagot azonnal felszabadító (IR) oxikodon-hidroklorid oldat beadása esetén. A vizsgálatot 23 személyen tudtuk befejezni, és ezeket tudtuk kiértékelni.

A vérplazma oxikodon-koncentrációját HPLC módszerrel' határoztuk meg, Az aritmetíkus átlagos Cmax. W. abszorpció (AUC) és felezési idő adatokat, amelyeket az individuális vérplazma oxikodon-koncentrácíónak az idő függvényében mért adataiból számítottuk ki, a 21. táblázatban mutatjuk be.

21. táblázat

Farmokra kinetikus	Referencia ÍR oxikodon	Tesztelt CR oxikodon	90% konfidencia
paraméter	20 mg	2x10 mg	F.(%)	Intervallum
Cmsx (ng/ml)	41,60	18,62	44,75	32,5- 57,0
CwK (óra)	1,30	2,82	200,83	169,8-232,8
AUC (0-36)	194,36	199,82	102,71	80,5-115,9
λ <?í<a/isb/ AUC (Ö~«y	194,38	208,93	107,49	92,9-121,9
(ng x óra/ml)
tl/2(sS?n)tÓfa)	3,21	7,98*	249,15	219,0-278,8
tincsre (óra)	0,35	0,02*	284,17	216,0-310,7

F. % ~ orális biohozzáférhetóség (CR oxikodon 2x10 mg/ÍR oxikodon 20 mg) * statisztikailag szignifikáns (p~0,ÖÖQ1) *<·# :« χ » « φ

A fenti Csvssx, és h^u értékekre nézve statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltünk a CR OXY és IR OXY készítmények között. Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelés között az abszorpció tekintetében [AUC (0, 36), AUC (ö, «)l· A 90 % konfidencia-intervallum CR OXY esetén IR OXY-hcz viszonyítva 89,5 % - 115,9 % AUC (0,36) eseten és 92,0 % -121,9 % AUC (0, M esetén.

A 90 %-os konfidencia-intervallum analízisre alapítva a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon tabletták ekvivalensnek mutatkoztak az abszorpció mértékében (AUC ü,36) a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldattal A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-abszorpclö megközelítőleg 1,3 órával lassabb volt. Nem volt tapasztalható szignifikáns különbség a két kezelés között a kellemetlen tapasztalatok vonatkozásában, amelyek egyike sem volt klinikaiíag szokatlannak tekinthető opiáfok esetében hasonló vizsgálatok során.

A fenti vizsgálatok azt mutálták, hogy szignifikáns dózisfüggő összefüggés van a találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények alkalmazásakor 19, 20, és 30 mg dózisokban. A görbék nem térnek el a párhuzamostól, azon görbékkel összehasonlítva, amelyeket MS Confln^!í'· esetére írtak le hasonlóan megtervezett és jói ellenőrzött analgetikus hatástani vizsgálatok során, amelyeket Kaiko R.S., Van Wagoner Brown 3. és társaik írtak le (Szabályozott hatóanyag-felszabadítást biztosító orális morfin (MS Centin tabletták, MSC) posztoperatív fájdalom esetén”, Pain Suppl, 5;S149, (1999)1, akik 30, 89, 90 és 120 mg MS ContirT-t hasonlítottak Össze 10 mg intramuszkuláris morfinnal és piacebóval. Hasonló eredményt kaptak Bloomfield és társai (”Két orális, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítmény analgetikus hatásossága és erőssége, Clin, Pharm. & Ther. (nyomdában)], akik 30 és 99 mg MS ContínY-t hasonlítottak össze 30 éa 90 mg egy másik, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális morfin készítménnyel, a 39 mg-os Öramorph SR tablettákkal.

> ·*

Φ « X φ φ φ χ <·

A fenti példákat nem kizárólagossági szándékkal mutattuk be. A jelen találmánynak sok más kiviteli alakja nyilvánvaló a szakember számára, amelyek szintén a következő igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartoznak.

φφ

X

X φφ φ φ φ φφφ φ «*φ φφφίφ φ φ φφ φ * φ * φ

Φ Φ X φ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

Szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hldrokiorid adagolási forma humán pácienseknek orális beadásra, amely 10- 40 mg oxlkodon-hidrokíorídot tartalmaz, és tartalmaz a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixot, amely tartalmaz

- oxikodon-hidrokloridot, és

-a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, ahol a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, amelyet a szabályozott hatóanyag leadású adagolási forma tartalmaz, a kővetkezőkből álló csoportból választjuk; zsírsavak, zsíraíkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, növényi olajok és viaszok, és ahol az adagolási forma az adagolási forrna következő in vitro kioldódását biztosítja az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 37^aC~on 100 fordulat/perc mellett, SÖÖ mi vizes pufferben (pH 1,6 és 7,2 között) mérve; 1 óm elteltével 12,6 tömeg% ~ 42,5 tömeg% oxikodon-hidroklorid szabadul fel, 2 ára elteltével 25 tömeg% szabadul fel, 4 óra elteltével 45 tömeg% szabadul fel és 5 óra elteltével 55 tőmeg%

55 tömeg% oxikodon-hidroklorid 75 tömeg% oxikodon-hidroklorid

85 tömeggé oxikodon-hidroklorid szabadul fel, az In-vitro felszabadulás független a pH-tól.
2. Az 1. Igénypont szerinti szabályozott hatóanyag leadásé oxikodonhidroklorid adagolási forma, ahol a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix tartalmaz továbbá hígítószert, síkosítóanyagot, kötőanyagot, granulálási segédanyagot, színezéket, ízesítőszert és/vagy csúsztatószert.

Φ Λ
3. Az jeffet igénypontiig bármeíyiM szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási forma, ahol az adagolási forma 10 mg, 20 mg vagy 40 mg oxíkodon-hídrokioridot tartalmaz.
4. Az Hozd igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási forma, ahol az adagolási forma 1ö mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaz.
5. Az Hozd- igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási forma, ahol az adagolási fonna 20 rng oxikodon-hidrokloridot tartalmaz.

t4 »
8. Az feitW igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási torma, ahol az adagolási forma 40 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaz.