FI105916B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105916B FI105916B FI941022A FI941022A FI105916B FI 105916 B FI105916 B FI 105916B FI 941022 A FI941022 A FI 941022A FI 941022 A FI941022 A FI 941022A FI 105916 B FI105916 B FI 105916B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compounds
- compound
- diazaspiro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical class CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 22
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 18
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- -1 2-methoxy-5-trifluoromethoxy-4-phenyl-1-phenyl-1, 8-diaza-spiro [5.5] undecane Chemical compound 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 3
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N undecan-3-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CC YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIVALCKMXCKQX-UHFFFAOYSA-N 1,8-diazaspiro[5.5]undecane Chemical compound N1CCCCC11CNCCC1 FVIVALCKMXCKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MZCITWGLXKYOGE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)prop-2-enyl acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=CCOC(C)=O MZCITWGLXKYOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OWFKCVDYQRBPFU-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C2(C1)CCC(=O)NC2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CCN(C2(C1)CCC(=O)NC2)C3=CC=CC=C3 OWFKCVDYQRBPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011072 cell harvest Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N decan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002296 hyperlocomotor Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical class NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RSJKGSCJYJTIGS-BJUDXGSMSA-N undecane Chemical class CCCCCCCCCC[11CH3] RSJKGSCJYJTIGS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
ί 105916
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difen-yyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien spirosyklis- ten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä inflammatorisia ja keskushermostosysteemin häiriöitä samoin kuin useita muita häiriöitä. Keksinnön mukaiset farmaseut-10 tisesti aktiiviset yhdisteet ovat substanssin P antagonisteja.
Substanssi P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka kuuluu peptidien takykiniiniperheeseen, ja tämä nimi johtuu niiden nopeasta stimuloivasta vaikutuksesta peh-15 meään lihaskudokseen. Täsmällisemmin substanssi P on farmakologisesti aktiivinen hermopeptidi, jota nisäkkäät tuottavat ja sillä on luonteenomainen aminohapposekvenssi, jonka ovat kuvanneet D. F. Veber et ai. US-patenttijulkai-sussa numero 4 680 283.
20 Seuraavissa viitteissä kuvataan kinuklidiini-, pi peridiini- ja atsanorbornaanijohdannaisia sekä niihin liittyviä yhdisteitä, jotka omaavat aktiivisuutta substanssin P reseptoriantagonisteina: US-patenttijulkaisu ·.·· 5 162 339, joka on julkaistu 11.11.1992; US-patenttiha- : ·.: 25 kemus 724 268, jätetty 1.7.1991; PCT-patenttihakemus PCT/US 91/02 853, jätetty 25.4.1991; PCT-patenttihakemus • · · PCT/US 91/03 369, jätetty 14.5.1991; PCT-patenttihakemus PCT/US 91/05 776, jätetty 20.8.1991; PCT-patenttihakemus ]···. PCT/US 92/00 113, jätetty 17.1.1992; PCT-patenttihakemus *1 1 30 PCT/US 92/03 571, jätetty 5.5.1992; PCT-patenttihakemus . ... PCT/US 92/03 317, jätetty 28.4.1992; PCT-patenttihakemus ’···1 PCT/US 92/04 697, jätetty 11.6.1992; US-patenttihakemus • · · - ...· 766 488, jätetty 26.9.1991; US-patenttihakemus 790 934, * jätetty 12.11.1991; PCT-patenttihakemus PCT/US 92/04 002, 35 jätetty 19.5.1992; JP-patenttihakemus 065 337/92, jätetty • · • « · « • · ♦ • i i • · · 2 2 · • « · • 1 · » · 2 105916 23.3.1992; US-patenttihakemus 932 392, jätetty 19.8.1992; sekä US-patenttihakemus 988 653, jätetty 10.12.1992.
Julkaisussa WO 91/09844 on kuvattu terapeuttisesti käyttökelpoisia 3-aminopiperidiinijohdannaisia. Nämä poik-5 keavat rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että ne eivät sisällä spirorakenteista perusrunkoa. EP-hakemusjulkaisussa 0 360 390 AI on kuvattu spirolak-taamijohdannaisia, joiden spiraanirenkaissa typpiatomit sijaitsevat kuitenkin eri asemissa kuin keksinnön mukai-10 sissa yhdisteissä. US-patenttijulkaisussa 4 804 665 on kuvattu diokso- ja ditiodiatsaspiroyhdisteitä, joiden mainitaan olevan käyttökelpoisia asetyylikoliiniantago- nis-teina. Näiden yhdisteiden perusrakenne on kuitenkin erilainen kuin keksinnön mukaisissa yhdisteissä.
15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
20 H
R
Il (1)
H
7·! 25 9 m · • » • · • · · • · jossa R on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yh-
• •M
dellä - kolmella substituentilla, jotka ovat toisistaan • · · 30 riippumatta (C^J alkyyli, joka on valinnaisesti sub- ... stituoitu yhdellä - kolmella fluoriatomilla, tai (C^-Cgjal- • · *”1’ koksi, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä - koi- • · ···' mella fluoriatomilla.
• 1 * · · • « « · 1 • · · • · · * • · * 9 9 9 m 3 105916
Esillä oleva keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat. Hapot, joita käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamisessa, ovat 5 sellaisia, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditio- suoloja, eli suolat sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydro-jodidi-, nitraatti-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, hapan fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraatti-, 10 hapan sitraatti-, tartraatti-, bitartraatti-, sukkinaat- ti-, maleaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti sekä pamoaat-tisuolat [eli 1,1'-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaat-15 ti)].
Tässä selitysosassa käytettynä termi "alkyyli" käsittää tyydyttyneet monovalentit hiilivetyradikaalit, joissa on suoria, haarautuneita tai syklisiä osia tai niiden yhdistelmiä, jollei muuta mainita.
20 Tässä selitysosassa käytettynä termi "alkoksi" kä sittää 0-alkyyliryhmät, joissa "alkyyli" on edellä on määritelty.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä '· ovat seuraavat yhdisteet: 25 (±) - [3R-[3a, 6a (R1) ]]-3-fenyyli-7-fenyyli-l, 8-diat- • · · :.t<: saspiro [5.5] undekaani; ja ·:1·; (±) - [3R- [3a, 6a (R1) ] ] -3- (2-metoksifenyyli) -7-fenyyli- • j. 1,8-diatsaspiro [5.5] undekaani .
• · · ·
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat 30 yhdisteet: (±) - [3R- [3a, 6a (R1) ] ] -3-(2-metoksi-5-trifluorimetok- • « · sifenyyli)-7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekaani; • « - ·;·1 (±) - [3R- [3a, 6a (R1) ] ] -3- (5-isopropyyli-2-metoksife- :V: nyyli)-7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekaani; • 9 • · • » · • · · » · ·
• I I
· # · · • · » • · 4 105916 (±) - [3R- [3α, 6α (R*) ] ] -3- (5-tert .butyyli-2-metoksife-nyyli)-7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekaani; (±) - [3R- [3a, 6a (R*) ] ] -3- (2-raetoksi-4-metyylifenyyli) - 7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekaani; 5 ( + ) - [3R-[3α, 6a (R#) ]]-3-(2-isopropoksifenyyli)-7-fe nyyli-l, 8-diatsaspiro[5.5]undekaani; (±) - [3R- [3a, 6a (R*) ] ] -3- (2-difluorimetoksi-5-trifluo-riraetoksifenyyli)-7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekaani; (±) - [3R- [3a, 5a (R*) ] ] -3- (2-metoksifenyyli) -6-fenyyli-10 1,7-diatsaspiro[4.5]dekaani; ( + ) - [3R- [3α, 5α (R*) ] ] -3- (2-metoksi-5-trifluorimetok-sifenyyli)-6-fenyyli-l,7-diatsaspiro[4.5]dekaani; (±) - [3R- [3a, 5a (R*) ] ] -3- (5-isopropyyli-2-metoksife-nyyli)-6-fenyyli-l,7-diatsaspiro[4.5]dekaani; ja 15 (±)-[3R- [3α,5α (R*) ] ] -3-(5-tert.butyyli-2-metoksife nyyli) -6-fenyyli-l,7-diatsaspiro[4.5] dekaani .
Edulliset käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät myös edellä esitettyjen edullisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
20 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten sairauksien hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. Näitä ovat inflammatoriset sairaudet (esimerkiksi niveltulehdus, psoriasis, astma ja tulehduksellinen suoli- ’· sairaus) , ahdistuneisuus, masennus tai raskasmielisyys, « · 25 gastrointestinaaliset häiriöt, kuten oksentaminen ja pak- • · · susuolentulehdus, psykoosi, kipu, virtsan pidätyskyvyttö- :··; myys, allergiat, kuten ihottuma ja nuha, krooninen tukkea- ··· va hengitysteiden sairaus, liikaherkkyyshäiriöt, kuten • · · · myrkkymuratti, vasospastiset sairaudet, kuten angina, mig-30 reeni ja Reynaudin tauti, sidekudos- ja kollageenisairau-... det, kuten ihonkovettumatauti ja eosinofiilinen maksamato-
* i ' J
”* tauti, heijasteinen sympaattinen ravitsemushäiriö, kuten « · ·;·’ hartia/käsi syndrooma, addiktiohäiriöt, kuten alkoholismi, : stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, perifeerinen neu- 35 ropatia, hermosärky, neuropatologiset häiriöt, kuten AI- M « • » · • · « • · · » * • · · • tl • · 5 105916 zheimerin tauti, AIDS:iin liittyvä dementia, diabeettinen neuropatia ja keskushermoston pesäkekovettumatauti, vastustuskyvyn vilkastuttamiseen tai tukahduttamiseen liittyvät häiriöt, kuten systeeminen punahukka, sekä reumaatti-5 set sairaudet, kuten sidekudostulehdus nisäkkäissä, käsittäen myös ihmisen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia substanssi P:n vaikutusten antagonoimiseksi nisäkkäissä, käsittäen myös 10 ihmisen, jolloin koostumus sisältää substanssi P:tä an-tagonisoivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myös käyt-15 tökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, joilla hoidetaan tai ehkäistään häiriötä nisäkkäässä, käsittäen myös ihmisen, johon hoitoon tai ehkäisyyn vaikuttaa tai sitä helpottaa substanssi P -välitteisen neurotransmission pieneneminen, ja tämä koostumus sisältää 20 sellaisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joka on tehokas an-togonisoimaan substanssi P:n vaikutusta sen reseptorikoh-dassa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
’· *: Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalikeskuksia • · V·· 25 ja tästä syystä johtuen ne esiintyvät erilaisissa enantio- • · · meerisissä muodoissa. Tämä keksintö käsittää kaikki kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit ja kaikki ··· stereoisomeerit sekä niiden seokset.
• · · ·
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-30 nön mukaisesti siten, että - (a) pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste, • « ··· • · · • · b :V: hn^N—r (xviii)
35 J
:.:: ° V' 1^1
.·. : μ II J
• · 6 105916 jossa R on edellä määritelty, tai (b1) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen,
HN γ-R
f °H
h 10 jossa R on edellä määritelty, reagoida l,l'-tiokar-bonyylidi-imidatsolin ja orgaanisen tertiäärisen amiini-emäksen kanssa; ja 15 (b2) eristetään kiinteä tuote edellisestä reaktiosta ja annetaan sen reagoida atso-bis-isobutyronitriilin ja sitten tributyylitinahydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste, ja (b3) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste pelkistetään, 20 ja (c) sitten näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
• · • · ' ’·' Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seu- • 25 raavissa reaktiokaavioissa sekä selitysosassa kuvatuilla • « · tavoilla.
* • · * · 4 4 4 4 «f· • · 4 • 4 4 ··· • · 4 * 4 4 4 4 4 4 4 | 4 4 4 4 • · • 9 9 4 4* 4 4 • 4 » 4 · 4 · 4 · · 4 4*4 4 4· 4 4» 4 4 · 4 4« • 4 « • « 7 105916
Kaavio 1
R
*N0? 0 /
5 r ί 11 I
+ h3c-c-ox^/Ji H KJ m io 11
R R
m IV
20 v • I « f
:··! 25 K^^1R HN^V1R
s — pCC.
:-: · 30 ^ H ^9 9 VI VI1 • · • · « « « · • · 1 • · · « · • · · * · « · • » · * * » · I 1 < l«| * * « « · « · 8 105916
Kaavio 1 (jatkoa) 5 VII _„
VIII
10 15
20 rr^V^R
W· J
'·.!25 . γίΟ * 1 1 H v • · i»· * • · I·» • 1 · « 1«· • · « I 1 » _ _
• 30 I
« « «
• I
• t M·
IM
• « M» • t • · · • 1 · f · »M • » » « « I · •
I I
• a · « « · « · • « « • «· * « 9 105916
Kaavion 1 mukaisesti kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa al-kalimetallialkosidin (esimerkiksi litiummetoksidin, nat-riummetoksidin, kalium-t-butoksidin tai natrium-t-butoksi-5 din) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumin läsnä ollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan yleensä kahdessa vaiheessa. Ensin al-kalimetallialkoksidi lisätään alempaan alkanoliliuotti-meen (esimerkiksi etanoli tai propanoli) lämpötilassa noin 10 0 °C - huoneenlämpö noin 10 - 15 minuutiksi, jonka jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Sitten tuloksena saatuun kiinteään aineeseen lisätään vesi/tetrahydrofuraania tai ve-si/glyymiseosta. Tämän jälkeen tuloksena saatuun seokseen lisätään kaavan III mukaista yhdistettä ja tetrakis(trife-15 nyylifosfiini)palladiumia. Edullisesti lisätään myös tri-fenyylifosfiinia. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa noin 0 - noin 65 °C, edullisesti huoneenlämmössä.
