DE60222577T2

DE60222577T2 - Androgen-rezeptor-modulatoren und verwendungsverfahren dafür

Info

Publication number: DE60222577T2
Application number: DE60222577T
Authority: DE
Inventors: Paul J. Rahway COLEMAN; Lou Anne Rahway NEILSON
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2022-10-16
Also published as: CA2463311A1; ATE373657T1; WO2003034987A2; EP1439841A4; US20040198717A1; EP1439841B1; EP1439841A2; AU2002340256B2; WO2003034987A3; DE60222577D1; US7196076B2; JP2005509629A; ES2291507T3

Description

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Provisional Application mit der Seriennummer 60/334866, eingereicht am 19. Oktober 2001.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Androgene spielen bei der postnatalen Entwicklung wichtige Rollen, welche am stärksten während der Adrenarche und der Pubarche ausgeprägt sind. Die Androgenerzeugung fördert den muskuloskeletalen Anabolismus, der mit dem Wachstum während der Pubertät sowohl bei Männern als auch bei Frauen verbunden ist. In der Pubertät sind die ovarialen und testikulären Androgene für Pubertätshaare, Akne und Libidosteigerung verantwortlich. Bei Männern führt die Einwirkung von 100-fach erhöhten Konzentrationen an endogenen Androgenen zum Geschlechtsdimorphismus bei Knochenmasse, Muskelmasse (positive Stickstoffbilanz) und Oberkörperkraft, und sie sind für eine normale sexuelle Entwicklung (Genitalien, Spermatogenese, Prostata und Samenblasenreifung) erforderlich. Eine später einsetzende Pubertät verringert die im Erwachsenenalter erlangte maximale Knochenmasse. (Bhasin, S., et al., Hrsg., Pharmacology, Biology, and Clinical Application of Androgens: Current Status and Future Prospects. Wiley-Liss, Inc.: New York, 1996). Bei Frauen führt die natürliche Menopause zum nahezu vollständigen Rückgang der ovarialen Östrogenerzeugung und verringert die ovariale Androgenerzeugung allmählich um etwa 50%. Die physiologischen Folgen einer verringerten Androgenerzeugung nach der Menopause treten als geringere Energie und Libido zutage und tragen bei vielen Frauen wesentlich zu den vasomotorischen Symptomen bei. Man nimmt auch an, dass eine verringerte Androgenausschüttung zu alternsbezogener Sarkopenie, zu einer negativen Stickstoffbilanz und zu einem Knochenmassenschwund beiträgt – zusammen mit einer abnehmenden Sekretion von Wachstumshormon (GH) durch die Hypophyse und einer abnehmenden Wirkung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF1). (Vestergaard, et al., Effect of sex hormone replacement an the insulin-like growth factor system and bone mineral: a crosssectional and longitudinal study in 595 perimenopausal women participating in the Danish Osteoporosis Prevention Study, J Clin Endocrinol Metab. 84: 2286-2290, 1999; und Bhasin, et al., Hrsg., Pharmacology, Biology, and Clinical Application of Androgens: Current Status and Future Prospects, Wiley-Liss, Inc.: New York. 1996). Postmenopausale Osteoporose ist größtenteils die Folge eines Östrogenmangels. Jedoch verlieren viele Frauen, die eine Östrogenersatztherapie erhalten, noch immer im Alter Knochenmasse und entwickeln altersbezogene osteoporotische Frakturen (wenn auch mit geringerer Geschwindigkeit als diejenigen, die Östrogene einnehmen), was zeigt, dass sowohl Östrogene als auch Androgene wichtige Rollen für die Knochengesundheit sowohl bei Frauen als auch bei Männern spielen. Die gleichzeitigen Verringerungen von Knochenmasse, Muskelmasse und Muskelkraft erhöht das Risiko von Stürzen und insbesondere von Hüftfrakturen sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit einem Alter von > 65 Jahren. In der Tat treten ein Drittel aller Hüftfrakturen bei Männern auf.
Der Androgenrezeptor (AR) gehört zur Kernrezeptor-Superfamilie und steuert die Transkription in einer ligandenabhängigen Weise (Brinkman, et al., Mechanisms of androgen receptor activation and function, J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 69, 307-313, 1999). Nach der Androgenbindung bindet der AR direkt an spezifische DNA-Sequenzen, die in der Promotor-Region von androgen-responsiven Genen, Androgen Response Elements (AREs) genannt, vorliegen, um die Transkription zu stimulieren. Liganden, welche mit dem AR Wechselwirken und die Gentranskription aktivieren oder unterdrücken, werden als AR-Agonisten klassifiziert, während Liganden, die mit dem AR Wechselwirken und die durch endogene Androgene induzierte Transaktivierung oder Transrepression von Genen blockieren, werden als AR-Antagonisten klassifiziert. Eine Reihe von natürlichen oder synthetischen Androgenagonisten wurde für die Behandlung von muskuloskeletalen oder hämatopoetischen Störungen und zur Hormonersatztherapie verwendet. Darüber hinaus werden AR-Antagonisten, wie z. B. Flutamid oder Bicalutamid, zur Behandlung von Prostatakrebs verwendet. Die klinische Verwendung dieser Androgenagonisten oder -antagonisten war jedoch aufgrund von unerwünschten Wirkungen, wie z. B. Hirsutismus und Prostatavergrößerung bei Agonisten und Knochenschwund, Fraktur, Gynäkomastie und Sarkopenie bei Antagonisten, eingeschränkt. Es wäre von Nutzem, Androgene mit gewebeselektiver agonistischer Wirkung zur Verfügung zu haben, welche die Knochenbildung und Muskelmasse erhöhen, die jedoch keine Virilisierung hervorrufen.
Osteoporose ist durch Knochenschwund gekennzeichnet, welcher von einem Ungleichgewicht zwischen der Knochenresorption (Zerstörung) und der Knochenbildung herrührt und der im vierten Lebensjahrzehnt beginnt und bis zum Lebensende mit einer Geschwindigkeit von etwa 1-4% pro Jahr fortschreitet (Eastell, Treatment of postmenopausal Osteoporosis, New Eng. J. Med. 338: 736, 1998). In den Vereinigten Staaten gibt es derzeit etwa 20 Millionen Personen mit nachweisbaren Wirbelfrakturen aufgrund von Osteoporose. Darüber hinaus gibt es etwa 250000 Hüftfrakturen pro Jahr aufgrund von Osteoporose, die mit einer 12%-20%igen Mortalitätsrate innerhalb der ersten zwei Jahre verbunden sind, wobei 30% der Patienten nach der Fraktur eine Pflegeheimbetreuung benötigen und viele davon niemals mehr voll gehfähig werden. Bei postmenopausalen Frauen führt ein Östrogenmangel zu einer erhöhten Knochenresorption, welche zu einem Knochenschwund in den Wirbeln von etwa 5% pro Jahr unmittelbar nach der Menopause führt. Daher ist die erste Behandlung/Prävention dieses Zustandes die Inhibierung der Knochenresorption durch Bisphosphonate, Östrogene, selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) und Calcitonin. Knochenresorptionsinhibitoren sind jedoch nicht ausreichend, um die Knochenmasse bei Patienten wiederherzustellen, die bereits deutlich an Knochenmasse verloren haben. Der durch Bisphosphonatbehandlung erzielte Anstieg der spinalen BMD kann nach 7-jähriger Behandlung mit Alendronat 11% erreichen. Da die Knochen-Turnover-Rate von Ort zu Ort verschieden ist, höher im Trabekelknochen der Wirbel als im Kortex der Langknochen, sind ferner die Knochenresorptionsinhibitoren für die Erhöhung der Hüft-BMD und die Prävention einer Hüftfraktur weniger wirksam. Osteoanabole Mittel, welche die kortikale/periostale Knochenbildung und die Knochenmasse von Langknochen erhöhen, würden daher einen bestehenden Bedarf bei der Behandlung von Osteoporose decken, insbesondere bei Patienten mit einem hohen Hüftfrakturrisiko. Die osteoanabolen Mittel ergänzen auch die Knochenresorptionsinhibitoren, welche die trabekuläre Hülle als Ziel haben, was zu einer biomechanisch günstigen Knochenstruktur führt. (Schmidt, et al., Anabolic steroid: Steroid effects an bone in women, 1996, in: J. P. Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press.)
Eine Reihe von Untersuchungen liefert den Beweis des Wirkprinzips, dass Androgene bei Frauen und Männern osteoanabol sind. Es wurde gezeigt, dass anabole Steroide, wie z. B. Nandrolondecanoat oder Stanozolol, die Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen erhöhen. Positive Wirkungen von Androgenen auf Knochen bei postmenopausaler Osteoporose sind durch neuere Untersuchungen mit kombinierter Testosteron- und Östrogenverabreichung gut dokumentiert (Hofbauer, et al., Androgen effects an bone metabolism: recent Progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999). Die Kombinationsbehandlung erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß des BMD-Anstiegs (Lende und Hüfte) deutlich, verglichen mit einer Behandlung mit Östrogen alleine. Darüber hinaus ergaben Östrogen-Progestin-Kombinationen, welche ein androgenes Progestin (Norethindron) anstatt Medroxyprogesteronacetat enthielten, deutliche Verbesserungen der Hüft-BMD. Diese Ergebnisse wurden kürzlich in einer großen (N = 311) 2-jährigen doppelblinden Vergleichsstudie bestätigt, bei der gezeigt wurde, dass Kombinationen aus oralem konjugiertem Östrogen (CEE) und Methyltestosteron zur Förderung des Anwachsens von Knochenmasse in der Wirbelsäule und der Hüfte wirksam waren, während eine Therapie mit konjugiertem Östrogen alleine Knochenschwund verhinderte (A two-year, double-blind comparison of estrogen-androgen and conjugated estrogens in surgically menopausal women: Effects an bone mineral density, symptoms and lipid profiles. J. Reprod Med. 44(12): 1012-1020, 1999). Trotz der positiven Wirkungen von Androgenen bei postmenopausalen Frauen, war die Verwendung von Androgenen aufgrund der unerwünschten virilisierenden und metabolischen Wirkung von Androgenen eingeschränkt. Die Daten von Watts und Kollegen zeigen, dass Hitzewallungen bei mit CEE + Methyltestosteron behandelten Frauen abnehmen; 30% dieser Frauen litten jedoch an deutlich stärkerer Akne und Gesichtsbehaarung, einer Komplikation bei allen derzeitigen Androgen-Pharmakotherapien (Watts, et al., Comparison of oral estrogens and estrogens plus androgen an bone mineral density, menopausal symptoms, and lipid-lipoprotein profiles in surgical minopause, Obstet. Gynecol. 85, 529-537, 1995). Darüber hinaus verringerte die Zugabe von Methyltestosteron zu CEE die HDL-Spiegel deutlich, wie es aus anderen Untersuchungen deutlich wird. Daher liefert das Profil der virilisierenden und metabolischen Nebenwirkungen von Androgentherapien einen guten Grund für die Entwicklung von gewebeselektiven Androgenagonisten für Knochen.
Es ist eindeutig erwiesen, dass Androgen eine wichtige Rolle beim Knochenmetabolismus bei Männern spielen, welcher der Rolle von Östrogenen bei Frauen entspricht. (Anderson, et al., Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of 6 months of treatment an bone mineral density and cardiovascular risk factors, Bone 18: 171-177, 1996). Selbst bei eugonadalen Männern mit bestehender Osteoporose liefert die therapeutische Reaktion auf eine Testosteronbehandlung einen weiteren Beweis, dass Androgene wichtige osteoanabole Wirkungen ausüben. Der mittlere Lenden-BMD stieg innerhalb von 5 bis 6 Monaten als Reaktion auf 250 mg Testosteronester IM q vierzehntägig (p = 0,001) von 0,799 g/cm² auf 0,839 g/cm² an. Ein übliches Szenarium für einen Androgenmangel tritt bei Männern mit Prostatakrebs im Stadium D (metastatisch) auf, welche sich einer Androgenentzugstherapie (ADT) unterziehen. Durch langwirkende GnRH-Agonisten wird eine endokrine Orchiektomie erzielt, während durch Flutamid oder Bicalutamid (AR-Antagonisten) eine Androgenrezeptorblockierung erfolgt. Als Reaktion auf den Hormonentzug leiden diese Männer an Hitzewallungen, deutlichem Knochenschwund, Schwäche und Erschöpfung. In einer vor kurzem durchgeführten Pilotstudie an Männern mit Prostatakrebs im Stadium D waren Osteopenie (50% gegenüber 38%) und Osteoporose (38% gegenüber 25%) bei Männern, die sich seit mehr als einem Jahr einer ADT unterziehen, häufiger als bei Patienten, die sich keiner ADT unterziehen (Wei, et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bone density, Urology 54: 607-611, 1999). Die Lendenwirbel-BMD war bei Männern, die sich einer ADT unterzogen, deutlich niedriger (P = 0,008). Daher können, zusätzlich zur Verwendung von gewebeselektiven AR-Agonisten gegen Osteoporose, gewebeselektive AR-Antagonisten in der Prostata, die keine antagonistische Wirkung im Knochen und Muskel besitzen, eine geeignete Behandlung für Prostatakrebs sein, entweder alleine oder in Verbindung mit herkömmlicher ADT, wie z. B. GnRH-Agonist/Antagonist. (Siehe auch Steche, et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-2791, 2001).
Ferner wurde berichtet, dass bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, der mit dem Antiandrogen Flutamid behandelt wird, eine verlängerte Überlebensdauer beobachtet wurde. (Greenway, B. A., Drugs & Aging, 17(3), 161, 2000). Die gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs entweder alleine oder in Verbindung mit einer Antiandrogenbehandlung eingesetzt werden.
Die Möglichkeit eines gewebeselektiven AR-Agonismus wurde durch das Androgen-Unempfindlichkeit-Syndrom (AIS) angedeutet, welches durch Mutationen im AR-Gen am X-Chromosom entsteht. (Quigley, et al., Androgen receptor defects: Historical, clinical, and molecular perspectives. Endocrin Reviews. 16: 546-546, 1995). Diese Mutationen verursachen unterschiedliche Grade der Androgenunempfindlichkeit. Während sich ein vollständiges Fehlen einer Androgenempfindlichkeit als ein weiblicher Phänotyp bei Knochen vom weiblichen Typ ausbildet, können geringfügige Mutationen (eine Aminosäuresubstitution) des AR zu einem Teil-AIS mit unterschiedlichen Graden der Abnormalität bei der männlichen sexuellen Entwicklung oft beim Knochengerüst des Mannes führen. Eine ähnliche Abnormalie der Entwicklung des männlichen Geschlechtsorgans wird bei Personen mit Mutationen im 5a-Reduktase-2-Typ-Gen beobachtet, welches Testosteron in 5a-Dihydrotestosteron (5a-DHT) umwandelt (Mendonca, et al., Male pseudohermaphroditism due to steroid 5alpha-reductase 2 deficiency: Diagnosis, psychological evaluation, and management, Medicine (Baltimore), 75: 64-76 (1996)). Diese Patienten weisen eine teilweise Entwicklung männlicher Organe bei normalem männlichem Knochengerüst auf, was darauf hindeutet, dass Testosteron das 5a-DHT nicht als Aktivator des AR bei der Genitalentwicklung ersetzen kann. Diese Ligandenspezifität für bestimmte Gewebe erhöht die Chance, dass androgene Verbindungen mit AR-agonistischer Wirkung für bestimmte Gewebe, wie z. B. Knochen, eine Spezifität besitzen, während sie in anderen Geweben, wie z. B. denjenigen, die für die Virilisierung verantwortlich sind, keine Wirkung besitzen.
Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Steroidhormonrezeptoren ließen die komplexe Natur der durch AR und andere Kernrezeptoren gesteuerten Transkription sichtbar werden (Brinkman, et al., Mechanisms of androgen receptor activation and function, J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 69: 307-313, 1999). Nach der Bindung an ARE als Homodimer stimuliert der agonist-gebundene AR die Transkription durch Rekrutierung eines großen enzymatischen Co-Aktivator-Komplexes, der GRIP1/TIF2, CBP/p300 und andere Co-Aktivatoren umfasst. Die transkriptionellen Aktivitäten von AR wurden sowohl der N-terminalen Domäne (NTD) als auch der C-terminalen Ligandenbindungsdomäne (LBD) zugeordnet, auch bezeichnet als Aktivierungsfunktion AF1 bzw. AF2. Ein Merkmal des AR ist die ligandengesteuerte Wechselwirkung von AR NTD mit LBD (N-C-Wechselwirkung), die für die meisten ligandeninduzierten transkriptionellen Aktivierungen essentiell ist. Darüber hinaus kann der agonistgebundene AR auch durch Protein-Protein-Wechselwirkung mit Transkriptionsfaktorkomplexen, wie z. B. AP1, NFκB und der Ets-Familie, die Transkription unterdrücken. Sowohl die agonistinduzierte transkriptionelle Aktivierung als auch die Repression sind vom Zusammenhang (Zelltyp und Promoter) abhängig und werden durch AR- Antagonisten umgekehrt, was die Möglichkeit für einen ligandenabhängigen zusammenhangsspezifischen Agonismus/Antagonismus bietet. Androgene Liganden können daher zu einem gewebeselektiven AR-Agonismus oder Teil-AR-Agonismus/Antagonismus führen und wurden selektive AR-Modulatoren (SARMs) genannt.
Was im Fachgebiet benötigt wird, sind Verbindungen, welche die gleichen positiven Reaktionen wie die Androgenersatztherapie hervorrufen können, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen. Ebenfalls benötigt werden androgene Verbindungen, welche selektive Wirkungen auf unterschiedliche Gewebe des Körpers ausüben. Bei dieser Erfindung entwickelten wir ein Verfahren zur Identifizierung von SARMs unter Verwendung einer Reihe von In-Vitro-Zelltests, welche die ligandengesteuerte AR-Aktivierung profilieren, wie z. B. (i) N-C-Wechselwirkung, (ii) transkriptionelle Repression, (iii) transkriptionelle Aktivierung, abhängig von AF1 oder AF2 oder einer nativen form von AR. SARM-Verbindungen bei dieser Erfindung, die durch die oben genannten Verfahren identifiziert wurden, weisen einen gewebeselektiven AR-Agonismus in vivo auf, d. h. einen Agonismus im Knochen (Stimulierung der Knochenbildung beim Nagermodell für Osteoporose) und einen Antagonismus in der Prostata (minimale Auswirkungen auf das Prostatawachstum bei kastrierten Nagern und Antagonismus des Prostatawachstums, induziert durch AR-Agonisten). Solche Verbindungen sind zur Behandlung von Osteoporose bei Frauen und Männern als Monotherapie oder in Kombination mit Knochenresorptionsinhibitoren, wie z. B. Bisphosphonaten, Östrogenen, SERMs, Kathepsin-K-Inhibitoren, αvβ3-Antagonisten, Calcitonin, Protonenpumpeninhibitoren, ideal. SARM-Verbindungen können auch zur Behandlung von Prostataerkrankungen, wie z. B. Prostatakrebs und benigne Prostatahyperplasie (BPH), eingesetzt werden. Darüber hinaus weisen die Verbindungen in dieser Erfindung minimale Auswirkungen auf die Haut (Akne und Gesichtshaarwachstum) auf, und sie können zur Behandlung von Hirsutismus verwendet werden. Ferner können Verbindungen in dieser Erfindung ein Muskelwachstum hervorrufen und zur Behandlung von Sarkopenie und Gebrechlichkeit verwendet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen dieser Erfindung einen Androgenagonismus im Zentralnervensystem aufweisen und können zur Behandlung vasomotorischer Symptome (Hitzewallungen) verwendet werden und können die Energie und Libido steigern, insbesondere bei postmenopausalen Frauen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch speziell zur Behandlung der weiblichen sexuellen Dysfunktion verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aufgrund ihrer Fähigkeit zur Knochenwiederherstellung zur Behandlung von Prostatakrebs entweder alleine oder in Verbindung mit einer herkömmlichen GnRH-Agonist/Antagonist-Therapie oder aufgrund ihrer Fähigkeit, Androgen in der Prostata zu antagonisieren, als ein Ersatz für eine Antiandrogentherapie und zur Minimierung des Knochenabbaus im Knochengerüst verwendet werden. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer Fähigkeit zur Wiederherstellung von Knochen bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs als Hilfsmittel zur Behandlung mit Antiandrogen oder aufgrund ihrer antiandrogenen Eigenschaften als eigenständige Mittel verwendet werden, wobei sie gegenüber den herkömmlichen Antiandrogenen den Vorteil besitzen, dass sie osteoprotektiv sind. Ferner können die Verbindungen in dieser Erfindung die Anzahl der Blutkörperchen, wie z. B. der roten Blutkörperchen und Blutplättchen, erhöhen und zur Behandlung von hämatopoetischen Störungen, wie z. B. aplastischer Anämie, verwendet werden. Schließlich besitzen die Verbindungen in dieser Erfindung minimale Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel; daher sind in Anbetracht ihres oben genannten gewebeselektiven Androgenagonismus die Verbindungen in dieser Erfindung ideal für die Hormonersatztherapie bei hypogonaden (androgen-defizienten) Männern geeignet.
Die EP 1002799 , die an Pfizer übertragen wurde, beschreibt einen optisch reinen Androgen-Mediator der Strukturformel:
zur Verwendung bei der Prävention und Wiederherstellung von altersbezogenem Schwund der Muskelmasse und -kraft und zur Behandlung von Zuständen, welche bei geringer Knochenmasse in Säugern, einschließlich Menschen, vorliegen.
Das US-Patent 6017924 , übertragen an Ligand Pharmaceuticals, Inc., beansprucht eine Verbindung der Strukturformel:
und deren Verwendung als ein Androgenrezeptormodulator.
Das US-Patent 5688808 , übertragen an Ligand Pharmaceuticals, Inc., beansprucht Verbindungen der Strukturformel:
als Steroidrezeptormodulatorverbindungen.
Das US-Patent 5696130 , übertragen an Ligand Pharmaceuticals Inc., beansprucht Verbindungen der Strukturformeln:
oder
wobei n 0 oder 1 ist,
oder
als Modulatoren mit hoher Selektivität und hoher Affinität für Steroidrezeptoren. Das US-Patent 6093821 ist eine Ausscheidung der US 5696130 und beansprucht ein Verfahren zur Erzeugung von 6-substituierten 1,2-Dihydro-N-1-geschützten Chinolinen.
Die PCT-Veröffentlichung WO 01/16133 , übertragen an Ligand Pharmaceuticals, Inc., beschreibt 8-substituierte 6-Trifluormethyl-9-pyrido[3,2-g]chinolin-Verbindungen der Strukturformeln:
als Androgenrezeptormodulatoren.
Die PCT-Veröffentlichung WO 01/16139 , übertragen an Ligand Pharmaceuticals, Inc., beschreibt Verbindungen der Strukturformeln:
oder
oder
oder
oder
oder
als Agonisten, Teilagonisten und Antagonisten für den Androgenrezeptor.
Die WO 97/49709 offenbart weitere tricyclische und quadricyclische Androgenrezeptormodulatorverbindungen und Verfahren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der Strukturformel (I):
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon eignen sich zur Modulierung des Androgenrezeptors in gewebeselektiver Weise in einem Patienten, der eine solche Modulation benötigt, sowie bei einem Verfahren zur Agonisierung des Androgenrezeptors bei einem Patienten und speziell bei dem Verfahren, bei dem der Androgenrezeptor im Knochen und/oder im Muskelgewebe agonisiert und in der Prostata eines männlichen Patienten oder im Uterus eines weiblichen Patienten antagonisiert wird. Diese Verbindungen eigenen sich zur Behandlung von Zuständen, die durch Androgenmangel hervorgerufen werden oder die durch Androgenverabreichung gelindert werden können, einschließlich: Osteoporose, Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederausbauenden Operation, Sarkopenie, Gebrechlichkeit, Hautalterung, Hypogonadismus beim Mann, weibliche sexuelle Dysfunktion, postmenopausale Symptome bei Frauen, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, aplastische Anämie und andere hämatopoetische Störungen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Arthritis und Gelenkwiederherstellung, alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Speziell eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von glucokortikoidinduzierter Osteoporose. Darüber hinaus eignen sich diese Verbindungen als Bestandteile pharmazeutischer Zusammensetzungen alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Strukturformel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die eine oder mehrere Verbindungen als einen Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel (I):
wobei:
X ausgewählt ist aus -O- und -N(R⁴)-,
R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl,
R² ausgewählt ist aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-8-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(6) C_3-8-Cycloheteroalkyl-C_1-6-alkyl,
(7) Aryl,
(8) Aryl-C_1-6-alkyl,
(9) Amino,
(10) Amino-C_1-6-alkyl,
(11) C_1-3-Acylamino,
(12) C_1-3-Acylamino-C_1-6-alkyl,
(13) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(15) (C_1-6-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl,
(16) C_1-6-Alkoxy,
(17) C_1-4-Alkoxy-C_1-6-alkyl,
(18) Hydroxycarbonyl,
(19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(20) C_1-3-Alkoxycarbonyl,
(21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(22) Hydroxy,
(23) Hydroxy-C_1-6-alkyl,
(24) Nitro,
(25) Cyano,
(26) Trifluormethyl,
(27) Trifluormethoxy,
(28) Trifluorethoxy,
(29) C_1-8-Alkyl-S(O)_p-,
(30) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(31) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(32) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino,
(34) (Aryl)_namino,
(35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und
(36) C_1-8-Alkylsulfonylamino,

³

_1-8

²

³

²

³

⁵

²

⁶

⁴

(1) Wasserstoff,
(2) Aryl,
(3) Aminocarbonyl,
(4) C_3-8-Cycloalkyl,
(5) Amino-C_1-6-alkyl,
(6) (Aryl)_paminocarbonyl,
(7) (Aryl-C_1-5-alkyl)_paminocarbonyl,
(8) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(9) C_1-8-Alkyl,
(10) Perfluor-C_1-8-alkyl,
(11) Aryl-C_1-6-alkyl,
(12) (C_1-6-Alkyl)_pamino-C_2-6-alkyl,
(13) (Aryl-C_1-6-alkyl)_pamino-C_2-6-alkyl,
(14) C_1-8-Alkylsulfonyl,
(15) C_1-8-Alkoxycarbonyl,
(16) Aryloxycarbonyl,
(17) Aryl-C_1-8-alkoxycarbonyl,
(18) C_1-8-Alkylcarbonyl,
(19) Arylcarbonyl,
(20) Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl,
(21) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(22) Aminosulfonyl,
(23) C_1-8-Alkylaminosulfonyl,
(24) (Aryl)_paminosulfonyl,
(25) (Aryl-C_1-8-alkyl)_paminosulfonyl,
(26) Arylsulfonyl,
(27) Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl,
(28) C_1-6-Alkylthiocarbonyl,
(29) Arylthiocarbonyl und
(30) Aryl-C_1-6-alkylthiocarbonyl,

⁴

⁶

⁵

(1) Halogen,
(2) C_1-8-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(6) C_3-8-Cycloheteroalkyl-C_1-6-alkyl,
(7) Aryl,
(8) Aryl-C_1-6-alkyl,
(9) Amino,
(10) Amino-C_1-6-alkyl,
(11) C_1-3-Acylamino,
(12) C_1-3-Acylamino-C_1-6-alkyl,
(13) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(15) (C_1-6-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl,
(16) C_1-6-Alkoxy,
(17) C_1-4-Alkoxy-C_1-6-alkyl,
(18) Hydroxycarbonyl,
(19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(20) C_1-3-Alkoxycarbonyl,
(21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(22) Hydroxy,
(23) Hydroxy-C_1-6-alkyl,
(24) Nitro,
(25) Cyano,
(26) Trifluormethyl,
(27) Trifluormethoxy,
(28) Trifluorethoxy,
(29) C_1-8-Alkyl-S(O)_p-,
(30) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(31) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(32) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino,
(34) (Aryl)_namino,
(35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und
(36) C_1-8-Alkylsulfonylamino,

⁶

(1) Halogen,
(2) Aryl,
(3) C_1-8-Alkyl,
(4) C_3-8-Cycloalkyl,
(5) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(6) Aryl-C_1-6-alkyl,
(7) Amino-C_0-6-alkyl,
(8) C_1-6-Alkylamino-C_0-6-alkyl,
(9) (C_1-6-Alkyl)₂amino-C_0-6-alkyl,
(10) Aryl-C_0-6-alkylamino-C_0-6-alkyl,
(11) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂amino-C_0-6-alkyl,
(12) C_1-6-Alkylthio,
(13) Aryl-C_0-6-alkylthio,
(14) C_1-6-Alkylsulfinyl,
(15) Aryl-C_0-6-alkylsulfinyl,
(16) C_1-6-Alkylsulfonyl,
(17) Aryl-C_0-6-alkylsulfonyl,
(18) C_1-6-Alkoxy-C_0-6-alkyl,
(19) Aryl-C_0-6-alkoxy-C_0-6-alkyl,
(20) Hydroxycarbonyl-C_0-6-alkyl,
(21) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_0-6-alkyl,
(22) Aryl-C_0-6-alkoxycarbonyl-C_0-6-alkyl,
(23) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyloxy,
(24) Hydroxy-C_0-6-alkyl,
(25) Cyano,
(26) Nitro,
(27) Perfluor-C_1-4-alkyl,
(28) Perfluor-C_1-4-alkoxy,
(29) Oxo,
(30) C_1-6-Alkylcarbonyloxy,
(31) Aryl-C_0-6-alkylcarbonyloxy,
(32) Alkyl-C_1-6-carbonylamino,
(33) Aryl-C_0-6-alkylcarbonylamino,
(34) C_1-6-Alkylsulfonylamino,
(35) Aryl-C_0-6-alkylsulfonylamino,
(36) C_1-6-Alkoxycarbonylamino,
(37) Aryl-C_0-6-alkoxycarbonylamino,
(38) C_1-6-Alkylaminocarbonylamino,
(39) Aryl-C_0-6-alkylaminocarbonylamino,
(40) (C_1-6-Alkyl)₂aminocarbonylamino,
(41) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂aminocarbonylamino,
(42) (C_1-6-Alkyl)₂aminocarbonyloxy,
(43) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂aminocarbonyloxy,
(44) C_0-6-Alkylcarbonyl-C_0-6-alkyl und
(45) Aryl-C_0-6-alkylcarbonyl-C_0-6-alkyl,

Die Bezeichnung "Alkyl" soll gerad- oder verzweigtkettige Alkane mit insgesamt ein bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten (d. h. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl usw.). Die Bezeichnung "Co-Alkyl" (wie in "C_0-8-Alkylaryl"), soll das Fehlen einer Alkylgruppe bedeuten.
Die Bezeichnung "Alkenyl" soll gerad- oder verzweigtkettige Alkene mit insgesamt zwei bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten.
Die Bezeichnung "Alkinyl" soll gerad- oder verzweigtkettige Alkine mit insgesamt zwei bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" soll cyclische Alkanringe aus insgesamt drei bis acht Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten (d. h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl).
Die Bezeichnung "Cycloheteroalkyl", so wie sie hierin verwendet wird, soll einen 3- bis 8-gliedrigen vollständig gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und gegebenenfalls an einen weiteren vollständig gesättigten Ring kondensiert ist. Beispiele für Cycloheteroalkylgruppen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Octahydrochinolizinyl. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Cycloheteroalkyl ausgewählt aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Morpholinyl.
Die Bezeichnung "Alkoxy", so wie sie hierin verwendet wird, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkoxide mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C_1-5-Alkoxy) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs (d. h. Methoxy, Ethoxy usw.).
Die Bezeichnung "Aryl", wie sie hierin verwendet wird, bedeutet ein monocyclisches oder bicyclisches System, das wenigstens einen aromatischen Ring enthält, wobei das monocyclische oder bicyclische System 0, 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält. Beispiele für Aryl sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Dihydrobenzofuryl, Benzo(1,3)dioxolanyl, Benzo(1,4)dioxanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Isothiazolyl, Indanyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydronaphthyridinyl, Benzothienyl, Imidazopyridinyl, Tetrahydrobenzazepinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyrimidinyl, Cyclopentenopyridinyl, Phthalazinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxindolyl, Isochinolinyl, Imidazothiazoly, Dihydroimidazothiazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Indazolyl, Indazolinon, Dihydrobenzofuranyl, Phthalid, Phthalimid, Cumarin, Chromon, Tetrahydroisochindin, Naphthyridinyl, Tetrahydronaphthyridinyl, Isoindolinyl, Triazanaphthalinyl, Pteridinyl und Purinyl. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Aryl ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Benzamidazolyl, Imidazolyl, Furyl, Naphthyl, Indolyl, Indanyl, Thienyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, 3,4-Dihydro-1(1H)-isochinolinyl, 1,8-Tetrahydronaphthyridinyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[B]azepinyl, Chinoxalinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 2,3-Cyclopentenopyridinyl, 1-(2H)-Phthalazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Oxindolyl, Isochinolinyl, Imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl, 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl und Chinolinyl.
Immer wenn die Bezeichnung "Alkyl" oder "Aryl" oder einer ihrer voranstehenden Wortstämme in einem Namen eines Substituenten vorkommt (z. B. Aryl-C_0-8-alkyl), soll dies so interpretiert werden, dass die oben für "Alkyl" und "Aryl" genannten Einschränkungen gelten. Die angegebenen Zahlen für die Kohlenstoffatome (z. B. C_0-8) sollen unabhängig die Anzahl an Kohlenstoffatomen in einem Alkyl- oder cyclischen Alkylrest oder dem Alkylteil eines größeren Substituenten, bei dem Alkyl als Wortstamm vorkommt, bedeuten.
Die Bezeichnungen" Arylalkyl" und "Alkylaryl" umfassen einen Alkylteil, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und einen Arylteil, wobei Aryl wie oben definiert ist. Beispiele für Arylalkyl sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzyl, Fluorbenzyl, Chlorbenzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Fluorphenylethyl, Chlorphenylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl und Thienylpropyl. Beispiele für Alkylaryl sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Toluol, Ethylbenzol, Propylbenzol, Methylpyridin, Ethylpyridin, Propylpyridin und Butylpyridin.
Die Bezeichnung "Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor umfassen.
Die Bezeichnung "Oxy" bedeutet ein Sauerstoff(O)-Atom. Die Bezeichnung "Thio" bedeutet ein Schwefel(S)-Atom. Die Bezeichnung "Oxo" bedeutet "=O". Die Bezeichnung "Carbonyl" bedeutet "C=O".
Wenn irgendeine Variable (z. B. R³, R⁴ usw.) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem weiteren Auftreten. Auch sind Kombinationen aus Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Bei der in dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standard-Nomenklatur wird der endständige Teil der betreffenden Seitenkette zuerst benannt, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung des Verknüpfungspunktes. Zum Beispiel entspricht ein C_1-5-Alkylcarbonylamino-C_1-6-alkyl-Substituent
Bei der Auswahl der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ein Durchschnittsfachmann erkennen, dass verschiedene Substituenten, d. h. R¹, R², R³ usw., in Übereinstimmung mit gut bekannten Prinzipien der Zusammensetzung chemischer Strukturen auszuwählen sind.
Die Bezeichnung "substituiert" soll mehrere Substitutionsgrade durch einen genannten Substituenten umfassen. Wenn mehrere Substituentenreste offenbart oder beansprucht sind, kann die substituierte Verbindung unabhängig durch ein oder mehrere der offenbarten oder beanspruchten Substituentenreste einfach oder mehrfach substituiert sein. Mit "unabhängig substituiert" ist gemeint, dass die (zwei oder mehreren) Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X ausgewählt aus -O- und -N(R⁴)-. Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist X ausgewählt aus -O- und -NH-.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl. Bei einer Klasse der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse der Erfindung ist R¹ ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus:

⁵

⁶

²

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) C_4-6-Cycloheteroalkyl,
(5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl,
(6) C_4-6-Cycloheteroalkyl-C_1-3-alkyl,
(7) Phenyl,
(8) Phenyl-C_1-3-alkyl,
(9) Amino,
(10) Amino-C_1-3-alkyl,
(11) C_1-3-Acylamino,
(12) C_1-3-Acylamino-C_1-3-alkyl,
(13) (C_1-3-Alkyl)_namino,
(14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(15) (C_1-3-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl,
(16) C_1-6-Alkoxy,
(17) C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl,
(18) Hydroxycarbonyl,
(19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(20) C_1-3-Alkoxycarbonyl,
(21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(22) Hydroxy,
(23) Hydroxy-C_1-6-alkyl,
(24) Nitro,
(25) Cyano,
(26) Trifluormethyl,
(27) Trifluormethoxy,
(28) Trifluorethoxy,
(29) C_1-6-Alkyl-S(O)_p-,
(30) (C_1-6-Alkyl)_paminocarbonyl,
(31) C_1-3-Alkyloxycarbonylamino,
(32) (C_1-3-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino,
(34) (Aryl)_1-2amino,
(35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und
(36) C_1-6-Alkylsulfonylamino,

⁵

⁶

²

_1-8

²

⁵

²

⁶

Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse der Erfindung ist R² ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Benzyl und Cyclopropylmethyl. Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse der Erfindung ist R² ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Cyclopropylmethyl.
Bei noch einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R³ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl und Trifluormethyl. Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R³ ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse der Erfindung ist R³ ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bilden R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder verbinden sich, um einen 3- bis 6-gliedrigen spirocarbocyclischen Ring zu bilden, wobei die Alkylgruppen in R² und R³ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁵-Substituenten substituiert sind und wobei beliebige der Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylgruppen in R³ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁶-Substituenten substituiert sind.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verbinden sich R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, um einen Spirocyclopropylring zu bilden. Bei einer weiteren Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verbinden sich R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, um eine Carbonylgruppe zu bilden.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus:

⁴

⁵

⁴

⁶

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) Aryl,
(3) C_1-8-Alkyl,
(4) Perfluor-C_1-8-alkyl und
(5) Aryl-C_1-6-alkyl,

⁵

Bei einer Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl und Perfluorethyl. Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl. Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R⁵ unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) C_1-8-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(6) C_3-8-Cycloheteroalkyl-C_1-6-alkyl,
(7) Aryl,
(8) Aryl-C_1-6-alkyl,
(9) Amino,
(10) Amino-C_1-6-alkyl,
(11) C_1-3-Acylamino,
(12) C_1-3-Acylamino-C_1-6-alkyl,
(13) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(15) (C_1-6-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl,
(16) C_1-6-Alkoxy,
(17) C_1-4-Alkoxy-C_1-6-alkyl,
(18) Hydroxycarbonyl,
(19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(20) C_1-3-Alkoxycarbonyl,
(21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(22) Hydroxy,
(23) Hydroxy-C_1-6-alkyl,
(24) Nitro,
(25) Cyano,
(26) Trifluormethyl,
(27) Trifluormethoxy,
(28) Trifluorethoxy,
(29) C_1-8-Alkyl-S(O)_p,
(30) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(31) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(32) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino,
(34) (Aryl)_namino,
(35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und
(36) C_1-8-Alkylsulfonylamino.

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R⁵ unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) C_1-8-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(6) Aryl,
(7) Amino,
(8) C_1-3-Acylamino,
(9) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(10) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(11) C_1-6-Alkoxy,
(12) Hydroxycarbonyl,
(13) Hydroxy,
(14) Cyano,
(15) Trifluormethyl,
(16) Trifluormethoxy,
(17) Trifluorethoxy,
(18) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(19) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(20) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(21) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino und
(22) (Aryl)_namino.

Bei einer weiteren Klasse der vorliegenden Erfindung ist jedes R⁵ unabhängig ausgewählt aus:

(1) C_1-8-Alkyl,
(2) C_3-8-Cycloalkyl,
(3) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(4) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(5) C_3-8-Cycloheteroalkyl-C_1-6-alkyl,
(6) Aryl,
(7) Aryl-C_1-6-alkyl,
(8) Amino,
(9) Amino-C_1-6-alkyl,
(10) C_1-3-Acylamino,
(11) C_1-3-Acylamino-C_1-6-alkyl,
(12) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(13) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(14) (C_1-6-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl,
(15) C_1-6-Alkoxy,
(16) C_1-4-Alkoxy-C_1-6-alkyl,
(17) Hydroxycarbonyl,
(18) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(19) C_1-3-Alkoxycarbonyl,
(20) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl,
(21) Hydroxy,
(21) Hydroxy-C_1-6-alkyl,
(23) Nitro,
(24) Cyano,
(25) Trifluormethyl,
(26) Trifluormethoxy,
(27) Trifluorethoxy,
(28) C_1-8-Alkyl-S(O)_p,
(29) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(30) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(31) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(32) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino,
(33) (Aryl)_namino,
(34) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und
(35) C_1-8-Alkylsulfonylamino.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse dieser Ausführungsform ist jedes R⁵ unabhängig ausgewählt aus:

(1) C_1-8-Alkyl,
(2) C_3-8-Cycloalkyl,
(3) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(4) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(5) Aryl,
(6) Amino,
(7) C_1-3-Acylamino,
(8) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(9) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(10) C_1-6-Alkoxy,
(11) Hydroxycarbonyl,
(12) Hydroxy,
(13) Cyano,
(14) Trifluormethyl,
(15) Trifluormethoxy,
(16) Trifluorethoxy,
(17) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(18) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(19) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(20) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino und
(21) (Aryl)_namino.

(1) C_3-8-Cycloalkyl,
(2) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl,
(4) Aryl,
(5) Amino,
(6) C_1-3-Acylamino,
(7) (C_1-6-Alkyl)_namino,
(8) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino,
(9) C_1-6-Alkoxy,
(10) Hydroxycarbonyl,
(11) Hydroxy,
(12) Cyano,
(13) Trifluormethyl,
(14) Trifluormethoxy,
(15) Trifluorethoxy,
(16) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl,
(17) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino,
(18) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy,
(19) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino und
(20) (Aryl)_namino.

Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R⁶ unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) Aryl,
(3) C_1-8-Alkyl,
(4) C_3-8-Cycloalkyl,
(5) C_3-8-Cycloheteroalkyl,
(6) Aryl-C_1-6-alkyl,
(7) Amino-C_0-6-alkyl,
(8) C_1-6-Alkylamino-C_0-6-alkyl,
(9) (C_1-6-Alkyl)₂amino-C_0-6-alkyl,
(10) Aryl-C_0-6-alkylamino-C_0-6-alkyl,
(11) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂amino-C_0-6-alkyl,
(12) C_1-6-Alkylthio,
(13) Aryl-C_0-6-alkylthio,
(14) C_1-6-Alkylsulfinyl,
(15) Aryl-C_0-6-alkylsulfinyl,
(16) C_1-6-Alkylsulfonyl,
(17) Aryl-C_0-6-alkylsulfonyl,
(18) C_1-6-Alkoxy-C_0-6-alkyl,
(19) Aryl-C_0-6-alkoxy-C_0-6-alkyl,
(20) Hydroxycarbonyl-C_0-6-alkyl,
(21) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_0-6-alkyl,
(22) Aryl-C_0-6-alkoxycarbonyl-C_0-6-alkyl,
(23) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyloxy,
(24) Hydroxy-C_0-6-alkyl,
(25) Cyano,
(26) Nitro,
(27) Perfluor-C_1-4-alkyl,
(28) Perfluor-C_1-4-alkoxy,
(29) Oxo,
(30) C_1-6-Alkylcarbonyloxy,
(31) Aryl-C_0-6-alkylcarbonyloxy,
(32) Alkyl-C_1-6-carbonylamino,
(33) Aryl-C_0-6-alkylcarbonylamino,
(34) C_1-6-Alkylsulfonylamino,
(35) Aryl-C_0-6-alkylsulfonylamino,
(36) C_1-6-Alkoxycarbonylamino,
(37) Aryl-C_0-6-alkoxycarbonylamino,
(38) C_1-6-Alkylaminocarbonylamino,
(39) Aryl-C_0-6-alkylaminocarbonylamino,
(40) (C_1-6-Alkyl)₂aminocarbonylamino,
(41) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂aminocarbonylamino,
(42) (C_1-6-Alkyl)₂aminocarbonyloxy,
(43) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂aminocarbonyloxy,
(44) C_0-6-Alkylcarbonyl-C_0-6-alkyl und (45) Aryl-C_0-6-alkylcarbonyl-C_0-6-alkyl.

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R⁶ unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) Phenyl,
(3) C_1-3-Alkyl,
(4) C_4-6-Cycloheteroalkyl,
(5) Phenyl-C_1-3-alkyl,
(6) Amino-C_0-3-alkyl,
(7) C_1-3-Alkylamino-C_0-3-alkyl,
(8) (C_1-3-Alkyl)₂amino-C_0-3-alkyl,
(9) Phenyl-C_0-3-alkylamino-C_0-3alkyl,
(10) (Phenyl-C_0-3-alkyl)₂amino-C_0-3-alkyl,
(11) C_1-3-Alkoxy-C_0-3-alkyl,
(12) Aryl-C_0-3-alkoxy-C_0-3-alkyl,
(13) Hydroxycarbonyl-C_0-3-alkyl,
(14) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_0-3-alkyl,
(15) Phenyl-C_0-3-alkoxycarbonyl-C_0-3-alkyl,
(16) Hydroxy-C_0-3-alkyl,
(17) Cyano,
(18) Trifluormethyl und
(19) Trifluormethoxy.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung ist jedes R⁶ unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) Phenyl,
(3) Methyl,
(4) C_4-6-Cycloheteroalkyl,
(5) Phenyl-C_1-3-alkyl,
(6) Amino-C_0-3-alkyl,
(7) C_1-3-Alkylamino-C_0-3-alkyl,
(8) (C_1-3-Alkyl)₂amino-C_0-3-alkyl,
(9) Phenyl-C_0-3-alkylamino-C_0-3-alkyl,
(10) C_1-3-Alkoxy-C_0-3-alkyl,
(11) Aryl-C_0-3-alkoxy-C_0-3-alkyl,
(12) Hydroxycarbonyl,
(13) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_0-3-alkyl,
(14) Hydroxy,
(15) Methoxy,
(16) Cyano,
(17) Trifluormethyl und
(18) Trifluormethoxy.

