CZ474199A3

CZ474199A3 - 4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ474199A3
Application number: CZ19994741A
Authority: CZ
Inventors: Lászlo Révész
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2000-05-17

Abstract

4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2, kde: i) atom dusíku v poloze 1 je substituovaný substituentemobsahujícím trialkylsilylovou skupinu nebo (ii) substituentemv poleze 2je arylalkýlová skupina, arylsulfonylová skupina, aiylthioskupina, arylselenoskupina, aiyltelluroskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, alkylcykloalkenylová skupina, aminoskupina nebo hydrazinoskupina, nebo mono- nebo bicyklickáN-heterocyklycká skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů kruhu, zejména sloučeniny vzorce I, kdeRt, R2, R3 aR4 jsou specificky definovány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru, které mají inhibiční aktivitu vůči p38 MAPkináze (mitogenem aktivovaná proteinkináza). sloučeniny se používajíjako léčiva pro léčení onemocnění zprostředkovaných TNFa a IL-1, jako je revmatoidní arthritida a onemocnění metabolismu kostí, například osteoporosa.

Description

4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká 4,5-diarylimidazolů substituovaných v poloze 2 a jejich použití pro léčení onemocnění zprostředkovaných TNFa a IL-.l, jako je revmatotidní arthritida a onemocnění metabolismu kostí, například osteoporózy.

* Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové 4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2, kde:

i) atom dusíku v poloze 1 je substituovaný substituentem obsahujícím trialkylsilylovou skupinu nebo ii) substituentem v poloze 2 je arylalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioskupina, arylselenoskupina, aryltelluroskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, alkylcykloalkenylová skupina, aminoskupina nebo hydrazinoskupina, nebo mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů kruhu, pod podmínkou, že substituent v poloze 2 není piperidin-4ylová skupina, 1-terc.butoxykarbonyl-4-benzyl-piperidin4-ylová skupina, 1,4-dimethyl-piperidin-4-ylová skupina, < _ 4-benzyl-piperidin-4-ylová skupina nebo piperidinylová skupina, která je dále substituovaná pouze na atomu dusíku a dále pod podmínkou, že ani 4- ani 5-arylový substituent není fenylová skupina substituovaná zbytkem vybraným z alkylsulfonylové skupiny nebo aminosulfonylové skupiny, •2·· φ * · ♦ · · · · · • φ φφφφφ • · ·. · ΦΦΦΦΦΦ· φ φ φ · · • ΦΦ····· ·· ·· a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli a jejich fyziologicky odštěpitelné estery.

4- nebo 5-arylové substituenty mohou být jakékoli substituenty, které jsou odborníkům v této oblasti známé; například ty, které jsou popsány v WO 95/03297 a WO 97/12876. Například mohou být 4- nebo 5-arylové substituenty stejné, jako je dále uvedeno pro Rx a R₂ ve vzorci I a mohou zahrnovat heteroarylové ’ substituenty.

A Pokud je atom dusíku v poloze 1 substituovaný trialkylsilylovou skupinou, je tímto substituentem s výhodou trialkylsilylalkoxyalkylový substituent.

Pokud je substituentem v,poloze 2 arylalkylová skupina, je to obvykle fenylalkylová skupina.

Pokud je substituentem v poloze 2 arylalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthio skupina, arylselenoskupina, aryltelluroskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, alkylcykloalkenylová skupina, aminoskupina nebo hydrazinoskupina, nebo mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, může být dále substituovaná, například až šesti substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina alkylová skupina obsahující 1 až 4 . atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylátová skupina nebo esterová skupina .

·· · •3

Výše a kdekoli v předkládaném popisu znamenají termíny halo nebo atom halogenu atom jodu, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, s výhodou atom fluoru.

Ve zvláštním provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I

N \

N kde

Ri je 4-pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinazolin4-ylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo 1-benzamidazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina NR₅R₆, nebo N-heterocyklylový kruh obsahující 5 až 7 atomů kruhu a popřípadě obsahující další heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, kde R₅ a R_s jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₂ je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina, která je popřípadě substituovaná až pěti substituenty;

R₃ je atom· vodíku, heterocyklylová skupina, ····

heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až'10 atomů uhlíku, popřípadě atomem halogenu substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkinylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylové skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, nebo heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě mono- nebo dialkylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkyloxykarbonylová skupina nebo oxythiokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinou, hetérocyklylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinou, heteroarylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku nebo mono- nebo dialkylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná

4444 44 44 kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinou obsahující 3 až . 7 atomů uhlíku, heterocykloxyskupinou, heterocyklylalkoxyskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupinou, heteroarylalkoxyskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou aminoskupinou, karboxylátovou skupinou, thiokarboxylátovou skupinou, karbonylovou skupinou nebo thiokarbonylovou skupinou, sulfinylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou;

R₄ je mono- nebo dicykloalkylalkylová skupina obsahující v každé cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylsulfínylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl átovo.u skupinou nebo esterovou skupinou,

- skupina NR₇R₈, skupina NHNHRg, kde nezávisle R₇, R₈ nebo R₉ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, • · 0 000 0 0 0- 0 0 · ··' • ·· '·' · · · · · 0 0 · · 0 · 0 0 0 0 • 0 0 · · 0 0 0 -0·0'···

0 0 0 0 0 «υ·· · ······· ·· ··

- X-arylová' skupina obsahující v arylové části 5 až 10 atomů uhlíku (včetně heteroarylová skupiny) kde X je atom síry, skupina SO₂, atom selenu, atom telluru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má šest členů, nebo arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná až 4 substituenty, pod podmínkou, že pokud R₃ není trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a. v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku,

R₄ není arylová skupina nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná až třemi substituenty, kromě toho pokud R₄ je mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má šest členů;

dále pod podmínkou, že

R₄ není piperidin-4-ylová skupina, 1-terč.butoxykarbonyl-4benzyl-piperidin-4-ylová skupina, 1,4-dimethyl-piperidín-4-. ylová skupina, 4-benzyl-piperidin-4-ylová skupina nebo piperidinylová skupina, která je dále substituovaná pouze na atomu dusíku a *

dále pod podmínkou, že R₂ není fenylová skupina substituovaná zbytkem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylsulfonylová skupina nebo aminosulfonylová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a jejich fyziologicky odštěpitelné estery.

• · ··· ·

R₂ je substituovaná až pěti substituenty, kterými mohou být jakékoli substituenty, které jsou odborníkům v této oblasti známé; například jako je popsáno pro R₄ v WO 95/03297 a pro substituent R ve WO 97/12876.

Pokud R₄ je -X-arylová skupina obsahující v arylové části 5 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 a.ž 10 atomů uhlíku nebo skupina X, pokud je to alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, může být substituovaná až šesti substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylátová skupina nebo esterová skupina.

Pokud R₄ je mono bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má šest členů, může být nasycená nebo nenasycená, například aromatická skupina, heterocyklylová skupina.

Pokud je R₄ arylová skupina nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty, R₄ může obsahovat jeden z obvyklých arylových nebo heteroarylových substituentů, které . se v této oblasti používají; například, jak je definováno pro substituent R₃ v WO 93/032297.

Imidazoly se substituentem v poloze 2-, například R₄, jak je definováno výše a také s arylovými substituenty v obou polohách 4 a 5, například jak je definováno pro Ri a R₂ výše, kde je atom dusíku v poloze 1 substituovaný substituentem obsahujícím trialkylsilylovou skupinu, jsou zcela nové.

Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I' • · · ·· ·· ·· ···· » · ♦ • φ

8··· · ,^R3 ' ^Ri^Jn

I /X-R

R, 'N

R₃' je trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, a Ri, R₂ a R₄ jsou stejné, jako bylo definováno výše a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a jejich fyziologicky odštěpitelné estery.

Sloučeniny obecného vzorce I', kde R₄ je atom vodíku a R₂, R₃' a R₄ jsou stejné, jako bylo definováno výše, jsou klíčovými meziprodukty pro syntézu dalších sloučenin obecného vzorce I, kde R₃ není trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, jak je popsáno dále.

Substituenty R₃, R₂, R₃, R₃' následující významy.

mají nezávisle na sobě

S výhodou Rx je 4-pyridylová skupina nebo pyrimidinylová skupina, zejména 4-pyridylová skupina.

R₂ je s výhodou fenylová skupina, včetně substituované fenylové skupiny.

Nejvýhodněji je R₃' trimethylsilylethoxymethylová skupina.

Pokud je R₃ trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10, atomů uhlíku, R₂ je s výhodou 4-pyridylová skuDina. '

Pokud je. R₃ trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové • 4 ··<♦ ·· • 4 · · 4

444 444

4 4

4

4 4

4 *444 4

4 4

4

4444 46 44 části 1 až 10 atomů uhlíku, skupina.

R₂ je s výhodou 4 - fluorfenylová

Pokud je R₃ je trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v. každé alkylov.é části ₍ 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, R₄ je s výhodou atom vodíku.

V dalším výhodném aspektu podle předkládaného vynálezu je R₄ X-arylová skupina obsahující v arylové části 5 až 10 atomů uhlíku, s výhodou fenylová skupina, kde X je definováno výše, například sloučenina vzorce III

III kde R₁₍ R₂, R₃ a X jsou definovány výše a R₂₁ jsou 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, atom halogenu, hydroxylové skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující . 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylátová skupina nebo esterová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a jejich fyziologicky odštěpitelné estery.

Podle dalšího výhodného aspektu podle předkládaného vynálezu je R₄ cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, alkylcykloalkenylová skupina nebo mononebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů, například- sloučenina vzorce IV ·· ·*·· ·· ·♦ ·· • · 9 99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 999

9 9 9 9 9 pQt· · · 99 9 99 9 9 9 9 9 9

IV kde R_1; R₂ a R₃ j-sou definovány výše, D je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů a X' je přímá vazba nebo skupina CR₁₂Rl3kde R₁₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R₁₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pod podmínkou, že X je přímá vazba, pokud D je mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů, a 'jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a jejich fyziologicky odštěpitelné estery.

Ve vzorci IV X' a D mohou být dále substituovány, například až 6 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová- skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitro.skupina, aminoskupina ,· alkyl sulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylátová skupina nebo esterová skupina.

• ·

-I η · · · · ··

-L-i- ···· · ··· ···· ·· ·»

D je s výhodou cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopropylová sjkupina, pyridinylová skupina (například 4pyridinylová skupina), piperidinylová skupina (například piperidin-4-ylová skupina), piperidinylová skupina (například piperidin-4-ylová skupina), azabicyklo[3,2,1]oktanylová skupina, azabicyklo[3,3,1]honylová skupina nebo tropanylová bicyklická N-heterocyklická skupina (a enylové analogy takové bicyklické N-heterocykllické skupiny, například 8-azabicyklo{3.2.1}okt-2-en-3-ylová skupina). Ve zvláště výhodném provede-, ní je -X'-D 1-hydroxycyklohexylová skupina, laminocyklohexylová skupina, 1-cyklohexenylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, 1,2-dicyklopropylethylová skupina, 2,3,5,6-tetrafluorpyridinylová skupina, 2-amino-3,5,6-trifluorpyridinylová skupina, 2,6-diamino-3,5difluorpyridinylová skupina, tropa.n-3olylová skupina, 4-hydroxy-1-methylpiperidinylová skupina, 4alkoxy-lmethylpiperidiriylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až β atomů uhlíku, například 4-n-butyloxy-l-methylpiperidinylová skupina, 8-methyl-8-azabicyklo{3.2.1}okt-2-en3-yl)ová skupina, 1-methyl-4-piperidinylová skupina.

Pokud je R₄ -X-arylová skupina nebo skupina -X'-D, R₂ je s výhodou 4-pyridylová skupina.

Pokud je R₄ -X-arylová skupina nebo -X'-D, R₂ je s výhodou atomem halogenu substituovaná fenylová skupina, zejména 4fluor-fenylová skupina.

Pokud je R₄ -X-arylová skupina nebo -X'-D, R₃ je s výhodou atom vodíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV jsou takové sloučeniny, kde X' je přímá vazba a D je popřípadě substituovaná pyridinylová skupina, například .4-pyridinylová skupina nebo piperidinylová skupina, například piperidin-4-ylová skupina.

·· «· » · · · » · · · ·· · ···

Nové 4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2 .podle předkládaného vynálezu, zejména sloučeniny obecného vzorce I až IV a specifické sloučeniny z příkladů 1 až 19, jsou dále nazývány termínem „sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které obsahují volné hydroxylové skupiny, mohou také existovat ve formě farmaceuticky přijatelných, fyziologicky štěpitelných esterů, a jako tako tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Takové farmaceuticky přijatelné estery jsou s výhodou proléčivy na bázi esterových derivátů, které lze převést pomocí solvolýzy nebo štěpení za fyziologických podmínek na odpovídající sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které obsahují volné aminoskupiny. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými esterovými proléčivy jsou látky odvozené od karboxylových kyselin, monoestery karbonové kyseliny nebo karbamové kyseliny, s výhodou estery odvozené od popřípadě substituovaných nižší alkanových kyselin nebo arylkarboxylových kyselin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také existovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí a jako takové tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé adiční soli s běžnými kyselinami, například minerálními kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou nebo s organickými kyselinami, například alifatickými nebo aromatickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou pamoovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfamovou; také s aminokyselinami, • · · · · · fr · · • · • 4 ♦ · » · c · · • · ·

4 4 • •4 444 jako je arginin a lysin. Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující kyselé skupiny, například volné karboxylové skupiny, jsou farmaceuticky přijatelnými solemi také soli kovů a amoniové soli, jako jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například soli- sodíku, draslíku, hořčíku ,nebo vápníku a také. amoniové soli, které se tvoří s amoniakem nebo s vhodnými organickými aminy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce III a IV, jak bylo definováno výše, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

R„

-N

CH, \ . Si· .CH,

R, ch;

CH, / / \ / ) CH, ‘CH,

VIII kde Ri a- R₂ jsou definovány výše, s odpovídajícím aldehydem, ketonem, disulfonaminem, disulfidem, diselenidem, ditelluridem nebo halogenidem a, pokud je :o vhodné, zavedením požadovaného substituentu R₃ nebo další transformací získaného produktu a popřípadě převedením na volnou formu nebo formu soli. Tedy, například se sloučenina vzorce VIII reaguje s odpovídajícím aldehydem, ketonem, disulfonaminem, disulfidem, diselenidem, ditelluridem nebo halogenidem v přítomnosti n-butyllithia, například ve studeném (například -40 °C) roztoku tetrahydrofuranu.