Sitten edellä kuvatussa vaiheessa muodostunut kaavan IV mukainen yhdiste konvertoidaan vastaavaksi kaavan V 20 mukaiseksi yhdisteeksi pelkistämällä nitroryhmä. Tämä suoritetaan antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida sopivan ammoniumsuolan (esimerkiksi ammoniumkloridin, am- • · '· ” moniumasetaatin tai ammoniumformaatin) ja sinkin kanssa.
* · ·.’1! Edullinen ammoniumsuola on ammoniumasetaatti. Reaktio suo- « « « 25 ritetaan yleensä vedessä, alemmassa alkanolissa tai etik- *:·1: kahapossa, tai kahden tai useamman edellä mainitun nesteen ··· seoksessa, edullisesti metanolissa tai etanolissa, lämpö- • · · · tilavälillä noin huoneenlämpö - noin 100 °C, edullisesti lämpötilassa noin 60 - noin 65 °C.
30 Pelkistys voidaan suorittaa vaihtoehtoisesti käyt- . .’2 tämällä alumiiniamalgumia pelkistysaineena. Liuottimia, • · ·;1 joita voidaan käyttää alumiiniamalgumin kanssa, ovat THF, • · - :,!'i vesi ja dioksaani. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin 0 - noin 100 °C ja se on edullisesti noin huoneenläm- f · · 35 pötila.
• · · • t « · i • t t 2 • · 10 105916 Näin muodostuneen kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiosta 37-prosenttisen vesipitoisen formaldehydin tai muun formaldehydimuodon (esimerkiksi paraformaldehydin tai S-trioksaanin) kanssa saadaan vastaavan kaavan VI mukainen 5 yhdiste. Sopivia liuottimia tässä reaktiossa ovat toluee-ni, bentseeni ja ksyleenit. Edullinen liuotin on tolueeni. Sopiva lämpötilaväli on noin 100 - noin 200 °C edullisen lämpötilan ollessa noin 120 °C.
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan konvertoida vas- 10 taavaksi kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi edellä kuvatun prosessin mukaisesti, jossa kaavan V mukaiset yhdisteet valmistettiin kaavan IV mukaisista yhdisteistä. Edullinen liuotin on kuitenkin vesi/etikkahappo ja edullinen ammo-niumsuola on ammoniumasetaatti.
15 Sitten käytetään kaksivaiheista prosessia kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Ensimmäisessä vaiheessa kaavan VII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsolin ja orgaanisen tertiääri-sen amiiniemäksen, edullisesti trietyyliamiinin kanssa.
20 Sopivia liuottimia tätä reaktiota varten ovat tetrahydro-furaani (THF), dioksaani ja klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani. 1,2-'· dikloorietaani on edullinen. Sopiva lämpötilaväli on noin 50 - noin 200 °C edullisen lämpötilan ollessa noin 75 °C.
< I I
25 Sitten kun reaktio on mennyt loppuun, haihdutetaan reak-"1: tioseos kuiviin.
··· Toisessa vaiheessa edellisestä reaktiosta saatu • · kiinteä tuote liuotetaan korkealla kiehuvaan liuottimeen • · · lämpötilassa noin 100 - noin 200 °C, edullisesti noin 30 120 °C:ssa. Esimerkkejä liuottimista, joita voidaan käyt- • · *" tää, ovat tolueeni, ksyleenit, bentseeni ja THF. Tolueeni t » ·;·1 on edullinen. Sitten reaktioseokseen lisätään atsobisiso- butyronitriiliä (AIBN) ja sitten tributyylitinahydridiä halutun kaavan VIII mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.
# · t · · ·
III
« « • « · • ·» • « 11 105916
Sitten voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä pelkistämällä vastaavia kaavan VIII mukaisia yhdisteitä. Esimerkkejä sopivista pelkistysaineista ovat litiumalumiini-hydridi, boraanidimetyylisulfidi THF:ssa ja 5 natriumboorihydridi-titaani(IV)kloridi. Parhaat tulokset saadaan käyttämällä boraanidimetyylisulfidia THF:ssa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa noin huoneenlämpö - noin 150 °C, ja se suoritetaan edullisesti liuottimen refluksilämpötilassa.
10 Missään edellä esitetyissä reaktioissa paine ei ole kriittinen, jollei muuta mainita. Paineen arvot noin 0,5 -noin 5 ilmakehää ovat yleensä hyväksyttäviä ja ympäristön paine eli noin 1 ilmakehän paine on edullinen mukavuuden vuoksi.
15 Uudet, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävät suolat (tästä lähtien "käsillä olevan keksinnön mukaiset terapeuttiset yhdisteet") ovat hyödyllisiä substanssi P:n antagonisteina, eli niillä on kyky antagonisoida substanssi P:n vaikutuksia sen resepto- 20 rikohdassa nisäkkäissä, ja tästä syystä johtuen ne pystyvät toimimaan terapeuttisina aineina hoidettaessa edellä mainittuja häiriöitä ja sairauksia hoitoa tarvitsevassa • « ’· ” nisäkkäässä.
• · • · · " Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luonteel- • · · 25 taan emäksisiä, kykenevät muodostamaan useita erilaisia ”**· suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ·· kanssa. Vaikkakin tällaisten suolojen tulee olla farma- • · · · :*·*. seuttisesti hyväksyttäviä annettaessa niitä eläimille, on käytännössä usein toivottavaa eristää kaavan I mukainen .···. 30 yhdiste reaktioseoksesta ensin farmaseuttisesti ei-hyväk- • · - "I syttävänä suolana ja sitten yksinkertaisesti konvertoida *.'* se takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä sitä » · - V,·' alkalisella reagenssilla ja tämän jälkeen konvertoida va- : paa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo- 35 läksi. Käsillä olevan keksinnön mukaisten emäsyhdisteiden • · · « · • · · • M • · 12 105916 happoadditiosuolat valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdistettä olennaisesti ekvivalentilla määrällä valittua mineraalihappoa tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuotinalustassa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, 5 kuten metanolissa tai etanolissa. Haluttu kiinteä suola saadaan helposti sen jälkeen, kun liuotin on haihdutettu varovasti.
