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DE19642319A1 - New heterocyclyl:methyl substituted fused pyrazole derivatives - Google Patents

New heterocyclyl:methyl substituted fused pyrazole derivatives

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DE19642319A1
DE19642319A1 DE1996142319 DE19642319A DE19642319A1 DE 19642319 A1 DE19642319 A1 DE 19642319A1 DE 1996142319 DE1996142319 DE 1996142319 DE 19642319 A DE19642319 A DE 19642319A DE 19642319 A1 DE19642319 A1 DE 19642319A1
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carbon atoms
chain
straight
substituted
alkoxy
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DE1996142319
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Alexander Dr Straub
Chantal Dr Robyr
Ulrich Dr Niewoehner
Thomas Dr Jaetsch
Achim Dr Feurer
Raimund Dr Kast
Johannes-Peter Dr Stasch
Elisabeth Dr Perzborn
Joachim Dr Huetter
Klaus Dr Dembowsky
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Abstract

1-Heterocyclylmethyl-3-(hetero)aryl-substituted (hetero)aromatic-fused pyrazoles (I) and their isomers, N-oxides and salts are new: R<1> = 5-membered aromatic heterocycle with 1 S, N or O atom or phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted by CHO, COOH, OH, acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl with up to 6C, NO2, CN, halo, phenyl or 1-6C alkyl, etc.; R<2> and R<3> together with the double bond form a 5-membered aromatic heterocycle with 1 S, N or O atom or a phenyl ring, etc.; A = 5- or 6-membered aromatic or saturated heterocycle with 1-3 S, N and/or O atoms optionally mono-, di- or trisubstituted by SH, OH, CHO, etc.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazol- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-ErkrankungenThe present invention relates to new heterocyclylmethyl-substituted pyrazole Derivatives, processes for their preparation and their use as medicinal products, in particular as a medicament for the treatment of cardiovascular diseases

Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die stimulierte Thrombozytenaggregation in vitro inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).It is already known that 1-benzyl-3- (substituted heteroaryl) condensed Pyrazole derivatives inhibit stimulated platelet aggregation in vitro (cf. EP 667 345 A1).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I),
The present invention relates to new heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives of the general formula (I),

in welcher
R1 für einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
in which
R 1 stands for a 5-membered aromatic heterocycle with 1 heteroatom from the series S, N and / or O or for phenyl, which may be up to 3 times the same or different by formyl, carboxyl, hydroxy, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxyl, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino each up to 5 carbon atoms or can be substituted by a radical of the formula -OR 4 ,
wherein
R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR 5 R 6 R 7 ,
wherein
R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are aryl having 6 to 10 carbon atoms or alkyl having up to 6 carbon atoms,
and / or by a radical of the formula

worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei das Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert ist,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen, Salze und deren N-Oxide.wherein
a represents a number 1, 2 or 3,
R 8 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 2 and R 3 , including the double bond, form a 5-membered aromatic heterocycle with a hetero atom from the series S, N and / or O or a phenyl ring which may be up to 3 times identical or different through formyl, carboxyl, hydroxy, Amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, azido, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, the alkyl in turn being substituted by hydroxyl, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxy carbonyl, each having up to 5 carbon atoms, can be substituted,
A represents a 5- to 6-membered aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be up to 3 times the same or different by mercaptyl, hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, trifluoromethyl, azido, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl can each be substituted with up to 5 carbon atoms,
and / or is substituted by a group of the formula - (CO) b -NR 9 R 10 ,
wherein
b represents a number 0 or 1,
R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms,
and their isomeric forms, salts and their N-oxides.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compounds of general formula (I) according to the invention can also in Form of their salts. In general, here are salts with organic or called inorganic bases or acids.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Heterocyclylmethyl-substi­ tuierten Pyrazol-Derivate können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral­ säuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitro­ nensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of heterocyclylmethyl-substi tuated pyrazole derivatives can salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citro Nenoic acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds of the invention, which be a free carboxyl group to sit. Z are particularly preferred. B. sodium, potassium, or magnesium Calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The Racem forms, like the diastereomers, can be prepared in a known manner separate the stereoisomerically uniform constituents.  

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus, der im Fall R1 = 1 Heteroatom im 5-Ring und im Fall A bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispiels­ weise seien genannt: Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydro­ furanyl. Bevorzugt sind Furyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl.Within the scope of the invention, heterocycle generally represents a 5- to 6-membered heterocycle which, in the case of R 1 = 1 heteroatom in the 5-ring and in the case of A, can contain up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O. . Examples include: pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, morpholinyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl or tetrahydro furanyl. Furyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranyl are preferred.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
R 1 stands for furyl, pyrrolyl, thienyl or phenyl, which may be up to 2 times identical or different through formyl, carboxyl, hydroxy, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azido , Fluorine, chlorine, bromine, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino each having up to 4 carbon atoms or by one Radical of formula -OR 4 can be substituted,
wherein
R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -SiR 5 R 6 R 7 ,
wherein
R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and / or by a radical of the formula

substituiert sind, worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.are substituted, wherein
a represents a number 1, 2 or 3,
R 8 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 2 and R 3 , including the double bond, form a furyl, thienyl or phenyl ring, which may be up to 3 times the same or different by formyl, carboxyl, hydroxy, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azido, fluorine, chlorine, bromine, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to can be substituted to 4 carbon atoms,
A represents tetrahydropyranyl, furyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times the same or different by hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms are substituted, which in turn is substituted by hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxy carbonyl each having up to 4 carbon atoms can be,
and / or are substituted by a group of the formula - (CO) b -NR 9 R 10 ,
wherein
b represents a number 0 or 1,
R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts and their N-oxides.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Furyl, Pyrryl, Thienyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acyl­ amino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
R 1 represents furyl, pyrryl, thienyl or phenyl, which are optionally substituted up to 2 times identically or differently by formyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl, carboxyl, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino each having up to 3 carbon atoms,
and / or by a radical of the formula

substituiert sind,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert sein kann,
A für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.are substituted,
wherein
a represents a number 1 or 2,
R 8 represents hydrogen or methyl,
R 2 and R 3 , including the double bond, form a furyl, thienyl or phenyl ring, which may be up to 2 times the same or different through formyl, carboxyl, hydroxy, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 carbon atoms, nitro, cyano, fluorine, chlorine, phenyl or straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms are substituted, which in turn is substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 3 carbon atoms can be,
A stands for tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times identical or different by formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine , Nitro, cyano, trifluoromethyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 3 carbon atoms,
and / or are substituted by a group of the formula - (CO) b -NR 9 R 10 ,
wherein
b represents a number 0 or 1,
R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts and their N-oxides.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
The invention further relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention, characterized in that
[A] compounds of the general formula (II)

in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)in which
R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, with compounds of the general formula (III)

D-CH2-A (III)D-CH 2 -A (III)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
A has the meaning given above
and
D represents triflate or halogen, preferably bromine,
in inert solvents, if appropriate in the presence of a base,
or
[B] Compounds of the general formula (IV)

in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR11R12R13, ZnR14, Iod oder Triflat steht,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R14 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)in which
A, R 2 and R 3 have the meaning given above,
and
L represents a radical of the formula -SnR 11 R 12 R 13 , ZnR 14 , iodine or triflate,
wherein
R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
R 14 represents halogen,
with compounds of the general formula (V)

R1-T (V)R 1 -T (V)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnR11R12R13 oder ZnR14
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR11'R12'R13', ZnR14 oder BR15R16steht,
worin
R11', R12', R13' und R14'die oben angebene Bedeutung von R11, R12, R13 und R14 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.in which
R 1 has the meaning given above
and
in the case L = SnR 11 R 12 R 13 or ZnR 14
T represents triflate or halogen, preferably bromine,
and
in the case L = iodine or triflate
T represents a radical of the formula SnR 11 ' R 12' R 13 ' , ZnR 14 or BR 15 R 16 ,
wherein
R 11 ' , R 12' , R 13 ' and R 14' have the abovementioned meaning of R 11 , R 12 , R 13 and R 14 and are identical or different with this,
R 15 and R 16 are identical or different and denote hydroxyl, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring,
implemented in a palladium-catalyzed reaction in inert solvents,
and optionally the substituents listed under R 1 , R 2 , R 3 and / or A are varied or introduced by customary methods, preferably by reduction, oxidation, removal of protective groups and / or nucleophilic substitution.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The methods according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlen­ wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphor­ säuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Beson­ ders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylformamid.Suitable solvents for the individual steps of process [A] are here inert organic solvents that are not under the reaction conditions change. These include ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, coals Hydrogen such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, Nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphorus acid triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Especially preferred are tetrahydrofuran, toluene or dimethylformamide.

Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd­ alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diarninopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid. In general, inorganic or organic bases can be used as bases for the process according to the invention. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butyl , or organic amines (trialkyl- (C 1 -C 6 ) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diarninopyridine, methylpiperidine or morpholine. It is also possible to use alkali metals such as sodium and their hydrides such as sodium hydride as bases. Sodium and potassium carbonate, triethylamine and sodium hydride are preferred.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound of general formula (II) used.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 110 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichl orethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdöl­ fraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzu­ setzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.Inert organic solvents are suitable as solvents for process [B] Solvents that do not change under the reaction conditions. For this belong ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, halogen hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-di chloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethyl phosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents put. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, Dioxane or dimethoxyethane.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 110 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2((C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(db a)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.PdCl 2 ((C 6 H 5 ) 3 ) 2 , palladium-bis-dibenzylidene acetone (Pd (db a) 2 ), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene are generally suitable as palladium compounds in the context of the present invention ] -Palladium (II) chloride (Pd (dppf) Cl 2 ) or Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 . Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 is preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (V) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (III) and (V) are known per se or can be produced by customary methods.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can then be prepared by using compounds of the general formula (VI)

in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L' die oben angegebene Bedeutung von L hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in Analogie zu dem oben aufge­ führten Verfahren [B] umsetzt.in which
R 2 and R 3 have the meaning given above
and
L 'has the meaning of L given above and is the same or different with it,
with compounds of the general formula (V) in analogy to the above-mentioned process [B].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
Some of the compounds of the general formula (IV) are known or new in the case of the stannyls and can then be prepared, for example, by the compounds of the general formula (IVa)

in welcher
R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
L'' für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)in which
R 2 , R 3 and A have the meaning given above,
L '' represents triflate or halogen, preferably iodine,
with compounds of the general formula (VII)

(SnR11R12R13)2 (VII)(SnR 11 R 12 R 13 ) 2 (VII)

in welcher
R11, R12, R13 die oben angegebene Bedeutung haben
wie oben beschrieben palladiumkatalysiert umsetzt.in which
R 11 , R 12 , R 13 have the meaning given above
implemented as palladium-catalyzed as described above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IVa) und (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (IVa) and (VII) are known per se or can be produced by customary methods.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.The reductions are generally carried out with reducing agents, preferably with those suitable for the reduction of carbonyl to hydroxy compounds are carried out. The reduction with is particularly suitable here Metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents, given otherwise in the presence of a trialkylborane. The reduction with is preferred complex metal hydrides such as lithium boranate, sodium boranate, Potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboronate, diisobutylaluminium hydride or performed lithium aluminum hydride. Very particularly preferred is the reduction with diisobutylaluminium hydride and sodium borohydride guided.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.The reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably from 1 mol to 4 mol based on 1 mol of the verbin to be reduced applications.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.The reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in the case of DIBAH, 0 ° C., room temperature in the case of NaBH 4 , particularly preferably at 78 ° C, depending on the choice of reducing agent and solvent.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.The reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible work at increased or decreased pressure.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck. The protective group is generally split off in one of the above listed alcohols and / or THF or acetone, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid a temperature range from 0 ° C to 70 ° C, preferably at room temperature and normal pressure.  

Darüberhinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO- Donatoren.Furthermore, the invention comprises the combination of the invention Compounds of the general formula (I) with organic nitrates and NO Donors.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroperussid (SNP), Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1 und ähnliche Stoffe.Organic nitrates and NO donors within the scope of the invention are in the general substances that release their NO or NO species Develop therapeutic effects. Sodium nitroperusside (SNP) are preferred, Nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 and similar fabrics.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation, zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blut­ drucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP- Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.The compounds of general formula (I) according to the invention lead to a Vascular relaxation, an inhibition of platelet aggregation and blood lowering pressure and increasing coronary blood flow. This Effects are via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP. In addition, the Compounds according to the invention the action of substances which the cGMP Increasing levels, such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und schämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.They can therefore be used in medicines to treat cardiovascular Diseases such as for the treatment of high blood pressure and Heart failure, stable and unstable angina, peripheral and cardiac Vascular diseases, from arrhythmias, for the treatment of thromboembolic Diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and shame attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of Restenosis such as after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), bypass and Treatment of atherosclerosis and diseases of the genitourinary system such as for example prostate hypertrophy, erectile dysfunction and incontinence be used.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Unter­ suchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kollagenstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäß­ relaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchen­ aortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.To determine the cardiovascular effects, the following sub searches carried out: In vitro tests on vascular cells The influence on guanylate cyclase-dependent cGMP formation originated  tested with and without NO donor. The anti-aggregatory properties were shown with human platelets stimulated with collagen. The vessel Relaxing effects were observed in rabbits pre-contracted with phenylephrine aortic rings determined. The hypotensive effect has been anesthetized Rats examined.

Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären EndothelzellenStimulation of soluble guanylate cyclase in primary endothelial cells

Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla­ genase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.Primary endothelial cells were removed from pig aorta by treatment with colla genase solution isolated. The cells were then in culture medium until Cultivated reaching confluence. The cells were used for the investigations passaged, sown in cell culture plates and until confluence is reached subcultivated. This was used to stimulate endothelial guanylate cyclase Culture medium aspirated and the cells washed once with Ringer's solution and in stimulation buffer with or without NO donor (sodium nitroprusside, SNP, 1 µM) incubated. The test substances (final concentration 1 µM) pipetted to the cells. After the 10 minute incubation period was over the buffer solution is suctioned off and the cells are lysed at -20 ° C. for 16 hours. The intracellular cGMP was then determined by radioimmunology.

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroVascular relaxant effect in vitro

1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.1.5 mm wide rings of an isolated rabbit aorta are placed individually under one Prestress in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fused cancer Henseleit solution brought. The force of contraction is strengthened and digitized as well as registered in parallel on line recorders. To create a contraction Phenylephrine is added to the bath cumulatively in increasing concentration.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl. After several control cycles, the substance to be examined is examined in increasing doses in each subsequent round and compared with the level of the contraction achieved in the last previous round. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 ). The standard application volume is 5 µl.

Blutdruckmessungen an narkotisierten RattenBlood pressure measurements on anesthetized rats

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.Male Wistar rats with a body weight of 300-350 g are included Anesthetized thiopental (100 mg / kg i.p.). After tracheotomy is performed in the Femoral artery introduced a catheter for measuring blood pressure. The ones to be checked Substances are suspended in tylose solution using a pharyngeal tube various doses administered orally.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitroInhibition of platelet aggregation in vitro

Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).Blood was used to determine the antiplatelet effect used by healthy subjects of both sexes. As an anticoagulant became a part of 3.8% aqueous sodium citrate solution 9 parts of blood added. Centrifugation gives platelet-rich blood Citrate Plasma (PRP).

Für die Untersuchungen wurden 445 µl PRP und 5 µl der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozyten­ aggregation im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 µl Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfaßt. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.For the investigations, 445 µl PRP and 5 µl of the drug solution were added Pre-incubated 37 ° C in a water bath. Then the platelet aggregation determined in the aggregometer at 37 ° C. For this, the pre-incubated 50 µl of collagen, an aggregation-inducing agent, are added to the sample, and the Change in optical density detected. For the quantitative expansion the maximum aggregation response determined and from this the percentage inhibition compared to the control.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to a non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carrier contain several compounds according to the invention or which consist of one or several active ingredients according to the invention, and methods for Manufacture of these preparations.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) may optionally be present in one or more of the above specified carrier substances are also present in microencapsulated form.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are listed in the above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about  0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär­ medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. In general it has been in both the human and the veterinary medicine has proven to be advantageous in the active ingredient (s) according to the invention Total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg Body weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses, for Get the results you want. A single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 up to about 80, especially 3 to 30 mg / kg body weight.  

AusgangsverbindungenOutput connections Beispiel IExample I 5-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan5- (1,3-dioxan-2-yl) -2-tributylstannyl-furan

200 ml sec-Butyllithium (Lösung 1.3 M in Cyclohexan, 260 mmol) wurden zu einer Lösung von 34.4 g 2-(2-Furyl)-1,3-dioxan (224 mmol, erhältlich aus Furfural und Propan-1,3-diol) in 320 ml THF bei -70°C in 20 mn zugetropft. Die Lösung wurde 30 min bei -20°C erwärmt, dann wieder auf -78°C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 60.8 ml Tributylstannylchlorid in 160 ml THF innerhalb 30 min zugetropft, wonach man die Mischung auf RT erwärmen ließ. Nach 2.5 h wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand destilliert (Kp08 180°C). Man erhält 93 g.200 ml sec-butyllithium (solution 1.3 M in cyclohexane, 260 mmol) became a solution of 34.4 g 2- (2-furyl) -1,3-dioxane (224 mmol, obtainable from furfural and propane-1,3-diol ) in 320 ml THF at -70 ° C in 20 mn. The solution was warmed at -20 ° C for 30 min, then cooled to -78 ° C again. A solution of 60.8 ml of tributylstannyl chloride in 160 ml of THF was then added dropwise over the course of 30 minutes, after which the mixture was allowed to warm to RT. After 2.5 h, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried with magnesium sulfate, concentrated, and the residue was distilled (bp 08 180 ° C.). 93 g are obtained.

Beispiel IIExample II 3-(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan-2-yl)indazol3- (5- (1,3-Dioxan-2-yl) furan-2-yl) indazole

10 g (41 mmol) 3-Iodindazol (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) werden unter Argon in 125 ml DMF gelöst, mit 0.7 g Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 19.4 g (43.9 mmol) 2-(5-Tributylstannyl-2-furanyl)-1,3 dioxan hinzu und rührt 2 Stunden bei 100°C. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol und Toluol/Essig­ ester-Gemischen als Eluens. Man erhält 10 g (90.3% d. Th.) 3-(2-(5-(1,3- Dioxolan-2-yl)furyl)indazol.
Rf(SiO2, Toluol/Essigester = 4 : 1): 0.1
MS (ESI/POS): 271(82, M+H), 213 (100), 157 (10)
10 g (41 mmol) of 3-iodoindazole (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) are dissolved in 125 ml of DMF under argon, 0.7 g of Pd (PPh3) 4 are added and the mixture is stirred for 15 min. 19.4 g (43.9 mmol) of 2- (5-tributylstannyl-2-furanyl) -1,3 dioxane are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 hours. The solvent is evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with toluene and toluene / vinegar ester mixtures as the eluent. 10 g (90.3% of theory) of 3- (2- (5- (1,3-dioxolan-2-yl) furyl) indazole are obtained.
Rf (SiO 2 , toluene / ethyl acetate = 4: 1): 0.1
MS (ESI / POS): 271 (82, M + H), 213 (100), 157 (10)

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1 3-(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan-2-yl))-1-(4-picolyl)indazol3- (5- (1,3-Dioxan-2-yl) furan-2-yl)) - 1- (4-picolyl) indazole

Man gibt zu einer Suspension von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin) in 10 ml DMF unter Argon eine Lösung von 2 g (7.41 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan- 2-yl)indazol in 10 ml DMF und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 1.46 g 4-Picolylchlorid Hydrochlorid hinzu, gefolgt von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin). Man rührt 1 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 100°C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.
Man erhält 1 g (37% d. Th.) eines Öls.
Rf (SiO2, Essigester): 0.25 To a suspension of 355 mg NaH (60% in paraffin) in 10 ml DMF under argon, a solution of 2 g (7.41 mmol) 3- (5- (1,3-dioxan-2-yl) furan 2-yl) indazole in 10 ml DMF and stirred for one hour at room temperature. Then 1.46 g of 4-picolyl chloride hydrochloride are added, followed by 355 mg of NaH (60% in paraffin). The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then for 1 hour at 100 ° C., added to water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate mixtures as the eluent.
1 g (37% of theory) of an oil are obtained.
Rf (SiO 2 , ethyl acetate): 0.25

Beispiel 2Example 2 3-(5-Formyl-2-furyl)-1-(4-picolyl)indazol3- (5-formyl-2-furyl) -1- (4-picolyl) indazole

Man löst 1 g (2.77 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxan-2-yl)furan-2-yl)-1-(4-picolyl)indazol in 10 ml Aceton und gibt 20 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man kocht eine Stunde, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und erhält 0.8 g (95.3% d. Th.) eines Öls.
Rf (SiO2, Essigester): 0.251 g (2.77 mmol) of 3- (5- (1,3-dioxan-2-yl) furan-2-yl) -1- (4-picolyl) indazole is dissolved in 10 ml of acetone and 20 ml of 50 percent are added . Add acetic acid. The mixture is boiled for one hour, poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and 0.8 g (95.3% of theory) of an oil are obtained.
Rf (SiO 2 , ethyl acetate): 0.25

Beispiel 3Example 3 3-(2-(5-Hydroxymethylfuryl))-1-(4-picolyl)indazol3- (2- (5-hydroxymethylfuryl)) - 1- (4-picolyl) indazole

Man suspendiert 0.4 g (1.3 mmol) 3-(5-Formyl-2-furanyl)-1-(4-picolyl)indazol in 20 ml Propanol und gibt bei 0°C langsam 0.4 g NaBH4 hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, trockhet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigester­ gemischen als Eluens.
Man erhält 200 mg (50% d. Th.) Kristalle.
Mp. 183°C
Rf (SiO2, Essigester): 0.140.4 g (1.3 mmol) of 3- (5-formyl-2-furanyl) -1- (4-picolyl) indazole is suspended in 20 ml of propanol and 0.4 g of NaBH4 is slowly added at 0 ° C. After stirring for 1 hour at room temperature, the clear solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate as an eluent.
200 mg (50% of theory) of crystals are obtained.
Mp. 183 ° C
Rf (SiO 2 , ethyl acetate): 0.14

In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1, 2 und 3 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the regulations of Examples 1, 2 and 3, the in Compounds listed in Table 1:

Tabelle 1Table 1

Claims (7)

1. Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für einen 5- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5-gliedrigen aro­ matischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei das Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyi, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert ist,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen, Salze und N-Oxide.1. Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives of the general formula (I)
in which
R 1 stands for a 5-membered aromatic heterocycle with 1 hetero atom from the series S, N and / or O or for phenyl, which may be up to 3 times the same or different through formyl, carboxyl, hydroxy, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxyl, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino each up to 5 carbon atoms or can be substituted by a radical of the formula -OR 4 ,
wherein
R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR 5 R 6 R 7 ,
wherein
R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are aryl with 6 to 10 carbon atoms or alkyl with up to 6 carbon atoms,
and / or by a radical of the formula
are substituted,
wherein
a represents a number 1, 2 or 3,
R 8 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 2 and R 3 , including the double bond, form a 5-membered aromatic heterocycle with a heteroatom from the series S, N and / or O or a phenyl ring, which may be up to 3 times the same or different by formyl, carboxyl, hydroxy , Amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, azido, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, the alkyl in turn being substituted by hydroxyl, amino, Carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms, can be substituted,
A represents a 5- to 6-membered aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be up to 3 times identical or different by mercaptyi, hydroxyl, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, trifluoromethyl, azido, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms, can be substituted,
and / or is substituted by a group of the formula - (CO) b -NR 9 R 10 ,
wherein
b represents a number 0 or 1,
R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms,
their isomeric forms, salts and N-oxides. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
A für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen, Salze und deren N-Oxide.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
R 1 represents furyl, pyrrolyl, thienyl or phenyl, which may be up to 2 times identical or different through formyl, carboxyl, hydroxy, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azido, Fluorine, chlorine, bromine, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms are substituted, which in turn by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino each having up to 4 carbon atoms or by a radical of Formula -OR 4 can be substituted,
wherein
R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -SiR 5 R 6 R 7 ,
wherein
R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and / or by a radical of the formula
are substituted,
wherein
a represents a number 1, 2 or 3,
R 8 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 2 and R 3 , including the double bond, form a furyl, thienyl or phenyl ring, which may be up to 3 times the same or different by formyl, carboxyl, hydroxy, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azido, fluorine, chlorine, bromine, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 carbon atoms can be substituted
A represents tetrahydropyranyl, furyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times the same or different by hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl are substituted with up to 4 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 carbon atoms can be substituted
and / or are substituted by a group of the formula - (CO) b -NR 9 R 10 ,
wherein
b represents a number 0 or 1,
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
their isomeric forms, salts and their N-oxides. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Furyl, Pyrryl, Thienyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen, Salze und N-Oxide.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
R 1 represents furyl, pyrryl, thienyl or phenyl, which are optionally substituted up to 2 times identically or differently by formyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl, carboxyl, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino each having up to 3 carbon atoms,
and / or by a radical of the formula
are substituted,
wherein
a represents a number 1 or 2,
R 8 represents hydrogen or methyl,
R 2 and R 3 , including the double bond, form a furyl, thienyl or phenyl ring, which may optionally be up to 2 times the same or different through formyl, carboxyl, hydroxy, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to to 4 carbon atoms, nitro, cyano, fluorine, chlorine, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms can be,
A stands for tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times identical or different by formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine , Nitro, cyano, trifluoromethyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 3 carbon atoms,
and / or are substituted by a group of the formula - (CO) b -NR 9 R 10 ,
wherein
b represents a number 0 or 1,
R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
their isomeric forms, salts and N-oxides. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)D-CH2-A (III)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR11R12R13, ZnR14, Iod oder Triflat steht,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R14 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R1-T (V)in welcher
R1die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnR11R12R13 oder ZnR14
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR11'R12'R13', ZnR14' oder BR15R16 steht,
worin
R11', R12', R13' und R14' die oben angebene Bedeutung von R11, R12, R13 und R14 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbo­ cyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Subsfltuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substi­ tution variiert oder einführt.4. A process for the preparation of compounds of general formula (I) according to claim 1, characterized in that
[A] compounds of the general formula (II)
in which
R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (III) D-CH 2 -A (III) in which
A has the meaning given above
and
D represents triflate or halogen, preferably bromine,
in inert solvents, if appropriate in the presence of a base,
or
[B] Compounds of the general formula (IV)
in which
A, R 2 and R 3 have the meaning given above,
and
L represents a radical of the formula -SnR 11 R 12 R 13 , ZnR 14 , iodine or triflate,
wherein
R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
R 14 represents halogen,
with compounds of the general formula (V) R 1 -T (V) in which
R 1 has the meaning given above
and
in the case L = SnR 11 R 12 R 13 or ZnR 14
T represents triflate or halogen, preferably bromine,
and
in the case L = iodine or triflate
T represents a radical of the formula SnR 11 ' R 12' R 13 ' , ZnR 14' or BR 15 R 16 ,
wherein
R 11 ' , R 12' , R 13 ' and R 14' have the abovementioned meaning of R 11 , R 12 , R 13 and R 14 and are identical or different with this,
R 15 and R 16 are the same or different and are hydroxyl, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 5 carbon atoms, or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring,
implemented in a palladium-catalyzed reaction in inert solvents,
and optionally the sub stents listed under R 1 , R 2 , R 3 and / or A are varied or introduced by conventional methods, preferably by reduction, oxidation, removal of protective groups and / or nucleophilic substitution. 5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.5. Medicaments containing at least one compound of the general Formula (I) according to claim 1. 6. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung aus der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und mindestens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donator.6. Pharmaceutical preparations containing a combination of at least one A compound of the general formula (I) according to claim 1 and at least one organic nitrate or an NO donor. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.7. Use of compounds of the general formula (I) according to Claim 1 in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiovascular disease.
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