Spezielle Verbindungen der Strukturformel (I) sind u. a.:
4-(Trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
4-(Trifluormethyl)-1,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on,
1,6,7,8,9,10-Hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on,
8-(R)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-(S)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-Spirocyclopropyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-(R,S)-Propyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-(R,S)-Dimethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-(R,S)-Benzyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-(R,S)-Ethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
8-(R,S)-Cyclopropylmethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
4,8-(R,S)-Dimethyl-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on und
4-Methyl-8-(R,S)-propyl-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, erwiesen sich als gewebeselektive Modulatoren des Androgenrezeptors (SARMs). Bei einem Aspekt können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Agonisierung des Androgenrezeptors bei einem Patienten und speziell zur Agonisierung des Androgenrezeptors im Knochen und/oder Muskelgewebe und zur Antagonisierung des Androgenrezeptors in der Prostata eines männlichen Patienten oder im Uterus eines weiblichen Patienten und zur Agonisierung des Androgenrezeptors im Knochen und/oder im Muskelgewebe geeignet sein. Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Strukturformel I zur Agonisierung des Androgenrezeptors im Knochen und/oder im Muskelgewebe und zur Antagonisierung des Androgenrezeptors der Prostata eines männlichen Patienten oder im Uterus oder der Haut eines weiblichen Patienten geeignet sein. Der Agonismus im Knochen kann durch Anregung der Knochenbildung im Nagermodell für Osteoporose getestet werden, und der Antagonismus in der Prostata kann durch Beobachtung der minimalen Auswirkungen auf das Prostatawachstum in kastrierten Nagern und Antagonismus des durch AR-Agonisten hervorgerufenen Prostatawachstums getestet werden, wie es in den Beispielen detailliert beschrieben ist.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Strukturformel I, welche den Androgenrezeptor in der Prostata eines männlichen Patienten oder im Uterus eines weiblichen Patienten antagonisieren, nicht jedoch in Haut mit Haarwuchs, Haut oder Stimmbändern, und den Androgenrezeptor im Knochen und/oder im Muskelgewebe agonisieren, nicht jedoch in Organen, welche die Blutlipidspiegel steuern (z. B. in der Leber). Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Zuständen, die durch Androgenmangel hervorgerufen werden oder die durch Androgenverabreichung gelindert werden können, einschließlich: Osteoporose, Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederaufbauenden Operation, Sarkopenie, Gebrechlichkeit, Hautalterung, Hypogonadismus beim Mann, weibliche sexuelle Dysfunktion, postmenopausale Symptome bei Frauen, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, aplastischer Anämie und andere hämatopoetische Störungen, Arthritis und Gelenkwiederherstellung, alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Darüber hinaus eignen sich diese Verbindungen als Bestandteile pharmazeutischer Zusammensetzungen alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die durch Androgenmangel hervorgerufen werden oder die durch Androgenverabreichung gelindert werden können, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Osteoporose, Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederaufbauenden Operation, Sarkopenie, Gebrechlichkeit, Hautalterung, Hypogonadismus beim Mann, weibliche sexuelle Dysfunktion, postmenopausale Symptome bei Frauen, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, aplastische Anämie und andere hämatopoetische Störungen, Arthritis und Gelenkwiederherstellung, alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Behandlung erfolgt durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Strukturformel I an den Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung von Prostatakrebs entweder als alleinige Therapie oder vorzugsweise zusätzlich zur herkömmlichen Androgenentzugstherapie bei der Behandlung von Prostatakrebs zur Wiederherstellung von Knochenmasse, zur Minimierung von Knochenschwund und zur Aufrechterhaltung der Knochenmineraldichte verwendet werden. Auf diese Weise können sie zusammen mit einer herkömmlichen Androgenentzugstherapie, einschließlich GnRH-Agonisten/Antagonisten, wie z. B. Leuprolid, eingesetzt werden. Es ist auch möglich, dass die Verbindungen der Strukturformel I in Kombination mit Antiandrogenen, wie z. B. Flutamid, Hydroxyflutamid (die aktive Form von Flutamid) und Casodex^TM (die Handelsbezeichnung für ICI 176,334 von Imperial Chemical Industries PLC, derzeit Astra-Zeneca) bei der Behandlung von Prostatakrebs verwendet werden können.
Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden, entweder aufgrund ihrer Androgenantagonisteigenschaften oder zusätzlich zu einem Antiandrogen, wie z. B. Flutamid, Hydroxyflutamid (die aktive Form von Flutamid) und Casodex^TM (die Handelsbezeichnung für ICI 176,334).
Die Verbindungen der Strukturformel I besitzen minimale negative Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel, daher sind die Verbindungen in dieser Erfindung in Anbetracht ihres oben genannten gewebeselektiven Androgenagonismus ideal für die Hormonersatztherapie bei hypogonaden Männern (mit Androgenmangel) geeignet.
"Männliche sexuelle Dysfunktion" umfasst Impotenz, den Verlust der Libido und erektile Dysfunktion.
"Erektile Dysfunktion" ist eine Störung, die die Unfähigkeit eines männlichen Säugers, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erlangen, umfasst. Symptome der erektilen Dysfunktion sind u. a. die Unfähigkeit, eine Erektion zu erlangen oder aufrecht zu erhalten, Ejakulationsunfähigkeit, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, zum Orgasmus zu gelangen. Eine Zunahme der erektilen Dysfunktion und sexuellen Dysfunktion kann zahlreiche Gründe haben, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (1) Älterwerden, (b) eine zugrunde liegende physische Dysfunktion, wie z. B. Trauma, Operation und periphere vaskuläre Erkrankung, und (3) Nebenwirkungen einer Arzneistoffbehandlung, Depression und andere ZNS-Störungen.
Die "weibliche sexuelle Dysfunktion" "kann als die Folge mehrerer Komponenten betrachtet werden, einschließlich einer Dysfunktion des sexuellen Verlangens, der sexuellen Erregbarkeit, der sexuellen Empfindungsfähigkeit, und orgasmusbezogener Störungen in der Klitoris, der Vagina, den Periurethral-Glans und anderen Reizstellen für die Sexualfunktion. Speziell kann die anatomische und funktionelle Modifizierung solcher Reizpunkte die Orgasmusfähigkeit bei Patienten mit Brustkrebs und gynäkologischem Krebs senken. Die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion mit einer SARM-Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zu einem verbesserten Blutfluss, einer verbesserten Benetzung, einer gesteigerten Gefühlsempfindung, einer Verbesserung der Orgasmusfähigkeit, einer Verringerung der Refraktärperiode zwischen Orgasmen und einer Verbesserung der sexuellen Erregbarkeit und des sexuellen Verlangens führen. Im weiteren Sinne umfasst "weibliche sexuelle Dysfunktion" auch Sexualschmerz, vorzeitige Wehentätigkeit und Dysmenorrhö.
Ferner können die Verbindungen in dieser Erfindung die Anzahl an Blutkörperchen erhöhen, wie z. B. von roten Blutkörperchen und Blutplättchen, und sie können zur Behandlung von hämatopoetischen Störungen, wie z. B. aplastische Anämie, verwendet werden.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen typischerweise eine submikromolare Affinität für den Androgenrezeptor auf. Die Verbindungen dieser Erfindung sind daher zur Behandlung von Säugern geeignet, die an Störungen leiden, welche mit der Androgenrezeptorfunktion zusammenhängen. Pharmakologisch wirksame Mengen der Verbindung, einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, werden an den Säuger verabreicht, um Störungen zu behandeln, die mit der Androgenrezeptorfunktion zusammenhängen oder die durch die Zugabe von zusätzlichem Androgen verbessert werden können, wie z. B. Osteoporose, Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederaufbauenden Operation, Sarkopenie, Gebrechlichkeit, Hautalterung, Hypogonadismus beim Mann, weiblicher sexueller Dysfunktion, postmenopausalen Symptomen bei Frauen, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, aplastischer Anämie und anderen hämatopoetischen Störungen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Arthritis und Gelenkwiederherstellung. Zusätzlich eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Osteoporose und/oder Knochenerweichung, die durch Glucokortikoid-Verabreichung hervorgerufen wird.
Im Allgemeinen ist es bevorzugt, Verbindungen der vorliegenden Erfindung als enantiomerenreine Formulierungen zu verabreichen. Racemische Mischungen können durch eine Reihe von herkömmlichen Verfahren in ihre einzelnen Enantiomere aufgetrennt werden. Diese Verfahren sind u. a. chirale Chromatographie, Derivatisierung mit einem chiralen Hilfsstoff, gefolgt von der Trennung durch Chromatographie oder Kristallisation, und fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze.
So wie hierin verwendet, wird eine Verbindung, die an einen intrazellulären Rezeptor bindet, wie z. B. den Androgenrezeptor, und die Wirkung des natürlichen Liganden nachahmt, als ein "Agonist" bezeichnet; wohingegen eine Verbindung, welche die Wirkung des natürlichen Liganden inhibiert, als "Antagonist" bezeichnet wird. Die Bezeichnung "gewebeselektiver Androgenrezeptormodulator" bedeutet einen Androgenrezeptorliganden, der die Wirkung des natürlichen Liganden in einigen Geweben, in anderen jedoch nicht, nachahmt.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll alle annehmbaren Salze umfassen, wie z. B. Acetat, Lactobionat, Benzolsulfonat, Laurat, Benzoat, Malst, Hydrogencarbonat, Malest, Hydrogensulfat, Mandelat, Hydrogentartrat, Mesylat, Borat, Methylbromid, Bromid, Methylnitrat, Calciumedetat, Methylsulfat, Camsylat, Mucat, Carbonat, Napsylat, Chlorid, Nitrat, Clavulanat, N-Methylglucamin, Citrat, Ammoniumsalz, Dihydrochlorid, Oleat, Edetat, Oxalat, Edisylat, Pamoat (Embonat), Estolat, Palmitat, Esylat, Pantothenat, Fumarat, Phosphat/Diphosphat, Gluceptat, Polygalacturonat, Gluconat, Salicylat, Glutamat, Stearat, Glycollylarsanilat, Sulfat, Hexylresorcinat, Subacetat, Hydrabamin, Succinat, Hydrobromid, Tannst, Hydrochlorid, Tartrat, Hydroxynaphthoat, Teoclat, Iodid, Tosylat, Isothionat, Triethiodid, Lactat, Pamoat, Valerat und dergleichen, die als eine Dosisform zur Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften verwendet werden können oder in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder in Prodrug-Formulierungen verwendet werden können.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch wirksame Menge" eines Wirkstoffs, wie z. B. einer Verbindung der Strukturformel I, soll Mengen des Bestandteils umfassen, die therapeutisch oder prophylaktisch bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, insbesondere von Erkrankungen, die mit der Modulation des Cannabinoid-1-Rezeptors zusammenhängen, geeignet sind.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der Verbindung der Strukturformel I, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen auslösen wird, die von dem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder einem anderen Kliniker erwünscht wird.
Die Bezeichnung "Zusammensetzung", so wie sie hierin verwendet wird, soll ein Produkt, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedes beliebige Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht, umfassen.
Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist und für deren Empfänger nicht schädlich ist.
Die Bezeichnungen "Verabreichung einer" und/oder "Verabreichen einer" Verbindung sollen so aufgefasst werden, dass sie die Bereitstellung einer Verbindung der Erfindung oder eines Prodrugs einer Verbindung der Erfindung an die Person, die eine Behandlung benötigt, bedeutet.
Die Verabreichung der Verbindung der Strukturformel I, um die vorliegenden Therapieverfahren durchzuführen, wird erfolgt durch Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung der Strukturformel I an den Patienten, der eine solche Behandlung oder Prophylaxe benötigt. Die Notwendigkeit für eine prophylaktische Verabreichung gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die Anwendung gut bekannter Risikofaktoren ermittelt. Die wirksame Menge einer einzelnen Verbindung wird in der letzten Analyse vom Arzt, der für den Fall verantwortlich ist, ermittelt, sie hängt jedoch von Faktoren ab, wie z. B. von der genauen zu behandelnden Krankheit, von der Schwere der Krankheit und von anderen Erkrankungen oder Zuständen, an denen der Patient leidet, von dem gewählten Verabreichungsweg anderer Arzneistoffe und von Behandlungen, die der Patient nebenher benötigen kann, und von anderen Faktoren in der Einschätzung des Arztes.
Im Allgemeinen kann die Tagesdosis der Verbindung der Strukturformel I über einen großen Bereich von 0,01 bis 1000 mg pro Erwachsener pro Tag variieren. Besonders bevorzugt reichen die Dosen von 0,1 bis 200 mg/Tag. Für die orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten, die 0,01 bis 1000 mg, speziell 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3,0, 5,0, 6,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225 und 500 Milligramm des Wirkstoffs enthalten, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten zur Verfügung gestellt.
Die Dosis kann in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die Gesamttagesdosis kann in Teildosen zwei, drei oder vier Mal pro Tag verabreicht werden. Darüber hinaus kann, basierend auf den Eigenschaften der zur Verabreichung ausgewählten einzelnen Verbindung, die Dosis weniger häufig verabreicht werden, z. B. wöchentlich, zweimal pro Woche, monatlich usw. Die Einheitsdosis wird natürlich bei weniger häufigeren Verabreichung entsprechend größer sein.
Bei der Verabreichung durch intranasale Wege, transdermale Wege, durch Rektal- oder Vaginalzäpfchen oder durch eine kontinuierliche intravenöse Lösung wird die Dosisverabreichung während des gesamten Dosierungsregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
Zur Behandlung von sexueller Dysfunktion werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Dosisbereich von 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht vorzugsweise als eine Einzeldosis oral oder als ein Nasenspray verabreicht.
Die Erfindung veranschaulichend ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendwelche der oben beschriebenen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Ebenfalls die Erfindung veranschaulichend ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination irgendwelcher der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches die Kombination von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfasst.
Formulierungen des bei dem vorliegenden Verfahren eingesetzten gewebeselektiven Androgenrezeptormodulators zur medizinischen Verwendung umfassen die Verbindung der Strukturformel I zusammen mit einem annehmbaren Träger dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen. Der Träger muss pharmazeutisch annehmbar sein, indem er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und für den Empfänger der Formulierung nicht schädlich ist.
Die vorliegende Erfindung stellt daher eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, welche die Verbindung der Strukturformel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Formulierungen umfassen diejenigen, die zur oralen, rektalen, intravaginalen, topischen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugt sind diejenigen zur oralen Verabreichung.
Die Formulierungen können in einer Einheitsdosisform dargereicht werden und können durch irgendeines der im Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Inkontaktbringens der Wirkverbindung mit einem Träger, der ein oder mehrere Bestandteile enthält. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Inkontaktbringen der Wirkverbindung mit einem flüssigen Träger, einem wachsartigen festen Träger oder einem feinteiligen festen Träger und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Dosisform hergestellt.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als getrennte Einheiten, wie z. B. Kapseln, Stärkemassekapseln, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge der Wirkverbindung enthalten; als ein Pulver oder Granulat, oder als eine Suspension oder Lösung in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nichtwässrigen Flüssigkeit, z. B. einem Sirup, einem Elixier oder einer Emulsion, dargereicht werden.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen der Wirkverbindung in einer freifließenden Form, z. B. in Form eines Pulvers oder Granulats, gegebenenfalls vermischt mit zusätzlichen Bestandteilen, z. B. Bindemitteln, Gleitmitteln, inerten Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln oder Farbmitteln, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung der Wirkverbindung vorzugsweise in Pulverform mit einem geeigneten Träger in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geeignete Bindemittel sind u. a., ohne Einschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glucose oder beta-Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie z. B. Akaziengummi, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind u. a., ohne Einschränkung, Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u. a., ohne Einschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
Orale flüssige Formen, wie z. B. Sirupe oder Suspensionen in geeignet aromatisierten Suspensions- oder Dispersionsmitteln, wie z. B. die synthetischen und natürlichen Gummen, zum Beispiel Tragant, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen, können durch Zugabe der Wirkverbindung zu der Lösung oder Suspension hergestellt werden. Weitere Dispersionsmittel, die eingesetzt werden können, sind u. a. Glycerin und dergleichen.
Formulierungen zur vaginalen oder rektalen Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einem herkömmlichen Träger, d. h. einem Grundstoff, der nichttoxisch und für die Schleimhäute nicht reizend ist, mit der Verbindung der Strukturformel I verträglich ist und bei der Lagerung stabil ist und sich nicht mit der Verbindung der Strukturformel I verbindet und deren Freisetzung nicht beeinträchtig, dargereicht werden. Geeignete Grundstoffe sind u. a.: Kakaobutter (Theobroma-Öl), Polyethylenglycole (wie z. B. Carbowax und Polyglycole), Glycol-Tensid-Kombinationen, Polyoxyl-40-Stearat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (wie z. B. Tween, Myrj und Arlacel), glycerinierte Gelatine und hydrierte Pflanzenöle. Wenn Zäpfchen aus glycerinierter Gelatine verwendet werden, kann ein Konservierungsmittel, wie z. B. Methylparaben oder Propylparaben, eingesetzt werden.
Topische Präparate, welche die Wirkstoffkomponente enthalten, können mit einer Reihe von im Stand der Technik gut bekannten Trägermaterialien vermischt werden, wie z. B. mit Alkoholen, Aloe-Vera-Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin-A- und -E-Öle, Mineralöl, PPG2, Myristylpropionat und dergleichen, um z. B. alkoholische Lösungen, topische Reiniger, Reinigungscremes, Hautgele, Hautlotionen und Shampoos in Creme- oder Gelformulierungen zu bilden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z. B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Reihe von Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Formulierungen, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, sind u. a. Formulierungen, die ein steriles wässriges Präparat der Wirkverbindung enthalten, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des Empfängers ist. Solche Formulierungen enthalten geeigneterweise eine Lösung oder Suspension einer Verbindung, die mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Solche Formulierungen können destilliertes Wasser, 5% Dextrose in destilliertem Wasser oder Salzlösung und die Wirkverbindung enthalten. Oft ist es geeignet, ein pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz der Wirkverbindung einzusetzen, das eine für die eingesetzten Lösungsmittel geeignete Löslichkeit besitzt. Geeignete Salze sind u. a. die Hydrochlorid-, Isothionat- und Methansulfonatsalze. Geeignete Formulierungen umfassen auch konzentrierte Lösungen oder Feststoffe, die die Wirkverbindung enthalten, welche beim Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel eine Lösung ergeben, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit einer Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekuppelt werden, die geeignet sind, um eine gesteuerte Freisetzung eines Arzneistoffs zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise zur Behandlung der oben genannten Zustände angewandt werden, einschließlich: Osteoporose, Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederaufbauenden Operation, Sarkopenie, Gebrechlichkeit, Hautalterung, Hypogonadismus beim Mann, weibliche sexuelle Dysfunktion, postmenopausale Symptome bei Frauen, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, aplastische Anämie und andere hämatopoetische Störungen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Arthritis und Gelenkwiederherstellung.
Zur Behandlung und Prävention von Osteoporose können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem knochenfestigenden Mittel verabreicht werden, ausgewählt aus: Resorptionsinhibitoren, Osteoanabolika und andere Mittel, die über Mechanismen, die nicht genau definiert sind, für das Knochengerüst von Nutzen sind, wie z. B. Calcium-Ergänzungen, Flavenoide und Vitamin-D-Analoga. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam in Kombination mit wirksamen Mengen anderer Mittel verabreicht werden, wie z. B. mit Östrogenen, Bisphosphonaten, SERMs, Kathepsin-K-Inhibitoren, Osteoklasten-Integrin-Inhibitoren, speziell α_vβ₃-Agonisten, Vakuolar- Protonenpumpeninhibitoren, VEGF, Thiazolidindionen, Calcitonin, Proteinkinaseinhibitoren, Nebenschilddrüsenhormon und Derivaten, Calciumrezeptorantagonisten, Wachstumshormon-Sekretagoga, Wachstumshormonfreisetzungshormon, insulinähnlichem Wachstumsfaktor, knochenmorphogenem Protein (BMP), Inhibitoren des BMP-Antagonismus, Prostaglandinderivaten, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, Vitamin D und Derivaten davon, Vitamin K und Derivaten davon, Sojaisoflavonen, Calcium und Fluoridsalzen. Die Zustände Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederaufbauenden Operation können ebenfalls einen Nutzen aus diesen Kombinationsbehandlungen ziehen.
Bei der Behandlung von Osteoporose unterscheidet sich die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung von der der Resorptionsinhibitoren: Östrogene, Bisphosphonate, SERMs, Calcitonin, α_vβ₃-Antagonisten und Kathepsin-K-Inhibitoren, Vakuolar-Protonenpumpeninhibitoren, Mittel, die auf das RANK/RANKL/Osteoprotegerin-System einwirken, p38-Inhibotoren oder irgendwelche andere Inhibitoren der Osteoklastenerzeugung oder Osteoklastenaktivierung. Anstatt die Knochenresorption zu inhibieren, stimulieren die Verbindungen der Strukturformel I die Knochenbildung, wobei sie vorzugsweise auf die Kortikalis, die zu einem wesentlichen Teil für die Knochenfestigkeit verantwortlich ist, wirken. Die Verdickung der Kortikalis trägt wesentlich zu einer Verringerung des Frakturrisikos, insbesondere von Hüftfrakturen, bei. Die Kombination aus den gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren der Strukturformel I mit Resorptionsinhibitoren, wie z. B. Östrogen, Bisphosphonaten, Antiöstrogenen, SERMs, Calcitonin, Osteoklasten-Integrin-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren und Kathepsin-K-Inhibitoren, eignet sich aufgrund der sich gut ergänzenden anabolen und antiresorptiven Wirkungen auf Knochen besonders gut.
Der Knochenresorption entgegenwirkende Mittel sind jene Mittel, die im Stand der Technik für ihre Inhibierung der Knochenresorption bekannt sind, und sind u. a. zum Beispiel Östrogen und Östrogenderivate, die Steroidverbindungen mit Östrogenwirkung umfassen, wie z. B. 17β-Östradiol, Östron, konjugiertes Östrogen (PREMARIN^®), equines Östrogen, 17β-Etbinylbstradiol und dergleichen. Das Östrogen oder das Östrogenderivat kann alleine oder in Kombination mit einem Progestin oder Progestinderivat eingesetzt werden. Nichtlimitierende Beispiele für Progestinderivate sind Norethindron und Medroxyprogesteronacetat.
Bisphosphonate sind ebenfalls der Knochenresorption entgegenwirkende Mittel. Bisphosphonatverbindungen können ebenfalls in Kombination mit der Verbindung der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden und sind u. a.:
4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
N-Methyl-4-aminohydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
4-(N,N-Dimethylamino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure,
4-(Hydroxymethylen-1,1-bisphosphonsäure)piperidin,
(1-Hydroxyethyliden)bisphosphonat,
(Dichlormethylen)bisphosphonat,
[1-Hydroxy-2-imidazopyridin-(1,2-a)-3-ylethyliden]bisphosphonat,
(6-Amino-1-hydroxyheyliden)bisphosphonat,
[1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]bisphosphonat
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Besonders bevorzugt ist Alendronat, 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat. Verfahren zur Herstellung von Bisphosphonsäuren finden sich z. B. in US-Patent Nr. 3251907 , US-Patent Nr. 3422137 , US-Patent Nr. 3584125 , US-Patent Nr. 3940436 , US-Patent Nr. 3944599 , US-Patent Nr. 3962432 , US-Patent Nr. 4054598 , US-Patent Nr. 4267108 , US-Patent Nr. 4327039 , US-Patent Nr. 4407761 , US-Patent Nr. 4578376 , US-Patent Nr. 4621077 , US-Patent Nr. 4624947 , US-Patent Nr. 4746654 , US-Patent Nr. 4761406 , US-Patent Nr. 4922077 . Speziell können Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat in US-Patent Nr. 4407761 und US-Patent Nr. 4621077 gefunden werden.
Noch weitere Antiöstrogenverbindungen, wie z. B. Raloxifen (siehe z. B. US-Patent Nr. 5393763 ) Clomiphen, Zuclomiphen, Enclomiphen, Nafoxiden, CI-680, CI-628, CN-55945-27, Mer-25, U-11, 555A, U-100A und Salze davon und dergleichen (siehe z. B. US-Pat. Nr. 4729999 und 4894373 ), können in Kombination mit der Verbindung der Strukturformel I bei den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Diese Mittel sind auch als SERMs oder selektive Östrogenrezeptormodulatoren bekannt, Mittel, die im Stand der Technik dafür bekannt sind, dass sie durch Inhibierung der Knochenresorption über Wege, von denen angenommen wird, dass sie ähnlich sind mit denen von Östrogenen, Knochenschwund verhindern. Diese Mittel können geeignet in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um geeignet Knochenstörungen, einschließlich Osteoporose, zu behandeln. Solche Mittel sind u. a. zum Beispiel: Tamoxifen, Raloxifen, Lasofoxifen, Toremifen, Azorxifen, EM-800, EM-652, TSE 424, Clomiphen, Droloxifen, Idoxifen und Levormeloxifen. (Goldstein et al., A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators. Human Reproduction Update, 6: 212-224, 2000, und Lufkin et al., The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of Osteoporosis. Rheumatic Disease Clincs of North America, 27(1): 163-185, 2001).
α_vβ₃-Antagonisten unterdrücken die Knochenresorption und können in Kombination mit den gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren der Strukturformel I zur Behandlung von Knochenstörungen, einschließlich Osteoporose, verwendet werden. Peptidyl- sowie peptidomimetische Antagonisten des αvβ3-Integrinrezeptors sind sowohl in der wissenschaftlichen als auch in der Patentliteratur beschrieben worden. Siehe zum Beispiel W.J. Hoekstra und B.L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204, 1998, und darin zitierte Literaturstellen; WO 95/32710 , WO 95/37655 ; WO 97/01540 ; WO 97/37655 ; WO 98/08840 ; WO 98/18460 ; WO 98/18461 ; WO 98/25892 ; WO 98/31359 ; WO 98/30542 ; WO 99/15506 ; WO 99/15507 ; WO 00/03974 ; EP 853084 ; EP 854140 ; EP 854145 ; US-Patent Nr. 5204350 , 5217994 , 5639754 , 5741796 , 5780426 , 5929120 , 5952341 , 6017925 und 6048861 . Beweise für die Fähigkeit von αvβ3-Integrinrezeptorantagonisten zur Prävention von Knochenresorption in vitro und in vivo wurden erbracht (V.W. Engleman, et al., "A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo," J. Clin. Invest. 99: 2284-2292, 1997; S.B. Rodan, et al., "A High Affinity Non-Peptide αvβ3-Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo," J. Bone Miner. Res. 11: S289, 1996; J.F. Gourvest, et al., "Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor," Bone 23: S612, 1990; M.W. Lark, et al., "An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat," Bone 23: S219, 1998). Andere αvβ3-Antagonisten sind bei R.M. Keenan, et al., "Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists," J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R.M. Keenan, et al., "Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists," Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); und R.M. Keenan, et al., "Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model," Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998), beschrieben. Noch weitere Benzazepin-, Benzodiazepin- und Benzocyclohepten-αvβ3-Integrinrezeptorantagonisten sind in den folgenden Patentveröffentlichungen beschrieben: WO 96/00574 , WO 96/00730 , WO 96/06087 , WO 96/26190 , WO 97/24119 , WO 97/24122 , WO 97/24124 , WO 98/14192 , WO 98/15278 , WO 99/05107 , WO 99/06049 , WO 99/15170 , WO 99/15178 und WO 99/15506 und US-Patent Nr. 6159964 und WO 97/34865 . αvβ3-Integrinrezeptorantagonisten mit Dibenzocyclohepten-, Dibenzocycloheptan- und Dibenzoxazepin-Gerüsten wurden in der WO 97/01540 , WO 98/30542 , WO 99/11626 , WO 99/15508 , WO 00/33838 und den US-Patenten Nr. 6008213 und 6069158 beschrieben. Andere Osteoklasten-Integrinrezeptorantagonisten, die in der Hauptkette Ring-Konformationsbeschränkungen enthalten, wurden in der Patentliteratur beschrieben. Veröffentlichte Patentanmeldungen oder erteilte Patente, die Antagonisten mit einer Phenyl-Beschränkung offenbaren, sind u. a. WO 98/00395 , WO 99/32457 , WO 99/37621 , WO 99/44994 , WO 99/45927 , WO 99/52872 , WO 99/52879 , WO 99/52896 , WO 00/06169 , EP 0820988 , EP 0820991 , US-Patente Nr. 5741796 ; 5773644 ; 5773646 ; 5843906 ; 5852210 ; 5929120 ; 5952381 ; 6028223 und 6040311 . Veröffentlichte Patentanmeldungen oder erteilte Patente, die Antagonisten mit einer Monocyclischer-Ring-Beschränkung offenbaren, sind u.a. WO 99/26945 , WO 99/30709 , WO 99/30713 , WO 99/31099 , WO 99/59992 , WO 00/00486 , WO 00/09503 , EP 0796855 , EP 0928790 , EP 0928793 , US-Patente Nr. 5710159 ; 5723480 ; 5981546 ; 6017926 und 6066648 . Veröffentlichte Patentanmeldungen oder erteilte Patente, die Antagonisten mit einer Bicyclischer-Ring-Beschränkung offenbaren, sind u. a. WO 98/23608 , WO 98/35949 , WO 99/33798 , EP 0853084 , US-Patente Nr. 5760028 ; 5919792 und 5925655 . Bezug genommen wird auch auf die folgenden Zusammenfassungen für weitere wissenschaftliche und Patentliteratur, die alpha-v-Integrinantagonisten betreffen: M.E. Duggan, et al., "Ligands to the integrin receptor αvβ3, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 1367-1383, 2000; M. Gowen et al., "Emerging therapies for osteoporosis," Emerging Drugs, 5: 1-43, 2000; J.S. Kerr, et al., "Small molecule αv integrin antagonists: novel anticancer agents," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1271-1291, 2000; und W.H. Miller, et al., "Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrin αvβ3 (the vitronectin receptor), "Drug Discovery today, 5: 397-408, 2000.
Kathepsin K, früher als Kathepsin O2 bekannt, ist eine Cysteinprotease und ist in der Internationalen PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/13523 , veröffentlicht am 9. Mai 1996; dem US-Patent Nr. 5501969 , ausgegeben am 3. März 1996; und dem US-Patent Nr. 5736357 , ausgegeben am 7. April 1998, die alle in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind, beschrieben. Cysteinproteasen, insbesondere Kathepsin, sind mit einer Reihe von Erkrankungszuständen verbunden, wie z. B. Tumormetastasen, Entzündung, Arthritis und Knochenneubildung. Bei sauren pH-Werten können Kathepsine Typ-1-Kollagen abbauen. Kathepsinproteaseinhibitoren können die osteoklastische Knochenresorption durch Inhibierung des Kollagenfaserabbaus inhibieren und eignen sich daher zur Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen, wie z. B. Osteoporose.
Es wurde festgestellt, dass Elemente aus der Klasse der HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die als "Statine" bekannt sind, das Wachstum neuer Knochen auslösen, wobei als Folge von Osteoporose verlorene Knochenmasse ersetzt wird (The Wall Street Journal, Freitag, 3. Dezember 1999, Seite B1). Daher sind die Statine zur Behandlung von Knochenresorption vielversprechend. Beispiele für HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind u. a. Statine in ihren lactonisierten Form oder in Form ihrer offenen Dihydroxy-Säure und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Lovastatin (siehe US-Patent Nr. 4342767 ); Simvastatin (siehe US-Patent Nr. 4444784 ); Simvastatin in der offenen Dihydroxy-Säure-Form, insbesondere die Ammonium- oder Calciumsalze davon; Pravastatin, speziell das Natriumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 4346227 ); Fluvastatin, insbesondere das Natriumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 5354772 ); Atorvastatin, insbesondere das Calciumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 5273995 ); Cerivastatin, insbesondere das Natriumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 5177080 ); Rosuvastatin, auch bekannt als ZD4522 (siehe US-Patent Nr. 5260440 ); und Pitavastatin, auch bekannt als NK-104 oder Nisvastatin (siehe die Internationale PCT-Veröffentlichung mit der Nummer WO 97/23200 ).
Osteoklasten-Vakuolar-ATPase-Inhibitoren, auch Protonenpumpeninhibitoren, können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Es wurde berichtet, dass die Protonen-ATPase, die auf der apikalen Membran des Osteoklasten vorkommt, eine bedeutende Rolle beim Knochenresorptionsverfahren spielt. Daher stellt diese Protonenpumpe ein attraktives Ziel für die Entwicklung von Knochenresorptionsinhibitoren dar, welche zur Behandlung und Prävention von Osteoporose und verwandten metabolischen Erkrankungen potentiell geeignet sind (C. Farins, et al., "Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone resorption inhibitor," DDT, 4: 163-172 (1999)).
Es wurde gezeigt, dass der angiogene Faktor VEGF die Knochenresorbieraktivität von isolierten reifen Kaninchenosteoklasten durch Bindung an seine Rezeptoren auf Osteoklasten stimuliert (siehe M. Nakagawa, et al., "Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts," FERS Letters, 473: 161-164 (2000)). Daher kann die Entwicklung von Antagonisten der VEGF-Bindung an Osteoklastenrezeptoren, wie z. B. KDR/F1k-1 und Flt-1 noch einen weiteren Weg zur Behandlung oder Prävention von Knochenresorption bilden.
Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ (PPARγ), wie z. B. die Thiazolidindione (TZD's), inhibieren die Bildung von osteoklastenartigen Zellen und die Knochenresorption in vitro. Die von R. Okazaki, et al. in Endocrinology, 140, S. 5060-5065, 1999, berichteten Ergebnisse weisen auf einen lokalen Mechanismus auf Knochenmarkszellen sowie auf einen systemischen Mechanismus auf den Glucosemetabolismus hin. Nichtlimitierende Beispiele für PPARγ-Aktivatoren sind u. a. Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon und BRL 49653.
Calcitonin kann ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Calcitonin wird vorzugsweise als Nasenspray verabreicht. Azra, et al., Calcitonin, 1996, in: J. P. Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; und Silverman, Calcitonin, Rheumatic Disease Clinics of North America 27: 187-196, 2001).
Proteinkinaseinhibitoren können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Kinaseinhibitoren sind u. a. diejenigen, die in der WO 0117562 offenbart sind, und in einer Ausführungsform sind sie ausgewählt aus P-38-Inhibitoren. Spezielle Ausführungsformen von P-38-Inhibitoren, die sich bei der vorliegenden Erfindung eignen, sind u. a.: SB 203580 (Radger, et al., Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function, J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461, 1996).
Osteoanabolika sind diejenigen Mittel, die im Stand der Technik für den Aufbau von Knochen durch Erhöhung der Knochenmatrixproduktion bekannt sind. Solche Osteoanabolika sind u. a. zum Beispiel die verschiedenen Formen von Nebenschilddrüsenhormon (PTH), wie z. B. natürlich vorkommendes PTH (1-84), PTH (1-34), Analoga davon, nativ oder mit Substitutionen, und insbesondere die subkutane Injektion von Nebenschilddrüsenhormon. Es wurde festgestellt, dass PTH die Aktivität von Osteoblasten erhöht, den Zellen, die Knochen bilden, wodurch sie die Synthese neuer Knochenmasse fördern (Modern Drug Discovery, Band 3, Nr. 8, 2000). Bei Untersuchungen, über die im First World Congress an Osteoporosis, der im Juni 2000 in Chicago abgehalten wurde, berichtet wurde, wiesen Frauen bei einer PTH-Östrogen-Kombinationstherapie einen 12,8%igen Anstieg der Wirbelknochenmasse und einen 4,4%igen Anstieg der Hüft-Gesamtknochenmasse auf. Eine weitere, bei demselben Treffen vorgelegte Untersuchung zeigte, dass PTH sowohl die Knochengröße als auch die Knochendichte erhöhen kann. Eine klinische Studie über die Auswirkung des menschlichen Nebenschilddrüsenhormon-1-34-Fragments [hPTH(1-34)] auf postmenopausale osteoporotische Frauen führte nach im Durchschnitt 22-monatiger Behandlung zu einer ≥ 65%igen Verringerung bei Wirbelbrüchen und einer 54%igen Verringerung bei Nichtwirbelbrüchen (J.M. Hock, Bone, 27: 467-469, 2000, und S. Mohan, et al., Bone, 27: 471-478, 2000, und darin zitierte Druckschriften). Daher können PTH und Fragmente davon, wie z. B. hPTH(1-34), sich als wirksam bei der Behandlung von Osteoporose alleine oder in Kombination mit anderen Mitteln, wie z. B. den gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung, erweisen.
Ebenfalls in Kombination mit den SARMs der vorliegenden Erfindung geeignet sind Calciumrezeptorantagonisten, welche die Sekretion von PTH herbeiführen, wie es von Gowen, et al., in "Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats," J Clin Invest. 105: 1595-1604, 2000, beschrieben ist.
Wachstumshormon-Sekretagoga, Wachstumshormon, Wachstumshormonfreisetzungshormon und insulinähnlicher Wachstumsfaktor und dergleichen sind ebenfalls Osteoanabolika, die mit den Verbindungen gemäß der Strukturformel I zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden können. Repräsentative Wachstumshormon-Sekretagoga sind in US-Patent Nr. 3239345 ; US-Patent Nr. 4036979 ; US-Patent Nr. 4411890 ; US-Patent Nr. 5206235 ; US-Patent Nr. 5283241 ; US-Patent Nr. 5284841 ; US-Patent Nr. 5310737 ; US-Patent Nr. 5317017 ; US-Patent Nr. 5374721 ; US-Patent Nr. 5430144 ; US-Patent Nr. 5434261 ; US-Patent Nr. 5438136 ; US-Patent Nr. 5494919 ; US-Patent Nr. 5494920 ; US-Patent Nr. 5492916 ; US-Patent Nr. 5536716 , EPA-Patentveröffentl. Nr. 0144230; EPA-Patentveröffentl. Nr. 0513974; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/07486 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/08583 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/11012 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/13696 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/19367 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/03289 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/03290 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/09633 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/11029 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/12598 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/13069 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/14666 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/16675 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/16692 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/17422 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/17423 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/34311 ; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 96/02530 ; Science, 260, 1640-1643, 11. Juni 1993; Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714, 1994; und Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005, Juli 1995, offenbart.
Insulinähnlicher Wachstumsfaktor (IGF) kann ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Insulinähnliche Wachstumsfaktoren können ausgewählt sein aus insulinähnlichem Wachstumsfaktor I, alleine oder in Kombination mit IGF-Bindungsprotein 3 und IGF II. (Johannson und Rosen, The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases, 1996, in: Bilezikian, et al. Hrsg., Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; und Ghiron, et al., Effects of recombinant insulin-like growth factor-I und growth hormone an bone turnover in elderly women, J Bone Miner Res. 10: 1844-1852, 1995).
Knochenmorphogenes Protein (BMP) kann ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Knochenmorphogenes Protein umfasst BMP 2, 3, 5, 6, 7 sowie die verwandten Moleküle TGF beta und GDF 5. (Rosen, et al., Bone morphogenetic Proteins. 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; und Wang EA, Bone morphogenetic Proteins (BMPs): therpeutic potential in healing bong defects. Trends Biotechnol. 11: 379-383, 1993).
BMP-Antagonismus-Inhibitoren können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. BMP-Antagonist-Inhibitoren sind in einer Ausführungsform ausgewählt aus Inhibitoren der BMP-Antagonisten SOST, Noggin, Chordin, Gremlin und dan (massague and Chen Controlling TGF-beta signaling, Genes Dev. 14: 627-644, 2000; Aspenberg, et al., The bone morphogenetic Proteins antagonist Noggin inhibits membranous ossification, J Bone Miner Res. 16: 497-500, 2001; Brunkow, et al., Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing Protein, Am J Hum Genet. 68: 577-589, 2001).
Prostaglandinderivate können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Prostaglandinderivat sind in einer Ausführungsform ausgewählt aus Agonisten des Prostaglandinrezeptors EP1, EP2, EP4, FP und IP oder einem Derivat davon. Pilbeam, et al., Prostglandins and bone metabolism, 1996, in: Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; Weinreb, et al., Expression of the prostaglandin E(2)(PGE(2)) receptor subtype EP(4) and its regulation by PGE(2) in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue(1), Bone. 28(3): 275-281, 2001.
Fibroblastenwachstumsfaktoren können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Fibroblastenwachstumsfaktoren sind u. a. aFGF, bFGF und verwandte Peptide mit FGF-Aktivität. Hurley Florkiewicz; Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families. 1996. In: J. P. Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press.
Zusätzlich zu Knochenresorptionsinhibitoren und Osteoanabolika gibt es auch andere Mittel, die bekanntermaßen durch Mechanismen, die nicht genau definiert sind, für das Knochengerüst von Nutzen sind. Diese Mittel können auch günstigerweise mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I kombiniert werden.
Vitamin D und Vitamin-D-Derivate können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Vitamin D und Vitamin-D-Derivate sind u. a.: natürliches Vitamin D, 25-OH-Vitamin D3, 1α,25(OH)2-Vitamin D3, 1α-OH-Vitamin D3, 1α-OH-Vitamin D2, Dihydrotachysterol, 26,27-F6-1α,25(OH)2-Vitamin D3, 19-Nor-1α,25(OH)2-Vitamin D3, 22-Oxacalcitriol, Calcipotriol, 1α,25(OH)2-16-En-23-yn-Vitamin D3 (Ro 23-7553), EB1089, 20-epi-1α,25(OH)2-Vitamin D3, KH1060, ED71, 1α,24(S)-(OH)2-Vitamin D3, 1α,24(R)-(OH)2-Vitamin D3. (Jones G. Pharmacological mechanisms of therpeutics: vitamin D and analogs. 1996. In: J. P. Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press).
Vitamin K und Vitamin-K-Derivate können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Vitamin K und Vitamin-K-Derivate sind u. a.: Menatetrenon (Vitamin K2). Shiraki, et al., Vitamin K2 (menatetrenon) effectively prevents fractures and sustains lubar bone mineral density in osteoporosis, J Bone Miner Res. 15: 515-521.
Sojaisoflavone, einschließlich Ipriflavon, können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden.
Fluoridsalze, einschließlich Natriumfluorid (NaF) oder Mononatriumfluorphosphat (MFP), können ebenfalls zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Auch Calcium-Nahrungsergänzungen können zusammen mit dem gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I eingesetzt werden. Calcium-Nahrungsergänzungen sind u. a. Calciumcarbonat, Calciumcitrat und natürliche Calciumsalze (Heaney, Calcium, 1996, in: J. P. Bilezikian, et al., Hrsg., Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press).
Die täglichen Dosisbereiche für Knochenresorptionsinhibitoren, Osteoanabolika und andere Mittel, die zum Nutzen des Knochengerüsts verwendet werden können, wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der Strukturformel I verwendet werden, sind diejenigen, die im Stand der Technik bekannt sind. In solchen Kombinationen beträgt der tägliche Dosisbereich für den gewebeselektiven Androgenrezeptormodulator der Strukturformel I im Allgemeinen 0,01 bis 1000 mg pro Erwachsenem pro Tag, besonders bevorzugt 0,1 bis 200 mg/Tag. Aufgrund der erhöhten Wirksamkeit des Kombinationsmittels können jedoch Einstellungen vorgenommen werden, um die Dosis eines jeden Mittels zu verringern.
Speziell sind, wenn ein Bisphosphonat eingesetzt wird, Dosen von 2,5 bis 100 mg/Tag (gemessen als die freie Bisphosphonsäure) zur Behandlung geeignet, vorzugsweise 5 bis 20 mg/Tag, speziell etwa 10 mg/Tag. Prophylaktisch sollten Dosen von etwa 2,5 bis etwa 10 mg/Tag und insbesondere etwa 5 mg/Tag eingesetzt werden. Zur Verringerung der Nebenwirkungen kann es wünschenswert sein, die Kombination aus der Verbindung der Strukturformel I und dem Bisphosphonat einmal pro Woche zu verabreichen. Bei einer Verabreichung einmal pro Woche können Dosen von etwa 15 mg bis 700 mg Bisphosphonat pro Woche und 0,07 bis 7000 mg der Verbindung der Strukturformel I eingesetzt werden, entweder getrennt oder in Form einer Kombinationsdosis. Die Verbindung der Strukturformel I kann vorteilhafterweise in einer Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden, speziell bei einer Verabreichung einmal pro Woche.
Zur Behandlung von Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, können die Verbindungen der Strukturformel I wirksam in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen verabreicht werden. Der zusätzliche Wirkstoff oder die zusätzlichen Wirkstoffe kann/können lipidverändernde Verbindungen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, oder Mittel mit anderen pharmazeutischen Wirkungen oder Mittel, die sowohl lipidverändernde Wirkungen als auch andere pharmakologische Wirkungen besitzen, sein. Beispiele für HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind u. a. Statine in ihren lactonisierten Formen oder in Form ihrer offenen Dihydroxy-Säure und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Lovastatin (siehe US-Patent Nr. 4342767 ); Simvastatin (siehe US-Patent Nr. 4444784 ); Simvastatin in der offenen Dihydroxy-Säure-Form, insbesondere die Ammonium- oder Calciumsalze davon; Pravastatin, speziell das Natriumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 4346227 ); Fluvastatin, insbesondere das Natriumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 5354772 ); Atorvastatin, insbesondere das Calciumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 5273995 ); Cerivastatin, insbesondere das Natriumsalz davon (siehe US-Patent Nr. 5177080 ); und Nisvastatin, auch als NK-104 bezeichnet (siehe die Internationale PCT-Veröffentlichung mit der Nummer WO 97/23200 ). Weitere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Strukturformel I eingesetzt werden können, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren; Squalenepoxidaseinhibitoren; Squalensynthetaseinhibitoren (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitoren), Acyl-CoenzymA:Cholesterin-Acyltransferase(ACHT)-Inhibitoren, einschließlich selektiver Inhibitoren von ACHT-1 oder ACHT-2 sowie dualer Inhibitoren von ACHT-1 und -2; Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (MTP); Probucol; Niacin; Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie z. B. SCH-58235, auch bekannt als Ezetimib, und 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon, das in den US-Patenten Nr. 5767115 und 5846966 beschrieben ist; Gallensäuresequestriermittel; LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Induktoren; Blutplättchenaggregationsinhibitoren, zum Beispiel Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten und Aspirin; Agonisten des menschlichen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPARγ), einschließlich der Verbindungen, die üblicherweise als Glitazone bezeichnet werden, zum Beispiel Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon, und einschließlich derjenigen Verbindungen, die von der als Thiazolidindione bekannten Strukturklasse umfasst sind, sowie derjenigen PPARγ-Agonisten außerhalb der Thiazolidindion-Strukturklasse; PPARα-Agonisten, wie z. B. Clofibrat, Fenofibrat, einschließlich mikronisiertes Fenofibrat, und Gemfibrozil; duale PPAR-α/γ-Agonisten; Vitamin B₆ (auch bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z. B. das HCl-Salz; Vitamin B₁₂ (auch bekannt als Cyanocobalamin); Folsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, wie z. B. das Natriumsalz und das Methylglucaminsalz; antioxidierende Vitamine, wie z. B. Vitamin C und E und beta-Carotin; beta-Blocker; Angiotensin-II-Antagonisten, wie z. B. Losartan; Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren, wie z. B. Enalapril und Captopril; Calciumkanalblocker, wie z. B. Nifedipin und Diltiazam; Endothel-Antagonisten; Mittel, wie z. B. LXR-Liganden, welche die ABC1-Genexpression fördern; Bisphosphonatverbindungen, wie z. B. Alendronat-Natrium; und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, wie z. B. Rofecoxib und Celecoxib, sowie andere Mittel, deren Eignung zur Behandlung dieser Zustände bekannt ist.
Tägliche Dosisbereiche für HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der Strukturformel I verwendet werden, entsprechen denjenigen, die im Stand der Technik bekannt sind. Genauso entsprechen tägliche Dosisbereich für die HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren; Squalenepoxidaseinhibitoren; Squalensynthetaseinhibitoren (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitoren), Acyl-CoenzymA:Cholesterin-Acyltransferase(ACHT)-Inhibitoren, einschließlich selektiver Inhibitoren von ACHT-1 oder ACHT-2 sowie dualer Inhibitoren von ACHT-1 und -2; Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (MTP); Probucol; Niacin; Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie z. B. Ezetimib; Gallensäuresequestriermittel; LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Induktoren; Blutplättchenaggregationsinhibitoren, einschließlich Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten und Aspirin; Agonisten des menschlichen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPARγ); PPARα-Agonisten; duale PPAR-α/γ-Agonisten; Vitamin B₆; Vitamin B₁₂; Folsäure; antioxidierende Vitamine; beta-Blocker; Angiotensin-II-Antagonisten; Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren; Calciumkanalblocker; Endothel-Antagonisten; Mittel, wie z. B. LXR-Liganden, welche die ABC1-Genexpressionfördern; Bisphosphonatverbindungen; und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren den im Stand der Technik bekannten Dosisbereichen, obwohl aufgrund der Kombinationswirkung mit den Verbindungen der Strukturformel I die Dosis etwas niedriger sein kann, wenn sie in Kombination verabreicht werden.
Zur Behandlung von männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion können die SARM-Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit Mitteln, die sich zur Behandlung von männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion eignen, wie z. B. Inhibitoren von cGMP-spezifischer Phosphodiesterase Typ V (PDE-V), einschließlich Sildenafil und IC-351; alpha-adrenerge Rezeptorantagonisten, einschließlich Phentolamin und Yohimbin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Dopaminrezeptoragonisten, wie z. B. Apomorphin, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform einer Kombination zur Behandlung von männlicher oder weiblicher sexueller Dysfunktion kann der mit einer SARM-Verbindung zu kombinierende zweite Bestandteil ein Inhibitor von cGMP-spezifischer Phosphodiesterase Typ V (PDE-V), wie z. B. Sildenafil und IC-351 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ein alpha-adrenerger Rezeptorantagonist, wie z. B. Phentolamin und Yohimbin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Dopaminrezeptoragonist, wie z. B. Apomorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sein.
Die einzelnen Komponenten der Kombination können separat zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder gleichzeitig in Teil- oder Einzelkombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle solchen Regimes mit gleichzeitiger oder abwechselnder Behandlung umfasst, und die Bezeichnung "Verabreichung" soll entsprechend interpretiert werden. Man wird erkennen, dass der Umfang der Kombinationen der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen Mitteln, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, welche durch einen Androgenmangel verursacht werden oder die durch Zugabe von Androgen gelindert werden können.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können gemäß den in Schema A skizzierten und in den Beispielen detailliert angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um Details für die Herstellung und Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter zu veranschaulichen. Die Beispiele sollen keine Einschränkungen des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise sein und sollten nicht als solche aufgefasst werden. Die Fachleute werden sofort erkennen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen angewandt werden können. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist.
Abkürzungen: Ac bedeutet Acetyl; AR ist der Androgenrezeptor; wässr. bedeutet wässrig. cPr ist Cyclopropyl, dest. Wasser bedeutet destilliertes, entionisiertes Wasser; DEA ist N,N-Diethylanilin; DIBAL ist Diisobutylaluminiumhydrid; DMEM ist Dulbecco's Modified Eagle-Medium; DMF ist Dimethylformamid; EDTA ist Ethylendiamintetraessigsäure; EGTA ist Ethylenbis(oxyethylennitrolo)tetraessigsäure; Et bedeutet Ethyl; FCS ist fötales Kälberserum; HAP ist Hydroxylapatit; hAR ist menschlicher Androgenrezeptor; Me ist Methyl; MEM ist Minimum Essential Medium; Min bedeutet Minute; NMM ist N-Methylmorpholin; NMR bedeutet magnetische Kernresonanz; PBS ist phosphatgepufferte Kochsalzlösung (8 g NaCl, 0,2 g KCl, 1,44 g Na₂HPO₄, 0,24 KH₂PO₄, lösen in H₂O, um 11 zu erzeugen, und einstellen des pH-Werts mit HCl auf 7,4); Ph ist Phenyl; pQCT ist periphere quantitative Computertomographie, R1881 ist Methyltrienolon, ein Androgenrezeptoragonist; RhAR ist der Rhesus-Androgenrezeptor; RT ist Raumtemperatur; SARM ist ein gewebeselektiver Androgenrezeptormodulator; SEAP ist sekretierte alkalische Phosphatase; TAC ist Triamcinolonacetonid; tBu ist tert.-Butyl; THF ist Tetrahydrofuran.
BEISPIEL 1
4-(Trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on (1-5)
Schema 1
Schritt 1: 7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-onoxim (1-2)
Zu einer Lösung von 7-Methoxy-1-tetralon 1-1(7,0 g, 40 mmol) in EtOH (150 ml) wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (5,52 g, 80 mmol) und AMBERLYST A-21-Ionenaustauschharz (8,5 g) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um das erwünschte Produkt zu ergeben. Daten für 1-2: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1h), 6,88 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,78 (m, 2h), 2,69 (m, 2H), 1,83 (m, 2H) ppm.
Schritt 2: 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (1-3)
Eine gekühlte (0°C) Lösung von Oxim 1-2 (0,78 g, 4,0 mmol) in THF (100 ml) wurde durch tropfenweise Zugabe mit DIBAL (20,0 mmol, 1M in THF) behandelt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt. Nach 4-tägigem Rühren wurde die Reaktion mit EtOAc gequencht und zwischen 1N wässrigem NaOH und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel absorbiert, dann an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(s)-Säule angebracht war, mit 5-20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Daten für 1-3: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,03 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,33 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,82 (in, 2H), 1,65 (m, 2H) ppm.
Schritt 3: 8-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (1-4)
Methylether 1-3 (0,22 g, 1,2 mmol) wurde mit unverdünntem HBr (5 ml) behandelt und die Lösung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit wässr. NH₄OH auf pH 9 neutralisiert und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende braune Öl wurde auf Kieselgel absorbiert, dann an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(s)-Säule angebracht war, mit 5-15% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel innerhalb von 45 Minuten bei 20 ml/Minute gereinigt. Daten für 1-4: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1,4 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,51 ((m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ppm.
Schritt 4: 4-(Trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on (1-5)
Äquimolare Mengen von 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin 1-4 (0,18 g, 1,12 mmol), Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (0,205 g, 1,12 mmol) und Zinkchlorid (1,12 ml, 1M Lösung in Et₂O) wurden in einer Druckflasche mit 10 ml absolutem EtOH vereint. Die Flasche wurde verschlossen, und man ließ sie über Nacht bei 100° rühren. Die Reaktion verdunkelte sich von einer klaren farblosen Lösung zu einer dunkelgrünen Lösung. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Lösung auf Kieselgel absorbiert und an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(S)-Säule angebracht war, mit 5-25% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das erwünschte Produkt 1-5 zu ergeben. Daten für 1-5: HRMS Berechn. (M+1) 284,0893; gefunden 284,0901.
BEISPIEL 2
4-(Trifluormethyl)-1,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on (2-5)
Schema 2
Schritt 1: 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-amin (2-4)
Zu einer Lösung von 7-Nitro-1-tetralon 2-1 (5,0 g, 26 mmol) in 100 ml Ethanol wurde Zinn(II)chlorid (14,9 g, 78,5 mmol) zugegeben. Die Mischung ging von farblos in ein tiefes rot über. Die Reaktion wurde zum Rückfluss erhitzt, und man ließ sie 2 Stunden unter N₂ rühren. Die Reaktion wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1N NaOH gewaschen, was einen dicken weißen Niederschlag erzeugte. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 200 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1,2 g des Aminotetralons 2-2 zu ergeben. Eine Lösung von Tetralon 2-2 (1,2 g, 7,44 mmol) in EtOH (150 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (14,9 mmol) und AMBERLYST A-21 Ionenaustauschharz (5 g) behandelt. Man ließ die Mischung rühren, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war (24 Stunden). Das Harz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde zwischen Wasser und Diethylether aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um das erwünschte Produkt 2-3 zu ergeben. Eine eiskalte Lösung von Oxim 2-3 (1 g, 5,7 mmol) in Benzol (100 ml) wurde mit DIBAL (40 ml, 1M in Dichlormethan) behandelt. Die Reaktion wurde allmählich auf RT erwärmt, dann 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc gequencht und zwischen 1N wässrigem NaOH und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde auf Kieselgel absorbiert, dann an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(s)-Säule angebracht war, mit 5-50% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel innerhalb von 1,5 Stunden gereinigt. Daten für 2-4: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,65 (m, 2h9, 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) ppm.
Schritt 2: 4-(Trifluormethyl)-1,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on (2-5)
Äquimolare Mengen von Benzazepin 2-4 (0,2 g, 1,3 mmol), Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (0,19 ml) und Zinkchlorid (1,3 ml einer 1M Lösung in Et₂O) wurden in einer Druckflasche mit 1 ml absolutem EtOH vereint. Die Flasche wurde verschlossen und über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktion ging von hellbraun in dunkelorangenfarben über. Die Reaktion wurde abgekühlt und dann auf Kieselgel absorbiert und an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(S)-Säule angebracht war, mit 5-45% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel innerhalb von 55 Minuten gereinigt. Daten für: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,50 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) ppm.
BEISPIEL 3
1,6,7,8,9,10-Hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on (3-1)
Schema 3
Eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-amin (0,6 g, 3,4 mmol) und 3-Ethoxyacryloylchlorid (0,45 g, 3,4 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) und 3N NaOH (10 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde eingeengt und das verbliebene braune Öl in 70%iger wässr. H₂SO₄ (20 ml) gelöst und 2 Stunden leicht erwärmt (50°C). Die Reaktion wurde abgekühlt und mit wässr. NH₄OH neutralisiert und zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF (1 ml) gelöst und an einem automatisierten GILSON-System, an dem eine YMC COMBIFLASH 50 mm × 20 mm-Umkehrphasensäule angebracht war, mit 5-95% CH₃CN in Wasser als Elutionsmittel bei 30 ml/Minute innerhalb von 10,5 Minuten gereinigt, um das reine erwünschte Produkt zu ergeben. HRMS m/z (M+1) berechn. 215,1179; gefunden 215,1186.
BEISPIEL 4
8(R)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on und 8-(S)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on (4-5)
Schema 4
Schritt 1: 7-Methoxy-2-(R,S)-methyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (4-1) und 7-Methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (4-2)
Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (17 ml einer 1M Lösung) in THF (30 ml) wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Eine Lösung von 7-Methoxy-1-tetralon (3,0 g, 17,0 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung ließ man mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C erwärmen. Nach 10-minütigem Rühren wurde Iodmethan (2,41 g, 17,0 mmol, 1,1 ml) zugegeben und die Reaktion auf RT erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Analyse durch HPLC-MS zeigte Ausgangsmaterial und zwei neue Produkte, die mit einer Mono- und Dialkylierung übereinstimmten. Der Rückstand wurde auf Kieselgel absorbiert und an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(M)-Säule angebracht war, mit 5-10% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel bei 40 ml/Minute innerhalb von 1 Stunde gereinigt, um das monoalkylierte Addukt 4-1 (MS m/z (M+1) 190) und 2,2-Dimethyl-Addukt 4-2 (MS m/z (M+1) 204) zu ergeben.
Schritt 2: 7-Methoxy-2-(R,S)-methyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-onoxim (4-3)
Eine Lösung von 7-Methoxy-2-(R,S)-methyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on 4-1 (0,85 g, 4,5 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,6 g, 8,9 mmol) in EtOH (15 ml) wurde mit AMBERLYST-A-21-Ionenaustauschharz (5,0 g) behandelt. Die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt, und man ließ sie rühren, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war (24 Stunden). Die Reaktion wurde abgekühlt und das Harz durch Filtration entfernt. Nach dem Einengen wurde das verbliebene Öl zwischen Wasser und Diethylether aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um das erwünschte Produkt 4-3 zu ergeben. HPLC-MS (MS m/z (M+1) 205).
Schritt 3: 3-(R,S)-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-ol (4-4)
Zu einer Lösung von 7-Methoxy-2-methyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-onoxim 4-3 (1,1 g, 5,4 mmol) in Benzol (20 ml) unter N₂ wurde DIBAL (27 ml einer 1M Lösung in Heptan, 27 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Natriumkaliumtartrat (Rochelle-Salz) gequencht und zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde auf Kieselgel absorbiert, dann an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(s)-Säule angebracht war, mit 5-50% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel innerhalb von 1,5 Stunden gereinigt, um das erwünschte Produkt 4-4 zu ergeben. HPLC/MS (MS m/z (M+1) 177).
Schritt 4: 8-(R)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on und 8-(S)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on (4-5)
Äquimolare Mengen von 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-ol (0,1 g, 1,57 mmol), Ethyl-2,2,2-trifluoracetoacetat (0,08 ml) und Zinkchlorid (0,6 ml einer 1M Lösung in Et₂O) in absolutem EtOH (1 ml) wurden in einer Druckflasche vereint. Die Flasche wurde verschlossen und 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung auf Kieselgel absorbiert und anschließend an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(s)-Säule angebracht war, mit 5-20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel innerhalb von 45 Minuten gereinigt, um das erwünschte Produkt-Racemat zu ergeben: HRMS m/z (M+1) berechn. 298,1049; gefunden 298,1052. Das racemische Produkt wurde an einer CHIRALPAK-AD-Säule (250 mm × 4,6 mm, Flution mit 95% Hexan plus 0,1% DEA 5% EtOH bei 1 ml/Minute) aufgetrennt, um reine Enantiomere zu ergeben. Das erste Enantiomer, 4-5a, eluierte bei 12,2 Minuten ([α] = negativ), und das zweite Enantiomer 4-5b, eluierte bei 13,4 Minuten ([α] = positiv).
BEISPIEL 5
8-Spirocyclopropyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on (5-4)
Schema 5
Schritt 1: (2-Chlorethyl)(dimethyl)sulfoniumiodid
Ein 150-ml-Druckrohr wurde mit 2-Chlorethylmethylsulfid (5,0 g, 45 mmol), Acetonitril (30 ml) und Iodmethan (2,8 ml) beschickt. Das Rohr wurde verschlossen 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich eine große Menge Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. ¹H-NMR-Daten (500 MHz, DMSO-d₆) d 4,17-4,12 (t, 1H); 3,85-3,75 (m, 2H); 3,59-3,54 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,93 (s, 3H) ppm.
Schritt 2: 7-Methoxy-2-spirocyclopropyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (5-1)
Zu einer Lösung von 7-Methoxy-1-tetralon (2,75 g, 15 mmol) in t-BuOH (25 ml) unter N₂ wurden Natriumiodid (0,5 g) und NaH (0,7 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 3 Mal gewaschen mit Hexan, dann in t-BuOH suspendiert) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde (2-Chlorethyl)dimethylsulfoniumiodid (4,0 g, 15 mmol) zugegeben und die Reaktion bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, dann eingeengt. Das verbliebene klare Öl wurde auf Kieselgel absorbiert und an einem automatisierten ISCO-System, an dem eine BIOTAGE-Flash-40(L)-Säule angebracht war, mit 5- 15% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel innerhalb von 1 Stunde bei 40 ml/Minute gereinigt, um das erwünschte Produkt 5-1 zu ergeben. MS m/z (M+1) 202.
Schritt 3: 7-Methoxy-2-spirocyclopropyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-onoxim (5-2)
Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Schema 4 hergestellt, wobei 7-Methoxy-2-(R,S)-methyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on 4-1 durch 7-Methoxy-2-spirocyclopropyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on 5-1 ersetzt wurde. MS m/z (M+1) 217.
Schritt 4: 3-Spirocyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-ol (5-3)
Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Schema 4 hergestellt, wobei 7-Methoxy-2-(R,S)-methyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-onoxim 4-3 durch 7-Methoxy-2-spirocyclopropyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-onoxim 5-2 ersetzt wurde. MS m/z (M+1) 189.
Schritt 5: 8-Spirocyclopropyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin2(6H)-on (5-4)
Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Schema 4 hergestellt, wobei 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-ol 4-4 durch 3-Spirocyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-ol 5-3 ersetzt wurde. HRMS m/z (M+1) berechn. 310,1050; gefunden 310,1059.
Tabelle 1
Die folgenden Verbindungen wurden durch die in Schema 4 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
BEISPIEL 11
4,8-(R,S)-Dimethyl-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-blazepin-2(6H)-on (6-1)
Schema 6
Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie Beispiel 4 hergestellt, wobei Ethyl-2,2,2-trifluormethylacetoacetat durch Ethylacetoacetat ersetzt wurde. HRMS m/z (M+1) berechn. 244,1332, gefunden 244,1329.
BEISPIEL 12
4-Methyl-8-(R,S)-propyl-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-blazepin-2(6H)-on (7-2)
Schema 7
Diese Verbindung wurde durch das gleichen Verfahren wie in Schema 4 hergestellt, wobei Ethyl-2,2,2-trifluormethylacetoacetat durch Ethylacetoacetat ersetzt wurde. HRMS m/z (M+1) berechn. 272,1645, gefunden 272,1645.
BEISPIEL 13
Oralzusammensetzung
Als eine spezielle Ausführungsform einer Oralzusammensetzung einer Verbindung dieser Erfindung werden 50 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit ausreichend feinteiliger Lactose aufbereitet, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
BEISPIEL 14
Transdermalpflasterformulierung

Bestandteil Menge

Verbindung der Formel I 40 g

Silikonflüssigkeit 45 g

Kolloidales Siliciumdioxid 2,5 g
Die Silikonflüssigkeit und die Verbindung der Strukturformel I werden miteinander vermischt und das kolloidale Siliciumdioxid zugegeben, um die Viskosität zu erhöhen. Anschließend wird das Material dosiert in ein nachfolgend wärmeversiegeltes Polymerlaminat gegeben, das aus den folgenden Materialien bestand: Polyesterabziehfolie, Hautkontaktklebstoff, bestehend aus Silikon oder Acrylpolymeren, eine Kontrollmembran, die ein Polyolefin (z. B. Polyethylen, Polyvinylacetat oder Polyurethan) ist, und eine impermeable Trägermembran aus einem Polyester-Multilaminat. Das resultierende laminierte Flächengebilde wird anschließend in 10 cm² große Stücke geschnitten. Für 100 Stücke.
BEISPIEL 15
Zäpfchen

Bestandteil Menge

Verbindung der Strukturformel I 25 g

Polyethylenglycol 1000 1481 g

Polyethylenglycol 4000 494 g
Das Polyethylenglycol 1000 und Polyethylenglycol 4000 werden vermischt und geschmolzen. Die Verbindung der Strukturformel I wird in die geschmolzene Mischung eingemischt, in Formen gegossen und abgekühlt. Für 1000 Zäpfchen.
BEISPIEL 16
Injizierbare Lösung

Bestandteil Menge

Verbindung der Strukturformel I 5 g

Puffermittel Q.S.

Propylenglycol 400 mg

Wasser zur Injektion 600 ml
Die Verbindung der Strukturformel I und Puffermittel werden bei etwa 50°C in dem Propylenglycol gelöst.
Das Wasser zur Injektion wird anschließend unter Rühren zugegeben und die resultierende Lösung filtriert, in Ampullen gefüllt, verschlossen und durch Autoklavenbehandlung sterilisiert. Für 1000 Ampullen.
BEISPIEL 17
Injizierbare Lösung

Bestandteil Menge

Verbindung der Strukturformel I 5 g

Puffermittel Q.S.

Magnesiumsulfat-Heptahydrat 100 mg

Wasser zur Injektion 880 ml
Die Verbindung der Strukturformel I, Magnesiumsulfat-Heptahydrat und Puffermittel werden unter Rühren in dem Wasser zur Injektion gelöst und die resultierende Lösung filtriert, in Ampullen gefüllt, verschlossen und durch Autoklavenbehandlung sterilisiert. Für 1000 Ampullen.
Es folgen Tests zur Charakterisierung der Wirksamkeit der gewebeselektiven Androgenrezeptormudulatoren der vorliegenden Erfindung.
IN-VITRO- UND IN-VIVO-TESTS ZUR IDENTIFIZIERUNG VON VERBINDUNGEN MIT SARM-WIRKUNG
Hydroxylapatitbasierender Radioligandverdrängungstest für die Verbindungsaffinität für endogen exprimierten AR
Materialien:

Bindungspuffer: TEGM (10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 1 mM beta-Mercaptoethanol, 10 mM Natriummolybdat, pH 7,2).
50%ige HAP-Aufschlämmung: Calbiochem Hydroxylapatit, Fast Flow, in 10 mM Tris, pH 8,0 und 1 mM EDTA.
Waschpuffer: 40 mM Tris, pH 7,5, 100 mM KCl, 1 mM EDTA und 1 mM EGTA.
95% EtOH
Methyltrienolon, [17a-Methyl-³H], (R1881*); NEN NET590
Methyltrienolon (R1881), NEN NLP005 (gelöst in 95%igem EtOH)
Dihydrotestosteron (DHT) [1,2,4,5,6,7-³H(N)] NEN NET453
Hydroxylapatit Fast Flow; Calbiochem Cat#391947
Molybdat = Molybdänsäure (Sigma, M1651)

MDA-MB-45 3-Zellkulturmedium:

RPMI 1640 (Gibco 11835-055) w/23,8 mM NaHCO₃, 2 mM L-Glutamin
In 500 ml Vollmedium	Endkonz.
10 ml(1M Hepes)	20 mM
5 ml (200 mM L-glu)	4 mM
0,5 ml (10 mg/ml menschliches Insulin)	10 μg/ml
in 0,01N HCl Calbiochem#407694-S)
50 ml FBS (Sigma F2442)	10%
1 ml (10 mg/ml Gentamicin	20 μg/ml
Gibco#15710-072)

Zellpassage:
Zellen (Hall R. E., et al., European Journal of Cancer, Band 30A (4), 484-490 (1994)) werden zwei Mal in PBS gespült, phenolrot-freies Trypsin-EDTA wird in demselben PBS 1:10 verdünnt. Die Zellschichten werden mit 1X Trypsin gespült, überschüssiges Trypsin wird abgegossen, und die Zellschichten werden -2 Minuten bei 37°C inkubiert. Man klopft an die Kolbenwand und prüft auf Anzeichen von Zellablösung. Sobald die Zellen beginnen, vom Kolben abzurutschen, wird Vollmedium zugegeben, um das Trypsin zu zerstören. Die Zellen werden an diesem Punkt gezählt, dann auf die passende Konzentration verdünnt und in Kolben oder Schalen zur weiteren Kultivierung aufgetrennt (üblicherweise 1:3- bis 1:6-Verdünnung).
Herstellung von MDA-MB-453-Zelllysat
Wenn die MDA-Zellen eine Konfluenz von 70 bis 85% aufweisen, werden sie wie oben beschrieben gelöst und durch 10-minütige Zentrifugation bei 1000 g bei 4°C gesammelt. Das Zellpellet wird 2× mit TEGM (10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 1 mM beta-Mercaptoethanol, 10 mM Natriummolybdat, pH 7,2) gewaschen. Nach dem letzten Waschen werden die Zellen wieder mit einer Konzentration von 10 Zellen/ml in TEGM suspendiert. Die Zellsuspension wird in flüssigem N₂ oder in einem Ethanol-Trockeneis-Bad schockgefrostet und auf Trockeneis in einen -80°C-Gefrierschrank überführt. Vor dem Beginn des Bindungstests werden die gefrorenen Proben zum Auftauen (~1 Stunde) auf Eis-Wasser gegeben. Anschließend werden die Proben 30 Minuten bei 4°C bei 12500 g bis 20000 g zentrifugiert. Der Überstand wird verwendet, um sofort mit dem Test zu beginnen. Wenn 50 μl Überstand verwendet werden, kann die Testverbindung in 50 μl des TEGM-Puffers hergestellt werden.
Verfahren zum Screenen mehrerer Verbindungen:
1× TEGM-Puffer wird hergestellt, und die isotopenhaltige Testmischung wird in der folgenden Reihenfolge hergestellt: EtOH (2% Endkonz. in Reaktion), ³H-R1881 oder ³H-DHT (0,5 nM Endkonz. in Reaktion) und 1× TEGM. [z. B. für 100 Proben 200 μl (100 × 2) EtOH + 4,25 μl 1:10 ³H-R1881-Stammlösung + 2300 μl (100 × 23) 1× TEGM]. Die Verbindung wird reihenverdünnt, z. B. wenn die Endkonzentration, von der ausgegangen wird, 1 μM beträgt und die Verbindung sich in 25 μl Lösung befindet, werden für Proben in doppelter Ausführung 75 μl 4 × 1 μM Lösung hergestellt, und 3 μL 100 μM werden zu 72 μl Puffer zugegeben, und 1:5-Reihenverdünnung.
Zunächst werden 25 μl ³H-R1881-Tracer und 25 μl Verbindungslösung miteinander vermischt, gefolgt von der Zugabe von 50 μl Rezeptorlösung. Die Reaktion wird leicht vermischt, kurz mit etwa 200 U/Minute verwirbelt und über Nacht bei 4°C inkubiert. 100 μl 50%ige HAP-Aufschlämmung werden hergestellt und 100 μl 50%ige HAP-Aufschlämmung zu der inkubierten Reaktion zugegeben, welche dann gevortext und 5 bis 10 Minuten auf Eis inkubiert wird. Die Reaktionsmischung wird zwei weitere Male gevortext, um HAP wieder zu suspendieren, während die Reaktion inkubiert wird. Die Proben im 96-Well-Format werden anschließend mit Hilfe eines The FilterMate^TM-Universal-Harvester-Plattenwäschers (Packard) in Waschpuffer gewaschen. Das Waschverfahren überführt das HAP-Pellet, welches ligandengebundenen exprimierten Rezeptor enthält, auf eine Unifilter-96-GF/B-Filterplatte (Packard). Das HAP-Pellet auf der Filterplatte wird 1/2 Stunde mit 50 μl MICROSCINT(Packard)-Szintillationsmittel inkubiert, bevor auf dem TopCount-Mikroszintillationszähler (Packard) gezählt wird. Die IC₅₀-Wert werden mit Hilfe von R1881 als Standard berechnet. Die gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung besitzen typischerweise IC₅₀-Werte von 1 Mikromolar oder weniger.
MMP1-Promotorsuppression, Test der transienten Transfektion (TRAMPS)
HepG2-zellen werden in phenolrot-freiem MEM, das 10% kohlebehandeltes FCS enthält, bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert. Für die Transfektion werden die Zellen in einer Menge von 10000 Zellen/Vertiefung in weißen Platten mit 96 Vertiefungen und durchsichtigem Boden ausplattiert. Vierundzwanzig Stunden später werden die Zellen gemeinsam mit einem MMP1-Promoter-Luciferasereporter-Konstrukt und einem Rhesusaffen-Expressionskonstrukt (50:1-Verhältnis) unter Verwendung von FuGENE6-Transfektionsreagenz transfektiert, wobei die vom Hersteller empfohlene Vorschrift befolgt wird. Das MMP1-Promotor-Luciferasereporter-Konstrukt wird durch Insertion eines menschlichen MMP1-Promoter-Fragments (-179/+63) in pGL2-Luciferasereporterkonstrukt (Promega) erzeugt, und ein Rhesusaffen-AR-Expressionskonstrukt wird in einem CMV-Tag2B-Expressionsvektor (Stratagene) erzeugt. Die Zellen werden weitere 24 Stunden kultiviert und anschließend in Gegenwart von 100 nM Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), das zur Erhöhung der basalen Aktivität von MMP1-Promoter verwendet wird, behandelt. An diesem Punkt werden die Liganden in einem Bereich von 1000 nM bis 0,03 nM, 10 Verdünnungen, bei einer Konzentration von 10X, 1/10 Volumen zugegeben. (Beispiel: 10 Mikroliter Ligand bei 10X, zugegeben zu 100 Mikroliter bereits in der Vertiefung befindliches Medium). Die Zellen werden weitere 48 Stunden kultiviert. Anschließend werden die Zellen zwei Mal mit PBS gewaschen und durch Zugabe von 70 μl Lysepuffer (1×, Promega) zu den Vertiefungen gewaschen. Die Luciferaseaktivität wird in einem 96-Well-Format unter Verwendung eines 1450-Microbeta-Jet(PerkinElmer)-Luminometers gemessen. Der AR-Agonismus der gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren wird als Suppression des Luciferasesignals bezogen auf die PMA-stimulierten Kontrollwerte dargestellt. Die EC₅₀- und E_max-Werte werden angegeben. Die gewebeselektiven Androgenrezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung agonisieren typischerweise die Repression typischerweise mit submikromolaren EC₅₀-Werten und E_max-Werten von mehr als etwa 50%.
Literaturangaben:

1. Newberry EP, Willis D, Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase Promoter via the bipartite Ets-API element. Mol Endocrinol. 1997 Jul; 11(8):1129-1144.
2. Scheikert J, Peterziel H, Defossez PA, Klocker H, Launoit Y, Cato AC. Aridrogen receptor-Ets Protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediates down-modulation of matrix metalloproteinase expression. J. BiolChem. 1996 Sep 27; 271(39):23907-23913.

Ein Zwei-Hybrid-Test an Säugern für die ligandeninduzierte Wechselwirkung von N-Terminus- und C-Terminus-Domänen des Androgenrezeptors (Agonist-Modus)
Dieser Test prüft die Fähigkeit von AR-Agonisten, die Wechselwirkung zwischen der N-terminalen Domäne (NTD) und der C-terminalen Domäne (CTD) von rhAR zu induzieren, welche das In-Vivo-Virilisierungspotential wiedergibt, welches durch aktivierte Androgenrezeptoren vermittelt wird (Lit. 1). Die Wechselwirkung von NTD und CTD des rhAR wird als ligandeninduzierte Assoziation zwischen einem Gal4DBD-rhARCTD-Fusionsprotein und einem VP 16-rhARNTD-Fusionsprotein als ein Zwei-Hybrid-Test bei Säugern in CV-1-Affennierenzellen quantifiziert.
Am Tag bevor der Transfektion werden CV-1-Zellen trypsiniert und gezählt und anschließend in einer Menge von 20000 Zellen/Vertiefung in 96-Well-Platten oder größeren Platten (entsprechend maßstäblich vergrößert) in DMEM + 10% FCS ausplattiert. Am nächsten Morgen werden die CV-1-Zellen zusammen mit pCBB1 (Gal4DBD-rhARLBD-Fusionskonstrukt, exprimiert unter dem frühen SV40-Promotor), pCBB2 (VP16-rhAR NTD-Fusionskonstruktur, exprimiert unter dem frühen SV40-Promoter) und pFR (Gal4-responsiver Luciferasereporter, Promega) mit Hilfe von LIPOFECTAMINE-PLUS-Reagenz (GIBCO-BRL) transfektiert, wobei das vom Anbieter empfohlene Verfahren befolgt wurde. Kurz gesagt, wird DNA-Mischung aus 0,05 μg pCBB 1, 0,05 μg pCBB2 und 0,1 μg pFR in 3,4 μl OPTI-MEM (GIBCO-BRL) eingemischt, mit "PLUS-Reagenz" (1,6 μl, GIBCO-BRL) vermischt und 15 Minuten bei Raumtemperatur (RT) inkubiert, um die vorkomplexierte DNA zu bilden.
Für jede Vertiefung werden 0,4 μl LIPOFECTAMINE-Reagenz (GIBCO-BRL) in 4,6 μl OPTI-MEM in einem zweiten Röhrchen verdünnt und vermischt, um das verdünnte LIPOFECTAMINE-Reagenz zu bilden. Die vorkomplexierte DNA (oben) und das verdünnte LIPOFECTAMINE-Reagenz (oben) werden vereint, vermischt und 15 Minuten bei RT inkubiert. Das Medium auf den Zellen wird durch 40 μl/Vertiefung OPTI-MEM ersetzt, und 10 μl DNA-Lipid-Komplexe werden zu einer jeden Vertiefung zugegeben. Die Komplexe werden vorsichtig in das Medium eingemischt und 5 Stunden bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert. Nach der Inkubation werden 200 μl/Vertiefung D-MEM und 13% kohlebehandeltes FCS zugegeben, gefolgt von der Inkubation bei 37°C und 5% CO₂.
Nach 24 Stunden werden die Testverbindungen in der/den erwünschten Konzentration(en) zugegeben (1 nM-10 μM). Achtundvierzig Stunden später wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe des LUC-Screen-Systems (TROPIX) gemessen, wobei die Vorschrift des Herstellers befolgt wird. Der Test wird direkt in den Vertiefungen durch sequentielle Zugabe von jeweils 50 μl der Testlösung 1, gefolgt von der Testlösung 2, durchgeführt. Nach 40-minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wird die Lumineszenz direkt mit 2-5-sekündiger Integration gemessen.
Die Aktivität der Testverbindungen wird als der E_max-Wert, verglichen mit der durch 3nM R1881 erhaltenen Aktivität, berechnet. Typische gewebeselektive Androgenrezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung weisen bei diesem Test eine schwache oder keine Aktivität auf bei weniger als 50% Agonistwirkung bei 10 Mikromolar.
Literaturangaben:

1. He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM. Activation function In the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain. J Biol Chem. V274: S. 37219-37225, 1999.

Ein Zwei-Hybrid-Test an Säugern für die Inhibierung der Wechselwirkung zwischen den N-Terminus- und C-Terminus-Domänen des Androgenrezeptors (Antagonist-Modus)
Dieser Test prüft die Fähigkeit von Testverbindungen, die stimulierenden Wirkungen von R1881 auf die Wechselwirkung zwischen NTD und CTD von rhAR in einem wie oben beschriebenen Zwei-Hybrid-Test an Säugern in CV-1-Zellen zu antagonisieren.
Achtundvierzig Stunden nach der Transfektion werden CV-1-Zellen mit Testverbindungen behandelt, typischerweise bei Endkonzentrationen von 10 μM, 3,3 μM, 1 μM, 0,33 μM, 100 nM, 33 nM, 10 nM, 3,3 nM und 1 nM. Nach 10-30-minütiger Inkubation bei 37°C und 5% CO₂ wird ein AR-Agonist Methyltrienolon (R1881) zu einer Endkonzentration von 0,3 nM zugegeben und bei 37°C inkubiert. Achtundvierzig Stunden später wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe eines LUC-Screen-Systems (TROPIX) gemessen, wobei die vom Hersteller empfohlene Vorschrift befolgt wird. Die Fähigkeit von Testverbindungen, die Wirkung von R1881 zu antagonisieren, wird als die relative Lumineszenz, verglichen mit dem Wert bei 0,3 nM R1881 alleine, berechnet.
SARM-Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen typischerweise eine Antagonistwirkung bei dem vorliegenden Test auf und besitzen IC₅₀-Wert von weniger als 1 Mikromolar.
In-Vivo-Prostatatest
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Alter von 9-10 Wochen, dem frühesten Alter der Geschlechtsreife, werden im Präventionsmodus verwendet. Das Ziel ist es, das Ausmaß zu messen, in dem androgenartige Verbindungen den raschen Abbau (-85%) der ventralen Prostata und Samenblase verzögern, der während eines siebentägigen Zeitraums nach der Entfernung der Hoden (Orchiektomie [ORX]) auftritt.
Die Ratten werden orchiektomiert (ORX). Jede Ratte wird gewogen, dann durch Isoflurangas betäubt und die Betäubungswirkung aufrechterhalten wird. Ein 1,5 cm langer antero-posteriorer Einschnitt wird im Skrotum erzeugt. Der rechte Hoden wird nach außen gebracht. Die Samenarterie und der Samenleiter werden mit 4,0-Seide 0,5 cm proximal zum Hoden abgebunden. Der Hoden wird durch einen Schnitt mit einer kleinen Operationsschere distal zur Abbindungsstelle abgetrennt. Der Gewebestumpf wird zurück in das Skrotum gegeben. Das gleiche Verfahren wird für den linken Hoden wiederholt. Wenn beide Stümpfe sich wieder im Skrotum befinden, werden das Skrotum und die darüber liegende Haut mit 4,0-Seide chirurgisch vernäht. Für Sham-ORX werden alle Schritte, mit Ausnahme des Abbindens und des Scherenschnitts, durchgeführt. Die Ratten erlangen innerhalb von 10-15 Minuten das volle Bewusstsein und die volle Mobilität wieder.
Unmittelbar nachdem der chirurgische Schnitt vernäht wurde, wird der Ratte eine Testverbindungsdosis subkutan oder oral verabreicht. Die Behandlung wird weitere sechs aufeinanderfolgende Tage fortgesetzt.
Nekropsie und Endpunkte
Die Ratte wird zunächst gewogen, dann in einer CO₂-Kammer betäubt, bis sie fast tot ist. Etwa 5 ml Vollblut werden durch Herzpunktion entnommen. Anschließend wird die Ratte auf bestimmte Todesanzeichen und auf Vollständigkeit der ORX untersucht. Dann wird der ventrale Teil der Prostata lokalisiert und in einer hochstilisierten Weise stumpf abgetrennt. Die ventrale Prostata wird 3-5 Sekunden getrocknet und anschließend gewogen (VPW). Schließlich wird die Samenblase lokalisiert und abgeschnitten. Die ventrale Samenglase wird 3-5 Sekunden getrocknet und dann gewogen (SVWT).
Die primären Daten für diesen Test sind die Massen der ventralen Prostata und der ventralen Samenblase. Die sekundären Daten sind u. a. Serum-LH (Luteinisierungshormon und -FSA (Follikelstimulierungshormon) und mögliche Serummarker für Knochenbildung und Virilisierung. Die Daten werden durch einen ANOVA plus Fisher PLSD post-hoc Test zur Identifizierung von Unterschieden zwischen den Gruppen analysiert. Das Ausmaß, in dem die Testverbindungen die ORX-induzierte Abnahme von VPW und SVWP inhibieren, wird untersucht.
In-Vivo-Knochenbildungstest
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Alter von 7-10 Monaten werden im Behandlungsmodus zur Simulierung erwachsener menschlicher Frauen verwendet. Die Ratten wurden 75-180 Tage zuvor ovariektomiert (OVX), um einen Knochenschwund herbeizuführen undöstrogendefiziente osteopenische erwachsene menschliche Frauen zu simulieren. Die Vorbehandlung mit einer niedrigen Dosis eines starken antiresorptiven Alendronats (0,0028 mpk SC, 2X/wk) wird am Tag 0 begonnen. An Tag 15 wird die Behandlung mit Testverbindung begonnen. Die Testverbindungsbehandlung findet an den Tagen 15-31 statt, Nekropsie an Tag 32. Das Ziel ist, das Ausmaß zu messen, in dem androgenähnliche Verbindungen die Menge an Knochenbildung an der periostalen Oberfläche erhöhen, wie sie durch eine erhöhte Fluorochrommarkierung sichtbar wird.
Bei einem typischen Test werden neuen Gruppen mit jeweils sieben Ratten untersucht.
An den Tagen 19 und 29 (fünfter und fünfzehnter Behandlungstag) wird jeder Ratte eine einzelne subkutane Injektion von Calcein (8 mg/kg) verabreicht.
Nekropsie und Endpunkte
Die Ratte wird zunächst gewogen, dann in einer CO₂-Kammer betäubt, bis sie fast tot ist. Etwa 5 ml Vollblut werden durch Herzpunktion entnommen. Anschließend wird die Ratte auf bestimmte Todesanzeichen und auf Vollständigkeit der OVX untersucht. Zuerst wird der Uterus lokalisiert, in hochstilisierter Weise abgetrennt, 3-5 Sekunden getrocknet und anschließend gewogen (UW). Der Uterus wird in 10%iges neutral-gepuffertes Formalin gegeben. Anschließend wird der rechte Fuß an der Hüfte disartikuliert. Femur und Tibia werden am Knie getrennt, im Wesentlichen von Fleisch befreit und anschließend in 70%iges Ethanol gelegt.
Ein 1-cm-Abschnitt des zentralen rechten Femurs mit dem Femur-Proximal-Distal-Mittelpunkt in der Mitte, wird in ein Szintillationsröhrchen gegeben und in abgestuften Alkoholen und Aceton dehydratisiert und entfettet, dann in Lösungen mit steigenden Methylmethacrylatkonzentrationen gegeben. Er wird in einer Mischung aus 90% Methylmethacrylat:10% Dibutylphthalat eingebettet, die man innerhalb eines Zeitraums von 48-72 Stunden polymerisieren lässt. Die Flasche wird zerbrochen und der Kunststoffblock in eine Form gebracht, die in den schraubzwingenartigen Probenhalter eines Leica 1600 Saw Microtome passt, mit der Längsachse des präparierten Knochens zur Querschnittanfertigung. Drei Querschnitte mit einer Dicke von 85 μm werden hergestellt und auf Objektträgern gegeben. Ein Abschnitt von jeder Ratte, der in etwa dem Mittelpunkt des Knochen entspricht, wird ausgewählt und blind kodiert. Die periostale Oberfläche eines jeden Abschnitts wird auf die Gesamt-Periostaloberfläche, einzelne Fluorochrommarkierung, doppelte Fluorchrommarkierung und Abstand zwischen den Markierungen untersucht.
Die primären Daten für diesen Test sind der Prozentsatz an periostaler Oberfläche, die eine doppelte Markierung trägt, und die Mineralappositionsrate (Abstand zwischen den Markierungen(μm)/10d), halbunabhängige Marker für die Knochenbildung. Die sekundären Daten sind u. a. Uterusgewicht und histologische Merkmale. Tertiäre Endpunkte können Serummarker für Knochenbildung und Virilisierung sein. Die Daten werden durch einen ANOVA plus Fisher PLSD post-hoc Test zur Identifizierung von Unterschieden zwischen den Gruppen analysiert. Das Ausmaß, in dem die Testverbindungen die Knochenbildungsendpunkte erhöhen, wird untersucht.
Zwar lehrt die obige Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung, und es sind Beispiele für Veranschaulichungszwecke angegeben, man wird jedoch verstehen, dass die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptationen oder Modifizierungen umfasst, wie sie in den Umfang der folgenden Ansprüche fallen.

Claims

Eine Verbindung der Strukturformel I:
wobei: X ausgewählt ist aus -O- und -N(R⁴)-, R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl, R² ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-8-Alkyl, (3) C_3-8-Cycloalkyl, (4) C_3-8-Cycloheteroalkyl, (5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, (6) C_3-8-Cycloheteroalkyl-C_1-6-alkyl, (7) Aryl, (8) Aryl-C_1-6-alkyl, (9) Amino, (10) Amino-C_1-6-alkyl, (11) C_1-3-Acylamino, (12) C_1-3-Acylamino-C_1-6-alkyl, (13) (C_1-6-Alkyl)_namino, (14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino, (15) (C_1-6-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl, (16) C_1-6-Alkoxy, (17) C_1-4-Alkoxy-C_1-8-alkyl, (18) Hydroxycarbonyl, (19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (20) C_1-3-Alkoxycarbonyl, (21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (22) Hydroxy, (23) Hydroxy-C_1-6-alkyl, (24) Nitro, (25) Cyano, (26) Trifluormethyl, (27) Trifluormethoxy, (28) Trifluorethoxy, (29) C_1-8-Alkyl-S(O)_p-, (30) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl, (31) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino, (32) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy, (33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino, (34) (Aryl)_namino, (35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und (36) C_1-8-Alkylsulfonylamino, R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl und Trifluormethyl, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden oder sich verbinden, um einen 3- bis 6-gliedrigen spirocarbocyclischen Ring zu bilden, und wobei die Alkylgruppen in R² und R³ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁵-Substituenten substituiert sind, und wobei beliebige der Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylgruppen in R² entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁶-Substituenten substituiert sind, R⁴ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) Aryl, (3) Aminocarbonyl, (4) C_3-8-Cycloalkyl, (5) Amino-C_1-6-alkyl, (6) (Aryl)_paminocarbonyl, (7) (Aryl-C_1-5-alkyl)_paminocarbonyl, (8) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (9) C_1-8-Alkyl, (10) Perfluor-C_1-8-alkyl, (11) Aryl-C_1-6-alkyl, (12) (C_1-6-Alkyl)_pamino-C_2-6-alkyl, (13) (Aryl-C_1-6-alkyl)_pamino-C_2-6-alkyl, (14) C_1-8-Alkylsulfonyl, (15) C_1-8-Alkoxycarbonyl, (16) Aryloxycarbonyl, (17) Aryl-C_1-8-alkoxycarbonyl, (18) C_1-8-Alkylcarbonyl, (19) Arylcarbonyl, (20) Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl, (21) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl, (22) Aminosulfonyl, (23) C_1-8-Alkylaminosulfonyl, (24) (Aryl)_paminosulfonyl, (25) (Aryl-C_1-8-alkyl)_paminosulfonyl, (26) Arylsulfonyl, (27) Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, (28) C_1-6-Alkylthiocarbonyl, (29) Arylthiocarbonyl und (30) Aryl-C_1-6-alkylthiocarbonyl, wobei beliebige der Alkylgruppen von R⁴ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁵-Substituenten substituiert sind und wobei beliebige der Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylgruppen in R⁴ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁶-Substituenten substituiert sind, jedes R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) C_1-8-Alkyl, (3) C_3-8-Cycloalkyl, (4) C_3-8-Cycloheteroalkyl, (5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, (6) C_3-8-Cycloheteroalkyl-C_1-6-alkyl, (7) Aryl, (8) Aryl-C_1-6-alkyl, (9) Amino, (10) Amino-C_1-6-alkyl, (11) C_1-3-Acylamino, (12) C_1-3-Acylamino-C_1-6-alkyl, (13) (C_1-6-Alkyl)_namino, (14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino, (15) (C_1-6-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl, (16) C_1-6-Alkoxy, (17) C_1-4-Alkoxy-C_1-6-alkyl, (18) Hydroxycarbonyl, (19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (20) C_1-3-Alkoxycarbonyl, (21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (22) Hydroxy, (23) Hydroxy-C_1-6-alkyl, (24) Nitro, (25) Cyano, (26) Trifluormethyl, (27) Trifluormethoxy, (28) Trifluorethoxy, (29) C_1-8-Alkyl-S(O)_p-, (30) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl, (31) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino, (32) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy, (33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino, (34) (Aryl)_namino, (35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und (36) C_1-8-Alkylsulfonylamino, jedes R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) Aryl, (3) C_1-8-Alkyl, (4) C_3-8-Cycloalkyl, (5) C_3-8-Cycloheteroalkyl, (6) Aryl-C_1-6-alkyl, (7) Amino-C_0-6-alkyl, (8) C_1-6-Alkylamino-C_0-6-alkyl, (9) (C_1-6-Alkyl)₂amino-C_0-6-alkyl, (10) Aryl-C_0-6-alkylamino-C_0-6-alkyl, (11) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂amino-C_0-6-alkyl, (12) C_1-6-Alkylthio, (13) Aryl-C_0-6-alkylthio, (14) C_1-6-Alkylsulfinyl, (15) Aryl-C_0-6-alkylsulfinyl, (16) C_1-6-Alkylsulfonyl, (17) Aryl-C_0-6-alkylsulfonyl, (18) C_1-6-Alkoxy-C_0-6-alkyl, (19) Aryl-C_0-6-alkoxy-C_0-6-alkyl, (20) Hydroxycarbonyl-C_0-6-alkyl, (21) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_0-6-alkyl, (22) Aryl-C_0-6-alkoxycarbonyl-C_0-6-alkyl, (23) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyloxy, (24) Hydroxy-C_0-6-alkyl, (25) Cyano, (26) Nitro, (27) Perfluor-C_1-4-alkyl, (28) Perfluor-C_1-4-alkoxy, (29) Oxo, (30) C_1-6-Alkylcarbonyloxy, (31) Aryl-C_0-6-alkylcarbonyloxy, (32) Alkyl-C_1-6-carbonylamino, (33) Aryl-C_0-6-alkylcarbonylamino, (34) C_1-6-Alkylsulfonylamino, (35) Aryl-C_0-6-alkylsulfonylamino, (36) C_1-6-Alkoxycarbonylamino, (37) Aryl-C_0-6-alkoxycarbonylamino, (38) C_1-6-Alkylaminocarbonylamino, (39) Aryl-C_0-6-alkylaminocarbonylamino, (40) (C_1-6-Alkyl)₂aminocarbonylamino, (41) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂aminocarbonylamino, (42) (C_1-6-Alkyl)₂aminocarbonyloxy, (43) (Aryl-C_0-6-alkyl)₂aminocarbonyloxy, (44) C_0-6-Alkylcarbonyl-C_0-6-alkyl und (45) Aryl-C_0-6-alkylcarbonyl-C_0-6-alkyl, n ausgewählt ist aus 1 und 2, p ausgewählt ist aus 0, 1 und 2, wobei die Bezeichnung "Aryl" ein monocyclisches oder bicyclisches System bedeutet, das wenigstens einen aromatischen Ring enthält, wobei das monocyclische oder bicyclische System 0 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O, S, enthält, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus -O- und -N(R⁴)-, R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl, R² ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) C_3-8-Cycloalkyl, (4) C_4-6-Cycloheteroalkyl, (5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, (6) C_4-6-Cycloheteroalkyl-C_1-3-alkyl, (7) Phenyl, (8) Phenyl-C_1-3-alkyl, (9) Amino, (10) Amino-C_1-3-alkyl, (11) C_1-3-Acylamino, (12) C_1-3-Acylamino-C_1-3-alkyl, (13) (C_1-3-Alkyl)_namino, (14) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino, (15) (C_1-3-Alkyl)_namino-C_1-6-alkyl, (16) C_1-6-Alkoxy, (17) C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, (18) Hydroxycarbonyl, (19) Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (20) C_1-3-Alkoxycarbonyl, (21) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl, (22) Hydroxy, (23) Hydroxy-C_1-6-alkyl, (24) Nitro, (25) Cyano, (26) Trifluormethyl, (27) Trifluormethoxy, (28) Trifluorethoxy, (29) C_1-6-Alkyl-S(O)_p-, (30) (C_1-6-Alkyl)_paminocarbonyl, (31) C_1-3-Alkyloxycarbonylamino, (32) (C_1-3-Alkyl)_naminocarbonyloxy, (33) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino, (34) (Aryl)_1-2amino, (35) Aryl-C_1-3-alkylsulfonylamino und (36) C_1-6-Alkylsulfonylamino, R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl und Trifluormethyl, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden oder sich verbinden, um einen 3- bis 6-gliedrigen spirocarbocyclischen Ring zu bilden, R⁴ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) Aryl, (3) C_1-8-Alkyl, (4) Perfluor-C_1-8-alkyl und (5) Aryl-C_1-6-alkyl, wobei beliebige der Alkylgruppen von R², R³ und R⁴ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁵-Substituenten substituiert sind, und wobei beliebige der Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylgruppen von R² oder R⁴ entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁶-Substituenten substituiert sind, n ausgewählt ist aus 1 und 2, p ausgewählt ist aus 0, 1 und 2, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl und Trifluormethyl, R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopropylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Piperidinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Azetidinylmethyl, Morpholinylmethyl, Piperazinylmethyl, Piperidinylethyl, Pyrrolidinylethyl, Morpholinylethyl, Piperazinylethyl, Piperidinylpropyl, Morpholinylpropyl, Piperazinylpropyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Trifluorethoxy, R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden oder sich verbinden, um einen 3- bis 6-gliedrigem spirocarbocyclischen Ring zu bilden, wobei beliebige der Alkylgruppen von R² entweder unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁵-Substituenten substituiert sind, R⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl und Perfluorethyl, jedes R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) C_1-8-Alkyl, (3) C_3-8-Cycloalkyl, (4) C_3-8-Cycloheteroalkyl, (5) C_3-8-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, (6) Aryl, (7) Amino, (8) C_1-3-Acylamino, (9) (C_1-6-Alkyl)_namino, (10) C_3-6-Cycloalkyl-C_0-2-alkylamino, (11) C_1-8-Alkoxy, (12) Hydroxycarbonyl, (13) Hydroxy, (14) Cyano, (15) Trifluormethyl, (16) Trifluormethoxy, (17) Trifluorethoxy, (18) (C_1-8-Alkyl)_paminocarbonyl, (19) C_1-8-Alkyloxycarbonylamino, (20) (C_1-8-Alkyl)_naminocarbonyloxy, (21) (Aryl-C_1-3-alkyl)_namino und (22) (Aryl)_namino, und wobei beliebige der Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylgruppen in R² unsubstituiert oder mit ein bis drei R⁶-Substituenten substituiert sind, jedes R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) Phenyl, (3) C_1-3-Alkyl, (4) C_4-6-Cycloheteroalkyl, (5) Phenyl-C_1-3-alkyl, (6) Amino-C_0-3-alkyl, (7) C_1-3-Alkylamino-C_0-3-alkyl, (8) (C_1-3-alkyl)₂amino-C_0-3-alkyl, (9) Phenyl-C_0-3-alkylamino-C_0-3alkyl, (10) (Phenyl-C_0-3-alkyl)₂amino-C_0-3-alkyl, (11) C_1-3-Alkoxy-C_0-3-alkyl, (12) Aryl-C_0-3-alkoxy-C_0-3-alkyl, (13) Hydroxycarbonyl-C_0-3-alkyl, (14) C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_0-3-alkyl, (15) Phenyl-C_0-3-alkoxycarbonyl-C_0-3-alkyl, (16) Hydroxy-C_0-3-alkyl, (17) Cyano, (18) Trifluormethyl und (19) Trifluormethoxy, n ausgewählt ist aus 1 und 2, p ausgewählt ist aus 0, 1 und 2, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus -O- und -NH-, R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl, R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Benzyl und Cyclopropylmethyl, R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, sich verbinden, um einen Spirocyclopropylring zu bilden, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-(Trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 4-(Trifluormethyl)-1,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on, 1,6,7,8,9,10-Hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on, 8-(R)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(S)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-Spirocyclopropyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Propyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Dimethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Benzyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Ethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Cyclopropylmethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 4,8-Dimethyl-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on und 4-Methyl-8-(R,S)-propyl-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-(Trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 4-(Trifluormethyl)-1,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-azepino[3,2-g]chinolin-2-on, 8-(R)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(S)-Methyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-Spirocyclopropyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Ethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, 8-(R,S)-Cyclopropylmethyl-4-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydrochromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-on, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein knochenstärkendes Mittel enthält, ausgewählt aus: (a) Östrogen oder einem Östrogenderivat, alleine oder in Kombination mit einem Progestin oder Progestinderivat, (b) einem Bisphosphonat, (c) einem Antiöstrogen oder einem selektiven Östrogenrezeptormodulator, (d) einem α_vβ₃-Antagonisten, (e) einem Kathepsin-K-Inhibitor, (f) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, (g) einem Osteoklasten-Vakuolar-ATPase-Inhibitor, (h) einem Antagonisten der VEGF-Bindung an Osteoklastenrezeptoren, (i) einem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ, (j) Calcitonin, (k) einem Calciumrezeptorantagonisten, (l) Nebenschilddrüsenhormon, (m) einem Wachstumshormon-Sekretagogum, (n) menschlichem Wachstumshormon, (o) insulinähnlichem Wachstumsfaktor, (p) einem P-38-Proteinkinaseinhibitor, (q) knochenmorphogenem Protein, (r) einem Inhibitor des BMP-Antagonismus, (s) einem Prostaglandinderivat, (t) Vitamin D oder Vitamin-D-Derivat, (u) Vitamin K oder Vitamin-K-Derivat, (v) Ipriflavon, (w) Fluoridsalzen und (x) Calcium-Nahrungsergänzung.
Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments, das sich zur Behandlung eines Zustandes eignet, welcher durch Androgenmangel hervorgerufen wird oder welcher durch Androgenverabreichung verbessert werden kann, ausgewählt aus: Osteoporose, Parodontalerkrankung, Knochenfraktur, Knochenschädigung nach einer Knochen wiederaufbauenden Operation, Sarkopenie, Gebrechlichkeit, Hautalterung, Hypogonadismus beim Mann, weiblicher sexueller Dysfunktion, postmenopausalen Symptomen bei Frauen, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, aplastischer Anämie und anderen hämatopoetischen Störungen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Arthritis und Gelenkwiederherstellung, bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.