Käsillä olevan keksinnön mukaisilla terapeuttisilla yhdisteillä on substanssi P -reseptoreja sitovaa aktiivi-10 suutta ja tämän vuoksi ne ovat arvokkaita hoidettaessa ja ehkäistäessä useita erilaisia kliinisiä tiloja, joiden hoitoon tai ehkäisyyn vaikuttaa tai niitä helpottaa substanssi P välitteisen neurotransmission pieneneminen. Tällaisia tiloja ovat inflammatoriset sairaudet (esimerkiksi 15 niveltulehdus, psoriasis, astma ja tulehduksellinen suoli-sairaus) , ahdistuneisuus, masennus tai raskasmielisyys, gastrointestinaaliset häiriöt, kuten oksentaminen ja pak-susuolentulehdus, psykoosi, kipu, virtsan pidätyskyvyttömyys, allergiat, kuten ihottuma ja nuha, krooninen tukkea-20 va hengitysteiden sairaus, liikaherkkyyshäiriöt, kuten myrkkymuratti, vasospastiset sairaudet, kuten angina, mig- . t reeni ja Reynaudin tauti, sidekudos- ja kollageenisairau- • · ’· det, kuten ihonkovettumatauti ja eosinofiilinen maksamato- • · *: tauti, heijasteinen sympaattinen ravitsemushäiriö, kuten · · ·... 25 hartia/käsi syndrooma, addiktiohäiriöt, kuten alkoholis- "**i mi, stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, perifeerinen ··· neuropatia, hermosärky, neuropatologiset häiriöt, kuten ;1·1♦ Alzheimerin tauti, AIDS:iin liittyvä dementia, diabeet- tinen neuropatia ja keskushermoston pesäkekovettumatauti, .···. 30 vastustuskyvyn vilkastuttamiseen tai tukahduttamiseen • « "I liittyvät häiriöt, kuten systeeminen punahukka, sekä reu- "· maattiset sairaudet, kuten sidekudostulehdus. Tästä syystä * « ν.ϊ nämä yhdisteet ovat heti sovellettavissa terapeuttiseen käyttöön substanssi P -antagonisteina minkä tahansa edellä • a · • · ·
I I I
» • · · • · · • · 105916 mainitun kliinisen tilan kontrolloimiseksi ja/tai hoitamiseksi nisäkkäissä, käsittäen ihmiset.
Käsillä olevan keksinnön mukaisia terapauttisia yhdisteitä voidaan antaa joko oraalisesti, parenteraali-5 sesti tai topikaalisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan mieluiten annoksissa noin 5,0 mg - noin 1 500 mg päivässä, vaikkakin vaihtelua ilmenee väkisinkin riippuen hoidettavana olevan kohteen painosta ja tilasta sekä valitusta antoreitistä. Kuitenkin annostasoa, joka on välillä 10 noin 0,07 - noin 21 mg painokiloa kohden päivässä, käytetään mieluiten.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten terapeuttisten yhdisteiden aktiivisuus substanssi P:n reseptoriantagonis- teina voidaan määrittää niiden kyvyllä inhiboida substans- 15 si P:n sitoutumista reseptorikohdissaan naudan häntäkudok- sessa käyttämällä radioaktiivisia ligandeja takykiniini- reseptorien visualisoimiseksi autoradiografiän keinoilla.
Tässä kuvattujen yhdisteiden substanssi P:tä antagonisoi- vaa aktiivisuutta voidaan evaluoida käyttämällä standardi- 20 määritysmenetelmiä, joita ovat kuvanneet M. A. Cascieri et ai., kuten julkaisussa The Journal of Biological Chemistry . . 258 (1983) 5158 on kuvattu. Tässä menetelmässä määritetään • « *· ’· olennaisesti yksittäisen yhdisteen pitoisuus, joka tarvi- • · · '· " taan vähentämään 50 % radioleimattujen substanssi P -li- • · · ·...· 25 gandien määrää niiden reseptorikohdissa mainituissa eris- '·”· tetyissä lehmän kudoksissa, jolloin saadaan luonteenomai- set IC50 arvot kullekin testatulle yhdisteelle.
Tässä menetelmässä poistetaan naudan häntäkudos -70 °C:sta pakastimesta ja sitä homogenisoidaan 50 tila- .···, 30 vuudessa (w/v) , jossa on jääkylmää 50 mM trishydrokloridi- • · puskuria (tris tarkoittaa trimetamiinia, joka on 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidiolia), jonka pH arvo on • ·
:.V 7,7. Homogenaattia sentrifugoidaan nopeudella 30 000 x G
20 minuuttia. Pelletti suspendoidaan uudelleen 50 tilavuu-35 teen Tris-puskuria, se homogenoidaan uudelleen ja sitten • · • · · • · · 14 105916 sitä sentrifugoidaan uudelleen nopeudella 30 000 x G vielä toiset 20 minuuttia. Sitten pelletti suspendoidaan uudelleen 40 tilavuuteen jääkylmää 50 mM Tris-puskuria (pH 7,7), joka sisältää 2 mM kalsiumkloridia, 2 mM magne-5 siumkloridia, 4 μg/ml basitrasiinia, 4 μg/ml leupeptiiniä, 2 μg kymostatiinia ja 200 g/ml naudan seerumin albumiinia. Tämä vaihe lopettaa kudosvalmistuksen tuotannon.
Tämän jälkeen suoritetaan radioligandin sitomispro-seduuri seuraavalla tavalla, nimittäin aloittamalla reak-10 tio lisäämällä 100 μΐ testiyhdistettä, jonka pitoisuus on 1 μΜ, ja sitten lisätään 100 μΐ radioaktiivista ligandia, jonka lopullinen pitoisuus on 0,5 mM, ja sitten lopulta lisätään 800 μΐ kudospreparaattia, joka on tuotettu edellä kuvatulla tavalla. Täten lopullinen tilavuus on 1 ml ja 15 seuraavaksi reaktioseosta sekoitetaan ja inkuboidaan huoneenlämmössä (noin 20 °C) 20 minuuttia. Tämän jälkeen putket suodatetaan käyttämällä solujen talteenottoa, ja lasi-kuitusuodattimet (Whatman GF/B) pestään neljä kertaa 50 mM Tris-puskurilla (pH 7,7), ja suodatusproseduuria ennen 20 suodattimia on esiupotettu kaksi tuntia. Sitten määritetään radioaktiivisuus Beeta-laskimella 53 prosentin lasku- . , teholla ja IC50-arvot lasketaan käyttämällä tavanomaisia • · *· ’· statistisia menetelmiä.
• · • · · ’· '! Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida * · · 25 substanssin P sitoutumista in vitro testattiin edellä kuvatulla tavalla. Yhdisteiden (I) IC50-arvoksi edellä ;· kuvatussa kokeessa saatiin vähintään 26 nM, joten kaavan ···· (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita sub-stanssin P inhibiittoreita.
,···, 30 Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ky- • · ky inhiboida substanssin P aiheuttamia vaikutuksia in vivo *11 voidaan määrittää seuraavilla menetelmillä "a" - "d". (Me- • · V.! netelmät "a" - "c" ovat kuvanneet Nagahisa et ai. julkai- sussa European Journal of Pharmacology 217 (1992) 191 - *
• M
• · f f « · • · « · « « 9 9 9 9 15 105916 195, joka liitetään kokonaisuudessaa tähän hakemukseen viitteenä.) a) Plasman ekstravasaatio ihossa
Plasman ekstravasaatio indusoidaan substanssi P:n 5 intradermaalisella annolla (50 /xl, 0,01 % BSA-suolaliuos) pentobarbitaalilla (25 mg/kg i.p.) nukutettujen urospuolisten Hartley-marsujen (paino 450 - 500 g) selänpuoliseen nahkaan. Testattava yhdiste liuotetaan 0,1 prosenttiseen metyyliselluloosaveteen (MC) ja sitä annetaan suun kaut-10 ta 1 tunti ennen substanssi P:n antamista (3 pmol/kohta). Evans blue -väriä (30 mg/kg) annetaan intravenoosisesti 5 minuuttia ennen antoa. 10 minuutin kuluttua eläimet tapetaan, selkänahka poistetaan ja siniset täplät leikataan pois käyttämällä korkkiporaa (11,5 mm oraalinen annos 15 (o.d.)). Kudoksen väripitoisuus määritetään yön yli jatku neen formamidiuuton jälkeen absorbanssilla 600 nm.