Pokud se sloučenina vzorce VIII reaguje s odpovídajícím aldehydem nebo ketonem, je počáteční získaný produkt substituovaný hydroxylovou skupinou v poloze 1 substituentu R₄, například 1hydroxycyklohexylová skupina, pokud je ketonem cyklohexanon. Odpovídající dehydratovaná sloučenina, například R₄ ' je 1Λ · · ·· · • · 4 · ·· • 4 · ♦ 4

4 · 4 ·

4 444 444

4 4 *··· * .......* ** cyklohexenylová skupina, se .může získat například reakcí s pTsOH za ref-luxu v roztoku toluenu.

Předkládaný vynález zahrnuje způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo soli vzorce III a IV, jak je definováno výše, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VIII

CH'

kde Rj. a R₂ jsou definovány výše, s odpovídajícím aldehydem,, ketonem, disulf onaminem, disulfidem, diselenidem, ditelluridem nebo halogenidem a, pokud je to vhodné, zavedení požadovaného substituentu R₃ nebo další transformaci získaného produktu a popřípadě převedeni sloučeniny podle předkládaného vynálezu do volné formy nebo do formy soli.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravit reakci odpovídajícího 1H-imidazolu, tj . odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₄ je atom vodíku, s 5-(trimethylsilyl)ethoxymethylhalogenidem (například chloridem), například v přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu draselného ve studeném (například -78 °C) roztoku dimethylformamidu/tetrahydrofuranu. Tímto postupem se získá směs odpovídajících 1-2-(trimethylsilyl ) ethoxymethylimidazolů vzorců VIII a IX • · φφφφ φ ·

Φ Φ φ φ φ Φ φφφ

CH \Υ

CH,

kde R_x a R₂ jsou definovány výše.

Sloučeniny vzorce VIII jsou novými meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu a jako takové tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce IX jsou sloučeninami podle předkládaného vynálezu.

V alternativním výhodném provedení se alkoxyalkylová skupina chrániči atom dusíku, například dialkoxyalkylová skupina chránící atom dusíku, zejména diethoxymethylová chránící skupina, použije místo trimethylsilylethoxymethylové chránící skupiny. Tato alkoxyalkylová chránící skupina se může zavést pomocí reakce odpovídajícího lH-imidazolu vzorce I, tj . odpovídající sloučeniny obecného vzorce I,. kde R₄ je atom vodíku, s trialkylorthoformiatem, například triethylorthoformiatem, například tak, jak je popsáno v příkladech.

Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu je dále popsána pomocí příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 a 2

- (4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl)imidazol a 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-l-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol • * • ·· ·· • · « * ·.·· * • 9 9 9·· • · · ···«·· • · · · ··· ·«·· ·· ··

4-(4-Fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-ΙΗ-imidazol (3) (1 g 4,18 mmol) se rozpustí ve směsi dimethylformamid/tetrahydrofurán (50 ml/ 20 ml) a ochladí še na -78 °C. Při -78 °C se přidá bis-(trimethylsilyl)-amid draselný (15%' v toluenu,· 6,7 ml, 5 mmol) a směs se míchá 30 minut, potom se přidá 2 -(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid a reakční směs se nechá ohřát na teplotu · místnosti,, po 2 hodinách se nalije do' vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se do sucha a čistí se pomocí chromatografie (silikagel aceton/hexan 4/6 až 6/4) za získání 1(2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl /imidazolu, který se eluuje jako první ve formě bílých «

krystalů (218 mg 1.4 %) a potom 4- (4-pyridyl) -5-(4-fluorfenyl}1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazolu ve formě bílých krystalů (590 mg -38 %) . Správná struktura se stanovila pomocí ROESY, HSQC a HMBC spektrometrie.

Ή-NMR (360MHz, deuterochloroform) 1-(2 -(trimethylsilyl)ethoxymethyl)-4 - (4 - f luorf enyl)-5 - (4-pyridyl) imidazol (příklad 1) : 0,00 (s, 9H) ; 0,92 (t, 2H);, 3,55 (t, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 6,95 (t, 2H) ; 7,36 (d, 2H) ; 7,42 (dd, 2H) ; 7,72 (s, IH) ; 8,68 (d, 2H); 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl ) imidazol (přiklad 2): 0,00 (s, 9H) ; 0,90 (t, 2H) ;

3,48 (t, 2H) ; 5,10 (s, 2H); 7,20 (t, 2H) ; 7,35-7,45 (m, 4H);

7,7 5 (s, IH) ; 8,4 5 (d, 2H) .

• · * « «

► 9 ·

I · · «· ·

Alternativně se může IH-imidazolová výchozí látka převést na odpovídající 4- (4-fluorfenyl) -5- (4-pyridyl) -1- (1,1-diethoxymethyl)-imidazolový produkt a 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-1(1,1-diethoxymethyl)imidazolový produkt.

1- (1,1 -Diethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol a 1-(1, l-diethoxymethyl-5- (4-fluorfenyl)-4-(4-pyridinyl) imidazol

-(4-fluorfenyl)-5 -(4-pyridinyl)-imidazol (72,7 g; 0,304 mol) a pTsOH.H₂O (1,1 g; 5 mmol) se rozpustí v horkém triethylorthoformiátu (77 0 ml) a směs se zahřívá k varu dokud pomalu neoddestiluje asi 300 ml triethylorthoformištu a ethanolu. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a převede se do terč.butylmethyletheru (500 ml). Pomalu se přidá hexan (51), sraženina se odfiltruje a promyje se směsí terč.butylmethylether/hexan (1:9). Filtrát se promyje IN uhličitanem sodným, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Dvakrát se' přidá xylen a znovu se odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědého viskózního oleje (79,3 g; 76 %; směs asi 1:1), která se použije bez dalšího čištění.

Příklad 3

4- (4-fluorfenyl)-2-((RS)-1-hydroxy-4'-fluorbenzyl)-5-(4-pyridyl) imidazol

1) BuLi-40C 4-F-benzakJebyd

2) Bu4NF

• · 449 4

1,6Μ η-BuLi v hexanu (0,085 ml, 0,13 mmol) se při. -40 °C přidá k roztoku 1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)• 0 00 00 • 0 0 9 0 · 0 0·00

0 0 · 0 0 0 0 0 4 9 4 4:9 000000

0 0 0 · 0 «000 0 000 0000 00 00

5- (4-pyridyl)imidazolu	(příklad	2; 50	mg,	0,13	mmol)	v tetra-
hydrofuranu	(1,4 ml) .	Po 15 minutách	při	-40 °	C se	k reakční
směsi přidá	4-fluorbenzaldehyd	(0,018	ml,	0,18	mmol)	v tetra-

hydrofuranu (0,4 ml), ohřeje se na teplotu místnosti a po 10 minutách se nalije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, odpaří se do sucha a získá se požadovaná N-chráněná sloučenina (64 mg). Aby se odstranila chránící skupina SEM, získaná látka se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu, reaguje se 1 hodinu při 60 °C s Bu₄NF (4,3 ml; 1M v tetrahydrof uranu) , nalije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, odpaří se do sucha a čistí se pomocí chromatografie (silikagel; toluen/ethanol/konc. amoniak 90/10/0,6) za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů (32 mg 67 % po dvou krocích).

^H-NMR (360 MHz perdeuterodimethylsulfoxid): 5,80 (s, 1H) ; 6,30 (Šs, OH); 7,15' (t, 2H) ; 7,20-7,30 (ŠS, 1H) ; 7,37. (d, 2H) ; 7,42-7,48 (m, 2H); 7,52-7,58 (m, 2H); 8,38-8,51 (šs, 2H); 12,50-12,60 (šs, NH)

V alternativním postupu se může použít směs 1-(1,1-diethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazolu a 3-(l,l-diethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazolu, připravená stejně, jako bylo uvedeno výše, místo 1-(2(trimethylsilyl) ethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidažolu; například tak, jak je popsáno níže pro přípravu 4 - (4-fluorfenyl) -5-(4-pyridyl)-2-(2,3,5,6-tetrafluorpyridinyl)imidazolu.

4- (4-Fluor fenyl) -5- (4-pyridyl) -2- (2, 3,5, 6-tetraf luorpyridinyl) imidazol

444444 4 44 ·· ·· « 4 · 4 · · » 4 · · 4

4 4 ··'··· « · 4 4 4 * 444444 · 4 4 4 4

444« 4 444 44·4 44 44

1,6 Μ n-BuLi (66 ml; 45 mmol) se při -45° C přidá ke směsi 1:1 1-(1,1-ďiethoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazolu a 1 - (1,1-diethoxyiíiethyl)-5-(4 - f luorf enyl)-4 - (4-pyridiny Γ) imidazolu (15 g; 43 mmol) v tetrahydrofuranu (210 ml). Po 15 minutách při -45 °C se reakční směs ochladí na -55 °C a rychle se přidá pentafluorpyridin (5,1 ml; 47 rnmol). Odstraní se chladící lázeň, reakční směs se nechá ohřát na -15 °C a nalije se do vody (1 1), která se potom okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) . Po 5 minutách míchání se směs spojí s nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se do sucha za získání sloučeniny uvedené v navu ve formě hnědých krystalů (16,3 g) . Po čištění pomocí chromatografie (silikagel; aceton/hexan 1:1) se získá sloučenina uvedená v'názvu společně s nezreagovaným a nechráněným ' imidazolovým výchozím materiálem, který je možné odstranit promytím acetonem za získání sloučeniny uvedené v názvu (8,7 g; 52,4%).

²H-NMR (360 MHz, deuterochloroform) : 7,30-7,40 (št, 2H) ; 7,45 (d, 2H); 7,58 (Škv; 2H); 8,52 (šs, 2H).

i

MS (m/z): 388,9 (MH+)

Za použití velmi podobných postupů, jako je popsáno v příkladu 3 a vhodných. výchozích látek se připraví následující sloučeniny vzorce .X uvedené v tabulce 1:

♦« ·**·

Tabulka 1

Příklad	X”	D’	.......................... 1 --- NMR údaje a podobně
4	-so₂-	Ό	1H-NMR (360 MHz DMSO-d6): 7.28 (t, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.49 (m, 2H); 7.67-7.80 (m, 3H); 8.05 (d, 2H); 8.50 (d, 2H)
5	-s-	Ό	1H-NMR (360 MHz DMSO-d6): 7.20-7.45 (m, 9H); 7.55 (dd, 2H); 8.40-8.60 (m, 2H)
6	-Se-		1H-NMR (360 MHz DMSO-d6): 7.25-7.36 (5H); 7.40 (d, 2H); 7.48-7.55 (m, 4H); 8.48 (d,2H)
7	přímá vazba	°O	1H-NMR (360 MHz ĎMSO-d6), 7/3 směs . NH-tautomerů : 1.20-1.40 (bs, IH); 1.51 (bs, 3H); 1.60-1.72 (m, 2H); 1.72-1.85 (m, 2H); 1.90-2.05 (M, 2H); 5.60 (s, 0.7H); 5.67 (s, 0.3H); 7.12-7.21 (bt, 0.3H); 7.30 (bt, 0.7H); 7.40 (d, 2H); 7.48 (bt, 2H); 8.40 (bd, 1.4H); 8.48 (bd, 0.6H); 12.26 (s, IH)
8	přímá vazba	X ch₂ 1 ².CH v	1H-NMR (360 Mhz DMSO-d6): 0.00 (bs, IH); 0.20-0.30 (m, 2H); 0.32-0.43 (m, 2H); 0.50-0.60 (m, IH); 0.65-0.75 (m, IH); 1Ό5- 1.15 (m, IH); 1.60-1.70 (m, IH); 1.81-3.91 (m, IH); 2.10-2.20 (m, IH); 7.15-7.40 (m, 4H); 7.50 (dd, 2H); 8.40 (bs, 1H); 8.45 (bs, IH); 12.20 (bs, IH) MS (m/z): 348 (MH+)

• · · ·

00« 00« • · · ·

9	-CH_r		1H-NMR (360 Mhz CDC1₃): 0.48 (q, 2H); 0.68 (q, 2H); 1.20 (m, 1H); 2.84 (d, 2H); 7.10 (t, 2H); 7.45 (dd, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.45 (d, 2H) MS(m/z):294(MH+)
10	přímá vazba	F vSr^F ,N F F	1H-NMR (360 Mhz CDC13): 7.30-7.40 (bt, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.58 (bq; 2H); 8.52 (bs, 2H). MS (m/z): 388.9 (MH+)
11	přímá vazba		1H-NMR (360 Mhz DMSO): 1.83 (bd; 2H); 1.90 (bs, 2H); 2.13 (bd, 2H); 2.25 (bs, 2H); 2.40 (bd, 2H); 3.12 (bs, 3H); 5.15 (bs, 1H); 7.20-7.30 (bs, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.45 (dd, 2H); 8.35-8.50 (s, 2H); 12.25 (s, 1H). MS (m/z): 377.1 (MH-)
12	přímá vazba	<-ⁿ'ch₃	1H-NMR (360 Mhz DMSO, 120 C): 2.3 8 (bt; 1H); 2.21 (bt; 1H); 2.40-2.50 (m, 2H); 2.78 (s, 3H); 2.7-2.95 (bm, 4H); 5.45 (bs, 1H); 7.21 (dd, 2H); 7.42 (dd, 2H); 7.51 (dd, 2H); 8.45 (dd, 2H). MS (m/z): 352 (M+)

b znamená „široký q znamená „kvartet

0000

00 0 · 0 0 • · t *

0·· 000 ····

Příklad 13

2- (1-Cyklohexenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4 -pyridyl)imidazol

Produkt z příkladu. 7, 2-((l-hydroxy)cyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (50 mg 0,15 mmol), se rozpustí v toluenu (100 ml) a zahřívá se k varu s pTsOH (100 mg) 15 minut. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad' síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografíčky se čistí (silikagel; aceton/hexan 4/6) za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalu (3 8 mg; 81 %) .

H-NMR (360 MHz perdeuterodimethylsulfoxid), směs NH-tautomerú 8/2: 1,60 (m, 2H) ; 1,68 (m, 2H) ; 2,18 (ŠS, 2H) ; 2,50 (šs, 2H) ; 6,55 (šs, 0,8H); 6,62 (šs, 0,2H); 7,15-7,60 (m, 6H) ; 8,40 (d, 1,6H); 8,52 (d, 0,4H); 12,25. (šs, 0,2H); 12,37 (šs, 0,8H)

Za použití velmi podobných postupů, jako je popsáno v příkladu 13 a vhodných výchozích látek se připraví následující, sloučeniny- vzorce X uvedené v tabulce 2:

Ύ >>-x-^D' ___/~~N

X • · ··· · • · · · · ♦ · · · · · • · · ···«· * · · · · · ······ • · · · · · ···· · ··· ···· ·· ··

Tabulka 2

Přiklad	X”	D’	NMR údaje a podobně
14	přímá vazba	ůd,.	1H-NMR (360 Mhz DMSO, 120 C): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.72 (dt, 2H); 2.00-2.18 (m, 2H); 2.22 (d, 1H); 2.35 (s, 3H); 3.35 (bt, lH);3.42 (bt, 1H); 6.68 (bs, 1H); 7.10-7.30 (bd, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.50 (dd, 2H); 8.35-8.55 (bd, 2H); 12.00 (bs, 1H). MS (m/z): 361.1 (M+H+).
15,	přímá vazba		1H-NMR (360 MHz, DMSO, 120 C): 2.35 (s, 3H); 2.65 (s, 4H); 3.10 (s, 2H); 6.55 (bs, 1H); 7.10-7.30 (bd, 2H); 7.42 (bs, 2H); 7.52 (bt, 2H); 8.35-8.55 (bd, 2H); 11.90-12.10 (bs, 1H). MS (m/z): 334 (M+).

1-SO₂C1 v pyridinu se použije místo pTsOH v toluenu b znamená „široký

Příklad 16 a 17

4- (4-Fluorfenyl) - 5- (4 -pyridyl) -2- (2-amino-3,5, 6-trifluorpyridinyl) imidazol a 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(2,6-diamino-3,5,-difluorpyridinyl) imidazol

Produkt z příkladu 10, 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2(2,3,5,6-tetrafluorpyridinyl)imidazol (2g; 5,15 mmol), se suspenduje v koncentrovaném amoniaku (25%, 200 ml) a v uzavřené ocelové nádobě se 5 hodin zahřívá na 150 °C. Voda se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel; T3ME/methanol/konc. amoniak 98/2/0,2) za získání sloučenin • 0 0 0 0 0 uvedených v názvu 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-.(2-amino3,5 ,-6 - tri f luorpyridinyl) imidazolu (880 mg; 44,4 %) a 4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(2,6-diamino-3,5-difluorpyridinyl ) imidazolu (650 mg; 33 %) ve formě lehce zbarvených krystalů.

4- (4-Fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(2-amino-3,5,6-trifluórpyridinyl)imidazol: ¹H-NMR (400 MHz, peřdeuterodimethylsulfoxid) směs tautomerů: 6,80 (s, 2H); 7,25 (št, 0,6H); 7,38 (t, 1,4H);

7,45 (d, 2H) ; 7,58 (t, 2H) ; 8,49 (d, 1,4H)-; 8,62 (Šd, 0,6H);

MS (m/z): 385 (M+)

- (4-Fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(2,6-diamino-3,5,-difluorpyridinyl) imidazol: ¹H-NMR (400MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) směs. tautomerů: 5,75 (s, 2H) ; 7,22 (t, 0,6H).; 7,33 (t, 1,4H);

7,41-7,47 (m, 2H) ; 7,52-7,58 (m, 2H) ; 8,47 (d, 1,4H); 8,58 (d,

0,6H); MS (m/z): 382 (M+)

Příklad 18

- (4 -Fluorfenyl) -2- ((1 - amino) cyklohexyl) -5- (4 -pyridyl) imidazol

a)'Bydrobromid

1-(4 -fluorfenyl)-2-brom-2 -(4-pyridyl)ethanonu

Brom (74,4 g; 0,46 mol) v kyselině octové (160 ml) se při 21 °C během 10 minut přidá k roztoku 4-fluorfenyl-4-pyridylmethylketonu (I.Lantos a kol. J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75) (100 g; 0,46 mol) v kyselině octové (800 ml) . Žluté krystaly se odfiltrují, promyjí se kyselinou octovou, etherem, hexanem a potom se suší za sníženého tlaku za získání hydrobromidu požadované sloučeniny (250 g; 72 %).

• Φ φφ • · · φ φφφ · φφφ φφφ φ φ φφ ·· φφ φφφφ • » φ φ φφφ φφφφ

b) 4-(4-Fluorfenyl)-2-(1-N-karbobenzyloxycyklohexyl)-5-(4-pyridyl )imidazol Φ Φ · • · φφφ φ φ • ΦΦΦ φ φφ

1- N-karbobenzyloxy-1-cyklohexankarboxylová kyselina (E. Didier a kol. Tetrahedron 1992, 48(39), 8471) (13,9 g; 50 mmol) a amoniumkarbonát (Fluka; 4,8 g; 50 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu ,(50 ml) a zahřívají se 10 minut na 110 °C než se přestane uvolňovat plyn. Reakční nádoba se ochladí na 60 °C, jako pevná látka se přidá hydrobromid l-(4-fluorfenyl)~

2- brom-2-(4-pyridyl)ethanonu (3,75 g; 10 mmol) a směs se zahřívá -.2,5 hodiny na 125 °C. Reakční směs se nalije do ÍM roztoku uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetštem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným, odpaří se do sucha a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (4,8 g) , která se čistí pomocí chromatográfie (silikagel; ethylacetát) za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů (1,4 g; 30 %).

'H-NMR (400 MHz; deuterochloroform) 1,25-2,40 (m, 10H) ; 5,12 (s, 2H) ; 7,08-7,16 (m, 2H) ; 7,30-7,50. (m, 9H) ; 8,50 (d, 2H) ;

MS (m/z): 471,2 (MH+)

99

4 4 ·

9 4 ·

499 444 ·

44 r · * · •

• 9

4499 • · ····

c) 4-(4-Fluorfenyl)-2-(1-aminocyklohexyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (243-653)

-(4 -Fluorfenyl)-2-((1-N-karbobenzyloxy)cyklohexyl)- 5 -(4 pyridyl)imidazo! (1,6 g; 4 mmol) se rozpustí v ethanolu (140 ml) a hydrogenuje se při 100 kPa v přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%; 0,7 g) 2 hodiny při teplotě místnosti. Po filtraci, odpaření rozpouštědla a rekrystalizací ze směsi ethylacetát/ether se získá požadovaný amin ve formě bílých krystalů (0,63 g; 47 °.)..

ý-NMR (400 MHz; perdeuterodimethylsulfoxíd): 1,25-1,78 (m,

8H) ; 1,95-2,10 (Št, 2H) ; 7,25-7,34 (št, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ;

7,47-7,52 (m, ZH); 8,43 (d, 2H); MS (m/z): 336 (M+)

Příklad 19

4- (4-Fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(4-n-butyloxy-1-methylpiperidin-4-yl)imidazol

F ·· ··«· ·· ·* 4· • · · ·· · · · · · · • · · ····· • · · · ··*····· ·· · · ··

Ζ / ·«·· · ··· ···»· ' ·· ··

Produkt z příkladu 12, 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(4hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)imidazol (22,2 g; 63 mmol), se za zahřívání na 40 °C , rozpustí v 1-butanolu (1 1). Přikape se koncentrovaná kyselina sírová (27,8 g; 283 mmol) a vzniklá suspenze se 3,5 hodiny zahřívá k varu za oddestilování asi 200 ml 1-butanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do nasyceného roztoku uhličitanu sodného (500 ml) . Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se do sucha. Po čištění pomocí chromatografie (silikagel; TBME/methanol/koncentrovaný amoniak 96/4/0,4 až 70/30/1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutých krystalů (15,5 g, 60,3 %) . Vzorek se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan (TBME za získání bezbarvých krystalů o teplotě tání 177 °C.

¹H-NMR (400MHz; perdeuterodimethylsulfoxid): směs tautomerů, které zdvojují aromatické signály: 0,80 (št, 3H) ; 1,25-1,35 (m, 2H) ; 1,38-1,48 (m, 2H) ; 2,12 (ŠS, 4H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,42 (m, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 7,18 (t, 0,5H) ; 7,32 (t, 1,5H); 7,40 (m, 2H) ; 7,48 (m, 2H) ; 8,40 (d, 1,5H); 8,53 (d, 0,5H); MS (m/z): 408 (M+, 20%); 351 (100%); 335 (95%).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí nebo ve formě fyziologicky štěpitelných esterů, které vykazují farmakologickou aktivitu a jsou vhodné jako léčiva, například pro léčení onemocnění a stavů, které jsou uvedeny podle vynálezu, se podle vynálezu nazývají činidla podle vynálezu.

Činidla podle vynálezu mají zejména inhibující aktivitu vzhledem k p38 MAP kinšze (proteinkináza aktivovaná mitogenem). Činidla podle vynálezu působí tak, že inhibují produkci zánětlivých cytokinů, jako je TNF-α a IL-1 a také potenciálně blokují účinek těchto cytokinů na jejich cílové buňky. Tyto a další • · · · · ·

QC · · · · ··

O 9999 9 999 9999 99 99 farmakologické aktivity činidel podle předkládaného vynálezu se mohou demonstrovat pomocí standardních testovacích postupů, které jsou například popsány níže:

p38 MAP kinázový test

Substrát (GST-ATF-2; fúzní protein obsahující aminokyseliny 1109 ATF-2 a GST' protein získaný exprimací E. coli) se nanese do jamek mikrotitrační desky (50 μϊ/jamka; 1 μ9/ιηΓ v PBS(0,02% Na azid) a nechá se přes noc při 4 °C. Následující den se mikrotitrační desky čtyřikrát promyjí PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na azid a blokují se PBS/2% BSA/0,02% Na azid 1 hodinu při 37 °C. Desky se znovu čtyřikrát promyjí PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na azid. Kaskádová reakce kinázy se potom zahájí přidáním následujících reaktantů v 10μ1 alikvotních dílech k finálnímu reakčnímu objemu 50 μΐ.

1. Činidla, podle předkládaného vynálezu se titrují od 10 do 0,001 μΜ v desetinásobných zředěních nebo rozpouštědlech (DMSO) nebo vodě.

2. Kinázový pufr (5x) ; pH 7,4; 125 mM Hepes (zásobní při 1M;

Gibco #15630-056), 125 mM β-glycerofosfátu (Sigma #G6251):125 mM MgCl₂ (Merck #5833); 0,5 mM orthovanadičnanu sodného (Sigma #5-6508), 10 mM DTT (Boehringer Mannheim #708992) . Kinázový pufr (5x) se musí připravit čerstvý v den testu z 5x .zásodních roztoků udržovaných při.teplotě místnosti. DTT se .udržuje při -20 °C a přidá se jako poslední činidlo.

3. His-p38 MAP kináza (10 ng/jamka; Novartis - fúzní protein obsahující myší kinázu p38 MAP o plné délce a His značku, získaný exprimací v E. coli)

4. studený ATP (finální koncentrace 120 μΜ; Sigma #A-9187)

5. Voda

Po 1 hodině při 37 °C se reakce ukončí promytím desek čtyřikrát takovým způsobem, jako je popsáno výše. Fosforylovaný GST-ATF-2 se potom detekuje přidáním:

1. PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) protilátky (50 μΐ/jamka; 1/1000 konečné zředění v PBS/2% BSA/0,02% Na Azid; New England . Biolabs #9221L) 90 minut při teplotě místnosti.

2. Biotinem značený „goat-anti-rabbit, IgG (50 μΐ/jamka; 1/3000 konečné zředění v PBS/2% BSA/0,02% Na Azid; Sigma #B-9642) 90 minut při teplotě místnosti.

3. Streptavidin-alkalická fosfatáza (50 μΐ/jamka; 1/5000 zředění v PBS/2% BSA/0,02% Na Azid; Jackson Immunoresearch #016-050-084) 30 minut při teplotě místnosti.

4. Substrát (100 μΐ/jamka; Sigma 104 tablety fosfatázového substrátu, 5 mg/tableta; #104 105; 1 mg/ml v substrátovém pufru, diethanolamin (97 ml/1; Merck #803116) ' + MgCl₂.6H₂O (100 mg/1; Merck #5833) + Na Azid (0,2 g/1) + HCl 1M do pH

9,8) 30 minut při teplotě místnosti.

Po kroku 1, 2 a 3 se mikrotitrační destičky promyjí čtyřikrát

PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na azid. Po kroku 4 se destičky odečítají na zařízení pro odečítání mikrotitračních desek BioRad v duálním módu vlnových délek (měřící filtr 405 nm a referenční filtr 490 nm). Odečte se hodnota základní čáry (bez ATP) a vypočte se hodnota IC₅₀ za použití počítačového programu Origin (4 parametrová logistická funkce).

Pokud se činidla podle předkládaného vynálezu testují podle postupu uvedeného výše, mají typicky hodnotu IC₅₀ pro inhibici p38 MAP kinázy v rozmezí 1 μΜ až 10 nM nebo nižší. Například sloučenina 17 má při tomto testu hodnotu IC₅₀ 10 nM.

• · 9 .:..

Test inhibice uvolňování TNF-α z hPBMC

9 · · • « · » 9 9 9

999 99 9

Mononukleární buňky lidské periferní krve (hPBMC) se připraví z periferní krve zdravých dobrovolníků za použití separace na hustotním gradientu „ficoll-hypaque podle způsobu popsaného v Hansell a kol., J. Immun. Methods (1991) 145: 105 a použije se při koncentraci 10⁵ buněk/jamka v RPMI 1640 plus 10% FCS. Buňky se inkubují v sériích zředění testovaných sloučenin 30 minut při .37 °C před přidáním IFNg (100 U/ml) a LPS (5 mg/ml) a potom se dále inkubují 3 hodiny. Inkubace, se ukončí odstředěním při 1400 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. TNFα v supernatantu se měří za použití komerčního ELISA (Innotest hTNFa, dostupný od Innogenetics N.V. , Zwijnaarde, Belgie). Činidla podle předkládaného vynálezu se testují při koncentracích 0 až 10 mM. Testovaná . činidla podle předkládaného vynálezu při tomto testu typicky potlačují uvolnění TNF při tomto testu při- hodnotě IC₅₀ 1 μΜ až 10 nM nebo nižší. Například pokud se pomocí tohoto testu testuje sloučenina z příkladu 17, má hodnotu IC₅₀ 90 nM.

Test inhibice produkce TNF-a u LPS stimulovaných myši

Injekce lipopolysacharidu (LPS) vyvolá rychlé uvolňování rozpustného nádorového nekrózního faktoru (TNF-α) do periferií. Tento model se používá pro nalýzu případných látek blokujících uvolnění TNF in vivo.

LPS (20 mg/kg) se injektuje I.v. 0F1 myším (samice, 8 týdnů staré). Po jedné hodině (1) se zvířatům odebere krev a analyzuje se hladina TNF v plazmě pomocí ELISA testu za použití protilátky TNF-α. Použití 20 mg/kg LPS obvykle vyvolá uvolnění až 15 ng TNF-a/ml plazmy. Sloučeniny, které se mají testovat pomocí tohoto testu, se podávají orálně nebo s.c. 1 až 4 hodiny před injekcí LPS. Inhibice uvolnění TNF vyvolaného LPS se považuje za vztažnou hodnotu.

· · 4 · 4 · · · 4 · · · · • · 4 · 4 4 4 4

4444 44 444 444

4 44 44 j X 44444 444444 4 . 4 4 4 4

Činidla podle předkládaného vynálezu při ' tomto testu typicky inhibují produkci TNF v rozsahu 50 % až -90 % nebo více, pokud se podávají p.o. při 10 mg/kg. Například sloučenina z příkladu 1.7 při tomto testu inhibuje produkci TNF asi z 80 %.

Jak je zřejmé z výše uvedených testů, činidla podle předkládaného vynálezu jsou silnými inhibitory uvolňování TNF-cx. Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají tedy následující farmaceutickou využitelnost:

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou vhodná pro profylaxi a léčení onemocnění nebo patologických stavů zprostředkovaných cytokiny, jako je TNFa a IL-1, například zánětlivých stavů, autoimunních onemocnění, těžkých infekcí a odmítnutí transplantátů orgánů nebo tkání, například pro. léčení příjemců transplantátů srdce, plic, srdce a plic současně, . jater, ledvin, slinivky břišní, kůže nebo rohovky a pró prevenci onemocnění štěp versus hostitel, které následuje po transplantaci kostní dřeně'.

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodná pro léčení, prevenci nebo zlepšení autoimunních onemocnění a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů . s ethiologií zahrnující autoimunní složku, jako je arthritida (například revmatoidní arthritida, postupující chronická arthritida a deformační arthritida), a revmatoidní onemocnění. Specifickými autoimunními onemocněními, pro jejichž léčení je možné použít činidla podle předkládaného vynálezu, zahrnují autoimunní hematologická onemocněni (včetně například hemolytické anémie, aplastické anémie, čisté anémie červených krvinek a idiopatické thrombocytopenie), systémový, lupus erythematosus, polychondritidu, skleroderma, Wegenerovu granulomatosu, dermatomyositidu, chronickou aktivní hepatitídu, myastěnii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický maladsorpční syndrom, autoimunní zánětlivá střevní onemocnění (včetně • 6 · · · ·

4 β· ··

4 · 4 4 4 4 4 4 4 4

4. 6 4 · · · · « · « · * 4 4 4 4 6 6 ·

4 4 4 4 4 νΖ 4444 4 444 ···· 46 44 ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci), endokrinní oftalmopathii, Gravesovu chorobu, sarkoidosu, mnohočetnou sklerózu, primární biliářní cirrhosu, mladický diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitidu (přední a zadní), keratokonjuktivitis sicca a vernální keratokonjuktivitidu, intersticiální plicní fibrótu, psoriatickou arthritidu a glornerulonef ritidu (s nebo bez nefrotického syndromu, například včetně idiopatického nefrotického syndromu nebo nefropathie s minimální změnou).

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou také vhodná pro léčení, prevenci nebo zmírnění astmatu, bronchitidy, pneumokoniosy, plicní emfysemu a dalších obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou vhodná pro léčení nežádoucích akutních a hyperakutních zánětlivých reakcí, které jsou zprostředkovány TNF, zejména TNFa, například akutních infekcí, například septického šoku (například endotoxického šoku a syndromu dýchacího stresu dospělých), meningitidy, pneumónie; a závažných popálenin; a pro léčení kachexie nebo syndromu ochabování spojeného s patologickým uvolňováním TNF, které je následkem infekce, rakoviny nebo orgánové dysfunkce, zejména kachexie spojená s AIDS, například spojená s nebo následující po HIV infekci.

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodná pro léčení onemocnění metabolismu kostí včetně osteoarthritidy, osteoporosy a dalších zánětlivých arthritid.

Pro výše uvedené indikace se samozřejmě vhodné dávky budou měnit v závislosti například na příslušném použitém činidle podle předkládaného vynálezu, na 'léčeném pacientovi, způsobu podávání a na povaze a závažnosti stavu, který se má léčit. Obecně však bylo dosaženo uspokojivých výsledků u zvířat při denní dávce 1 až 10 mg/kg/den p.o. U vyšších savců, například

0 0.0 0 ·

0 0 0*0 0 0 00 0

0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 000 *0 0

0 0 0 0 0 jý 0000 0 000 ···· 00 00 u člověka, se denní, dávka bude pohybovat v rozmezí 50 až 750 mg činidla podle předkládaného vynálezu podávaného orálně v jedné dávce nebo, vhodněji, rozděleně ve dvou až čtyřech dávkách za den.

Činidla podle předkládaného vynálezu se mohou podávat jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně, například ve formě roztoku pro pití, tablet nebo tobolek nebo parenterálně, například ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Normálně jsou pro systémové podávání vhodné orální dávkovači formy, i když se při některých indikacích mohou, činidla podle předkládaného vynálezu podávat místně nebo dermálně, například ve formě kožního krému nebo gelu nebo podobných prostředků, pro účely aplikace do oka, ve formě očního krému, gelu nebo očních kapek; nebo se mohou podávat inhalačně, například při léčení astmatu. Vhodné jednotné dávkovači formy pro orální podávání obsahuji' například 25 až 250 mg nové sloučeniny na dávku.

V souladu s předcházejícím popisem předkládaný vynález také poskytuje další.sérii provedení:

A. Způsob inhibice produkce rozpustného TNF,. zejména TNFa, nebo potlačení zánětu u pacientů (tj . savců, zejména člověka) v případě, že takovou léčbu potřebuje, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu jmenovanému pacientovi, nebo způsob léčení jakéhokoli výše uvedeného stavu, zejména způsob léčení zánětlivých nebo autoimunních onemocnění nebo stavů, například revmatoidní arthritidy nebo zmírnění jednoho nebo více symptomů jakéhokoli výše uvedeného onemocnění.

B. Činidlo podle předkládaného vynálezu pro použití jako léčivo například pro použití jako imunosupresivum nebo protizánětlivé činidlo nebo 'pro použití' při prevenci, zmírnění • · · · ·· · · · · * ·· • · · ·· · · ···· • · · · · · · · « · « · *······

0/1 ' · · · * · · ó ···· · ··· · t> · · ·* ·* nebo léčeni jakéhokoli onemocnění nebo stavu,, které jsou popsány .výše, například autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

C. Farmaceutický prostředek obsahující činidlo podle předkládaného vynálezu' ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, například pro 'použití jako imunosupresivum nebo protizánětlivé činidlo nebo pro použití při prevenci, zmírnění nebo léčení jakéhokoli onemocnění nebo stavu, které jsou popsány výše, například autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

D. Použití činidla podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro použití jako imunosupresivum nebo protizánětlivé činidlo nebo pro použití při prevenci, zmírnění nebo léčení jakéhokoli onemocnění nebo stavu, které jsou popsány výše, například autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

Claims

1. 4,5-Diarylimidazol substituovaný v. poloze

i) atom dusíku v poloze 1 je substituovaný sáhujícím trialkylsilylovou skupinu nebo ii) substituentem v poloze 2 je arylalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioskupina, arylselenoskupina, aryltelluroskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, alkylcykloalkenylová skupina, aminoskupina nebo. hydrazinoskupina, nebo mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupiha, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů kruhu, pod podmínkou, že substituent v poloze 2 není piperidin-4-ylová skupina, .l-terc.butoxykarbonyl-4-benzyl-piperidin-4-ylová skupina, 1,4-dimethyl-piperidin-4-ylová skupina, 4-benzylpiperi'din-4-ylová skupina nebo piperidinylová skupina, která je dále substituovaná pouze na atomu' dusíku a dále pod podmínkou, že ani 4- ani 5-arylový substituent není fenylová skupina substituovaná zbytkem vybraným z alkylsulfonylové skupiny nebo aminosulfonylové skupiny, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru.

2. Sloučenina obecného vzorce I

R-. je 4-pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinazolin4-ylová skupina, chínolylová skupina, isochinolylová skupina, •9 9 999

9 9 9

999 9·9

9 · • · · «

1-imidazolylová skupina .nebo 1-benzamidazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina NR₅R₆, nebo N-hetérocyklylový kruh obsahující 5 až 7 atomů kruhu a popřípadě obsahující další heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, kde R₅ a R₆ jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃. je atom vodíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě atomem halogenu substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů, uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až-10 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, φ

φ φφφ • · · φ · φ φ «φ» φ φ φφ φ φ φ φφφφ • φ · φφφφφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φφ arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, nebo heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě mono- nebo dialkylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkyl-oxykarbonylová skupina nebo -oxythiokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 0 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinou, heterocyklylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku-, heteroarylovou skupinou, heteroarylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku nebo mono- nebo dialkylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heterocykloxyskupinou, heterocyklylalkoxyskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupinou, heteroarylalkoxyskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, •··· » «· ·· ·· • · · » · · » · « • · · · · · · • · * · »··«··· • · · · · ® ·»·»··· ·· ·« popřípadě, substituovanou aminoskupinou, karboxylátovou skupinou, thiokarboxylátovou skupinou, karbonylovou skupinou nebo thiokarbonylovou skupinou, sulfinylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou;

R₄ je mono- nebo dicykloalkylalkylOvá skupina obsahující v každé cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylátovou skupinou nebo esterovou skupinou, skupina NH₂, skupina NR₇R₈ nebo skupina NHNHR₉, kde nezávisle R₇, R_e· nebo R_s je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

-X-arylová skupina obsahující v arylové části 5 až 10 atomů uhlíku (včetně heteroarylové skupiny) kde X je atom síry, skupina SO₂, atom selenu, atom telluru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má šest členů, nebo arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná až 4 substituenty, pod podmínkou, že ·· fc ♦ ♦ fcfc · • ···· fc··· ··· ··· • · pokud R₃ není trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku,

R₄ není arylová skupina nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty, s výjimkou, kdy R₄ je mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má šest členů;

dále pod podmínkou, že

R₄ není piperidin-4-ylová skupina, 1-terc.butoxykarbonyl-4benzyl-piperidin-4-ylová skupina, 1,4-dimethyl-piperidin-4ylová skupina, 4-benzyl-piperidin-4-ylová skupina nebo piperidinylová skupina, která je dále substituovaná pouze na atomu dusíku a dále pod podmínkou, že R₂ není fenylová skupina substituovaná zbytkem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylsulfonylová skupina nebo'aminosulfonylové skupina.

3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I' '4 kde

R₃.' je trialkylsilylalkoxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, a Ri, R₂ a R₄ jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 2, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru.

4. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce III • · ·

III kde R_1; R₂„ R₃ a X jsou definovány v nároku 2 a Ru je 1 až 5 substituentů nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující· 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylátová skupina nebo esterová skupina, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru.

5. Sloučenina podle nároku 2 .obecného vzorce IV

IV

Ri, R₂ a R₃ jsou definovány v nároku 2, D je cykloalkylové skupina .obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů a X' je přímá vazba nebo skupina -CRi₂R₁₃.

kde R_i2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R₁₃ je atom vodíku nebo alkylová· skupina obsahující' 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě ·· ···· • · . · • · 9

9 9 9

9 99 9

9 9 • ·

999 9999

99 9 9

9 9 substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pod podmínkou, že X' je přímá vazba, pokud D je mono- nebo bicyklická N-heterocyklylová skupina, kde kruh obsahující atom dusíku má 6 členů, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční' soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru.

6. Sloučenina podle nároku 2 vybraná ze skupiny, kterou tvoří: 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2-trímethylsilylethoxymethyl) imidazol ;

4 -(4 - fluorfenyl)-2 -((RS)-1-hydroxy-4-fluorbenzyl)- 5 -(4pyridyl)imidazol;

4-(4-fluorfenyl)-2-(fenylsulfonyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;

4-(4-fluorfenyl)-2-(fenylthio)-5-(4-pyridyl)imidazol;

4 -(4-fluorfenyl)-2 -(fenylseléno)- 5 -(4-pyridyl)imidazol;

4- (4-fluorfenyl)-2-((1-hydroxy)cyklohexyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;

2-(1-cyklohexenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;

2- (1,2-dicyklopropylethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;

2 -(cyklopropylmethyl)-4 -(4 - fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;

4 - (4-fluorfenyl)- 5 -(4-pyridyl)-2 -(2,3,5,6-tetrafluorpyridinyl)imidazol;

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(tropan-3a-ol-3p-yl)imidazol; 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(4-hydroxy-1-methylpiperidin4yl)imidazol;

+/- 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en-3-yl)imidazol;

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(2-amino-3,5,6-trifluorpyridinyl)imidazol;

• β · φφφφ· • φ φ φ · φ φφφφφφ φ φ φ φ · · φφφφ · φφφ φφφφ φ· ··

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(2,6-diamino-3,5-difluorpyridinyl) imidazol ;

4- (4-fluorfenyl)-2-((1-amino)cyklohexyl)-5-(4-pyridyl)imidazol ;

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(4-n-butyloxy-1-methylpiperidin-4-yl)imidazol nebo

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-(l-methylpiperid-3,4-en-4yl)imidazol, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru.

7 . 4 -(4-Pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-1-(2 -trimethylsilylethoxymethyl)imidazol, ve volné ;formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo ve formě fyziologicky štěpitelného esteru.

8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III, která je definovaná v nároku 4 nebo sloučeniny vzorce IV, která je definovaná v nároku 5 vyznačuj ící se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VIII

VIII kde Ri a R₂ jsou definovány výše, s odpovídajícím aldehydem, ketonem, disulfonaminem, disulfidem, diselénidem, ditelluridem nebo halogenidem a, pokud je to vhodné, zavedení požadovaného substituentu R₃ nebo další transformaci získaného produktu a popřípadě izolaci volné formy nebo formy soli.

• · · ··· ··· • · ·· ·· • · · · ·

9. Způsob inhibice produkce rozpustného TNF nebo potlačení zánětu u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované podle nároku 1 nebo 2 jmenovanému pacientovi.

10.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčivo například pro použití jako imunosupresivum nebo protizánětlivé činidlo.

11. Farmaceutický prostředek vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu definovanou podle nároku 1 nebo 2 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, například, pro použití jako imunosupresivum nebo protizánětlivé činidlo.

12. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 při výrobě léčiva pro použití jako imunosupresivum nebo protizánětlivé činidlo.