CZ20013593A3

CZ20013593A3 - Alfa-Substituované deriváty karboxylových kyselin

Info

Publication number: CZ20013593A3
Application number: CZ20013593A
Authority: CZ
Inventors: Takashi Fujita; Kunio Wada; Hidehito Honma; Toshihiko Fujiwara; Haruo Iwabuchi; Minoru Oguchi
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2002-03-13
Also published as: KR20020060067A; AU760163B2; TR200102908T2; MXPA01010109A; NO20014849D0; NZ514661A; PL351898A1; HUP0200895A2; CN1353694A; CN1208323C; CA2369871A1; RU2219172C2; US20040002512A1; BR0009593A; EP1167357A4; NO20014849L; HK1039939A1; IL145732A0; HUP0200895A3; AU3670700A

Description

α-Substituované deriváty karboxylových kyselin

Oblast techniky

Předložený vynález se týká α-substituovaných derivátů karboxylových kyselin, které mají vynikající účinek na snížení rezistence vůči inzulínu, hypoglykemický účinek, protizánětlivý účinek, imunoregulační účinek, inhibiční účinek vůči aldosareduktase, inhibiční účinek vůči 5-lipoxygenase, účinek tlumící produkci peroxidizovaného lipidu, aktivační účinek na PPAR, antiosteoporózní účinek, antagonistický účinek na leukotrieny, účinek podporující tvorbu adipózních buněk, účinek tlumící rakovinové bujení buněk nebo antagonistický účinek na vápník, týká se jejich farmakologicky přijatelných esterů, jejich farmakologicky přijatelných amidů a jejich farmakologicky přijatelných solí.

Navíc je předložený vynález zaměřen na preventivní a/nebo terapeutická činidla pro nemoci jako je diabetes mellitus, hyperlipémie, obezita, porušená glukosová tolerance, vysoký tlak, ztučnění jater, diabetické komplikace (např. retinopatie, nefropatie, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních tepen, atd.), arterioskleróza, gestační diabetes mellitus, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční, atd.), traumatické buněčné poranění (např. mrtvicí indukované mozkové poranění atd.) způsobené arteriosklerózou nebo ischemickou chorobou srdeční, dnou, zánětlivými nemocemi (např. artroosteitidou, stavem bolesti, horečnatým stavem, revmatickou artritidou, zánětlivou enteritidou, akné, slunečním popálením, psoriázou, ekzémem, alergickými nemocemi, astmatem, gastrointestinálním vředem, kachexií, autoimunním onemocněním, pankreatitidou, atd.), rakovina, osteoporóza, katarakt a tak dále, které obsahují uvedené α-substituované deriváty karboxylových kyselin, jejich ······ · ·· 4 4 ·· · ···· ··· • 44 4 4 4 4 farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli, jako aktivní složku.

Navíc se tento vynález týká farmaceutického přípravku (zvláště preventivních Činidel a/nebo terapeutických činidel pro diabetes mellitus nebo diabetické komplikace) obsahujícího alespoň jednu ze sulfonylmočovin, oc-glukosidasových inhibitorů, inhibitorů aldosareduktasy, biguanidů, sloučenin statinového typu, inhibitorů syntézy skvalenu, sloučenin fíbrátového typu, promotorů vychytávání LDL, antagonistů angiotensinu II, inhibitorů enzymu konvertujiciho angiotensin, protirakovinových činidel a aktivátorů RXR (agonistů RXR) společně s uvedenými α-substituovanými deriváty karboxylových kyselin, jejich farmakologicky přijatelnými estery, jejich farmakologicky přijatelnými amidy nebo jejich farmakologicky přijatelnými solemi.

Dosavadní stav techniky

Některé z α-substituovaných derivátů karboxylových kyselin předložené přihlášky jsou popsány v pracech 1) JP nezkoumaná publikace H8 (1996)-504 194 Věstníku, 2) JP nezkoumaná publikace H10 (1998)-501 222 Věstníku, 3) JP nezkoumaná publikace H10 (1998)-504 808 Věstníku, 4) JP nezkoumaná publikace H10 (1998)-114 751 Věstníku, 5) WO 98/31 359 Věstníku. Avšak v těchto Věstnících popsané účinky těchto sloučenin jsou jako terapeutických činidel proti agregaci krevních destiček, pro tlumení resorpce kostí zprostředkované mnohojademými buňkami, osteoporózu a podobně, jež se liší od účinků sloučenin předloženého vynálezu.

Navíc jsou sloučeniny vykazující účinek v léčbě diabetes mellitus nebo hypoglykemických jevů popsány v práci 6) WO 97/31 907 Věstníku. Avšak sloučeniny popsané v uvedeném Věstníku mohou mít benzimidazolový kruh, přičemž jeden ze stniktumích typů sloučenin v předložené přihlášce má také stejnou skupinu, ale na benzenovém kruhu uvedeného benzimidazolového kruhu v uvedeném Věstníku není substituent nebo je-li tam přítomen nějaký substituent, je uvedeným substituentem pouze nižší alkylová skupina. Na druhé straně mají sloučeniny předloženého vynálezu srovnatelně objemný(é) substituent(y) na benzenovém kruhu benzimidazolového kruhu, takže se liší od sloučenin v uvedeném Věstníku.

Dále jsou sloučeniny s účinkem na diabetes mellitus popsány v práci 7) WO 99/29 640 Věstníku. Avšak sloučeninami popsanými v uvedeném Věstníku mohou být ot-karboxylové kyseliny s benzimidazolovou strukturou podobnou sloučeninám předloženého vynálezu, ale které se liší od sloučenin předloženého vynálezu, neboť v tomto případě je substituční skupinou v poloze oc aminoskupina nebo její chránící skupina jako alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, která je srovnatelně snadno odstranitelná. Navíc se sloučeniny popsané v uvedeném Věstníku liší od sloučenin předloženého vynálezu v povaze jejich antagonistických účinků faktoru proliferace fibroblastů.

Podstata vynálezu

Jako výsledek dlouhodobých výzkumů syntézy a farmakologie řady uvedených α-substituovaných derivátů karboxylových kyselin, jejich farmakologicky přijatelných esterů, jejich farmakologicky přijatelných amidů a jejich farmakologicky přijatelných solí zjistili přihlašovatelé vynálezu ty skutečnosti, že oc-substituované deriváty karboxylových kyselin mají vynikající účinek na snížení rezistence vůči inzulínu, hypoglykemický účinek, protizánětlivý účinek, imunoregulační účinek, inhibiční účinek vůči aldosareduktase, inhibiční účinek vůči 5-lipoxygenase, účinek tlumící produkci peroxidizovaného lipidu, aktivační účinek na PPAR, antiosteoporózní účinek, antagonistický účinek na leukotrieny, účinek podporující ······ · · · ·· • 9 9 9999 9 « 9 tvorbu adipózních buněk, účinek tlumící rakovinové bujení buněk nebo antagonistický účinek na vápník, menší postranní účinky a vysokou lipofilní rozpustnost. Tak vznikl tento předložený vynález.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí preventivních činidel a/nebo terapeutických činidel proti nemocem jako je diabetes mellitus, hyperlipémie, obezita, porušená glukosová tolerance, vysoký tlak, ztučnění jater, diabetické komplikace (např. retinopatie, nefřopatie, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních tepen, atd.), arterioskleróza, gestační diabetes mellitus, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční, atd ), traumatické buněčné poranění (např. mrtvicí indukované mozkové poranění atd.) způsobené arteriosklerózou nebo ischemickou chorobou srdeční, dnou, zánětlivými nemocemi (např. artroosteitidou, stavem bolesti, horečnatým stavem, revmatickou artritidou, zánětlivou enteritidou, akné, slunečním popálením, psoriázou, ekzémem, alergickými nemocemi, astmatem, gastrointestinálním vředem, kachexií, autoimunním onemocněním, pankreatitidou, atd.), rakovina, osteoporóza, katarakt a tak dále, které obsahují uvedené oc-substituované deriváty karboxylových kyselin, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli, jako aktivní složku. Dále je dalším předmětem předloženého vynálezu poskytnout farmaceutický přípravek (zvláště preventivní činidla a/nebo terapeutická činidla na diabetes mellitus nebo diabetické komplikace) obsahující alespoň jednu ze sulfonylmočovin, α-glukosidasových inhibitorů, inhibitorů aldosareduktasy, biguanidů, sloučenin statinového typu, inhibitorů syntézy skvalenu, sloučenin fíbrátového typu, promotorů vychytávání LDL, antagonistů angiotensinu II, inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, protirakovinových činidel a aktivátorů RXR (agonistů RXR) společně s uvedenými oc-substituovanými deriváty karboxylových kyselin, jejich farmakologicky přijatelnými estery, jejich

farmakologicky přijatelnými amidy nebo jejich farmakologicky přijatelnými solemi.

Předložený vynález se týká «-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I,

Ri

(I) kde Ri, R₂ a R3 jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až Có alkylová skupina, iii) Ce až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných), iv) C₇ až C_]6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin zde dále popsaných), v) Ci až Ce alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až Ce halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až C_]0 arylsulfonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin zde dále popsaných) nebo viii) C₇ až Ci6 aralkylsulfonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin zde dále popsaných), A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry,

Wi je Ci až Cg alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₆ alkylová skupina, iii) C] až C₆ halogenalkylová skupina, iv) Cj až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C3 až C10 cykloalkylová skupina, x) C₆ až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) C₇ až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xii) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xv) C₈až Ci7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvii) karbamoylová skupina, xviii) C7 až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) nebo xix) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané),

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_p (kde index p je celé číslo 0 až 2),

Zi je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₆ alkylová skupina, iii) Cj až Ce alkoxy skupina, i v) Ci až Q alkylthioskupina, v) halogenový atom, vi) až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných), vii) C₇ až C₁₆aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin cci,zde dále popsaných), viii) Có až Cw aryloxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai,zde dále popsaných), ix) C7 až C]₆ aralkyloxyskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), x) C₃ až C_]0 cykloalkyloxyskupina, xi) C₃ až C_w cykloalkylthioskupina, xii) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných), xni) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), xiv) Ce až Cw arylthioskupina (mající případně 11a své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin cti, zde dále popsaných), xv) C₇ až Cw aralkylthioskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), xvi) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ot], zde dále popsaných), xvii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci,zde dále popsaných), xviii) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny oci, zde dále popsané) nebo xix) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina cti je i) Cj až C₆ alkylová skupina, ii) Cj až C₆halogenalkylová skupina, iii) Ci až alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, vili) C₃ až C]₀ cykloalkylová skupina, ix) Cg až C]o arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), x) C7 až Cjó aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) C] až C₇ alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xiv) Cg až C]₇ aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β^ε dále popsaných), xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xviii) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané) nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Ci až C10 alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Cg až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), iv) C₇ až Cjg aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), v) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), vii) C₈ až C_]7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), viii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), x) karbamoylová skupina nebo xi) C7 až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných) a uvedená substituční skupina γ je C ] až C₆ alkylová skupina, C] až C₆ halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, obecného vzorce II,

W-|—B

R1

X

W₂

R₂

--CO₂H

(Π) kde Ri, R₂ a R3 jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₆ alkylová skupina, iii) Có až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných), iv) C₇ až Cj6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin cti, zde dále popsaných), v) Ci až C₆ alkylsulfonylová skupina, vi) Cj až Ce halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až Cjo arylsulfonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných) nebo viii) C₇ až C₁₆aralkylsulfonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných),

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry,

W] je Ci až Cs alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Cj až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Cj až Ce alkylenová skupina, iii) Ci až C₆ halogenalkylová skupina, iv) C] až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C3 až C10 cykloalkylová skupina, x) Ce až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) C7 až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xii) Cj až C7 alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Cj 1 cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C7 až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β,/de dále popsaných), xv) C₈až C]7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇ až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β»ε dále popsaných) nebo xix) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané),

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P (kde index p je celé číslo 0 až 2), Z₂ je nasycený heterocyklický kruh (mající případně 1 až 5 substitučních skupin aj, zde dále popsaných) nebo až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a₂, zde dále popsaných), uvedená substituční skupina cti je i) Cj až C₆ alkylová skupina, ii) Cj až C₆halogenalkylová skupina, iii) Ci až C₆ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupma, viii) C₃ až C10 cykloalkylová skupina, ix) C₆ až Cw arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), x) C7 až Cjó aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C7 až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xiv) C₈ až C17 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 ······ · ·· ·· • · · · · · · · » · • · · · · · · až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) karbamoylová skupina, xvii) C7 až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xviii) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β^ε dále popsané) nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina a₂ je i) C₃ až C₁₀ cykloalkylová skupina, ii) Cj až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), iii) C₇ až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), iv) C] až C₇ alifatická acylová skupina, v) C4 až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, vi) C7 až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), vii) C₈ až C17 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), viii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) nebo ix) C7 až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně 11a své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β,/de dále popsaných), uvedená substituční skupina β je i) Ci až Cjq alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Cg až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), iv) C₇ až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), v) C] až C7 alifatická acylová skupina, vi) C7 až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), vii) C₈ až C_]7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), viii) C4 až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných) a uvedená substituční skupina γ je Cj až Ce alkylová skupina, Cj až Cg halogenalkylová skupina, halogenová skupina nebo hydroxyskupina, obecného vzorce III,

\NR1 x

(ΠΙ)

w₂ r₂ —co₂h

kde R], R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₆ alkylová skupina, iii) Có až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai, zde dále popsaných), iv) C7 až C]₆ aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin ai, zde dále popsaných), v) Cj až C₆ alkylsulfonylová skupina, vi) Cj až C₆halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až C10 arylsulfonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ot], zde dále popsaných) nebo viii) C7 až C_]6aralkylsulfonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin aj, zde dále popsaných),

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry,

W] je Ci až Cg alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Cj až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Cj až Cg alkylová skupina, iii) Cj až Có halogenalkylová skupina, i v) Cj až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až Cj₀ cykloalkylová skupina, x) C₆ až Ci₀arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), φ ♦ Φ Φ Φ Φ · φφ φφ • · φ φφφφ φφφ φφφ · φφφ xi) C₇ až Ci₆ aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xii) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xv) C₈až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) nebo xix) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané),

Z₃ je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) C₆ až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), iii) C₇ až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin aj, zde dále popsaných), iv) C3 až Cjo cykloalkylová skupina nebo v) nasycený heterocyklický kruh (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), uvedená substituční skupina oti je i) Cj až Cs alkylová skupina, ii) Ci až C_f)halogenalkylová skupina, iii) Ci až C₆ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C3 až C10 cykloalkylová skupina, ix) Cg až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), x) C₇ až Cj₆ aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) C] až C₇ alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β^ε dále popsaných), xiv) Cg až Cj₇ aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xv)

9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 999 9999 99 999 monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) karbamoylová skupina, xvii) C7 až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xviii) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané) nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Ci až C10 alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Có až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), iv) C7 až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), v) Ci až C7 alifatická acylová skupina, vi) C7 až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), vii) C₈ až C17 aralkylkarbonylová skupina (mající případně 11a své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), viii) C4 až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných) a uvedená substituční skupina γ je Ci až C₆ alkylová skupina, Cj až C₆ halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina nebo obecného vzorce IV,

(IV)

Μ ···· » ·· ♦ · • · · ·· · · · · · • 99 · · · · • · · · · · · · ·· · ·9· ···· ♦· ··· kde Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, 11) C] až Cg alkylová skupina, iii) Cg až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci,zde dále popsaných), iv) C7 až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin cti, zde dále popsaných), v) Ci až Cg alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až C₆halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až C₁₀ arylsulfonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ot],zde dále popsaných) nebo viii) C₇ až C₁₆aralkylsulfonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných),

R4 je i) Cj až C₆ alkylová skupina, ii) Cg až Cjo arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin aj, zde dále popsaných) nebo iii) C7 až C16 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_bzde dále popsaných),

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-, B je kyslíkový atom nebo atom síry, Wi je Cj až Cg alky lenová skupina, W2 je jednoduchá vazba nebo Ci až Cg alkylenová skupina, X je i) vodíkový atom, ii) Ci až Cg alkylová skupina, iii) Ci až Cg halogenalkylová skupina, iv) Ci až Cg alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až C10 cykloalkylová skupina, x) Cg až C_[0arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) C7 až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xii) Cj až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β,ζάε dále popsaných), xv) Cg až C17 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) monocyklický typ «· Ι·Ο < U 4« • · » ··»·>·· • 44 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 • 4 · 4»· ···· 44 «44 heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin 3,zde dále popsaných), xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇ až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) nebo xix) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané),

Z4 je i) Ci až Cď alkoxyskupina, ii) Cj až C₆ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) C₆ až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), v) C7 až Ci6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných), vi) Cg až C10 aryloxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a], zde dále popsaných), vii) C₇ až Ci6 aralkyloxyskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oti,zde dále popsaných), viii) C₃ až Ci₀ cykloalkyloxyskupina, ix) C₃ až C10 cykloalkylthioskupina, x) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných), xi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti, zde dále popsaných), xii) (/ až C]₀ arylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných), xiii) C₇ až Ci₆aralkylthioskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných), xiv) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti,zde dále popsaných), xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných), xvi) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny ai, zde dále popsané) nebo xvii) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina oti je i) Cj až C₆ alkylová skupina, ii) Ci až C₆halogenalkylová skupina, iii) Ci až C(, alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₃ až Cw cykloalkylová

	··	····	4 «4		··
A	•	•	·· » ·	•	♦	• ·
«	•	«	• ·	•	♦
•	•	•	• ·	•	•
	··	•	··· »···		*·	**

skupina, ix) C₆ až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), x) C7 až C]6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xi) Cj až C₇ alifatická acylová skupina, xii) C4 až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β^ε dále popsaných), xiv) Cg až C]₇ aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xv) monocyklický typ heteroaromatického krahu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), xviii) ammoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané) nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) C1 až C10 alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Cé až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), iv) C₇ až Cj6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), v) Cj až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), vii) C₈ až C_]7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), viii) C4 až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných) a uvedená substituční skupina γ je Ci až Có alkylová skupina, Cj až Cg halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, ·· ···· · · · ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Dále skupina Z₂O v obecném vzorci II, Z₃S v obecném vzorci III a Z₄ v obecném vzorci IV je obsažena v rámci Zj v obecném vzorci I.

Když R_b R₂, R₃, Rg, X, Z_b Z₃, oti a γ jsou C] až Ce alkylová skupina, označuje uvedená skupina přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příklady uvedené skupiny jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, sek-pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová,

4-methylpentylová (isohexylová), 3-methylpentylová, 2-methylpentylová,

1-methylpentylová (sek-hexylová), 3,3-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová,l ,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová nebo 2-ethylbutylová skupina. Zvýhodněné jsou C; až C₄ alkylové skupiny a C] až C₂alkylové skupiny jsou zvýhodněnější.

Když Ri, R₂, R₃, R4, Z_b Z₃ a Z₄ jsou Ce až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a.], zde dále popsaných), když X, oti a a₂ jsou Có až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), když β je C₆ až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných) a když Z₂ je Ce až Cjo arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a₂, zde dále popsaných), zahrnuje uvedená Có až C_]0 arylová skupina ilustrativně fenylovou, indenylovou a naftylovou skupinu.

Když Rj, R₂, R₃, R4, Z] a Z₃ jsou C₇ až Cjó aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin ot],zde dále popsaných), když X, ot] a a₂ jsou C₇ až aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) a když β je C₇ až Cjó aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních ···· 9 ·· ·· • · · · · ·«· • · · · · · · • ······· ·· ··· skupin γ, zde dále popsaných), uvedená C7 až Ci₆ aralkylová skupina označuje C| až Cg alkylovou skupinu, která je substituována uvedenou Cg až Cjo arylovou skupinou. Příklady uvedené aralkylové skupiny jsou benzylová, naftylmethylová, indenylmethylová, 1 -fenethylová, 2-fenethylová,

1-naftylethylová, 2-naftylethylová, 1-fenylpropylová, 2-fenylpropylová,

3- fenylpropylová, 1 -naftylpropylová, 2-naftylpropylová, 3-naftylpropylová,

1-fenylbutylová, 2-fenylbutylová, 3-fenylbutylová, 4-fenylbutylová,

1- naftylbutylová, 2-naftylbutylová, 3-naftylbutylová, 4-naftylbutylová,

5-fenylpentylová, 5-naftylpentylová, 6-fenylhexylová a 6-naftylhexylová skupina.

Když R], R₂ a R3 jsou Ci až Cg alkylsulfonylová skupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je uvedená C; až Cg alkylová skupina vázána k sulfonylové skupině. Příklady uvedené skupiny jsou methansulfonylová, ethansulfonylová, propansulfonylová, isopropansulfonylová, butansulfonylová, isobutansulfonylová, sek-butansulfonylová, terc-butansulfonylová, pentansulfonylová, isopentansulfonylová, 2-methylbutansulfonylová, neopentansulfonylová,

-ethylpropansulfonylová, hexansulfonylová,

4- methylpentansulfonylová, 3-methylpentansulfonylová,

2- methylpentansulfonylo vá, 3,3 -dimethylpentansulfonylová,

2.2- dimethylbutansulfonylová, 1,1 -dimethylbutansulfonylová,

1.2- dimethylbutansulfonylová, 1,3-dimethylbutansulfonylová,

2.3- dimethylbutansulfonylová a 2-ethylbutansulfonylová. Zvýhodněné jsou Cj až C₄alkylsulfonylové skupiny, C] až C₂ alkylsulfonylové skupiny jsou zvýhodněnější a methansulfonylová je nejvýhodnější.

Když R], R₂ a R₃ jsou Cj až Cg halogenalkylsulfonylová skupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je alkylová skupina uvedené Ci až Cg alkylsulfonylové skupiny substituována jedním nebo více halogenovými atomy. Příklady uvedené skupiny jsou trifluormethansulfonylová, trichlormethansulfonylová, ······ · ·· ·· • · ···· ♦·· • · · · · · difluormethansulfonylová, dichlormethansulfonylová, dibroimnethansulfonylová, fluormethansulfonylová, 2,2,2-trifluorethansulfonylová, 2,2,2-trichlorethansulfonylová, 2-bromethansulfonylová, 2-chlorethansulfonylová,

2-fluorethansulfonylová, 2-jodethansulfonylová, 3-chlorpropansulfonylová,

4-fluorbutansulfonylová, 6-jodhexansulfonylová a 2,2-dibromethansulfonylová skupina.

Zvýhodněné jsou Ci až C4 halogenalkylsulfonylové skupiny, Ci až C₂halogenalkylsulfonylové skupiny jsou zvýhodněnější a trifluormethansulfonylová skupina je nej výhodnější.

Když R_b R₂ a R₃ jsou C₆ až C_]0 arylsulfonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti,zde dále popsaných), uvedená C₆ až Ci₀ arylsulfonylová skupina označuje skupinu, ve které je uvedená C₆ až C]₀ arylová skupina vázána k sulfonylové skupině. Příklady uvedené C₆ až C10 arylsulfonylové skupiny jsou fenylsulfonylová, indenylsulfonylová a naftylsulfonylová skupina.

Když Ri, R₂ a R₃ jsou C₇ až Ci6 aralkylsulfonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin aj, zde dále popsaných), uvedená C₇ až Ci6 aralkylsulfonylová skupina bez substituční skupiny označuje skupinu, ve které je uvedená C₇ až Ci6 aralkylová skupina vázána k sulfonylové skupině. Příklady uvedené C₇ až C]6 aralkylsulfonylové skupiny jsou benzylsulfonylová, naftylmethylsulfonylová, indenylmethylsulfonylová, 1 -fenethylsulfonylová,

2- fenethylsulfonylová, 1 -naftylethylsulfonylová, 2-naftylethylsulfonylová,

-fenylpropylsulfonylová, 2-fenylpropylsulfonylová, 3-fenylpropylsulfonylová, 1 -naftylpropylsulfonylová, 2-naftylpropylsulfonylová, 3-naftylpropylsulfonylová, 1 -fenylbutylsulfonylová, 2-fenylbutylsulfonylová, 3-fenylbutylsulfonylová, 4-fenylbutylsulfonylová, 1 -nafty lbutylsulfonylová, 2-naftylbutylsulfonylová,

3- naftylbutylsulfonylová, 4-naftylbutylsulfonylová, 5-fenylpentylsulfonylová,

5-naftylpentylsulfonylová, 6-fenylhexylsulfonylová a 6-naftylhexylsulfonylová skupina.

Když Wi a W₂jsou Ci až C₆ alkylenová skupina, uvedená skupina označuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů. Příklady uvedené skupiny jsou methylenová, methylmethylenová, ethylenová, propylenová, trimethylenová,

-methylethylenová, tetramethylenová, 1 -methyltrimethylenová,

2-methyltrimethylenová, 3-methyltrimethylenová, 1 -methylpropylenová,

1,1 -dimethylethylenová, pentamethylenová, 1 -methyltetramethylenová,

2-methyltetramethylenová, 3-methyltetramethylenová, 4-methyltetramethylenová,

1,1 -dimethyltrimethylenová, 2,2-dimethyltrimethylenová,

3.3- dimethyltrimethylenová, hexamethylenová, 1 -methylpentamethylenová,

2- methylpentamethylenová, 3-methylpentamethylenová,

4- methylpentamethylenová, 5-methylpentamethylenová,

1,1 -dimethyltetramethylenová, 2,2-dimethyltetramethylenová,

3.3- dimethyltetramethylenová, 4,4-dimethyltetramethylenová, heptamethylenová,

-methylhexamethylenová, 2-methylhexamethylenová, 5-methylhexamethylenová,

3- ethylpentamethyleno vá, oktamethylenová, 2-methylheptamethylenová,

5- methylheptamethylenová, 2-ethylhexamethylenová, 2-ethyl-3-methylpentamethylenová a 3-ethyl-2-methylpentamethylenová. Zvýhodněné jsou Ci až C₆ alkylenové skupiny s přímým řetězcem, Cj až C₄ alkylenové skupiny s přímým řetězcem jsou zvýhodněnější a Cj až C₂ alkylenové skupiny s přímým řetězcem jsou nejvýhodnější.

Když X, oti a γ jsou Ci až C₆ halogenalkylová skupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je uvedená Cj až Có alkylová skupina substituována jedním nebo více halogenovými atomy. Příklady uvedené skupiny jsou trifluormethylová, trichlormethylová, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, fluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová, ······ · · · · · · ·· · ··«· · · · · ··· · · · · ♦ • · · ·· · · · ·· · ······· · ♦ ···

2- bromethylová, 2-chlorethylová, 2-fluorethylová, 2-jodethylová,

3- chlorpropylová, 4-fluorbutylová, 6-jodhexylová a 2,2-dibromethylová skupina. Zvýhodněné jsou C] až C4 halogenalkylové skupiny, Cj až C₂ halogenalkylové skupiny jsou zvýhodněnější a trifluormethylová skupina je nejvýhodnější.

Když X, Zi, Z₄ a oci jsou C] až C₆ alkoxyskupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je uvedená Ci až C₆ alkylová skupina vázána ke kyslíkovému atomu. Příklady uvedené skupiny jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, 2-methylbutoxyskupina, neopentoxyskupina, 1 -ethylpropoxyskupina, hexyloxyskupina, 4-methylpentoxyskupina, 3-methylpentoxyskupina, 2-methylpentoxyskupina, 3,3-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina,

1,1 -dimethylbutoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina,

2,3-dimethylbutoxyskupina a 2-ethylbutoxyskupina. Zvýhodněné jsou Cj až C4 alkoxyskupiny, Ci až C₂ alkoxyskupiny jsou zvýhodněnější a methoxyskupina je nej výhodnější.

Když X, Zi, Z₄, oti, β a γ jsou halogenový atom, uvedená skupina ilustrativně označuje fluorový atom, chlorový atom, bromový atom a jodový atom. Zvýhodněné jsou fluorový atom, chlorový atom a bromový atom a zvýhodněnější jsou fluorový atom a chlorový atom.

Když X, Z₃, oci a a₂ jsou C3 až C10 cykloalkylová skupina, uvedená skupina označuje typ nasyceného cyklického uhlovodíku s tříčlenným až desetičlenným kruhem. Příklady uvedené skupiny jsou cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbomylová a adamantylová skupina. Zvýhodněné jsou cyklopropylová, cyklohexylová a adamantylová skupina a zvýhodněnější je adamantylová skupina.

Když X, ot], α.2 a β jsou C] až C7 alifatická acylová skupina, uvedená skupina zahrnuje ilustrativně formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou, akryloylovou, methakryloylovou a krotonoylovou skupinu. Zvýhodněné jsou C] až C₅alifatické acylové skupiny, Cj až C₃ alifatické acylové skupiny jsou zvýhodněnější a acetylová skupina je nejvýhodnější.

Když X, ot], ot₂ a β jsou C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je uvedená C₃ až Cjo cykloalkylová skupina vázána ke karbonylové skupině. Příklady uvedené skupiny jsou cyklopropylkarbonylová, cyklobutylkarbonylová, cyklopentylkarbonylová, cyklohexylkarbonylová, cykloheptylkarbonylová, norbomylkarbonylová a adamantylkarbonylová skupina. Zvýhodněné jsou C₄ až C₇ cykloalkylkarbonylová skupiny.

Když X, Z₂, ot] a a₂ jsou C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) a když β je C7 až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), uvedená C7 až Cn arylkarbonylová skupina označuje skupinu, ve které je uvedená Ce až C10 arylová skupina vázána ke karbonylové skupině. Příklady uvedené C7 až Cn arylkarbonylové skupiny jsou benzoylová, 1-indankarbonylová, 2-indankarbonylová a 1- nebo 2-naftoylová skupina.

Když X, ot] a oc₂ jsou C₈ až C17 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) a když β je C₈ až C17 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), uvedená C₈ až C]₇ aralkylkarbonylová skupina označuje skupinu, ve které je uvedená C7 až Cj₆ aralkylová skupina vázána ke karbonylové skupině. Příklady uvedené C₈ až Cp aralkylkarbonylová skupiny jsou fenylacetylová, 3-fenylpropionylová, 4-fenylbutyrylová, 5-fenylpentanoylová,

6-fenylhexanoylová, naftylacetylová, 4-naftylbutyrylová a 6-naftylhexanoylová skupina.

Když X, a.] a 0C2 jsou monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) a když β je monocyklický typ lieteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupiny, zde dále popsaných), uvedená skupina monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina označuje skupinu, ve které je pětičlenný až sedmičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy, které se vyberou ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, dusíku a síry, vázán ke karbonylové skupině. Příklady uvedené skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina jsou pětičlenný heteroaromatický kruh-karbonylová skupina jako je furylkarbonylová, thienylkarbonylová, pyrrolylkarbonylová, pyrazolylkarbonylová, imidazolylkarbonylová, oxazolylkarbonylová, isoxazolylkarbonylová, thiazolylkarbonylová, isothiazolylkarbonylová, 1,2,3-oxadiazolylkarbonylová, triazolylkarbonylová a thiadiazolylkarbonylová skupina, šestičlenný heteroaromatický kruh-karbonylová skupina jako je pyranylkarbonylová, nikotinoylová, isonikotinoylová, pyridazinylkarbonylová, pyrimidinylkarbonylová a pyrazinylkarbonylová skupina a sedmičlenný heteroaromatický kruh-karbonylová skupina jako je azepinylkarbonylová skupina atd.

Když X, ai a ct2 jsou C7 až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných) a když β je C7 až Ch arylaminokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných), uvedená C7 až Ch arylaminokarbonylová skupina označuje skupinu, ve které je aminoskupina aminokarbonylové skupiny substituována uvedenou C₆ až C10 arylovou skupinou. Příklady uvedené C7 až Cn arylammokarbonylové skupiny jsou fenylaminokarbonylová, indenylaminokarbonylová a naftylaminokarbonylová skupina.

Když Zi a Z₄ jsou Cj až alkylthioskupina, to označuje skupinu, ve které je uvedená Cj až C₆ alkylová skupina vázána k atomu síry. Příklady uvedené skupiny jsou methylthioskupina, ethylthioskupina, propyltliioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, terc-butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina, neopentylthioskupina, 1 -ethylpropylthioskupina, hexylthioskupina,

4-methylpentylthioskupina, 3-methylpentyltliioskupina, 2-methylpentylthioskupina,

3.3- dimethylbutylthioskupina, 2,2-dimethylbutylthioskupina,

1,1 -dimethylbutylthioskupina, 1,2-dimethylbutylthioskupina,

1.3- dimethylbutylthioskupina, 2,3-dimethylbutylthioskupina a 2-ethylbutylthioskupina. Zvýhodněné jsou Ci až C₄ alkylthioskupiny, C] až C₂alkylthioskupiny jsou zvýhodněnější a methylthioskupiny jsou nejvýhodnější.

Když Zi a Z₄ jsou Cj až Cw aryloxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných), uvedená C₆ až Cw aryloxyskupina označuje skupinu, ve které je uvedená Có až Cw arylová skupina substituována kyslíkovým atomem. Jejich příklady jsou fenoxyskupina, indenyloxyskupina a naftyloxyskupina.

Když Z] a Z₄ jsou C7 až Cw aralkyloxyskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin ot], zde dále popsaných), uvedená C7 až Cw aralkyloxyskupina označuje skupinu, ve které je uvedená C7 až Cw aralkylová skupina substituována kyslíkovým atomem. Příklady uvedené C₇ až Cw aralkyloxyskupiny jsou benzyloxyskupina, naftylmethyloxyskupina, indenylmethyloxyskupina, 1 -fenethyloxyskupina, 2-fenethyloxyskupina, 1 -naftylethyloxyskupina, 2-naftylethyloxyskupina, 1 -fenylpropyloxyskupina, 2-fenylpropyloxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina, 1 -naftylpropyloxyskupina,

2-naftylpropyloxyskupina, 3-nafty lpropyloxy skupina, 1 -fenylbutyloxyskupina, 2-fenyIbutyloxyskupina, 3-fenylbutyloxyskupina, 4-fenylbutyloxyskupina, 1 -naftylbutyloxyskupina, 2-naftylbutyloxyskupina, 3-naftylbutyloxyskupina,

4-naftylbutyloxyskupina, 5-fenylpentyloxyskupina, 5-naftylpentyloxyskupina,

6-fenylhexyloxyskupina a 6-naftylhexyloxyskupina.

Když Z] a Z4 jsou C₃ až C10 cykloalkyloxyskupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je uvedená C₃ až Cjo cykloalkylová skupina substituována kyslíkovým atomem. Příklady uvedené skupiny jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, cykloheptyloxyskupina, norbomyloxyskupina a adamantyloxyskupina. Zvýhodněné jsou C₃ až Có cykloalkyloxyskupiny a C₅ až Cg cykloalkyloxyskupiny jsou zvýhodněnější.

Když Z] a Z4 jsou C₃ až C10 cykloalkylthioskupina, uvedená skupina označuje skupinu, ve které je uvedená C₃ až C10 cykloalkylová skupina substituována atomem síry. Příklady uvedené skupiny jsou cyklopropylthioskupina, cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina, cyklohexylthioskupma, cykloheptylthioskupina, norbomylthioskupina a adamantylthioskupina. Zvýhodněné jsou C₃ až C₆cykloalkylthioskupiny a C5 až Cg cykloalkylthioskupiny jsou zvýhodněnější.

Když Z₂ a Z₃ jsou nasycený heterocyklický kruh (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ocj, zde dále popsaných), uvedená skupina nasyceného heterocyklického kruhu označuje skupinu, ve které skupina čtyřčlenného až sedmičlenného nasyceného heterocyklického knihu obsahuje alespoň jeden atom kruhu vybraný z atomů dusíku, kyslíku a síry. Příklady uvedené skupiny nasyceného heterocyklického kruhu jsou čtyřčlenné nasycené heterocyklické knihy jako je azetidylový atd., pětičlenné nasycené heterocyklické kruhy jako je pyrrolidylový, tetrahydrofuranylový, tetrahydrothiofenylový, imidazolidylový, oxazolidylový, isoxazolidylový, thiazolidylový, isothiazolidylový atd., šestičlenné nasycené heterocyklické kruhy jako je piperidinový, tetrahydropyranylový, tetrahydrothiopyranylový, piperazinový, morfolinový, thiomorfolinový atd. a skupiny sedmičlenných nasycených heterocyklických kruhů jako je homopiperazmová skupina atd.

Když Zi a Z₄ jsou nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti, zde dále popsaných), uvedená skupina nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina označuje skupinu, ve které je uvedený nasycený heterocyklický kruh vázán k atomu kyslíku. Příklady uvedené skupiny nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina jsou čtyřčlenný nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina jako je azetidyloxyskupina atd., pětičlenný nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina jako je pyrrolidyloxyskupina, tetrahydrofiiranyloxyskupina, tetrahydrothiofenyloxyskupina, imidazolidyloxyskupina, oxazolidyloxyskupina, isoxazolidyloxyskupina, thiazolidyloxyskupina, isothiazolidyloxyskupina atd, šestičlenný nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina jako je piperidinoxyskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrothiopyranyloxyskupina, piperazinoxyskupina, morfolinoxyskupina, thiomorfolinoxyskupina atd. a skupiny sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina jako je homopiperazinoxyskupina atd.

Když Z] a Z3 jsou monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a.;, zde dále popsaných), uvedená skupina monocyklický heteroaromatický kruh-oxyskupina označuje skupinu, ve které je uvedený pětičlenný až sedmičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, dusíku a síry, vázán k atomu kyslíku. Příklady uvedené skupiny heteroaromatický kruh-oxyskupina jsou pětičlenný heteroaromatický kruh-oxyskupina jako je furyloxyskupina, thienyloxyskupina, pyrrolyloxyskupina, pyrazolyloxyskupina, imidazolyloxyskupina, oxazolyloxyskupina, isoxazolyloxyskupina, thiazolyloxyskupina, isothiazolyloxyskupina, 1,2,3• · •· ··*· • · · · · ···· · • · ♦ ·· · ♦ ·

·. · ··· ···· ·· ···

-oxadiazolyloxyskupina, triazolyloxyskupina, tetrazolyloxyskupina, thiadiazolyloxyskupina atd., skupiny šestičlenný heteroaromatický kruh-oxyskupina jako je pyranyloxyskupina, pyridyloxyskupina, pyridazinyloxyskupina, pyrimidinyloxyskupina, pyrazinyloxyskupina atd, a skupiny sedmičlenný heterocyklický kruh-oxyskupina jako je azepinyloxyskupina atd.

Když Zi a Z₄ jsou C₆ až Cio arylthioskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a.], zde dále popsaných), uvedená Cg až Cio arylthioskupina označuje skupinu, ve které je uvedená Ce až Cio arylová skupina substituována atomem síry. Příklady uvedené C₆ až C_í0 arylthioskupiny jsou fenylthioskupina, indenylthioskupina a naftylthioskupina.

Když Z] a Z₄ jsou C₇ až Ci6 aralkylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oq, zde dále popsaných), uvedená C₇ až Ci₆ aralkylthioskupina označuje skupinu, ve které je uvedená C₇ až Ci6 aralkylová skupina substituována atomem síry. Příklady uvedené C₇ až Cjó aralkylthioskupiny jsou benzylthioskupina, naftylmethylthioskupina, indenylmethylthioskupina, 1 -fenethylthioskupina,

2- fenethylthioskupina, 1 -naftylethylthioskupina, 2-naftylethylthioskupina,

-fenylpropylthioskupina, 2-fenylpropylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina, 1 -naftylpropylthioskupina, 2-naftylpropylthioskupina, 3-naftylpropylthioskupina, 1 -fenylbutylthioskupina, 2-fenylbutylthioskupina, 3-fenylbutylthioskupina,

4- fenylbutylthioskupina, 1 -naftylbutylthioskupina, 2-naftylbutylthioskupina,

3- naftylbutylthioskupina, 4-naftylbutylthioskupina, 5-fenylpentylthioskupina,

5- naftylpentylthioskupina, 6-fenylhexylthioskupina a 6-naftylhexylthioskupina.

Když Z] a Z₄ jsou nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin a,], zde dále popsaných), uvedená skupina nasycený heterocyklický kruh-thioskupina označuje skupinu, ve které je uvedený nasycený heterocyklický kruh vázán k atomu síry. Příklady uvedené skupiny nasycený heterocyklický kruh-thioskupina jsou skupiny čtyřčlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina jako je azetidylthioskupina atd., pětičlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina jako je pyrrolidylthioskupina, tetrahydrofuranylthioskupina, imidazolidylthioskupina, oxazolidylthioskupma, isoxazolidylthioskupina, thiazolidylthioskupina, isothiazolidylthioskupina atd., šestičlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina jako je piperidinylthioskupina, tetrahydropyranylthioskupina, tetrahydrothiopyranylthioskupina, piperazinylthioskupina, morfolylthioskupina, thiomorfolylthioskupina atd. a sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina jako je homopiperazinthioskupina atd.

Když Z] a Z₄ jsou monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oq,zde dále popsaných), uvedená skupina monocyklický heteroaromatický kruh-thioskupina označuje skupinu, ve které je uvedený pětičlenný až sedmičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, dusíku a síry, vázán k atomu síry. Příklady uvedené skupiny monocyklický heteroaromatický kruh-thioskupina jsou skupiny pětičlenný heteroaromatický kruh-thioskupina jako je furylthioskupina, thienylthioskupina, pyrrolylthioskupina, pyrazolylthioskupina, imidazolylthioskupina, oxazolylthioskupina, isoxazolylthioskupina, thiazolylthioskupina, isothiazolyithioskupina, 1,2,3-oxadiazolylthioskupina, triazolylthioskupina, tetrazolylthioskupina, thiadiazolylthioskupina atd., šestičlenný heteroaromatický kruh-thioskupina jako je pyranylthioskupina, pyridylthioskupina, pyridazinylthioskupina, pyrimidinylthioskupina, pyrazinylthioskupina atd., a sedmičlenný heterocyklický kruh-thioskupina jako je azepinylthioskupina atd.

Když β je Ci až Cio alkylová skupina, uvedená skupina označuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Příklady uvedené skupiny jsou heptylová, 1-methylhexylová,

2-methylhexylová, nonylová, 3-methylhexylová, 4-methylhexylová,

5-methylhexylová, 1-propylbutylová, 4,4-dimethylpentylová, oktylová,

1-methylheptylová, 2-methylheptylová, 3-methylheptylová, 4-methylheptylová,

5-methylheptylová, 6-methylheptylová, 1-propylpentylová, 2-ethylhexylová,

5.5- dimethylhexylová, nonylová, 3-methyloktylová, 4-methyloktylová, 5-methyloktylová, 6-methyloktylová, 1-propylhexylová, 2-ethylheptylová,

6.6- dimethylheptylová, decylová, 1-methylnonylová, 3-methylnonylová, 8-methylnonylová, 3-ethyloktylová, 3,7-dimethyloktylová a 7,7-dimethyloktylová skupina navíc k těm, které jsou uvedeny v definici uvedené Ci až Cf, alkylové skupiny. Zvýhodněné jsou Ci až C₆ alkylové skupiny, Ci až C₄ alkylové skupiny jsou zvýhodněnější a Cj až C₂ alkylové skupiny jsou nejvýhodnější.

Když substituční skupina β je Cé až C_]0 arylová skupina (mající případně 1 až substitučních skupin γ), pak ve světle definice uvedené substituční skupiny γ jsou příklady uvedené skupiny se substituční skupinou γ 4-methylfenylová,

4-methylnaftylová, 3,4-dimethylfenylová, 2,3,4-trimethylfenylová,

4-propylfenylová, 4-propylnaftylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylnaftylová, 3,4-di(trifluormethyl)fenylová, 2,3,4-tri(trifluonnethyl)fenylová, 4-tetrafluorpropylnaftylová, 4-fluorfenylová, 4-fluomaftylová, 3,4-difluorfenylová, 2,3,4-trifluorfenylová, 4-hydroxyfenylová, 4-hydroxynaftylová, 3,4-dihydroxyfenylová a 2,3,4-trihydroxyfenylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₆ až Cio arylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ), fenylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ) jsou zvýhodněnější a fenylová nebo 4-trifluormethylfenylová skupina jsou nejvýhodnější.

Když substituční skupina β je C₇ až Ci₆ aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ), příklady uvedené skupiny s touto substituční skupinou jsou 4-methylbenzylová, 2,3,4-trimethylbenzylová, «4 Φ·*Φ* 4 Μ«4 • β « ····4·· • » · 4 · ·» • 4 4 · Φ · ·· «« · «·« ΦΦΦΦ·· ·Μ

4-methylfenethylová, 2,3,4-trimethylfenethylová, 4-(4-methylfenyl)butylová,

2-, 3- nebo 4-trifluormethylbenzylová, 3,4di(trifluormethyl)benzylová,

2.3.4- tri(trifluomiethyl)benzylová, 4-tetrafluorpropylbenzylová, 4-trifluormethylfenethylová, 3,4-di(trifluormethyl)fenethylo vá,

2.3.4- tri(trifluormethyl)fenethylová, 4-tetrafluorpropylfenethylová, 4-(4-trifluonnethylfenyl)butylová, 4-(4-tetrafluorpropyl)butylová,

6-(4-trifluonnethylfenyl)hexylová, 6-(4-tetrafluorpropylfenyl)hexylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylnaftylmethylová, 4-tetrafluorpropylnaftylmethylová, 4-(4-trifluormethylnaftyl)butylová, 4-(4-tetrafluorpropylnaftyl)butylová, 4-fluorbenzylová, 2,3,4-trifluorbenzylová, 4-fluorfenethylová,

2.3.4- trifluorfenethylová, 4-(4-fluorfenyl)butylová, 4-hydroxybenzylová,

2.3.4- trihydroxybenzylová, 4-hydroxyfenethylová, 2,3,4-trihydroxyfenethylová a 4-(4-hydroxyfenyl)butylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C7 až C16 aralkylové skupiny (mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), zvýhodněnější jsou fenyl-Cj až Có alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), dále ještě zvýhodněnější jsou fenyl-Cj až C₆ alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu trifluormethylovou skupinu) a fenyl-C] až C₂ alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu trifluormethylovou skupinu) jsou nejvýhodnější.

Když substituční skupina β je C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ), příklady uvedené skupiny s touto substituční skupinou jsou 4-methylbenzoylová, 1- nebo 2-(5-methyl)nafitoylová, 4-trifluormethylbenzoylová, 4-tetrafluorpropylbenzoylová, l-(5-trifluormethylindan)karbonylová, 2-(5-trifhiormethylindan)karbonylová, 2-(6-trifluormethylindan)karbonylová, 1- nebo 2-(5-trifluormethyl)naftoylová, 4-fluorbenzoylová, 1- nebo 2-(5-fluor)naftoylová, 4-hydroxybenzoylová a 1- nebo

0· • · * · • · · • · 9 · • · · *·. ·· · • · · * ·· · · · a · · · a • · · · • ···· ·♦ ···

2-(5-hydroxy)naftoylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₇ až Cu arylkarbonylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ), zvýhodněnější jsou benzoylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ), dále benzoylové skupiny (mající případně jednu substituční skupinu γ) jsou ještě zvýhodněnější a benzoylové skupiny (mající případně jednu trifluormethylovou substituční skupinu) jsou nejvýhodnější.

Když substituční skupina β je C₈ až C_]7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou 4-methylfenylacetylová, 4-(4-methyl)fenylbutyrylová, 6-(methylnaftyl)hexanoylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenylacetylová, 4-tetrafluorpropylfenylacetylová, 4-(4-trifluormethyl)fenylbutyrylová, 6-(4-trifluormethyl)fenylhexanoylová, 4-trifluormethylnaftylacetylová, 6-(trifluormethylnaftyl)hexanoylová, 4-fluorfenylacetylová, 4-(4-fluor)fenylbutyrylová, 6-(fluomaftyl)hexanoylová, 4-hydroxyfenylacetylová, 4-(4-hydroxy)fenylbutyrylová a 6-(hydroxynaftyl)hexanoylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₈ až C]₇ aralkylkarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), zvýhodněnější jsou fenyl-C] až C₆ alkylkarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), dále fenyl-Cj až C6 alkylkarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině jednu substituční C\ až Có halogenalkylovou skupinu) jsou ještě zvýhodněnější, navíc fenyl-Ci až Ce alkylkarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině jednu substituční trifluormethylovou skupinu) jsou ještě zvýhodněnější a fenylacetylová nebo 4-trifluormethylfenylacetylová skupina jsou nejvýhodnější.

Když substituční skupina β je monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ), příklady skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylfurylkarbonylová, ······ · ·· · · • · · ♦ · · · ··· • ♦ · · ♦ · · methylthienylkarbonylová, methylpyrrolylkarbonylová, methylnikotinoylová, trifnormethylfurylkarbonylová, trifluormethylthienylkarbonylová, trifluormethylpyrrolylkarbonylová, trifluormethyloxazolylkarbonylová, trifluormethylthiazolylkarbonylová, triluonnethylnikotinoylová, tetrafluorpropylfurylkarbonylová, tetrafluorpropylthienylkarbonylová, tetrafluorpropylpyrrolylkarbonylová, fluorfurylkarbonylová, fluorthienylkarbonylová, fluorpyrrolylkarbonylová, fluomikotinoylová, hydroxyfurylkarbonylová, hydroxythienylkarbonylová, hydroxypyrrolylkarbonylová a hydroxynikotinoylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ), zvýhodněnější jsou skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu γ), dále ještě zvýhodněnější jsou skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně jednu substituční trifluormethylovou skupinu), navíc ještě zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně jednu substituční trifluormethylovou skupinu) a nejvýhodnější jsou frirylkarbonylová, thienylkarbonylová, pyrrolylkarbonylová nebo nikotinoylová skupina.

Když substituční skupina β je C₇ až Ch arylammokarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou 4-methylfenylkarbamoylová, 2,3,4-trimethylfenylkarbamoylová, 1- nebo 2-(6nebo 7-methylnaftyl)karbamoylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenyl-karbamoylová, 4-tetrafluorpropylfenylkarbamoylová, 3,4-dí-fluonnethylfenylkarbamoylová,

2,3,4-tri(trifluormethyl)fenylkarbamoylová, 1- nebo 2-(6- nebo

7-trifluormethylnaftyl)karbamoylová, 2-(6-tetrafluorpropylnaftyl)karbamoylová, 4-fluorfenylkarbamoylová, 2,3,4-trifluorfenylkarbamoylová, 1- nebo 2-(6- nebo ······ · ·· · · ·· · · · · ♦ ·*·

7-fluomaftyljkarbamoylová, 4-hydroxyfenylkarbamoylo vá,

2,3,4-trihydroxyfenylkarbamoylová a 1- nebo 2-(6- nebo 7-hydroxynaftyl)karbamoylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₇ až Cn arylaminokarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), fenylaminokarbonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ) jsou zvýhodněnější, dále zvýhodněnější jsou fenylaminokarbonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 C] až Cč halogenalkylové skupiny jako substituční skupinu γ) a dále pak nejvýhodnější jsou fenylaminokarbonylové skupiny (mající případně jednu trifluormethylovou skupinu jako substituční skupinu).

Když X, oti a jsou C₆ až C]₀ arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β), pak ve světle definice uvedené β jsou příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou methylfenylová, acetylfenylová, benzoylfenylová, bifenylylová, methylbifenylylová, methylnaftylová, acetylnaftylová a benzoylnaftylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C_ň až Cjo arylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), zvýhodněnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), dále ještě zvýhodněnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny β) a dále pak nejvýhodnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 substituční skupinu β).

Když X, ot] a oc₂ jsou C₇ až Cjó aralkylová skupina (mající případně na arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylbenzylová, acetylbenzylová, benzoylbenzylová, bifenylylmethylová, methylbifenylylmethylová, methylnaftylmethylová, acetylnaftylmethylová, benzoylnaftylmethylová, methylfenethylová, acetylfenethylová, methylnaftylethylová, acetylnaftylethylová, methylfenylbutylová, acetylfenylbutylová, methylnaftylbutylová a acetylnaftylbutylová skupina. Jako ·· ···· · · · ♦ · • 9 · · · · · ··· • · · · · · · uvedená skupina jsou zvýhodněné C7 až Cjó aralkylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β), zvýhodněnější jsou fenyl-Ci až Có alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β), dále ještě zvýhodněnější jsou fenyl-Ci až C₄ alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 nebo 2 substituční skupiny β) a dále pak nej výhodnější jsou benzylové nebo fenethylové skupiny (mající případně jednu substituční skupinu β).

Když X, ai a cc₂ jsou C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylbenzoylová, bifenylylkarbonylová, acetylbenzoylová, karbamoylbenzoylová, 4-trifluormethylfenylkarbamoylbenzoylová a trifluomaftylkarbonylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₇ až Cn arylkarbonylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), zvýhodněnější jsou benzoylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), dále ještě zvýhodněnější jsou benzoylové skupiny (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny β) a dále pak nejvýhodnější jsou benzoylové skupiny (případně mající jednu substituční skupinu β).

Když X, oti a a₂ jsou C₈ až C_]7 aralkylkarbonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylfenylacetylová, acetylfenylacetylová, benzoylfenylacetylová, bifenylylacetylová, karbamoylfenylacetylová, (4-trifluormethylfenylkarbamoyl)fenylacetylová, 4-(methylfenyl)butyrylová, 4-[(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)fenyl]butyrylová, methylnaflylacetylová a karbamoylnaftylacetylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₈ až C_í7 aralkylkarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β), zvýhodněnější jsou fenyl-C₂ až C₇alkylkarbonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β), dále ještě zvýhodněnější jsou fenyl-C₂ až C₇ alkylkarbonylové skupiny ······ 0 · · · · • · · ® · ® 0 · · 0 • · 0 0 0 0 0

0 0 00 000 0® 0 000 0·00 0® ··· (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu β) a dále pak nejvýhodnější jsou fenylacetylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu β).

Když X, ot] a 0,2 jsou monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), příklady uvedené skupiny jsou methylfurylkarbonylová, methylthienylkarbonylová, methylpyrrolylkarbonylová, methyloxazolylkarbonylová, methylthiazolylkarbonylová, methyltriazolylkarbonylová, methylpyranylkarbonylová, methylnikotinoylová, methylpyridazinylkarbonylová, methylpyrimidinylkarbonylová, acetylfurylkarbonylová, acetylthienylkarbonylová, acetylpyrrolylkarbonylová, acetyloxazolylkarbonylová, acetylthiazolylkarbonylová, acetylnikotinoylová, karbamoylfurylkarbonylová, karbamoylthienylkarbonylová, karbamoylpyrrolylkarbonylová, karbamoyloxazolylkarbonylová, karbamoylthiazolylkarbonylová a karbamoylnikotinoylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), zvýhodněnější jsou dále skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny β), dále pak ještě zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny β) a nej výhodnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu β).

Když X, oti a ot₂ jsou C₇ až Ch arylaminokarbonylová skupina (případně mající na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylfenylkarbonylová, bifenylylkarbamoylová, acetylfenylkarbamoylová, ··♦♦·· 9 ·· · · • · · 9999 9*9 methylnaftylkarbamoylová a acetylnaftylkarbamoylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C7 až Ch arylaminokarbonylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β), zvýhodněnější jsou dále fenylaminokarbonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β) a nej výhodnější jsou fenylaminokarbonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu).

Když X a aj jsou aminoskupina mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny β, příklady uvedené skupiny jsou aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, sek-butylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, pentylaminoskupina, hexylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-ethyl-N-methylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylaminoskupina, dipentylaminoskupina, dihexylaminoskupina, fenylaminoskupina, 1 - nebo 2-indenylaminoskupina, 1- nebo 2-naftylaminoskupina, benzylaminoskupina, 1- nebo 2-naftylmethylaminoskupina, 1-indenylmethylaminoskupina, 1- nebo 2-fenethylaminoskupina, 1-, 2- nebo 3-fenylpropy lamino skupina, 4-fenylbutylaminoskupina, 1 -fenylbutylaminoskupina, 5-fenylpentylaminoskupina,

6-fenylhexylaminoskupina, dibenzylaminoskupina, formylaminoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, isobutyrylaminoskupina, valerylaminoskupina, isovalerylaminoskupina, pivaloylaminoskupina, hexanoylaminoskupina, akryloylaminoskupina, methakryloylaminoskupina, krotonoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, 1-indankarbonylaminoskupina, 1- nebo 2-naftoylaminoskupina, 1-indankarbonylaminoskupina, 1- nebo 2- naftoylaminoskupina, fenylacetylaminoskupina, 3-fenylpropionylaminoskupina, 4-fenylbutyrylaminoskupina, 5-fenylpentanoylaminoskupina, • ·

4 4 O 4 4444 4 • 44 46 444 ·· 4 4444444 4 4 444

6-fenylhexanoylaminoskupina, cyklopropionylaminoskupina, cyklobutyrylaminoskupina, cyklopentanoylaminoskupina, cyklohexanoylaminoskupina, pyrrolylkarbonylammoskupma, imidazolylkarbonylaminoskupina, pyrazolylkarbonylaminoskupina, triazolylkarbonylaminoskupina, tetrazolylkarbonylaminoskupina, nikotinoylaminoskupina, isonikotinoylaminoskupina, pyrazinylkarbonylaminoskupina, pyrimidinylkarbonylaminoskupina, pyridazinylkarbonylaminoskupina, thiazolylkarbonylaminoskupina, oxazolylkarbonylaminoskupina, oxadiazolylkarbonylaminoskupina, thiadiazolylkarbonylaminoskupina, Ν,Ν-diacetylaminoskupina, N-formyl-N-hexylaminoskupina, N-acetyl-N-methylaminoskupina, N-acetyl-N-ethylaminoskupina, N-acetyl-N-propylaminoskupina, N-acetyl-N-butylaminoskupina, N-acetyl-N-pentylaminoskupina, N-acetyl-N-hexylaminoskupina, N-benzoyl-N-methylaminoskupina, N-benzoyl-N-ethylaminoskupina, N-benzoyl-N-propylaminoskupina, N-benzoyl-N-butylaminoskupina, N-benzoyl-N-pentylaminoskupina, N-benzoyl-N-hexylaminoskupina, N-benzoyl-N-fenylaminoskupina, N-benzyl-N-benzoylaminoskupina, N-hexyl-N-1 -naftoylaminoskupina, N-hexyl-N-2-naftoylaminoskupina, N-hexyl-N-fenylacetylaminoskupina, N-isobutyl-N-cykloheptanoy lamino skupina, N-butyl-N-nikotinoylaminoskupina, N-hexyl-N-nikotinoylaminoskupina, N-isonikotinoyl-N-hexylaminoskupina a 4-trifluormethylfenylkarbamoylaminoskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné aminoskupiny mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny vybrané z C] až C₁₀alkylové skupiny, Cj až C7 alifatické acylové a fenylaminokarbonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), dále jsou zvýhodněnější aminoskupiny mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny vybrané z Ci až Cé alkylové skupiny, Ci až C₂ alifatické acylové a fenylaminokarbonylové ·*···· · ··φ · • · · φφ φ φ φφφ • · · · ·· φ • · · φ * · ·· • Φ φ φφφ φφφφ φ· φφφ skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu γ) a dále pak nejvýhodnější jsou aminoskupiny případně substituované jednou fenylaminokarbonylovou skupinou (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu γ).

Když R_b R₂, R3, R4, Z_b Z₃ a Z₄ jsou Cg až Ci₀ arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti), ve světle definice X, 0(4 a a₂ popsaných výše pak příklady uvedené skupiny mající takovou substituční skupinu jsou methylfenylová, trifluormethylfenylová, hydroxyfenylová, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenylová, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylová, adamantylfenylová, 4-amino-3,5-dimethylfenylová, acetylfenylová, methoxyfenylová, benzoylfenylová, fluorfenylová, difluorfenylová, chlorfenylová, dichlorfenylová, bromfenylová, nitrofenylová, (dimethylamino)fenylová, bifenylylová, methylbifenylylová, methylnaftylová, trifluomaftylová, hydroxynaftylová, methoxynaftylová, fluomaftylová a chlomaftylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné Cg až C10 arylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cti), dále zvýhodněnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci), dále pak ještě zvýhodněnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny cti) a nejvýhodnější jsou fenylové skupiny (mající případně jednu substituční skupinu cci).

Když Z₂ je Cg až C10 arylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci), příklady uvedené skupiny jsou adamantylfenylová, bifenylylová, methylbifenylylová, benzylfenylová, acetylfenylová, cyklohexylkarbonylfenylová, benzoylfenylová, benzylkarbonylfenylová, pyridinkarbonylfenylová a fenylaminokarbonylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné Cg až Cjo arylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cc₂), dále zvýhodněnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cc₂), dále pak ještě zvýhodněnější jsou fenylové skupiny (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny ······ · ·· ·· • · · · · · · · · β • · · · · · · α₂) a nejvýhodnější jsou fenylové skupiny (mající případně jednu substituční skupinu a₂).

Když Ri, R₂, R₃, R₄, Z₃ a Z₄ jsou C₇ až Ci₆ aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oti), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylbenzylová, trifluormethylbenzylová, hydroxybenzylová, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylbenzylová,

3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzylová, adamantylbenzylová, 4-amino-3,5-dimethylbenzylová, acetylbenzylová, methoxybenzylová, benzoylbenzylová, fluorbenzylová, difluorbenzylová, chlorbenzylová, dichlorbenzylová, nitrobenzylová, (dimethylamino)benzylová, bifenylylmethylová, methylbifenylylmethylová, methylfenethylová, trifluormethylfenethylová, hydroxyfenethylová, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenethylová, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenethylová, adamantylfenethylová, 4-amino-3,5-dimethylfenethylová, acetylfenethylová, methoxyfenethylová, benzoylfenethylová, fluorfenethylová, difluorfenethylová, chlorfenethylová, nitrofenethylová, (dimethylamino)fenethylová, bifenylylethylová, methylbifenylylová, methylfenylbutylová, trifluormethylfenylbutylová, hydroxyfenylbutylová, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenylbutylová, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylbutylová, adamantylfenylbutylová, 4-amino-3,5-dimethylfenylbutylová, acetylfenylbutylová, methoxyfenylbutylová, fluorfenylbutylová, chlorfenylbutylová, nitrofenylbutylová, (dimethyl)fenylbutylová, bifenylylbutylová, methylnaftylmethylová, trifluomaftylmethylová, hydroxynaftylmethylová, methoxynaftylmethylová, fluomaftylmethylová a chlomaftylmethylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₇až C_J6aralkylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny oti), dále jsou zvýhodněnější fenyl-Cj až Ce alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny αθ, dále ještě zvýhodněnější jsou ••ΦΦΦΦ · ·· φ · φφ φ φφφφ φ ··· φ φφφφ φφφ φ φ φφφφ* • · φ φφ · φ φ ♦♦ · φφφ φφφφ Φ· φφφ fenyl-Ci až C₆ alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu cti), ještě zvýhodněnější jsou fenyl-Ci až C₄ alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu oti) a dále pak nejvýhodnější jsou fenyl-Ci až C₂ alkylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu cti).

Když R], R₂ a R₃ jsou C₆ až C₁₀ arylsulfonylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylfenylsulfonylová, acetylfenylsulfonylová, benzoylfenylsulfonylová, bifenylylsulfonylová, methylbifenylylsulfonylová, methylnaftylsulfonylová, acetylnaftylsulfonylová a benzoylnaftylsulfonylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné Có až Cj₀ arylsulfonylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cti), dále zvýhodněnější jsou fenylsulfonylové skupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci) a dále nejvýhodnější jsou fenylsulfonylové skupiny (mající případně jednu substituční skupinu oci).

Když R], R₂ a R₃ jsou C₇ až Cj₆ aralkylsulfonylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oci), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylbenzylsulfonylová, acetylbenzylsulfonylová, benzoylbenzylsulfonylová, bifenylylmethylsulfonylová, methylbifenylylmethylsulfonylová, methylnaftylmethylsulfonylová, acetylnaftylmethylsulfonylová, benzoylnaftylmethylsulfonylová, methylfenethylsulfonylová, acetylfenethylsulfonylová, methylnaftylethylsulfonylová, acetylnaftylethylsulfonylová, methylfenylbutylsulfonylová, acetylfenylbutylsulfonylová, methylnaftylbutylsulfonylová a acetylnaftylbutylsulfonylová skupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₇ až C₁₆ aralkylsulfonylové skupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti), dále zvýhodněnější jsou fenyl-Ci až C₆ alkylsulfonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti), dále pak ještě ·«·*«>· · ·· · · • ♦ · ·*·· * · · ♦ · · · · · · zvýhodněnější jsou fenyl-Cj až C₄ alkylsulfonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu aj) a nejvýhodnější jsou benzylsulfonylové nebo fenethylsulfonylové skupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu oti).

Když Zi a Z₄ jsou Ce až Cio aryloxyskupiny (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylfenoxyskupina, trifluormethylfenoxyskupina, hydroxyfenoxyskupina, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxyskupina, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenoxyskupina, cyklopropylfenoxyskupina, adamantylfenoxyskupina, kyanofenoxyskupina, nitrofenoxyskupina, 4-amino-3,5-dimethylfenoxyskupina, acetylfenoxyskupina, methoxyfenoxyskupina, benzoylfenoxyskupina, fluorfenoxyskupina, difluorfenoxyskupina, chlorfenoxyskupina, dichlorfenoxyskupina, nitrofenoxyskupina, (dimethylamino)fenoxyskupina, 4-(4-trifluormethylfenylkarbamoylamino)-3,5-dimethylfenoxyskupina, bifenylyloxyskupina, methylbifenylyloxyskupina, dimethylaminofenoxyskupina, methylnaftyloxyskupina, trifluomaftyloxyskupina, hydroxynaftyloxyskupina, methoxynaftyloxyskupina, fluomaftyloxyskupina a chlomaftyloxyskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné Ce až Cjo aryloxyskupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci), dále zvýhodněnější jsou fenoxyskupiny (mající případně 1 až 5 substituční skupiny ai), dále pak ještě zvýhodněnější jsou fenoxy skupiny (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny oti) a nejvýhodnější jsou fenoxyskupiny (mající případně jednu substituční skupinu oci).

Když Zi a Z₄ jsou C₇ až Cw aralkyloxyskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylbenzyloxyskupina, trifluormethylbenzyloxyskupina, hydroxybenzyloxyskupina, 4-hydroxy-2,3,5444444 4 44 44 « 44 <4 4*4

4 4 4 4 4 * •44 4444*44 ·· 444

-trimethylbenzyloxyskupina, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzyloxyskupina, adamantylbenzyloxyskupina, 4-ammo-3,5-dimethylbenzyloxyskupina, acetylbenzyloxyskupina, methoxybenzyloxyskupina, benzoylbenzyloxyskupina, fluorbenzyloxyskupina, difluorbenzyloxyskupina, chlorbenzyloxyskupina, dichlorbenzyloxyskupina, nitrobenzyloxyskupina, (dimethylamino)benzyloxyskupina, bifenylylmethoxyskupina, methylbifenylylmethoxyskupina, methylfenethyloxyskupina, trifluormethylfenethyloxyskupina, hydroxyfenethyloxyskupina, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenethyloxyskupina, 3, 5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenethyloxy skupina, adamantylfenethyloxyskupina, 4-amino-3,5-dimethylfenethyloxyskupina, acetylfenethyloxyskupina, methoxyfenethyloxyskupina, benzoylfenethyloxyskupma, fluorfenethyloxyskupina, difluorfenethyloxyskupina, chlorfenethyloxyskupina, nitrofenethyloxyskupina, (dimethylamino)fenethyloxyskupina, bifenylylethyloxyskupina, methylbifenylylethoxyskupina, methylfenylbutoxyskupina, trifluonnethylfenylbutoxyskupina, hydroxyfenylbutoxyskupina, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenylbutoxyskupina, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylbutoxyskupina, adamantylfenylbutoxyskupina, 4-amino-3,5-dimethylfenylbutoxyskupina, acetylfenylbutoxyskupina, methoxyfenylbutoxyskupina, fluorfenylbutoxyskupina, chlorfenylbutoxyskupina, nitrofenylbutoxyskupina, (dimethylamino)fenylbutoxyskupina, bifenylylbutoxyskupina, methylnaftylmethoxyskupina, trifluomaftylmethoxyskupina, hydroxynaftylmethoxyskupina, methoxynaftylmethoxyskupina, fluomaftylmethoxyskupina a chlomaftylmethoxyskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C7 až Ci6 aralkyloxyskupiny (mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny oci), dále zvýhodněnější jsou fenyl-C] až Cg alkyloxyskupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti), dále pak ještě zvýhodněnější fenyl-Ci až Cg alkyloxyskupiny (mající případně na fenylové skupině

• 4 ♦···	• 4 ·	• 0 4
• 4 ·	• ♦ 4 0	• »00
• · 4	0 0	• · ·

• · ·	4 4	• •0
·· ·	000 0000	• 4 ···

jednu substituční skupinu ai), navíc ještě zvýhodněnější jsou fenyl-C] až C₄alkyloxyskupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu oti) a nejvýhodnější jsou fenyl-Ci až C₂ alkyloxyskupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu cti).

Když Z] a Z₄ jsou nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně až 5 substitučních skupin ocj), uvedená skupina označuje jedno vaznou skupinu odvozenou hlavně od monosacharidu. Uvedené monosacharidy ilustrativně zahrnují pentosy jako je arabinosa, xylosa, ribosa, atd., hexosyjako je glukosa, galaktosa, mannosa atd., aminocukry jako je glukosamin, galaktosamin atd., uronové kyseliny jako je glukuronová kyselina atd. Jako uvedené skupiny jsou zvýhodněné jedno vazné skupiny odvozené od monosacharidů, které vykazují u teplokrevných živočichů (zvláště lidí) fýziologickou aktivitu in vivo, dále zvýhodněnější jsou jedno vazné skupiny odvozené od uronové kyseliny a zvláště zvýhodněné jsou jedno vazné skupiny odvozené od glukuronové kyseliny.

Když Z₂ a Z₃ jsou nasycený heterocyklický kruh (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai), uvedená skupina označuje jedno vaznou skupinu odvozenou hlavně odstraněním hydroxyskupiny z uvedeného monosacharidu. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné jedno vazné skupiny odvozené od monosacharidů, které vykazují u teplokrevných živočichů (zvláště lidí) fýziologickou aktivitu in vivo, dále zvýhodněnější jsou jednovazné skupiny odvozené od uronové kyseliny a zvláště zvýhodněné jsou jedno vazné skupiny odvozené od glukuronové kyseliny.

Když Z] a Z₄ jsou monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti), příklady uvedené skupiny jsou fluorfuryloxyskupina, fluorthienyloxyskupina, fluorpyrrolyloxyskupina, fluoroxazolyloxyskupina, fluorthiazolyloxyskupina, fluortriazolyloxyskupina, fluorpyranyloxyskupina, fluorpyridyloxyskupina, fluorpyridazinyloxyskupina, fluorpyrimidinyloxyskupina, methylfuryloxyskupina, methylthienyloxyskupina,

• 9	• 9 9 9	• ··	·· ·
♦ ·	•	9 9· ·	• · · ·
9 ·	•	• ·	• · ·

• ·	•	• ♦	9 9·
• ·	•	·· · ♦99·	·· ···

methylpyrrolyloxyskupina, methyloxazolyloxyskupina, methylthiazolyloxyskupina, methylpyridyloxyskupina, methoxyfurylová, methoxythienylová, methoxypyrrolyloxyskupina, methoxyoxazolyl oxyskupina, methoxythiazolyloxyskupina, methoxypyridyloxyskupina, dimethylaminofuryloxyskupina, dimethylaminothienyloxyskupina, dimethylaminopyrrolyloxyskupina, dimethylaminooxazolyloxyskupina, dimethylaminothiazolyloxyskupina a dimethylaminopyridyloxyskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné skupiny monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti), dále zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny oti), dále pak ještě zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny aQ a nejvýhodnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina obsahující jeden nebo více heteroatomů (mající případně jednu substituční skupinu oci).

Když Zi a Z₄ jsou C₆ až Cjo arylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin aj), příklady uvedené skupiny jsou methylfenylthioskupina, trifluormethylfenylthioskupina, hydroxyfenylthioskupina, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenylthioskupina, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthioskupina, adamantylfenylthioskupina, 4-amino-3,5-dimethylfenylthioskupina, acetylfenylthioskupina, methoxyfenylthioskupina, benzoylfenylthioskupina, fluorfenylthioskupina, difluorfenylthioskupina, chlorfenylthioskupina, dichlorfenylthioskupina, nitrofenylthioskupina, (dimethylamino)fenylthioskupina, bifenylylthioskupina, methylbifenylylthioskupina, methylnaftylthioskupina, trifluomaftylthioskupina, hydroxynaftylthioskupina, methoxynaftylthioskupina, fluomaftylthioskupina a chlomaftylthioskupina. Jako uvedená skupina jsou ······ · 9 9 99 9 ·· 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9« * 9999 •99 99 9 · 9

9 99* 9999 99 999 zvýhodněné C₆ až Ci₀ arylthioskupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ai), dále zvýhodněnější jsou fenylthioskupiny (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti), dále pak ještě zvýhodněnější jsou fenylthioskupiny (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny cti) ^a nej výhodnější jsou fenylthioskupiny (mající případně jednu substituční skupinu oti).

Když Zi a Z₄ jsou C₇ až C_]6 aralkylthioskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin ccj), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylbenzylthioskupina, trifluormethylbenzylthioskupina, hydroxybenzylthioskupina, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylbenzylthioskupina,

3.5- di-terc-butyl-4-hydroxybenzylthioskupina, adamantylbenzylthioskupina, 4-amino-3,5-dimethylbenzylthioskupina, acetylbenzylthioskupina, methoxybenzylthioskupina, benzoylbenzylthioskupina, fluorbenzylthioskupina, difluorbenzylthioskupina, chlorbenzylthioskupina, dichlorbenzylthioskupina, nitrobenzylthioskupina, (dimethylamino)benzylthioskupina, bifenylylmethylthioskupina, methylbifenylylmethylthioskupina, methylfenethylthioskupina, trifluormethylfenethylthioskupina, hydroxyfenethylthioskupína, 4-hydroxy-

-2,3,5-trifluorfenethylthioskupina, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenethylthioskupina, adamantylfenethylthioskupina, 4-amino-3,5-dimethylfenethylthioskupina, acetylfenethylthioskupina, methoxyfenethylthioskupina, benzoylfenethylthioskupina, fluorfenethylthioskupina, difluorfenethylthioskupina, chlorfenethylthioskupina, nitrofenethylthioskupina, (dimethylamino)fenethylthioskupina, bifenylylethylthioskupina, methylbifenylylethylthioskupina, methylbifenylylbutylthioskupina, trifluormethylfenylbutylthioskupina, hydroxyfenylbutylthioskupina, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenylbutylthioskupina,

3.5- di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl-butylthioskupina, adamantylfenylbutylthioskupina, 4-amino-3,5-dimethylfenyl-butylthioskupina, acetylfenylbutylthioskupina, methoxyfenylbutylthioskupina, fluorfenylbutylthioskupina, »«*««« 0 00 00 · • 0 · · · 0 · · · · · « · 0 0000

0 0 00 000 00 0 000 0000 00 000 chlorfenylbutylthioskupina, nitrofenylbutylthioskupina, (dimethylamino)fenylbutylthioskupina, bifenylylbutylthioskupina, methylnaftylmethylthioskupina, trifluormethylnaftylmethylthioskupina, hydroxynaftylmethylthioskupina, methoxynaftylmethylthioskupina, fluornaftylmethylthioskupina a clilomaftylmethylthioskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné C₇ až Cig aralkylthioskupiny (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny ot]), dále zvýhodněnější jsou fenyl-Cj až alkylthioskupiny (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti), dále ještě zvýhodněnější jsou fenyl-Ci až Cg alkylthioskupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu a.]), pak ještě zvýhodněnější jsou fenyl-Ci až C₄alkylthioskupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu cti) a nejvýhodnější jsou fenyl-Ci až C₂ alkylthioskupiny (mající případně na fenylové skupině jednu substituční skupinu oci).

Když Zi a Z₄ jsou nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně až 5 substitučních skupin ccj), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou methylpyrrolidylthioskupina, methoxypyrrolidylthioskupina, methyltetrahydrofuranylthioskupina, methoxytetrahydrofuranylthioskupina, methylpiperidylthioskupina, methoxypiperidylthioskupina, methyltetrahydropyranylthioskupina, methoxytetrahydropyranylthioskupina, methyltetrahydrothiopyranylthioskupina, methoxytetrahydrothiopyranylthioskupina, methylpiperazinylthioskupina, methoxypiperazinylthioskupina, methylmorfolylthioskupina, methoxymorfolylthioskupina, methylthiomorfolylthioskupina a methoxythiomorfolylthioskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné skupiny pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti), dále zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cti) a dále nejvýhodnější φφ φφφφ · φφ • · · φφ φ φ · · φ • · · 9 Φ Φ φ • · · φφ ΦΦΦ

Φ· Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦ jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně jednu substituční skupinu oti).

Když Z] a Z₄ jsou monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ccj), příklady uvedené skupiny s takovou substituční skupinou jsou fluorfurylthioskupina, fluorthienylthioskupina, fluorpyrrolyhliioskupina, fluoroxazolylthioskupina, fluorthiazolylthioskupina, fluortriazolylthioskupina, fluorpyranylthioskupina, fluorpyridylthioskupina, fluorpyridazinylthioskupina, fluorpyrimidinylthioskupina, methylfurylthioskupina, methylthienylthioskupina, methylpyrrolylthioskupina, methyloxazolylthioskupina, methylthiazolylthioskupina, methylpyridylthioskupina, methoxyfurylthioskupina, methoxythienylthio skupina, methoxypyrrolylthioskupina, methoxyoxazolylthio skupina, methoxythiazolylthioskupina, methoxypyridylthioskupina, dimethylammofurylthioskupina, dimethylaminothienylthioskupina, dimethylaminopyrrolylthioskupina, dimethylaminooxazolylthioskupina, dimethylaminothiazolylthioskupina a dimethylaminopyridylthioskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné skupiny pětičlenný až sedmičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti), dále zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný až šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny oti), dále pak ještě zvýhodněnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina (mající případně jednu substituční skupinu cti) a nejvýhodnější jsou skupiny pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy (mající případně jednu substituční skupinu OC]).

Když Z] a Z₄ jsou aminoskupina (mající případně 1 nebo 2 substituční skupiny a,]), příklady uvedené skupiny jsou aminoskupina, methylammoskupina,

ΦΦΦ··· φ φφ φφ ·· φ φφφφ φφφ φ · · φ φφφ • · · φ · · φ ·· · φφφ ···· φφ ··· ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, sek-butylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, pentylaminoskupina, hexylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-ethyl-N- methylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylammoskupina, dipentylaminoskupina, dihexylaminoskupina, fenylaminoskupina, 1- nebo 2-indenylaminoskupina, 1 - nebo 2-naftylaminoskupina, difenylaminoskupina, formylaminoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, isobutyrylaminoskupina, valerylaminoskupina, isovalerylaminoskupina, pivaloylaminoskupina, hexanoylaminoskupina, akryloylaminoskupina, methakryloylaminoskupina, krotonoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, 1-indankarbonylaminoskupina, 1-nebo 2-naftoylaminoskupina, 2,6-diisopropylbenzoylaminoskupina, fenylacetylaminoskupina, 3-fenylpropionylaminoskupina, 4-fenylbutyrylaminoskupina, 5-fenylpentanoylaminoskupina,

6-fenylhexanoylaminoskupina, cyklopropankarbonylaminoskupina, cyklobutankarbonylaminoskupina, cyklopentankarbonylaminoskupina, cyklohexanoylaminoskupina, pyrrolylkarbony lamino skupina, imidazolylkarbonylaminoskupina, pyrazolylkarbonylaminoskupina, triazolylkarbonylaminoskupina, tetrazolylkarbonylaminoskupina, nikotinoylaminoskupina, isonikotinoylaminoskupina, pyrazinylkarbonylaminoskupina, pyrimidinylkarbonylaminoskupina, pyridazinylkarbonylaminoskupina, thiazolylkarbonylaminoskupina, oxazolylkarbonylaminoskupina, oxadiazolylkarbonylaminoskupina, thiadiazolylkarbonylaminoskupina, 4-trifluonnethylfenylkarbamoylaminoskupina, Ν,Ν-diacetylaminoskupina, N-formyl-N-hexylaminoskupina, N-acetyl-N-methylaminoskupina, N-acetyl-N-

-ethylaminoskupina, N-acetyl-N-propylaminoskupina, N-acetyl-N-butylaminoskupina, N-acetyl-N-pentylaminoskupina, N-acetyl-N«·«·«· * «« *· • · · · · * · ·«« • · · · 9 9 9 • · · · · » · » ·· 9 »«· ·*·· »· ··«

-hexylaminoskupina, N-benzoyl-N-methylaminoskupina, N-benzoyl-N-ethylaminoskupina, N-benzoyl-N-propylaminoskupina, N-benzoyl-N-butylaminoskupina, N-benzoyl-N-pentylaminoskupina, N-benzoyl-N-hexylaminoskupina, N-benzoyl-N-fenylaminoskupina, N-benzyl-N-benzoylaminoskupina, N-hexyl-N-1 -naftoylaminoskupina, N-hexyl-N-2-naftoylaminoskupina, N-hexyl-N-fenylacetylaminoskupina, N-isobutyl-N-cykloheptankarbonylaminoskupina, N-butyl-N-nikotinoylaminoskupina, N-hexyl-N-nikotinoylaminoskupina a N-isonikotinoyl-N-hexylaminoskupina. Jako uvedená skupina jsou zvýhodněné aminoskupiny (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny vybrané z C] až C₆ alkylové skupiny, Ci až C₇ alifatické acylové skupiny, C₆ až Cio arylové skupiny mající případně 1 až 3 substituční skupiny β, C₇až Ci6 aralkylové skupiny mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny a C₇ až Cn arylkarbonylová skupiny mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny β) a dále jsou zvýhodněnější aminoskupiny (mající případně jednu nebo dvě substituční skupiny β vybrané z Ci až C₄ alkylové skupiny, Ci až C₂ alifatické acylové skupiny, fenylové skupiny případně mající jednu substituční skupinu β, fenyl-Ci až C₄ alkylové mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu β a benzoylové skupiny mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu β).

α-Substituované deriváty karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců 1 až IV předloženého vynálezu, které mají karboxylovou skupinu, lze běžným způsobem převést na jejich soli. Příklady těchto solí jsou soli alkalických kovů jako je sodná sůl, draselná sůl nebo lithná sůl, soli kovů alkalických zemin jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl, soli kovů jako je sůl hliníku, sůl železa, sůl zinku, sůl mědi, sůl niklu, sůl kobaltu atd., anorganické soli jako je amonná sůl, aminosoli jako jsou organické soli jako je terc-oktylaminová sůl, dibenzylaminová sůl, morfolinová sůl, glukosaminová sůl, fenylglycinalkylesterová sůl, ethylendiaminová

	«« ♦ **·	« 44		• 4
4	4 »	44 4 4	4	•	• 4
•	• 4	4 4	•	4
4	4 4	4 4	•	•
	• 4 4	• 4 4 4 4 4 4		« 4	• ·

sůl, N-methylglukaminová sůl, guanidinová sůl, diethylaminová sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, Ν,Ν'-dibenzyl-ethylendiaminová sůl, chlorprokainová sůl, prokainová sůl, diethanolaminová sůl, N-benzyl-N-fenethylaminová sůl, piperazinová sůl nebo tetramethylamoniová sůl a tris(hydroxymethyl)aminomethanová sůl.

oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu lze převést na jejich soli dokonce i v případě, mají-li jakoukoliv zásaditou skupinu jako je pyridylová nebo chinolylová skupina a také v případě, nemají-li žádné bazické skupiny. Příklady takových solí jsou soli halogenovodíkových kyselin jako je kyselina fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, soli anorganických kyselin jako je dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, soli nižších alkansulfonových kyselin jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, soli arylsulfonových kyselin jako je benzensulfonát, p-toluensulfonát atd., soli aminokyselin jako je glutamát, aspartát, atd., soli organických karboxylových kyselin jako je fumarát, sukcinát, citrát, tartarát, oxalát, maleát, soli aminokyselin jako je omithin, glutamát, aspartát a podobně. Z těchto solí jsou zvýhodněné soli halogenovodíkových kyselin a soli organických kyselin.

α-Substituované deriváty karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu lze běžným způsobem převést na jejich farmakologicky přijatelné estery. Tyto farmakologicky přijatelné estery oc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců I až IV nejsou nijak zvláště omezeny, pokud jsou lékařsky vhodné a farmakologicky přijatelné ve formě oc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců I až IV. Estery oc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu ilustrativně zahrnují Cj až Ce alkylovou skupinu substituovanou C, až Cg alkylovou skupinou, C₇ až Cj₉

	99(99	9 99	99
9 9	9	99 9 9	··	9	9 9
9	9	9	9 9	•	9
9	•	9	9 9	9	9
99	9	999 9999	‘»9		99

aralkylovou skupinou nebo C] až C₇ alifatickou acyloxyskupinou, C] až alkylovou skupinu substituovanou C] až C₇ alkyloxykarbonyloxyskupinou, C] až C₆ alkylovou skupinu substituovanou C5 až C₇ cykloalkylkarbonyloxyskupinou, Cj až Ce alkylovou skupinu substituovanou až Cg cykloalkyloxykarbonyloxyskupinou, C] až C₆alkylovou skupinu substituovanou C₇ až Cn arylkarbonyloxyskupinou, Ci až Cf, alkylovou skupinu substituovanou C₇ až Cn aryloxykarbonyloxyskupinou a 2-oxo-l,3-dioxolene-4-lmethylovou skupinou mající v poloze 5 jako substituent Cj až Cf, alkylovou skupinu.

Co se týká esterové skupiny, Ci až C₆ alkylové skupiny zahrnují ilustrativně methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sekbutylovou, terc-butylovou, pentylovou, methylbutylovou, dimethylpropylovou, ethylpropylovou, hexylovou, methylpentylovou, dimethylbutylovou, ethylbutylovou a trimethylpropylovou skupinu. Ci až C₄ alkylové skupiny jsou zvýhodněné, dále zvýhodněnější jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová nebo isobutylová a nejvýhodnější jsou methylová nebo ethylová skupina.

C₇ až Ci9 aralkylové skupiny zahrnují benzylovou, fenethylovou, fenylpropylovou, fenylbutylovou, naftylmethylovou a benzylovou skupinu. Benzylová skupina je zvýhodněná.

C5 až C₇ cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu. Cyklohexylová skupina je zvýhodněná.

Cď až C10 arylové skupiny zahrnují fenylovou a naftylovou a zvýhodněná je fenylová. Zvýhodněné příklady esterového zbytku jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc-butylová, benzylová, acetoxymethylová, 1 -(acetoxy)ethylová, propionyloxymethylová, 1 -propionyloxyethylová, butyryloxymethylová, 1-butyryloxyethylová, 1-isobutyryloxyethylová, valeryloxymethylová, 1 -valeryloxyethylová, isovaleryloxymethylová, 1 -isovaleryloxyethylová, pivaloyloxymethylová, 1 -pivaloyloxyethylová, methoxykarbonyloxymethylová, 1·· ···· · ·· ·· • ♦ · ···· ·*· • · · · · · ·

-methoxykarbonyloxyethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, propoxykarbonyloxymethylová, 1-propoxykarbonyloxyethylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, 1-isopropoxykarbonyloxyethylová, butoxykarbonyloxymethylová, 1 -butoxykarbonyloxyethylová, isobutoxykarbonyloxymethylová,

-isobutoxykarbonyloxyethylová, terc-butoxykarbonyloxymethylová, 1 -(terc-butoxykarbonyloxyjethylová, cyklopentankarbonyloxymethylová, 1 -cyklopentankarbonyloxyethylová, cyklopentankarbonyloxymethylová, 1 -cyklopentankarbonyloxyethylová, cyklohexankarbonyloxymethylová, 1 -cyklohexankarbonyloxyethylová, cyklopentyloxykarbonyloxymethylová, 1 -cyklopentyloxykarbonyloxyethylová, cyklohexyloxykarbonyloxymethylová, 1 -cyklohexyloxykarbonyloxyethylová, benzoyloxymethylová, 1-benzoyloxyethylová, fenoxykarbonyloxymethylová, 1-fenoxykarbonyl-oxyethylová a

5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-ylmethylová skupina.

Amidy oc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin sloučenin obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu označují sloučeniny, ve kterých jsou α-substituované deriváty a amoniak zkondenzovány za odštěpení vody. Konkrétně se připraví převedením karboxylové skupiny na skupinu -CONH2. Sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují různé izomery. Například uhlíkový atom v poloze 2 α-substituováných derivátů karboxylových kyselin obecných vzorců I až IV je asymetrický a na substituentu může být jakýkoliv asymetrický uhlík. Ve sloučeninách vynálezu mohou tak existovat optické izomery.

Tak oc-uhlíkový atom je asymetrický uhlík, ke kterému jsou vázány R₂, Y a dusíkový atom, v důsledku čehož jsou stereoizomery v konfiguraci R a konfiguraci S. Předložený vynález zahrnuje všechny izomery nebo směs izomerů v libovolném poměru. Tyto stereoizomery lze připravit syntetizováním ······ · · · ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • · · · · ···

9 999 9999 99 999 α-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecných vzorců I až IV z opticky rozdělených výchozích sloučenin nebo podrobením již nasyntetizovaných α-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecných vzorců I až IV, je-li to požadováno, rozdělení na optické izomery běžnými způsoby dělení optických izomerů nebo separačními metodami nebo asymetrickou syntézou.

Dále když Y je sulfoxidová skupina, atom síry se stává asymetrickým centrem, které dává optické izomery. Také v tomto případě jsou příslušné izomery nebo směs v libovolném poměru zahrnuty v rámci vynálezu a takové stereoizomery lze opticky odlišit běžnými metodami dělení optických izomerů nebo separačními metodami nebo je lze připravit asymetrickou syntézou. Dále také mohou v případě těchto sloučenin s jakoukoliv dvojnou vazbou (vazbami) existovat i geometrické izomery. Předložený vynález zahrnuje všechny tyto druhy izomerů.

Navíc sloučeniny obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu mohou absorbovat vodu, mohou být vázané na adsorbovanou vodu, jejich ponecháním v atmosféře nebo rekrystalizováním mohou být převedeny na hydrát nebo vytvořit solvát. I ty jsou zahrnuty v předloženém vynálezu.

Navíc sloučeniny obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu mohou absorbovat jiný druh rozpouštědla za vzniku solvátu, který bude zahrnut v předloženém vynálezu. Navíc sloučeniny, které mohou být in vivo metabolicky převedeny na α-substituované deriváty karboxylových kyselin obecných vzorců I až IV předloženého vynálezu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle předloženého vynálezu, jmenovitě takzvaná pro-léčiva, jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.

Navíc lze farmaceutický přípravek připravit smícháním jedné ze sulfonylmočovin, a-glukosidasových inhibitorů, inhibitorů aldosareduktasy, biguanidů, sloučenin statinového typu, inhibitorů syntézy skvalenu, sloučenin fíbrátového typu, promotorů vychytávání LDL, antagonistů angiotensinu II, inhibitorů ······ · ·· ·· • · · ···· ··· • · · 0 · · · enzymu konvertujícího angiotensin, protirakovinových činidel a aktivátorů RXR (agonistů RXR) dohromady s uvedenými α-substituovanými deriváty karboxylových kyselin obecných vzorců I až IV, jejich farmakologicky přijatelnými estery, jejich farmakologicky přijatelnými amidy nebo jejich farmakologicky přijatelnými solemi. Sulfonylmočoviny ve výše popsané definici zahrnují léčivo schopné urychlit vylučování inzulínu a ilustrativně zahrnují tolbutamid, acetohexamid, tolazamid, chlorpropamid atd.

Výše popsané α-glukosidasové inhibitory označují léčivo schopné inhibovat trávicí enzymy jako je amylasa, maltasa, α-dextrinasa, sacharasa atd., a tak zpomalit trávení škrobu a sacharosy. Tyto inhibitory ilustrativně zahrnují akarbózu, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin (mezinárodní nesystematický název voglibose), miglitol a tak dále.

Inhibitory aldosareduktasy v popisu výše označují léčivo schopné tlumit diabetické komplikace inhibici rychlost určujícího enzymu v prvém kroku polyolové cesty a ilustrativně zahrnují tolrestat, epalrestat, 2,7-difluorspiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (mezinárodni nesystematický název imirestat), 3-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-7-chlor-3,4-dihydrogen-2,4-dioxo-l(2H)-chinazolinacetát (mezinárodní nesystematický název zenarestat),

6-fluor-2,3-dihydrogen-2',5'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid (SNK-860), zopolrestat, sorbinil, l-[(3-brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-16209) a tak dále.

Biguanidy ve výše uvedeném popisu označují léčivo mající aktivitu podporující anaerobní glykolýzu, podporující aktivitu periferálního inzulínu, aktivitu tlumící střevní absorpci glukosy, aktivitu tlumící glukoneogenezu v játrech, inhibiční aktivitu v oxidaci alifatických kyselin a podobně a ilustrativně zahrnují fenformin, metformin, buformin atd.

• · · * · · · · · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 999 9999 99 999

Sloučeniny statinového typu v popisu výše označují léčivo schopné snižovat krevní cholesterol inhibici hydroxymethylglutaryl-CoA(HMG-CoA)-reduktasy a ilustrativně zahrnují pravastatin a jeho sodnou sůl, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, celivastatin, fluvastatin atd.

Inhibitory syntézy skvalenu v popisu výše označují léčivo schopné snižovat krevní cholesterol inhibici skvalenové syntézy a ilustrativně zahrnují (S)-oc-[bis(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy]fosfínyl-3-fenoxybenzen-butansulfonát monodraselný (BMS-188 494) a tak dále.

Sloučeniny fíbrátového typu v popisu výše označují léčivo schopné snížit hladiny krevních triglyceridů tlumením syntézy a vylučování triglyceridů v játrech a aktivovat lipoproteinovou lipasu a ilustrativně zahrnují bezafibrát, beklofíbrát, binifíbrát, cyprofibrát, klinofíbrát, klofíbrát, klofíbrovou kyselinu, etofíbrát, fenofíbrát, gemfíbrozil, nikofibrát, pinfibrát, ronifibrát, simfíbrát, thefibrát atd.

Promotory vychytávání LDL v popisu výše označují léčivo schopné snižovat krevní cholesterol zvýšením akceptorové aktivity pro LDL (lipoproteiny s nízkou hustotou) a ilustrativně zahrnují ty sloučeniny nebo jejich soli, které jsou popsané v JP nezkoumané publikaci H7 (1995)-316 144 Věstníku, konkrétně amidu N-[2-[4-bis(4-fluorfenyl)methyl-l-piperazinyl]ethyl]-7,7-difenyl-2,4,6-heptatrienové kyseliny a tak dále.

Sloučeniny statinového typu, inhibitory syntézy skvalenu, sloučeniny fíbrátového typu a promotory vychytávání LDL popsané výše mohou být nahrazeny jinými léčivy, které vykazují aktivitu při snižování cholesterolu a triglyceridů v krvi. Příklady těchto léčiv jsou deriváty nikotinové kyseliny jako je nicomol, niceritrol atd., antioxidanty jako je probukol atd. a deriváty iontově-výmenných pryskyřic jako je cholestylaminová pryskyřice atd.

Antagonisté angiotensinu II v popisu výše označují léčivo schopné snížit krevní tlak potlačením vysokého tlaku pomocí angiotensinu II. Příklady těchto léčiv jsou losartan draselný, candesartan cilexetil, valsartan, termisartan, ormesartan atd.

• · · · · · · · ♦ · ♦ ······· ·· ···

Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu v popisu výše označují léčivo schopné částečně snížit cukr v krvi u diabetických pacientů snížením krevního tlaku společně s inhibici angiotensin-konvertujícího enzymu a ilustrativně zahrnují captopril, enarapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril atd.

Příklady zvýhodněných a-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou ukázány níže.

1) ot-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až Có alkylová skupina, iii) Có až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cti), iv) C₇ až C]6 aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti), v) Ci až C4 alkylsulfonylová skupina nebo vi) Cj až C₆ halogenalkylsulfonylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

2) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C4 alkylová skupina, iii) fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu a, ), iv) fenyl-

-Ci až C₂ alkylová skupina (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny oci) nebo v) Cj až C₂ alkylsulfonylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

3) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Rj, R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu oci)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

4) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Ri je Ci až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R3 je C] až C4 alkylová skupina nebo fenyl-Ci až C₄alkylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu ot])), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

5) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R] je Cj až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R3 je vodíkový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

6) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Ri je Ci až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R3 je fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu oc;)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

7) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Ri je Cj až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R3 je fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu <X])), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

8) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Rj je Cj až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R3 je Cj až C₂ alkylsulfonylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

9) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde A je dusíkový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

10) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde A je skupina =CH-), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

11) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde B je kyslíkový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich fannakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

12) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde B je atom síry), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich fannakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

13) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Wj je C] až Ce alkylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

14) cc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Wi je Ci až C₄ alkylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

15) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Wi je C_} až C₂ alkylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

16) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Wj je methylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

17) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až C₆ alkylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

18) cc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde W₂ je C] až C₄ alkylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

19) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde W₂ je Cj až C₂ alkylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

··· ·· ··· ·· · ·0· ···· ·· ···

20) «-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde W₂ je methylenová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

21) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde X je i) vodíkový atom, ii) C] až C₄ alkylová skupina, iii) Cj až C₂ halogenalkylová skupina, iv) Cj až C₄alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) Cj až C5 alifatická acylová skupina nebo x) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

22) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₂ alkylová skupina, iii) halogenový atom, iv) hydroxyskupina, v) C] až C₂alifatická acylová skupina nebo vi) aminoskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

23) «-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde X je vodíkový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

24) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Ζ_Ί je i) C] až C₄alkoxyskupina, ii) Cj až C₄ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, i v) Cg až C10 aryloxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin «1), v) C₇ až C]6 aralkyloxyskupina (mající případně na arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny aj), vi) Cg až C10 cykloalkyloxyskupina, vii) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai), viii) C₆ až C10 arylthioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny aQ, ix) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin «1), x) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu aj) nebo xi) • · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ··· hydroxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

25) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Zi je i) Ci až C₂ alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) fenoxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti), v) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ocj), vi) fenylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai), vii) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin aj), viii) aminoskupina nebo ix) hydroxyskupina), jejich fannakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

26) a-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z] je i) Oj až C₂alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti), iv) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci), v) fenylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oq) nebo vi) hydroxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

27) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Zj je i) C] až C₂alkoxyskupina, ii) fenoxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti) nebo iii) fenylthioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

28) a-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina cti je i) Ci až Q alkylová skupina, ii) Ci až C₂ halogenalkylová skupina, iii) Ci až C₄alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₆ až Cw cykloalkylová skupina, ix) Ci až C₂ alifatická acylová skupina, x) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční

999999 9 ·· ·· • 9 9 99 99 999

999 99 999

9 999 9999 99 99φ skupiny β), xi) karbamoylová skupina, xii) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β) nebo xiii) karboxylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

29) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina ccj je i) Cj až C₄ alkylová skupina, ii) Ci až C₂ halogenalkylová skupina, iii) Ci až C₂alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) adamantylová skupina, ix) benzoylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu β), x) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β) nebo xi) karboxylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

30) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina oci je i) Cj až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina, i v) adamantylová skupina, v) benzoylová skupina, vi) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β) nebo vii) karboxylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

31) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina ccj je i) Cj až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina nebo i v) adamantylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

32) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina ocj je Cj až C₄ alkylová skupina nebo hydroxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

33) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina cci j e halogenový atom nebo adamantylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné · · · 0 · 0 0 0 ·· • ♦ · · 0 · 0 «00 •00 ·· 000 00 · 000 0000 00 000 estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

34) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina cti je hydroxyskupina nebo karboxylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

35) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina oci je Ci až C₄ alkylová skupina, benzoylová skupina nebo aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

36) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina oci je benzoylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

37) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substitučnískupma β je i) Cj až Có alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ), iv) fenyl-Ci až C₄ alkylová skupina (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), v) C] až C5 alifatická acylová skupina nebo vi) fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

38) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina β je i) Cj až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom nebo iii) fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

39) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina β je fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na fenylové skupině jednu ······ · ·· ·· • · · · · · · ··· « · · · · · · substituční skupinu γ)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

40) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina γ je i) C] až C₂ alkylová skupina, ii) Ci až C₂ halogenalkylová skupina, iii) halogenový atom nebo iv) hydroxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

41) cc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina γ je trifluormethylová skupina nebo halogenový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

42) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina γ je trifluormethylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Dále jsou zvýhodněné ty oc-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterých se R_b R₂ a R₃ vyberou z výše uvedených bodů 1 až 8, A se vybere z výše uvedených bodů 9 až 10, B se vybere z bodů 11 až 12, Wi se vybere z výše uvedených bodů 13 až 16, W₂ se vybere z výše uvedených bodů 17 až 20, X se vybere z výše uvedených bodů 21 až 23, Z] se vybere z výše uvedených bodů 24 až 27, cci se vybere z výše uvedených bodů 28 až 36, β se vybere z výše uvedených bodů 37 až 39 a γ se vybere z výše uvedených bodů 40 až 42.

Z výše uvedených cc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou například zvýhodněné následující sloučeniny.

43) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₆ alkylová skupina, iii) Ce až Cio arylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci), iv) C₇ až Cw aralkylová skupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny « Φ Φ Φ Φ Φ · · φ φ» φ φ« ♦ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφφ • φφ φφ φφφ ♦Φ · «»· »·«· φφ φφφ αι), v) Ci až C₄ alkylsulfonylová skupina nebo vi) Ci až Cg halogenalkylsulfonylová skupina,

A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom, W] je Cj až C₄ alkylenová skupina, W₂ je Ci až C₄ alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₄ alkylová skupina, iii) Ci až C₂ halogenalkylová skupina, iv) Ci až C₄ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C, až C₅ alifatická acylová skupina nebo x) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β),

Z] je i) Ci až C₄ alkoxyskupina, ii) C] až C₄ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) C₆ až Cio aryloxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ot]), v) C₇až Ci6 aralkyloxyskupina (mající případně na své arylové skupině 1 až 3 substituční skupiny oci), vi) C₆ až Ci₀ cykloalkyloxyskupina, vii) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti), viii) C₆ až Ci₀arylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin (Xi), ix) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti), x) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu ot], zde dále popsanou) nebo xi) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina cti je i) Ci až Cg alkylová skupina, ii) Cj až C₂ halogenalkylová skupina, iii) Cj až C₄ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₆ až Cio cykloalkylová skupina, ix) Ci až C₂ alifatická acylová skupina, x) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), xi) karbamoylová skupina, xii) aminoskupina (mající případně 1 až 2 substituční skupiny β) nebo xiii) karboxylová skupina,

	«1 «4*4	• 4t	• *
4	• 4	• · 4 4	• ·	• 4
•	4 4	• 4	• 4
«	• ·	• 4	4 4
	«4 4	444 4·4·	4 4	4 4

uvedená substituční skupina β je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny γ), iv) fenyl-C] až C₄alkylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ), v) Ci až C₅ alifatická acylová skupina nebo vi) fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ) a uvedená substituční skupina γ je i) Ci až C₂ alkylová skupina, ii) Cj až C₂halogenalkylová skupina, iii) halogenový atom nebo iv) hydroxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

44) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina, iii) fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu cti), iv) fenyl-C] až C₂alkylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny oci) nebo v) Cj až C₂ alkylsulfonylová skupina,

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wi je Cj až C₂ alkylenová skupina,

W₂ je Ci až C₂ alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₂ alkylová skupina, iii) halogenový atom, iv) hydroxyskupina, v) Cj až C₂ alifatická acylová skupina nebo vi) aminoskupina, Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P (kde index p je celé číslo 0 až 2), Z] je i) Ci až C₂ alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) fenoxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci), v) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai), vi) fenylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti), vii) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai), viii) aminoskupina nebo ix) hydroxyskupina,

44	4 44	44
• 4 4	• •II	• ·	• 4
4 4 4	4 4	<· 4
• 44	• 4	4 4
44 ·	»•4 4444	4 4	44

substituční skupina <Xi je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) Ci až C₂ halogenalkylová skupina, iii) Ci až C₂ alkoxyskupina, i v) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) adamantylová skupina, ix) benzoylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu β), x) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β) nebo xi) karboxylová skupina, substituční skupina β je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom nebo iii) fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ) a substituční skupina γ je trifluormethylová skupina nebo halogenový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

45) a-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) C] až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu cti),

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

W] je Ci až C₂ alky lenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Zj je i) Ci až C₂ alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin aj), iv) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin cti), v) fenylthioskupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti) nebo vi) hydroxyskupina, « · • · substituční skupina cti je i) C] až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina, iv) adamantylová skupina, v) benzoylová skupina, ví) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β) nebo vii) karboxylová skupina, substituční skupina β je fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu γ) a substituční skupina γ je trifluormethylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Další zvýhodněné výše popsané oc-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II jsou ukázány níže.

46) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₂ je pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh (mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti) nebo fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oc₂), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

47) cc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₂ je tetrahydropyranylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

48) cc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₂ je fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu oc₂), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

49) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina a₂ je i) C₆ až Cio cykloalkylová skupina, ii) fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β), iii) fenylkarbonylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β) nebo iv) monocyklický typ heteroaromatického

• · · · · · •» « ······· ·· kruhu-karbonylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny β)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

50) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina oc₂ je Cg až Cio cykloalkylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

51) a-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde substituční skupina oc₂ je adamantylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Dále jsou zvýhodněné ty oc-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterých se R_b R₂ a R₃ vyberou z výše uvedených bodů 1 až 8, A se vybere z výše uvedených bodů 9 nebo 10, B se vybere z výše uvedených bodů 11 nebo 12, Wj se vybere z výše uvedených bodů 13 až 16, W₂ se vybere z výše uvedených bodů 17 až 20, X se vybere z výše uvedených bodů 21 až 23, Z₂ se vybere z výše uvedených bodů 46 až 48, α_Ί se vybere z výše uvedených bodů 28 až 36, cc₂ se vybere z výše uvedených bodů 49 až 51, β se vybere z výše uvedených bodů 37 až 39 a γ se vybere z výše uvedených bodů 40 až 42.

Z cc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II jsou také například zvýhodněné následující sloučeniny.

52) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina, iii) fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu ocj), iv) fenyl-Ci až C₂alkylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny oti) nebo v) Cj až C₂ alkylsulfonylová skupina,

A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom,

W] je Ci až C₄ alkylenová skupina,

W₂ je Ci až C4 alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₂ alkylová skupina, iii) halogenový atom, iv) hydroxyskupina, v) Cj až C₂ alifatická acylová skupina nebo ví) aminoskupina,

Z₂ je pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh (mající připadne 1 až 5 substitučních skupin a/ nebo fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oc₂), substituční skupina oti je i) Cj až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina, iv) adamantylová skupina, v) benzoylová skupina, vi) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β) nebo vii) karboxylová skupina, substituční skupina oc₂ je Cg až C10 cykloalkylová skupina, substituční skupina β je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom nebo iii) fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ) a substituční skupina γ je trifluormethylová skupina nebo halogenový atom, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

53) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R3 jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu cci),

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

W] je C] až C₂ alkylenová skupina,

W₂ je C] až C₂ alkylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P (kde index p je celé číslo 0 až 2), • · ·

Z₂ je tetrahydropyranylová skupina (mající případně 1 až 5 substitučních skupin et]) a substituční skupina cti je hydroxyskupina nebo karboxylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

54) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu cci),

A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom,

Wi je C] až C₂ alky lenová skupina,

W₂ je Ci až C₂ alkylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Z₂ je fenylová skupina (mající jednu substituční skupinu oc₂), substituční skupina cti je halogenový atom nebo adamantylová skupina a substituční skupina oc₂ je adamantylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Další zvýhodněné oc-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III jsou ukázány níže.

55) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₃ je i) C] až C₄ alkylová skupina, ii) C₆ až Cw arylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci) nebo iii) C₃ až C]₀ cykloalkylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

56) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₃ je Ci až C₄ alkylová skupina, fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ccj) nebo C₃ až

Cio cykloalkylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

57) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₃ je fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ai)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Dále jsou zvýhodněné ty α-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III, ve kterých se R_b R₂ a R₃ vyberou z výše uvedených bodů 1 až 8, A se vybere z výše uvedených bodů 9 nebo 10, B se vybere z výše uvedených bodů 11 nebo 12, Wj se vybere z výše uvedených bodů 13 až 16, W₂ se vybere z výše uvedených bodů 17 až 20, X se vybere z výše uvedených bodů 21 až 23, Z₃ se vybere z výše uvedených bodů 55 až 57, 00 se vybere z výše uvedených bodů 28 až 36, β se vybere z výše uvedených bodů 37 až 39 a γ se vybere z výše uvedených bodů 40 až 42.

Z výše uvedených α,-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce III jsou také například zvýhodněné následující sloučeniny.

58) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ií) Cj až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu OC]),

A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom,

Wi je C] až C₂ alkylenová skupina, W₂ je C] až C₂ alkylenová skupina, X je vodíkový atom,

• · · · ♦ • · α ·····

Ζ₃ je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) Có až C]₀ arylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oii) nebo iii) C₃ až Ci₀ cykloalkylová skupina a substituční skupina ot] je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina nebo iv) adamantylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

59) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Ri je C] až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom, R₃ je Cj až C₄ alkylová skupina nebo fenyl-Ci až C₄alkylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu cti),

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wi je methylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Z₃ je fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny cti) a substituční skupina ai je C] až C₄ alkylová skupina nebo hydroxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Další zvýhodněné výše popsané α-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou ukázány níže.

60) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R4 je Ci až C₄ alkylová skupina nebo fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

• Φ Φ ·♦ ··· • · φ φφφ φφφφ φ · ·Φ·

61) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R4 je fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu ai)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

62) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₄ je i) Q až C₄alkoxyskupina, ii) C] až C₄ alkylthioskupina, iii) Ctj až C10 aryloxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci), iv) benzyloxyskupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti), v) C₆ až C10 arylthioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti) nebo vi) benzylthioskupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 5 substitučních skupin aj), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

63) «-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₄ je i) C] až C₄alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny aj, iv) fenylthioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny aj)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

64) «-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₄ je Ci až C₂alkoxyskupina nebo fenoxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny «i)), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

65) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₄ je C] až C₂alkoxyskupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

66) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Z₄ je fenoxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny «0), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

• · · · 9 ·

99 • · ♦ • ♦ ♦ ·

9·

99

Dále jsou zvýhodněné ty výše popsané α-substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV, ve kterých se R_b R₂ a R₃ vyberou z výše uvedených bodů 1 až 8, R4 se vybere z výše uvedených bodů 60 nebo 61, A se vybere z výše uvedených bodů 9 nebo 10, B se vybere z výše uvedených bodů 11 nebo 12, Wi se vybere z výše uvedených bodů 13 až 16, W₂ se vybere z výše uvedených bodů 17 až 20, X se vybere z výše uvedených bodů 21 až 23, Z₄ se vybere z výše uvedených bodů 62 až 66, oti se vybere z výše uvedených bodů 28 až 36, β se vybere z výše uvedených bodů 37 až 39 a γ se vybere z výše uvedených bodů 40 až 42.

Z výše uvedených oc-substituovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou například také zvýhodněné následující sloučeniny.

67) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina (mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu a,]),

R₄ je Cj až C₄ alkylová skupina nebo fenylová skupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ccj),

A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom, Wi je Ci až C₂ alkylenová skupina, W₂ je C] až C₂ alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₂ alkylová skupina, iii) halogenový atom, i v) hydroxyskupina, v) Ci až C₂ alifatická acylová skupina nebo vi) aminoskupina, Z₄ je i) Ci až C₄ alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ai) nebo iv) fenylthioskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ocj) a ··· ·· · ♦ · ·· · ··· ···· ·· ··· substituční skupina oti je i) Ci až C4 alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina, iv) adamantylová skupina, v) benzoylová skupina, vi) aminoskupina (mající případně jednu substituční skupinu β) nebo vii) karboxylová skupina, substituční skupina β je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom nebo iii) fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ) a substituční skupina γ je trifluormethylová skupina nebo halogenový atom), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

68) oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Rj je Ci až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom, R₃ je vodíkový atom,

R4 je fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu oti),

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

W] je methylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Z₄ je Cj až C₂ alkoxyskupina a substituční skupina ct] je benzoylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

69) α-Substituované deriváty karboxylových kyselin (kde Rj je Cj až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom, R₃ je vodíkový atom,

R4 je fenylová skupina (mající případně jednu substituční skupinu oti),

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

W] je methylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Z₄ je fenoxyskupina (mající případně 1 až 3 substituční skupiny ccj), substituční skupina ccj je Cj až C₄ alkylová skupina, benzoylová skupina nebo aminoskupina (mající případně 1 substituční skupinu β), substituční skupina β je fenylaminokarbonylová skupina (mající případně na své fenylové skupině 1 substituční skupinu γ) a substituční skupina γ je trifluormethylová skupina), jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Příklady α-substituovaných derivátů karboxylových kyselin předloženého vynálezu jsou uvedeny v tabulkách 1 až 5, ale rámec vynálezu těmito sloučeninami není omezen. Dále sloučeniny v tabulkách 1 až 5 mají všechny chemickou strukturu

1-1 až 1-5. Zkratky v tabulkách 1 až 5 mají následující význam.

Ac acetylová skupina

Ada adamantylová skupina

Boz benzoylová skupina

Bu butylová skupina iBu isobutylová skupina sBu sek-butylová skupina tBu terc-butylová skupina Bz benzylová skupina Byr butyrylová skupina (butanoylová skupina) iByr isobutyrylová skupina (2-methylpropanoylová skupina) Car karbamoylová skupina

Et ethylová skupina

GlcA β-D-glukopyranuranosyloxy skupina

Hx hexylová skupina iHx isohexylová skupina (4-methylpentylová) sHx sek-hexylová skupina (1-methylpentylová) cHx cyklohexylová skupina

Hynyl hexanoylová skupina

Imid imidazolylová skupina

Me methylová skupina

Mor morfolinylová skupina

Nic nikotinoylová skupina iNic isonikotinoylová skupina

Np naftylová skupina

Ph fenylová skupina

Pip 1-piperidinylová skupina

Pipra piperazinylová skupina

Pn pentylová skupina cPn cyklopentylová skupina cPnc cyklopentylkarbonylová skupina

Pr propylová skupina cPr cyklopropylová skupina iPr isopropylová skupina

Pm propionylová skupina

Pyr pyridylová skupina

Pyrd pyrrolidinylová skupina

TioMor thiomorfolinylkarbonylová skupina

Tos p-toluensulfonylová skupina

Va valerylová skupina

CSP číslo sloučeniny uvedené jako příklad

ooooooooooo ooooooooooo •X -X -X > > >

(X (X CL

%	X	Ρ 7J
±τ	±τ	ρτ
ο	Ο	Ο

> > >

Q-	cx	(X
Ρ	ρ	Ρ
►ϋ	73	V
ρ-	tr	tr
Ο	Ο	Ο

X- -X -X

X -μ > > cx cx Ρ X nj ng tr

Ο Ο

S S Z Κ <Έ Ο Ο Ο> CD š š š z κ <τ> α> α> ο α> α>

-X	-X	-X	-X	-X	-X	-X	-X	-X	-X	X
71	71	71	71	71	τη	71	71	τη	τη	71
ω	W	ω	ω	ω	ω	ϋΰ	ω	ϋΰ	ω	ω
Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν

ο<

CZ3 ►ϋ

W

X

Ν ?

Φ

Ν)

οο < ο< α>

ΕΓ

G)<

Tabulka 1

XI

ΟΟ

I

Μ LO ι

Μ

)__a

Η—J

μ—i

I—*

1—l

1—1

1—“

>—i

h—*

)—i

)—I

μ—i

μ—1

,—μ

,_________k

Μ

NJ

Ň->

KJ

LJ

tb

M

1--------1

1 ►—i

nL

1

μ—i

1

Ο

Ο>

u>

4^

LU

M

O

Ό

00

<1

cn

Ui

4L

OJ

NO

00000^000000000000

CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	O	CZ)	<z>	00	00	00
-X I	4L.	-X	-X		-X	•X	-X	-X	4L
>	>	>	>	>	>	>	1 >	>	1 >
CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL
%	%				%	%	%	P 77

£777777 7^zr οοοοοοοοοο

)—» · 71 i-i	77 ►1	m	-X 71 co N	CD	CD	CD	CD	CD	CD
K	K	K			K	K	K	K	K

CZ)	00	00	o	o	o	o	o
-x	4L		-X	-X	-X	4L	4L.
>	>	>	>	>	1 >	1 >	>
CL	CL	CL	CL	CL	CL	Cl	CL
X 77			o 77	%
tr	!=	tr	tr	£-*		tr	tr
O	O	O	O	O	o	O	O
							-J
							o
Z	š	Z	s	z	s	K	Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
K		K	K	K	K	K

4L 1 71 CO

-X 71 CO

-X 1 71 CO

4L. 1 71 CO

-L- 1 O

co N

77

CO

3 š CD

K 71 w

4L 71 00

-X 71 CO

-X 1 71 00

4L 1 71 00

N

□□ N

N

οο ο ο> <-/ι -χ

1-46 O H S 4-AdaPhO Me Ph 4-FBz

1-47 O H S 4-AdaPhO Me 4-FPh 4-FBz

A I—U ί—4 μ—A fa-4 μ—L fa—i fa-4 fa-U 1 )—l fa-41

I I I I I I I I I I I II

-fa -fa -fa -fa .fa fa. CO CO fa) UJ CO COU>

Ui-faUJMi—‘0<0000<5>Lh-faUJ ooooooooooooo cc cc cc

co

oo

00

oo

00

oo

00

-fa I

-fa

fa

-fa

fa

-fa

>

1 >

>

1 >

CL

Cl

CL

Cl

CL

EL

fa

»5

fa

75

47

tr*

47

O

o

O

o

O

s š š

G> CB G> G> G> G>

731

!Z> co ť co ω

w r-ř

CC

K CC

-fa

77

Trj

77

CO

ω

CO

N

1-30 O H S 4-AdaPhO Bu H 4-FBz

1-31 O H S 4-AdaPhO iBu H 4-FBz

1-32 O H S 4-AdaPhO sBu H 4-FBz

I I οχ σχ co bJ

1'64 O CF₃ S 4-AdaPhO Me H 4-FBz

1-65 O HO S 4-AdaPhO Me H 4-FBz σχ

Ch

Ox >—1 1—1

Ch Ch

Ch 4L

Ch CO

I—l k—l1—1

I II

Ch ChCh bJ i—¹O

O O O O O O O ooooooooo

CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)
4^	4c	4^	4^	4c	4c	4L.	4L.	4c
>	>	>	>	1 >	1 >	1 >	1 >	1 >
CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL
		%		%			E> 77
tr	Es-	et	Es-	tr	tr	Es-	Es-	ET

ooooooooo

£	Z			Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

CZ)	(Z)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)
4l	4L.	4l	4L	4c	4l	4L.
>	>	>	>	>	>	1 >
Cl	CL	CL	CL	CL	CL	CL
%		&J 77	PD 77		%
Es-	EJ-	ET	Es-	ET	E5-
o	o	O	o	O	o	o
						00

š	z	š	K	š
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

	CJ	bJ
o	U1	ό
ω N	1—* · Z G>	Ti LU oo
	O	N
	oo
	N

oo	4c	bJ	cj	cj
N	Ω	1 CD	Š CD	(5 TI
		77	O	77
	t3-	ET	77	ET
			Es-

4c

4C

4c

-|c

4L.

4c

4C

4L

4L.

Ťf

Tf

Ťj

Ťí

Ťf

Ť

T

TI

77

TI

Tf

Ť

Ťí

to

00

co

00

N

		9*00	• ··	»9
4	9	•	• 9 9 9	9 ·	• 0
•	9	9	9 9	9 9
•	9	9	9 9	9 ·
··		9	909 09*9	99	*9

I—i

I—>

)—i

l—l

I—1

M

1—k

►—*

Η-A

h—A

t—i

>—1

i—i

μ-A

1—i

OO

oo

OO

A

1 -u

1 *-4

1 -J

1

1 -J

1 <1

1 -4

1 ^4

c>

σ\

1 O>

1 O

fa>

M

1—A

O

Ό

OO

O

Ch

Lh

fa

LU

i—¹

O

00

-u

Ch

ooooooooooooo

oo	00	00	oo	00	00	00	00
-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa
>	>	>	>	>	>	>	>
A	A	A	A	cl	A	A	A
EL	%	fa	fa	fa	fa	fa	fa
τ	TI	T	T	T	T	T
ty*		tr	fy“	tr	tr	fa^-	fa^-
O	o	O	O	O	O	O	O

G>	O	G>	<Ί>	G>	G>	<T>	o
	K		K	K	CC	K	K

	1		ttj	Q T fa o	T £ o	00 o N	> o	C“b ω fa	3 0
G>	o N	o
00	00	00	00	00	00	00	00	00	00
-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	fa	•fa	-fa	-fa	-fa
>	>	>	>	>	>	>	>	1 >	1 >
A	A	A	cl	CL	Cl	el-	fa-	CL	Cl
%	fa T		%	EL T	£ T	fa T	fa T	T	%
fa^-	fa^-	fa^-	fa^-	fa^-	fa^-	fa^-	fa^-	fa^-	fa^-
O	O	O	O	O	O	o	O	0	O
									00
									bJ
K	š	S	š	š	K	K	K	š	S
CD	cd	CD	o	CD	a>	cd	cd	CP	CP
K	K	K	K	E	K		K	K

fa

-fa

fa

-fa

Ť

Ťí

Ťl

Ť

Ťí

A

T

A

Ť

A

TI

Ť

TI

Ť

Ťí

Ť

00

co

00

co

00

co

00

co

00

N

D—A

-

l—l

-

h—»

1—A

-

l—l

-

)—A

1—A

1—-1	1—*	1—ι	1—I	I—ι	1—1	k—1	ι—1
	Λ->	Ν5>	ΝΟ	ΝΟ	ΝΟ	ΝΟ	NO
ο	ο	ΝΟ	00	-Ο	ον	Ul	X
	ο
ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ο	O

	• · · · · · • · · • ♦ · • ♦ · ·· ·	♦ •	• · • • • · · ·	• • •	• · * 4 • · • · • ·	• • · • • • · ·
)—a		1--------1 1--------1			—>		_α	i__________________
NO	NO	NO	NO	00	óo	00	óo	00	óo
LO		>—¹ O	NO	00	o	O)	Ul	X
O	O	O	O	O	o	o	O	o	O

ο ζ

Μ

O	O	O	o	o	o	O	O	O	O
X	X I	X	X	X	X	X	X	X	X
É		κ	K	i	K		K	K	á
O	o \|	o	O	o	o	O	o	o	o
LO	LO	LO	LO	LO	LO	yo	1 LO	1 LO	1 LO
Ul	Ul	Ul	U	Ul	Ul	u	U	Ul	Ul
ÍX	A	íx	A	ÍX	1 Ol	1 ÍX	1 (X	1 ÍX	ÍX
>—t ·	l·—» .	)—».	γ* ·	γ^- ·	I—» ·	)—‘ ·		^-í ·	1—i .
r~f	r-b	r-b	r-b	<—b	1 Cb	1 Cb	fb	1 r-b	1 r“b
co	co	tu	oo	ω	co	ω	co	co	ω
c	%	c	f=	α	ť	c	c	ť	ť
75	75	75	75	75	75	75	h5	75
57	57	07	07	57	£7	£7	£7	£7	57
00	00	00	00	00	00	00	00	00	00
š	š		K		z	K		£	£
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
	K	K	K	K	X

00	00	00	00	O	O	00	00
X	X	X	X	X	X	X	X
É	K	i	i	K	S	f >	1 >
O l	O 1	O 1	O 1	O 1	O l	cx p	ÍX tu
LL>	UJ	LO	LD	LO	LO	75	75
v Ul	u u, I	Ul	Ν» Ul	v U)	O Ul	57 O	57 O
	CL	ÍX	CL	CL	CL
Η-» .	1—‘ .	>—* ·	i—*.	1—*.	(—1 .
r-b	r-b	ít-	r-b	rb	1 r-b
Od	ω	Cd	Cd	ro	ω
ť 75	%	e 75	s= 75	ť 75	f5 75		oo LO
57	57	57	57	57	57
00	00	00	00	00	00
	Z	š	K	š	Z	K
CD	CD	CD	n	CD	CD	CD	CD
	K				E	a

X

X |

X f

X I

X f

X

Od

M

Z

CO

X

57

τη

77

57

ET

N

r-b

b-^ G>

57

Cd

Od

Cd

Od

Cd

Od

Cd

05

N

1-118 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Hx H 4-FBz

1-119 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Ph H 4-FBz

to

ω w w (z w w w ^O^OOO

-ra	ra	-ra	-ra	ra	-ra	-ra	ra	-ra	-ra
	K		K	K	00	K		K	K
o	O	O	O	O	O	O	O	O	O
Ód	OD	Ód	Ód	co	Ód	Ód	OD	Ód	Ód
V	v	V	Vl	V	V1	V	V	Vl	V
cl	Čl	cl	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL
	)—*	>—‘.	H-k.	1—*.	t—*.	1—‘ ·	)—1 ·	h- ·	I—* .
r-b	r-b	r“b·	r-b	r-b	r“b	<“b	Γb	r-b	1 r-b
co	to	00	00	00	00	00	00	00	00
ra	c	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	%
T	T	T	T	T	T	T	T	T
tra	tra	tra	tra	tra	tra	tra	tra	tra	tra
oo	00	co	oo	0O	OO	oo	OO	00	00

S K g S S š

CD CD CD CD CD CD

ra	-ra	•ra
É	K
O	O	O
OJ	Ód	Ód
V	V	V
CL	CL	1 CL
	J—¹ ·	1—*.
r-b	r-b	r-t·
00	00	00
ra	ra	ra
T	T	T
tra	tra	tra
00	00	00

-ra

ra

-ra

ra

-ra

ra

ráj

ód

Ή

Ťf

ód

ráj

ód

CO

00

CO

00

co

CO

Cd

00

N

i-¹⁰² o H O 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

1-103 O H O 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

1-104 O H O 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz oo <1 o> Ch -ra od

1—1

1-136 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Bz 4-FBz

1-137 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 3-FBz 4-FBz

1—j	1—í	μ—l	I—i	i—i		U—4		1—1	H-l	i—i	i
1—4	H-4	hL·	k—1		H—»	rL	Λ-4	rL	1—4	1 >—4	k—»
LO	LO	LO	LO	LO	LO	M					to
Lh	4^	LO	NJ	k—4	O	Ό	00	-4	O	L/i	4^

1—1

M

LO ooooooooooooo

00	00	00	00	00	00
-Px	4^		-IX
K	K	K	K	É	É
o	O	O	O	O	O
jL	jL	OJ	OJ	LU	OJ
		Lh	U1	Ul
ÍX	ÍX	fX	1 ÍX	1 &	1 (X
I—* ·	1—4 .	k—‘ .	k-4 ·		4—* .
fb		7-	r“ř		rM-
co	oo	co	oo	co	to
	x	x	x	x	X
T	τ	T	τ	τ	TJ
pr	Rj⁴	Er	tr	tr	pr
	00	oo	oo	00	00
s	š	Z	S	S
CD	CD	CD	CD	CD	CD
-X	to	OJ	LU	4=	V
Ó	1 K CD	1 £ CD	1 o τ	1 τ T	pr
tr*	T Er	O T	hj k^⁴	►37*
		tr

to	00	oo	00	00	00	oo
-X	4^	4^		4^	4^	4^
ώ	K	K	K	i	i
o	o	O	O	o	o	O
LU	LU	LU	OJ	OJ	LU	LU
71	Lh	Lh	U1			U1
ÍX R-i .	fX k-* ·	ÍX 1—4.	ÍX h-‘ .	řX (—4 ·	1 CX k-4 ♦	cx )—4 .
1 r-k	1		rV	<“T	(Ir	1 <—+
00	00	00	00	00	00	00
Pí	pí	1=1	í=	$=	ť	p:
T	T	T	T	T	T	T
tr	ET	pr	EP	Er¹	EU	EP
00	00	00	00	00	00	00
S	S	Z	s		K	Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
K X	T 3	cn ω í=	6b ť	00 Pí	1-t	T

4=

4^

-P^

-X

4=

4^

4^·

4^

-p^

Ť

ti

Ť

00

N

1-120 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Bz H 4-FBz

1-121 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Me 4-FBz

1-122 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Et 4-FBz

1-154 O PliAc S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

1-155 O cPnc S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

ooooooooooooo

CZl

M CZ M

-fa 1 K

-fa K

-fa 1 X

-fa 1 K

-fa K

fa 1 K

-fa 1 X

-fa- ro

-fa K

fa 1 K

fa K

-fa K

O

o

O

o

O

o

O

U

Ód

fa)

<u

fa>

fa)

U

a

U

fa)

U

Ul

U·

Ul

CX

cx

CX

cx

CX

cx

CX

cx

)—*.

1—* .

fa-1 .

fa- .

fa-* ·

fa-I ·

fa-* .

i-j·⁴ ·

fa-*.

r-b

ť“b

r-b

r^·

r-b

r-b.

oo

to

00

to

ť

d

ť

fa

x

X

73

X

tr

Et*

X

tr*

x

X

x

X

CZ

00

CZ

cz

š z š s

CD CD CD CD š z s š š s

CD CD CD CD CD CD

-fa

fa

-fa

fa

-fa

x

X

to

00

to

00

oo

00

to

00

N

1-138 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 2-CF₃Bz 4-FBz

1-139 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 3,5-diMeOBz 4-FBz

1-140 O H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 4-ClBz 4-FBz

1-172 O H O 4-HO-2,3,5-triMePhO Me

1-173 O H O 4-HO-2,3,5-triMePhO Me

i—1	>—*		J—í	μ—i		>—‘	F-A
Λ-*		J-J		Λ-*	Λ-4	J-l	1
	<1	Os	o\	Os	Os	Os	OJ
	o	Ό	00		Os	Ui	X.
O	o	O	O	o	o	o	O

• · • 0	0 0 0 0 0	•	0 0	• 0	0 0 0 ·	0 0 0 •
0 í	0 •	0		0 0	0 0	0 0
• 0 • 0	0 0	0	0 0 0 0 0	0 «	0 0 0
γ-			t—i	>—i	t—i	_a	)—1
l--------i	JL	hL·	l—t	hL	1 h—1		1
Oj	Oj	o\	Os	Ul	Ui	Ol	Ui
oj	to	i—1	O	so	00	O	Os
O	o	o	O	o	O	O	O

K	K	2 O to	Q %	% TJ	TJ tr	ν’	i tr	£
o	o	00	00	00	OO	00	oo	oo
4X	X	•u	4^	4^	4^	4^	4^
K	i	K		K	É	K	K	K
o	o	O	O	O	O	O	O	O
JO	JO	U	jk>	OJ	ΰ>	u	OJ	OJ
u>	Uj	Ul	Ul	Ul	Ul	Ul	u	Ul
Ul j	Ul	cx	&	1 &t	1 &	1 &	&	1 &
	4	1 f-b.	1 <“+-	1 r+	1 f+-	1 r—t-	r-l·	1 f“+-
A}	1—i · s	tú	ω	to	00	to	to	00
	c	ť	ť	c	X	d	ť
CD	CD	TJ	TJ		TJ	TJ	TJ	TJ
TJ	TJ	tr	tr	tr	ET	tr*	tr	tr
tr O	tr O	00	00	00	00	00	00	00
	š	s	S		s		K	š
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

00	oo	oo	00	00	00	00
χ			-X	4^	X.	4^
i	É	i	K	É	i	É
O	O	o	O	O	O	O
u	jU	u	u	u	OJ	A)
Ul	Ul	Ul	Ul	Ul	Ul	Ul
ά	ά	ά	(X	1 (X	1 cx	(X
	)—*.		1—* ·	1—· ·	)—ι .	H-* ·
(—+	r-t·		<—+-	W“	<—F	r-F
to	to	tú	00	to	to	to
X	Pí	c	d	d	d	d OO
TJ	TJ	TJ	TJ	TJ	TJ	tj
tr	ď	pr	ď	tr		tr
00	00	00	00	00	oo	00
	Z				š	S
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

to w

4^

-X

4x

-d

4X

-U

-X

4X

-X

4X

4^

Ai

Aj

Al

Ai

to

00

to

ω

tú

to

tú

to

N

UU

h-u |

M |

μ-u 1

I—¹

1—1

l-U I

1—1

u-1

fa—1

_> _>

_*

1—1

1--------1

μ-u

Λ-*

1—i

JL

J-i

_L

t

1

_; ¹ ,

O

NO

00

OO

00

oo

o

-J

o

-o

•o

!—i

o

NO

00

o

NA

4^

OJ

M

1—i

o

QO

oo

o

C\

NA

4^

oooooooooooo oooo

EEEEEEEEEEEE ooooooooo ooo ooo

Z				z
CD	CD	CD	CD	CD	CD
O	O	O	O	O	O


CD	CD	CD
O	O	O

fa

E o I w

OJ

Lq

I

I—‘ · cd tr¹

O

-fa

É O

N>

Lj

ggg cd cd cd š Z

CD CD

2 2 2

CD CD CD CD

CD CD

1-209 O H O 4-cPrPhO

l—l

1—1

>—¹

1—1

)—A

I--------1

μ—A

·—¹

'--------A

1—¹

1--------A

1--------1

1--------*

A)

A>

b->

bJ

bo

tO

bo

1

)—A

1 >—A

1

ůu

t

o

O

o

O

o

KD

O

KD

KO

o

OO

o

Cb

tb

4^

tu

bJ

l-u

o

KD

00

-O

OK

LZ1

-fc

tu

to

ooooooooooo o o o o o o

tu	tu	4^	-T	4=	tu	4^
>	K	Al	A	Š	ό	Ó
o ro fy·	o ro	T⁴	a> ro	CD O	Tj W ro	TI OJ ro
O	Τ' O	O	Τ' O	•TO Τ'	Τ' O	Τ' o

tu	bo	-T
A	A	A
ro	ro	ro
τ-	τ-	τ-
Ο	Ο	Ο

ro τ-		ro T	C“b ro	w ro
Ο	o	O	T O	T O

►—1 t

Η-Λ

i—¹

μ—i

>—¹

I—¹

>—i

)—1

>—4

t—1

>—1

>—*

h—1

)___________

NJ

to

tb

to

NJ

1 NJ

to

1 NJ

t NJ

l to

1 to

1 M

t NJ

NJ

to

tO

to

H-t

η—»

1—l

i—»

CN

LA

-3

OJ

to

o

Ό

oo

-O

σ>

Ui

4^

oo

to

1—*

O

ooooooooooo oooooooooooooo

-3	3	-3	oo	hd		-3	DO	•3
Ad DO N	(5 ►T) co	Ad hd tr	N 00	tr CX	CD 00	1 o drf CO	N	1 z CD
00	do	oo				do		O
	tr					N		hd
	00						tr

Z	hd a tr	© α	CD	-3 1 % O	1 o	-\|o i CD N>
				hd	tr
				tr O	O	El^-
						O

CDCDCDCDCDCDOCD

CD CD š S K Z

CD CD CD CD

CD š K Z

CD CD CD dododododocododocodododo

NNNNNNNNNNNN ω do

N N do

N do

N

• · «

«

• · · · · · • ·

1-245 Ο Η O NHBoz • · • ·

>—1 I

1--------1

)—4

k—i

i—*

1—i

1—>

1—1

_ _

—1

to

tO

NJ

to

tó

to

1 to

1 tO

1 K>

1 to

to

M

bJ

4^

4*.

4^

Ά

LU

co

LU

UJ

4^·

CO

to

1—1

O

CO

00

Cb

Lh

4^

LU

to

O

ooooooooooo o o o o o o

o o o o a

o o

K K

O	O	o	o	o	O
o	o	4^	LU	to	4^·
on	73 ►-1	A	1 73	Al	1
QO		<< >1
		O	o	O	30

O	O	O	o	o
LU	to	co	o	τη
A	A

CZ>	30

\o

			Z				£	Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

				Z			£
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

co	CO	00	co	co	co	co	co	co	co
N	N	N	N	N	N	N	N	N	N

CO	LU	4^·	4^	00	CO	co	co
N	2 <T>	ó *n	A ω	N	N	N	N
	o	co co	N
	co	N

N

4« ···· (Kde Ri, R₂, R₃, A, B, Wj, W₂, X, Y, Zj, m a n jsou definovány výše.)

£ Šj' w

>—1	l—¹	►—i	H—‘	1—A	1—¹	l·—1	>—¹	>—i
to	1 to	to	to	M	to	to	to	to
Ol	Ol	Oi	Ol	Lh	Ol	4H		4^·
Ol	4^	ω	to	Η—l	O	xo	oo	O

ooooooooo ooooooooo

1-246 O H O NMeBoz

XO to

K s s š s CD CD CD CD CD CD CD

ωωωωωωωωωω

NNNNNNNNNN

9 4 • • • • ·«

• 4 4 4 4 « • · 4 4 4 4 4 •

4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4

• « 4 • 4 4 4 4 4 4

4 4 · 4 4 4 4 • « ♦ 4 · ♦ • •4

4 4

4 · 4

NJ

NJ NJ

NJ

1—1

1—>

1-------->

i—‘

h—k

)—i

Αθ

00

<1

CA ói

K

LU

NJ

|2_!

O

CA

Ui

-|L

L>J

NJ

o

O

o

O

o

O

O o

o

O

oo

00

on

00

oo

00

4l

4^

4L

4^

4L

>

1 >

>

cl

CL

cl

CL

PO TJ

%

po Ti

po TJ

po T

po Ti

£ TJ

po TJ

£ TJ

po TÍ

tT

tr

tr*

tr

O

Z

z

s

Z

z

CD

K

a

K

£

K

š KF cdcd

Kw

4L

4l

4^

4L

-P>

4L

Ad

1 TI

1 T

Ai

Ad

Ai

Ad

Ai

Ad

ω

W

ω

w

co

ω

w

ω

Ctí

ω

N

oo

<1

O

Ch

U)

^1—1

*-¹

^1—1

1--------k

►—*

H--

h—*

,__________________

1—1

1—i

,__________________

)________,

, i

oo

CA

C/i

4L

LO

O

l·—‘

• ·

2-34 OH S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

2-35 OH S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

NJ	NJ	NJ	to
ra>		ba	ba
ca	NJ	¹ ‘	o
O	O	O	O

nj o

NJ	NJ	to	to
tb	lb	to	to
Ό	OO	o	σ\
O	o	O	O

• · • ·	• •	• ·	• • ·»
to	to	NJ	to
tb	tb	tb	tb
CM	-ra	Ca	to
O	O	O	O

9 9	• • 9 9	♦
to	to	to	to
tb	tb	1 1—1	,1a
	O	KO	00
O	O	O	o

NNNNNNNNN

co

00

oo

00

ra

-ra

ra

-ra

ra

-ra

ra

-ra

i

>

1 >

>

1 >

>

1 >

>

O 1

Pc

cc

cra

pí-

cc

pí-

PC

ca-

pí-

ca-

pa-

ca-

pc

ra

%

CJ

hj

hO

P

-ú

dí

hj

hJ

hO

’Π

•n

’Ό

CM 1 pc

tr

O

£		Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
K			£	K	K		K


CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
K	K		K		ÍU		K

ra

-ra

ra-

-ra

ra

-ra

ra

-ra

ra

řd

rd

řd

CO

co

00

co

00

co

00

N

_ QO CN CAi .ra CJ

OO 1

CN 'Ji ra cj

Φ· φφφφ	• ·»	φφ
φ φ ·	φφ · φ	φ φ
• · ·	• ·	Φ ·
φ φ φ 0	• ·	• Φ ·
• · ·	φ φ	Φ Φ
·· ·	φφφ φφφφ	Φ Φ

Μ

ΙΟ

Μ

to

Ó1

čh

ΰι

čh

κ

-Κ

Κ

κ

40

κ

ίο

CJ

ΰ>

CO

čo

CO

Μ

►—*

Ο

Ό

00

ο

ο.

Οι

40

UJ

to

ο

<ο

00

ο

σχ

Ο

ο

Ο

ο

Ο

g £

κ κ κ π κ κ κ κ

CZJ	00	00	00	oo	00	00	00	00
4ο	4o	40	40	40	4^	40	40	40
Κ	K	K	i	K	K	K	K	K
Ο	O	O	O	O	o	o	O	O
ΰ)	OJ	jU	JO	JO	CO	ΰ>	JO)	jU
Uh	Uh	Uh	Uh	Ul	Uh	Uh	Uh	Uh
cx	SX	1 (X	CX	{X	CX	CX	SX	&
Η-» ·	.	>—k.	)—*.	b-* .	F-* .	)—*.	l—i ·
f“F	r-F	r-F	i r-F	r-F	r-F	r-F	r-F	r-F
ω	ω	co	ω	td	W	td	td	td
c	c=	ť	e	se	ť	ť	c	ť
EJ			Ed	^d	^d	Ed	Ed	Ed
Ετ⁴	et	tr	ee		Er	ET⁴	et⁴	tr
00	00	co	co	00	00	00	00	00

00	00	00	00	OO	00	00	00	co
4o	40	40	40	4o	4o	4o	40	40
K	K	ώ	K	K	K	K	K	K
O	O	o	O	O	O	O	O	O
jU	jU	co	co	čo	jU	jU	ýo	jU
Uh	Uh	Uh	Uh	Uh	Uh	Uh	Uh	Uh
cx	cx	cx	cx	cx	cx	cx	CX	cx
1—» .	H-k ·	»—*	h-4 .	l·-* .	)—‘ ·	Η-» ·	l—i.
r-F	r-F	r-F	r-F	r-F	r-F	r-F	r-F	r-F
dd	td	td	td	td	dd	td	dd	td
s	ť	ť	CE	C=	ť	CE	ť	SE
Ed	Ed	Ed	^d	>-d	^d	^d	Ed	3
et⁴	Et⁴	et*		ET⁴	Et⁴	Εϊ⁴	Et⁴	et⁴ <0
co	00	oo	(Zí	00	CO	OO	00	oo Cx

ο(τ>α>π>α>οα>α>η>ο>σ>α

κ κ

4^

40

4o

40

4o

40

4o

40

4o

40

40 1

40 I

40 |

40 I

40

1 Ed

Éj

Ed

1 Ed

$1

Éd

Ed

Éd

Éi

Éd

Ed

Éd

dd

td

dd

Cd

dd

Cd

td

dd

Cd

dd

td

Cd

N

)—i

H—⁴

H—k

00

<1

σχ

Ch

40

UJ

KJ

H-4

^1—1

H-i

4^

UJ

NJ

O

)—1

h—k

k—k

|_1

OO

-4

CU

Ch

4^

LO

·· ···· (Kde Ri, R₂, R₃, R4, A, B, Wj, W₂, X, Y, Z₄, m a n jsou definovány výše.)

to	to	to	to	to	to	to	to
σχ	CN	CN	CN	CN		01	Ó1
-fa	fa>	to		O	XO	00	0
O	0	0	O	O	0	0	0

N N N

s g s

00	00	00	00	00	00	00	00
-fa	-fa	-fa	-fa	fa	-fa	-fa	•fa
K	K	K	K		i	K	K
0	O	O	O	O	O	O	O
fa)	fa)	fa)	fa)	ΰ>	fa)	fa>	fa
4/l	4/l	4/1	4/i	4/i	4/i	4/i	4/i
ó-	cl	CL	ífa	CL	cl	CL	CL
H-L .	>—* ·	1—¹ ·	t—*.	1—‘ .	h—k ·	)—1 .	·
rT	rT	r-t-	f“b	f—f-	rT	«Γ,	r-b
tú	tú	tú	tú	tú	tú	tú	tú
ť	c	pí	ť	ť	ť	Pí	Pí
TI	tj	TJ	ω	TJ	TJ	TI	TI
tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr
00	00	00	00	00	00	00	00

						z
CD	CD	CD	CD	CD	0	CD	CD
	K		K	K		K	£

fa	fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa
Ť	TI	TI	Ť	Ťj	T	Ť	Ť
tú	tú	tú	tú	tú	tú	tú	tú
N	N	N	N	N	N	N	N

2-54 O NPhBz S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

2-55 O NPhBz S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

2-56 O NPhBz S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

00	<1	CN	Ol	4^	υυ	to	t—0
	L				W-4		00

·· ·· • · · ♦ • · · • ♦ · · · ♦ • ···· ·♦ «« ···· ♦ » · • ·· • ·· • ·· ♦ · ·

ΟΟ O CN Οι 4^ CO tO o

U) 1

CO I

CO 1

OJ

co I

CO

co I

co

Co

k—i <1

>—1 CN

H-t Oi

1--------1 4^

h—i CO

1—> to

)—í

o

oo

<1

CN

Ol

1 4^

co

1 to

1 H-A

o

O

o

O

o

O

4^ |

4*

4^>

4^

4i.

4^

4h

4^

7d

Ttj

το

to

Ή

Trf

70

71

70

1 70

to

N

• 4

3-34 O H 4-MeBz 4-AdaPhO Hx H 4-FBz

3-35 O H 2-MeOBz 4-AdaPhO Ph H 4-FBz

LO |

LU

Lo

LU

Lo

LU

bJ

b->

bJ

bO

A

1 M

J_i

>—4

LU

bO

1—1

O

KO

OO

-J

O\

Lb

-T

LU

bJ

O

KO

00

O

o

O

00

O

o

O

o

LU

bJ I

-T

LU

b->

4^

LU

bO

4^·

bo

ro

bO

LU

bO

G> ro N

z G> ro N

O ro ro N

Q ro ω ro N

Ó ro w ro N

A ro N

1 o ro N

ó ro N

N

1 ro ro T⁴

1 K o O ro

1 š o ro T⁴

	-T	4^
>	>	1 >
CX	fX	τ-
A	T ro	Α
τ-	τ-	τ-
Ο	Ο	Ο

	4^	4^
>	>	>
0·.	Cl	CU
τ	Τ	τ
ro	ro	ro
τ-	τ-	τ-
Ο	Ο	Ο

i

LO

u>

-fc -fc > >

CU Cl T P ro ro

T⁴ T⁴

O O

KO 00

ro τ	G0 ω τ	)—* · ω τ	ro τ	)—¹ · ro -i	ro -ί	Μ Γ“Κ	4^ ι ro ω Ν
Κ	Κ	Μ	κ	£	Κ	π	κ


ο	ο	α>	ο	ο	α>	ο	ο
Μ	Κ		Κ	Μ	Κ	Κ

4^

-Τ

4*.

4^

4*.

ω

ro

Α

Q

Ν

Η->

ro

ω

ro

ω

ro

ω

tT

Ν

ro Ν

£ s CD

3-52 O H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Bz 4-FBz

3-53 O H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 3-FBz 4-FBz

• 0 • · • 9 • · • 0 • 0

·»·· • • • • •

0 · • ♦ • 0

00 0 0 • 9 9 9 9999

• 0 • 0 •

00 • • • 0 • ·

0 • · • 9 99 9

CU 1

cu

CU

cu

CU

CO

co

CO

LU

CZ)

Ói

A

-k

1 CO

1 co

CU

LU

1—A

O

CO

00

o

Ul

-fa

CU

to

o

Ό

00

O

OX

O

o

O

o

O

CC

CC cc cc cc cc cc cc

bJ 1

bJ

bJ |

bJ

b_>

bo

NJ

bo

b->

bJ

K>

bO

b->

Lu

ω

ro

w

ώ

to

ώ

W

ώ

1

o

O

o

s

N 75

o o

47

ω N

fa- 1

-fa I

-fa

fa

-fa

fa

>

1 >

>

Cl

CL

O-.

A

fa 75

%

fa 75

£ 75

EL 75

fa 75

%

fa 75

47

fa-

tr

47

O

o

O

o

O

s š š s š š g

O <T> CD CD CD CD CD

tr

CD

CD š š š

CD CD CD

ω a

CD

CC

fa

•fa

-fa

fa

•fa

-fa

45

4j

45

47

45

4d

1 45

47

45

1 45

ω

Od

w

ω

w

ttí

ω

W

ω

W

N

3-71 O cPnc 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz

co

CO

co

CO

fa)

fa>

co

NO

A

ON

A

u<

fal

1 fal

o

QO

oo

o

LZl

-fa

fa)

to

i—i

o

MO

OO

O

o

O

ω ’η q

I-------->

to	to	to	to	to	to
to	to	to	to	to	to
o	o	o	o	o	o
N	N	N	N	N	N
τ	T	T	T	T	τ
pr	tr	tr	tr	tr	tr
-fa	-fa	-fa	fa	-fa	-fa
>	>	>	>	>	>
(fa	(fa	(fa	(fa	ex	(fa
EL	(M T	A	%	p τ	fa T
tr	tr	tr	tr	tr	tr
O	O	O	O	O	O

to to o & £	to to o A tr	to 1 ω o N τ tr	to to o A tr	to to o N T tr	to 1 ω o N T tr	to to o A tr	to to o % tr
-fa	fa	-fa	•fa	-fa	-fa	fa	-fa
>	>	>	>	>	>	í>	1 >
(fa	(fa	(fa	(fa	(fa	(fa	(fa	(fa
fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa
T	T	0		T	T	A	T
tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr
O	O	O	O	O	O	O	O

Z

CD

o

CD

E

-fa

fa

-fa

fa

-fa

A

w

ω

co

Cd

to

co

Cd

dd

Cd

N

100

3-54 O H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 2-CF₃Bz 4-FBz

3-55 O H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 3,5-diMeOBz 4-FBz

3-56 O H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 4-ClBz 4-FBz

*· • · «

ω |

u> I

co |

X)

x>

co

u>

X)

x>

CO

Co

x>

Co

co

00

oo

00

oo

00

oo

X

1 X

1 <1

X

1

MO

00

Xl

o>

Ul

-X

X)

M

1—1

o

00

X

O>

Ul

X

CO

NJ

o

O

o

CD

Ctí pM i w

o pM i td

-X	-X	-X
K	i	K
O	O	O
X)	X)	x>
Ul	Ul	Ul
1 {X <—L .	&	1 cx >—*.
1 <—t-	r“b	1 r-b
Cd	td	w
P	P	P
nj	TJ	75
p-	ρ-	p-
(Z)	οή	CZ)

X	X-	X.		-X
>	>	>	>	1 >
cx	cx	CX	\|Xi	cx
P 75	%	%	%	%
p-	P“	p-	p-	p-
O	o	O	O	O

-x > cx

P*

O

XI > cx p-

I > IX

-x p-

K Z Z Z Z Z

CD CD CD CD CD CD

CD

Z 2 2

CD CD CD

CD

£

-X |

-X

-X 1

-X I

-X

X.

-X

X

-X

X.

-X

X.

-X

CD

Tj

71

75

71

τη

nn

τη

td

Cd

td

Cd

td

Cd

td

Od

Cd

N

-

h—

-

►—i

1--------1

-

t—»

-

1------‘

-

1—‘

-

I—*

h—l

1--------1

1—k

k—‘

1--------1

! .

1—*

>—‘

1—*

>—*

3-106 O H 2-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-107 O H 3-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

·* 9 ·

···· •

4 ··

·» t · · * ·

*· • · 9

• · • · • · ··

• • •

• · • ···

* · · • · • ••9

9 • ·· ·

• ·

w 1

04

CM

04

CM

CM co

CO

co

OJ

1—>

1—l

i—i

H-l

1--------1

©

N9

NO

NO NO

1 NO

NO

o

O

00

ON

CA

4^· CM

NJ

Η—k

o

Ob

Jo

OJ

b->

b—1

o

O

o

O

o

O

o

O

o o

o

O

K

a

K

rc κ

K

JO I	04	bo	40	04	b->	JO	bo	04
Q	Q	Q	©	©	©	1 o	1 o	1 o
ti LU	TI LU	ti LU	ω N	ω N	Dd N	©	©	©
Dd	ω	Dd				N	N	N
N	N	N
Jo	Jo	40	40	JO	Jo	JO	Jo	JO
K	K	©	©	©	©	©	©	©
O	O	o	O	O	O	O	O	O
04	04	©	©	©	©	1 04	I 04	1 04

Ob	Ol	Ob	Ob	Ob	Ob	Ob	Ob	Ob
©	©	©	©	©	©	©	©	©
h—* .	F-‘.	1—* .	F-* ·	F-* ·		1—» ·	F-‘.	F“* ·
Hω	©	6d	©	©	©	©	1 ©	r+- Dd
%	%	%	hd	%	%	%	%	%
tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr
00	00	00	00	00	00	00	oo	oo

Dd	bJ	04	to	04	JO	JO
N	© hd tr	CD O	έ CD hd	Ó Tj LU hd	Q J—‘ hj tr	© hd tr
		hd	tr

tr

JO	Jo	Jo	Jo	JO	Jo	Jo
©	©	©	©	©	©	©
O	O	O	O	o	O	O
©	©	©	©	©	©	©
Lb	Lb	Ob	Ob	Nb	Ob	Nb
©	©	©	©	©	1 &!	1 P-
F-* ·	F-‘.	F-» .	1—* .			F- .	t—*
$“b	r-b	C-b	<“b	r+	1 C“b	1 Γ©·	o
Dd	Dd	Dd	Dd	Dd	Dd	Dd	bJ
%	tt	ť	x	ť	x
hd	hd	hd	rid	hd	hd
tr	tr	tr	tr	tr	tr	tr
00	oo	00	00	oo	oo	oo

2 2 2

CD CD CD CD

K z K z z z z

CD CD CD CD CD CD CD š Z Z š

O CD CD CD l·—r—< Ι-μ-Ι I—r—4 ►—r—l I—r—1 I—j—< ( l—·—l ι-ψ-ι ι-ψ-ί ►—j—( >—τ—< K—j—i i—τ—< l—r-ι >—r-i + HH l-H Μη HH HM HM -Η HH H-i μίμ μ4-| |-L| μίμ μθ| j-Lj

Jo |

JO

Jo

JO

Jo

JO

Jo

JO

Tj

©

Dd

DD

Dd

DD

Dd

N

OO '-J O. Ob Jo 04 N4 o

3-124 O H 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me iPr 4-FBz

3-125 O H 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Bu 4-FBz

LU 1

LU I

co

CO

co

CO

1

t—4

t—A

i—A

t—A

1—1

1—4

Λα

1—>

to

M

to

1—A

4

1—A

1--------A

)—i

t—i

>—A

)—4

|—i

LU

to

|—4

o

O

00

O

CA

4^

CO

1—A

ooooooooooooo to to to to to to

ω	co	W	CO	co o	ω
&	o* tr	cj % tr	OJ tr	tr	N 73 tr

to to to to to to to

1 co <7	W <7	ČO	1 CO <7	ČO <7	CO <7	ČO <7
tr	N 73 tr	c·* tr	tr	N 73 tr	c> tr	OJ tr

4b

i

K

W

K

É

K

W

K

o

O

o

O

LU

CA

Ol

LA

CA

&

A

&

sL

&

A

(A

A

1 &

1 CX

k—‘ ·

1—1 >

1—* ·

>—* .

1—» ·

>—».

>—» .

.

A

C“b

Λ

lb

Λ

fb

r-b

<—b

r-b

co

CO

co

CO

co

CO

st

73

71

A

73

A

73

tr

00

30

00

co

00

co

00

Z CD

o>

z CD

CO N

73 tr

5

73 t5

00 co st

1—‘ . co c

co st

l—i ♦ 73 t-t

73 i-i

Cd r-b

71

m r-b

s CD

K

£

4b

A

71

A

71

A

co

CO

co

CO

co

N

3-108 S H 2-MeOBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-109 O H 3-MeOBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-H0 O H 4-MeOBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-142 O F 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-143 O Br 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

•

• ·

•

• ·

•

• · · ·

• · ·

OJ

LO

OJ

JL

J-i

1—A

H—»

h—‘

)—-i

H-i

JL

J-u

JL

1—k

•ra

ra

OJ

bO

1--------‘

o

\o

00

<1

o

Oh

-ra

OJ

b->

H—i

o

VO

o

O

o

O

o

O

o

K

Z

CD

K

-ra

OJ

bO

OJ

od

ra

bJ

OJ

-ra

T

w

Ó S

V &

Ó OJ

ón od N

N

O

K CD

CD

Ó T OJ

ód T tr

Er¹

N

z CD

ω N

í?

ET

O T l-T*

s ET*

-ra

ra

-ra

ra

-ra

ra

-ra

ód

Cd

Od

od

Od

ω

Od

N

104

3-126 O H 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me iBu 4-FBz

3-127 O H 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me sBu 4-FBz

3-128 O H 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Pn 4-FBz

3-160 O NHiPr Hx 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-161 O NHPh iHx 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz ······ · ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · ·

• · • ·

• •

• · • · · · · · ·

CD

co

CO

co

Co

co

)—a

μ—l

1—*

i—a

h-a

>—*

JL

CM

4X

4^

XO

00

CN

CM

-|H

CO

bJ

i“¹

O

XO

OO

O

o

O

o

O

o

O

o

O

4^

•X

4^ |

4H

-A

4^

4H

4^·

4h

4H

i

É

OC

K

Š

K

É

i

o

O

o

O

o

O

O 1 CO

O

o

O

ýo

co

ýo

jlo

yo

co

čo

1 co

ýo

1 co

Em

CM

Em

CM

Em

1/1

Em

cx

CX

A

CX

1 SX

1 cx

1 CX

1 (X

1 SX

&

CX

)—*. I

►—· . |

H-* ·

1—».

l·—‘ ·

l·-» ·

l·—* .

)—* ·

)—*.

1—‘ ·

1—» ·

r~c

<—E

rE

fb

f“7-

r-b

r“b

1 r-F

1 f“b

1 rF

co

Od

ω

tri

to

oo

co

oo

00

%

¾

ť Tel

%

ít 77

%

st 77

st TJ

%

st 77

ť 77

£ 77

tr

00

CZ)

oo

CZ)

z

£

CD

O

CD

K

E

K

4^ t

4^

4x

4^

-U

4^

77

Ťj

7d

7Π

7d

71

77

7d

77

00

to

00

N

105 ^3-144 o Me 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz ^3-145 θ MeO 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz ^3-146 O EtO 2-BozPh 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz

3-179 O H 4-MeBz MeO

CO I	CO	CO	co	co	co
1—4	\|________1	1--------1	1—1	2_,	1 i—i
O	o	o	o	-0	o
00		σχ	Ch	4c	co
o	o	O	o	O	O

K κ K K K £

co \|		co I	bO	4c	CO
£	a	o	Ω	Ťj	Ťj
G)		T	TI	tú	tú
ro Ki		LU ω	LU tú	N	N
CN		N	N

CO	CO I	CO 1	CO	co
I--------1		1 Η—l	1—i	1
O	o	-4	σχ	σχ
b0	►—»	O	xo	00
o	o	O	O	O
tc		K		Ω
			O	%
			IO
b->	4c	co	bJ	CO
Ťf tú N	Ω S	Ω B	Ťj T ET	1 K o
N	N		O
				T
				ET

CO	LO I		OJ	co	uu
)—4	H—*	JL	1—i	1	h—‘
o>	O	O\	σχ	σχ	O\
O	o>	ΙΛ	4L	co	M
o	o	O	o	O	o

z

G>

O

	4c I	4c	4c	4c	4c	4c	4L	4c
a z-“\	K	K	K		ώ	tú	K	K
o	o i	o	O	O	o	o	o	o
	NJ	bo	b->	bo	bJ	Ť>	bJ	co
	V)	°co	^Mco	'co	“co	Új	'oj	'Lh
		Lh	ch	'th	Lh	Lh	Ch	1 CL
	A-	rr	r~F	r~F	1 <—+	1 ŤT	1	γ
	Ή H- . š	3. Z	Ή.	3. š	H- . Z	3. 1 š	►-t I—‘ · š	S c
	CD	o	a	CD	CD	CD	T
	T	T	T	T	T	o l· . {	T	tr*
	Es-	tr	ET	Ér	tr		ET	co
	o	O	O	O	O	o	O

4c	4c	4c	4c	4c	4c	4c
K	K			K	K	W
O	o	o	O	O	O	O
co	JoJ	yo	oj	co	co	1 OJ
Lh	Lh	úh	ch	'Lh	Lh	í/i
CL	Čl	CL	Čl	1 CL	1 CL	1 CL
1—* ·	1—» ·	>—*.	k—1 .	)—* .	)—‘.	i—‘ ·	H-4
Γ/	rF	<“T	rT-	rT-	t r+	1 rH	o
tú	tú	tú	tú	tú	tú	tú	σχ
%	%	%	ť T	%	%	%
Es-	Es-	Es-	tr	ET	T	T*
CZ)	CZ)	GQ	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)

Z Z Z K Z Z

CD CD CD CD CD CD

CDCDCDCDCDCDCDCDCDCD

Z

CD rúKtÚKtÚtÚKKtCKtúrútÚK tri g κ ω tú N N

4c f	4c	4c	4c	4c	4c	4c	4c
TI	Ťj	Ťl	Ťj	1 TI	1 Tí	Ťj	Ťj
tú	CÚ	tú	tú	tú	tú	tú	tú
N	N	N	N	N	N	N	N

• ·

3-197 O H 2-BozPh tBuO

ω	fa)	fa)	fa)	fa)	fa>	fa)	co
1------>	ř—‘	I—.	1—.	1—í	1--------1		i—1
Ό	Ό	<o	o	\o	LO	o	OO
CN	Ol	fa	fa)	to	Η—1	o	\o
O	o	O	o	O	O	O	O

	• · ··	• •	•	• • · · · ·	• · • ·	• • · ·
fa>	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	LO	LO
Η—l		I________i	>—.	1--------1	1—1	)—A	1
00	00	00	00	OO	OO	00	00
00	o	CN	Ol	fa	fa)	M
O	O	O	o	O	o	o	o

to f

to |

to

fa

tú

CÚ

tú

1 £

o

O

o

O

o

O

o

Ή

CD O

N TJ

¾

N TJ

N TI

tú N

tr

tú N

fa)

I z cd o tú N

3-180 O H 2-MeOBz MeO

Z K

CD CD O

CDCDCDCĎCDCDCDCDCDCD š š š

CD CD CD

7C

tú	tú	tú	tú	tú	tú	tú tú m tú a	fa)	fa	tú
N	N	N	N	N	N	N		ó t—‘ tú N	Ťf CÚ N	N	>4

TJ ta

3-214 O H 2-BozPh 3-CNPhO Me

3-215 O H 2-BozPh 4-NO₂PhO Me • •MM · ·· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · ·

• • ·

9 · 9

• · • · · · · · ·

• · • ·

• • • · ·

LU

Co

LU

CO

Co

tO

tb

to

I—*

>—⁴

h—4

1—i

O

o

O

o

LD

\o

LU

to

o

LD

oo

o

Ol

Lh

-X

LU

to

μ—A

o

Ό

00

O

o

O

o

O

o

XKKXKKKCtíKKKCtíKÚtíKK to to to to to

1 Cd l*~\	Cd /-N	1 úd Z“\	úd o	úd z-s
CJ % tr	CJ N 71 tr	CJ to	CJ N 77 sr	CJ tr

to to IO IO to

co	úd z-x	1 úd	úd	1 úd z“x
CJ N 77 to-	CJ tr	CJ % to-	CJ to	CJ % tr

b->

ώ

to ώ

N tr to ώ

to ώ

tr

X Ctí b-> úd to

I

Ú7 to to⁴

LU i

>

O to⁴O

LU	4L	4L	-IL	LU
i	77		Š	Ó	Ó
O 71	Ti to·⁴	o 75	o O	71 U) 77	71 UJ 71
to⁴	O	to⁴ Z^L	77	to⁴	Í3
O	O	to⁴	O	o
			O

LU	to	4L	-U	75 Ctí
71 77	71 71	71 71	Ω	o o
to	to⁴	to⁴	^d
O	O	O	to O

g z z z s š a> ct> g> a> o cd

CC

Ctí CC cc údúdúdúdúdúdúdúdúdúdúd NNNNNNNNNNN

Od N

Cd

N

3-236 O H tBu 4-PyrS Me H 4-CF₃Bz

3-237 OH Pn 2-PyrO Me H 4-MeOBz

fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)
fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fal	fa)	fa)
fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa»
fal	-fa	fa)	tfa	I—l	o	MO	OO
O	O	o	o	o	O	O	o

• 9 • ·	♦ ··· •	•	• · •	•	• · 9 ·	9 9 9
• 9	•			•	9 ·	9
• ·	•		•		• ·	9
• ·	•	•	• ····	• 9	• 9 9
fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	CO	fa)
fa>	fa)	fa)	fa)	fa»	fa>	fa)	fa)
fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	fa)
<1	om	fal	4+	fa)	fa)	1—*	o
o	O	o	O	o	o	o	O

2 £		fa)	fa) 1	fa)
o	CD	to	to	to
		o	o	o

		X	X	X

fa)	fa)	to	O x
X	X	^4	~ X
			X
CZ)	CZ)		N 00

fa)	fa)	fa)	fa)	fa)
to	to	to	to	to
o	o	o	o	o
	N X		%	N X
X	X	X	X	X

z

£

z

CD

O

CD

K

X

K

rc

-fa

to

X

N

x

N

o MO

CJ

Cj

tb

i NJ

LM

CM

-ra

ra.

-ra

CJ

CM

-ra

CJ

NJ

H—.

O

KO

00

OK

CM

-ra

CJ

NJ

I—.

o

KO

00

O

o

O

o

to to

CJ	NJ	-ra	NJ	CJ	00	NJ
řd	řd	Q	1 o	ó	N	řd
00 N	00 N	5	B	B		70 tr
		N	N	N

CJ	NJ	CJ	-ra	-ra	70	ω b-τΗ
Š CD O	1 z o	1 o UJ 74	1 o B tr	1 τη TJ tr	tr	K X
70	tr	tr
tr

το

I—» ·

o X CZ)	o 70 >1	-ra řo	CO
CZ)
		O	o

			o

			Z
o	o	a>	CD	CD	O	CD	CD	CD
z	tO	00	to	00	00	tO	00	tO
G>

	š			Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	o	CD	CD
to	00	00	00	K	00	00	00	to

oooooooooooooooo NNNNNNNN co co oo oo N N N N

N

N ω oo N N

N

OJ	OJ	OJ	LO	LO	ω	LO	LO	LO
tb	tb	tb	tb	rb	rb	rb	tb	tb
-J	Ο	ο	Ο	Ch	Ον	Ch	Ον	ON
LO	KJ	ι—ι	Ο	NO	οο	-Η	Ον	Ul
Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	O

	• · • · • · • · • · 99	»··· • • • • *	• · • · • ·	• · • • • • ···	• • • •	·· f ♦ • « • · • · ··	• • · • • • • · ·
Lo	LO	LO	LO	Lo	Lo	Lo	lo
tb	bo	tb		M	tb	bJ	1 bO
ON	O	Ch	o\	σ\	ui	Ui	Ul
X	LO	tu	I—χ	o	NO	OO	o
O	O	o	O	o	O	o	o

κ ζ Š cd cd cd

Z Z Ζ cd cd cd £ £ Š cd cd cd

cd

UJ ω

CD

Ο χ

I ο

I

LO

ι

Q-*

Η-* . έ&

CD

Ο

LO

ι

χ

CD

Ο

7J

53I t““b W c

<Ζ>

χ

I

Ή ο

I

L1J

Ι>

fX

Jzr ο

3-256 Ο Η 4-FBz ΝΗΒοζ

CD š S Š

CD CD CD

Κ Z Ζ

CD CD CD

K	K	K		ffi
o	Q	o	w	w	ω
*n	>n	-7	N	N	N
uu	OJ	UJ
00	00	00
o to	o to	O to

	K			K	£
o	o	o	H	H	H
57	75	57	o	o	o
CM 00 O to	<x> 00 o to	w 00 O to	w	CO	CZI

Κ κ κ ω S

Ν 57

00 00

Ο Ο Ο (Ο (Ο (Ο

3-289 O H 3-MeBz 4-(4-CF₃PhCarNH)-3,5-diMePhO

444444 · 4 4 ··

• 4 • · • · • ·

• • 4 •

• 4

4 • • 4 4

• 4 » 4

• * 4 4 4 4 • 4

• 4 4 • 4 4 4

LU

CO

LU

CO

co

NJ

t bJ

oo

OO

00

oo

OO

oo

O

o

00

o>

LZ1

LU

NJ

h—l

O

LD

oo

<1

CA

Lh

-JL

O

o

O

o

O

o

O

NJ	NJ	NJ	NJ	NJ	4L	4L	LU	NJ	4L	LU
to O %	to O	to o	to O N T	to O	to & N	1 z o> O	<T> O	1 s 0> O	1 z G> to	1 z o ω
tr	tr	tr	tr	tr		to	ro	to	N	N
						N	N	N

3-298 O H 2-BozPh 4-(4-CF₃PhCarNH)-3,5-diMePhO

LU	LU	LU	LU	LU	LU
bO	bJ	b->	bu	bJ	bU
ko	KO	KO	KO	KO	KO
	Ok	Ul	-fa	LU	bu
o	O	o	O	O	o

bJ ώ

bJ	bJ	•fa	-fa	LU
to	to	to		1
o %	o N 75	00 N	O O	O o
47	47		OJ	00
			N	N

LU	-fa 1	LU	-fa 1
Al t		Ul \|	A
CL	1 o	CL	Π
š	75 LU		7d LU
CD	75	CD	75
75	47	45	47
47	o	47	o
O	e?	O

I I

I

CO o

Ch i

Cl.

h-* · š

CD o

3-290 O H 4-MeBz 4-(4-CF₃PhCarNH)-3,5-diMePhO

3-291 O H 2-MeOBz 4-(4-CF₃PhCarNH)-

LU ό Η—. OJ N

OJ		75	TJ
N	*	4	t-t	4-t

π

Η

-fa

-fa ώ

3-299 O H 2-BozPh 4-(4-CF₃PhCarNH)-3,5-diMePhO

3-300 O H 3-BozPh 4-(4-CF₃PhCarNH)K K £

CD CD CD ίϋ

4-16 O H 3-ClBz 4-AdaPhO .. Me H 4-FBz

«4 4 ·

44··

•

• 4 • 4 «

4« •

4 • 4

4 4

•

• 4

4

•

• 4

•

• 4

4

•

44

4

4 4444

44

444

Xl

-U

Xl

a.

4^

4L

Xl

JL

4l. Xl

Xl

o<

μ—i

1--------A

|------------------

A

00

0

A

Xl

LU tb

H-H

<z>

Lb

Xl

LU

to

0

TJ

O

0

O

0

o

O

O O

0

ω

ro

ro ro

ro

X

LO 1

LU I

LU

LO

LU

O

0

Ó

ó

ό

Ó

ό

Ó

O

1 0

ó

1 0

0

1 0

H—* ro

5

t—* ro

65

ω

65

ω

65

N

Ν

N

Ν

N

Xl

4l

Xl

4l

Xl

>

1 >

>

1 >

>

1 >

CL

T

T ro

A?

A

PO ro

A

T ro

T

PO TO

Aí

A

τ-

Ο

cd

CD

ro

Xl

A

ro

N

O

Ch

Lb

4l

LU

to

-

)—A

1—A

-

1—1

—

OO

Ό

CK

Ch

Xl

LU

to

O

h—A

ro to

115 (Kde Rj, R₂, R₃, R4, A, B, Wj, W₂, X, Y, Z₄, m a n jsou definovány výše.)

-fa t	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa
fa)	fa)	fa)	fa)	fa)	bO	bO	bo
-fa	fa)	bO	i—¹	O	\o	00	--J

o	o	o	O	O	o	O	o	o
K	K	z	Z	Z	Z		Z	Z
		i N	i N	ε N	í N	5 N	i N	i N

	•	9	9	9 9 9	9	9 ·	9 9
	•	9 9		9	9	• 9	9
	•	9 ·		9 9		• 9	9
	• 9	9		9 9· · · ··	• 9	9 9·
-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa	-fa
b_>	bo	bo	bo		bo	1—*		1 μ-Α
CM	-fa	fa)	Ifa	μ-a	o		00
o	O	o	O	o	O	O	o	o

S Ě S S Ě 5 g Ě Ě

NNNNNNNNN

-fa	-fa	t/)	CZ)		w	tZ)	(Z)	(Z>
1	1	T	T	T	T	T	T	T
		3	3	3	3	3	O	3
CD	CD
to	oo
N	N

CZl	CZ)	<Z)	tZ)	tZ)	(Z)	tZ)
T	T	T	T	T	T	T
3		O	ts	ti		ts

			z	Z		Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
	E	K			00		K	K

Z							z	Z
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	Cv
κ	K		K		K	K		K

-fa |

-fa

-fa I

•fa

-fa

fa

T

Ťf

Al

Ťf

T

Af

>Tf

td

1 Tf

1 T

co

oo

co

oo

DO

oo

00

w

00

N

O

O. L/i -fa Oj bO O ···«·· * ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · ·

•

• ·

9 ·

• ·

•

• »

•

• · · · ·

• ·

• 9

• · ·

-ra

•X

ra

JL

ra

-X

X

-X

ra

Lh

Ol

OD

-ra

rá

v

rá

-X

ra

OJ

LO

Lrá>

1 LO

Lo

bJ

b—i

O

o

00

o

Ch

Ol

-X

OJ

bJ

Η-*

o

VO

oo

o

ov

Oi

O

o

O

o

O

ě S S

N N N

ω N	ω N	Od N	03 N	-u 1 š CD Cd N	4^ 1 š CD Cd N	4^ 1 Z CD 00 N	ra έ CD 00 N	4Lk i K CD 03 N	ra Š CD Od N
ra f	ra 1	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra
K			i	i	K	K		K	i
o 1	o	O I	O	O	O	O	O	O	O
OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ
V»	VJ		J	k>	v	o	Ό	O
Ol f	Oh	Ol	Ol	LA	Ol	Ol	Ol	on	Vi
CL	CL	CL	CL	Cl	CL	1 CL	1 CL	1 CL	1 CL
h-* · \|		i—¹ · I	)—».	i—» .	b-* .	1—‘ ·	1—» ·	)—«·	»—k.
C“b	r-b.	r-b	r-b	<““b	r-b	1 r-b	1 r-b	1 <—b	1 r-b
ω	tri	Od	Cd	Cd	Od	03	03	Od	03
o	o	X	x		o	X	X	X	X
T	T	T	T	03	T	T	T	T	T
ET	ET	tr	ET	ET	ET	ET	EX	EF	tr
CO	CO	co	CO	CO	CO	CO	CO	CO	co

ra 1	ra	ra I	ra	ra	ra	ra	ra
š	Z	š	έ			1 z	1 s
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
00	Cd	00	00	00	00	Cd	Cd
N	N	N	N	N	N	N	N
ra f	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra
K	K	i	K	K	i	i	K
o	O	O	O	O	O	O	O
OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ
					o
Ol	O!	Ol	Ol	o.	Ol	Ol	Ol
CL	CL	CL	CL	1 CL	t CL	1 CL	1 CL
J—4 .	H-* ♦	b-* ·	μ-k <	h-k.		h- .	l—i ·
r-b.	r-b	r-b	<-“b	r-b	1 r-b	i C“b	1 r-b .____.
Cd	03	00	Od	Cd	Cd	03	Od rá
X T	X hj	%	X T	X T	X T	%	%
X	EX	X	ET	EX	ET	ET	ET
CO	CO	co	CO	CO	CO	CO	CO

z

K K z

CD O CD

Z g ž š

CD CD CD

K

ra

ra I

ra

4i

bd

xi

ód

XI

Od

03

Od

03

Od

N

OO ~~J σ\ oi ra

OJ bO O oo o σ\ on -ra oj ra>

	• · • • • ··	• · · 9 9 · • · •	• •	• • Φ 9 • • 99 9 9	• · • • • • · ·	• · 9 9 9 9 9 9 9 9	• • φ • • 99 9
-d	-d	-d	-d	-d	-d	-d	-d	-d	-d	X-	-d
Oj	OJ	OJ	Oj	σ>	ΰι	ΰι	<5ι	U1	Οι	U1	U)
4χ	UJ	NJ		ο	JO	οο	Ο	Ο\	Ul	4Χ	α>
Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο

ootútútútútútútútútú ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝ

-d 1	-d	4x	-d	-d	-d	4X	4^	-d	-d
κ	i	i	K	i	i		i	i	i
ο	O	O	O	o	O	O	O	O	O
Aj	UJ	UJ	UJ	UJ	Aj	Aj	Aj	Aj	u>
U	u	u
U1	Ul	Ul	Ul	Ui	Ul	Ui	Ui	Ui	Ui
CX	CX	ÍX	tx	ÍX	1 CX	fX	CX	cx	1 cx
1—¹ ·	1—‘ .	Η-1 .	)—»·	)—1 .	l·-‘.	1—* .	μ-».	μ-ι.	1—¹ ·
<—F	r-b	r-J	C-F	t—ř-	A	<*+·	r^·	1 r“h	1 <“+·
ω	tú	tú	tú	00	tú	00	tú	tú	00
d	d	d	d	d	d	d	d	d	d
TJ	TJ		TJ	TJ		TJ	TJ	TJ	TJ
d^-1	tr	tr	ď	td	td		td	td	tr¹
00	00	oo	00	00	00	00	00	00	00

to tú Ν Ν

4^ ι Ε Ο

I

V1

I

Q‘ · r-h ω d οο

		z		Z
a	CD	CD	CD	CD	CD
	K		K		K
-d	4x	-d	-d	-d	-d
Ai	Ai	Ai	Ai	Ai	Ai
00	00	co	tú	tú	tú
N	N	N	N	N	N
OO	<1	OJ	Ui	-d	UJ

			Z
CD	CD	CD	O	CD	o
K	K		K		K
4*.	-d	-d	d	-d	4^
Ad	Ai	Ai	Aj	1 dd	Ad
tú	tú	tú	tú	tú	tú
N	N	N	N	N	N
NJ	H—⁴		1—1	)—4

OO Ό Oj Ui -d

(Ol I	(Ol I	(Ol	06	(Ol	Ch	(Ol	(Ol
4—4	►—4	►—4	\|________1	>—i	4—4	1--------1
Ch	(Ol		OJ	bo	\|—i	o
O	o	O	O	o	O	o	O
E	e	E	E	E	E	E	E

			• · · · ·	•	•	• ·	• ·	•
		•	• ·		•	•	•	• ·
		•	• · €· «		• • · ·	• • · · ·	• • «	• · « · ·
06	C6	(Ol	(Oi	(Oi	(Ol	Ch	Ch	o<
00	L	Ch	(Ol	-U	OJ	ib	)—i	00 T
O	o	O	o	o	O	O	O	w
E	E	E	E	E	E	E	E	X

v v v v v v v η v oo oo oo oo oo oo

O O to šz

CDCD

OO zK

CDCD

OO z z zz

CD CD CDCD

O O OO z

CD o z z zz

CD CD CDCD

O O OO

CD

O

		Z	Z	Z	Z			Z
CD	CD	CD	CD	Oi	CD	CD	CD	CD
E	E	E	E	E	E	E	E	E

S 2 S 2 S

CD CD CD CD CD

CD

119 (Kde R,, R₂, R_3j A, B, W_b W₂, X, Y, Z, , m a n jsou definovány výše.)

CDCDCDCDCDCDCDCDCD

4^ OJ M to

Z K š Z 3

CD CD CD

-O O> (Oi 4^ OJ NJ O

• • •

• • « • ·

0

• 0 0 0 0

• 0 •

0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0

Ch

A

to

A

to

co

to

o

KO

oo

o

O

Ch

-fa

OJ

to

o

KO

oo

o

O

o

O

o

O

E

00 00 00 00 00 00

COCOOOOOOOOOOOOOOOOO O O O O

N> NJ

CD

O

CD

O s s s

CD CD CD

OOO

CD o to o

CD CD

S š š

CD CD CD š g <C CD CD CD

Z S

CD CD

CD CD £ K

CD CD hS>

CDQOQOOOOO

Z

CD

S 2 g š

CD CD CD CD

OO Ό Ok Ch -fa Ο) tO O

5-52 OH S GlcA •· ···· · * · ·*

• • •

• • · • ·

•

• · · • •

• • •

• · • · «. ·

• · • »

Ul

Ui

Ul

Ui

Ul

Ui

Ul

Ui

Ul

Ch

Ui

Ul

-X

X

x.

-X

X

X-

U>

UJ

ΰ>

OJ

I OJ

h—i

o

<o

00

O

Os

Ui

μ

x>

tu

1—1

O

oo

O

Ol

Ui

o

O

o

O

o

O

K

CZ) C/2

CZ)

CZ>

CZ) o

CZ) cz>

CZ) CZ)

CZ)

CZ) cz>

oocTcToooOOOOOOO >>>>>>>

s s K z K

O CD CD CD cd z z z

CD CD CD

K K K Z

CD CD CD CD

Z

CD

Z

CD

CD CD g š g s E

O CD O CD CD

K Z CD

CD

CD CD

-X UJ tU O

• • • • •

• · · · • ♦ « • · 9 ·

• • «

• • · 9 • • •

« · • • • · •

• · • · e · • · • 9

• • 9 9 9 9

Oi

Ol

Oi

Ol

O!

O*

Lh

L/ϊ

Ol

Vi

Ol

O

Os

CN

01

Ol

CZi

00

O

CN

O.

fa

LO

M

1—i

O

00

-J

Ol

oi

fa

LO

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

K

WWWWWWWWWWW o o www

CZ> 00

		0	0	0	0	0	A	0
					1—*
ct>	Λ	o	o	o	O	cT	o	o⁴
CZ)	00	>	>	>	>	>	>	>

0	0	0	0	0	0	0
o*	o*	O⁴	o⁴	o⁴	cT	cT

>>>>>>>

CDCDCDCDCDCDCDCDCD

	1--------> NJ to

CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

K g

CD

2 2 cd ο cd š Z Z š

CD CD CD CD

Ό CN Oi

« · · · · · • · · · • · · • · · • · · ·

• · · · 0 w · · · ♦· • · · · • · · ♦

123

Výše uvedená tabulka s výhodou zahrnuje následující ve výčtu uvedené sloučeniny s čísly:

-1) 3 -[4- [6-(4-adamantan-1 -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina,

-86) 3-[4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l -methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina,

1-87) 4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenylmléčná kyselina,

1-170) 4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylmléčná kyselina,

1-177) 4-(l -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčná kyselina,

1-179) 2-ethoxy-3-[4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina,

3-188) N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalanin,

3-285) 4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanin,

3-299) 4- [6- [4-(4-trifhiormethylfenylureido)-3,5 -dimethylfenoxy] -1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanin,

5-1) 3 -[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionová kyselina,

5-4) 3-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina,

5-21) 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfenylpropionová kyselina,

5-22) 3-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2······ · ·« · · · • · · ···· ····

V·· Φ ····

124 • · · · ··· ·· · ··· ···· «« «··

-methylsulfonylpropionová kyselina,

5-23) 3-[4-(6-hydroxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionová kyselina,

5-26) 3 - [4-(6-hydroxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylthiopropionová kyselina,

5-43) 3-[4-(6-hydroxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfenylpropionová kyselina,

5-45) 3-[4-[-6-(p-D-glukopyranosyloxyuronovákyselina)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl] -2-merkaptopropionová kyselina,

5-48) 3-[4-[6-(p-D-glukopyranosyloxyuronová kyselina)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina,

5-65) 3-[4-[6-(P-D-glukopyranosyloxyuronová kyselina)-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-methylsulfenylpropionová kyselina,

5-67) 3-[4-(l-methyl-6-methylthio-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina,

5-68) 3 - [4-( 1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-merkaptopropionová kyselina, jejich farmakologicky přijatelné estery nebo amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Zvýhodněnější jsou

-1) 3-[4-[6-(4-adamantan-l -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina,

1-86) 3-[4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina,

1-87) 4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylmléčná kyselina,

1-170) 4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2125 φφ Φ ΦΦ Φ · φφ ·Φ · «φ φ φ φ φ φ · * φ φ • 99 9 · · ·· • · · · · Φ · Φ ··

ΦΦΦ · · · ·Φ • Φ Φ ······· ·· ·ΦΦ

-ylmethoxy]fenylmléčná kyselina,

1-177) 4-(1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčná kyselina,

3-188) N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl- methoxy)fenylalanin,

3-285) 4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-lH-benzimidazol-2-

-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanin,

3-299) 4-[6-[4-(4-trifluormethylfenylureido)-3,5-dimethylfenoxy]-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanin,

5-1) 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionová kyselina,

5-4) 3 - [4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylthiopropionová kyselina,

5-22) 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy )fenyl]-2-methylsulfonylpropionová kyselina,

5-26) 3-[4-(6-hydroxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina,

5-48) 3-[4-[6-(p-D-glukopyranosyloxyuronová kyselina)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina,

5-67) 3-(4-(1-methyl-6-methylthio-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina,

5-68) 3-(4-(1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionová kyselina, φφ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ «φ φ φφφφ * · φ φ

ΦΦΦ φ φφφφ

ΦΦΦ φ φ φφφφφ

ΦΦΦ φφ ΦΦΦ • Φ · ΦΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦ

126 jejich farmakologicky přijatelné estery nebo amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Nejvýhodnější jsou

-1) 3 -[4-[6-(4-adamantan-1 -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina,

-86) 3-[4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina,

1-179) 2-ethoxy-3-[4-(l-methyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylJpropionová kyselina,

3-188) N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalanin,

3-285) 4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanin,

5-67) 3-(4-(1-methyl-6-methylthio-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionová kyselina, jejich farmakologicky přijatelné estery nebo amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I předloženého vynálezu se připraví následujícími způsoby A až S.

127

Způsob A

kde Ri, R₂, R₃, W), W₂, X, Y, A a B jsou nezávisle definovány výše, Z je Z_bZ₂O- skupina, Z₃S- skupina nebo Z₄ skupina, jak bylo popsáno výše, Y' je Y nebo N-R4- skupina, jak bylo popsáno výše (kde 1¾ skupina byla popsána výše) a R je esterový zbytek, jak bylo popsáno výše.

Pro přípravu sloučenin obecných vzorců I až IV se ve způsobu A ponechá sloučenina V zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny nebo zásady s vodou.

Ve výše uvedené reakci lze užít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je pří reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, vodu a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery, alkoholy, amidy, voda

• 4 4 44 4 • · ♦ 4 · 4	4 4 · • 44 4 4 4	44 • 4 w ·	9 ·
• 4 · 4 4 4	4 4 444 4444	4 4 • ·	• 4

128 a jejich směsi a zvýhodněnější jsou alkoholy a ethery. Zvláště zvýhodněné jsou toluen a tetrahydrofuran.

Ve výše uvedené reakci lze použít jakoukoliv kyselinu, kterou lze použít jako kyselý katalyzátor v běžných reakcích. Tyto kyseliny zahrnují, ale nejsou omezeny na například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná, Bronstedovy kyseliny zahrnující organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické a organické kyseliny (zvláště kyselina chlorovodíková, octová kyselina nebo trifluoroctová kyselina).

Ve výše popsané reakci lze použít jakoukoliv zásadu, která nemá žádný vliv na jakékoliv jiné skupiny, než na cílovou skupinu. Tyto zásady zahrnují, ale nejsou omezeny na například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, kovové alkoholáty jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a amoniak jako je vodný roztok amoniaku nebo koncentrovaný amoniak v methanolu. Zvýhodněné jsou hydroxidy alkalických kovů a kovové alkoholáty (zvláště hydroxidy alkalických kovů a kovové alkoholáty).

Reakce se typicky provádí při -20 až 150 °C a s výhodou při 0 až 60 °C, i když teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

129

• · ·♦· ·	• · ·	• · ·
9	• ·	·· · ·	•	*	··
•	♦ ·	• ·		♦
•
•	• · • · ·	• · • · · · · · ·	• • ·	•	♦ · ·

Reakce typicky probíhá 30 minut až 5 dnů a s výhodou 5 až 72 hodiny, i když reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, rozpouštědlech, reakční teplotě a/nebo dalších podmínkách.

Pro přípravu cílových sloučenin I až IV se v tomto způsobu, když R je benzylová skupina, která může být substituována, podrobí sloučenina V katalytickému redukčnímu procesu v inertním rozpouštědle za atmosférického nebo vyššího tlaku (s výhodou za tlaku vyššího než je atmosférický).

Ve výše popsaném katalytickém redukčním procesu lze použít jakýkoliv katalyzátor, který lze použít v běžných katalytických redukčních procesech. Tyto katalyzátory zahrnují, ale nejsou omezeny na například paládium-uhlík, Raneyův nikl, rhodium-oxid hlinitý, trifenylfosfin-oxid rhoditý, paládium-síran bamatý, paládiovou čerň, oxid platičitý a platinovou čerň. Zvýhodněný katalyzátor je paládium-uhlík.

Ve výše uvedeném katalytickém redukčním procesu lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jeko je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerín, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, organické kyseliny jako je octová kyselina nebo trifluoroctová kyselina a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery, alkoholy a organické kyseliny, přičemž alkoholy jsou zvýhodněnější.

130

* ·	9 ·+ 9	9 9 9	• 9
•	9 ·	• · · ·	♦	*	9 9
9'	• 9	•	9		<
•	• ·	•	•	•	a
• 9	•	··· 9999	··		9 9

Reakce se typicky provádí při 0 až 100 °C a s výhodou při 10 až 50 °C, i když teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, katalyzátorech, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

Reakce typicky probíhá 30 minut až 48 hodin, i když reakčni doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, katalyzátorech, rozpouštědlech, reakčni teplotě a/nebo jiných podmínkách.

z

R₂w₂Fco₂r

OH (Vlil')

r₂ w₂|-co2R (Vlil)

131

0 · •	000 0 • · 0 ·	• 00	00 0 0	0 0
0 0 0 0 • ·	0 •
0	0 >	0 0	0	0
• ·	0	··· 0000		0 ·	• 0

kde Ri, R2, R₃, Wi, W2, X, Y', Z, A, B a R jsou nezávisle definovány výše a Boc skupina je terc-butoxykarbonylová sloučenina.

Způsob B, který je postupem přípravy sloučenin obecného vzorce V, se provede zreagováním sloučeniny VI se sloučeninou VII a poté působením na reakční produkt kyselinou. Jinými slovy se tímto postupem působením kyseliny odstraní terc-butoxykarbonylová skupina (skupina chránící aminoskupinu) jako ve výše popsané reakci, bez přečištění amidové sloučeniny (meziproduktu) a poté za vzniku kruhu.

Alternativně lze tento způsob také provést přečištěním meziproduktu VIII získaného reakcí sloučeniny VI se sloučeninou VII (krok Bl) a poté působením na meziprodukt VIII kyselinou (krok B2).

Krok Bl lze provést kterýmkoliv z následujících způsobů a) až c).

a) Způsob s kyselým halogenidem

Způsob s kyselým halogenidem se provede reakcí sloučeniny VII s halogenačním činidlem (např. thionylchloridem, thionylbromidem, oxalylchloridem, oxalyldichloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým nebo chloridem fosforečným) v inertním rozpouštědle za zisku kyselého halogenidu a ponecháním kyselého halogenidu zreagovat se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti (s výhodou v přítomnosti) zásady (zásad).

Zásady, které lze použít ve výše popsané reakci, zahrnují například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo • 4 4444 4 44 ·*

4 4444 4 4 4

4 4 4 4 44

132

4 · 4 ·444

4 444 4444 ··444 terc-butylalkoholát draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Zvýhodněné jsou organické aminy (zvláště triethylamin).

Ve výše popsané reakci lze užít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, ketony jako je aceton, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Zvýhodněné jsou halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (zvláště dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

Reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech a/nebo jiných podmínkách, i když reakce halogenačního činidla se sloučeninou VII, stejně jako reakce kyselého halogenidu se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí typicky probíhá při -20 až 150 °C. Reakce halogenačního činidla se sloučeninou VII s výhodou probíhá při -10 až 100 °C, zatímco reakce kyselého halogenidu se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí probíhá při -20 až 100 °C.

Reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách, i když reakce halogenačního činidla se sloučeninou VII, stejně jako reakce kyselého halogenidu se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí typicky probíhá 30 minut až 80 hodin a s výhodou 1 až 48 hodin.

133

b) Způsob s aktivním esterem

Způsob s aktivním esterem se provede reakcí sloučeniny VII s aktivním esterifikačním činidlem, aby se připravil aktivní ester, který se poté ponechá zreagovat se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti (s výhodou v přítomnosti) zásady.

Způsob s aktivním esterem lze s výhodou provést v přítomnosti kondenzačního činidla, zahrnujícího například N-hydroxysloučeniny jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxyimid, disulfidických sloučenin jako je dipyridyldisulfid, karbodiimidových sloučenin jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a trifenylfosfm.

Ve výše popsané reakci lze užít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, ketony jako je aceton, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Zvýhodněné jsou ethery a amidy (zvláště dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

Zásady, které lze užít ve výše popsané reakci, zahrnují například ty, které lze použít pro způsob s kyselým halogenidem, který je popsán výše.

Reakčni teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech a/nebo jiných podmínkách, i když esterifikační způsob s aktivním esterem lze provést při -70 až 150 °C a s výhodou při -10 °C až 100 °C, zatímco reakci aktivního esteru se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí lze provést při

9· ·»· · · ·· ·· • · · · · · · · · ·

134

-20 až 100 °C a s výhodou při 0 až 50 °C.

Reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách, i když esterifikační reakce s aktivním esterem, stejně jako reakce aktivního esteru se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí typicky probíhá 30 minut až 80 hodin a s výhodou 1 až 48 hodin.

c) Způsob se smíšeným anhydridem kyselin

Způsob se smíšeným anhydridem kyselin se provede reakcí sloučeniny VII s činidlem tvořícím smíšený anhydrid kyselin, v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti (s výhodou v přítomnosti) zásady, aby se připravil smíšený anhydrid kyselin, který se poté ponechá zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí.

Zásady, které lze použít ve výše popsané reakci, zahrnují například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7~en (DBU). Zvýhodněné jsou organické aminy (zvláště triethylamin).

v

Činidla, která dávají vznik smíšeným anhydridům kyselin a která lze použít ve výše popsané reakci, zahrnují například Ci až C₄ alkylhalogenidové karbonáty jako je chlorethylkarbonát nebo chlorisobutylkarbonát, Ci až C₅ alkanoylhalogenidy ·»9·99 9 Μ ·· ·· 9 99 9 9 · · ·

9 9 9 9 9 9

135

9 · 9 9 999

9« · 999 9999 ·· »·· jako je pivaloylchlorid a di-Cj až C₄ alkylkyanfosfáty nebo di-C₆ až C_]4arylkyanfosfátyjako je kyandiethylfosfonát nebo kyandifenylfosfonát. Zvýhodněné jsou di-C] až C₄ alkylkyanfosfáty nebo di-Cg až C_]4 arylkyanfosfáty (zvláště kyandiethylfosfonát).

Ve výše popsané reakci pro přípravu smíšeného anhydridu kyselin lze užít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud tuto reakci neinhibuje a do určitého stupně rozpouští výchozí materiály. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, ketony jako je aceton, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Zvýhodněné jsou ethery a amidy (zvláště tetrahydrofuran a dimethylformamid).

Reakčni teplota pro přípravu smíšených anhydridů kyselin závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech a/nebo jiných podmínkách, i když reakce se typicky provádí při -50 až 100 °C a s výhodou při 0 až 60 °C.

Reakčni doba pro přípravu smíšeného anhydridu kyselin závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech, reakčni teplotě a/nebo jiných podmínkách, i když typicky je 30 minut až 72 hodiny a s výhodou je 1 až 24 hodiny.

Reakce smíšeného anhydridu kyselin se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí se provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti (s výhodou v přítomnosti) zásady. V této reakci lze použít stejné zásady a stejná rozpouštědla jako ta, která lze použít ve výše popsaném způsobu přípravy smíšeného anhydridu kyselin.

·»·· 9 99 99

9 9 99 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9

136

9 9 9 9 9 9 9

9 999 9999 99 999

Teplota reakce smíšeného anhydridu kyselin se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech a/nebo jiných podmínkách, i když typicky je -30 až 100 °C a s výhodou je 0 až 80 °C.

Reakce smíšeného anhydridu kyselin se sloučeninou VI nebo její okyselenou solí typicky probíhá 5 minut až 24 hodiny a s výhodou 30 minut až 16 hodin, i když doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, činidlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách.

V této reakci může sloučenina VI přímo reagovat v přítomnosti zásady se sloučeninou VII, když se použije di-Ci až C₄ alkylkyanfosfát nebo di-C₆ až C_Marylkyanfosfát.

Po ukončení reakce se v tomto kroku získaná cílová sloučenina VIII izoluje z reakční směsi jakoukoliv běžnou metodou. Například se reakční produkt vhodně zneutralizuje, případně přítomné nečistoty se odstraní filtrací, poté lze přidat organické rozpouštědlo skládající se ze dvou nebo více kapalin, které nejsou navzájem mísitelné (jako voda a ethylacetát), organická fáze obsahující cílovou sloučeninu se oddělí, promyje například vodou a vysuší například bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a rozpouštědlo se poté odstraní destilací.

Krok B2 (uzavření kruhu užitím kyseliny) se provede reakcí sloučeniny VIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny.

V tomto kroku lze použít jakoukoliv kyselinu, kterou lze použít jako kyselý katalyzátor v běžných reakcích. Tyto kyseliny zahrnují, ale nejsou omezeny na například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná, Bronstedovy kyseliny zahrnující organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-

137 ·· ΦΦΦΦ φ φ Φ φ φ· φ φΦ φ φΦ

Φ

• ·· *· φ ·· Φ · · · ·· • φ φ · * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ ·ΦΦΦ «φ φφφ

-toluensulfonová kyselina, kafřsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické a organické kyseliny (zvláště kyselina chlorovodíková, octová kyselina a trifluoroctová kyselina).

V tomto kroku lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerín, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, vodu a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery a amidy (zvláště dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

Reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách, i když reakce se typicky provádí při -20 °C až teplotě varu a s výhodou při 0 až 100 °C.

Reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, rozpouštědlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách, i když reakce typicky probíhá 15 minut až 48 hodin a s výhodou 30 minut až 20 hodin.

Krok B3 je substituce funkční skupiny ve sloučenině VIII skupinou -YR₃. V tomto kroku sloučenina Vlil·', která odpovídá sloučenině VIII, kde skupina -YR₃zahrnuje alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo aminoskupinu, lze získat

138 podrobením sloučeniny Vlil·, která odpovídá sloučenině VIII, kde skupina -YR3 zahrnuje OH skupinu, kterékoliv z následujících reakcí i) až iv). i) Mitsunobuho reakce, ii) etherifikace, iii) alkan- nebo arylsulfonylace následovaná thioetherifíkací nebo iv) alkan- nebo arylsulfonylace následovaná azidokomplexační reakcí a poté reduktivní reakcí.

V kroku B3 se

i) Mitsunobuho reakce pro přípravu sloučeniny Vlil· provede v inertním rozpouštědle v přítomnosti fosfínu (s výhodou tributylfosfínu nebo trifenylfosfinu) a azodikarboxylátové sloučeniny (s výhodou diethylazodikarboxylátu nebo 1,1-dipiperidinazodíkarboxylátu), ii) etherifikace provede stejným způsobem jako v kroku Dl popsaném níže, iii) alkan- nebo arylsulfonylace následovaná thioetherifíkací provede stejným způsobem jako v kroku F1 popsaném níže a iv) alkan- nebo arylsulfonylace následovaná azidokomplexační reakcí a poté reduktivní reakcí provede stejným způsobem jako v kroku G1 popsaném níže.

Dále lze aminosloučeninu podrobit alkylaci alkylhalogenidem, vpodstatě podle kroku HI popsaného dále nebo jakékoliv běžné reduktivní alkylaci aldehydem nebo ketonem, za zisku alkylamidu.

Způsob C

R₃ (IX) krok ci

»····· · ·· · · ·· · ···· · · · • · · · · · ·

139 kde R₂, R₃, Wi, W₂, X, Y', B a R jsou nezávisle definovány výše.

Aby se připravila sloučenina VII, ponechá se ve způsobu C sloučenina IX zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny.

V tomto kroku lze použít jakoukoliv kyselinu, kterou lze použít jako kyselý katalyzátor v běžných reakcích. Tyto kyseliny zahrnují, ale nejsou omezeny na například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná, Bronstedovy kyseliny zahrnující organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické a organické kyseliny (zvláště kyselina chlorovodíková, octová kyselina a trifluoroctová kyselina).

V tomto způsobu lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerín, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, vodu a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery a amidy (zvláště dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

140

Reakce se typicky provádí při -20 °C až teplotě varu a s výhodou při 0 až 80 °C, i když reakčni teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

Reakce typicky probíhá 15 minut až 48 hodin a s výhodou 30 minut až 20 hodin, i když reakčni doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, rozpouštědlech, reakčni teplotě a/nebo jiných podmínkách.

Způsob D t-BuOjC—Wj-B

(X) r₂w₂— krok di t-

kde R₂, R₃, Wj, W₂, X, Y', B a R jsou nezávisle definovány výše a Halo skupina je jakýkoliv z halogenových atomů popsaných výše.

Aby se připravila sloučenina IX, ponechá se ve způsobu D sloučenina X zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady nebo oxidu stříbrného s halogenidovou sloučeninou obecného vzorce R₃-Halo.

Zásady, které lze použít v tomto způsobu, zahrnují například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ·· φ φ · e · ·· φ φ

Φ · Φ ΦΦΦΦ · 4 ·

141

ΦΦΦ .· Φ ΦΦΦ • Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Zvýhodněné jsou hydridy alkalických kovů (zvláště hydrid sodný).

V tomto způsobu lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery a amidy (zvláště dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

Reakce se typicky provádí při -20 °C až teplotě varu a s výhodou při 0 až 100 °C, i když reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, zásadách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

Reakce typicky probíhá 15 minut až 48 hodin a s výhodou 30 minut až 20 hodin, i když reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, zásadách, rozpouštědlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách.

Způsob E

142

+ t-BuO₂C-~W₁—Halo krok Ei

OH (XHI) kde R₂, W], W₂, X,B, Ra Halo skupina jsou nezávisle definovány výše.

Pro přípravu sloučeniny XIII se ve způsobu E ponechá sloučenina XI zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady nebo oxidu stříbrného s halogenidovou sloučeninou obecného vzorce XII.

Zásady, které lze použít ve výše popsané reakci, zahrnují například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,Ndimethylammojpyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Zvýhodněné jsou hydridy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů (zvláště hydrid sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný).

V tomto způsobu lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například

143 alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ketony jako je aceton nebo methylethylketon, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ketony, ethery a amidy (zvláště aceton, dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

Reakce se typicky provádí při -20 °C až teplotě varu a s výhodou při 0 až 100 °C, i když reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

Reakce typicky probíhá 15 minut až 48 hodin a s výhodou 30 minut až 20 hodin, i když reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, rozpouštědlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách.

Způsob F

OH (XIII) krok F1

1) MsCi/ zásada

2) r₃s-h / zásada

kde R₂, R₃, Wi, W₂, X, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Způsob F, který je postupem přípravy sloučeniny XIV, se provádí v inertním rozpouštědle ponecháním sloučeniny XIII zreagovat s methansulfonylchloridem • · · · • · • · · ·· · · · •φ · ····«·· φ· φφφ

144 (MsCl) v přítomnosti zásady a následnou reakcí s merkaptanem obecného vzorce R₃SH v přítomnosti zásady.

Zásady, které lze použít v kroku F1, zahrnují například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Zvýhodněné jsou organické aminy (zvláště triethylamin), Zásady, které lze použít v prvém kroku, lze také použít v druhém kroku výše popsané reace. Zvýhodněné jsou hydridy alkalických kovů (zvláště hydrid sodný).

Ve výše popsané reakci lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny a

145 jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery a amidy (zvláště dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid).

OH (XIII) krok gi

1) MsCl / zásada

2) NaN₃

3) Redukce

(XV) kde R₂, R₃, Wi, W₂, X, Y, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Pro získání sloučeniny XV se ve způsobu G ponechá sloučenina XIII zreagovat v inertním rozpouštědle s methansulfonylchloridem (MsCl) v přítomnosti zásady a poté s azidem sodným za vzniku azidové sloučeniny, která se poté zredukuje.

Pro reakci s methansulfonylchloridem a stejně jako následující reakci s azidem sodným, vyjma toho, že ve druhém kroku se nevyžaduje zásada, lze použít stejné podmínky jako jsou ty, které se použily v kroku F1. Dále lze reduktivní reakci provést konverzní reakcí azidu na amid (to jest výše popsanou katalytickou redukcí a reakcí s fosfinem).

Způsob H

146

krok Hi

co₂r

(XVI) kde R-2, R3, R4, Wi, W₂, X, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Pro přípravu sloučeniny XVI se ve způsobu H podrobí sloučenina XV alkylaci, aralkylaci nebo arylaci aminoskupiny.

Krok H1 se provede vpodstatě jakýmkoliv známým syntetickým postupem. Například alkylaci nebo aralkylaci aminoskupiny lze provést reakcí aminoskupiny s alkylhalogenidem nebo aralkylhalogenidem, zatímco arylaci lze provést reakcí aminoskupiny s arylhalogenidem v přítomnosti zásady.

Zásady, které lze použít v kroku H1 způsobu H, zahrnují například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO)nebo l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en

147 (DBU). Zvýhodněné jsou hydrogenuhličitany alkalických kovů.

Způsob I

krok 12

kde R₂, R3, R4, Wj, W2, X, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Způsob I, který je postupem přípravy sloučeniny XVI, se provede podrobením aminoskupiny sloučeniny XVII alkylaci, aralkylaci nebo arylaci jako ve způsobu H (krok II) a poté stejné reakci jako ve způsobu El (krok 12). Tento krok lze provést po ochránění aminoskupiny jakoukoliv běžnou chránící skupinou. Způsob J x

(XIX)

1) TMSCN/Znl₂

2) H+ / ROH čí H₂O

kde R₂, W₂, X, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Pro získání sloučeniny XX se ve způsobu J převede keton nebo aldehyd obecného vzorce XIX na kyanhydrin, který se dále v přítomnosti kyseliny podrobí hydrolýze nebo alkohololýze.

148

Tento způsob lze provést použitím jodidu zinečnatého jako katalyzátoru, a to v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla.

Sloučeninu XVII lze také připravit podrobením ketonu nebo aldehydu obecného vzorce XIX jednomu z běžných postupů syntézy aminokyselin, např.

Streckerově syntéze aminokyselin, ve které keton nebo aldehyd reaguje s kyanovodíkem a amoniakem.

(XIX)

Streckereva syntéza asnisíekysdí» :

Způsob K

Rt (XXI) krok κι

Z-H zásada

(XXII) krok K2

(VI) kde R], Z, A a Boc skupina jsou nezávisle definovány výše.

Způsob K, který je postupem přípravy sloučeniny VI, lze provést reakcí sloučeniny XXI se sloučeninou obecného vzorce Z-H v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady (krok Kl) a poté redukcí získaného reakčního produktu (krok K2).

Zásady, které lze použít v kroku Dl popsaném výše, lze také použít v kroku Kl. Mezi všemi těmito zásadami jsou zvýhodněné hydridy alkalických kovů (zvláště hydrid sodný). Stejné podmínky jako podmínky v kroku Dl popsaném výše lze také použít v kroku Kl.

Krok K2, který je postupem redukce nitroskupiny v aromatické sloučenině, lze provést jakýmkoliv běžným způsobem jako je katalytická redukce, redukce s

149 použitím kombinace kovu a kyseliny (např. zinek-octová kyselina, cm-alkohol nebo cín-kyselina chlorovodíková) nebo reakcí s hydrogensiřičitanem sodným.

Způsob L

(XXIII) no₂ nh₂ krok li

krok L2

F^—Halo (XXIV)

^R1 (XXI) kde Ri, A a Boc skupina jsou nezávisle definovány výše.

Způsob L, který je postupem přípravy sloučeniny XXI, se provede chráněním aminoskupiny sloučeniny XXIII použitím chránící skupiny, zde terc-butoxykarbonylové skupiny, v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady (krok LI) a poté podrobením chráněné sloučeniny alkylaci, arylaci nebo aralkylaci (krok L2).

Krok Lije postup vnesení chránící skupiny na aminoskupinu (terc-butoxykarbonylace), ve které se sloučenina XXIII ponechá zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady s di-terc-butyldikarbonátem.

Krok L2 je alkylace, arylace nebo aralkylace Boc skupinou chráněné aminoskupiny, která se provede jakýmkoliv běžně známým postupem.

Dále když je v substituentu Z výše popsaných sloučenin I až IV a meziproduktu VI přítomna aminoskupina, lze dosáhnout acylace, sulfonylace nebo karbamoylace pomocí alkylace, arylace nebo aralkylace aminoskupiny nebo jakýmkoliv jiným běžně známým postupem.

Způsob M x <·

150

(XXV) krok / Ml

(XXvl) krok |m2

t-BuO₂C—Wj-Halo (XII) t-BuO₂C—Wf-B

krok M3

X

HO₂C—Wf-B

H⁺ (XXVII)

krok M4

Ri (VI) (XXVIII)

°X?

krok M5

H⁺

H₂O a ROH

kde Ri, R₂, Wj, W₂, X, Z, A, B, R, Boc a Halo skupiny jsou nezávisle definovány výše.

Způsob M je alternativním postupem syntézy sloučenin I až III, ve kterých je skupinou -Y-R₃ hydroxyskupina.

Pro přípravu sloučeniny XXVI se v kroku Ml ponechá sloučenina XXV vytvořit v molekule mezi hydroxyskupinou a karboxylovou skupinou acetonid. Krok Ml se provede reakcí sloučeniny XXV s acetonem nebo 2,2·· φφφφ φ «φ φφ φφ « ·Ι Φ Φ ΦΦΦ φ » · φ φφφ

151 • ΦΦ φφ φφφ • Φ · ······ «· φφφ

-dimethoxypropanem v inertním rozpouštědle nebo bez (s výhodou bez) inertního rozpouštědla v přítomnosti kyseliny.

Ve výše popsané reakci se použije jakákoliv kyselina, která lze použít v běžných reakcích jako kyselý katalyzátor. Tyto kyseliny zahrnují, ale nejsou omezeny na například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná, Bronstedovy kyseliny zahrnující organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafřsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické a organické kyseliny (zvláště kyselina chlorovodíková, octová kyselina a trifluoroctová kyselina).

Reakce se typicky provádí při -20 °C až teplotě varu a s výhodou při 0 až 80 °C, i když reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách a/nebo jiných podmínkách.

Reakce typicky probíhá 15 minut až 48 hodin a s výhodou 30 minut až 20 hodin, i když reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, kyselinách, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách.

Pro přípravu sloučeniny XXVII se v kroku M2 ponechá sloučenina XXVI zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady se sloučeninou XII, vpodstatě podle způsobu E.

Pro přípravu sloučeniny XXVIII se v kroku M3 ponechá sloučenina XXVII zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny, vpodstatě podle způsobu C.

·« ····

-152

Pro přípravu sloučeniny XXIX se v kroku M4 ponechá sloučenina XXVIII zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla se sloučeninou VI, vpodstatě podle kroku Bl.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XXX nebo XXXI se v kroku M5 ponechá sloučenina XXIX zreagovat v inertním rozpouštědle (nebo inertním rozpouštědlem může být voda nebo alkohol) v přítomnosti kyseliny s vodou nebo alkoholem, vpodstatě podle kroku B2.

Sloučeniny I až IV, ve kterých je Y skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2, lze syntetizovat následujícím způsobem.

Způsob N

x

HO₂C-WrB

krok Ni (XXXII)

Ri (XXXIII) krok N2

(XXXIV) krok N3

x

krok N4

W₂—|—CO₂H SH

(XXXVI)

Ri (XXXV)

N

Ř) (XXXVII)

W₂—|—CO₂R s r₃ krok N 6

(XXXVIII) «· ··»·

*	·♦ ·
«· t ·	«	•	• ·
• ♦	•	•	•
• ·	• ♦	•
• · c»· ····	•	•	• ·· ·

153 krok N7 ~ - z

N >-wN

Ř1

(XXXIX)

W₂—|—CONH2 S

Ř3

N ^-W-B

N

Ř1 (XXXV)

W₂—|—CO2H SH krok N8

N

W,—B

N ^Rl (XL)

w₂—[—conh₂

SH krok N9 ------- _z

x

N /=|=\

Ή^-Β-4

N W₂—i—CONH2

R1 s (XXXIX) Ř₃ kde R], R₃, W_b W₂, X, Z, A, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Způsob N je postup přípravy sloučenin XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX a XL.

Pro získání sloučeniny XXXIII se v kroku NI ponechá zreagovat sloučenina VI se sloučeninou XXXII, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XXXIV se v kroku N2 ponechá zreagovat sloučenina XXXIII, vpodstatě podle kroku B2 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XXXV se v kroku N3 ponechá zreagovat sloučenina XXXIV, vpodstatě podle kroku Al popsaného výše. Krok N3 se provede reakcí sloučeniny XXXIV s vodou v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.

• · · · · ·

154

Ve výše popsané reakci lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, vodu a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery, alkoholy, amidy, voda a jejich směsi, alkoholy a ethery jsou zvýhodněnější a alkoholy a tetrahydrofuran jsou nejvýhodnější.

Ve výše popsané reakci lze použít jakoukoliv zásadu, která nemá účinek na žádnou jinou skupinu než cílovou skupinu, v to zahrnujíc například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, kovové alkoholáty jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a amoniak jako je vodný roztok amoniaku nebo koncentrovaný amoniak v methanolu. Zvýhodněné jsou hydroxidy alkalických kovů a kovové alkoholáty (zvláště hydroxidy alkalických kovů a kovové alkoholáty).

Reakce se typicky provádí při -20 až 150 °C a s výhodou při 0 až 100 °C, i když reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

Reakce typicky probíhá 30 minut až 5 dní a s výhodou 2 až 72 hodiny, i když reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, rozpouštědlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách.

155

Krok N4, kde se sloučenina XXXV podrobí esterifíkaci pro přípravu sloučeniny XXXVI, se provádí vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše, kromě použití alkoholu obecného vzorce ROH namísto sloučeniny IV a úpravou kteréhokoliv z následujících způsobů a) až c), a) způsobu s kyselým halogenidem,

b) způsobu s aktivním esterem nebo c) způsobu se smíšeným anhydridem kyselin.

Alternativně lze krok N4 také provést reakcí sloučeniny XXXV s alkoholem obecného vzorce ROH v inertním rozpouštědle nebo v alkoholu v přítomnosti kyseliny. Ve výše popsané reakci lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, vodu a jejich směsi. Zvýhodněné jsou ethery, alkoholy, amidy a jejich směsi, alkoholy a ethery jsou zvýhodněnější a alkohol a tetrahydrofuran jsou nej výhodnější.

Ve výše popsané reakci se použije jakákoliv kyselina, která lze použít v běžných reakcích jako kyselý katalyzátor. Tyto kyseliny zahrnují, ale nejsou omezeny na například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná, Bronstedovy kyseliny zahrnující organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé

156 iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické a organické kyseliny (zvláště kyselina chlorovodíková, octová kyselina nebo trifluoroctová kyselina).

Reakce se typicky provádí při -20 až 150 °C a s výhodou při 0 až 60 °C, i když reakční teplota závisí na používaných výchozích sloučeninách, rozpouštědlech a/nebo jiných podmínkách.

Pro získání sloučeniny XXXVII se v kroku N5 ponechá sloučenina XXXVI zreagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-Halo (kde R₃ není vodík), vpodstatě podle kroku Dl popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XXXVIII se v kroku N6 podrobí sloučenina XXXVII esterové hydrolýze, vpodstatě podle kroku Al popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XXXIX se v kroku N7 ponechá sloučenina XXXVIII zreagovat s amoniakem, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XL se v kroku N8 ponechá sloučenina XXXV zreagovat s amoniakem, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XXXIX se v kroku N9 ponechá sloučenina XL zreagovat se sloučeninou obecného vzorce R₃-Halo (kde R₃ není vodík), vpodstatě podle kroku Dl popsaného výše.

Způsob O

Ol (XLI) (XLII)

W₂—]- co₂r o=s=o

Ř₃

N (XXXVII)

I

157

krok. 02

W₂—[— co₂h s

Ř₃

X

N 'ý-Wi-B

N Ři (XXXVIII)

X N ý-V^-B N Ř!

(XXXIX)

(XLIV)

W₂—J— co₂h o=s=o ř₃

krok 03

W₂—[—conh₂s r₃

X n zl=\

Ři (XLV)

4- jCXVv^-B

W₂—[—CONH₂ Z^/k^N

S-0 Ř,

Ř₃ (XLVI)

X

W₂—conh₂o=s=o r₃ kde Rj, R₃, W], W₂, X, Z, A, B a R jsou nezávisle definovány výše.

Způsob Oje postup přípravy sloučenin XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV a XLVI pomocí oxidace sulfidu.

Pro získání sloučenin XLI a XLII se v kroku 01 ponechá sloučenina XXXVII zreagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady s peroxidem jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxid vodíku nebo terc-butylhydroperoxid. Ve výše popsané reakci lze použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, pokud je při reakci inertní. Tato inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na například alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin

158 nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, vodu a jejich směsi. Zvýhodněné jsou halogenované uhlovodíky, alkoholy, amidy a jejich směsi, alkoholy a halogenované uhlovodíky jsou zvýhodněnější a alkoholy a dichlormethan jsou nejvýhodnější.

Ve výše popsané reakci lze použít jakoukoliv zásadu, která nemá účinek na žádnou jinou skupinu než cílovou skupinu, v to zahrnujíc například uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, kovové alkoholáty jako je methanolát lithný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylalkoholát draselný a amoniak jako je vodný roztok amoniaku nebo koncentrovaný amoniak v methanolu. Zvýhodněné jsou uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou zvýhodněnější.

Reakce typicky probíhá 1 minutu až 1 den a s výhodou 5 minut až 2 hodiny, i když reakční doba závisí na používaných výchozích sloučeninách, rozpouštědlech, reakční teplotě a/nebo jiných podmínkách.

•00000 0 0 0 · 0 '» • Φ Β » · 0 ·*«·

0 0 · <000 • 0 0 0· 000

0 000 0000 0· 000

159

Krok 02, který je postupem přípravy sloučenin XLIII a XLIV, se provede reakcí sloučeniny XXXVIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady s peroxidem jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxid vodíku nebo terc-butylhydroperoxid, vpodstatě podle kroku 01 popsaného výše.

Krok 03, který je postupem přípravy sloučenin XLV a XLVI, se provede reakcí sloučeniny XXXIX v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady s peroxidem jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxid vodíku nebo terc-butyl-hydroperoxid, vpodstatě podle kroku 01 popsaného výše.

160

Způsob P

krok pí

HO

NH₂

N-Boc

Ri (XLVII) krok P2 (ΧΧΙΓ, Z'=Benzyloxy) ho₂c-w₁-b (XXXII)

(XLVIII) (L)

W₂—|~CO₂R SH ^-νν-,-Β (LI)

W^S^⁰

W₂—[-CONH₂SH

Z

W₂-j-CONH₂s.

r₃

W₂—j—co₂r (LVI) • · · ♦ · · ♦ ♦ · ♦ · • · < · * · ···

161

Η · · ·· · · · «· · ··· ···· ·· «·♦ kde Ri, R₃, Wj, W₂, X, Z, A, B a R jsou nezávisle definovány výše, Z' je v rámci definice Z benzyloxyskupina, Z je v rámci definice Z nasycený heterocyklus-oxyskupina (případně mající 1 až 5 substitučních skupin cti), kde substituční skupina nebo skupiny oti jsou chráněné a Z' je v rámci definice Z nasycený heterocyklus-oxyskupina (případně mající 1 až 5 substitučních skupin oti).

Způsob P je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I předloženého vynálezu, kde Z je nasycený heterocyklus-oxyskupina (případně mající 1 až 5 substitučních skupin oti), to jest sloučenin LI, Lil, Lili, LIV, LV a LVI.

Pro získání sloučeniny XLVII se v kroku PÍ ponechá sloučenina ΧΧΙΓ, kde Z' je benzyloxyskupina, zreagovat v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku K2 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XLVIII se v kroku P2 ponechá sloučenina XLVII zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou XXXII, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny XLIX se v kroku P3 ponechá sloučenina XLVIII zreagovat v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku B2 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny L se v kroku P4 ponechá sloučenina XLIX zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou mající skupinu Z chráněnou substituční skupinou nebo skupinami oti (např. l,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranuronátem methylnatým), vpodstatě podle J. Am. Chem. Soc. 77, 3310 (1955) nebo Chem. Pharm. Bull. 39(8), 2124 až 2125 (1991).

Pro získání sloučeniny LI se v kroku P5 podrobí sloučenina L hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle J. Am. Chem. Soc. 77, 3310 (1955) nebo Chem. Pharm. Bull. 39(8), 2124 až 2125 (1991).

Pro získání sloučeniny Lil se v kroku P6 podrobí sloučenina L hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku Al popsaného výše.

162

Pro získání sloučeniny Lil se v kroku P7 podrobí sloučenina LI hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku Al popsaného výše.

Pro získání sloučeniny Lili se v kroku P8 ponechá sloučenina Lil zreagovat v inertním rozpouštědle s amoniakem, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LIV se v kroku P9 ponechá sloučenina Lili zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce R₃-Halo (kde R₃ není vodík), vpodstatě podle kroku Dl popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LV se v kroku P10 podrobí sloučenina Lil esterifikaci, vpodstatě podle kroku N4 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LVI se v kroku Pl 1 ponechá sloučenina LV zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce R₃-Halo (kde R₃ není vodík), vpodstatě podle kroku Dl popsaného výše.

Způsob Q

N /^1=0

Ři (LVI)

W₂—[—co₂r s r₃ krok Q3

Sulfoxid (LIX) + Sulfon.

(LX) krok Q¹ x

(LVU) w₂—p-CO₂H kiokQ4 s -------r₃

Sulfoxid + Sulfon (LXI) (LXII) krok Q2

Z A W₂—j— CONH₂ φ,. Sulfoxid + Sulfon (LVIII) Ř₃ <^LXI11) (^LXIV)

9* 9999 9 99 *9

9 9 9 9 9 999

9 9 · 9 99

163

999 99«99

9 999 ·♦·· 9···· kde R], R₃, Wj, W₂, X, Z', A, B a R jsou nezávisle definovány výše, kromě toho, že R₃ není vodík.

Ve způsobu Q se připraví sulfidové sloučeniny LVU a LVIII a poté z nich sloučeniny LIX, LX, LXI, LXII, LXIII a LXIV, stejně jako ze sulfidové sloučeniny LVI, a to oxidací sulfidových sloučenin LVI až LVIII stejným způsobem, jak je popsáno ve způsobu O.

Pro získání sloučeniny LVU se v kroku Q1 podrobí sloučenina LVI hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku Al popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LVIII se v kroku Q2 ponechá sloučenina LVU zreagovat v inertním rozpouštědle s amoniakem, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Krok Q3, který je postupem přípravy sloučenin LIX a LX, se provede reakcí sloučeniny LVI v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady s peroxidem jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxid vodíku nebo terc-butylhydroperoxid, vpodstatě podle kroku Ol popsaného výše.

Krok Q4, který je postupem přípravy sloučenin LXI a LXII, se provede reakcí sloučeniny LVII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady s peroxidem jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxid vodíku nebo terc-butylhydroperoxid, vpodstatě podle kroku Ol popsaného výše.

Krok Q5, který je postupem přípravy sloučenin LXIII a LXIV, se provede reakcí sloučeniny LVIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady s peroxidem jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxid vodíku nebo terc-butylhydroperoxid, vpodstatě podle kroku Ol popsaného výše.

Alternativně lze sloučeniny I až IV předloženého vynálezu, kde Z je nasycený heterocyklus-oxyskupina (případně mající 1 až 5 substitučních skupin oti), také syntetizovat následujícím způsobem.

0>

0 · 0

0

.164

Φ· 00*0 0 0 · 0 0 0

0 0

0 •*0 0

0

000 0000

Způsob R

Ri (XLVII)

krokÍRi

krok R5

(LXXII) krok

R₃

W₂—|-CONH2 y;

r₃ kde Ri, R₂, R3, Wi, W₂, X, Y', Z, Z', A, B a R jsou nezávisle definovány výše. Způsob R je postup přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo IV předloženého vynálezu, kde Z je nasycený heterocyklus-oxyskupina (případně

165 «· 9999 · ·· ·· · • · 9 · · · ····· • · ♦ ♦ · < 9· • •9 * · · · · ·9

9 9 9 9 9 99 · ··♦ 9999 ·♦ 999 mající 1 až 5 substitučních skupin ai), které mohou být chráněné, to jest sloučenin

LXVII, LXVIII, LXIX nebo LXXII.

Pro získání sloučeniny LXV se v kroku Rl ponechá sloučenina XLVII zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou VII, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LXVI se v kroku R2 ponechá sloučenina LXV zreagovat v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku B2 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LXVII se v kroku R3 ponechá sloučenina LXVI zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou mající skupinu Z chráněnou substituční skupinou nebo skupinami ot] (např. l,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranuronátem methylnatým), vpodstatě podle J. Am. Chem. Soc. 77, 3310 (1955) nebo Chem. Pharm. Bull. 39(8), 2124 až 2125 (1991).

Pro získání sloučeniny LXVIII se v kroku R4 podrobí sloučenina LXVII hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle J. Am. Chem. Soc. 77,3310 (1955) nebo Chem. Pharm. Bull. 39(8), 2124 až 2125 (1991).

Pro získání sloučeniny LXIX se v kroku R5 ponechá sloučenina LXVIII zreagovat v inertním rozpouštědle s amoniakem, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LXX se v kroku R6 podrobí sloučenina LXVI hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle kroku Al popsaného výše.

Pro získám sloučeniny LXXI se v kroku R7 ponechá sloučenina LXX zreagovat v inertním rozpouštědle s amoniakem, vpodstatě podle kroku B1 popsaného výše.

Pro získání sloučeniny LXXII se v kroku R8 ponechá sloučenina LXXI zreagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou mající skupinu Z chráněnou substituční skupinou nebo skupinami ot] (např. l,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D166

-glukopyranuronátem methylnatým), vpodstatě podle J. Am. Chem. Soc. 77, 3310 (1955) nebo Chem. Pharm. Bull. 39(8), 2124 až 2125 (1991).

Pro získání sloučeniny LXIX se v kroku R9 podrobí sloučenina LXXII hydrolýze v inertním rozpouštědle, vpodstatě podle J. Am. Chem. Soc. 77, 3310 (1955) nebo Chem. Pharm. Bull. 39(8), 2124 až 2125 (1991).

Sloučeniny I až IV, kde Z je hydroxyskupina, lze syntetizovat následujícím způsobem.

Způsob S

Způsob S je postup přípravy sloučenin XXXV až XL, získaných způsobem N a sloučenin XXXVI až XLVI, získaných způsobem O, kde Z je hydroxyskupina.

Pro získání sloučenin XXXV až XL a XLI až XLVI, kde Z je hydroxyskupina, se sloučeniny VI a XXXVII, jež jsou výchozími materiály ve způsobech N a O, kde Z je hydroxyskupina, podrobí reakcím způsobů N a O.

Sloučenina VI, kde Z je hydroxyskupina (to jest sloučenina XLVI), se připraví podle kroku Pl popsaného výše.

Alternativně lze použít výchozí sloučeniny mající substituční skupinu nebo skupiny chráněné, a to místo těch, které jsou ukázány ve výše popsaných schématech syntéz a po reakcích lze chránící skupinu nebo skupiny odstranit za zisku cílových sloučenin uvedených ve schématech.

Například když je substituční skupinou γ hydroxyskupina, sloučeniny, které mají chráněnou hydroxyskupinu (hydroxyskupiny), lze podrobit výše popsaným chemickým reakcím a poté lze chránící skupinu (skupiny) odstranit za zisku cílových sloučenin ukázaných ve výše popsaných schématech syntéz.

Po ukončení reakcí se cílové sloučeniny získané v postupných krocích odeberou z reakčních směsí jakoukoliv běžnou metodou. Cílová sloučenina se například získá vhodnou neutralizací reakčních produktů, odstraněním možných nerozpustných materiálů filtrací, poté přidáním organických rozpouštědel, která

167 nejsou s vodou mísitelná (např. ethylacetátu), oddělením organické fáze obsahující cílovou sloučeninu, která se poté promyje například vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla destilací. Cílové sloučeniny se oddělí a přečistí vhodnou kombinací jakýchkoliv běžných metod separace/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace a opakované srážení, chromatografie s vhodným elučním činidlem (činidly).

Dále lze sloučeniny předloženého vynálezu získat například běžnou metodou popsanou níže.

Fyziologicky aktivní sloučeniny (např. sloučeniny popsané v japonské zveřejněné patentové přihlášce H9 (1997)-295 970) lze podávat teplokrevným zvířatům a po předem určené době od zvířat shromažďovat biologické vzorky. Pro získání sloučeniny (sloučenin) předloženého vynálezu se dále cílová sloučenina (sloučeniny) izoluje z biologických vzorků a přečistí jakoukoliv separační metodou jako třeba kolonovou chromatografií.

Termín teplokrevný se týká zvířat, která jsou schopna termoregulace, aby si udržela konstantní teplotu těla bez ohledu na atmosférickou teplotu, v to zahrnujíc savce jako je pes, opice, králík, morče, krysa nebo myš a ptáky jako je kuře.

Termín biologický vzorek zahrnuje například plazmu, moč, výkaly (žluč), játra a ledviny.

Výše popsané sloučeniny I až IV předloženého vynálezu a jejich farmakologicky přijatelné soli, estery nebo amidy mají následující účinky. Aktivační účinek na PPARy, účinek snižující resistenci vůči inzulínu, hypoglykemický účinek, protizánětlivý účinek, imunoregulační účinek, inhibiční účinek vůči aldosareduktase, inhibiční účinek vůči 5-lipoxygenase, účinek tlumící produkci peroxidizovaného lipidu, aktivační účinek na PPAR, antiosteoporózní účinek, antagonistický účinek na leukotrieny, účinek podporující tvorbu adipózních buněk, účinek tlumící rakovinové φφ ·<·· · ·♦ ·· φ · φ φφ · · φ

ΦΦΦ · φφφφ φφφφ φ φφφφ · φφφ φ φ φ · · ·· · φφφ ···· φφ φφφ

168 bujení buněk nebo antagonistický účinek na vápník. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu a/nebo prevenci například diabetes mellitus, hyperlipémie, obezity, porušené glukosové tolerance, vysokého tlaku, ztučnění jater, diabetických komplikací jako je retinopatie, nefróza, neuropatie, katarakt nebo onemocnění koronárních tepen, arterioskleróza, gestační diabetes mellitus, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci jako je ischemická choroba srdeční, traumatická buněčná poranění zahrnující ta, která jsou způsobena nearterioskleroticky nebo ischemické onemocnění jako mrtvicí indukované mozkové poranění, dna, zánětlivá onemocnění jako je artroosteitida, stav bolesti, horečnatý stav, revmatická artritida, zánětlivá enteritida, akné, sluneční popálení, psoriáza, ekzém, alergie, astma, gastrointestinální vřed, kachexie, autoimunní onemocnění a pankreatitida, rakovina, osteoporóza a katarakt.

Dále jsou také výhodné farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající z výše popsaných sloučenin I až IV předloženého vynálezu a jejich farmakologicky přijatelných solí, esterů nebo amidů a alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající z aktivátorů RXR (agonistů RXR), oc-glukosidasových inhibitorů, inhibitorů aldosareduktasy, biguanidů, sloučenin statinového typu, inhibitorů syntézy skvalenu, sloučenin fibrátového typu, promotorů vychytávání LDL a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (zvláště zvýhodněné jsou přípravky pro prevenci a/nebo léčbu diabetů nebo diabetických komplikací).

Výše popsané sloučeniny I až IV předloženého vynálezu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli, estery nebo amidy lze použít pro léčbu nebo prevenci výše popsaných nemocí, a to podáváním samotné sloučeniny nebo v kombinaci s farmakologicky vhodným vehikulem a/nebo zřeďovadlem ve vhodné dávkovači formě jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy pro orální podávání nebo injekce nebo čípky pro parenterální podávání.

169

Tyto přípravky lze připravit jakoukoliv dobře známou technikou a mohou také obsahovat jakékoliv aditivum nebo aditiva jako jsou vehikula, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla, stabilizátory, korigující látky a/nebo zřeďovadla. Příklady organických vehikul jsou například glukosové deriváty jako je laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a sorbitol, škrobové deriváty jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, celulosové deriváty jako je krystalická celulosa, arabská guma, dextran a Pullulan. Příklady anorganických vehikul jsou například křemičitanové deriváty jako je jemná bezvodá kyselina křemičitá, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a metahlinitokřemičitan horečnatý, fosforečnany jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako je síran vápenatý. Lubrikační činidla zahrnují například stearovou kyselinu a kovové stearáty jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, mastek, koloidní oxid křemičitý, vosky jako je včelí vosk nebo vorvaňoviny, kyselinu boritou, adipovou kyselinu, sírany jako je síran sodný, glykol, fumarovou kyselinu, benzoát sodný, D,L-leucin, sodnou sůl mastné kyseliny, laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný nebo laurylsulfát hořečnatý, křemičitany jako je anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité a výše popsané škrobové deriváty. Pojivá zahrnují například hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, poly(vinylpyrrolidon), Macrogol a výše popsané vehikulové sloučeniny. Rozvolňovadla zahrnují například celulosové deriváty jako nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu, karboxymethylcelulosu, karboxymethylcelulosu vápenatou, vnitřně zesíťovanou karboxymethylcelulosu sodnou, chemicky modifikované škrobové-celulosové sloučeniny jako je karboxymethylškrob, karboxymethylškrob sodný nebo zesíťovaný poly(vinylpyrrolidon).

Stabilizátory zahrnují například estery p-hydroxybenzoové kyseliny jako je methylparaben nebo propylparaben, alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol

• · ♦ * ♦ ·

170 nebo fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly jako je fenol nebo krezol, thimerosal, dehydrooctovou kyselinu a sorbovou kyselinu. Korigující látky zahrnující sladidla, okyselující činidla a aromatické látky, které se v oboru běžně používají.

Dávkovači množství závisejí na stavu onemocnění, věku pacienta, cestě podávání a/nebo jiných podmínkách, i když přípravky se pacientovi s výhodou podávají například orálně 0,001 až 500 mg/kg a s výhodou 0,01 až 50 mg/kg na dávku nebo nitrožilně 0,005 až 50 mg/kg a s výhodou 0,05 až 5 mg/kg v jednotlivé dávce nebo několika rozdělených dávkách na den v závislosti na stavu léčeného onemocnění.

Následující příklady, příklady přípravy a testové příklady jsou zamýšleny pro další ilustraci předloženého vynálezu a neomezují rámec tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methylester 3 - [4- [6-(4-adamantan-1 -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-1)

Směs methylesteru 3-[4-[4-(4-adamantan-l-yl)fenoxy)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)fenylaminokarbonylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (0,8 g) a 4M chlorovodíku/dioxanu (20 ml) byla míchána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Za sníženého tlaku se odpařilo • 0 0 0 0·

0 · 00 · ·

0 0 · ·

0 0·· ·

0 0 *0 0 0 0

0 0·· 0··0 ·· ···

171 rozpouštědlo reakční směsi. Zbytek byl zneutralizován hydrogenuhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku byl odpařen ethylacetát. Odparek byl krystalizován z roztoku hexan : ethylacetát = 4 : 1 a filtrací byly izolovány krystaly za zisku titulní sloučeniny (0,43 g, teplota tání 118 až 120 °C).

Příklad 2

- [4- [6-(4-Adamantan-1 -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina (uvedený příklad sloučeniny číslo 1-1)

Směs methylesteru 3-[4-[6-(4-adamantan-l-ylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (0,25 g), vodného roztoku 2M hydroxidu sodného (2 ml) a methanolu (5 ml) byla míchána 2 hodiny při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán tetrahydrofuran (5 ml) a směs byla 4 hodiny míchána. Reakční směs byla vlita do vody a zneutralizována kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku byl odpařen ethylacetát. Odparek byl krystalizován z ethylacetátu a filtrací byly izolovány krystaly za zisku titulní sloučeniny (0,23 g, teplota tání 148 až 149 °C).

172

Příklad 3

Methylester 3 - [4- [6-(3,5 -di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-86)

Směs methylesteru 3-[4-[4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)fenylaminokarbonylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (0,5 g) a 4M chlorovodíku/dioxanu byla zpracována postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1 za zisku titulní sloučeniny (0,24 g, R_f = 0,15 (tenkovrstvá chromatografie na silikagelu s eluentem hexan : ethylacetát = 3 : 1)).

Příklad 4

- [4- [6-(3,5 -Di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionová kyselina (příklad uvedené sloučeniny číslo 1 -86)

Reakce a izolace byla provedena postupem podobným postupu popsanému v příkladu 2, použitím methylesteru 3-[4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l·♦ «··>

173

-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (0,22 g), vodného roztoku 2M hydroxidu sodného (2 ml) a methanolu (5 ml) za zisku titulní sloučeniny (0,13 g, teplota tání 40 až 46 °C).

Příklad 5

Methylester 4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčné kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-177)

Směs 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyaceto-N-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methoxyfenyl]amidu (4,5 g), methanolu (40 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (40 ml) byla zpracována postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1 a odparek byl rekrystalizován ze směsi dimethylformamid/ethylacetát za zisku titulní sloučeniny (1,84 g, teplota tání 169 až 170 °C).

Příklad 6

Hydrochlorid 4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčné kyseliny (hydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-177)

.HCl

Směs methylesteru 4-(l-methyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčné kyseliny (0,2 g), methanolu (5 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (10 ml) byla 2 hodiny míchána při laboratorní teplotě.

Reakční směs byla zakoncentrována za zisku krystalů. Krystaly byly promyty směsí methanolu a etheru za zisku titulní sloučeniny (0,2 g, teplota tání 193 až 195 °C).

Příklad 7

4-( 1 -Methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčná kyselina (uvedený příklad sloučeniny číslo 1-177)

··	Λ	« 4·		··
•	• ·	·· · ·	•	*	• 4
9	4 4	9 *	9	•
•	• 4	• ·	9	•
44	•	•ii ····		«·	• ·

174

Směs methylesteru 4-(l-methyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčné kyseliny (0,15 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (2 ml) byla 3 hodiny zahřívána pod zpětným tokem. Reakční směs byla zakoncentrována a voda z odparku byla odstraněna azeotropní destilací v dioxanu a filtrací byly izolovány krystaly za zisku titulní sloučeniny (0,15 g), teplota tání 216 až 218 °C).

Příklad 8

Methylester 2-ethoxy-3 -[4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-179)

MeO

EtO

CO₂Wle

·* » •	9 > • ·	«» ·· »· < · • *	··	··
• •	• •
•	• ·	• ·	•	•
	•				• 4

175

Směs methylesteru [4-(1 -methyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)phenyljpropionové kyseliny (0,6 g), methyljodidu (0,52 ml), oxidu stříbrného (0,88 g) a dimethylformamidu (15 ml) byla 4,5 hodiny zahřívána a poté míchána přes noc při laboratorní teplotě. Nerozpustný materiál z reakční směsi byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku byl odpařen ethylacetát. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = = 2 : 3 za zisku titulní sloučeniny (0,15 g, teplota tání 88 až 92 °C).

Příklad 9

Hydrochlorid 2-ethoxy-3-[4-(l-methyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny (hydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-179)

Směs methylesteru 2-ethoxy-3-[4-(l -methyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny (0,17 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (2 ml) byla zahřívána 1,5 hodiny pod zpětným tokem. Reakční směs byla zakoncentrována a voda byla z odparku odstraněna azeotropní destilací v dioxanu a filtrací byly izolovány krystaly titulní sloučeniny (0,16 g, teplota tání 143 až 146 °C).

Příklad 10

176

Methylester 4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-l -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylmléčné kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-170)

CO₂Me

Reakce byla provedena postupem podobným postupu v příkladu 1, použitím

4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyaceto-N-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl]amidu (5,98 g), methanolu (50 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (50 ml). Z reakční směsi bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo a odparek byl zneutralizován hydrogenuhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku byl odpařen ethylacetát. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = = 1 : 2 až 1 : 3 za zisku titulní sloučeniny (3,15 g, 172 až 173 °C).

Příklad 11

Hydrochlorid methylesteru 4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-1 -methyl-1H

-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenylmléčné kyseliny (hydrochlorid methylesteru uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-170)

O'

HO

Titulní sloučenina (0,195 g, teplota tání 113 až 119 °C) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, použitím methylesteru

4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trímethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylmléčné kyseliny (0,2 g), methanolu (2 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (5 ml).

Příklad 12

177

Methylester 4- [6-(3,5 -di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1H

-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenylmléčné kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-87)

CO₂Me

Titulní sloučenina (2,6 g, teplota tání 155 až 156 °C) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1, použitím 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyaceto-N-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl]amidu (5,1 g), methanolu (40 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (40 ml).

Příklad 13

Hydrochlorid methylesteru 4-(6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l -methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenylmléčné kyseliny (hydrochlorid methylesteru uvedeného příkladu sloučeniny číslo 1-87)

178

CO₂Me .HCI

Titulní sloučenina (0,19 g, teplota tání 135 až 139 °C) byla získána podobnou reakcí a přečištěním jako v příkladu 6, použitím methylesteru 4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyJfenylmléčné kyseliny (0,2 g) a 4M chlorovodíku/dioxanu (10 ml).

Příklad 14

Methylester 4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-177)

Směs methylesteru 2-azido-3 -[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)fenyl]propionové kyseliny (2,42 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a trifenylfosfinu (1,6 g) byla 1,5 hodiny míchána při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda (5 ml) a směs byla 1 hodinu míchána při 60 °C. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku byl odpařen ethylacetát. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí ethylacetát - tetrahydrofuran za zisku titulní sloučeniny (1,63 g, teplota tání 108 až 111 °C).

Příklad 15

179

Methylester N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-188)

Směs methylesteru 4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (1,1 g), 2-benzoylcyklohexanonu (0,7 g), paládia na uhlíku (10%, 0,2 g) a anisolu (15 ml) byla zahřívána 21 hodin pod zpětným tokem. Nerozpustný materiál reakční směsi byl odstraněn filtrací a anisol z filtrátu byl za sníženého tlaku odpařen. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 1 : 2 za zisku titulní sloučeniny (0,95 g, Rf = 0,51 (tenkovrstvá chromatografie na silikagelu použitím eluentu směsi hexan : ethylacetát =1 : 3)).

Příklad 16

Hydrochlorid methylesteru N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (hydrochlorid methylesteru uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-188)

• HCI

Titulní sloučenina (0,195 g, teplota tání 132 až 136 °C) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, použitím methylesteru N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (0,45 g), methanolu (2 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (10 ml).

180

Příklad 17

N-(2-Benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalanin (uvedený příklad sloučeniny číslo 3-188)

Titulní sloučenina (0,44 g, teplota tání 140 až 146 °C) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, použitím methylesteru N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (0,45 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a dioxanu (5 ml).

Příklad 18

Dihydrochlorid 4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (dihydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-177)

MeO'

.2HCI •··· · 0 · ·· · • · · · · · · · ♦ · · ··· · · · · · ··· · · * · 0 · ·

0 0 0 0 0 0 0 • · · ·♦· ···· e· 000

181

Titulní sloučenina (0,11 g, teplota táni 235 až 237 °C (dec) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, použitím methylesteru 4-(6-methoxy-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (0,12 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (2 ml).

Příklad 19

Methylester 4- [6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-285)

Titulní sloučenina (0,62 g, Rf = 0,39 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelu (LiChroprep NH2 (Měrek)) s eluentem hexan : ethylacetát = 1:2) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, použitím methylesteru 4-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenylaminokarbonylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu (1,05 g), methanolu (5 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (10 ml) a poté kapalinovou chromatografii (LiChroprep NH2 (Měrek)) s eluentem směsí hexan : ethylacetát =1 : 2.

Příklad 20

Dihydrochlorid 4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl- lH-benzimidazol-2182

999999 · · · · 9 · • · 9 · 9 · · · · 9 ·

9 9 99999 • 99 9 · 99999

999 9 9«99

Β 9999999 · ·999

-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanmu (dihydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-285)

Směs methylesteru 4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu (0,25 g), monohydrátu hydroxidu lithného (0,04 g), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2 ml) byla 3 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Reakčni směs byla zneutralizována 1M kyselinou chlorovodíkovou a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na koloně LiChroprepDIOL (Měrek) s ethylacetátem jako eluentem za zisku žluté látky. K roztoku této látky v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán 4M chlorovodík/dioxan (1 ml) za zisku krystalů. Filtrací byly izolovány krystaly za zisku titulní sloučeniny (0,11 g), teplota tání 148 až 155 °C).

Příklad 21

Methylester 4-[6-[4-(4-trifluormethylfenylureido)-3,5-dimethylfenoxy]-l-methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-299)

183

K roztoku methylesteru 4-[6-[4-amino-3,5-dimethylfenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu (0,35 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán 4-trifluorfenylisokyanát (0,1 ml). Směs byla 20 hodin míchána při laboratorní teplotě a poté za sníženého tlaku zakoncentrována. Odparek byl chromatografován na koloně LiChroprepDIOL (Měrek) s eluentem směsí hexan : ethylačetát = 1 : 3 za zisku titulní sloučeniny (0,43 g, R_f = 0,59 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelu (LiChroprepDIOL (Měrek)) s ethylacetátem jako eluentem).

Příklad 22

4-[6-[4-(4-Trifluormethylfenylureido)-3,5-dimethylfenoxy]-l-methyl-lH

-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalanin (uvedený příklad sloučeniny číslo 3-299)

Směs methylesteru 4-[6-[4-(4-trifluormethylfenylureido)-3,5-dimethylfenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu (0,4 g), monohydrátu hydroxidu lithného (0,042 g), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2 ml) byla 4 hodiny míchána za laboratorní teploty a poté 2 dny ponechána stát. Reakční směs byla zneutralizována 1M kyselinou chlorovodíkovou a rozdělena

000040 » 4 · 04 · « 0 · 0 0 · 0 4400 · ♦ 0 0000 • · 0 0 0 · 0 · 0 0 • · · 0« 000 •0 9 0000000 00 000

184 mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným a poté za sníženého tlaku zakoncentrován. K roztoku žluté látky odparku v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4M chlorovodík/dioxan (4 ml) a poté bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. K odparku byl přidán ether za zisku krystalů. Filtrací byly izolovány krystaly za zisku titulní sloučeniny(0,38 g, teplota tání 165 až 172 °C).

Příklad 23

Methylester N-methansulfonyl-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-261)

K roztoku methylesteru 4-(6-methoxy-l -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (0,2 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) a dimethylformamidu (3 ml) byly postupně přidány pyridin (0,09 ml) a anhydrid methansulfonové kyseliny (0,14 g). Směs byla 3 hodiny míchána při laboratorní teplotě a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zakoncentrován za zisku krystalů. Filtrací byly izolovány krystaly za zisku titulní sloučeniny (0,12 g, 168 až 171 °C).

Příklad 24

Hydrochlorid N-methansulfonyl-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy )fenylalaninu (hydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 3-261)

185

Titulní sloučenina (0,11 g, teplota tání 211 až 217 °C) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, užitím methylesteru N-methansulfonyl-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu (0,11 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a dioxanu (4 ml).

Příklad 25

Ethylester 3 -[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-merkaptopropionové kyseliny (ethylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-1)

Roztok hydroxidu draselného (30 g) ve vodě (150 ml) byl přidán k suspenzi hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (8,0 g) v ethanolu (150 ml). Směs byla 4 hodiny míchána při 75 °C a vlita do ledové vody a okyselena kyselinou chlorovodíkovou a 30 minut míchána za zisku krystalů. Krystaly byly izolovány filtraci, promyty vodou a za sníženého tlaku vysušeny. Roztok krystalů v bezvodém ethanolu (100 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (200 ml) byl ponechán 2 dny stát při laboratorní teplotě. Za sníženého tlaku bylo rozpouštědlo odpařeno. K odparku byla přidána voda a směs byla zneutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté

186 rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na koloně LiChroprepNH2 (Měrek) s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 4 : 1 za zisku titulní sloučeniny (3,93 g, Rf = 0,45 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelu (LiChroprepNH2 (Měrek) s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 1 : 5).

Příklad 26

Ethylester 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (ethylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo

5-4)

K roztoku ethylesteru 3-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionové kyseliny (3,9 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) byly postupně přidány methyljodid (0,87 ml) a triethylamin (1,94 ml). Směs byla ponechána stát přes noc. Ke směsi byl dále přidán methyljodid (0,6 g) a triethylamin (1,3 ml) a poté byla směs 70 minut míchána. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo reakční směsi. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem hořečnatým a poté zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 1 : 1 za zisku titulní sloučeniny (3,58 g, R_f = 0,45 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelu s eluentem směsí hexan : ethylacetát = = 1:1), která byla ponechána stát při laboratorní teplotě za zisku pevné látky

187 (teplota tání 74 až 76 °C).

Příklad 27

Hydrochlorid 3-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (hydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo

5-4)

K roztoku ethylesteru 3-[4-(6-methoxy-l-methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (2,0 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) byly postupně přidány monohydrát hydroxidu draselného (0,42 g) a dimethylformamid (5 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Po přidání hydroxidu draselného (0,42 g) a vody (5 ml) byla směs 20 minut míchána při laboratorní teplotě. Poté po přidání dimethylformamidu (5 ml) byla směs dále míchána 1 hodinu při laboratorní teplotě, a ponechána stát přes noc. K reakční směsi byl dále přidán hydroxid draselný (0,42 g), voda (5 ml) a dimethylformamid (5 ml) a směs byla 8 hodin míchána při 75 °C. Reakční směs byla vlita do 1M kyseliny chlorovodíkové (800 ml), míchána 30 minut a zfiltrována za zisku krystalů. Krystaly byly promyty postupně vodou, acetonem a ethylacetátem a vysušeny za sníženého tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,27 g, teplota tání 201 až 206 °C).

Příklad 28 • · · ♦ · ·♦ • ·· •99 ·· • · » * « • « · ♦ · · · · « · ·

188

Amid 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-4)

MeO

N

N CONH₂

Me ^MeS

Ke směsi 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (1,1 g), tetrahydrofuranu (15 ml) a dimethylformamidu (15 ml) byly postupně přidány triethylamin (0,82 ml) a ethylchlorformiát (0,28 ml). Směs byla 30 minut míchána při laboratorní teplotě. Po přidání vodného roztoku amoniaku (5 ml, 28%) byla směs 15 minut míchána při laboratorní teplotě a ponechána stát přes noc. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo reakční směsi. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zakoncentrován. Odparek byl promyt ethylacetátem a poté rekrystalizován ze směsi ethanolu a ethylacetátu za zisku titulní sloučeniny (0,45 g, teplota tání 204 až 206 °C).

Příklad 29

Amid 3 -[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfenylpropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-21) a amid 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methyísulfonylpropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-22) n

N

Me

MeO

conh₂ +

O—s,

Me

CONH₂

189

Amid 3 - [4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylthiopropionové kyseliny (0,35 g) byl přidán k sulfolanu (8 ml) a dichlormethanu (15 ml). Ke směsi byl postupně přidán hydrogenuhličitan sodný (84 mg) a m-chlorperoxybenzoová kyselina (0,22 g). Tato směs byla 1,5 hodiny míchána při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán vodný roztok síranu sodného (5 ml, 2%) a směs byla 10 minut míchána při laboratorní teplotě. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zakoncentrován. Odparek byl chromatografován na koloně LiChroprep NH2 (Měrek) s eluentem směsí ethanol: ethylacetát = 1 :15 za zisku titulních sloučenin (3,93 g, Rf = 0,45 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce (LiChroprep NH2 (Měrek)) s eluentem směsí hexan : ethylacetát =1:5) jako krystalů. Krystaly byly rekrystalizovány ze směsi ethanolu a ethylacetátu za zisku amidu 3 - [4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylsulfenylpropionové kyseliny (0,14 g, teplota tání 188 až 190 °C) a amidu 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfonylpropionové kyseliny (0,12 g, teplota tání 233 až 236 °C).

Příklad 30

Amid 3-[4-[6-(p-D-glukopyranosyloxyuronová kyselina)-1 -methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-48)

conh₂

HO

OH

• · • · ♦ ·	···· • •	• 9 9 • · · · • 9	99 9 9 9 ·	9 ·
• ·	•	• ·	• ·
♦ 9	•	999 9999	99	9»

190

Hydrochlorid 5-[4- [6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (5 mg/kg) byl orálně podán kryse a její žluč byla odebírána v čase 0 až 24 hodin. Žluč byla lyofílizována a zbytek byl chromatografován na ODS koloně (plněné ODS-A 120-S-75, výrobkem firmy YMS Co., Ltd.) užitím gradientově eluce vodou (pH 4, upravené 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou): acetonitrilem = 100 : 0 až 60 : 40 jako eluentu za zisku surového metabolitu. Surový metabolit byl dále přečištěn pomocí HPLC za zisku titulní sloučeniny (m/z 548 [M+H]⁺ EIS-MS, Q-TOF hybridní typ MS/MS spektrometru (výrobek firmy Micromass UK Co.)).

HPLC podmínky (gradientová metoda) HPLC přístroje - Hitachi HPLC gradientový systém (čerpadlo L-6200 Intelligent Pump, integrátor D-2500 Chromato-Integrator, UV detektor L-4000 UV detector), kolona byla YMC-Pack ODS-A A-312 (délka 150 mm, vnitřní průměr 6,0 mm, velikost částic 5 pm, výrobek firmy YMC Co., Ltd.), průtok byl 1,0 ml/min, teplota byla laboratorní teplota, retenční čas byl 13,9 minut, mobilní fází byla mobilní fáze A voda (0,01% roztok trifluoroctové kyseliny), mobilní fáze B acetonitril (0,01 % roztok trifluoroctové kyseliny), podmínky gradientově eluce byly 0 minut mobilní fáze A 88%, mobilní fáze B 12%, 30 minut mobilní fáze A 40%, mobilní fáze B 60%, 35 minut mobilní fáze A 10%, mobilní fáze B 90%, 40 minut mobilní fáze A 10%, mobilní fáze B 90%, detekcí byla UV detekce při vlnové délce 220 nm, radioimunoanalytická detekce s detekcí ¹⁴C, detektor byl Flow-one/beta-Radiomatic525TR (výrobek firmy Packard Co., Ltd.), kapalinový scintilátor byl ULTIMA-FLO M (výrobek firmy Packard Co., Ltd.),

191

4 4 4 4 ♦ · ·

4· · 4»· 4444 44 444 průtoková rychlost byla 3,0 ml/min.

Příklad 31

Amid 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfenylpropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-21)

Titulní sloučenina (m/z 403 [M+H]⁺ (EIS-MS, Q-TOF hybridní typ MS/MS spektrometru (výrobek firmy Micromass UK Co.)), retenční čas 18,2 minuty) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 30.

Příklad 32

Amid 3-[4-(6-hydroxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-26)

Titulní sloučenina (m/z 372 [M+H]⁺ (EIS-MS, Q-TOF hybridní typ MS/MS spektrometru (výrobek firmy Micromass UK Co.)), retenční čas 18,2 minuty) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 30.

Příklad 33

192

Hydrochlorid 5-[4-[6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (5 mg/kg) byl orálně podán kryse a její moč byla odebírána v čase 0 až 24 hodin. Moč byla lyofilizována a zbytek byl chromatografován na ODS koloně (plněné ODS-A 120-S-75, výrobkem firmy YMS Co., Ltd.) užitím gradientově eluce vodou (pH 4, upravené 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou): acetonitrilem = 100 : 0 až 60 : 40 jako eluentu za zisku surového metabolitu. Surový metabolit byl dále přečištěn pomocí HPLC za zisku titulní sloučeniny (m/z 402 [M+H]⁺ EIS-MS, Q-TOF hybridní typ MS/MS spektrometru (výrobek firmy Micromass UK Co.)).

HPLC podmínky (gradientová metoda)

HPLC přístroje - Hitachi HPLC gradientový systém (čerpadlo L-6200 Intelligent Pump, integrátor D-2500 Chromato-Integrator, UV detektor L-4000 UV detector), kolona byla YMC-Pack ODS-A A-312 (délka 150 mm, vnitřní průměr 6,0 mm velikost částic 5 pm, výrobek firmy YMC Co., Ltd.), průtok byl 1,0 ml/min, teplota byla laboratorní teplota, retenční čas byl 17,2 minuty, mobilní fází mobilní fáze A voda (0,01% roztok trifluoroctové kyseliny), mobilní fáze B acetonitril (0,01 % roztok trifluoroctové kyseliny), podmínky gradientově eluce byly 0 minut mobilní fáze A 88%, mobilní fáze B 12%, 30 minut mobilní fáze A 40%, mobilní fáze B 60%, ·«·*«· · ·· ·♦ • · ♦ «··· ·*· • · · · · · ·

193 minut mobilní fáze A 10%, mobilní fáze B 90%, minut mobilní fáze A 10%, mobilní fáze B 90%, detekcí byla UV detekce při vlnové délce 220 nm, radioimunoanalytická detekce s detekcí ¹⁴C, detektor byl Flow-one/beta-Radiomatic525TR (výrobek firmy Packard Co., Ltd.), kapalinový scintilátor byl ULTIMA-FLO M (výrobek firmy Packard Co., Ltd.), průtoková rychlost byla 3,0 ml/min.

Příklad 34

Titulní sloučenina (m/z 403 [M+H]⁺ (EIS-MS, Q-TOF hybridní typ MS/MS spektrometru (výrobek firmy Micromass UK Co.)), retenční čas 18,3 minuty) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 33.

Příklad 35

Hydrochlorid 3 - [4-[6-(β -D-glukopyranosyloxyuronová kyselina)-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-merkaptopropionové kyseliny (hydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-45)

«· φφφφ φ φφ ·· · · · · · · 9 · Φ

ΦΦΦ Φ « · ·

194 • ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ

ΦΦ Φ »<»·«·· ΦΦ »»·

Κ suspenzi l-O-[l-methyl-2-[4-(2,4-thiazolidindion-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-lH-benzimidazol-2yl]-p-D-glukopyranosyloxyuronové kyseliny v ethanolu byl přidán vodný roztok hydroxidu draselného a směs byla míchána. Reakčni směs byla vlita do ledové vody a okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Tato směs byla míchána a sraženina byla zfiltrována a vysušena za sníženého tlaku za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 36

Hydrochlorid ethylesteru 3 -[4-(6-hydroxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (hydrochlorid ethylesteru uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-26)

Směs terc-butyl-N- {2- [4-(2-methylthio-2-ethoxykarbonylethyl)fenoxyacetylamino]-5-hydroxyfenyl}-N-methylkarbamátu (11 g), ethanolu (50 ml) a 4M chlorovodíku/dioxanu (200 ml) byla ponechána stát při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo reakčni směsi bylo odpařeno a odparek byl zfiltrován za zisku sraženiny, která byla promyta ethylacetátem za zisku titulní sloučeniny (6,12 g, teplota tání 149 až 152 °C) jako šedavě bílého prášku.

Příklad 37

Hydrochlorid 3-[4-(6-hydroxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-

44		944«	• 44	• 4
•	4	4	·· 4 4	4	4	• 4
4	•	•	4 4	4	4
4	4	•	9 4	4	•
>4		4	44 · 4444	4 4		44

195

-methylthiopropionové kyseliny (hydrochlorid uvedeného příkladu sloučeniny číslo

5-26)

Titulní sloučenina (2,7 g, teplota tání 195 až 198 °C, světle červený prášek) byla získána postupem podobným postupu popsanému v příkladu 27, použitím hydrochloridu ethylesteru 3-[4-(6-hydroxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (6 g), hydroxidu draselného (6 g), N,N-dimethylformamidu (50 ml) a destilované vody (50 ml).

Příklad 38

Amid 3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionové kyseliny (amid uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-1)

Směs 2-acetylthio-3 - [4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny (1,53 g), bezvodého triethylaminu (0,4 g), chlorethylformiátu (0,65 g), bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla 1 hodinu míchána při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán vodný roztok amoniaku (20 ml, 28%) a tato směs byla 2 hodiny míchána a poté ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem hořečnatým a poté zakoncentrován. Odparek byl přečištěn kapalinovou chromatografií (LiChroprep NH2 (Měrek)) s eluentem

4·	····	e ··	4«
• ·	•	·· φ ·		•	··
• ·	•	• ·	• ·
• ·	•	« ·		•
··	•	···	··	··

196 směsí ethanol: ethylacetát =1 : 12 za zisku titulní sloučeniny (0,21 g, teplota tání

204 až 208 °C) jako světle žlutého prášku.

Příklad 39

Hydrochlorid methylesteru 3-(4-(1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (hydrochlorid methylesteru uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-67)

Směs methylesteru 3-(4-(1-methyl-6-methylthio-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionové kyseliny (7,14 g), methyljodidu (3,78 g), triethylaminu (2,69 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (200 ml) byla 23 hodin míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrován. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát =1 : 2 a na produkt se působilo 4M chlorovodíkem/ethylacetátem za zisku titulní sloučeniny (5,75 g, teplota tání 163 až 166 °C).

Příklad 40

Hydrochlorid 3-(4-(1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylthiopropionové kyseliny (hydrochlorid methylesteru uvedeného příkladu sloučeniny číslo 5-67) ·· · ···· ··· • · · · · · ·

197

Směs hydrochloridu methylesteru 3-[4-(l-methyl-6-methylthio-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny (5,75 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a 1,4-dioxanu (100 ml) byla 90 minut zahřívána pod zpětným tokem. Reakční směs byla zakoncentrována do sucha. K odparku byl přidán tetrahydrofuran a na směs se působilo ultrazvukem. Nerozpustný materiál byl izolován filtrací, promyt ethylacetátem, rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu a znovu vysrážen etherem za zisku titulní sloučeniny (5,02 g, teplota tání 193 až 196 °C).

Příklad 41

Methylester 3 - [4-( 1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylthiopropionové kyseliny (methylester uvedeného příkladu sloučeniny číslo

5-67)

Surový 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methylthioanilin (54,8 g, Rf = 0,16 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1) byl získán postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 5, použitím 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methylthionitrobenzenu (55,9 g), paládia na uhlíku (7,25 g, 10%) a směsi methanol: 1,4-dioxan = 1:1 (600 ml).

······ · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ·

198

Směs 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methylthioanilinu (54,8 g), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (64,0 g), diethylkyanfosfonátu (36,8 g), triethylaminu (22,8 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (300 ml) byla 67 hodin míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a k odparku byla přidána voda. Směs byla zneutralizována 3M kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován. Odparek byl rozpuštěn v 4M chlorovodíku/dioxanu (150 ml) a roztok byl 15 hodin míchán při laboratorní teplotě a poté 5 hodin při 80 °C. Reakční směs byla zakoncentrována, zneutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo extraktu bylo odpařeno a odparek byl přesrážen použitím Ν,Ν-dimethylformamidu a ethylacetátu za zisku sraženiny. Sraženina byla suspendována v 4M chlorovodíku/ethylacetátu a filtrací byla získána nerozpustná látka, která byla promyta ethylacetátam a vysušena na vzduchu za zisku žádaného meziproduktu.

Roztok meziproduktu (35,2 g) ve vodě (200 ml) a methanolický roztok methanolátu sodného (300 ml, 28%) byl 90 minut míchán při 80 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a okyselena 6M kyselinou chlorovodíkovou za zisku sraženiny. Sraženina byla oddělena filtrací, postupně promyta vodou a ethylacetátem a poté vysušena za sníženého tlaku za zisku žádaného produktu.

Směs produktu (22,4 g), 4M chlorovodíku/dioxanu (150 ml) a methanolu (150 ml) byla 65 hodin míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována, zneutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5%) a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrován. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s

0 0 0 0 0 · ·· · ·

0 0 0000 000

199 • 0 0 0 0 0 0 00 0 000 0000 00 000 eluentem směsí hexan : ethylacetát = 1 : 3 za zisku titulní sloučeniny (7,49 g, teplota tání 97 až 100 °C).

Srovnávací příklad 1

Methylester 4-(terc-butoxykarbonylmethoxy)fenylmléčné kyseliny t-BuOoC^O—v /)—\ ý- CO₂Me HO

Směs methylesteru 4-hydroxyfenylmléčné kyseliny (18,5 g), terc-butylesteru bromoctové kyseliny (14 ml), bezvodého uhličitanu draselného (26,0 g) a bezvodého dimethylformamidu (300 ml) byla 10 hodin míchána při 60 °C a poté ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 2 : 1 až 1 : 1 za zisku titulní sloučeniny (17,5 g, R_f= 0,62 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 1 : 1).

Srovnávací příklad 2

Methylester 3 - [4-(terc-butoxykarbonylmethoxy)fenyl] -2-(4-fluorbenzyloxy)-

······ · ·· «· • · ···· · · ·

Směs methylesteru 4-(terc-butoxykarbonylmethoxy)fenylmléčné kyseliny (3,0

g), 4-fluorbenzylbromidu (2,4 ml), oxidu stříbrného (9,0 g) a toluenu (60 ml) byla 3 hodiny míchána při 80 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku zakoncentrován. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = = 5 : 1 za zisku titulní sloučeniny (2,9 g, R_f = 0,39 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentam směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1).

Srovnávací příklad 3

Methylester 3 - [4-(karboxymethoxy)fenyl] -2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny

200

Roztok methylesteru 3-[4-(terc-butoxykarbonylmethoxy)fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (2,8 g) v 4M chlorovodíku/dioxanu (50 ml) byla 3 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla za sníženého tlaku zakoncentrována za zisku titulní sloučeniny (2,42 g, Rf = 0,10 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = = 5:1).

Srovnávací příklad 4

4-(4-Adamantan-l-ylfenoxy)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzen

······ · ·· ·· • · ♦ ···* · · · • · · · · · ·

201

Po promytí hydridu sodného (2,1 g) hexanem se k němu přidal dimethylformamid (200 ml). Dále byl na ledové lázni přidán 4-(l-adamantyl)fenol (10 g) a tato směs byla 1 hodinu míchána při laboratorní teplotě. K této reakční směsi byl na ledové lázni přidán 4-chlor-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzen (15,1 g). Směs byla 2 hodiny míchána při laboratorní teplotě a poté ponechána stát 2 dny při laboratorní teplotě. Za sníženého tlaku byl odpařen dimethylformamid. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentam směsí hexan : ethylacetát = = 10 :1 za zisku titulní sloučeniny (23,0 g, R_f = 0,63 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1).

Srovnávací příklad 5

4-(4-Adamantan-l-ylfenoxy)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)anilin

Směs 4-(4-adamantan-1 -ylfenoxy)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzenu (14 g), paládia na uhlíku (1,50 g, 10%) a methanolu (300 ml) byla 2 hodiny míchána při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku a poté 2 hodiny při 50 °C, ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě a poté 2 hodiny míchána při 50 °C. Nerozpustný materiál z reakční směsi byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1 za zisku titulní sloučeniny (6,70 g, teplota tání 85 až 90 °C).

202

Srovnávací příklad 6

Methylester 3-{4-[4-(4-adamantan-l-ylfenoxy)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)fenylaminokarbonylmethoxy]fenyl}-2-(4-fluorbenzyloxy)-propionové kyseliny

Diethylkyanfosfonát (0,30 ml) byl přidán k roztoku methylesteru 3-[4-(karboxymethoxy)fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (0,6 g), 4-(4-adamantan-l-ylfenoxy)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)anilinu (0,75 g) a triethylaminu (0,28 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs byla 5 hodin míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentam směsí hexan : ethylacetát = = 3 : 1 za zisku titulní sloučeniny (1,08 g, teplota tání 52 až 56 °C).

Srovnávací příklad 7

4-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzen

HO

S'

203

Směs 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylmerkaptanu (8,0 g), 4-chlor-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzenu (9,62 g), uhličitanu draselného (23,2 g) a dimethylformamidu (150 ml) byla 1 hodinu míchána při 80 °C. Dimethylformamid byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentam směsí hexan : ethylacetát = 20 : 1 až 10 : 1 za zisku titulní sloučeniny (12,1 g, teplota tání 140 až 141 °C).

Srovnávací příklad 8

4-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)anilín

Titulní sloučenina (8,82 g, teplota tání 95 až 96 °C) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 5, použitím 4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzenu (9,4 g), paládia na uhlíku (9,4 g, 10%) a methanolu (100 ml).

Srovnávací příklad 9

Methylester 3-{4-[4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)fenylaminokarbonylmethoxy]fenyl}-2-(fluorbenzyloxy)propionové kyseliny • · · ·

Titulní sloučenina (0,60 g, R_f = 0,48 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 6, použitím 4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)anilínu (2,28 g), methylesteru 3-[4-(karboxymethoxy)fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny (1,75 g), triethylaminu (0,83 ml), tetrahydrofuranu (50 ml) a diethylkyanfosfonátu (0,90 ml).

Srovnávací příklad 10

4-(5,5-Dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenol

K roztoku 4-hydroxyfenylmléčné kyseliny (30 g) v acetonu (30 ml) byla při -50 °C po kapkách přidána koncentrovaná kyselina sírová (10 ml) a směs byla 4 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vlita do ledové vody a zneutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za zisku titulní sloučeniny (21,6 g, R_f = 0,34 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí

205 hexan: ethylacetát = 4:1).

Srovnávací příklad 11

Benzylester 4-(5,5-dimethyl-2~oxodioxolan-3“ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny

Směs 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenolu (21,5 g), benzylbromacetátu (44 g), uhličitanu česného (63 g) a acetonu (500 ml) byla 1,5 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 5 : 1 až 3 : 1 za zisku titulní sloučeniny (32,9 g, Rf = 0,51 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát =4:1).

Srovnávací příklad 12

4-(5,5-Dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyoctová kyselina ho₂c^o

Směs benzylesteru 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (15 g), paládia na uhlíku (2 g, 5%) a dioxanu (150 ml) byla 1,5 hodiny

206 ··«·«· · ·· ·· · • · · ···· · « · · ··· · · ♦ · · * · · · · · · · ·· « ··· ···· ·· ··· míchána pň laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. Nerozpustný materiál reakční směsi byl odfiltrován a filtrát byl za sníženého tlaku zakoncentrován. Odparek byl zfiltrován a promyt diisopropyletherem a vysušen za zisku titulní sloučeniny (9,42 g, teplota tání 138 až 139 °C).

Srovnávací příklad 13

4-(5,5-Dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyacetyl-N-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methoxyfenyl] amid

Titulní sloučenina (4,56 g, R_f = 0,17 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 6, použitím

2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methoxyanilínu (2,5 g), 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (3,0 g), triethylaminu (1,66 ml), tetrahydrofuranu (100 ml) a diethylkyanfosfonátu (1,82 ml).

Srovnávací příklad 14

4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenol

K roztoku 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenylpivalátu (35,4 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) byla při laboratorní teplotě přidána suspenze hydridu sodného (8,51 g,

55% suspenze v minerálním oleji). Reakční směs byla 30 minut míchána. K reakční

207 směsi byl po kapkách přidán methoxymethylchlorid (15,7 g). Tato směs byla 1 hodinu míchána pří laboratorní teplotě. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a k tomuto roztoku byl po kapkách přidán roztok hydroxidu draselného (16,8 g) v methanolu (100 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě a zakoncentrována za sníženého tlaku. Odparek byl zneutralizován 3M kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 5 : 1 za zisku titulní sloučeniny (27,5 g, R_f = 0,16 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan: ethylacetát =4:1).

Srovnávací příklad 15

2-(N-Terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)nitrobenzen

K roztoku 4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenolu (27,5 g) v dimethylformamidu (300 ml) byl přidán hydrid sodný (6,11 g, 55% suspenze v minerálním oleji). Po jednohodinovém míchání směsi byl po malých dávkách ke směsi přidán 4-chlor-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzen (40,1 g) a míchalo se 2 hodiny při 120 °C. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen

• · • ···· •208 bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylačetát = = 5 : 1 za zisku titulní sloučeniny (57,0 g, Rf = 0,55 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylačetát = 4:1).

Srovnávací příklad 16

2-(N-Terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-methoxymethoxy-2,3,5

-trimethylfenoxy)anilín

Titulní sloučenina (52,5 g, Rf = 0,31 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylačetát = 3:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 5, použitím 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)nitrobenzenu (57,0 g), paládia na uhlíku (3 g, 10%) a methanolu (500 ml).

Srovnávací příklad 17

4-(5,5-Dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyacetyl-N-[2-N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl]amid

σ

209

Titulní sloučenina (6 g, Rf = 0,25 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 6, použitím 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)anilínu (4,0 g), 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (3,23 g), triethylaminu (1,73 ml), tetrahydrofuranu (150 ml) a diethylkyanfosfonátu (1,9 ml).

Srovnávací příklad 18

4-(5,5-Dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyacetyl-N-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl]amid

Me

Titulní sloučenina (5,15 g, Rf = 0,38 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 2:1) byla získána postuprm podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 6, použitím 4-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)anilínu (4,5 g), 4-(5,5-dimethyl-2-oxodioxolan-3-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (3,0 g), triethylaminu (1,66 ml), tetrahydrofuranu (100 ml) a diethylkyanfosfonátu (1,82 ml).

Srovnávací příklad 19

Methylester 2-azido-3 - [4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol210

-2-yl)fenyl]propionové kyseliny

Směs methylesteru 4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčné kyseliny (2,5 g), difenylfosforylazidu (2,3 ml), diethylazodikarboxylátu (4,8 ml), trifenylfosfinu (2,8 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) byla 1 hodinu míchána při laboratorní teplotě a poté ponechána stát přes noc. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 2 : 1 za zisku titulní sloučeniny (2,1 g, teplota tání 105 až 107 °C).

Srovnávací příklad 20

Methylester N-(2-benzoylfenyl)tyrosinu

Směs hydrochloridu methylesteru tyrosinu (4,8 g), 2-benzoylcyklohexanonu (5,0 g), paládia na uhlíku (1,0 g, 10%), triethylaminu (2,9 ml) a anisolu (70 ml) byla zahřívána 20 hodin pod zpětným tokem. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem

211 • ••«•Φ φ · · ·· · ♦ · ♦ φφφφ · · φ φ • · · · · φ · φ φφφ · φ φφφφφ ·♦· · φ φφφ ·♦ * ♦·· φφφφ φφ ΦΦ· směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1 za zisku titulní sloučeniny (1,83 g, Rf = 0,39 při tenkovrstvé chromatografií na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1).

Srovnávací příklad 21

Methylester 4-terc-butoxykarbonylmethoxy-N-(2-benzoylfenyl)alaninu

Směs methylesteru N-(2-benzoylfenyl)tyrosinu (0,97 g), terc-butylbromacetátu (0,55 ml), uhličitanu česného (1,14 g) a acetonu (15 ml) byla 1,5 hodiny míchána při laboratorní teplotě a ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován za sníženého tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,42 g, R_f = 0,65 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1).

Srovnávací příklad 22 Methylester 4-karboxymethoxy-N-(2-benzoylfenyl)alaninu

v* ··*·

212

Směs methylesteru 4-terc-butoxykarbonylmethoxy-N-(2-benzoylfenyl)alaninu (1,4 g), 4M chlorovodíku/dioxanu (10 ml) a dioxanu (10 ml) byla 3 hodiny míchána při laboratorní teplotě a ponechána stát přes noc. Reakčni směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. K odparku byl přidán toluen a směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně (LiChroprepDIOL (Měrek)) s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 2 : 1 až 1 : 1 za zisku titulní sloučeniny (0,87 g, R_f = 0,53 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3:2)

Srovnávací příklad 23

2-(N-Terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-ammo-3,5-dimethylfenoxy)nitrobenzen

K suspenzi hydridu sodného (0,35 g, 55% (w/w) disperzi v minerálním oleji) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán 4-amino-3,5-dimethylfenol (1,10 g) a směs byla 15 minut míchána při laboratorní teplotě. Ke směsi byl v malých dávkách přidán 4-chlor-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzen a směs byla 1 hodinu míchána při 120 °C. Reakčni směs byla zakoncentrována a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan: ethylacetát = = 3 : 1 za zisku titulní sloučeniny (2,27 g, Rf = 0,24 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1).

···*4« • ·I » ·9

213

Srovnávací příklad 24

2-(N-T erc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)nitrobenzen

Směs 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)nitrobenzenu (2,27 g), di-terc-butylkarbonátu (1,28 g), triethylaminu (0,59 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla zahřívána 6 hodin pod zpětným tokem. Reakční směs byla zakoncentrována a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 10 : 1 za zisku titulní sloučeniny (1,74 g, teplota tání 154 až 156 °C).

Srovnávací příklad 25

2-(N-Terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)anilín

Titulní sloučenina (1,56 g, Rf = 0,14 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 5, použitím

214

·· ♦· • · · • · «	• ·»· • •i 9 • ·	• v	··
♦ •	• •
• · ·	• ·	•	O
• 4 ·	»«* ··««			··

2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylammo)-4-(4-terc-butoxykarbony]amino-3,5-dimethylfenoxyjmtrobenzenu (1,71 g), paládia na uhlíku (0,2 g, 10%) a methanolu (100 ml).

Srovnávací příklad 26

Methylester 4-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenylaminokarbonylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu

Titulní sloučenina (1,06 g, R_f = 0,93 při tenkovrstvá chromatografii na silikagelové destičce s ethylacetátem jako eluentem) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 6, použitím 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)anilínu (0,69 g), methylesteru 4-karboxymethoxy-N-(2-benzoylfenyl)alaninu (0,85 g), triethylaminu (0,3 ml), tetrahydrofuranu (20 ml) a diethylkyanfosfonátu (0,33 ml).

Srovnávací příklad 27 l-O-[l-Methyl-2-[4-(2,4-thiazolidindion-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-p-D-glukopyranosyloxyuronová kyselina

215

Směs hydrochloridu 5-[4-(6-hydroxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, methylesteru 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-β-D-pyranuronové kyseliny, toluensulfonové kyseliny a nitrobenzenu byla míchána za sníženého tlaku na zahřívací lázni. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na koloně za zisku požadované sloučeniny s chránícími skupinami. K roztoku produktu v methanolu v ledové lázni byl po kapkách přidán vodný roztok hydroxidu sodného a směs byla míchána. Reakční směs byla nasycena chloridem sodným, okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Ethylacetát byl odpařen a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií za zisku titulní sloučeniny.

Příklad 28

Hydrochlorid 5-[4-(6-hydroxy-l -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Směs terc-butyl-N-(2-amino-5-hydroxyfenyl)-N-methylkarbamátu (0,43 g),

5-(4-karboxymethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,51 g), diethylkyanfosfonátu (0,29 g), triethylaminu (0,18 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) byla 8 hodin míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 2 : 3 za zisku terc-butyl-N-{5- · · t · ·

216

-hydroxy-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethylkarbonylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu (0,75 g). Suspenze tohoto karbamátu (0,75 g) ve 4M chlorovodíku/dioxanu (10 ml) byla ponechána 19 hodin stát při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát a na směs se působilo ultrazvukem, zfiltrovala se a poté byla vysušena za zisku titulní sloučeniny (0,52 g, teplota tání 217 až 220 °C).

Srovnávací příklad 29

Terc-butyl-N-(5-benzyloxy-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamát

Směs hydridu sodného (5,24 g, 55% disperze v minerálním oleji), benzylalkoholu (13 g) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (150 ml) byla 30 minut míchána při laboratorní teplotě. K této směsi byl přidán při laboratorní teplotě tercbutyl-N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamát (8,7 g) a tato směs byla 18 hodin míchána. Reakční směs byla zakoncentrována a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován. Odparek byl chromatografován na silikagelové koloně s eluentem směsí hexan : ethylacetát = = 10 : 1 za zisku titulní sloučeniny (29,2 g, žluté krystaly, teplota tání 108 až 110 °C).

Srovnávací příklad 30

T erc-butyl-N-(2-amino-5 -hydroxyfenyl)-N -methylkarbamát

217

Směs terc-butyl-N-(5-benzyloxy-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (15 g), paládia na uhlíku (3 g, 10%), toluenu (150 ml) a methanolu (150 ml) byla 12,5 hodiny míchána při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. Paládium na uhlíku bylo odfiltrováno a filtrát byl zakoncentrován za zisku titulní sloučeniny (12,3 g), hnědý olej, Rf = 0,15 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 4:1).

Srovnávací příklad 31

Ethylester 3-(4-hydroxyfenyl)-2-merkaptopropionové kyseliny

Směs 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu (100 g), hydroxidu draselného (150 g), destilované vody (500 ml) a ethanolu (500 ml) byla 2,5 hodiny míchána při 75 °C a dále se k reakční směsí přidal hydroxid draselný (250 g). Tato směs byla 2,5 hodiny míchána při 75 °C, ponechána stát přes noc a poté zakoncentrována na 300 ml. Směs byla vlita do ledové vody, pH bylo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraveno na hodnotu 3 a byla provedena extrakce ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován. K roztoku zbylého oleje v bezvodém ethanolu (500 ml) byl při laboratorní teplotě přidán 4M chlorovodík/dioxan (500 ml) a směs byla ponechána 2 dny stát. Reakční směs byla zakoncentrována a odparek byl přečištěn kapalinovou chromatografíi na silikagelu s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 3 : 1 za zisku titulní sloučeniny (50,1 g, světle žlutý olej, Rf=O,87 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát =1 : 1).

218

Srovnávací příklad 32

Ethylester 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylthiopropionové kyseliny

SMe

Směs ethylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-merkaptopropionové kyseliny (30 g), methyljodidu (28,4 g), triethylaminu (20,2 g) a tetrahydrofuranu (150 ml) byla 7 hodin míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a odparek byl rozdělen mezi toluen a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován za zisku titulní sloučeniny (30,3 g, světle žlutý olej, R_f = 0,37 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan: ethylacetát = 4:1).

Srovnávací vzorek 33

Ethylester 3 -(4-terc-butoxykarbonylmethoxyfenyl)-2-methylthiopropionové kyseliny t-BuO₂c'^x^'o——\^CO₂Et

SMe

Titulní sloučenina (24,3 g, světle žlutý olej, Rf = 0,46 při tenkovrstvé chromatografíi na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 7:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 21,

219 použitím ethylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylthiopropionové kyseliny (14 g), uhličitanu česného (28,5 g), terc-butylbromacetátu (20 g) a acetonitrilu (200 ml).

Srovnávací příklad 34

Ethylester 3-(4-karboxymethoxyfenyl)-2-methylthiopropionové kyseliny

HO2C-O-Q—SyCOzEt

SMe

Titulní sloučenina (11,9 g, teplota tání 77 až 78 °C, mléčně bílý prášek) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 3, použitím ethylesteru 3 -(4-terc-butoxykarbonylmethoxyfenyl)-2-methylthiopropionové kyseliny (24 g) a 4M chlorovodíku/dioxanu (150 ml).

Srovnávací příklad 35

Terc-butyl-N-[2-[4-(2-methylthio-2-ethoxykarbonylethyl)fenoxyacetylamino]-5-hydroxyfenyl] -N-methylkarbamát

Titulní sloučenina (11,1 g, Rf = 0,14 při tenkovrstvé chromatografii na silikagelové destičce s eluentem směsí hexan : ethylacetát = 2:1) byla získána postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 6, použitím terc-butyl-N-(2-amino-5-hydroxyfenyl)-N-methylkarbamátu (2,2 g), ethylesteru

3-(4-karboxymethoxyfenyl)-2-methylthiopropionové kyseliny (12,2 g), triethylaminu (6,1 g), bezvodého tetrahydrofuranu (250 ml) a diethylkyanfosfonátu (9,79 g).

• ·

220

Srovnávací příklad 36

2-(N-Terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-4-methylthionitrobenzen

Směs 4-chlor-2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)nitrobenzenu (57,3 g), thiomethanolátu sodného (21,0 g) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (400 ml) byla 23 hodin míchána pří laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a zakoncentrován. Na odparek bylo působeno ultrazvukem v n-hexanu. Nerozpustný produkt byl shromážděn filtrací a promyt n-hexanem za zisku titulní sloučeniny (55,9 g, teplota tání 114 až 117 °C).

Srovnávací příklad 37

2-Acetylthio-3-[4-(6-methoxy-l -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina

Ke směsi hydrochloridu 2-merkapto-3-[4-(6-methoxy-l-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny (1,5 g), pyridinu (0,87 g), tetrahydrofuranu (30 ml) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán anhydrid octové kyseliny (0,56 g). Směs byla 5 hodin míchána při laboratorní teplotě a ponechána stát 36 hodin a poté zakoncentrována. Zbylý nerozpustný materiál byl shromážděn filtrací a promyt ethylacetátem za zisku titulní sloučeniny (1,55 g, teplota tání 209 až 214 °C, světle žlutý prášek).

« 4

221

Pokus na hypoglykemický účinek

Z ocasních žil KK myší (4 až 5 měsíců starých) trpících diabetes mellitus byla odebrána krev a tato byla podrobena zkoušce na hladinu cukru v krvi. Myši byly rozděleny do skupin (4 myši na skupinu) tak, aby každá skupina měla v průměru stejné hladiny cukru v krvi. Myším byla podávána 3 dny rozmělněná myší potrava (F-l, Funabashi Farm) obsahující 0,01 % testové sloučeniny. Ty skupiny myší, které byly krmeny testovou sloučeninou, byly označovány jako skupina, na níž se působilo lékem. Dále ty skupiny, které byly krmeny rozmělněnou stravou bez testové sloučeniny, byly označeny jako kontrolní skupina. Po 3 dnech byla myším odebrána z ocasních žil krev, tato byla zcentrifugována a koncentrace glukosy ve výsledné plazmě byla určena pomocí glukosového analyzátoru (Glucoloader, AT&T Company). Úroveň průměrného snížení cukru v krvi byla vypočtena z následujícího vzorce.

Úroveň snížení cukru v krvi (%) = = (Průměrná hladina cukru v krvi u kontrolní skupiny - Průměrná hladina cukru v krvi u skupiny, na níž se působilo lékem) x 100 / Průměrná hladina cukru v krvi u kontrolní skupiny

Tabulka 6

Testová sloučenina	Úroveň snížení cukru v krvi (%)
Sloučenina příkladu 2	58,5
4	40,8
9	48,4

32,1 • ·

222

40,0

Z výše popsaných výsledků tak bylo zjištěno, že sloučeniny vynálezu v předložené aplikaci vykazují vynikající hypoglykemický účinek.

Příklady přípravku

1) Kapsle
Sloučenina příkladu 2	10 mg
Laktosa	110 mg
Kukuřičný škrob	58 mg
Stearát hořečnatý	2 mg

180 mg

Všechny součásti prášku uvedené výše byly dobře promíchány a prosáty sítem 60 mesh (standardní mesh - Tylerův standard). Výsledný prášek (180 mg) byl použit k naplnění želatinové kapsle (Číslo 3).

2) Tablety

Sloučenina příkladu 210 mg

Laktosa 85mg

Kukuřičný škrob 34mg

Jemně krystalická celulosa 20mg

Stearát hořečnatý1 mg

150 mg

Všechny součásti prášku uvedené výše byly dobře promíchány a poté naplněny do lisovací formy na tablety (150 mg). Je-li třeba, tableta se pokryje cukrem nebo filmem.

3) Granule • ·

	223
Sloučenina příkladu 2	10 mg
Laktosa	839 mg
Kukuřičný škrob	150 mg
Hydroxypropylcelulosa	1 mg

1000 mg

Všechny součásti prášku uvedené výše byly dobře promíchány, zvlhčeny přečištěnou vodou a pro granulaci byly naplněny do bubnového granulačního přístroje. Výsledné granule byly vysušeny.

Průmvlová použitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I až IV výše, jejich farmakologicky přijatelné soli, jejich farmakologicky přijatelné estery nebo jejich farmakologicky přijatelné amidy mají vynikající účinek na snížení rezistence vůči inzulínu, hypoglykemický účinek, protizánětlivý účinek, imunoregulační účinek, inhibiční účinek vůči aldosareduktase, inhibiční účinek vůči 5-lipoxygenase, účinek tlumící produkci peroxidizovaného lipidu, aktivační účinek na PPAR, antiosteoporózní účinek, antagonistický účinek na leukotrieny, účinek podporující tvorbu adipózních buněk, účinek tlumící rakovinové bujení buněk nebo antagonistický účinek na vápník, jsou výhodné jako preventivní činidla a/nebo terapeutická činidla pro nemoci jako je diabetes mellitus, hyperlipémie, obezita, porušená glukosová tolerance, vysoký tlak, ztučnění jater, diabetické komplikace (např. retinopatie, nefropatie, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních tepen, atd.), arterioskleróza, gestační diabetes mellitus, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční, atd.), traumatické buněčné poranění (např. mrtvicí indukované mozkové poranění atd.) způsobené arteriosklerózou nebo ischemickou chorobou srdeční, dna, zánětlivé nemoci (např. artroosteitida, stav bolesti, horečnatý stav, • « • ·

224 revmatická artritida, zánětlivá enteritida, akné, sluneční popálení, psoriáza, ekzém, alergická onemocnění, astma, gastrointestinální vřed, kachexie, autoimunní onemocnění, pankreatitida, atd.), rakovina, osteoporóza, katarakt a tak dále.

Dále farmaceutický přípravek (zvláště vhodně preventivní činidla a/nebo terapeutická činidla pro diabetes mellitus nebo diabetické komplikace) obsahující alespoň jeden z α-glukosidasových inhibitorů, inhibitorů aldosareduktasy, biguanidů, sloučenin statinového typu, inhibitorů syntézy skvalenu, sloučenin fíbrátového typu, promotorů vychytávání LDL, inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a aktivátorů RXR dohromady s uvedenými sloučeninami obecného vzorce I až IV výše, jejich farmakologicky přijatelnými solemi, jejich farmakologicky přijatelnými estery nebo jejich farmakologicky přijatelnými amidy, je také výhodný.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizováných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde R], R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) C] až Ce alkylová skupina, iii) Ce až C]₀ arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, iv) C₇ až C_]6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, v) Cj až Ce alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až C₆halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až Cio arylsulfonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných nebo viii) C₇ až Ci6 aralkylsulfonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných,

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry, Wi je Ci až Cg alkylenová skupina, W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₆ alkylová skupina, iii) Ci až C₆ halogenalkylová skupina, iv) Cj až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii)

226 kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až C]₀ cykloalkylová skupina, x) C₆ až Ci₀ arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xii) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) C₈až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo xix) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2, Zi je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₆ alkylová skupina, iii) Ci až C₆ alkoxyskupina, iv) Ci až C₆ alkylthioskupina, v) halogenový atom, vi) Cf, až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, vii) C₇ až Ci₆aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, viii) Có až C_]0 aryloxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, ix) C₇ až Cjó aralkyloxyskupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, x) C₃ až Cio cykloalkyloxyskupina, xi) C₃ až Cio cykloalkylthioskupina, xii) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai, zde dále popsaných, xiii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, xiv) C₆ až Ci₀ arylthioskupina, mající 1 až 5 substitučních skupin a_bzde dále popsaných, xv) C₇ až Ci₆ aralkylthioskupina, mající případně na své

• 9 • · · 9 9 • • • • 9 · 9 9 • • 9 • • 9 9 9 9 • ♦ 9 9 9 • 9 ·· a 999 ··· 9 • ♦ • 9

227 arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných, xvi) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, xvii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny a_b zde dále popsané nebo xix) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina op je i) C] až alkylová skupina, ii) Cj až Cg halogenalkylová skupina, iii) Ci až Cg alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, ix) Ce až Cjo arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, x) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) Cj až C₇alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xiv) Cg až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Ci až C_]0 alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, v) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 • · ·· ·· • ·· · » · · ♦

228 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, vii) C₈ až Cj₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, viii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných a uvedená substituční skupina γ je Ci až C₆ alkylová skupina, Ci až C₆halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
2. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rj, R₂ a R₃jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) C] až C₄ alkylová skupina, iii) fenylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu α₃, iv) fenyl-C] až C₂ alkylová skupina, mající případně na fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny cti nebo v) Ci až C₂ alkylsulfonylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.

v
3. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci ·· ·· · • · · · · · • · · · • · ♦ · ♦ • · · · ·♦·· »· ♦··

229 peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_b R₂ a R₃jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) C] až C4 alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu a_b jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
4. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R] je Q až C₂alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R₃ je Cj až C4 alkylová skupina nebo fenyl-C] až C₄ alkylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu a_b jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
5. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R] je C] až C₂alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom a R₃ je vodíkový atom, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.

«· ··«·
6. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, kde A je skupina =CH-> jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
7. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, kde B je kyslíkový atom, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
8. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, kde Wj je Cj • · • · •· •· € · · «··*·

231 až C₄ alkylenová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
9. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, kde Wi je Cj až C₂ alkylenová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
10. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 9, kde W₂ je Ci až C₄ alkylenová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
11. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 9, kde W) je methylenová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.

·· ···«

9 99 ·* 99 f · · · 99 • 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 • 0

232
12. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 11, kde X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₂ alkylová skupina, iii) halogenový atom, iv) hydroxyskupina, v) Ci až C₂ alifatická acylová skupina nebo vi) aminoskupina), jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
13. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 11, kde X je vodíkový atom, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
14. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, ······ · · · · · • · · ···· · ♦ · • · · · · · ·

233 vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje «-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 13, kde Z] je i) Ci až C₂ alkoxyskupina, ii) C] až C₂ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) fenoxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b v) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin «i, vi) fenylthioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin aj, vii) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_bviii) aminoskupina nebo ix) hydroxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
15. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 13, kde Zj je i) Ci až C₂ alkoxyskupina, ii) C] až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b iv) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai, v) fenylthioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin «i nebo vi) hydroxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
16. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku,

234 vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, kde substituční skupina cxi je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) C] až C₂ halogenalkylová skupina, iii) C] až C₂ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) adamantylová skupina, ix) benzoylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu β, x) aminoskupina, mající případně jednu substituční skupinu β nebo xi) karboxylová skupina), jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
17. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, kde substituční skupina ai je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina, iv) adamantylová skupina, v) benzoylová skupina, vi) aminoskupina, mající případně jednu substituční skupinu β nebo vii) karboxylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
18. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku,

235 vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, kde substituční skupina oci je C] až C₄ alkylová skupina nebo hydroxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
19. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, kde substituční skupina aj je halogenový atom nebo adamantylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
20. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, kde substituční skupina ai je Cj až C₄ alkylová skupina, benzoylová skupina nebo aminoskupina, mající případně jednu substituční skupinu β, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.

······ · · · ·· · • · · ···· ·«··

236 • · · « · · 9 ♦ · · ······· ·· ··· v
21. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 20, kde substituční skupina β je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom nebo iii) fenylaminokarbonylová skupina, mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
22. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 20, kde substituční skupina β je fenylaminokarbonylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu γ, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.

v
23. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje cc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 22, kde ······ · · · · · • · · · · · · · < · • 4 · · · · ·

237 • · · · · · · · ♦ · · 44····· ·« ··· substituční skupina γ je trifluormethylová skupina nebo halogenový atom, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
24. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 22, kde substituční skupina γ je trifluormethylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
25. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_b R₂ a R₃jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina, iii) fenylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu a_b iv) fenyl-C] až C₂ alkylová skupina, mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny ai nebo v) Cj až C₂ alkylsulfonylová skupina,

A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom,

Wi je C] až C₂ alkylenová skupina, W₂ je Ci až C₂ alkylenová skupina, φ φ ···· · · φ · φ • · · · · · » ··· • · · · φφφ

238

X je i) vodíkový atom, ii) C] až C₂ alkylová skupina, iii) halogenový atom, iv) hydroxyskupina, v) Ci až C₂ alifatická acylová skupina nebo vi) aminoskupina, Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2, Zi je i) Ci až C₂ alkoxyskupina, ii) Cj až C₂ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) fenoxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b v) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b vi) fenylthioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin αμ vii) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_bviii) aminoskupina nebo ix) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina a,] je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) Ci až C₂halogenalkylová skupina, iii) Cj až C₂ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) adamantylová skupina, ix) benzoylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu β, x) aminoskupina, mající případně jednu substituční skupinu β nebo xi) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Cj až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom nebo iii) fenylaminokarbonylová skupina, mající případně na své fenylové skupině 1 až 3 substituční skupiny γ) a uvedená substituční skupina γ je trifluormethylová skupina nebo halogenový atom, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
26. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_b R₂ a R₃ ······ · ·· · · • · · · · · * · « · • · · · · · ·

239 • * · ·· <* · · ♦ ♦ · ··· ···· ·· ··· jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu ccj, A je skupina =CH-, B je kyslíkový atom,

Wi je Ci až C₂ alkylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z] je i) C] až C₂ alkoxyskupina, ii) Cj až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai, iv) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin αμ v) fenylthioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin cci nebo vi) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina oti je i) C] až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina, iv) adamantylová skupina, v) benzoylová skupina, vi) aminoskupina, mající případně jednu substituční skupinu β nebo vii) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je fenylaminokarbonylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu γ a uvedená substituční skupina γ je trifluormethylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
27. cc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II, (Π) ······ · · ♦ ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · ·

240 kde R], R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až Có alkylová skupina, iii) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin 04, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ció aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin 04, zde dále popsaných, v) Ci až Có alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až Có halogenalkylsulfonylová skupina, vii) Có až Cio arylsulfonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin 04, zde dále popsaných nebo viii) C₇ až C^ aralkylsulfonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin 04, zde dále popsaných,

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry,

W] je C] až C₈ alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Cj až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až Có alkylenová skupina, iii) Ci až Có halogenalkylová skupina, iv) Cj až Có alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až C10 cykloalkylová skupina, x) C₆ až C]₀ arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) C₇ až C]₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xii) Ci až C₇alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β^ε dále popsaných, xv) Cg až Cj₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně

241 ♦•ΦΦΦΦ · · · ♦ · φ φ ♦ φ φ· φ · φφφφ ··· φ φφφφ φφφ φ φ φ · φ φ φ • φφ φφ φφφ φφ · ··· φφφφ φφ φφφ

1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇ až Ch arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo xix) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2, Z₂ je nasycený heterocyklický kruh, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_bzde dále popsaných nebo C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc₂, zde dále popsaných, uvedená substituční skupina cci je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) Ci až Cf, halogenalkylová skupina, iii) Ci až Ce alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₃ až Cw cykloalkylová skupina, ix) C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, x) C₇ až C_]6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) Ci až C₇alifatická acylová skupina, xii) C₄ až C_b cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β,/de dále popsaných, xiv) Cg až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina ot₂ je i) C₃ až Cw cykloalkylová skupina, ii) C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β^ε dále popsaných, iii) C₇ až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 ·· ···· · ·· • · 9 ·· · * * «· • · · · 9 99

242 • 9 9 9 9 9 99 ·· · 999 9999 99999 substitučních skupin β, zde dále popsaných, iv) Ci až C₇ alifatická acylová skupina,

v) C₄ až Cu cykloalkylkarbonylová skupina, vi) C₇ až Cu arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, vii) C₈ až C_J7aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, viii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo ix) C₇ až Cu arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, uvedená substituční skupina β je i) Ci až Cio alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Ce až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, v) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Cu arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, vii) C₈ až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, viii) C₄ až Cu cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cu arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných a uvedená substituční skupina γ je Ci až C₆ alkylová skupina, Ci až C₆halogenalkylová skupina, halogenová skupina nebo hydroxyskupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

243
28. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II podle nároku 27, kde Z₂ je tetrahydropyranylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
29. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II podle nároku 27, kde Z₂ je fenylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu oc₂, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
30. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II podle nároků 27 až 29, kde oc₂ je i) Cg až Cio cykloalkylová skupina, ii) fenylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny β, iii) fenylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny β nebo iv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny β, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
31. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II podle nároků 27 až 29, kde oc₂ je C₆ až Cio cykloalkylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
32. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II podle nároku 27, kde R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu ot], ·«···· · 00 > 0 0 0000 Φ00 • · · · · 0 0

244 • 0 0 0 0 0 0 0 ·· · 0000000 00 000

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wi je Ci až C₂ alkylenová skupina,

W₂ je Ci až C₂ alkylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_p, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z₂ je tetrahydropyranylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci a uvedená substituční skupina oti je hydroxyskupina nebo karboxylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
33. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II podle nároku 27, kde Ri, R₂ a R3 jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wi je Ci až C₂ alkylenová skupina,

W₂ je Ci až C₂ alkylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z₂ je fenylová skupina, mající jednu substituční skupinu oc₂, uvedená substituční skupina oci je halogenový atom nebo adamantylová skupina a uvedená substituční skupina ct₂ je adamantylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

245 ·· ·<·· 9 49 99 9 •9 9 99 9 9 9999 • 99 9 9 · 9· • 99 « 9 99999 •99 94999

99 9 999 99*9 ··494
34. Léčivo, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 27 až 33.
35. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 27 až 33.
36. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro nemoci jako je diabetes mellitus, porušená glukosová tolerance, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních cév nebo gestační diabetes mellitus, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 27 až 33.
37. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III, kde Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cj až C_ň alkylová skupina, iii) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, iv) C₇ až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, v) Cj až Có alkylsulfonylová skupina, vi) Cj až Cg halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až C_w arylsulfonylová skupina, mající

246

• 4 oo • ·* • 4 • · 4 44 4 4 • 4 • 4 • · • • · • • • 4 • 4 4 4 • ♦ 4 • • 4 4 itll 4 4 4 4

případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných nebo viii) C₇ až C]g aralkylsulfonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oq, zde dále popsaných,

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síiy,

W] je Ci až Cg alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₆ alkylová skupina, iii) Ci až C₆ halogenalkylová skupina, iv) Ci až Có alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, x) Cg až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin P,zde dále popsaných, xi) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xii) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Ch cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) Cg až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo xix) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z₃ je i) Ci až Cg alkylová skupina, ii) Cg až C]₀ arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, iii) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále

247

• * 4 • • «· 9 * 9 · • 9 • · • « 9 9 • • 9 « · 9 · ·« • • 4· ·*»* * · 9 9

popsaných, iv) C₃ až Cio cykloalkylová skupina nebo v) nasycený heterocyklický kruh, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ai, zde dále popsaných, uvedená substituční skupina cti je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) Ci až C₆halogenalkylová skupina, iii) Ci až Có alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, ix) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, x) C₇ až C]₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) C₃ až C₇alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xiv) Cg až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β^β dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Ci až Cio alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ció aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, v) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, vii) C₈ až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, viii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5

248 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných a uvedená substituční skupina γ je Ci až Cg alkylová skupina, Ci až C₆halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
38. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III podle nároku 37, kde Z₃ je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny oti nebo iii) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
39. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III podle nároku 37, kde Z₃ je fenylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny cci, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
40. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III podle nároku 37, kde Ri, R₂ nebo R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₄ alkylová skupina nebo iii) benzylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu oti,

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wi je Ci až C₂ alkylenová skupina,

W₂ je Ci až C₂ alkylenová skupina,

249 • · · · · · · ·· ·· • · · ···· ·«· • · · · · · · • · · ·· · · · ·· · ··· ···· ·· ···

X je vodíkový atom,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z₃ je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny oci nebo iii) C₃ až C]₀ cykloalkylová skupina a uvedená substituční skupina oci je i) Ci až C₄ alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) hydroxyskupina nebo iv) adamantylová skupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
41. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III podle nároku 37, kde R] je Ci až C₂ alkylová skupina, R₂ je vodíkový atom, R₃ je Ci až C₄ alkylová skupina nebo fenyl-Ci až C₄ alkylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu ot],

A je skupina =CH->

B je kyslíkový atom,

Wi j e methylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z₃ je fenylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny ot] a uvedená substituční skupina oti je Cj až C₄ alkylová skupina nebo hydroxyskupina, jejich farmakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
42. Léčivo, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce III podle kteréhokoliv z nároků 37 až 41.

······ · · · ·· • · · · · · ♦ ···

250
43. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce III podle kteréhokoliv z nároků 37 až 41.
44. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro nemoci jako je diabetes mellitus, porušená glukosová tolerance, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních cév nebo gestační diabetes mellitus, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce III podle kteréhokoliv z nároků 37 až 41.
45. oc-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV, n—r₃

I ³ (IV) ^R4 kde Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Cý až Có alkylová skupina, iii) C_ř) až Cjo arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_bzde dále popsaných, v) Ci až Có alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až Cé halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až C]₀ arylsulfonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ccj, zde dále popsaných nebo viii) C₇ až Ci6 ······ · ·· · · • · · ···· · · • · · · · · ·

251 aralkylsulfonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin cti, zde dále popsaných,

Rg je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných nebo iii) C₇ až Cj₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a.], zde dále popsaných,

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry,

Wi je Ci až C₈ alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až C₈ alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Cj až C₆ alkylová skupina, iii) Ci až C₆ halogenalkylová skupina, iv) Ci až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, x) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin p,zde dále popsaných, xi) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xii) C] až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) C₈až Cj₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo xix) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

252 • «Μ·· φ · φ ·· · • · · φ · · · ·♦·· ··· · ♦ · · · φφφ φ φ φφφ ·· · φφφ ···· φ· ···

Ζ₄ je i) Ci až Có alkoxyskupina, ii) Ci až C₆ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, v) C₇ až C]₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, vi) Có až Cio aryloxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_bzde dále popsaných, vii) C₇ až Ció aralkyloxyskupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, viii) C₃ až Cio cykloalkyloxyskupina, ix) C₃ až Ci o cykloalkylthioskupina, x) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, xi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, xii) Có až Cio arylthioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, xiii) C₇ až Ció aralkylthioskupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, xiv) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin cc_bzde dále popsaných, xvi) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny a_b zde dále popsané nebo xvii) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina oci je i) Cj až Có alkylová skupina, ii) C] až Có halogenalkylová skupina, iii) Ci až C₆ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₃ až C_]0 cykloalkylová skupina, ix) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, x) C₇ až C^ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) Ci až C₇alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xiv) Cg až C]₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své • · · · · · · · ♦ · · «· · ···· · « · · · · ♦

253 arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Ci až Cio alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, v) C] až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, vii) C₈ až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, viii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných a uvedená substituční skupina γ je Ci až C₆ alkylová skupina, Ci až C₆halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, jejich fannakologicky přijatelné estery, jejich farmakologicky přijatelné amidy nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

v
46. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo ··♦··· · ·· ·· ·· · · · · · · « ·

254 tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV podle nároku 45, kde R4 je C] až C4 alkylová skupina nebo fenylová skupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny aj, jeho farmaceuticky přijatelný ester, jeho farmaceuticky přijatelný amid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

v ,
47. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV podle nároku 45, kde R4 je fenylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu ai, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
48. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV podle nároků 45 až 47, kde Z₄ je

i) Ci až C₄ alkoxyskupina, ii) Ci až C₂ alkylthioskupina, iii) fenoxyskupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny aj nebo iv) fenylthioskupina, mající případně 1

255 až 3 substituční skupiny ai, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.

v
49. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV podle nároků 45 až 47, kde Z₄ je Cj až C₂ alkoxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
50. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje a-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV podle nároků 45 až 47, kde Z₄ je fenoxyskupina, mající případně 1 až 3 substituční skupiny αμ jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
51. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku,

Φ Φ Φ · Φ · · ·· ·· ·· φ φφ · · «φφ • φ · · · * ·

256 vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV podle nároku 45, kde Rj je C] až C₂ alkylová skupina, R2 je vodíkový atom, R₃ je vodíkový atom, R4 je fenylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu aj,

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wi je methylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

Z₄ je Ci až C2 alkoxyskupina a uvedená substituční skupina oci je benzoylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
52. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oc-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce III podle nároku 43, kde Rj je Ci až C₂ alkylová skupina, R2 je vodíkový atom, R₃ je vodíkový atom, RJe fenylová skupina, mající případně jednu substituční skupinu ccj,

A je skupina =CH-,

B je kyslíkový atom,

Wj je methylenová skupina,

W₂ je methylenová skupina,

X je vodíkový atom,

257 • · · ·4· 4 ·· · · • 4 4 · · · · · 4 · • · · · · ♦ t

Z₄ je fenoxyskupina, mající případně 1 az 3 substituční skupiny ai, uvedená substituční skupina oq je C] až C₄ alkylová skupina, benzoylová skupina nebo aminoskupina, mající případně jednu substituční skupinu β, uvedená substituční skupina β je fenylaminokarbonylová skupina, mající případně na své fenylové skupině jednu substituční skupinu γ a uvedená substituční skupina γ je trifluormethylová skupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
53. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I až IV podle nároků 1 až 52, které se vyberou ze skupiny sestávající z

3 -[4- [6-(4-adamantan-1 -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny,

3- (4-(6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyIthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny,

4- (6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylmléčné kyseliny,

4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylmléčné kyseliny,

4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylmléčné kyseliny,

2-ethoxy-3 - (4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny,

N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenylalaninu,

4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu,

4- [6- [4-(4-trifluormethylfenylureido)-3,5-dimethylfenoxy] -1 -methyl-1H4 · · · · · · · · • · · · · · · · « · • · · · · · ·

258 • · · · · «·· ·· · ♦··· «· ···

-benzimidazol-2-ylmethoxy]-N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu,

3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-merkaptopropionové kyseliny,

3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny,

3 - [4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-methylsulfenylpropionové kyseliny,

3-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfonylpropionové kyseliny,

3-[4-(6-hydroxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny,

3 - [4- [6-(3-D-glukopyranosyloxyuronová kyselina)-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny, 3-[4-(l-methyl-6-methylthio-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny a

3 - [4-( 1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] -2-merkaptopropionové kyseliny, jejich farmakologicky přijatelných esterů, jejich farmakologicky přijatelných amidů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
54. α-Substituované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I až IV podle nároků 1 až 52, které se vyberou ze skupiny sestávající z

3 - [4-[6-(4-adamantan-1 -ylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny,

3 -[4-[6-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)propionové kyseliny,

2-ethoxy-3 - [4-( 1 -methyl-6-methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl] propionové kyseliny, • · · · * · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9· 9 9 9 99

259

9 9 9 9 9 9 99

99 9 999 9999 99999

N-(2-benzoylfenyl)-4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjfenylalaninu,

4- [6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl-methoxy] -N-(2-benzoylfenyl)fenylalaninu,

3-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylsulfenylpropionové kyseliny a

3-(4-(1 -methyl-6-methylthio-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)fenyl]-2-methylthiopropionové kyseliny, jejich farmakologicky přijatelných esterů nebo amidů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
55. Léčivo, vy zn a č u j i c i se t i m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 53 a 54.

v
56. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, hypoglykemické činidlo, imunoregulační činidlo, inhibitor aldosareduktasy, inhibitor 5-lipoxygenasy, činidlo tlumící produkci peroxidizovaných lipidů, činidlo aktivující PPAR, antagonista leukotrienů, promotor tvorby hydroxyadipózních buněk nebo antagonista vápníku, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I až IV vybranou z kteréhokoliv z nároků 53 a 54.
57. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro nemoci jako je diabetes mellitus, porušená glukosová tolerance, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních cév nebo gestační diabetes mellitus, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 53 a 54.

v
58. Činidlo snižující rezistenci vůči inzulínu, vyznačující se tím, že je podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26,35, 43,45 až52a56.

• ·· · · • ·

260
59. Hypoglykemické činidlo, vyznačující se tím, že je podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, 35, 43, 45 až 52 a 56.
60. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro nemoci jako je diabetes mellitus, porušená glukosová tolerance, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních cév nebo gestační diabetes mellitus, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje α-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I, (I) kde R], R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) C] až Cf, alkylová skupina, iii) C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ot_b zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, v) C] až Có alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až Cg halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až Cj₀ arylsulfonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných nebo viii) C₇ až C]₆aralkylsulfonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, A je dusíkový atom nebo skupina = CH-, B je kyslíkový atom nebo atom síry, Wi je C] až C₈ alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až Cg alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₆ alkylová skupina, iii) C] až C₆ halogenalkylová skupina, iv) C] až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii)

261 kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, x) C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) C₇ až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xii) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) Cg až C]₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo xix) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané,

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Zi je i) vodíkový atom, ii) C] až C₆ alkylová skupina, iii) Ci až C₆ alkoxyskupina, iv) Ci až C₆ alkylthioskupina, v) halogenový atom, vi) C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, vii) C₇ až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, viii) C₆ až Cw aryloxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, ix) C₇ až Cw aralkyloxyskupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, x) C₃ až Cw cykloalkyloxyskupina, xi) C₃ až Cw cykloalkylthioskupina, xii) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, xiii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oc_b zde dále popsaných, xiv) C₆ až Cw arylthioskupina, mající 1 až 5 substitučních skupin a_bzde dále popsaných, xv) C₇ až Cw aralkylthioskupina, mající případně na své »4 *»·» · *·

04 4 t · » » · 4 · • 4 · · 4 0·

262

4 4 4 4 ·444

44 4 444 44·· 44444 arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, xvi) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_bzde dále popsaných, xvii) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny a_b zde dále popsané nebo xix) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina oci je i) Ci až Cg alkylová skupina, ii) Cj až C₆halogenalkylová skupina, iii) Cj až C₆ alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C3 až C10 cykloalkylová skupina, ix) Có až C10 arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, x) C₇ až Cjó aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) Ci až C₇alifatická acylová skupina, xii) C₄ až C11 cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β^ε dále popsaných, xiv) Cg až C17 aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) karbamoylová skupina, xvii) C₇ až Ch arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Ci až C10 alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Cg až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci6 aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, v) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, vi) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5

263 ··· ·· ♦·· ·· · ··· ···· ·· ··· substitučních skupin γ, zde dále popsaných, vii) C₈ až C17 aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, viii) C4 až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, x) karbamoylová skupina nebo xi) C₇ až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných a uvedená substituční skupina γ je Ci až Cg alkylová skupina, Ci až Cg halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
61. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro nemoci jako je diabetes mellitus, porušená glukosová tolerance, neuróza, katarakt, onemocnění koronárních cév nebo gestační diabetes mellitus, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje α-substituovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, r₂ w₂--co₂h

N—R₃

I r₄ kde Ri, R₂ a R3 jsou stejné nebo různé skupiny a každá je i) vodíkový atom, ii) Ci až Có alkylová skupina, iii) Có až C10 arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, iv) C₇ až Ci₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných, v) Ci až alkylsulfonylová skupina, vi) Ci až Cg

264 halogenalkylsulfonylová skupina, vii) C₆ až Cw arylsulfonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných nebo viii) C₇ až C_]6aralkylsulfonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných,

R4 je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) C₆ až Cw arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oti, zde dále popsaných nebo iii) C₇ až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin a_b zde dále popsaných,

A je dusíkový atom nebo skupina = CH-,

B je kyslíkový atom nebo atom síry,

Wi je Ci až Cg alkylenová skupina,

W₂ je jednoduchá vazba nebo Ci až C₈ alkylenová skupina,

X je i) vodíkový atom, ii) Ci až C₆ alkylová skupina, iii) Ci až Ce halogenalkylová skupina, iv) Ci až C₆ alkoxyskupina, v) halogenový atom, vi) hydroxyskupina, vii) kyanoskupina, viii) nitroskupina, ix) C₃ až Cw cykloalkylová skupina, x) Ce až C₁₀arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) C₇ až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xii) Ci až C₇ alifatická acylová skupina, xiii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiv) C₇ až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) Cg až Ci₇ aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvii) karbamoylová skupina, xviii) C₇až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných nebo xix) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β^β dále popsané,

265

Y je kyslíkový atom nebo skupina S(O)_P, kde index p je celé číslo 0 až 2,

Z₄ je i) Ci až Cg alkoxyskupina, ii) Ci až C₆ alkylthioskupina, iii) halogenový atom, iv) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin αμ zde dále popsaných, v) C₇ až Ci₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, vi) C(, až Ci₀aryloxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin αμ zde dále popsaných, vii) C₇ až Ci6 aralkyloxyskupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, viii) C₃ až Cio cykloalkyloxyskupina, ix) C₃ až Cio cykloalkylthioskupina, x) nasycený heterocyklický kruh-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, xi) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-oxyskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin cci, zde dále popsaných, xii) Cg až Cio arylthioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin oci, zde dále popsaných, xiii) C₇ až Ci₆aralkylthioskupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin ocj, zde dále popsaných, xiv) nasycený heterocyklický kruh-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ot], zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-thioskupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin ccj, zde dále popsaných, xvi) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny oti, zde dále popsané nebo xvii) hydroxyskupina, uvedená substituční skupina cci je i) Ci až C₆ alkylová skupina, ii) Ci až C₆halogenalkylová skupina, iii) Ci až Có alkoxyskupina, iv) halogenový atom, v) hydroxyskupina, vi) kyanoskupina, vii) nitroskupina, viii) C₃ až Cio cykloalkylová skupina, ix) C₆ až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, x) C₇ až Ci₆ aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xi) C] až C₇alifatická acylová skupina, xii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, xiii) C₇ až Ch arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále • · · · · ♦ • ·

266 popsaných, xiv) C₈ až C_J7 aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xv) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xvi) karbamoylová skupina, xvii) Cq až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin β, zde dále popsaných, xviii) aminoskupina, mající případně 1 až 2 substituční skupiny β, zde dále popsané nebo xix) karboxylová skupina, uvedená substituční skupina β je i) Cj až Cio alkylová skupina, ii) halogenový atom, iii) Có až Cio arylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, iv) Cq až Cw aralkylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, v) Ci až Cq alifatická acylová skupina, vi) Cq až Cn arylkarbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, vii) C₈ až Cn aralkylkarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, viii) C₄ až Cn cykloalkylkarbonylová skupina, ix) monocyklický typ heteroaromatického kruhu-karbonylová skupina, mající případně 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných, x) karbamoylová skupina nebo xi) Cq až Cn arylaminokarbonylová skupina, mající případně na své arylové skupině 1 až 5 substitučních skupin γ, zde dále popsaných a uvedená substituční skupina γ je C] až Ce alkylová skupina, Ci až C₆halogenalkylová skupina, halogenový atom nebo hydroxyskupina, jeho farmakologicky přijatelný ester, jeho farmakologicky přijatelný amid nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
62. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro diabetes mellitus, • · · ··

267 ·· • · · • · · · • « · · · • · · · ···· ·· ··· vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 36, 44, 57, 60 a 61.
63. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro snížení rezistence vůči inzulínu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, 35, 43, 45 až 52 a 56.
64. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje hypoglykemické činidlo podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26,35,43,45 až 52 a 56.
65. Farmaceutický přípravek pro prevenci a/nebo léčbu diabetes mellitus, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 36, 44, 57, 60 a 61.
66. Použití sloučeniny obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 1 až

26, 35, 43, 45 až 52 a 56 pro výrobu činidla snižujícího rezistenci vůči inzulínu.
67. Použití sloučeniny obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 1 až

26, 35, 43, 45 až 52 a 56 pro výrobu hypoglykemického činidla.
68. Použití sloučeniny obecného vzorce I až IV podle kteréhokoliv z nároků 36,44,

57, 60 a 61 pro výrobu preventivního a/nebo terapeutického činidla pro diabetes mellitus.