DE60013464T2

DE60013464T2 - Substituierte imidazolin-derivate

Info

Publication number: DE60013464T2
Application number: DE60013464T
Authority: DE
Inventors: Yamakawa; Ando; Seita Koito; Kenji Ohwaki; Toshifumi Kimura; Toshihiko Saeki; Mitsuru Miyaji; Yuki Iwahori; Toru Fujikawa; Norikazu Otake; Kazuhito Noguchi
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1999-10-13
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2020-10-14
Also published as: DE60013464D1; EP1221443A1; AU766233B2; EP1221443A4; AU7686500A; CA2387535A1; ATE275141T1; ES2223588T3; EP1221443B1; WO2001027104A1; US6699880B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung ist auf dem medizinischen Gebiet nützlich. Insbesondere wirken die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolidinon-Derivate stimulierend auf die muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren M4 und sind nützlich als Analgetika für Krankheiten, die von Schmerzen begleitet sind, wie durch Krebs bedingter Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktionelle Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung.
Stand der Technik
Muscarinische Agonisten, vertreten durch Acetylcholin, stimulieren muscarinische Acetylcholinrezeptoren. Muscarinische Agonisten zeigen zahlreiche pharmakologische Wirkungen, wie eine analgetische Wirkung, eine mnemonische Wirkung und verringern weiterhin den Augeninnendruck. So sind sie potentielle Analgetika, Mittel zur Linderung von Symptomen von Demenz, Mittel zur Behandlung von Glaukom oder dergleichen. Jedoch zeigen konventionelle muscarinische Agonisten viele Nebenwirkungen und ihre klinische Anwendung ist begrenzt.
Kürzlich wurde berichtet, dass solche pharmakologischen Wirkungen eines muscarinischen Agonisten durch den M4-Rezeptor-Subtyp unter den muscarinischen Acetylcholinrezeptoren expri miert werden. Es wurde beispielsweise berichtet, dass die analgetische Wirkung von muscarinischen Agonisten durch die Verabreichung von m4-Toxin blockiert wird, das ein m4 selektiver Antagonist ist, und auch dass die intrazerebrale Verabreichung von m4-Toxin allein Gedächtnisdefekte hervorruft (siehe Neuroreport, Vol. 9, No. 7, S. 1407–1411 (1998)). Es wird auch weiter vermutet, dass M4-Rezeptoren an zahlreichen physiologischen Wirkungen beteiligt sind, wie der Linderung von Symptomen von Schizophrenie, der Kontraktion der Gallenblase oder der Entspannung glatter Muskulatur der Blase (vgl. z.B. Life Sciences, Vol. 64, Juni-Juli, S. 527–534 (1999); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 283, Nr. 2, S. 750–756 (1997); Journal of Autonomic Pharmacology, Bd. 18, Nr. 4, S. 195–204 (1998)).
Daher kann von Substanzen, die selektiv M4-Rezeptoren stimulieren, erwartet werden, dass sie z.B. nützlich sind als Analgetika für Krankheiten wie durch Krebs bedingten Schmerz, postoperativen Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktionelle Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung.
Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell analog sind, sind in den internationalen Veröffentlichungen, z.B. WO 96/13262 und WO 99/32481, beschrieben. Diese zum Stand der Technik gehörenden Veröffentlichungen enthalten jedoch keine spezielle Offenbarung der erfindungsgemäßen Verbindungen, noch legen sie diese nahe. Des Weiteren lehren sie nichts über die stimulierende Wirkung auf die M4-Rezeptoren.
Offenbarung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Analgetika und Mittel zur Behandlung von durch Krebs bedingten Schmerz, postoperativem Schmerz, Migräne, Gicht, chronischem Rheumatismus, chronischem Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, von Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktioneller Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung, die eine stimulierende Wirkung auf M4-Rezeptoren aufweisen.
Wir haben gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
[bei der A, B, C und D gleich oder unterschiedlich sind und eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei die Methin-Gruppe bzw. die Methin-Gruppen wahlweise mit Halogen, Hydroxyl oder C₁-C₆-Alkyl substituiert ist/sind; E Sauerstoff bedeutet;
gleich oder unterschiedlich sind und C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen bedeuten; R¹ C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₇-Alkanoyl, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Di(C₁-C₆-alkyl)aminosulfonyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl bedeutet, welches mit Halogen oder C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, welches einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydro xyl, Oxo, Amino, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl und C₂-C₇-Alkoxycarbonyl aufweisen kann; und R² C₁-C₆-Alkyl bedeutet]
eine hohe M4-Rezeptor stimulierende Wirkung aufweisen und als Analgetika für Krankheiten, die von Schmerz begleitet sind, nützlich sind, wie durch Krebs bedingten Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, von Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktioneller Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung, und die vorliegende Erfindung gemacht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendungen.
Nachfolgend werden die hierin verwendeten Begriffe erläutert.
„Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Iod-Atome.
„Niederalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₆-Alkylgruppe, und Beispiele hierfür schließen Methyl-Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-2-methylpropyl- und 1-Ethyl-1-methylpropylgruppen ein.
„Niederalkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C₆-Alkenylgruppe und Beispiele hierfür schließen Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, Isopropenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Butenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 1-Ethyl-1-ethenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- und 4-Pentenylgruppen ein.
„Niederalkinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C₆-Alkinylgruppe und Beispiele hierfür schließen Ethinyl-, 2-Propinyl-, 1-Methyl-1-propinyl-, 2-Butinyl-, 1-Methyl-2-butinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl- und 4-Pentinylgruppen ein.
„Cyclo(niederalkyl)" bedeutet eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe und Beispiele hierfür schließen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen mit ein.
„Niederalkylamino" bezeichnet eine Aminogruppe, die mit einer der oben genannten Niederalkylgruppen substituiert ist und Beispiele hierfür schließen Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sec-Butylamino- und tert-Butylaminogruppen ein.
„Di(niederalkyl)amino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit der bzw. den oben erwähnten Niederalkylgruppe(n) substituiert ist und Beispiele hierfür schließen Dimethylamino-, Diethylamino-Ethylmethylamino-, Dipropylamino-, Methylpropylamino- und Diisopropylaminogruppen ein.
„Niederalkylthio" bedeutet eine Alkylthiogruppe mit einer der oben erwähnten Niederalkylgruppen und Beispiele hierfür schließen Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, sec-Butylthio- und tert-Butylthiogruppen ein.
„Niederalkylsulfinyl" bedeutet eine Alkylsulfinylgruppe mit einer der oben erwähnten Niederalkylgruppen und Beispiele hierfür schließen Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, sec-Butylsulfinyl- und tert-Butylsulfinylgruppen ein.
„Niederalkylsulfonyl" bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe mit einer oben erwähnten Niederalkylgruppe und Beispiele hierfür schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl ein.
„Niederalkoxy" bedeutet eine Alkoxygruppe mit einer vorher erwähnten Alkylgruppe, d.h. eine C₁-C₆-Alkoxygruppe und Beispiele hierfür schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy- und Pentyloxygruppen ein.
„Gegebenenfalls Fluor-substituiertes Niederalkoxy" bedeutet eine wie oben erwähnte Niederalkoxygruppe, deren substituierbare Stellung(en) mit einem oder zwei oder mehreren, vorzugsweise 1 bis 3 Fluoratomen, substituiert sein kann bzw. können und Beispiele hierfür schließen zusätzlich zu den oben beispielhaft erwähnten Alkoxygruppen Fluormethoxy-, Difluormethoxy, Trifluormethoxy-, 1,2-Difluorethoxy- und 2,2-Difluorethoxygruppen ein.
„Niederalkanoyl" bedeutet eine Alkanoylgruppe mit einer vorher erwähnten Niederalkylgruppe, d.h. eine C₂-C₇-Alkanoylgruppe und Beispiele hierfür schließen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen ein.
„Niederalkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe mit einer wie oben erwähnten Niederalkoxygruppe, d.h. eine C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe und Beispiele hierfür schließen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- und Pentyloxycarbonylgruppen ein.
„Niederalkylcarbamoyl" bedeutet eine Carbamoylgruppe die mit oben erwähnter Niederalkylgruppe monosubstituiert ist und Beispiele hierfür schließen Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, sec-Butylcarbamoyl- und tert-Butylcarbamoylgruppen ein.
„Di(niederalkyl)carbamoyl" bedeutet eine Carbamoylgruppe, die mit oben erwähnter/n Niederalkylgruppe(n) disubstituiert ist und Beispiele hierfür schließen Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, Ethylmethylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Methylpropylcarbamoyl- und Diisopropylcarbamoylgruppen ein.
„Niederalkylaminosulfonyl" bedeutet eine Alkylaminosulfonylgruppe mit einer oben erwähnten Niederalkylaminogruppe und Beispiele hierfür schließen Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Propylaminosulfonyl-, Isopropylaminosulfonyl-, Butylaminosulfonyl-, sec-Butylaminosulfonyl- und tert-Butylaminosulfonylgruppen ein.
„Di(niederalkyl)aminosulfonyl" bedeutet eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit einer oben erwähnten Diniederalkylaminogruppe und Beispiele hierfür schließen Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Ethylmethylaminosulfonyl-, Dipropylaminosulfonyl-, Ethylmethylaminosulfonyl-, Dipropylaminosulfonyl-, Methylpropylaminosulfonyl- und Diisopropylaminosulfonylgruppen ein.
„Niederalkylcarbamoyloxy" bedeutet eine Alkylcarbamoyloxygruppe mit einer oben erwähnten Niederalkylcarbamoylgruppe und Beispiele hierfür schließen Methylcarbamoyloxy-, Ethylcarbamoyloxy-, Propylcarbamoyloxy-, Isopropylcarbamoyloxy-, Butylcarbamoyloxy-, sec-Butylcarbamoyloxy und tert-Butylcarbamoyloxygruppen ein.
„Di(niederalkyl)carbamoyloxy" bedeutet eine Dialkylcarbamoyloxygruppe mit einer oben erwähnten Diniederalkylcarbamoylgruppe und Beispiele hierfür schließen Dimethylcarbamoyloxy-, Diethylcarbamoyloxy-, Ethylmethylcarbamoyloxy-, Dipropylcarbamoyloxy-, Methylpropylcarbamoyloxy- und Diisopropylcarbamoyloxygruppen ein.
„Niederalkoxycarbonylamino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Niederalkoxycarbonylgruppe monosubstituiert ist und Beispiele hierfür schließen Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Butoxycarbonylamino-, Isobutoxycarbonylamino-, tert-Butoxycarbonylamino- und Pentyloxycarbonylaminogruppen ein.
„(Niederalkylamino)sulfonylamino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Niederalkylaminosulfonylgruppe mono-substituiert ist und Beispiele hierfür schließen (Methylamino)sulfonylamino-, (Ethylamino)sulfonylamino-, (Propylamino)sulfonylamino-, (Isopropylamino)sulfonylamino-, (Butylamino)sulfonylamino-, (sec-Butylamino)sulfonylamino- und (tert-Butylamino)sulfonylaminogruppen ein.
„(Di-niederalkylamino)sulfonylamino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Di-Niederalkylaminosulfonylgruppe mono-substituiert ist und Beispiele hierfür schließen (Dimethylamino)sulfonylamino-, (Diethylamino)sulfonylamino-, (Ethylmethylami no)sulfonylamino-, (Dipropylamino)sulfonylamino-, (Methylpropylamino)sulfonylamino- und (Diisopropylamino)sulfonylaminogruppen ein.
„(Niederalkylaminosulfonyl)(Niederalkyl)amino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Niederalkylaminosulfonylgruppe und einer oben erwähnten Niederalkylgruppe substituiert ist und Beispiele hierfür schließen Methyl(methylaminosulfonyl)amino-, (Ethylaminosulfonyl)methylaminogruppen ein.
„(Di-niederalkylaminosulfonyl)(niederalkyl)amino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Diniederalkylaminosulfonylgruppe und einer oben erwähnten Niederalkylgruppe substituiert ist und Beispiele hierfür schließen (Dimethylaminosulfonyl)methylamino- und (Diethylaminosulfonyl)methylaminogruppen ein.
Eine „monocyclische aliphatische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe" bedeutet eine monocyclische Gruppe, die eine gesättigte aliphatische heterocyclische Gruppe darstellt, welche mindestens ein Stickstoffatom als Ring bildendes Glied enthält, und Beispiele hierfür schließen solche Gruppen ein, die die folgende Formel aufweisen:
(worin m für eine ganze Zahl von 3–7 steht).
„Niederalkylsulfonylamino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Niederalkylsulfonylgruppe monosubstituiert ist und Beispiele hierfür schließen Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino-, Isopro pylsulfonylamino-, Butylsulfonylamino-, sec-Butylsulfonylamino- und tert-Butylsulfonylaminogruppen ein.
„(Niederalkylcarbamoyl)amino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Niederalkylcarbamoylgruppe monosubsituiert ist und Beispiele hierfür schließen (Methylcarbamoyl)amino-, (Ethylcarbamoyl)amino-, (Propylcarbamoyl)amino-, (Isopropylcarbamoyl)amino-, (Butylcarbamoyl)amino-, (sec-Butylcarbamoyl)amino- und (tert-Butylcarbamoyl)aminogruppen ein.
„(Di-niederalkylcarbamoyl)amino" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einer oben erwähnten Di-niederalkylcarbamoylgruppe mono-substituiert ist und Beispiele hierfür schließen (Dimethylcarbamoyl)amino-, (Diethylcarbamoyl)amino-, (Ethylmethylcarbamoyl)amino-, (Dipropylcarbamoyl)amino-, (Methylpropylcarbamoyl)amino- und (Diisopropylcarbamoyl)aminogruppen ein.
„Salze" solcher Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden, bedeuten übliche pharmazeutisch annehmbare z.B. Säureadditionssalze an den basischen heterocyclischen Gruppen. Als solche Säureadditionssalze können z.B. Salze anorganischer Säuren, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Perchlorat und dergleichen; Salze organischer Säuren wie Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Ascorbat, Benzoat, Trifluoracetat und dergleichen; und Sulfonsäuresalze wie Methansulfonat, Isethionat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen erwähnt werden.
„Behandlungsmittel" bezeichnet Arzneimittel, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe zahlreicher Krankheiten verwendet werden.
Für die Offenbarung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, werden spezifische Zeichen oder Symbole, die in der Formel (I) verwendet werden, detaillierter unter Bezugnahme auf bevorzugte spezielle Beispiele erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gelegentlich Stereoisomere wie optische Isomere, Diastereomere, geometrische Isomere und dergleichen in Abhängigkeit von der Art ihrer Substituenten haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen sämtliche dieser Stereoisomeren und ihre Gemische.
Um eine unnötige Konfusion zu vermeiden, sind in der folgenden Formel (a) die Positionsnummern der 2-Oxoimidazol-Ringgruppierung der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgehend durch die Patentschrift zur Benennung einzelner Verbindungen und zur weiteren Erläuterung angegeben.
A, B, C und D sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen oder ein Stickstoffatom, wobei die Methin-Gruppe bzw. -Gruppen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl oder Niederalkyl substituiert sind.
Bei einem Halogenatom als Substituent sind beispielsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome bevorzugt.
Bei Niederalkyl als Substituent sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, insbesondere Methyl, bevorzugt.
Als A, B, C und D sind gleiche oder verschiedene Methin-Gruppen, welche die vorher erwähnten Substituentengruppen aufweisen, bevorzugt.
Demgemäß sind als Gruppen der Formel
solche bevorzugt, die gebildet werden aus beispielsweise
1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
7-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
7-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
7-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
7-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
7-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, und
7-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Davon sind besonders bevorzugt die Gruppen, die aus 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol gebildet werden, nämlich
4-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
4-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
5-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, und
5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
sind gleich oder verschieden und bedeuten C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-haltige hetereocyclische Gruppen bzw. eine solche Gruppe.
bindet an die benachbarte Gruppe, die durch
dargestellt ist, und zwar an einem substituierbaren optionalen Ring-Kohlenstoffatom und bindet mit der Gruppe der Formel
an einem Stickstoffatom.
bindet mit der benachbarten Gruppe
an einem substituierbaren optionalen Ring-Kohlenstoffatom und bindet mit der Gruppe der Formel
an einem Ring-Stickstoffatom.
„C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen" bzw. eine solche Gruppe bedeutet C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen.
Als C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen von
die gleich oder verschieden sein können, sind solche Gruppen der Formel
(worin m die vorher angegebenen Bedeutungen aufweist), insbesondere beispielsweise Azetidin-1,3-diyl-, Piperidin-1,4-diyl- und Hexahydroazepin-1,4-diyl-Gruppen bevorzugt. Insbesondere ist die Piperidin-1,4-diyl-Gruppe bevorzugt.
Deshalb sind
die gleich oder verschieden sein können, z.B. Azetidin-1,3-diyl-, Pyrrolidin-1,3-diyl-, Piperidin-1,3-diyl-, Piperidin-1,4-diyl-, Hexahydroazepin-1,3-diyl- und Hexahydroazepin-1,4-diyl-Gruppen bevorzugt. Insbesondere sind Azetidin-1,3-diyl-, Piperidin-1,4-diyl- und Hexahydroazepin-1,4-diyl-Gruppen bevorzugt. Es ist besonders bevorzugt, dass beide von
Piperidin-1,4-diyl-Gruppen sind.
R¹ bedeutet Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Di(niederalkyl)aminosulfonyl oder Niederalkylsulfonyl, die mit Halogen oder Niederalkyl mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Oxo, Amino, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, substituiert sein können.
Wenn R¹ Niederalkenyl ist, sind beispielsweise Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl- und 3-Methyl-2-butenyl-Gruppen bevorzugt.
Wenn R¹ Niederalkinyl ist, sind beispielsweise Ethinyl- und 2-Propinyl-Gruppen bevorzugt.
Wenn R¹ Niederalkanoyl ist, sind beispielsweise Acetyl- und Propionyl-Gruppen bevorzugt.
Wenn R¹ Niederalkoxycarbonyl ist, sind beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl-Gruppen bevorzugt.
Wenn R¹ Di(niederalkyl)aminosulfonyl ist, sind beispielsweise Dimethylaminosulfonyl- und Diethylaminosulfonyl-Gruppen bevorzugt.
„Niederalkylsulfonyl, das mit Halogen substituiert sein kann" als R¹ bedeutet die wie oben erwähnten Niederalkylsulfonylgruppen und solche Niederalkylsulfonylgruppen mit einem oder zwei oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe bestehend aus Halogen ausgewählt sind, an ihren substituierbaren, optionalen Position(en) sind bevorzugt.
Als Halogensubstituent ist ein Fluoratom bevorzugt.
Als „Niederalkylsulfonyl" per se der genannten gegebenenfalls substituierten Niederalkylsulfonylgruppe sind beispielsweise Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl- und Butylsulfonylgruppen bevorzugt.
Deshalb können als Beispiele dieser gegebenenfalls substituierten Niederalkylsulfonylgruppen Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, Fluormethylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, (2-Chlorethyl)sulfonyl-, (2,2,2-Trifluorethyl)sulfonyl- und (3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonylgruppen erwähnt werden. Davon sind Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl- und (2,2,2-Trifluorethyl)sulfonylgruppen, inter alia, die Methylsulfonylgruppe bevorzugt.
„Niederalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Oxo, Amino, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl und Niederalkyxycarbonyl" als R¹ bedeutet die oben erwähnten unsubstituierten Niederalkylgruppen und solche Niederalkylgruppen mit einem, zwei oder mehreren, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, an ihren substituierbaren optionalen Positionen bzw. Position, wobei der bzw. die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Halogen, Hydroxyl, Oxo, Amino, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl und Niederalkoxycarbonyl.
Als Halogensubstituent ist beispielsweise das Fluoratom bevorzugt.
Als Niederalkoxysubstituent sind beispielsweise Methoxy-, Ethoxy- und Propoxygruppen- bevorzugt.
Als Niederalkylthiosubstituent sind beispielsweise Methylthio- und Ethylthiogruppen bevorzugten.
Als Niederalkylsulfonylsubstituent sind beispielsweise Methylsulfonyl- und Ethylsulfonylgruppen bevorzugt.
Als Niederalkoxycarbonylsubstituent sind beispielsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonylgruppen bevorzugt.
Als Substituent(en) an R¹ als Niederalkyl sind z.B. Halogen, Hydroxyl-, Oxo-, Amino-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfonyl- und Niederalkoxycarbonylgruppen bevorzugt.
Als R¹ als Niederalkyl sind z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen bevorzugt.
Deshalb können als Beispiele dieser gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen als R¹ Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Oxopropyl-, 2-Oxobutyl-, 2-Aminoethyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, Methylthiomethyl-, 2-Methylthioethyl-, Methylsulfonylmethyl-, und 2-Methylsulfonylethyl-, Ethoxycarbonylmethylgruppen erwähnt werden. Davon sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Oxopropyl-, 2-Oxobutyl-, 2-Aminoethyl-, 2-Ethoxyethyl-, Methylthiomethyl-, 2-Methylthioethyl-, Methylsulfonylmethyl-, 2-Methylsulfonylethyl-, und Ethoxycarbonylmethylgruppen bevorzugt.
