CZ137699A3 - Bicykloheptanové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Bicykloheptanové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ137699A3 CZ137699A3 CZ19991376A CZ137699A CZ137699A3 CZ 137699 A3 CZ137699 A3 CZ 137699A3 CZ 19991376 A CZ19991376 A CZ 19991376A CZ 137699 A CZ137699 A CZ 137699A CZ 137699 A3 CZ137699 A3 CZ 137699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical class C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- IADSNQQOGNODHS-MMJUIFTLSA-N n-methyl-1-phenyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)C1)CC(NC)C1=CC=CC=C1 IADSNQQOGNODHS-MMJUIFTLSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- SDXHFPBXMHWUCE-WATHEOSMSA-N N,N-dimethyl-1-phenyl-2-[[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)N(C)C SDXHFPBXMHWUCE-WATHEOSMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- UIDLNCUWZPWVQX-ZHXRIMKLSA-N 1-phenyl-n-(2-phenylethyl)-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC[C@](C1)(C2(C)C)[H])C)CC(C=1C=CC=CC=1)NCCC1=CC=CC=C1 UIDLNCUWZPWVQX-ZHXRIMKLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 aminoethoxy-1 , 7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane Chemical compound 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGWNSGAPHRMIRT-UQNJZRAASA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)NC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)NC DGWNSGAPHRMIRT-UQNJZRAASA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1CC2(C)C(C)(C)CC1C2 OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2(O)C1=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- UJRNNQJEVUXAMP-RPRHTKQSSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)N(C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)N(C)C UJRNNQJEVUXAMP-RPRHTKQSSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940075534 amino methacrylate copolymer Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical class C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OLPIVHQXWIKOMC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-phenylethanamine Chemical compound ClCCNCCC1=CC=CC=C1 OLPIVHQXWIKOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036578 sleeping time Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Bicykloheptanové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových 1,7,75 trimethylbicyklo[2.2.1]heptanových derivátů, způsobu jejich výroby a použití těchto sloučenin jako aktivní složky farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky io Je známo, že sloučenina (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimethylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1 jheptan je anxiolytická sloučenina nebenzodiazepinového typu. Hemifumarát (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-dimethylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1 jheptanu má název deramciclan (maďarský patent No. 179,164).
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových derivátů 1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu, které mají podobnou strukturu jako sloučenina (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimethyl2o aminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan, ale mají odlišný receptorový profil, mechanismus působení a model anxiolytického testu na zvířatech.
Výše uvedeného cíle se dosahuje novými sloučeninami podle předkládaného vynálezu. Podle jednoho hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje nová sloučenina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
• · · · ft ftft
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby nové sloučeniny vzorce
CH
a jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytují farmaceutické prostředky obsahující jako aktivní složku vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby výše uvedených farmaceutických prostředků.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jako aktivní složky farmaceutických prostředků, které mají zvláště anxiolytické účinky.
Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mají cenné anxioiytické vlastnosti.
Sloučenina vzorce I může být ve formě racemátu nebo v opticky aktivní formě. Předkládaný vynález zahrnuje jak racemíckou formu, tak i opticky aktivní formy.
Podle zvláště výhodného provedení předkládaného vynálezu se poskytuje (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7trimethylbicyklo[2.2.1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být použity pro anxiolytické léčení podáváním • · • · • · • · · · ··· · ··· · · · pacientům farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou v případě potřeby. Při uvedeném léčení je výhodné používat jako aktivní složku (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan a jeho soli.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce I mohou být soli vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro tvorbu solí mohou být použity například halogenovodíky jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodík; nebo kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensuifonová a další. Jako zvláště výhodné se ukázaly soli s kyselinou fumarovou.
Podle způsobu podle předkládaného vynálezu je možno sloučeninu vzorce
a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami vyrobit použitím následujících kroků:
a) demethylace sloučeniny vzorce
CH t
CH (II) • · · ·
- 4 • · · · • · · · · • · · · · · •··· ·· ·· ·· • · · ·· · · · · nebo
b) odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce
(kde R je ochranná skupina);
a v případě potřeby rozdělení získané racemické sloučeniny 10 vzorce I na opticky aktivní izomery a v případě potřeby převedení sloučeniny I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění báze ze soli.
Podle kroku a) způsobu podle vynálezu se demethylace může výhodně provádět reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou obecného vzorce
Hlg-COOR1 (IV) (kde R1 je alkyl nebo aryl a Hlg znamená halogen) a působením báze na takto získanou sloučeninu obecného vzorce
(kde R1 je jak uvedeno výše).
• 4 44 44 44 • 44
4 4
4444 44
4 4 4 ·
4 4 4 4
444 444
4 4
Ve výchozích látkách obecného vzorce IV je skupina R1 s výhodou nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo popřípadě substituovaný fenyl. Je výhodné používat sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R1 je methyl, ethyl nebo fenyl, zvláště výhodně ethylchloroformát.
Reakce sloučeniny vzorce II a chloroformiátu obecného vzorce IV může být prováděna v organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí je možno s výhodou použít aromatických uhlovodíků (například benzen, toluen, xylen). Reakci je možno provádět za io zahřívání, zvláště při teplotě mezi 80 °C a 110 °C, zvláště při 80 až 85 °C. Reakce může být také prováděna použitím halogenformátu obecného vzorce IV - s výhodou chloroformátu ve dvou až čtyřnásobném molárním přebytku. Reakční doba je několik hodin, s výhodou 4 až 8 hodin.
Reakce mezi sloučeninami vzorců II a IV vede k vytvoření sloučeniny obecného vzorce V (kde R1 je jak uvedeno výše). Po ukončení reakce je možno zpracovat reakční směs s výhodou odpařením reakční směsi a převedením sloučeniny obecného vzorce V bez izolace na sloučeninu vzorce I.
Na sloučeninu obecného vzorce V se působí bází. K tomu účelu je možno s výhodou použít alkalických hydroxidů (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný). Reakce se provádí v rozpouštědle. Jako reakční prostředí mohou být použity alifatické alkanoly (například methanol, ethanol apod.). S výhodou se jako reakční prostředí používá ethanol. Reakce se provádí za zahřívání, s výhodou pod zpětným chladičem. Reakční doba je 10 až 20 hodin.
Zpracování reakční směsi může probíhat známým způsobem. Lze s výhodou provádět odstranění vysrážených anorganických solí filtrací, odpařením rozpouštědla, rozpouštěním zbytku v organickém
3o rozpouštědle (například halogenovaných uhlovodících jako je dichlorethan), extrakcí organického roztoku vodou, odpařením vodného extraktu a frakcionací zbytku ve vakuu.
Podlečásti b) způsobu podle předkládaného vynálezu se ze sloučeniny obecného vzorce III odstraňuje ochranná skupina. Ochranná skupina R může být s výhodou popřípadě substituovaný benzyl, zvláště výhodně nesubstituovaný benzyl.
Benzylová skupina může být odstraněna známým způsobem katalytickou hydrogenaci. Jako katalyzátoru je možno s výhodou použít paladia nebo platiny, s výhodou ve formě paladia na aktivním uhlí. Hydrogenace se provádí za zahřívání, s výhodou při teplotě 40 až 80 °C. Redukci je možno provádět při tlaku 0,1 až 5 MPa, s výhodou 0,5 až 1,0 MPa. Hydrogenace může být prováděna v rozpouštědle, s výhodou v nižším alkanolu, zvláště v ethanolu jako v reakčním prostředí.
Reakční směs je možno zpracovat známým způsobem. Je například možno použít filtrace katalyzátoru a odpaření filtrátu.