b) Kapsaikiini-indusoitu plasman ekstravasaatio Plasman ekstravasaatio indusoidaan kapsaikiinin (10 ml 30 μΜ liuosta 0,1 % BSA/suolaliuoksessa) intraperi- 20 toneaalisella injektiolla pentobarbitaalilla (25 mg/kg i.p.) nukutettuihin marsuihin. Testattava yhdiste liuote- . , taan 0,1 % MC:een ja sitä annostellaan p.o. 1 tunti ennen * « ' kapsaikiinin antoa. Evans blue -väriä (30 mg/kg) annetaan • · · ’· " intravenoosisesti 5 minuuttia ennen antoa. 10 minuutin
• « I
*...· 25 kuluttua eläimet tapetaan ja sekä oikea että vasen virtsa- *"1· johdin poistetaan. Kudoksen väripitoisuus määritetään, ·;· kuten kohdassa "a" on kuvattu.
·«·· c) Etikkahappoindusoitu vatsanvenytys
Urospuoliset ddY-hiiret (SLC, Japani), jotka pai- ,···. 30 noivat 14 - 18 g, paastosivat yön yli. Testattava yhdiste • · . y.l' liuotettiin 0,1 prosenttiseen MC:een ja sitä annettiin *** suun kautta 0,5 tuntia ennen etikkahappoinjektiota (0,7 %, • ♦ . :.v 0,16 ml/10 g kehonpainoa). Eläimet laitettiin kirkkaisiin : dekantterilaseihin (1 per dekantterilasi) ja venytysvaste • 1 · aa· • · a • · a a a • ·· a · ie 105916 laskettiin 10 - 20 minuuttia etikkahapon annon jälkeen (10 minuutin välein).
d) Substanssi P-indusoitu hyperlokomoottorimalli Käsillä olevan keksinnön mukaisten terapeuttisten 5 yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus neuroleptisinä aineina useiden psykoottisten häiriöiden kontrolloimiseksi voidaan määrittää tutkimuksella niiden kyvystä estää substanssi P -indusoitua tai substanssi P -agonistin indusoi-maa liikaliikkuvuutta marsuissa. Tämä tutkimus suoritet-10 tiin annostelemalla ensin marsuille kontrolliyhdistettä tai käsillä olevan keksinnön mukaista sopivaa testiyhdis-tettä ja tämän jälkeen marsuihin injektoitiin substanssi P:tä tai substanssi P -agonistia intraserebraalisella annolla kanyylin kautta ja sitten niiden yksilöllinen loko-15 moottorivaste mainittuun ärsykkeeseen mitattiin.
Käsillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä. On kuitenkin ymmärrettävä, että käsillä oleva keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin .
20 Esimerkki 1 (±) - [3R- [3a, 4a, 6a (R*) j ] -3- (2-metoksifenyyli) -7-fe- . , nyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekaani • « " A. (±) - [5S- [5a,5 (E) , 6a] ] -5- [3- (2-metoksifenyyli) -2- i · i ’· 'i propenyyli] -5-nitro-6-fenyyli-2-piperidinoni t · · *...· 25 Litiummetoksidia (3,0 g, 78 mmol) lisättiin sekoi- tettuun suspensioon, jossa oli (±)-trans-5-nitro-2-okso-6- >t*:* fenyylipiperidiiniä metanolissa (50 ml) 0 °C:ssa. 10 mi- nuutin kuluttua haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä.
Tuloksena saatuun valkoiseen kiinteään aineeseen lisättiin .···. 30 THF:a (500 ml), vettä (40 ml) , .trifenyylifosfiinia (1,0 g, • · 3,0 mmol), 2-metoksisinnamyyliasetaattia (16,2 g, 78 mmol) ja tetrakis (trifenyylifosfiini)palladiumia (O) (4,5 g, 3,9 • · \V mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tun- !>t>: tia ja haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Tuloksena .·»·, 35 saadut kiinteät ainekset liuotettiin etyyliasetaattiin ja « « i . pestiin 1 N suolahapolla (1 x 200 ml), vedellä (1 x 200 • · • · 17 105916 ml) ja suolavedellä (1 x 100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta, jota trituroitiin eetterietanolilla, jolloin saatiin (±)- [5S- [5a,5(E),6a]]-5-[3-(2-metoksifenyyli)-2-pro-5 penyyli]-5-nitro-6-fenyyli-2-piperidinonia (24 g, 84 %) , sp. 180 - 183 °C).
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 2,21 (m, 1H) , 2,5 - 2,64 (m, 2H) , 2,82 (dd, J = 4, 15 Hz, 1H) , 3,07 (dd, J = 9, 16 Hz, 1H), 3,4 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,91 10 (bd, J = 2 Hz, 1H), 5,95 (ddd, J = 6, 9, 15 Hz, 1H), 6,33 (bd, J = 2 Hz, 1H), 6,7 - 7,0 (m, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 8H).
“C-NMR (CDCIj) δ 170,36, 156,59, 135,64, 131,18, 129,38, 129,21, 128,83, 127,87, 126,81, 125,01, 120,59, 120,49, 110,82, 90,31, 62,9, 55,4, 39,81, 27,78, 21,94.
15 B. (±)- [5S-[5a,5(E),6a]]-5-(hydroksiamino)-5-[3-(2- metoksifenyyli)-2-propenyyli]-6-fenyyli-2-piperidinoni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (±)-[5S-[5a,5 (E),6a]]-5- [3-(2-metoksifenyyli)-2-propenyyli]-5-nit-ro-6-fenyyli-2-piperidinonia (9,15 g, 25 mmol) ja ammo-20 niumasetaattia (9,62 g, 125 mmol) metanolissa (400 ml) höyryhauteessa (sisälämpötila 60 - 65 °C) , lisättiin sink- , . kipölyä (4,1 g, 62,5 mmol) hitaasti pyörittämällä 15 mi- ( ; j nuutin aikana. 20 lisäminuutin kuluttua reaktioseos jääh- • « · • " dytettiin, suodatettiin CelitenR läpi ja konsentroitiin • · 25 tyhjössä öljyksi, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Or-*·*'· gaaninen kerros pestiin 1 N natriumhydroksidilla (NaOH) .,!* (2 x 200 ml) , vedellä, suolavedellä ja kuivattiin vedettö- mällä magnesiumsulfaatilla (MgS04) . Orgaaninen kerros konsentroitiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä, jota trituroi-.*··. 30 tiin eetterillä, jolloin saatiin (±) - [5S- [5a, 5 (E) , 6a] ]-5- .···, (hydroksiamino)-5-[3-(2-metoksifenyyli)-2-propenyyli]-6- fenyyli-2-piperidinonia (6,0 g, 68 %) , sp. 187 - 189 °C.