Als R¹ werden z.B. Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Carbamoyl-; Niederalkylsulfonyl-, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; und substituierte Niederalkylgruppen bevorzugt. Insbesondere ist Niederalkylsulfonyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, bevorzugt. Insbesondere werden z.B. 3-Methyl-2-butenyl-, Ethoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, (2,2,2-Trifluorethyl)sulfonyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Oxopropyl-, 2-Oxobutyl-, 2-Aminoethyl-, 2-Ethoxyethyl-, Methylthiomethyl-, 2-Methylthioethyl-, Methylsulfonylmethyl-, 2-Methylsulfonylethyl- und Ethoxycarbonylmethylgruppen bevorzugt. Von diesen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Methylsulfonylgruppen, inter alia die Methylsulfonylgruppe, besonders bevorzugt.
R² bezeichnet Niederalkyl.
Als R² werden z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, insbesondere Methyl und Ethyl, bevorzugt.
Als bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können z.B. die, in denen A, B, C und D gleich oder unterschiedlich sind und eine Methingruppe (Methingruppen) bedeuten, die mit Halogen, Hydroxyl oder Niederalkyl substituiert sein können, die Formel
1,4-Piperidin-diyl sind und R¹ ein Niederalkenyl, Niederalkoxycarbonyl oder ein Carbamoyl oder Niederalkylsulfonyl, das mit Halogen substituiert sein kann, oder Niederalkyl, das einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyl, Oxo, Amino, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl haben kann, ist, genannt werden.
Als erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise insbesondere die folgenden bevorzugt:
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-propinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-propenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2,2-Trifluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-oxopropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-aminoethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(dimethylaminosulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-acetyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)azetidin-3-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluoro-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-fluorethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2-difluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-prenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(isopropylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(n-butylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-carbamoyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methxoycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-oxo-n-butyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylthiomethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-methylsulfonylethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-methylthioethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-ethoxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-4-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, und
1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Davon sind insbesondere
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3- (methoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-aminoethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluor-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-fluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, und
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2-Difluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
bevorzugt.
Die Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend erläutert.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, können beispielsweise durch die im Folgenden gezeigten Herstellungsverfahren 1, 2, 3 oder 4 synthetisiert werden.
Herstellungsverfahren 1
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz kann durch ein Verfahren hergestellt werden, dass umfasst die Umsetzung einer Verbindung einer allgemeinen Formel (II)
[worin a, b, c und d gleich oder verschieden sind und eine Methingruppe bzw. -gruppen oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei die Methingruppe(n) gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls geschütztem Hydroxyl oder Niederalkyl substituiert ist bzw. sind;
R^1p Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Di(niederalkyl)aminosulfonyl, oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl;
und R² die früher angegebenen Bedeutungen haben] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
[worin L¹ eine ganze Gruppe bezeichnet; E und R², die früher gegebenen Bedeutungen aufweisen)
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV]
[worin a, b, c, d, E
R^1p und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben), und wobei, falls erforderlich, die Schutzgruppe(n) entfernt wird bzw. werden.
Beispiele für die Abgangsgruppe L¹ schließen Halogenatome wie Chlor, Brom oder Iod; organische Sulfonylgruppen wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl und Benzolsulfonyl; organische Sulfonyloxygruppen wie Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy; und eine 1-Imidazolylgruppe ein.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird üblicherweise unter Verwendung äquimolarer Mengen der zwei oder unter Verwendung einer davon in leichtem Überschuss in einem inerten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, durchgeführt.
Als inertes Lösungsmittel können z.B. Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform und aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Acetonitril vorzugsweise verwendet werden.
Es ist bevorzugt, die vorgenannte Reaktion in Gegenwart einer Base durchzuführen. Als Base sind beispielsweise organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Lithiumdiisopropylamid oder anorganische Basen wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat bevorzugt.
Die eingesetzte Menge an Basen ist 1 Mol oder ein molarer Überschuss, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –78°C bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 80°C.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion werden übliche Behandlungen bzw. eine übliche Behandlung durchgeführt, um das Rohprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten.
Wo Amino-, Hydroxyl- oder ähnliche Gruppen bzw. eine solche Gruppe, die an der Reaktion nicht teilnimmt, in der Reaktion vorliegen, werden solche Amino- oder Hydroxyl-Gruppen vorzugsweise mit geeigneten Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen vor der Durchführung der Reaktion geschützt, diese werden dann nach der Reaktion wieder entfernt.
Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Aralkylgruppen wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Titryl; Niederalkanoylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Pivaloyl; Benzoyl; Arylalkanoylgruppen wie Phenylacetyl und Phenoxyacetyl; Niederalkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl; Niederalkylsilygruppen wie Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl; Phthaloyl; und Aralkylidengruppen wie Benzyliden, p-Chlorbenzyliden und o-Nitrobenzyliden zu erwähnen. Insbesondere sind Acetyl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppen bevorzugt.
Als Hydroxylschutzgruppen sind beispielsweise substituierte Silylgruppen wie Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl; Niederalkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl und 2-Methoxyethoxymethyl; Tetrahydropyranyl; Trimethylsilylethoxymethyl; Aralkylgruppen wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2,3-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl und Trityl; und Acylgruppen wie Formyl und Acetyl zu erwähnen. Insbesondere sind Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl-, Trimethylsilylethoxymethyl-, tert-Butyldimethylsilyl- und Acetylgruppen bevorzugt.
Wo eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) geschützte Amino- oder Hydroxyl-Gruppen bzw. eine solche Gruppe enthält, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) daraus durch Abspaltung der Schutzgruppe(n) hergestellt werden. Das Entschützen der funktionellen Gruppe(n) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren z.B. das in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, (1981) oder durch ein dazu analoges Verfahren, wie z.B. Solvolyse unter Verwendung einer Säure oder einer Base, einer chemischen Reduktion unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes oder dergleichen, oder katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators, eines Raney-Nickel-Katalysators oder dergleichen durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfasst das Unterwerfen einer Verbindung einer allgemeinen Formel (V)
[worin a, b, c, d,
und R^1p die früher angegebenen Bedeutungen haben] und einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
[worin E,
und R² die früher angegebenen Bedeutungen haben]
einer reduktiven Aminierung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
[worin a, b, c, d, E
R^1p und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben], und, falls erforderlich, Entfernen der Schutzgruppe(n).
Die reduktive Aminierung zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (VI) wird üblicherweise unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden oder unter Verwendung von einer davon in leichtem molaren Überschuss durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und 2-Propanol; Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Xylol; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Ethylacetat, Acetonitril und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische daraus erwähnt werden.
Die Reaktionstemperatur reicht üblicherweise von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C.
Die Reaktionszeit reicht üblicherweise von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Nach Beendigung der oben genannten Reaktion wird die Reaktionsflüssigkeit so wie sie ist in der nachfolgenden Reduktionsreaktion verwendet oder abdestilliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
eine C₃-C₉ monocyclische aliphatische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, die eine Doppelbindung zwischen der Ringkohlenstoffbindung mit
und einem anderen Ringkohlenstoffatom, das diesem Kohlenstoff benachbart ist, aufweist; und a, b, c, d, E,
R^1p und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben] wird durch übliche Abtrennverfahren isoliert und der nachfolgenden Reduktionsreaktion unterworfen.
Die Reduktionsreaktion kann unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydridkomplex wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcanyoborhydrid, Natriumtriacetoxy borhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen oder durch katalytische Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator, einem Raney-Nickel-Katalysator und dergleichen durchgeführt werden.
Insbesondere kann, wenn ein Reduktionsmittel, das überwiegend Imin/Eamin reduziert, wie Natricumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder dergleichen verwendet wird, die Reaktionsflüssigkeit, so wie sie ist der Reduktionsreaktion unterworfen werden, ohne die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu isolieren.
In dem Fall, in dem ein Metallhydridkomplex als Reduktionsmittel verwendet wird, wird dieser in einer Menge von 1 Mol bis zu einem molaren Überschuss, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5 Mol pro Mol des Imins eingesetzt.
Bei der Reduktionsreaktion kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Reduktionsmittel beispielsweise ein inertes Lösungsmittel, ausgewählt aus Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethern wie Dimethylether, Ethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diglyme; halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Pentan, Hexan, Heptan und Cyclohexan; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Toluol und ihren Gemischen, in geeigneter Weise verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur reicht üblicherweise von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Reaktionszeit reicht üblicherweise von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 1 Stunde bis 6 Stunden.
Des Weiteren reicht der Wasserstoffdruck bei der katalytischen Reduktionsreaktion vorzugsweise von einer Atmosphäre bis 5 Atmosphären und die eingesetzte Menge des Katalysators beträgt üblicherweise 1/100 bis 1, vorzugsweise 1/100 bis 1/10 pro 1 der Ausgangsverbindung (X) (auf das Gewicht bezogen).
Nach Beendigung der Reaktion werden übliche Behandlungen bzw. eine übliche Behandlung durchgeführt, um ein Rohprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten.
Wo Amino-, Hydroxyl- oder ähnliche Gruppen bzw. eine ähnliche Gruppe, die an der Reaktion nicht teilnehmen bzw. teilnimmt, in der oben genannten Reaktion vorliegen bzw. vorliegt, können solche Amino- oder Hydroxyl-Gruppen, vorzugsweise mit geeigneten Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen vor Durchführung der Reaktion geschützt werden, wobei diese nach der Reaktion entfernt wird bzw. werden.
In dem Fall, in dem eine Verbindung der Formel (IV) geschützte Amino- oder Hydroxyl-Gruppen bzw. eine solche Gruppe enthält, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) daraus durch Abspaltung der Schutzgruppe(n) hergestellt werden.
Was die Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen und das Entschützen anbetrifft, können die Schutzgruppen und Verfahren zum Entschützen verwendet werden, die im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 1 beschrieben sind.
Herstellungsverfahren 3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfasst die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben]
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) R^1p–L² [VIII][worin L² eine Abgangsgruppe bedeutet und R^1p die vorher angegebenen Bedeutungen hat]
zur Herstellung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
und R^1p und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben]
und wobei, falls erforderlich, die Schutzgruppe(n) abgespalten wird bzw. werden.
Als Abgangsgruppen, die als L² bezeichnet sind, können die für die Abgangsgruppe L¹ beispielhaft angegebenen erwähnt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann in analoger Weise zu der einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wie in dem Herstellungsverfahren 1 unter Verwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen und Merkmale durchgeführt werden.
Nach Beendigung der Reaktion werden übliche Behandlungen bzw. eine übliche Behandlung vorgenommen, um ein Rohprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) herzustellen.
Wo Amino-, Hydroxyl- oder ähnliche Gruppen bzw. ähnliche Gruppen, die in der Reaktion nicht teilnehmen bzw. teilnimmt, vorliegen, werden solche Amino- oder Hydroxyl-Gruppen vorzugsweise mit geeigneten Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen vor Durchführung der Reaktion geschützt, wobei diese Schutzgruppe(n) nach der Reaktion entfernt werden bzw. wird.
