CZ334699A3

CZ334699A3 - Léčebně nutriční přípravek pro diabetiky

Info

Publication number: CZ334699A3
Application number: CZ19993346A
Authority: CZ
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2000-02-16
Also published as: CZ293196B6; IL131548A0; SK283853B6; HUP0002196A2; JP4125791B2; JP2001516219A; CN1250352A; DE69815323T2; HUP0002196A3; SK128199A3; AU726066B2; DK0971600T3; ATE241916T1; PL335649A1; CA2284909A1; IL131548A; KR100496957B1; BR9808348A; CA2284909C; IT1291113B1

Description

Léčebně nutriční přípravek pro diabetiky

Oblast techniky

Předložený vynález se týká terapeutických a nutričních přípravků (zdravotní výživa) pro diabetiky.

Dosavadní stav

Diabetes mellitus je komplexní syndrom různého genetického a patogenního původu a vlivu prostředí.

Tento syndrom je vždy charakterizován hyperglykemií způsobenou narušenou sekrecí inzulínu a/nebo její účinností spojenou s rizikem diabetické ketoacidozy nebo neketonickým hyperglykemickým hyperosmolárním komatem. Mezi poslední komplikace onemocnění, která stojí za zmínku jsou nefropatie, retinopatie, aterosklerotická koronární onemocnění, periferní ateriopatie a neuropatie autonomního nervového systému.

Tradičně se rozlišuje mezi diabetem mellitus závislém na inzulínu (typ 1 DM) a diabetem mellitus nezávislém na inzulínu (typ 2 DM).

Typ 1 DM, který se obvykle vyvine v dětství nebo během dospívání je klinicky charakterizován hyperglykemií a predispozicí k diabetické ketoacidoze. Pro regulaci tohoto onemocnění je nezbytná chronická inzulínová léčba.

Typ 2 DM je klinicky charakterizován hyperglykemií, která není spojena s predispozicí k diabetické ketoacidoze. U typu 2 DM hyperglykemie pramenící jak z abnormální odezvy sekrece inzulínu na glukózu tak z „inzulínové rezistence“, tj. snížené aktivity samotného inzulínu.

Přesto, že volba terapie spočívající v terapeutické léčbě typu 1 a typu 2 DM je založena na podávání inzulínu a orálních hypoglykemických činidel, pro zásadní účinnost při úspěšné léčbě diabetiků má hlavní důležitost patřičná nutriční terapie.

Z terapeutického a nutričního hlediska existují tři klíčová pravidla pro diabetes. Prvním z nich je, že diabetes vyžaduje udržovat hladinu krevní glukózy co • · · · · ···· • · * · · · · ··· ··· • · · · · · · ·· «··· ··· ··· ·· ··

- 2 nejtěsněji u normálních hodnot udržováním rovnováhy mezi fyzickou aktivitou a příjmem potravy na jedné straně a podáváním inzulínu a hypoglykemických činidel na druhé straně. Diabetici musejí tudíž zvyšovat příjem nutričních látek schopných obohatit schopnost těla metabolizovat glukózu a inzulín. Musejí tedy v neposlední řadě zvýšit příjem nutričních látek, které omezují riziko diabetických komplikací.

Mnoho mikronutričních látek vykonává jak druhou, tak třetí funkci.

Obšírněji řečeno, potravinové požadavky na vitaminy a minerální sole diabetiků za odpovídající metabolické regulace jsou podobné jako u normálních osob a musejí tedy vyhovovat množstvím doporučovaným stravovacím a nutričním tabulkám (Food and Nutrition Board). Přesto byly u pacientů dodržujících diety s vysokým obsahem vlákniny nebo u pacientů trpících acidozou nebo glykosurií zjištěny deficity mikronutričních látek. Vedle toho experimentální zjištění ukazují, že vitaminy, minerální sole a další mikronutriční látky jsou schopné přispívat k ochraně pacientů s

diabetem před takovými komplikacemi jako je onemocnění srdce, periferní neuropatie, retinopatie, selhání jater, časté infekce a pomalé hojení ran.

Až dosud byla hlavní pozornost zaměřena na vývoj zdravotní výživy pro diabetiky přispívající spolu s vhodnou farmakologickou léčbou na snížení hladiny glukózy v plazmě. Například EP 0 659 349 A1 (Bristol-Myers Squibb Co.) popisuje zdravotní výživu takového typu, ve které je charakteristickou složkou myoinositol, jehož hypoglykemická aktivita byla velmi dobře známa již dříve.

Jednou z dalších charakteristik diabetů je abnormální metabolismus esenciálních mastných kyselin.

Esenciální mastné kyseliny jako je kyselina linolová a kyselina alfa-linolenová (matečná kyselina řady omega-6- a omega-3- mastných kyselin) jsou nutričními látkami, které se podobně jako vitaminy musejí dodávat pomocí dietní stravy, protože nejsou tělem biosyntetizovány.

Bylo prokázáno, že aktivita omega-6-desaturázy - enzymu regulujícímu konverzní kinetiku kyseliny linolové na prekurzory prostaglandinů - je u diabetiků snížena, stejně jako hladina esenciálních kyselin v tkáních. Ukazuje se, že se také tlumí tvorba vaskulárního protacyklinu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je vytvoření zdravotní výživy pro diabetiky, která jim umožní kompenzovat snížený metabolismus esenciálních mastných kyselin typický pro takové osoby. Předmětem předkládaného vynálezu je zvláště vytvoření zdravotní výživy tohoto typu, která umožní obejít enzymovou blokádu způsobenou sníženou aktivitou omega-6-desaturázy, která nastává u diabetiků a zvyšovat nepřiměřenou konverzi kyseliny linolové na kyselinu γ-linolenovou a tím i omezování tvorby prekurzorů prostaglandinu a leukotrienu.

Terapeutický a nutriční přípravek pro diabetiky podle tohoto vynálezu sestává ze směsi:

(a) kyseliny γ-linolenové nebo její farmakologicky přijatelné sole, a (b) nejméně jednoho alkanoyl-L-karnitinu, kde alkanoylovou skupinou je přímý nebo rozvětvený alkanoyl se 2 - 6 uhlíkovými atomy, nebo jeho farmakologicky přijatelné sole, kde množství (a) a (b) jsou účinná pro vyvolání synergického účinku při kompenzaci defektů metabolizmu esenciálních mastných kyselin a pro předcházení diabetickým komplikacím, zvláště diabetické neuropatii a poskytující jejich ústup.

Alkanoyl-L-karnitin se přednostně vybírá ze skupiny sestávající z acetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl- a isovaleryl-L-karnitinu nebo

•	• · · ·			··
•	• ·			• * ·
Φ	• * ·			• ·· ·
•	• ·			•
	·· ····	• · Φ	···	• ·

jejich farmakologicky přijatelné sole; zvláště se dává přednost acetyl-Lkarnitinu a propionyl-L-karnitinu.

To, čím se rozumí farmaceuticky přijatelné sole alkanoyl-L-karnitinu jsou jakékoliv jejich sole s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím vedlejším účinkům. Takové kyseliny jsou farmakologům a odborníkům ve farmacii a farmaceutické technologii velmi dobře známé .

Seznam farmaceuticky přijatelných kyselin schválených FDA je uveden v Int.

J. of Pharm., 33, 201-217, (1986) a zde uvedený jako odkaz.

Přípravek podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat vitaminy, kovy, koenzymy, organické nebo anorganické antioxidanty nebo jejich prekurzory.

Koenzymem je přednostně koenzym Q10, organický antioxidant se vybírá ze skupiny sestávající z kyseliny lipoové, resveratrolu a glutathionu a prekurzorem, kterému se dává přednost je N-acetyl-L-cystein. Selen je příkladem anorganického antioxidantu, kterému se dává přednost.

Složení prvního přípravku, kterému se podle tohoto vynálezu dává přednost, sestává ze směsi těchto složek:

kyselina γ-linolenová nebo její farmakologicky přijatelná sůl, acetyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, taurin pantethin vitamin A

- 6 9· 9·

9 9 ·

9 9 9

999 999 vitamin Ε, vitamin vitamin Β₆, vitamin Β₁₂, hořčík, vápník, zinek, selen, chrom a vanad.

Složení druhého přípravku, kterému se podle tohoto vynálezu dává přednost obsahuje dále koenzym Q10, kyselinu lipoovou a myoinositol.

Složení třetího přípravku sestává z prvního nebo druhého přípravku, směsi acetyl- a propionyl-L-karnitinu (v molárním poměru 10:1 až 1:10) nahrazujícím samotný acetyl-L-karnitin.

K dosažení nutriční úplnosti, může přípravek podle tohoto vynálezu příležitostně obsahovat také dostatečné zdroje tuku, zdroje proteinů a zdroje cukrů, aby splňoval potřeby denní kalorické dávky pro diabetika.

Složení nutričně plného přípravku sestává přednostně z 10 až 15% proteinů, z 35 až 45% lipidů a z 40 až 50% cukrů; procentuální složení je počítáno na celkový energetický obsah přípravku.