* V.! ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,59 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 2,4 - 2,7 (m, 3H), 2,89 .···. 35 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,57 (s, 1H) , 5,48 • t » * » • · · • me • # ie 105916 (bs, 1H), 6,24 (kvin., J = 7 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 6,7 - 7,0 (m, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 9H).
13C-NMR (CDClj) δ 172,31, 156,38, 137,55, 128,69, 128,57, 128,45, 128,32, 126,52, 126,19, 120,57, 125,1, 5 110,78, 62,24, 59,62, 55,42, 37,02, 27,52, 23,71.
C. (±)-[lS-[la,2a (S*) , 4a, 5a] ] -5- (2-metoksifenyyli) -2' -fenyyli-spiro[7-oksa-l-atsabisyklo [2.2. 1]heptaani-2,3' -piperidin]-6'-oni
Seosta, jossa oli (±)-[5S-[5α,5(E),6α]]-5-(hydrok-10 siamino)-5-[3-(2-metoksifenyyli)-2-propenyyli]-6-fenyy-li-2-piperidinonia (0,176 g, 0,5 mmol), 37 % formaldehydiä (0,05 ml, 0,6 mmol) ja tolueenia (6 ml), pidettiin 120 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, konsentroitiin tyhjössä ja sitä trituroitiin eetteriheksaa-15 nilla, jolloin saatiin (±) - [IS- [la, 2a (S*) , 4a, 5a] ]-5-(2- metoksifenyyli)-2'-fenyyli-spiro[7-oksa-l-atsabisyklo-[2.2.1]heptaani-2,31-piperidin]-6'-onia valkoisena kiinteänä aineena (0,11 g, 60 h), sp. 284 - 286 °C.
^H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,65 - 1,7 (m, 1H) , 1,73 20 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 5, 12
Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 8, 11, 19 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = . . 2, 7, 19 Hz, 1H) , 2,86 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H) , 3,46 (dd, • · V: J = 5,5, 8 Hz, 1H) , 3,53 (dd, J = 8, 12,5 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,57 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4,87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5...·* 25 6,07 (bs, 1H) , 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 7,5
Hz, 1H) , 7,1 - 7,5 (m, 7H) .
4t;j· 13C-NMR (CDCL3) δ 171,69, 156,24, 139,52, 129,18, :*:*· 128,96, 127,74, 127,69, 127,49, 126,74, 120,98, 109,9, 86,42, 69,33, 64,4, 58,61, 55,29, 44,89, 43,22, 29,13, .»·. 30 23,38.
• » D. (±) - [3R- [3a,4a, 6a (R*) ] ] -4-hydroksi-3- (2-metoksi- t *y fenyyli)-7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekan-9-oni · *..· Sekoitettuun suspensioon, jossa oli (±)-[lS- ί,,,ί [la,2a(S*),4a,5a]]-5 - (2-metoksifenyyli) -2 ' - fenyyli-spiro- ,··, 35 [7-oksa-l-atsabisyklo [2.2.1] heptaani-2,3 ' -piperidin] -6 ' - « · « 9 9 1 • · · • · · • · 19 105916 onia (4,25 g, 11,6 mmol) etikkahapossa (100 ml) ja vedessä (20 ml) 70 °C:ssa, lisättiin hitaasti sinkkipölyä (2,5 g, 38,6 mmol) samalla sekoittaen 15 minuutin aikana. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja se lisättiin 5 Erlenmeyer-pulloon, joka sisälsi 25 % vesipitoista NaOH:a (300 ml) ja etyyliasetaattia (500 ml) . Pullon sisällys suodatettiin CelitenR läpi ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetty etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, suolavedellä ja kuivattiin (MgS04) . Orgaaninen ker-10 ros konsentroitiin, jolloin saatiin (±)-[3R-[3a,4a,6a-(R*)]]-4-hydroksi-3-(2-metoksifenyyli)-7-fenyyli-l,8-di-atsaspiro[5.5]undekan-9-onia (4,15 g,99 %) , sp. 150 152 °C.
1H-NMR (500 Mhz, CDCl3) δ 1,57 (bs, 1H) , 1,72 (d, 15 J = 12 Hz, 1H), 2 - 2,15 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 3,5 - 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,31 (bs, 1H) , 5,24 (bs, 1H) , 6,03 (bs, 1H) , 6,8 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 7H).
13C-NMR (CDC13) δ 171,49, 157,1, 128,46, 128,29, 20 128,41, 127,79, 120,55, 110,31, 67,52, 62,47, 55,38, 40,72, 38,65, 36,49, 29,24, 28,08.
E. (±) - [3R- [3a, 4a, 6a (R*) ] ] -3- (2-metoksifenyyli) -7-: fenyyli-1,8-diatsaspiro[5.5]undekan-9-oni : Seosta, jossa oli ( + ) - [3R- [3a, 4a, 6a (R‘) ] ] -4-hydrok-
• I I
.···! 25 si-3- (2-metoksifenyyli) -7-fenyyli-l, 8-diatsaspiro [5.5] un- • · *". dekan-9-onia (0,2 g, 0,55 mmol), 1,1'-tiokarbonyylidi- imidatsolia (0,194 g, 1,1 mmol), trietyyliamiinia • · · (0,111 g, 1,1 mmol) ja 1,2-dikloorietaania, lämmitet- • · · • 0 · ’.* * tiin 75 °C:een 18 tunniksi. Reaktioseos liuotettiin klo- 30 roformiin, pestiin (vedellä ja suolaliuoksella), kuivat- • 00 . tiin (MgS04) ja konsentroitiin keltaiseksi kiinteäksi "*; aineeksi (370 mg) . Keltainen kiinteä aine liuotettiin • 00 tolueeniin (50 ml) 120 °C:ssa ja siihen lisättiin • · 0 • · · atsobisisobutyronitriiliä (AIBN) (25 mg) . Seuraavaksi ·;·’ 35 siihen lisättiin tributyylitinahydridiä (0,32 g, 1,1 mmol) :: : tolueenissa (5 ml) 0,5 tunnin aikana. Toisen 0,5 tun- 0 · • « 20 105916 nin aikana. Toisen 0,5 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin ja jäännöstä trituroitiin heksaanieetterillä, jolloin saatiin puhdasta (±) - [3R- [3a, 4a, 6a (R1) ] ] -3-(2-me-toksifenyyli)-7-fenyyli-l,8-diatsaspiro[5.5]undekan-9-onia 5 (0,077 g, 40 %), sp. 152 - 155 °C.
XH-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,5 - 1,58 (m, 1H) , 1,6 - 1.7 (m, 1H), 1,9 - 2,05 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,57 - 2.7 (m, 2H), 2,9 - 3,0 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,91 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,06 (bs, 1H), 6,7 -7,4 10 (m, 9H).
13C-NMR (CDClj) δ 171,72, 157,16, 138,90, 132,04, 128,99, 128,45, 128,33, 128,2, 127,91, 127,31, 126,94, 125,26, 120,4, 110,34, 59,33, 55,19, 51,64, 47,13, 35,95, 32,03, 30,48, 28,37, 25,61.