In dem Fall, in dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) eine geschützte Amino- oder Hydroxy-Gruppe bzw. -Gruppen enthält, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) daraus durch Entfernen der Schutzgruppe(n) hergestellt werden.
Was die Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen und das Entschützen anbetrifft, so können diejenigen Schutzgruppen und Verfahren zum Entschützen verwendet werden, die in Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind.
Herstellungsverfahren 4
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
und R^1p und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben]
mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol, Triphosgen, Diphosgen, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat, unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
und R^1p und R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben]
und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n) hergestellt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol, Triphosgen, Diphosgen, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat wird gewöhnlicherweise unter Verwendung eines chemischen Äquivalents oder eines Überschusses der Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol, Triphosgen, Diphosgen, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat, zu der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) durchgeführt.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base, falls erforderlich, durchgeführt werden, wobei bevorzugte Beispiele für die Base organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und 4-Dimethylaminopyridin; und anorganische Basen wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat einschließen.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und 2-Propanol; Ether wie Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Xylol; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Ethylacetat, Acetonitril und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische davon ein.
Die Reaktionstemperatur reicht üblicherweise von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C.
Die Reaktionszeit reicht üblicherweise von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion werden übliche Behandlungen bzw. eine übliche Behandlung durchgeführt, um das Rohprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten.
Wo Amino-, Hydroxyl- oder ähnliche Gruppen bzw. eine ähnliche Gruppe, die in der Reaktion nicht teilnehmen bzw. teilnimmt, vorliegen, werden solche Amino- oder Hydroxyl-Gruppen vorzugsweise mit geeigneten Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen vor Durchführung der Reaktion geschützt, wobei diese Schutzgruppe(n) nach der Reaktion entfernt werden bzw. wird.
In dem Fall, in dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) eine geschützte Amino- oder Hydroxy-Gruppe bzw. -Gruppen enthält, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) daraus durch Entfernen der Schutzgruppe(n) hergestellt werden.
Was die Amino- oder Hydroxyl-Schutzgruppen und das Entschützen anbetrifft, so können diejenigen Schutzgruppen ohne Verfahren zum Entschützen verwendet werden, die im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind.
Die Isolierung und Reinigung dieser Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (IV) oder (X), die durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, kann durch übliche Trennverfahren erfolgen, wie Säulenchromatographie unter der Verwendung von Kieselgel, eines Adsorptionsharzes und dergleichen, durch Flüssigkeitschromatographie, durch Lösungsmittelextraktion oder Umkristallisation, durch Ausfällen dergleichen, die entweder einzeln oder in Kombination miteinander durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in pharmazeutisch annehmbare Salze durch konventionelle Verfahren überführt werden. Im Gegenzug kann die Umwandlung solcher Sal ze in die freien Verbindungen ebenfalls durch konventionelle Verfahren erfolgen.
Was die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII) oder (IX) oder andere Ausgangsverbindungen z.B. betrifft, können handelsübliche verwendet werden oder sie können durch literaturbekannte Verfahren (vgl. z.B. Tetrahedron, vol. 54, p. 487 (1998); International Publication WO 96/13262; Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981)], dazu analoge Verfahren oder durch die in den Ausführungs-Bezugsbeispielen beschriebenen hergestellt werden.
Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielsweise durch die folgenden pharmakologischen Testbeispiele belegt.
Pharmakologischer Test 1 (Assay auf die in vitro-Funktion)
cDNA, die für ein menschliches m4 Rezeptor-Gen codiert [vgl. Science, Bd. 237, S. 527–532 (1987)] wurde in einen Expressionsvektor kloniert, in dem der Promotor zu menschlichem EF-1a modifiziert war, um pEFcDNA3/hm4 herzustellen. Des Weiteren wurde auch eine cDNA, die für ein Untereinheitsgen von GTP-gebundenem Protein Gi2 codiert, in einen Expressionsvektor pIRESpuro(CLONTECH Co.) cloniert, um pIRES puro/Gi herzustellen. Anschließend wurden pEFcDNA3/hm4 und pIRES puro/Gi in CHO-Zellen zusammen mit pCRE-Luc(CLONTECH Co.) und pcDNAhyg (Invitrogen Co.) eingeführt, um einen stabilen Stamm (hm4/Gi/Luc/CHO), der gegenüber selektiven Wirkstoffen G418, Puromysin und Hygromysin B resistent war, für eine Selektion herzustellen.
Dieser Zellstamm wurde über Nacht zur Konfluenz kultiviert und dann in einer Tüpfelplatte mit 96 Vertiefungen (PACKARD CO.).
Dieser Zellstamm wurde mit einem Calciumindikator Fluor-3-acetoxymethylester (Molecular Probes Co.) beladen, anschließend wurde die intrazelluläre Calcium-Konzentration durch transiente Zunahme in der intrazellulären Fluoreszenzintensität, die durch jede Testverbindung in Gegenwart von ATP (10nM) unter Verwendung von FLIPR^TM (Molecular Device Co.) hervorgerufen wurde, gemessen. Die maximale intrazelluläre Fluoreszenzintensität jeder Testverbindung (10 mm) wurde als Agonistenaktivität in % bestimmt, wobei der Anstieg in der intrazellulären Fluoreszenzintensität, der durch Carbachol (10 mm) als Vergleichswirkstoff hervorgerufen wurde, als 100% Wert festgelegt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 M4 Rezeptor-Stimulierungsaktivität
Daraus ergibt sich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine M4 Rezeptor-stimulierende Wirkung aufweisen.
Pharmakologischer Test 2 (Mausschwanzklemmtest)
Die analgetische Wirkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der Schwanzklemmmethode (Haffner-Methode) bewertet. Bei dem Test wurden männliche Mäuse vom ICR-Stamm (5-6 Wochen alt, Nippon SLC Co.) verwendet. Die Wurzelteile der Mäuseschwänze wurden mit einer arteriellen Klemme eingeklemmt und die Latenzzeit bis zu den erfolgenden Biss der Maus an der Klemme bestimmt. Die analgetische Wirkung wurde auf Grundlage der folgenden Gleichung bestimmt. Zur Vermeidung eines Gewebeschadens wurde die Cut-off-Zeit auf 6 Sekunden eingestellt. Die analgetische Wirkung wurde nach der folgenden Gleichung berechnet: Analgetische Wirkung (%) = Latenzzeit nach Verabreichung des Wirkstoffs – Latenzzeit vor Verabreichung des Wirkstoffs)/Cut-off-Zeit 6 Sekunden – Latenzzeit vor Verabreichung des Wirkstoffs)] × 100
Die Testverbindungen wurden subkutan mit einer Dosis von jeweils 1mg/kg verabreicht und ihre analgetische Wirkung wurde nach der oben beschriebenen Methode bestimmt. Dabei wurde beispielsweise für die Verbindungen der Beispiele 4, 10, 11, 13 und 14 ein analgetischer Effekt von 18% bis 100% beobachtet.
Aus diesen Ergebnissen ergibt sich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren in M4 stimulieren und beispielsweise als Analgetika für Krankheiten, die mit Schmerzen verbunden sind, wie durch Krebs bedingter Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie einsetzbar sind; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktionelle Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden und wenn sie zu solchen Zubereitungen formuliert werden, die für eine derartige Verabreichung geeignet sind, können sie dargereicht werden, beispielsweise als Analgetika oder als Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Schmerzen verbunden sind, wie durch Krebs bedingter Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktionelle Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung.
Bei der klinischen Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es auch möglich, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe gemäß der individuellen Verabreichungsform zuzusetzen und sie in zahlreiche Zubereitungsformen vor Verabreichung zu formulieren.
Bei der klinischen Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es auch möglich, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe gemäß der individuellen Verabreichungsform zuzusetzen und sie in zahlreiche Zubereitungsformen vor Verabreichung zu formulieren. Als Hilfsstoffe für solche Zwecke können Hilfsstoffe verwendet werden, die üblicherweise auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, die beispielsweise Gelatine, Lactose, weißen Zucker, Titandioxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, weiße Vaseline, Magnesiummetasillicataluminat, wasserfreies Calciumphosphat, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbit, Sorbitanfettsäureester, Polysorbat, Saccharosefettsäureester, Polyoxyethylen, gehärtetes Castoröl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichtes Kieselsäureanhydrid, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Gummi arabicum, Propylenglykol, Polyalkylenglykol, Cyclodextrin und Hydroxypropylcyclodextrin einschließen.
Die Formen der pharmazeutischen Zubereitungen, die in Form von Gemischen dieser Hilfsstoffe erhalten werden, schließen feste pharmazeutische Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver und Suppositorien, und flüssige pharmazeutische Zubereitungen wie beispielsweise Sirupe, Elixiere und parenterale Lösungen ein und können gemäß konventionellen Verfahren der pharmazeutischen Technologie hergestellt werden. Im Fall von flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen können sie in Wasser oder einem anderen geeigneten Medium zum Zeitpunkt der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden. Insbesondere können sie im Fall von parenteralen Lösungen, falls erforderlich in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Glukoselösung auflöst oder suspendiert werden und ein Puffer oder ein Konservierungsmittel kann ebenfalls zugesetzt werden.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Anteil von 0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf sämtliche pharmazeutische Komponenten, enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können weitere Verbindungen, die therapeutisch aktiv sind, enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Analgetika oder als Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Schmerzen verbunden sind, wie durch Krebs bedingter Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktioneller Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung. Ihre Dosierungen und ihre Verabreichungshäufigkeit können von dem Geschlecht, dem Alter, Körpergewicht und der Verfassung der einzelnen Patienten und auch von der Art und dem Umfang der angestrebten therapeutischen Wirkung abhängig sein. Im Allgemeinen ist für die orale Verabreichung eine Menge von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag für einen Erwachsenen in Einfach- oder Mehrfachdosen und für die parenterale Verabreichung eine Menge von 0,003–3 mg/kg/Tag in Einfach- oder Mehrfachdosen bevorzugt. In Abhängigkeit von der Verfassung des Patienten ist eine prophylaktische Verabreichung zulässig.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf Ausführungsbeispiele und Referenzbeispiele näher erläutert, die a ber nicht so ausgelegt werden sollen, dass sie den Umfang der Erfindung einschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 1-[1-(1-(Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-propinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1-[1-(1-(Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-propinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (28 mg), hergestellt nach der Methode von Bezugsbeispiel 1, wurde in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und dazu wurden 2,0 mg Natriumhydrid unter Eiskühlung gegeben und danach 30 Minuten lang gerührt. Zehn (10) mg Propargylbromid wurden der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt, die weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zusatz gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Konzentration der Reaktionsflüssigkeit, wurde der resultierende Rückstand zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf konzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=20/1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 11,3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42–1,55(2H, m), 1,76–1,90(4H, m), 2,26-2,30(1H, m), 2,31–2,58(5H, m), 2,77(2H, brt, J=11,7 Hz), 3,04 (2H, brd, J=6, 6 Hz), 3,69(3H, s), 4,10–4,43(3H, m), 4,68 (2H, d, J=2,0 Hz), 7,03–7,40 (4H, m)
ESI-MS (M+H)⁺:397
Beispiel 2
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)(piperidin-4-yl]-3-(2-propenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch Allyliodid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,38–1,56(2H, m), 1,76–1,92 (5H, m), 2,30–2,60 (4H, m), 2,77(2H, brt, J=12, 6Hz), 2,98–3,08 (2H, m), 3,69(3H, s), 4,05–4,47(3H, m), 4,47–4,53 (2H, m), 5,17–5,21(1H, m), 5,22–5,25(1H, m), 5,82–5,97(1H, m), 6,93–7,14(3H, m), 7,20-7,38 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:399
Beispiel 3
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-butyl-1,3-dihydro-2H-bezimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch n-Butyliodid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,40(2H, Sept, J=7,9Hz), 1,45(1H, dt, J=2, 6Hz, 13,3Hz), 1,49(1H, Dt, J=2,6Hz, 13,3Hz), 1,70–2,02(4H, m), 1,72(2H, Quint, J=7,6Hz), 2,30–2,58(5H, m), 2,77(2H, brt, J=11,9Hz), 3,04 (2H, brd, J=6,9Hz), 3,69(3H, s), 3,86(2H, t, J=7,0Hz), 4,08–4,44(3H, m), 6,96–7,10(3H, m), 7,26–7,32(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:415
Beispiel 4
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch Methyliodid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR(CDCl₃)δ:1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,49(1H, dt, J=3,9Hz, 11,8Hz), 1,72–1,91(5H, m), 2,29–2,58(4H, m), 2,78(2H, brt, J=12,6Hz), 3,04 (2H, brd, J=12,6Hz), 3,41(3H, s), 3,69(3H, s), 4,05–4,46(3H, m), 6,95–7,00(1H, m), 7,05(1H, dd, J=1,6Hz, 4,3Hz), 7,08(1H, dd, J=1,9Hz, 4,0Hz), 7,26-7,32 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:373
Beispiel 5
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch (2,2,2-Trifluorethyl)iodid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,18–1,40(2H, m), 1,75–1,92(4H, m), 2,20-2,60(5H, m), 2,77 (2H, brt, J=11,4Hz), 3,05 (2H, brd, J=7,2Hz), 3,69(3H, s), 4,08–4,52(3H, m), 4,45 (2H, q, J=8,4), 7,02–7,18(3H, m), 7,18–7,38(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:441
Beispiel 6
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch Methylbromacetat ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als blassgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,45(1H, dt, J=4,4Hz, 11,9Hz), 1,49 (1H, dt, J=4,4H, 11,9Hz), 1,73–1,98(4H, m), 2,30–2,59 (5H, m), 2,77(2H, brt, J=11,9Hz), 3,05(2H, brd, J=7,6Hz), 3,69(3H, s), 3,76(3H, s), 4,08–4,44(3H, m), 4,63(2H, s), 6,84–6,92(1H, m), 7,02–7,11(2H, m), 7,26–7,29(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:431
Beispiel 7
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-oxopropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch 1-(Methansulfonyloxy)aceton ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als blassgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 11,7Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 11,7Hz), 1,70–,94(4H, m), 2,21(3H, s), 2,30–2,60(5H, m), 2,52(2H, brt, J=11,5Hz), 3,05 (2H, brd, J=7,6Hz), 3,69(3H, s), 4,08–4,43(3H, m), 4,61 (2H, s), 6,75–6,85(1H, m), 6,98–7,15 (2H, m), 7,20–7,35 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:415
Beispiel 8
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-aminoethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]ethylbromid ersetzt wurde, und aus 40 mg 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on wurden 51 mg 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-{2-[bis(tert-butoxycarbonyl)-amino]ethyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on erhalten. Zu dieser Verbindung wurden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben, dann wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und die Trifluoressigsäure abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen 0,5 N Natriumhydroxid-Lösung und Chloroform verteilt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Aluminiumoxid-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol=49/1) gereinigt, wobei 22,3 mg der Titelverbindung als gelbliches Öl erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,45(1H, dt, J=4,3Hz, 11,7Hz), 1,49(1H, dt, J=4,0Hz, 11,4Hz), 1,75–1,93(4H, m), 2,31–2,58 (5H, m), 2,78 (2H, brt, J=12,3Hz), 2,98–3,13(2H, m), 3,07 (2H, t, J=5,9Hz), 3,69(3H, s), 3,94(2H, t, J=6,3 Hz), 4,20(2H, brs), 4,28-4,42(1H, m), 7,01–7,09(3H, m), 7,24–7,28 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:402
Beispiel 9
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(dimethylaminosulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch Dimethylsulfamoylchlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als gelbliches Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,44(1H, dt, J=4,0Hz, 12,1Hz), 1,48(1H, dt, J=4,0Hz, 12,1 Hz), 1,74–1,87 (4H, m), 2,30–2,58(5H, m), 2,77(2H, brt, J=11,7Hz), 2,99–3,12(2H, m), 3,08(6H, s), 3,69(3H, s), 4,10–4,35(3H, m), 7,06–7,19 (2H, m), 7,21-7,31(1H, m), 7,73–7,79(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:387
Beispiel 10
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch Ethyliodid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,33(3H, t, J=7,3Hz), 1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 11,2Hz), 1,49(1H, dt, J=5,0Hz, 11,2Hz), 1,71–1,90(5H, m), 2,30–2,59(4H, m), 2,77(2H, brt, J=12,2Hz), 3,05(2H, brd, J=6, 9Hz), 3,69(3H, s), 3,94 (2H, q, J=7, 3Hz), 4,05–4,44(3H, m), 6,98–7,02(1H, m), 7,05 (1H, dd, J=2, 3Hz, 4,7Hz), 7,07(1H, dd, J=2,3Hz, 4,7Hz), 7,28–7,33(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:387
Beispiel 11
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Propargylbromid durch n-Propyliodid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0,97 (3H, t, J=6,8Hz), 1,46(1H, dt, J=3, 9Hz, 11,9Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 11,9Hz), 1,79(2H, Sep, J=7,2Hz), 1,75–1,95(4H, m), 2,30–2,58(5H, m), 2,77(2H, brt, J=12,2Hz), 3,05(2H, brd, J=6,8Hz), 3,69(3H, s), 3,83(2H, t, J=7,6Hz), 4,08–4,44 (3H, m), 6,96–7,10 (3H, m), 7,27–7,33 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:401
Beispiel 12
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-acetyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (32 mg) wurde in 5 ml Chloroform aufgelöst und 9 mg Acetylchlorid und 11 mg Triethylamin der Lösung zugesetzt, danach wurde ein Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde gesättigte wässrige Dicarbonatlösung der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt, wobei 5,1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,38–1,56(2H, m), 1,65–1,93(6H, m), 2,28–2,60 (4H, m), 2,68–2,88 (1H, m), 2,75 (3H,s), 3,06 (2H, brd, J=5,1Hz), 3,70(3H,s), 4,05–4,43(3H, m), 6,95–7,38(3H, m), 8,23 (1H, brd, J=7,3Hz)
ESI-MS(M+H)⁺:401
Beispiel 13
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,48 (1H, dt, J=3,9 Hz, 12,6 Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 12,6 Hz), 1,76–1,96 (4H, m), 2,26–2,58 (5H, m), 2,78 (2H, brt, J=11,7Hz), 3,05(2H, brd, J=6,9Hz), 3,50(3H, s), 3,69(3H, s), 4,03–4,40(3H, m), 7,12 (1H, dt, J=1,7 Hz, 8,0Hz), 7,19 (1H, dt, J=1,6Hz, 7,6Hz), 7,31 (1H, brd, J=7,9Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,0Hz, 7,9Hz)
ESI-MS(M+H)⁺:437
Beispiel 14
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Acetylchlorid durch Methylchloroformiat ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,45 (1H, dt, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,72–1,92(4H, m), 2,32–2,61 (5H, m), 2,78(2H, brt, J=12,0Hz), 3,05(2H, brd, J=8,1 Hz), 3,69(3H,s), 4,06(3H, s), 4,05–4,43(3H, m), 7,12 (1H, dt, J=1,5Hz, 7,5Hz), 7,18(1H, dt. J=1,2 Hz, 7,5Hz), 7,24–7,31(1H, m), 7,90–7,95(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:417
Beispiel 15
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-(1-(1-Methoxycarbonylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch das Verfahren von Bezugsbeispiel 3 hergestellt worden war, ersetzt wurde, und das Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,55–1,93(2H, m), 1,98–2,10(2H, m), 2,39–2,58 (2H, m), 2,90–3,02(2H, m), 3,12–3,25(1H, m), 3,51(3H, s), 3,68(3H, s), 3,82–3,93(2H, m), 3,97–4,09(2H, m), 4,29-4,48(1H, m), 7,10–7,32(3H, m), 7,80–7,98(1H, m)
ESI-MS (M+H)⁺:409
Beispiel 16
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)azetidin-3-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass ein 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)-azetidin-3-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch das Verfahren von Bezugsbeispiel 4 synthetisiert worden war, ersetzt wurde und das Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde erhalten; sie war farblos und amorph.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,10–2,10(4H, m), 2,40–2,55(1H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,50(3H, s), 3,70(3H, s), 3,70–3,80(4H, m), 3,80–4,05(2H, m), 4,80–5,00(1H, m), 7,10–7,40(2H, m), 7,48-7,55(1H, m), 7,80–7,85
ESI-MS(M+H)⁺:409
Beispiel 17
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,40–1,58(2H, m), 1,77–1,91(4H, m), 2,32-2,64(5H, m), 2,40(3H, s), 2,50–2,75(2H, m), 3,00–3,14(2H, m), 3,48(3H, s), 3,70(3H, s), 4,11–4,39(3H, m), 6,93(1H, d, J=8,3Hz), 7,14(1H, s), 7,67(1H, d, J=8, 3Hz)
ESI-MS (M+H)⁺: 451
Beispiel 18
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluor-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,20–1,90(6H, m), 2,30–2,61(5H, m), 2,70-2,84(2H, m), 3,00–3,12(2H, m), 3,55(3H, s), 3,70(3H, s), 4,06–4,36(3H, m), 6,77–6,97(1H, m), 7,08–7,22(2H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:455
Beispiel 19
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on, das durch die Methode in Bezugsbeispiel 7 hergestellt wurde, ersetzt wurde, und mit der Ausnahme, dass Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
Beispiel 20
Herstellung von 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1-[1-(Piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on di-trifluoracetat (28 mg), das durch die Methode von Bezugsbeispiel 8 synthetisiert worden war, und 33 mg Triethylamin wurden in 2,5 ml Chloroform aufgelöst, der eine weitere Lösung von 15 mg Ethylchlorformiat in 0,2 ml Chloroform zugesetzt wurde, gefolgt von 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt, wobei 18,4 mg der Titelverbindung als farblose, amorphe Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,27(3H, t, J=7,1Hz), 1,39–1,55(2H, m), 1,75-1,90(4H, m), 2,30–2,60(5H, m), 2,77(2H, t-artig, J=11,7Hz), 3,00–3,10(2H, m), 3,50(3H, s), 4,13(2H, q, J=7,1Hz), 4,15-4,37 (3H, m), 7,10–7,22 (2H, m), 7,31(1H, d, J=7,7Hz), 7,83(1H, d, J=8,0Hz)
ESI-MS(M+H)⁺:451
Beispiel 21
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Acetylchlorid durch Ethansulfonylchlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,36–1,56(2H, m), 1,40(3H, t, J=7,7Hz), 1,75-1,94(4H, m), 2,36–2,66(5H, m), 2,78 (2H, brt, J=12, 6Hz), 3,08(2H, brs), 3,69 (3H, s), 3,70(2H, q, J=7,7Hz), 4,10-4,40(3H, m), 7,12(1H, dt, J=1,4Hz, 8,1Hz), 7,19(1H, dt, J=1,4Hz, 8,1Hz), 7,28–7,38(1H, m), 7,78–7,85(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:451
Beispiel 22
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(n-butylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Acetylchlorid durch 1-Butansulfonylchlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0,92(3H, t, J=7,3Hz), 1,34–1,58(4H, m), 1,74-1,94(6H, m), 2,32–2,70(5H, m), 2,78(2H, brt, J=12,2Hz), 3,04-3,20(2H, m), 3,61–3,72(2H, m), 3,70(3H, s),4,10–4,43(3H, m), 7,07–7,15(1H, m), 7,15–7,23(1H, m), 7,30–7,40(1H, m), 7,77-7,84 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:479
Beispiel 23
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2,2-trifluorethylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass Acetylchlorid durch (2,2,2-trifluorethansulfonyl)chlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 12,8Hz), 1,49(1H, dt, J=3,9Hz, 12,8Hz), 1,74–1,92(4H, m) , 2,32–2,62(5H, m), 2,78(2H, brt, J=11,7Hz), 3,07(2H, brd, J=8,5Hz), 3,69(3H, s), 4,10-4,34(3H, m), 4,50(2H, q, J=8,5Hz), 7,15 (1H, dt, J=1,8Hz, 7,9Hz), 7,23(1H, dt, J=1, 2Hz, 7,9Hz), 7,32(1H, brd, J=7,9Hz), 7,76–7,81(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:505
Beispiel 24
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch die Methode von Bezugsbeispiel 11 hergestellt worden war, ersetzt wurde, und dass Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,16–1,94(8H, m), 2,22–2,61(3H, m), 2,69–2,86 (2H, m), 2,95–3,16(2H, m), 3,52(3H, s), 3,70(3H, s), 4,11-4,38(3H, s), 6,96–6,99(1H, m), 7,15–7,31(2H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:455
Beispiel 25
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-5-brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch die Methode von Bezugsbeispiel 12 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, und dass Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,34–1,58(2H, m), 1,67–1,95(4H, m), 2,25-2,60(5H, m), 2,65–2,90(2H, m), 2,95–3,16(2H, m), 3,51(3H, s), 3,69(3H, s), 4,05–4,40(3H, m), 7,18(1H, d, J=8,5Hz), 7,32(1H, dd, J=1,9Hz, 8,5Hz), 7,98(1H, d, J=1,9Hz )
ESI-MS (M+H)⁺:515 (⁷⁹Br Isotop)
Beispiel 26
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch die Methode von Bezugsbeispiel 13 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, und dass Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,46(2H, dq, J=4,3Hz, 12,1Hz), 1,66–1,92(4H, m), 2,38–2,60(5H, m), 2,77(2H, brt, J=12,1Hz), 2,98–3,13(2H, m), 3,50(3H, s), 3,69(3H, s), 4,10–4,35(3H, m), 6,83(1H, dt, J=2,7Hz, 8,9Hz), 7,07(1H, dd, J=2,7Hz, 8,9Hz), 7,74(1H, dd, J=4,4Hz, 8,9Hz)
ESI-MS(M+H)⁺:455
Beispiel 27
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on · Monohydrochlorid
Beispiel 12 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-6-methoxymethyloxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch die Methode von Bezugsbeispiel 14 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, und dass Acetylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wurde. Danach wurde das Produkt in 10% Salzsäuremethanol aufgelöst und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR(D₂O)δ: 1,55–1,83(2H, m), 2,7–2,27(4H, m), 2,60-2,98(4H, m), 3,15–3,80(5H, m), 3,46(3H, s), 3,66(3H, s), 4,17–5,05(3H, m), 6,69(1H, dd, J=2,2Hz, 8,9Hz), 6,82 (1H, d, J=2,2Hz), 7,52(1H, d, J=8,9Hz)
ESI-MS(M+H)⁺:453
Beispiel 28
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-hydroxy-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on · Monohydrochlorid
Nach Durchführung der in Beispiel 12 beschriebenen Reaktion unter Verwendung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methoxymethyloxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on anstelle von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und Methansulfonylchlorid anstelle von Acetylchlorid, wurde das Produkt in 10% Salzsäuremethanol aufgelöst und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,55–1,85(2H, m), 2,08–2,23(4H, m), 2,69–3,81 (9H, m), 3,50(3H, s), 3,70(3H, s), 4,20–4,99(3H, m), 6,70(1H, dd, J=2,5Hz, 8,7Hz), 7,10–7,36(1H, m), 7,30 (1H, d, J=2,5Hz)
ESI-MS(M+H)⁺:453
Beispiel 29
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-carbamoyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (49 mg) und 30 mg Triethylamin wurden in 4 ml Chloroform aufgelöst, anschließend mit 30 mg (4-Nitrophenyl)chlorformiat versetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der resultierende Rückstand in 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1 ml wässrige Ammoniaklösung hinzugegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsflüssigkeit Wasser zugesetzt, danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=20/l) gereinigt, wodurch 38 mg der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,38–1,58(2H, m), 1,62–2,00(4H, m), 2,31–2,64 (5H, m), 2,70–2,91(2H, m), 3,00–3,20(2H, m), 3,70(3H, s), 4,04–4,42(3H, m), 5,28–5,50(1H, m), 7,11–7,40(3H, m), 8,18-8,30(1H, m), 8,60–8,76 (1H,m)
ESI-MS(M+H)⁺:402
Beispiel 30
Herstellung von 1-[1-(1-Methox carbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(isopropylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch (Isopropylsulfonyl)chlorid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,45(1H, dt, J=4,4Hz, 11,9Hz), 1,49(1H, dt, J=4,4Hz, 11,9Hz), 1,73–1,98(4H, m), 2,30–2,59(5H, m), 2,77(2H, brt, J=11,9Hz), 3,05(2H, brd, J=7,6Hz), 3,69(3H, s), 3,76 (3H, s), 4,08–4,44 (3H, m), 4,63(2H, s), 6,84–6,92(1H, m), 7,02–7,11(2H, m), 7,26–7,29(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:431
Beispiel 31
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,3-dih dro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch 3-Brom-1,1,1-trifluorpropan ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,38-1,56(2H,m), 1,76–1,91(4H, m), 2,28–2,68 (7H, m), 2,77(2H, brt, J=11,4Hz), 3,05 (2H, brd, J=6,7Hz), 3,69(3H, s), 4,02–4,48 (5H, m), 6,95–7,01(1H, m), 7,02-7,13 (2H, m), 7,28–7,34(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:455
Beispiel 32
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-fluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch 1-Brom-2-fluorethan ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als orange-gefärbtes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 12,3 Hz), 1,74–1,94 (4H, m), 2,24–2,58 (5H, m), 2,77 (2H, brt, J=12, 3Hz), 3,05(2H, brd, J=7,9Hz), 3,69 (3H, s), 4,06–4,42(3H, m), 4,17(2H, dt, J=26,1Hz, 4,9Hz), 4,71(2H, dt, J=47,1Hz, 4,9 Hz), 7,01-7,13(3H, m), 7,26–7,33(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:405
Beispiel 33
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2-difluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch 2-Brom-1,1-difluorethan ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als orange-gefärbtes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 11,8 Hz), 1,74–1,92(4H, m), 2,32–2,58(5H, m), 2,78(2H, brt, J=12,2Hz), 2,98–3,10(2H, m), 3,69(3H, s), 4,10–4,42(3H, m), 4,21(2H, dt, J=4,3Hz, 13,8Hz), 6,04(1H, tt, J=4,3Hz, 55,8Hz), 7,02–7,13(3H, m), 7,25–7,34(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:423
Beispiel 34
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-prenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch Prenylbromid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,30–1,60 (2H, m), 1,72(3H, s), 1,75–1,95(8H, m), 2,25–2,60(4H, m), 2,70–2,85(2H, t-artig), 2,95–3,10(2H, m), 3,69(3H, s), 4,10–4,50(3H, m), 4,47 (2H, d, J=6,6Hz), 5,20–5,30(1H, m), 6,90–7,10(3H, m), 7,20–7,35(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:427
Beispiel 35
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-ethoxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch Ethyl (2-bromethyl)ether ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,15(3H, t, J=6,8Hz), 1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 11,8Hz), 1,74–1,90(4H, m), 2,30–2,58(5H, m), 2,77 (2H, brt, J=11,8Hz), 2,98–3,08 (2H, m), 3,48(2H, q, J=6,8Hz), 3,69(3H, s), 3,70(2H, t, J=6,1Hz), 4,05 (2H, t, J=6,1Hz), 4,10-4,42(3H, m), 6,99–7,17(3H, m), 7,25–7,31(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:431
Beispiel 36
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch Ethylbromacetat ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,26(3H, t, J=7,4Hz), 1,38–1,55(2H, m), 1,74-1,92(4H, m),2,32–2,58(5H, m), 2,78(2H, brt, J=11,7Hz), 3,06(2H, brd, J=7,1Hz), 3,69(3H, s), 4,12–4,42(3H, m), 4, 22 (2H, q, J=7,4Hz), 4,61(2H, s), 6,84–6,92(1H, m), 7,02-7,11(2H, m), 7,27–7,34(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:445
Beispiel 37
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-oxo-n-butyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch 1-(Methylsulfonyloxy)-2-butanon ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,09(3H, t, J=7,3Hz), 1,45 (1H, dt, J=3,5Hz, 11,5Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,5Hz, 11,5Hz), 1,76–1,92 (4H, m), 2,32–2,58(5H, m), 2,50 (2H, q, J=7,3Hz), 2,78 (2H, brt, J=12,2 Hz), 3,05(2H, brd, J=8,0Hz), 3,69(3H, s), 4,10-4,42(3H, m), 4,61(2H, s), 6,74–6,82(1H, m), 7,00–7,11(2H, m), 7,28–7,34(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:429
Beispiel 38
Herstellung von 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch Methyliodid ersetzt wurde und 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, das durch das Verfahren von Bezugsbeispiel 16 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,26(3H, t, J=7,2Hz), 1,40–1,60(2H, m), 1,70-1,90(4H, m), 2,30–2,60(5H, m), 2,70–2,85(2H, m), 2,98-3,10(2H, m), 3,41(3H, s), 4,13(2H, q, J=7,2Hz), 4,10–4,45(3H, m), 6,90–7,15(3H, m), 7,20–7,31(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:387
Beispiel 39
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidn-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Dreihundert (300) mg 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on wurden in 15 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 33 mg 60% Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurden 93μl (2-Bromethyl)acetat zugesetzt, auf 40°C erwärmt und zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde aufkonzentriert und der verbleibende Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf konzentriert und der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=19/l) gereinigt. Auf diese Weise wurden 354 mg 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-(2-acetoxy-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on erhalten. Das Produkt wurde in 10 ml Methanol aufgelöst, mit 35 mg Natriumborhydrid versetzt und 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf konzentriert, anschließend Wasser zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=19/l) gereinigt, wodurch 246 mg der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,46(2H, t, J=4,4Hz, 12,3Hz), 1,82(4H, brd,, J=9,4Hz), 2,30–2,58(5H, m), 2,77(2H, brd, J=11,9Hz), 3,03(2H, brd, J=8,0Hz), 3,28(1H, brs), 3,69(3H, s), 3,95 (2H, t, J=4,9Hz), 4,04(2H, t, J=4,9Hz), 4,12–4,42(3H, m), 7,01-7,12(3H, m), 7,27–7,34(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:403
Beispiel 40
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylthiomethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch (Chlormethyl)methylsulfid ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als rotgefärbtes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,47(2H, dq, J=4,3Hz, 12,5Hz), 1,74–1,90(4H, m), 2,16(3H, s), 2,32–2,58(5H, m), 2,78 (2H, brt, J=12,5Hz), 2,96–3,12(2H, m), 3,69(3H, s), 4,10–4,44(3H, m), 4,98(2H, s), 7,06–7,15(3H, m), 7,25–7,33 (1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:419
Beispiel 41
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-(methylthiomethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (390 mg) wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst, mit 345 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt und anschließend wurde eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=20/l) gereinigt, wobei 100 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,38–1,56 (2H, m), 1,76–1,98(4H, m), 2,32–2,60 (5H, m), 2,78 (2H, brt, J=12,9Hz), 2,98(3H, s), 3,02–3,10(2H, m), 3,69(3H, s), 3,80–3,96(1H, m), 4,12–4,38(2H, m), 5,06(2H, s), 7,11–7,19(2H, m), 7,25–7,35 (2H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:451
Beispiel 42
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-methylsulfonylethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch Methansulfonsäure-2-(methylsulfonyl)ethylester ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,47 (2H, dq, J=4,2Hz, 12,3Hz), 1,74–1,90 (4H, m), 2,30–2,58(5H, m), 2,78(2H, brt, J=12,3Hz), 2,91(3H, s), 3,05(2H, brd, J=6, 8Hz), 3,48(2H, t, J=6,8 Hz), 3,69(3H, s), 4,10–4,40(3H, m), 4,36 (2H, t, J=6,8Hz), 7,05–7,18(3H, m), 7,25–7,35(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:465
Beispiel 43
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-meth lthioethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Propargylbromid durch Methansulfonsäure-2-(methylthio)ethylester ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1,47 (2H, dq, J=3,9Hz, 12,2 Hz), 1,74–1,90(4H, m), 2,18(3H, s), 2,30–2,58(5H, m), 2,77 (2H, brt, J=6,6Hz), 2,84 (2H, t, J=7,2Hz), 3,04 (2H, brd, J=6,6Hz), 3,69(3H, s), 4,08(2H, t, J=7,2Hz), 4,13–4,42(3H, m), 6,95–7,17(3H, m), 7,20–7,40(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:433
Beispiel 44
Herstellung von 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1-[1-(Piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on · Dihydrochlorid (37,3 mg) wurde in 3 ml Chloroform aufgelöst, anschließend wurden 21 μl Triethylchlorformiat und 84 μl Triethylamin sukzessive unter Eiskühlung zugegeben. Danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=10/l) gereinigt, wobei 41,7 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1,26 (3H, t, J=6,9Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2Hz), 1,35–1,55(1H, m), 1,65–1,90(5H, m), 2,30–2,60(5H, m), 2,67-2,85(2H, m), 2,98–3,10(2H, m), 4,13(2H, q, J=6,9Hz), 4,05-4,45(3H, m), 4,52(2H, q, J=7,2Hz), 7,05–7,30(3H, m), 7,90-7,95(1H, m)
ESI-MS(M+H)⁺:445
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Einundvierzig (41) mg 1-[1-(Piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on · Ditrifluoracetat wurden in 5 ml Chloroform aufgelöst und mit 25 mg Diisopropylethylamin und 9,4 mg Methylchlorformiat versetzt, anschließend wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Chloroform und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=10/l) gereinigt, wobei 18 mg der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 2
Herstellung von 1-(Methylsulfonyloxy)aceton
Siebenunddreißig (37) mg Hydroxyaceton wurden in 2 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,078 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach Rühren der Reaktionsflüssigkeit bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 3
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
In 7 ml Methanol wurden 217 mg 1-(Piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 300 mg 1-(Diphenylmethyl)azetidin-2-on, 94 mg Natriumcyanoborhydrid und 102 mg Zinkchlorid aufgelöst und über Nacht gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde anschließend zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegegen, die mit Natriumchlorid versetzt worden war, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol = 50/l) gereinigt, wobei 583 mg des rohen 1-[1-[1-(Diphenylmethyl)azetidin-3-yl]piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ons erhalten wurden.
Von diesem Rohprodukt wurden 500 mg genommen und in 10 ml Methanol aufgelöst, die mit 2 ml 10% Salzsäure/Methanol versetzt worden waren, und die Hydrierung wurde auf 150 mg Palladiumhydroxid/Kohlenstoff in einer Wasserstoffatmosphäre von drei Atmosphären durchgeführt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abfiltriert, das Filtrat mit einem in wässriger Natriumhydroxylösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurd über Natriumsulfat getrocknet, auf konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol=20/l) gereinigt, wobei 168 mg 1-[1-(Azetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on erhalten wurden.
Achtzig (80) mg des Produkts wurden in 3 ml Chloroform aufgelöst, mit 30 mg Methylchlorformiat und 60 mg Diisopropylethylamin versetzt, 2 Stunden lang gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 1N wässriger Natriumhydroxidlösung und Chloroform verteilt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäu lenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol=50/l) gereinigt, wobei 43 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 4
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)azetidin-3-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
In 15 ml wurden 0,46 ml Nitrofluorbenzol, 1,05 g 3-Amino-1-diphenylmethylazetidin und 1,1 g Kaliumcarbonat suspendiert und anschließend wurde die Suspension bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Methylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, weiter mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurden 1,6 g eines orangefarbenen Rückstands erhalten.
Das Produkt wurde mit 1,65 g Zinn(II)Chlorid versetzt und zusammen in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst, danach wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 1,65 g Zinn(II)Chlorid wurden zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine 4N wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen, um das System alkalisch zu machen, anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Dann wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 10,6 g eines schwarzen Rückstands verblieben. Der Rückstand wurde mit 0,71 g Carbodiimidazol versetzt, anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurden 1,59 g eines schwarzen Rückstands erhalten, der durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=200/l) gereinigt wurde, wobei 630 mg 1-[1-(Diphenylmethyl)azetidin-3-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on erhalten wurden.
Das Produkt wurde in Methanol aufgelöst, mit einer 1N wässriger Salzsäure und 60 mg Palladiumhydroxid/Kohlenstoff versetzt und über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre von 4 Atmosphären geschüttelt. Das Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Methanols in dem Filtrat lieferten 484 mg eines schwarzen Rückstands. Dreißig (30) mg des Produkts wurden in 2 ml Chloroform aufgelöst, das mit 36 mg 1-(Methoxycarbonyl)piperidon versetzt wurde, und anschließend wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 42 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Chloroform dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/l) gereinigt, wobei 6,1 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 5
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
In 20 ml Ethanol wurden 1,55 g 4-Fluor-3-nitrotoluol, 1,90 g 4-Amino-1-benzylpiperidin und 1,40 g Kaliumcarbonat suspen diert und 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Ethylacetat und Kochsalzlösung wurden der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt, anschließend wurde diese durch Schütteln vermischt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert, wobei 3,6 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden, wovon 500 mg in 5 ml Methanol aufgelöst wurden. Die Lösung wurde 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und zwar auf 50 mg Palladium/Kohlenstoff. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abfiltriert, auf konzentriert und in 15 ml Chloroform aufgelöst, dazu wurden 300 mg Carbonyldiimidazol gegeben, anschließend wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf konzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol=100/l) gereinigt, wobei 147 mg 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on erhalten wurden. Das Produkt wurde in Methanol aufgelöst, das mit einer katalytischen Menge Palladiumhydroxid/Kohlenstoff versetzt wurde und anschließend wurde 0,5 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und auf konzentriert, wobei 95,8 mg 1-(Piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on als graues Öl erhalten wurden. Siebzig (70) mg des Öls wurden in 6 ml Ethanol aufgenommen und mit 300 mg 1-(Methoxycarbonyl)piperidon, 170 mg Natriumcyanoborhydrid und 184 mg Zinkchlorid versetzt, anschließend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der Natriumchlorid zugesetzt worden war, anschließend wurde geschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, auf konzentriert und der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol=50/l) gereinigt, wobei 71,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 6
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Unter Verwendung von 2,6-Difluor-1-nitrobenzol als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Bezugsbeispielen 9 und 10 erhalten.
Bezugsbeispiel 7
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-imidazol[4,5-b]-pyridin-2-on
Siebzig (70) mg 2-Chlor-3-nitropyridin, 140 mg Natriumhydrogencarbonat, 35 mg Kaliumiodid und 137 mg 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(methoxycarbonyl)piperidin wurden in 5 ml Cyclohexanol bei 150°C 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=95/5) gereinigt, wobei 76 mg 2-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-amino-3-nitropyridin erhalten wurden.
Siebzig (70) mg 2-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]amino-3-nitropyridin wurden in 5 ml Methanol aufgelöst, das mit 20 mg 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator versetzt wurde, um eine katalytische Reduktion bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphärendruck durchzuführen. Nach der Abfiltration des Katalysators und dem Trock nen des Filtrats bis zum Feststoff, wurde der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=95/5) gereinigt, wobei 20 mg 3-Amino-2-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]aminopyridin erhalten wurden.
Zwanzig (20) mg 3-Amino-2-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]aminopyridin und 18 mg Triphosgen wurden in 2 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 45 μl Triethylamin unter Eiskühlung versetzt. Das System wurde bei derselben Temperatur weitere 2 Stunden gerührt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Danach wurde Wasser zu der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und das resultierende Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie (Chloroform/Methanol=10/l) gereinigt, wobei 12 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 8
Herstellung von 1-[1-(Piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on · Ditrifluoracetat
Ein (1) g 1-[1-(1-(Tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (vgl. internationale Veröffentlichung WO 96/13262) und 0,53 ml Triethylamin wurden in 30 ml Chloroform suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,29 ml Methansulfonylchlorid zugegeben und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die anschließend mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel säulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol = 19/l) gereinigt, wobei 860 mg 1-[1-(1-(Tertbutoxycarbonyl)piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on erhalten wurden. Das Produkt wurde in 25 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde die Trifluoressigsäure abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Ether und Chloroform gegeben und die dadurch erhaltenen Kristalle durch Filtration gewonnen, wobei 860 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 9
Herstellung von Methyl 4-{4-(4-methylsulfonyl-2-aminophenyl)amino]piperidin-1-yl}piperidin-1-carboxylat
In 5 ml Ethanol wurden 125 mg 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(methoxycarbonyl)piperidin, 115 mg 1-Fluor-4-(methylsulfonyl)-2-nitrobenzol und 88 mg Kaliumcarbonat suspendiert und 2 Stunden lang bei 75°C gehalten. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt, mit Ethylacetat und gesättigter Kochsalzlösung versetzt und durch Schütteln vermischt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol=50/l) gereinigt, wobei 207 mg Methyl-4-{4-(4-methylsulfonyl-2-nitrophenyl)amino]piperidin-1-yl}piperidin-1-carboxylat erhalten wurden.
Achtundachtzig (88) mg des Produkts wurden in 5 ml 1N Salzsäure aufgenommen und mit 500 mg Eisen versetzt, und anschließend wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natrium hydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, und zwar mit gesättigter Kochsalzlösung, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert, wobei 80 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 10
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-(methylsulfon 1)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Achtzig (80) mg Methyl-4-{4-(4-Methylsulfonyl-2-aminophenyl)amino]piperidin-1-yl}piperidin-1-carboxylat, das nach der Methode aus Bezugsbeispiel 9 synthetisiert worden war, wurde in Ethylacetat aufgelöst und anschließend mit 150 mg Carbonyldiimidazol versetzt, anschließend wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde konzentriert und der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform, Chloroform/Methanol=40/l) gereinigt, wobei 79 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 11
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Unter Verwendung von 1,4-Difluor-2-nitrobenzol als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung nach den Verfahren aus den Bezugsbeispielen 9 und 10 erhalten.
Bezugsbeispiel 12
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl) piperidin-4-yl]-5-brom-1,3-dih dro-2H-benzimidazol-2-on
Unter Verwendung von 1-Fluor-2-nitro-4-brombenzol als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung nach den Verfahren aus den Bezugsbeispielen 9 und 10 erhalten.
Bezugsbeispiel 13
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Unter Verwendung von 1-Nitro-2,4-difluorbenzol als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung nach den Verfahren aus den Bezugsbeispielen 9 und 10 erhalten.
Bezugsbeispiel 14
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpieridin-4-yl)piperidin-4-yl]-6-methoxymethyloxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Dreihundert (300) mg 2-Nitro-5-hydroxy-1-fluorbenzol wurden in Chloroform aufgelöst und mit 0,17 ml Chlormethylmethylether und 0,48 ml Diisopropylethylamin versetzt, anschließend wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsflüssig keit wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Kochsalzlösung, anschließend wurde sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde auf konzentriert und der Rückstand gemäß den Verfahren aus Bezugsbeispielen 9 und 10 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 15
Herstellung von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methoxyethyloxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Ein (1) g 2-Nitro-4-hydroxy-1-chlorbenzol wurde in 30 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,50 ml Chlormethylmethylether und 1,30 ml Diisopropylethylamin versetzt, anschließend wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde auf konzentriert und der Rückstand wurde gemäß Bezugsbeispiel 5 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 16
Herstellung von 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Einundvierzig (41) mg 1-[1-(Piperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on · Di-trifluoracetat wurden in 5 ml Dichlormethan aufgelöst und mit 25 mg Diisopropylethylamin und 11 mg Ethylchlorformiat versetzt, anschließend wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Chloroform und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol=10/l) gereinigt. Auf diese Weise wurden 22g Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Analgetika für Erkrankungen, die mit Schmerz verbunden sind, wie durch Krebs bedingter Schmerz, postoperativer Schmerz, Migräne, Gicht, chronischer Rheumatismus, chronischer Schmerz oder Neuralgie; weiter sind sie nützlich als Mittel zur Behandlung der Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphium, der Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphium, Juckreiz, Demenz, Reizdarmsyndrom, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktioneller Dyspepsie und Speiseröhrenentzündung.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel [I]
[bei der A, B, C und D gleich oder unterschiedlich sind und eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei die Methin-Gruppe bzw. die Methin-Gruppen wahlweise mit Halogen, Hydroxyl oder C₁-C₆-Alkyl substituiert ist/sind; E Sauerstoff bedeutet;
gleich oder unterschiedlich sind und C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen bedeuten; R¹ C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₇-Alkanoyl, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Di(C₁-C₆-alkyl)aminosulfonyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl bedeutet, welches mit Halogen oder C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, welches einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Oxo, Amino, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl und C₂-C₇-Alkoxycarbonyl aufweisen kann; und R² C₁-C₆-Alkyl bedeutet], oder deren Salze.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen A, B, C und D gleich oder unterschiedlich sind und eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen bedeuten, welche mit Halogen, Hydroxyl oder C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann/können.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen die C₃-C₉ monocyclischen aliphatischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen
welche gleich oder unterschiedlich sind, Azetidin-1,3-diyl oder Piperidin-1,4-diyl Gruppen bedeuten.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen beide Gruppen
Piperidin-1,4-diyl Gruppen sind.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R¹ C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl; C₁-C₆-Alkylsulfonyl, welches mit Halogen substituiert sein kann; oder C₁-C₆-Alkyl, welches einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Oxo, Amino, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl und C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, aufweisen kann, bedeutet.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R¹ C₁-C₆-Alkylsulfonyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, bedeutet.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen A, B, C und D gleich oder unterschiedlich sind und eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen bedeuten, welche mit Halogen, Hydroxyl oder C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann/können; beide Gruppen
1,4-Piperidin-diyl bedeuten; und R¹ eine C₂-C₆-Alkyl, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, oder C₁-C₆-Alkyl, welches einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Oxo, Amino, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆- Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl und C₂-C₇-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, bedeutet.
Die Verbindungen nach Anspruch 7, bei denen R¹ C₁-C₆-Alkylsulfonyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, bedeutet.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, und zwar die folgenden: 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperiding-4-yl]-3-(2-propinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-propenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-oxopropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-aminoethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(dimethylaminosulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-acetyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)azetidin-3-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluor-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-on, 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-fluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2-difluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-prenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(isopropylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(n-butylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-carbamoyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-oxo-n-butyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylthiomethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-methylsulfonylethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-methylthioethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-ethoxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-4-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, und 1-[1-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Die Verbindungen nach Anspruch 1, und zwar die folgenden: 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-n-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-aminoethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methoxycarbonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(ethylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-fluor-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(methylsulfonyl)-6-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2-fluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, und 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-(2,2-difluorethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I] wie in Anspruch 1 beschrieben, oder ein Salz davon, welches das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [VII]
[bei der a, b, c und d dieselben oder unterschiedlich sind und eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei die Methin-Gruppe bzw. die Methin-Gruppen wahlweise mit Halogen, wahlweise geschützten Hydroxyl-Gruppen oder C₁-C₆-Alkyl substituiert sind; E Sauerstoff bedeutet;
gleich oder unterschiedlich sind und C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen bedeuten; und R² C₁-C₆-Alkyl ist], mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] R^1p–L² [VIII][bei der L² eine Abgangsgruppe bedeutet, und R^1p C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₇-Alkanoyl, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Di(C₁-C₆ Alkyl)aminosulfonyl, oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, oder C₁-C₆-Alkyl, welches einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl und C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, und wahlweise geschütztes Hydroxyl und Amino, bedeutet] unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV]
R^1p und R² die zuvor zugewiesenen Bedeutungen haben], und wenn notwendig das Entfernen der Schutzgruppe(n), umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I] wie in Anspruch 1 beschrieben, oder eines Salzes davon, welches das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX]
[bei der a, b, c und d gleich oder unterschiedlich sind und eine Methin-Gruppe bzw. Methin-Gruppen oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei die Methin-Gruppe bzw. die Methin-Gruppen wahlweise mit Halogen, wahlweise geschütztem Hydroxyl oder C₁-C₆-Alkyl substituiert ist/sind; E Sauerstoff bedeutet;
gleich oder unterschiedlich sind und C₃-C₉ monocyclische aliphatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen bedeuten; R^1p C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₇-Alkanoyl, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Di(C₁-C₆-alkyl)aminosulfonyl, oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, oder C₁-C₆-Alkyl, welches einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl und C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und wahlweise geschütztes Hydroxyl und Amino bedeuten; und R² C₁-C₆-Alkyl bedeutet] mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbonyldiimidazol, Triphosgen, Diphosgen, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV],
R^1p und R² die zuvor zugewiesenen Bedeutungen besitzen], und wenn notwendig das Entfernen der Schutzgruppe(n) umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel [I], wie in Anspruch 1 beschrieben, oder ein Salz davon, und mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvanz.
Agonist des muscarinischen M4-Rezeptors, welcher als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel [I] wie in Anspruch 1 beschrieben, oder ein Salz davon, umfasst.
Analgetikum oder Mittel für die Behandlung einer Toleranz gegenüber narkotisierenden Analgetika vertreten durch Morphin, Abhängigkeit von narkotisierenden Analgetika, vertreten durch Morphin, Juckreiz, Demenz, Reizkolon, Schizophrenie, Glaukom, Pollakiurie, Harninkontinenz, Cholelithiasis, Cholecystitis, funktionelle Dyspepsie und Refluxösophagitis, welches als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel [I] wie in Anspruch 1 beschrieben, oder ein Salz davon, enthält.