- 7 ·· ·♦ • · · · • · · •

• φ φ * · »· ·· • φ φ φ • φ · φ ·· · ···

V každém případě bylo shledáno výhodným, aby kterýkoliv přípravek podle tohoto vynálezu vhodný jak pro jednodávkový režim podávání, tak pro režim vícedávkového podávání dodával denně 350 až 500 mg kyseliny γ-linolenové a 1,5 až 2,5 mg acetyl-L-karnitinu.

Je neočekávané a překvapivé, že kyselina γ-linolenová a alknoyl-L-karnitin (tj. charakteristická složka předkládaného vynálezu) působí synergicky na zesílení kompenzace při poruchách metabolizmu esenciálních mastných kyselin nebo při prevenci či zvratu při diabetických komplikacích, zvláště při diabetické neuropatii.

Další složky přípravku jsou významné z těchto příčin:

Taurin, jedna z hojných aminokyselin v těle se nachází v centrálním nervovém systému, kosterním svalstvu a je velmi koncentrována v mozku a srdci. Deficit taurinu je spojen s retinální degenerací.

Diabetičtí pacienti mají podnormální hladinu taurinu v krvi a destičkách. Podávání taurinu pacientům závislým na inzulínu demonstrovalo snížení agregace destiček a působilo preventivně při retinopatii zabraňováním vzniku krevních sraženin v krevním oběhu sítnice.

Pantethin je složkou koenzymu A, který usnadňuje tvorbu energie ··· ·· φφ • ♦ φ φ φ φ φ φ •φφ φφφ φ φ φφ φφ zmnožením metabolických cest β-odbourávání mastných kyselin a tvorbu acetyl-Co-A.

Poslední klinické zkoušky ukázaly, že podávání pantethinu hyperlipidemickým diabetickým pacientům bylo schopno snížit celkový obsah cholesterolu a zvýšit obsah HDL-cholesterolu. Pantethin dále normalizuje objem destiček, mikroviskozitu a složení lipidů a současně snižuje agregaci destiček.

Vitamin A, jehož denní dávka je podle doporučených dietních dávek (Recommended Dietary Allowance - RDA) 1000 pg pro dospělé muže a 800 pg pro dospělé ženy má dvoufázový koncentračně závislý účinek na uvolňování inzulínu. Při nízkých koncentracích vitamin A stimuluje uvolňování inzulínu, zatímco při vysokých koncentracích má inhibiční účinek, což může být částečně způsobeno zhoršením oxidace nitrobuněčné glukózy.

Podávání vitaminu A diabetickým pacientům typu II snižuje inzulínovou rezistenci a urychluje hojivé pochody stimulací syntézy kolagenu.

Na diabetických pacientech užívajících vitamin A byl demonstrován zvrat časných příznaků diabetické retinopatie a zřejmé zastavení nebo zpomalení progrese pokročilejší proiiferativní retinopatie.

Potřeba vitaminu E, jehož doporučená denní dávka (RDA) je 10 mg pro muže a 8 mg pro ženy se zvyšuje se zvýšeným příjmem polynenasycených mastných kyselin.

- 9 • · · · · ···· • · · · · · · ···»·· • · · · · · · ·· ···· ··· ··· ·· ··

Vitamin E je nejúčinnějším antioxidantem přítomným v biologických membránách, kde chrání buněčné struktury proti poškození radikály s volným kyslíkem a reaktivními produkty peroxidace lipidů a tak přispívá ke stabilitě membrány.

Aktivitu destiček a tvorbu eikosanoidů lze u diabetických pacientů normalizovat přidáváním vitaminu E.

Vitamin jehož doporučená denní dávka (RDA) je 0,5 mg na 100 kcal (minimální denní příjem je doporučován dávkou 1 mg) hraje klíčovou roli v energetickém metabolizmu.

Denní požadavek na vitamin B₁ je závislý na příjmu cukrů.

Doporučená denní dávka (RDA) vitamínu B₆ pro dospělého člověka je okolo 2 mg.

Vitamin Be se vyskytuje ve třech formách: pyridoxin hydrochlorid, pyridoxal a pyridoxamin a je součástí přibližně 120 enzymů.

Ve formě pyridoxalfosfátu je kofaktorem při metabolizmu aminokyselin a neurotransmiterů a při poklesu glykogenů; může vázat steroidní hormonové receptory a může hrát roli při regulaci jejich činnosti.

Pyridoxin působí při tvorbě hemoglobulinu.

Hladina plasmatického vitaminu B₆ u diabetických pacientů je často nízká; pacienti se špatnou regulací krevní glukózy mají jeho výraznější nedostatek. Nedostatek pyridoxinu u člověka je spojován s glukozovou intolerancí.

- 10 • · · · • · · • · · • · · ·· ···· • · ·· ·· ·· · · · • · · · ·

9 » »··

9 9 9

999 999 99 99

Předpokládá se, že role vitaminu B₆ při glukozové homeostazi spočívá v účinku na metabolizmus tryptofanu.

Farmakologické dávky vitaminu Βθ mohou zvrátit abnormality metabolizmu tryptofanu a mohou zlepšit toleranci k cukrům.

Vitamin B12 (doporučená denní dávka je 2 pg, obvyklý příjem 4-8 pg) hraje ústřední roli v metabolizmu aminokyselin. Koenzym B12 katalyzuje rozklad aminokyselin a mastných kyselin.

Nedostatek vitaminu B12 je spojen zvláště s diabetem mellitus závislým na inzulínu. Zhoubná anemie a diabetes mellitus mohou nastat u stejných jedinců jako součást polyglandulárního autoimunního syndromu.

Hořčík (doporučená denní dávka je 350 mg pro dospělé muže a 280 mg pro ženy) hraje základní roli u mnoha enzymatických reakcí jako je převod fosfátových skupin, acylace koenzymu A a hydrolyza fosfátu a pyrofosfátu; je důležitý pro aktivaci aminokyselin, agregaci ribozomů a syntézu a degradaci DNK.

Hořčík se v glukozové homeostazi zapojuje v několika úrovních: je kofaktorem transportního systému glukózy plasmových membrán, hraje důležitou roli v aktivitě různých enzymů týkajících se oxidace glukózy, může hrát roli při uvolňování inzulínu a může modulovat mechanismus přenosu energie z vysokoenergetických fosfátových vazeb.

·· ·· • · · · • · · • · · * · · ·· ···· • · ·· • · • · • · ··· ··· ·· 9· • · · · • ♦ · · ··· · · · • · ·· ··

Diabetes mellitus je spojen se zvýšenou ztrátou hořčíku močí, zvláště pokud je hyperglykemie nedodtatečně regulována. Koncentrace hořčíku v plazmě je u diabetických pacientů snížena. Zvláštní pozornost zasluhují zvláště velké ztráty hořčíku močí během diabetické ketoacidozy, což způsobuje hypomagnesemii a může přivodit život ohrožující účinky na myocard, kosterní svalstvo a má za následek inzulínovou rezistenci.

Nedostatek hořčíku vede ke dvěma komplikacím diabetů, a to zvláště k retinopatii a k ischemické chorobě srdeční.

Vápník (doporučená denní dávka pro dospělé muže a ženy je 1 g) je nejobvyklejší minerální látkou v lidském těle, kde má strukturální, elektrofyziologickou a regulační funkci.

Pacienti s diabetem jsou ve zvýšeném ohrožení osteoporozou, pravděpodobně pro zvýšenou ztrátu vápníku močí.

Dietní vápník konkurenčně inhibuje absorbci hořčíku, takže může být podáván pouze ve spojení s doplňkovým hořčíkem.

Zinek (doporučená denní dávka pro muže je 15 mg a pro ženy 12 mg) hraje strukturální, enzymatickou a regulační roli. Účastní se aktivity více než 60 enzymů jako jsou karboxypeptidáza, karboxy anhydráza a alkoholdehydrogenáza. Má svou roli v neuronální aktivitě a paměti a je nezbytný pro udržování normální hladiny vitaminu A v plazmě.

- 12 ·· 9« • 9 9 ·

9 9

9999

99

9 9 9

9·9 999

9

99

Diabetes mellitus může vést k nedostatku zinku. O nízkém obsahu zinku v krvi a hyperzinkurii bylo referováno jako o jevu v počátečních stadiích jak typu I, tak typu II diabetes mellitus.

Je známo, že zinek hraje roli při hojení ran a udržování celistvosti pokožky, při rozvíjení aktivity při syntéze proteinů, buněčné replikaci a tvorbě kolagenu. Vysoké koncentrace nebo dávky zinku mají antioxidační vliv in vitro a in vivo. Selen (doporučená denní dávka pro dospělého muže je 70 pg, a pro dospělou ženu 55 pg) je integrální součástí glutathion peroxidázy a souběžně hraje roli jako ochrana tkáně proti poškození způsobovaného peroxidy vytvářenými metabolismem lipidů.