15 F. (±) - [3R-[3o, 6a (R1) ]]-3-(2-metoksifenyyli)-7-fe nyyli-l ,8-diatsaspiro[5.5]undekaani
Boraanidimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa (THF) (2 M, 0,3 ml, 0,3 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli (±)-[3R- [3a,4a,6a (R1)]]-3-(2-metoksifenyyli)-7-fenyyli-l,8-20 diatsaspiro [5.5]undekan-9-onia (0,035 g, 0,1 mmol) tetrahydrofuraanissa (2 ml) typen alla, ja reaktioseosta ref-luksoitiin 18 tuntia. Tämän jakson lopussa reaktioseos /..· jäähdytettiin ja boraanidimetyylisulfidin ylimäärä hajo- • · .·. : tettiin varovasti metanolin tipoittaisella lisäyksellä.
,··.1 25 Sitten reaktioseoksen sisältö konsentroitiin tyhjössä.
Tähän jäännökseen lisättiin etanolia (2 ml) ja jauhettua kaliumkarbonaattia (10 mg) ja reaktioseosta refluksoitiin • · « (18 tuntia) . Tämän jälkeen reaktioseos konsentroitiin tyh- * · · V 1 jössä ja jäännöstä uutettiin metyleenikloridilla (3 x 20 30 ml) ja se kuivattiin (vedetön MgS04) . Orgaaniset liuottimet * · · poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka kroma-tografoitiin. Sen jälkeen, kun tätä oli eluoitu seoksel-la, jossa oli 10 prosenttista metanolia metyleenikloridis- · « sa, joka sisälsi 1 % ammoniumhydroksidia, saatiin (±) - [3R- • · •y’ 35 [3a, 6a (R1) ] ] -3- (2-metoksifenyyli) -7-fenyyli-l, 8-diatsaspi- ««· • · · • · · · • · « • · · * · 2i 105916 ro[5.5]undekaania öljynä.Sitä käsiteltiin ylimäärällä suolahappo-eetteriä, jolloin saatiin dihydrokloridisuolaa, joka kiteytettiin isopropyylialkoholista, ja näin saatiin (±) - [3R- [3a, 6a (R1) ] ] -3- (2-metoksifenyyli) -7-fenyyli-l, 8-t 5 diatsaspiro[5.5]undekaanin dihydrokloridisuolaa (34 mg, 83 %}. Rakenne vahvistettiin lisäksi röntgenkristallogra-fisilla tiedoilla. Sp. 296 - 298 °C.
Ή-NMR (500 MHz, CDClj) δ 1,15 - 1,35 (m, 3H) , 1,55 - 1,63 (m, 2H) , 1,7 - 1,85 (m, 2H) , 2,34 (bd, J = 10 12,4 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 3, 12 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 3,03 - 3,22 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) , 6,52 (dt, J = 1, 7 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H) , 7,02 (dt, J = 2, 7 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,24 - 7,35 (m, 4H), 7,45 (d, J = 2, 8 Hz, 1H).
15 13C-NMR (CDC13) δ 156,38, 141,84, 133,91, 129,46, 129,01, 127,39, 127,11, 126,17, 119,84, 109,52, 71,82, 55,10, 52,10, 47,78, 45,24, 33,80, 31,85, 31,42, 24,92, 21,94.
Esimerkki 2 20 (±)-[3R-[3a,6a (R1)]]-3-fenyyli-7-fenyyli-l,8-diat- saspiro[5.5]undekaani ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,08 (m, 1H) , 1,28 (m, 2H) , 1,58 (m, 1H) , 1,7 (m, 3H) , 2,0 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , • · 2,58 (d, J = 12 Hz, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 3,24 .’·! 25 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H) , 3,38 (bd, 1H) , 3,65 (s, 1H) , 6,75 • 1 (m, 2H) , 7,1 (m, 3H) , 7,38 (m, 3H) , 7,58 (bs, 2H) . Rakenne . vahvistettiin röntgenkristallografisillä tiedoilla.
» · 1 • · « · « · · • · 1 • · · • « · | • · · • 1 · * · ·· · * · • · · I · · f • · • · · • · · • · ♦ • m « · » · « • vt * ·
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-l,8-diatsaspiro[5,5]- 5 undekaanijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväk syttävien suolojen valmistamiseksi, H R 10 ^V.. J 15 jossa R on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta (C^g)alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdel-lä - kolmella f luoriatomilla, tai (0^-20 C6)alkoksi, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä -kolmella fluoriato- millä, tunnettu siitä, että (a) pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste, • · i i · • · • · • i « .·! 25 H HN^'j-R (XVIII) ·:· | I'V/ • · · φ II ··· o
30. K** ··· • · • · ··· • · · jossa R on edellä määritelty, tai (b1) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen, • · · • · • · • · · • ♦ · • · · • · « 1 · • · · • »I • · 23 105916 H
5 C jossa R on edellä määritelty, reagoida l,l'-tiokar-10 bonyylidi-imidatsolin ja orgaanisen tertiäärisen amiini- emäksen kanssa; ja (b2) eristetään kiinteä tuote edellisestä reaktiosta ja annetaan sen reagoida atso-bis-isobutyronitriilin ja sitten tributyylitinahydridin kanssa, jolloin saadaan kaa-15 van (XVIII) mukainen yhdiste, ja (b3) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste pelkistetään, ja (c) sitten näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 20 suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±) - [3R-[3a, 6a (R1) ] ]-3- • · fenyyli-7-fenyyli-l, 8-diatsaspiro [5.5] undekaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · n e t t u siitä, että valmistetaan (±) - [3R- [3a, 6a (R‘) ] ] -3- • · (2 -metoksifenyyli) -7-fenyyli-l, 8-diatsaspiro [5.5] undekaa- ”.Y, ni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • ♦ · • · # • · • · • · · • 1 · • · • •I • » • · · • · » • · · • · • · • « · • M • · · • « « · • t I • M • · 24 105916
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2638293A | 1993-03-04 | 1993-03-04 | |
| US2638293 | 1993-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941022A0 FI941022A0 (fi) | 1994-03-03 |
| FI941022L FI941022L (fi) | 1994-09-05 |
| FI105916B true FI105916B (fi) | 2000-10-31 |
Family
ID=21831515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941022A FI105916B (fi) | 1993-03-04 | 1994-03-03 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688806A (fi) |
| EP (1) | EP0687268B1 (fi) |
| JP (1) | JP2832754B2 (fi) |
| CN (1) | CN1099035A (fi) |
| AT (1) | ATE166650T1 (fi) |
| AU (1) | AU6226494A (fi) |
| CA (1) | CA2157117C (fi) |
| DE (1) | DE69318854T2 (fi) |
| DK (1) | DK0687268T3 (fi) |
| ES (1) | ES2116587T3 (fi) |
| FI (1) | FI105916B (fi) |
| IL (1) | IL108769A0 (fi) |
| WO (1) | WO1994020500A1 (fi) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| US5696267A (en) * | 1995-05-02 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
| US5688960A (en) * | 1995-05-02 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| US6060469A (en) * | 1995-11-23 | 2000-05-09 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists |
| GB9603137D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9603136D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU734173B2 (en) * | 1996-03-14 | 2001-06-07 | Warner-Lambert Company | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
| YU59098A (sh) * | 1996-06-21 | 2002-06-19 | Merck Sharp & Dohme Limited | Derivati spiro-piperidina, postupak njihovog dobijanja, njihova upotreba u proizvodnji leka korisnog za lečenje ili prevenciju bolova, upalnih procesa, migrene, povraćanja i postherpetične neuralgije i farmaceutski sastav koji ih sadrži |
| GB9613969D0 (en) * | 1996-07-03 | 1996-09-04 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU723414B2 (en) * | 1996-09-25 | 2000-08-24 | Merck Sharp & Dohme Limited | Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists |
| US5929094A (en) * | 1996-10-25 | 1999-07-27 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists |
| GB9625843D0 (en) * | 1996-12-12 | 1997-01-29 | Merck & Co Inc | Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists |
| US5789422A (en) * | 1996-10-28 | 1998-08-04 | Schering Corporation | Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists |
| US5945428A (en) * | 1996-11-01 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
| EP0942731B1 (en) * | 1996-12-02 | 2004-11-17 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Use of nk-1 receptor antagonists for treating substance use disorders |
| GB9708484D0 (en) | 1997-04-25 | 1997-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9711114D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US7101547B1 (en) | 1999-01-22 | 2006-09-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies |
| GB9902881D0 (en) | 1999-02-09 | 1999-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| JP2001172178A (ja) * | 1999-10-25 | 2001-06-26 | Pfizer Prod Inc | 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA02004330A (es) | 1999-11-03 | 2004-07-30 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.. |
| AU2399601A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Novel tachykinin-like polypeptides and use thereof |
| EP1299393A2 (en) | 2000-07-11 | 2003-04-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
| EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
| CZ200434A3 (cs) * | 2001-07-20 | 2005-02-16 | Pfizer Products Inc. | Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů |
| CN101119969B (zh) | 2004-07-15 | 2014-04-09 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用 |
| WO2006023630A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Targacept, Inc. | The use of n-aryl diazaspiracyclic compounds in the treatment of addiction |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| NZ565111A (en) | 2005-07-15 | 2011-10-28 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| WO2008084261A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
| JP2011515343A (ja) | 2008-03-03 | 2011-05-19 | タイガー ファーマテック | チロシンキナーゼ阻害薬 |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| ES2662072T3 (es) | 2009-05-12 | 2018-04-05 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma |
| CN102638982B (zh) | 2009-05-12 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途 |
| US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| NZ599343A (en) | 2009-10-14 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| EP2575815A4 (en) | 2010-06-04 | 2013-12-25 | Albany Molecular Res Inc | GLYCIN TRANSPORTER 1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THE SAME, AND USES THEREOF |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子１受容体阻害剤 |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| ME02925B (me) | 2012-11-28 | 2018-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za liječenje kancera |
| MX373639B (es) | 2012-12-20 | 2020-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| MX2021001486A (es) | 2018-08-07 | 2021-07-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores prmt5. |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| AU2022269811A1 (en) * | 2021-05-03 | 2023-11-16 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Orexin receptor agonists and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273659A1 (en) * | 1986-12-27 | 1988-07-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azaspiro compounds, their production and use |
| EP0311313B1 (en) * | 1987-10-05 | 1995-05-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Heterocyclic spiro compounds and their preparation |
| EP0360390A1 (en) * | 1988-07-25 | 1990-03-28 | Glaxo Group Limited | Spirolactam derivatives |
| WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
| US5075317A (en) * | 1989-06-21 | 1991-12-24 | Fisons Corporation | Spirofurane derivatives |
| JPH082901B2 (ja) * | 1991-03-01 | 1996-01-17 | ファイザー・インコーポレーテッド | １−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類 |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
-
1993
- 1993-12-10 EP EP94909413A patent/EP0687268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-10 JP JP6519951A patent/JP2832754B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 CA CA002157117A patent/CA2157117C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 WO PCT/US1993/011793 patent/WO1994020500A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-10 AU AU62264/94A patent/AU6226494A/en not_active Abandoned
- 1993-12-10 DK DK94909413T patent/DK0687268T3/da active
- 1993-12-10 US US08/513,798 patent/US5688806A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 AT AT94909413T patent/ATE166650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 ES ES94909413T patent/ES2116587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-10 DE DE69318854T patent/DE69318854T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-24 IL IL10876994A patent/IL108769A0/xx unknown
- 1994-03-03 FI FI941022A patent/FI105916B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-03-03 CN CN94102227A patent/CN1099035A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL108769A0 (en) | 1994-06-24 |
| EP0687268B1 (en) | 1998-05-27 |
| JP2832754B2 (ja) | 1998-12-09 |
| CN1099035A (zh) | 1995-02-22 |
| AU6226494A (en) | 1994-09-26 |
| DK0687268T3 (da) | 1998-10-12 |
| EP0687268A1 (en) | 1995-12-20 |
| ATE166650T1 (de) | 1998-06-15 |
| FI941022A0 (fi) | 1994-03-03 |
| CA2157117C (en) | 1999-01-05 |
| JPH08503226A (ja) | 1996-04-09 |
| CA2157117A1 (en) | 1994-09-15 |
| FI941022L (fi) | 1994-09-05 |
| US5688806A (en) | 1997-11-18 |
| WO1994020500A1 (en) | 1994-09-15 |
| DE69318854T2 (de) | 1998-10-08 |
| ES2116587T3 (es) | 1998-07-16 |
| DE69318854D1 (de) | 1998-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105916B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5073560A (en) | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents | |
| US7098337B2 (en) | 1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluorene and 1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluorene derivatives | |
| JP5680101B2 (ja) | Ｏｒｌ−１受容体アンタゴニストとしてのスピロピペリジン化合物 | |
| US7897595B2 (en) | Pyridoazepine derivatives | |
| KR100756113B1 (ko) | 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한 5ｈｔ2ｃ 수용체 작용물질 | |
| AU2016251517A1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
| US8252930B2 (en) | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition | |
| US6225320B1 (en) | Spiro-azacyclic derivatives and their use as therapeutic agents | |
| JP2009504752A (ja) | 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト | |
| JP2009504755A (ja) | 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト | |
| EP2041131B1 (en) | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition | |
| EP0452101A2 (en) | Spiro bridged and unbridged heterocyclic compounds | |
| CN108148060B (zh) | 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途 | |
| UA124576C2 (uk) | Циклічні простоефірні похідні піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду | |
| CZ203999A3 (cs) | Deriváty di- nebo triazaspiro[4,5]dekanu | |
| JP4580653B2 (ja) | 置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体および抗鬱薬としてのそれらの使用 | |
| WO2005085228A1 (ja) | シクロアルカノピリジン誘導体 | |
| JP2008521771A (ja) | 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体 | |
| US6815448B2 (en) | Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists | |
| JP2002536436A (ja) | スピロ環ケトン類およびそれのタキキニン拮抗薬としての使用 | |
| TW200819448A (en) | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |