CZ466899A3 - Nová kombinace antiastmatických léčiv - Google Patents

Abstract

Řešení se týká kompozice nebo soupravy obsahujícíjeko první účinnou složku formoterol nebojeho sůl nebojeho solvát ajako druhou účinnou složku rofleponid nebojeho ester s mastou kyselinou. Jsou rovněž uvedenymetody léčení respiračních potíží s použitímuvedené kompozice nebo soupravy.

Description

Nová kombinace antiastmatických léčiv

Oblast

Tento vynález se týká kompozic a metod použitelných, při léčení dýchacích obtíží, zejména astmatu; je založen na objevu, že estery formoterolu a rořleponidu nebo jejich soli nebo solváty jsou překvapivě účinné, když se podávají simultánně nebo postupně pacientovi při léčení respiračních obtíží, včetně zánětů, jako je astma.

Dosavadní_stav_techniky

I když v současnosti jsou známy pokroky v poznávání astmatu a v zavádění mohutně účinných antiastmatických léčiv, je astma dosud nedostatečně probádané a často neúspěšně léčené- onemocnění. Nověji se objevují další pokroky při léčení zmíněného onemocnění, jež jsou výsledkem poznatků, že astma je chronické zánětlivé onemocnění. Nyní je cílem terapie nejen kontrola symptomů, nýbrž i zmír nění zánětu. Symptomy zahrnují nekontrolovatelný zánět dýchacích cest, což může vyvolat poškození sliznice a strukturální změny, které pravděpodobně vedou k ireverzibilnímu zúžení dýchacích cest a k fibróze plic.

Tyto symptomy mohou být kontrolovány agonisty beta₂-adrenoreceptoru, jako je salbutamol, bambuterol, klenbuterol, fenoterol, prokaterol, bitolterol, broxaterol, salmeterol, terbutalin a fořme terol.

Profylaktická terapie se typicky zajištuje steroidy, jako je dipropionan beklometazonu /EDP/, monopropionan beklometazonu /BMP/, flunizolid, acetonid triamcinolonu, dexametazon, tipředaň, ciklesonid, mometazon, BPR 106541, flutikazon nebo propionan flutikazonu a budesonidu nebo pomocí sodné soli kromoglykátu nebo sodné soli nedokromilu.

S použitím modelového edému vyvolaného sefadexem /Kallstrbm se sp., Agents and Action 17:355 - 377, /1985// bylo zjištěno, že kombinace účinných složek /tj. formoterolu a rofleponidu/ zaručuje signifikantně vyšší protizánětlivý efekt v porovnání se součtem individuálních protizánětlivých efektů obou účinných složek, čímž se dosáhne zřetelných výhod.

Podstata_vynálezu

Vynález se tedy týká kompozice, která obsahuje /a/ první účinnou složku, kterou je formoterol, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát formoterolu nebo solvát uvedené soli; a /b/ druhou účinnou složku, kterou je rofleponid nebo ester rofleponidu s mastnou kyselinou.

Je výhodné, když molární poměr /a/ ku /b/ je od 1 : 1 do 1 : 100, s výhodou od 1 : 1 do 1 : 60, ještě výhodněji od 1 : 1 do 1 : 35 a nejvýhodněji 1 : 16.

První účinnou složkou /a/ kompozice může být například dihydrát fumaranu formoterolu a druhou účinnou složkou /h/ kompozice může být například palmitan rofleponidu.

Kompozice může být upravena v podobě suchého prášku, jehož částice mají střední hodnotu průměru nižší než 10 pm.

Vynález také zahrnuje soupravu obsahující: /a/ pouzdro s první účinnou složkou, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná 3ůl nebo jeho solvát nebo solvát takové soli; /h/ pouzdro obsahující druhou účinnou složku, kterou je bud rofleponid nebo ester rofleponidu s mastnou kyselinou; a /c/ instrukce pro postupné nebo simultánní podávání první a druhé účinné složky pacientovi, který to potřebuje.

Pacient, který trpí respiračními obtížemi, jako je astma, může být léčen /například inhalací/ simultánním nebo postupným podáváním /a/ dávky první účinné složky vybrané ze skupiny zahrnující

formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho solvát a solvát takovéto soli; a /b/ dávku druhé účinné složky vybrané ze skupiny zahrnující rofleponid a ester rofleponidu s mastnou kyselinou. Účinné složky mohou být upraveny pro inhalaci ve formě suchého prášku.

Když se účinné složky podávají postupně, mohou být aplikovány v libovolném pořadí, ale v odstupu dvou hodin. Například první účinná složka může být pacientovi podána až asi po 30 min po druhé účinné složce, nebo druhá účinná složka může být pacientovi podána až asi po 30 min po první účinné složce.

Dalěí znaky a přednosti vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu jeho výhodných provedení a z nároků.

Kombinace podle vynálezu má tu přednost, že celková dávka každé účinné složky se může snížit a je pravděpodobné, že to pacientovi vyhoví více, než by se dalo očekávat z vlastností jednotlivých účin ných složek.

Stručně shrnuto: vynález chrání kompozici obsahující /a/ první účinnou složku vybranou ze skupiny zahrnující formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho solvát a solvát takovéto soli; /b/ druhou účinnou složku vybranou ze skupiny zahrnující rofleponid a ester rofleponidu s mastnou kyselinou; a popřípadě /c/ jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv, zředovadel nebo nosičů.

Účinné složky kompozice, tj. první a druhá, mohou být podávány simultánně nebo postupně při léčbě respiračních obtíží. Simultánním podáváním se rozumí takové podávání, že první a druhá složka /a/ a /b/ se podávají společně, například jako směs. Postupné popodávání obecně znamená podávání jedné složky ihned po předchozí.

To má stále žádaný efekt, i když jsou složky podávány samostatně, ale ne později než po dvou hodinách po sobě, například ne déle než po 30 min a s výhodou ne déle než 5 min po sobě.

S výhodou se kompozice podává tak, aby se zajistila denní dávka od 0,5 do 200 nmol /s výhodou od 4 do 100 nmol/ složky /a/ a od 0,5 do 1140 nmol /s výhodou od 14 do 285 nmol a výhodněji od 14 do 285 nmol/ složky /b/ /pod podmínkou, že molární poměr /a/ ku /b/ je od 1 : 1 do 1 : 100/.

Když složkou /a/ je dihydrát fumaranu formoterolu, je jeho výhodná denní dávka od 0,2 do 84 pg /s výhodou od 2 do 42 pg/; a od 0,4 do 800 pg /s výhodou od 10 do 400 pg, výhodněji od 10 do 200 pg/ složky /b/, když /b/ je palmitan rofleponodu /pod podmínkou, že molární poměr /a/ ku /b/ je v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 100/.

Vhodné fyziologicky přijatelné soli formoterolu zahrnují adični so li odvozené od anorganických a organických kyselin, například chloridy, bromidy, sírany, fosforečnany, maleinany, fumarany, vínany, citronany, benzoany, 4-methoxybenzoany, 2- nebo 4-hydroxybenzoany, 4-chlorbenzoany, p-toluensulfonany, methansulfonany, askorbany, octany, jantarany, mléčnany, glutarany, glukonany, trikarballyláty, hydroxynaftalenkarboxyláty či olejany nebo jejich solváty. Účinnou složkou /a/ je s výhodou fumaran formoterolu, především jako dihydrát.

Sofieponid je s výhodou esterifikován palmitoylovou skupinou.

S výhodou obsahuje každá z účinných složek jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv, zředovadel nebo nosičů, výhodněji v množství od 50 do 2000 pg v jedné denní dávce, nejvýhodněji v množství od 100 do 1000 pg. Příklady vhodných zřeáovadel nebo nosičů zahrnují laktózu, dextran, mannitol a glukózu. Přednostně se používá laktóza.

Poněvadž je účinnou složkou /b/ s výhodou ester mastné kyseliny, přípravky, které ho obsahují, jsou účelně liposomální nebo proliposomální, pokud to jsou přípravky ze suchého prášku. Vhodné proliposomální přípravky esterů rofleponidu s mastnými kyselinami jsou popsány ve spise WO 96/19199. Pro zlepšení stability může přípravek obsahovat tokoferol, zejména alfa-tokoferol.

• · · • · · · · · • · • · · ·

Účinné složky /a/ a /b/ mohou být popřípadě spolu smíchány pro simultánní podávání. Například mohou být zpracovány ve směsi jako proliposomální prášek, například obvyklého typu, který je popsán ve spise WO 96/19199 /s výhodou obsahuje tokoferol jak stabilizátor/ nebo jako dokonalá směs /a/ ve formě suchého prášku a proliposomální suchý prášek, který obsahuje /b/.

Jedna nebo obě účinné složky podle vynálezu jsou s výhodou ve formě suchého prášku, výhodněji ve formě mikronizováného suchého prášku, který má například střední hodnotu průměru nižší než 10 pm, například od 1 do 5 pni, výhodněji ve formě aglomerovaného mikronizováného suchého prášku. Alternativně může mít účinná slož ka /a/ formu směsi upravené se složkou /c/. Složky používané v tomto vynálezu lze získat v uvedených výhodných formách s použitím metod, které jsou odborníkovi známé.

Vynález se dále týká metody léčení dýchacích obtíží, což je především astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění /COPD/ a/nebo rýma, kteréžto metody zahrnují aplikaci pacientovi, který trpí těmito obtížemi nebo je k nim náchylný, terapeuticky účinné množství kombinace podle vynálezu.

Vynález se dále týká použití směsi nebo soupravy podle vynálezu při výrobě léčiva pro simultánní, dělené nebo postupné užívání v terapii, s výhodou při léčení respiračních obtíží, například astmatu, chronického obstruktivního plicního onemocnění a/nebo rýmy.

Podávání může být perorální nebo intranazální inhalace. Složky by měly být účelně upraveny k podávání z inhalátoru pro suchý prá šek.

Kombinace může být popřípadě podávána v dělených dávkách lx až 4x a s výhodou jednou nebo dvakrát denně, což znamená jednotkové dávky od 0,05 pg do 84 pg, s výhodou od 0,5 pg do 42 pg, dihydrátu fumaranu formotelu a od 0,1 pg do 8ÓÓ pg, s výhodou od 2,5 pg do 400 pg, palmitanu rofleponidu.

Tento vynález byl výše podrobně popsán a je samozřejmé, že účelem tohoto popisu je pouze ilustrace, ale žádné omezování šíře vynálezu, který je definován rozsahem připojených nároků. Jiné alternativy, přednosti a modifikace jsou v rozsahu těchto nároků.

Příklad - dění _ Y3Sálezu dílů hmot. palmitanu rofleponidu, 63 dílů dipalmitoylfosfatidyl cholinu, 24 dílů dimyristoylfosfatidylcholinu, 3 díly sodné soli dipalmitoylfosfatidylglycerolu a 0,1 dílu racemického alfa-tokoferolu se rozpustí v 1300 dílech terč.-butanolu při teplotě 80 °C. Roztok se nalije na přihrádky lyofilizátoru, které jsou ochlazeny na teplotu -30 °C. Roztok dosáhne této teploty asi po 30 min, tlak v lyofilizátoru se potom sníží, aby se vyvolala sublimace rozpouštědla. Zatímco rychlost sublimace může být regulována snižováním tlaku a zvyšováním teploty, nesmí v průběhu procesu teplota překročit -10 °C. Lyofilizace pokračuje tak dlouho, dokud.se rozpouštědlo úplně neodstraní. Získaný prášek se seškrábe z přihrádek lyofilizátoru a proseje. Tento prášek se mikronizuje ve vzduchovém tryskovém mlýně na prášek s velikostí částic menší než 5 /im.

0,5 dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se smíchá se 79,5 díly monohydrátu laktózy. Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého vzduchového tryskového mlýna a potom kondicionuje s použitím postupu podle EP-A-717 616. 80 dílů této směsi se přidá ke 20 dílům práškové směsi steroid-lipid za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýně. Směs se potom sferonizuje s použitím postu pu podle EP-A-721 331 a plní do blistru, tobolky nebo zásobníku in halátoru k použití v inhalátoru pro suchý prášek.

Průmyslová„využitelnost

Tento vynález představuje technicky jednoduché opatření, kterým se získá kombinací známých složek léčivo účinné při terapii respiračních obtíží, zejména astmatu. Dávkování tohoto přípravku může být nižší, přičemž dosažený efekt je vyšší.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁHOKY

   1. Terapeutická kompozice obsahující jako součást /a/ první účinnou složku vybranou ze skupiny zahrnující formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho solvát a solvát takové soli; a /b/ druhou účinnou složku vybranou ze skupiny zahrnující rofleponid a ester rofleponidu s mastnou kyselinou, přičemž molární poměr /a/ ku /b/ ve zmíněné kompozici je od 1 : 1 do 1 : 100.
2. 2. Terapeutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se t í m , že molární poměr /a/ ku /b/ ve zmíněné kompozici je od 1 : 1 do 1 : 60, s výhodou od 1 : 1 do 1 : 35.
3. 3. Terapeutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že složkou /a/ je dihydrát fumaranu formoterolu.
4. 4. Terapeutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, v y značující se tím, že složkou /b/ je palmitan rofleponidu.
5. 5. Terapeutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, v y značující se tím, že navíc obsahuje farmaceuticky přijatelné aditivum, zřeúovadlo nebo nosič vhodný k inhalaci.
6. 6. Terapeutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m , že má formu suchého prášku, jehož částice mají střední hodnotu průměru nižší než 10 /am.
7. 7. Souprava obsahující /a/ pouzdro s první účinnou složkou vybranou ze skupiny zahrnující formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho solvát a solvát takové soli;

   /b/ pouzdro s druhou účinnou složkou vybranou ze skupiny zahr· nující rofleponid a ester rofleponidu s mastnou kyselinou; a /c/ instrukce pro postupné nebo simultánní podávání první a druhé účinné složky pacientovi, který to potřebuje, přičemž tyto instrukce specifikují, že první a druhá aktivní složka mají být podávány v molárním poměru od 1 : 1 do 1 : 100.
8. 8. Souprava podle nároku 7, vyznačující se tím, že první účinnou složkou je dihydrát fumaranu formoterolu.
9. 9. Souprava podle nároku 7 nebo 8,vyznačující se t í m , že druhou účinnou složkou je palmitan rofleponidu.
10. 10. Souprava podle některého z nároků 7 až 9, vyznačuj í cí se tím, že první a druhá aktivní složka mají být podávány v molárním poměru od 1 ; 1 do 1 : 60, s výhodou od 1 ; 1 do 1 ; 35.
11. 11. Metoda léčení respiračních potíží, vyznačující se t í m , že zahrnuje simultánní nebo postupné podávání pacientovi, který to potřebuje /a/ dávky první účinné složky vybrané ze skupiny zahrnující formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho solvát a solvát takové soli; a /b/ dávky druhé účinné složky vybrané ze skupiny zahrnující rofleponid a ester rofleponidu s mastnou kyselinou, přičemž molámí poměr složky /a/ ku složkce /b/ je od 1 : 1 do 1 : 100.
12. 12. Metoda podle nároku 11, vyznačující se tím, že molámí poměr složky /a/ ku složce /b/ je od 1 : 1 do 1 : 60, s výhodou od 1 : 1 do 1 : 35.
13. 13. Metoda podle nároku 11 nebo 12,vyznačující se tím, že první účinnou složkou je dihydrát fumaranu formoterolu.
14. 14. Metoda podle některého z nároků 11 až 13, vyznačují c í se t í m , že druhou účinnou složkou je palmitan rofleponidu.

    ···· ·9 · · 9 · · ·

    99 9 · 9 9 9 ·

    9 9 » 9 99999999

    9 9 9 9 9 9

    9999 999 9999999 9 9 99

    - 9
15. 15. Metoda podle některého z nároků. 11 až 14, vyzná Suj í cí se tím, že se první účinná složka podává pacientovi asi o 50 minut dříve než druhá účinná složka nebo až o 50 minut později.
16. 16. Metoda podle některého z nároků. 11 až 15, vyznačuj í cí se tím, že se dávky podávají tak, aby přiměly pacienta inhalovat je simultánně.
17. 17. Metoda podle nároku 16, vyznačující se tím že se první a druhá účihhá složka upravují pacientovi k inhalaci ve formě suchého práěku.