DE19935966A1 - Process for the reduction of keto alcohols - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 durch Reduktion von Ketoalkoholen der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F2 bei denen die OH-Gruppe des Ketoalkohols vor der Reduktion durch eine Silylschutzgruppe geschützt wird. Die Silylierung wird mittles Silylchloriden bei einer Temperatur von 30 bis 120 C durchgeführt.The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (I) DOLLAR F1 by reduction of keto alcohols of the general formula (II) DOLLAR F2 in which the OH group of the keto alcohol is protected from the reduction by a silyl protective group. The silylation is carried out using silyl chlorides at a temperature of 30 to 120 ° C.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelThe present invention relates to a method for producing compounds the general formula
in der
R1 für einen Cyclopentyl- oder Isopropylrest steht,
R2 und R3 einen Spirocyclobutylrest bilden oder für Methyl stehen und
R4 für eine Sylylschutzgruppe steht,
durch Reduktion von Ketoalkoholen der allgemeinen Formelin the
R 1 represents a cyclopentyl or isopropyl radical,
R 2 and R 3 form a spirocyclobutyl radical or represent methyl and
R 4 represents a sylyl protective group,
by reduction of keto alcohols of the general formula
bei dem die OH-Gruppe des Ketoalkohols vor der Reduktion durch eine Silylschutzgruppe geschützt wird.in which the OH group of the keto alcohol is reduced by a Silyl protective group is protected.
Aus der internationalen Anmeldung WO 99/14174 ist ein Verfahren zur Herstellung
substituierter Tetrahydro-Naphthaline und analoger Verbindungen bekannt. Hierbei
wird die Syntheseseqtzenz:
A process for the preparation of substituted tetrahydro-naphthalenes and analogous compounds is known from international application WO 99/14174. Here the synthesis sequence is:
beschrieben, wobei die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben.described, wherein the substituents have the meaning given above.
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine effiziente Methode zur Herstellung von I
The present invention describes an efficient method for producing I
- a) durch Optimierung der Silylierung von II nach III unda) by optimizing the silylation from II to III and
- b) Rückführung des falschen Diastereomers, des Epimers von I (in Reinform oder im Gemisch mit I), welches am OH-tragenden Stereozentrum die zu I entgegen gesetzte Konfiguration aufweist, durch Oxidation zu III, welches dann einer erneuten Reduktion zugänglich ist.b) recycling of the wrong diastereomer, the epimer of I (in pure form or in a mixture with I), which at the OH-carrying stereo center opposes the I has set configuration, by oxidation to III, which is then one renewed reduction is accessible.
Die in der internationalen Anmeldung WO 99/14174 hergestellten Endverbindungen sind wertvolle Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose sowie Dyslipidämien. Das eingangs genannte Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt einen Teil des bekannten Gesamtver fahrens dar und kann bei der Herstellung der genannten Wirkstoffe eingesetzt werden. Bei dem bekannten Verfahren wird die Hydroxylgruppe in II durch eine Trialkylsilylgruppe, beispielsweise die t-Butyldimethylsilyl-Gruppe geschützt. Die Einführung erfolgt über die üblichen aktiven Silylderivate, beispielsweise die Chloride oder Trifluormethansulfonate (Triflate) in Gegenwart von sterisch gehinderten Basen wie zum Beispiel Lutidin bei einer Temperatur von -30°C bis +10°C. Um die für diese sterisch sehr anspruchsvollen Systeme zu erwartenden Eliminierungsreaktionen möglichst gering zu halten, wurden vor allem die reaktiveren Silyltriflate bei möglichst niedrigen Temperaturen eingesetzt. Trotzdem traten als Nebenreaktion Eliminierungen auf, die zu nicht unerheblichen Mengen an Nebenprodukten führten. Hierdurch wird nicht nur die Ausbeute verringert, sondern darüber hinaus ist die Trennung von Zielprodukt und Eliminierungsprodukt auch aufwendig und mit hohen Verlusten an Zielprodukt verbunden.The end connections produced in international application WO 99/14174 are valuable active ingredients in pharmaceuticals, especially in pharmaceuticals for Treatment of arteriosclerosis and dyslipidemia. The above The method of the present invention constitutes part of the known total ver driving and can be used in the manufacture of the active ingredients mentioned become. In the known method, the hydroxyl group in II is replaced by a Trialkylsilylgruppe, for example the t-butyldimethylsilyl group protected. The Introduction takes place via the usual active silyl derivatives, for example the Chlorides or trifluoromethanesulfonates (triflates) in the presence of steric hindered bases such as lutidine at a temperature of -30 ° C to + 10 ° C. To be expected for these sterically very demanding systems Above all, keeping elimination reactions as low as possible became more reactive silyl triflates used at temperatures as low as possible. Nevertheless As a side reaction, eliminations occurred that were not negligible By-products resulted. This not only reduces the yield, but also In addition, the separation of the target product and the elimination product is also complex and associated with high losses of the target product.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die geschilderten Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und das eingangs genannte Verfahren dahingehend zu verbessern, daß die Bildung eines Eliminierungsproduktes vermieden bzw. reduziert wird und dadurch die Ausbeute erhöht und die Aufarbeitung des Zielproduktes er leichtert werden.It is an object of the present invention, the disadvantages of the prior art to avoid the technology and to the above-mentioned procedure improve that the formation of an elimination product avoided or reduced is and thereby increases the yield and he working up the target product be relieved.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch die Silylierung mit den weniger aktiven Silylchloriden der Formel R4-Cl, in der R4 für eine Silylschutzgruppe steht, bei Temperaturen, die wesentlich höher liegen als die in der genannten internationalen Anmeldung beschriebenen. Insbesondere überraschend verlief diese Umsetzung bei den erforderlichen hohen Temperaturen, welche bekanntlich Eliminierung begünstigen, ohne bzw. mit deutlich geringerer Eliminierung.Surprisingly, it has now been found that this object can be achieved by silylation with the less active silyl chlorides of the formula R 4 -Cl, in which R 4 represents a silyl protective group, at temperatures which are substantially higher than those described in the international application mentioned . This reaction was particularly surprising at the high temperatures required, which are known to favor elimination, with or with significantly less elimination.