Nedostatek selenu v lidském těle způsobuje snížení aktivity glutathion peroxidázy a kardiomyopatii. Zvýšený příjem selenu může navíc snižovat riziko kardiovaskulárních onemocnění, působí proti časným příznakům diabetické retinopatie a přináší patrné zastavení nebo zpomalení postupu pokročilejší proliferativní retinopatie.

Bezpečnostní a odpovídající hodnota denního dietního příjmu chrómu (Chromium’s Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake - ESADDI) pro dospělé obou pohlaví je od 50 do 200 mg.

Chrom je nezbytným nutričním prvkem žádoucím pro normální metabolismus cukrů a lipidů. Je součástí biologicky aktivního » · · «· • · « * · • · · • · · · • · · *· ·»·· · ·« ·· » · · » • » ♦ · ··· ··« • · ·· ··

- 13 faktoru glukozové intolerance a jeho nedostatek má za následek patogenezi některých forem glukozové intolerance a diabetů mellitus.

Vylučování chrómu močí vede ke zhoršení stavu diabetiků.

Bezpečnostní a odpovídající hodnota denního dietního příjmu vanadu (Vanadiunťs Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake - ESADDI) je asi 100 pg; biologická dostupnost je velmi malá, obecně méně než 1%.

Vanad má pododné chování u diabetiků závislých na inzulínu jako inzulín. Napodobuje jak účinky inzulínu, tak zvyšuje jeho účinnost, snižujíc jak hladinu glukózy, tak inzulínu.

Podávání vanadu diabetickým pacientům typu II zlepšuje glukozovou toleranci, snižuje hladinu glukózy v krvi a snižuje hladinu cholesterolu v krvi.

Claims

Patentové nároky

1. Léčebně nutriční přípravek pro diabetiky vyznačující se tím, že sestává ze směsi (a) kyseliny γ-linolenové nebo její farmakologicky přijatelné sole, a (b) nejméně jednoho alkanoyl-L-karnitinu, kde alkanoylovou skupinou je přímý nebo rozvětvený alkanoyl se 2 - 6 uhlíkovými atomy, nebo jejich farmakologicky přijatelné sole, kde množství (a) a (b) jsou účinná pro vyvolání synergického účinku při kompenzaci poruch metabolizmu esenciálních mastných kyselin a pro předcházení diabetickým komplikacím, zvláště diabetické neuropatii a poskytující jejich ústup.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že alkanoyl-L-karnítin se vybírá ze skupiny sestávající z acetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl- a isovaleryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že sestává z acetyl-Lkarnitinu a propionyl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, kde se jejich molární poměr pohybuje v mezích od 10.Ί do 1:10.
4. Přípravek podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že dále obsahuje vitaminy a kovy.

- 15 ·· ·· • · « · • · · • · · • · · ·· ··<· ·· ·· ·*· • i» ·· ·· • · · · • · · · *·· ··· • * ·· ··
5. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že sestává ze směsi těchto složek:

kyselina γ-linolenová nebo její farmakologicky přijatelná sůl, acetyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, taurin pantethin vitamin A vitamin E, vitamin Bi, vitamin B₆, vitamin Bi₂, hořčík, vápník, zinek, selen, chrom a vanad.
6. Přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že obsahuje acetyl-L-karnitin a propionyl-L-karnitin nebo jejich farmakologicky přijatelné sole o molárním poměru 10:1 až 1:10.
7. Přípravek podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že dále obsahuje koenzym a/nebo anorganický či organický antioxidant nebo jejich prekurzor.
8. Přípravek podle nároku 7, kde koenzymem je koenzym Q10, organický antioxidant se vybírá ze skupiny sestávající z kyseliny lipoové, resveratrolu nebo glutathionu a prekurzorem je N-acetyl-L-cystein.
9. Přípravek podle nároku 5 nebo 6 vyznačující se tím, že dále obsahuje koenzym Q10, kyselinu lipoovou a myoinositol.
10. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků jako nutričně kompletní přípravek obsahující dále lipidní složku a cukernou složku vhodnou k zajištění energeticky potřebné denní dávky vyžadované diabetickým jedincem.
11. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že sestává z 10 až 15% proteinů, z 35 až 45% lipidů a z 40 až 50% cukrů; procentuální složení je počítáno na celkový energetický obsah přípravku.
12. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků schopný dodat v jedno- nebo vícedávkovém režimu podávání denně od 350 do 500 mg kyseliny γ-linoleové a od 1,5 do 2,5 g acetyl-L-karnitinu.