Obwohl es aus J. Am.Soc. 1996, 118, 12832-12833 bekannt ist, Silylierungen mit t- Butyldimethyl-Silylchlorid bei Temperaturen von bis zu 80°C durchzuführen, war es nicht zu erwarten, daß trotz der Temperaturerhöhung bei der vorliegenden Reaktion die Eliminierungsreaktion unterdrückt werden könnte. Although from J. Am.Soc. 1996, 118, 12832-12833 is known, silylations with t It was to perform butyldimethylsilyl chloride at temperatures of up to 80 ° C not to be expected, despite the temperature increase in the present reaction the elimination reaction could be suppressed.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren der eingangs genannten Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Silylierung zur Einführung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit Silylchloriden bei einer Temperatur von 30 bis 120°C durchgeführt wird.The invention therefore relates to a method of the type mentioned at the outset characterized in that the silylation to introduce the protecting group by reaction with silyl chlorides at a temperature of 30 to 120 ° C is carried out.
Vorzugsweise steht R4 für einen Trimethylsilylrest, einen Dimethylethylsilylrest, einen Triethylsilylrest, einen Dimethylhexylsilylrest oder einen t-Butyldimethyl silylrest, wobei der t-Butyldimethylsilylrest bevorzugt wird.R 4 preferably represents a trimethylsilyl radical, a dimethylethylsilyl radical, a triethylsilyl radical, a dimethylhexylsilyl radical or a t-butyldimethylsilyl radical, the t-butyldimethylsilyl radical being preferred.
Vorzugsweise wird die Silylierung bei 60 bis 90°C, besonders bevorzugt bei 65 bis 75°C durchgeführt. In den genannten Temperaturbereichen wird die Bildung des unerwünschten Eliminierungsproduktes besonders effektiv verhindert.The silylation is preferably at 60 to 90 ° C., particularly preferably at 65 to 75 ° C carried out. The formation of the unwanted elimination product particularly effectively prevented.
Vorzugsweise werden bei der Silylierung 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidino pyridin, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diaza bicyclo[4.3.0]non-5-en, Proazaphosphatran P(MeNCH2CH2)3N und/oder Ethyldiiso propylamin als Katalysator eingesetzt.In the silylation, 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidino pyridine, 1,1,3,3-tetramethylguanidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diaza bicyclo [4.3.0 ] non-5-ene, proazaphosphatran P (MeNCH 2 CH 2 ) 3 N and / or ethyldiiso propylamine used as catalyst.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver fahrens werden bei der Silylierung auf ein Äquivalent Ketoalkohol der Formel (II) 1 bis 10 Äquivalente t-Butyldimethylsilylchlorid, 0,1 bis 5 Äquivalente Katalysator und 1 bis 20 Äquivalente Triethylamin eingesetzt. Das verwendete Triethylamin neu tralisiert die bei der Reaktion entstehende Salzsäure.In a particularly preferred embodiment of the Ver are silylated for one equivalent of keto alcohol of the formula (II) 1 to 10 equivalents of t-butyldimethylsilyl chloride, 0.1 to 5 equivalents of catalyst and 1 to 20 equivalents of triethylamine are used. The triethylamine used new tralises the hydrochloric acid formed during the reaction.
Die Silylierung wird vorzugsweise in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösemittel durchgeführt.The silylation is preferably in dimethylformamide or N-methylpyrrolidone performed as a solvent.
Die Ausbeute kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren weiterhin dadurch ge
steigert werden, daß das bei der Reduktion als Nebenprodukt entstehende Epimer der
allgemeinen Formel (IV)
The yield in the process according to the invention can be further increased by the fact that the epimer of the general formula (IV) formed as a by-product in the reduction
durch Oxidation mit MnO2 in den Prozeß zurückgeführt wird.is returned to the process by oxidation with MnO 2 .
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeipiels näher erläutert. The invention is explained in more detail below with the aid of an exemplary embodiment.
346 g V werden in 2,021 ltr. Dimethylformamid vorgelegt und mit 722 g tert- Butyldimethylsilylchlorid, 209 g 4-Dimethylaminopyridin und 430 g Triethylamin versetzt. Der Ansatz wird anschließend 18 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 7,65 ltr. 10%iger Ammoniumchloridlösung versetzt und 2 mal mit Essigester (jeweils 2,9 ltr.) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden sukzessive mit 1 normaler Salzsäure (2 mal jeweils 1,9 ltr.) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3,8 ltr.) gewaschen. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum werden insgesamt 339 g VI als weiße Kristalle erhalten. Bei einer Analyse konnte weder im Dünnschichtchromatogramm noch im 1H-NMR-Spektrum bei 200 MHz ein Eliminierungsprodukt nachgewiesen werden.346 g V are in 2.021 ltr. Dimethylformamide submitted and with 722 g of tert Butyldimethylsilyl chloride, 209 g of 4-dimethylaminopyridine and 430 g of triethylamine transferred. The mixture is then stirred at 70 ° C. for 18 hours. After cooling to room temperature with 7.65 ltr. 10% ammonium chloride solution added and extracted twice with ethyl acetate (2.9 liters each). The united organic Phases are successively with 1 normal hydrochloric acid (2 times 1.9 ltr.) And saturated sodium hydrogen carbonate solution (3.8 l). After evaporation the organic solvent, the residue is recrystallized from methanol. After drying in vacuo, a total of 339 g of VI as white crystals receive. An analysis could neither in the thin layer chromatogram nor in 1H NMR spectrum at 200 MHz an elimination product can be detected.
In einem Vergleichsversuch wurde mit tert-Butyldimethylsilyltriflat bei -10°C silyliert. In diesem Fall betrug der Anteil an Eliminierungsprodukt 32 Gew.-% (entspricht etwa 37 Mol-%). In a comparative experiment with tert-butyldimethylsilyl triflate at -10 ° C silylated. In this case the elimination product content was 32% by weight. (corresponds to about 37 mol%).
Zu 313,5 g Diastereomerengemisch VII in 3 ltr. Methylenchlorid wurden bei Raum temperatur 1334 g aktiviertes Mangandioxid gegeben. Es wurde 45 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt und das Oxidationsmittel durch Absaugen über Kieselgur abgetrennt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus 3 ltr. Methanol heiß umkristallisiert. Isolieren und Trocknen der Kristalle ergaben 230 g VI. Aus der Mutterlauge konnte durch erneute Kristallisation weitere 24 g VI erhalten werden.To 313.5 g of diastereomer mixture VII in 3 l. Methylene chloride were at room temperature given 1334 g activated manganese dioxide. It was at 45 minutes stirred this temperature and the oxidizing agent by suction over Diatomaceous earth separated. The filtrate was concentrated and the residue from 3 ltr. Hot recrystallized methanol. Isolation and drying of the crystals gave 230 g VI. From the mother liquor, a further 24 g of VI be preserved.
Claims (7)
in der
R1 für einen Cyclopentyl- oder Isopropylrest steht,
R2 und R3 einen Spirocyclobutylrest bilden oder für Methyl stehen und
R4 für eine Silylschutzgruppe steht,
durch Reduktion von Ketoalkoholen der allgemeinen Formel (II)
bei dem die OH-Gruppe des Ketoalkohols vor der Reduktion durch eine Silylschutzgruppe geschützt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Silylie rung zur Einführung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit Silylchloriden bei einer Temperatur von 30 bis 120°C durchgeführt wird.1. Process for the preparation of compounds of the general formula (I)
in the
R 1 represents a cyclopentyl or isopropyl radical,
R 2 and R 3 form a spirocyclobutyl radical or represent methyl and
R 4 represents a silyl protective group,
by reduction of keto alcohols of the general formula (II)
in which the OH group of the keto alcohol is protected from reduction by a silyl protective group, characterized in that the silylation for introducing the protective group is carried out by reaction with silyl chlorides at a temperature of 30 to 120 ° C.
durch Oxidation mit MnO2 in den Prozeß zurückgeführt wird.7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that the epimer of the general formula (IV) formed as a by-product in the reduction
is returned to the process by oxidation with MnO 2 .
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