Racemická sloučenina vzorce I může být rozdělena na opticky aktivní izomery. Dělení se může provádět známým způsobem. Jednou možností je zpracování reakcí racemátu vzorce I s opticky aktivní kyselinou, například opticky aktivní kyselinou vinnou, kyselinou ditoluoylvinnou, kyselinou kafrsulfonovou apod., rozdělení vytvoření diastereomerních solí frakční krystalizací a uvolněním opticky aktivní báze vzorce I ze soli působením báze (například alkalického hydroxidu). Stejně tak je možné fyzikální dělení (například chirální kolona).
Sloučenina vzorce I může být převedena na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou známými způsoby. Sloučenina vzorce I může reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném rozpouštědle jako prostředí, a potom se sůl vysráží.
·· ·· ♦ · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · ··· · · · · ···· • · · · · · ··· · ··· ·*· ······ · · ···· ·· fc* · · ·* ··
Podle výhodného provedení předkládaného vynálezu je možno připravit (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami některým z následujících kroků:
a) demethylací (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimethylaminoethoxy1.7.7- trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu; nebo
b) odstraněním benzylové skupiny ze sloučeniny (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-benzylmethylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu; nebo
c) rozštěpením racemického (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I na opticky aktivní izomery;
a v případě potřeby převedením (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy1.7.7- trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolněním báze ze soli.
Výchozí sloučenina vzorce II může být vyrobena podle popisu v maďarském patentu No. 179,164 nebo vyložené maďarské patentové přihlášce Ser. No. 5997/90 (T/60996).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III mohou být vyrobeny reakcí fenylborneolu s aminem obecného vzorce
Hlg-CH2~CH2-N-CH3 ( VI )
R1 (kde R1 je jak uvedeno výše a Hlg znamená halogen).
Tak například výchozí sloučeninu vzorce III, kde R1 znamená benzyl, je možno vyrobit reakcí fenylborneolu s benzylmethylaminoethylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo mohou být známými způsoby připraveny.
Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mají cenné anxiolytické účinky. Léčebné účinky mohou být ukázány pomocí následujících testů.
V testovacích systémech byly použity následující sloučeniny:
fumarát (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina A);
fumarát (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimethylaminoethoxy-1,7,7trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina B).
Profily receptorů těchto dvou sloučenin jsou pozoruhodně odlišné (tabulka II).
Ve skupině receptorů 5-HT se sloučenina A váže pouze na 2C, zatímco sloučenina B není u 2C selektivní. Navíc mají tyto dvě sloučeniny odlišné afinity k jiným rodinám receptorů, například sloučenina B má výraznou vazbu na receptory sigma, zatímco sloučenina A se touto vazbou nevyznačuje.
Existují také jasné rozdíly v anxiolytickém profilu těchto dvou látek. Sloučenina A se ukázala jako účinná při testu ve zvýšeném bludišti ve tvaru plus, zatímco sloučenina B překvapivě neměla žádný účinek. Navíc sloučenina B výrazně antagonizovala úzkost indukovanou mCPP v krysím modelu, kde byla sloučenina A zcela neúčinná až do dávky 3,0 mg/kg i. p. (tabulka III). Tyto rozdíly nebylo možno předpovědět.
Další rozdíly byly nalezeny u testů zaměřených na zjištění sedativně-hypnotických vedlejších účinků sloučenin. Sloučenina A • •4 inhibovala spontánní motorickou aktivitu pouze ve vyšších dávkách a zesilovala narkózu indukovanou hexobarbitalem v menší míře než sloučenina B (tabulka IV).
Metody
Test vazby na receptory
Pro test vazby na receptory byly použity různé mozkové oblasti samců krys kmene Wistar o hmotnosti 120 až 200 g s výjimkou testů na receptory 5-HT2c, kde byly studie prováděny na choroidním plexu io vepře. Obsah proteinů v membránové frakci byl určován metodou podle Lowryho (Lowry, O. H., Rosebrough, M. J., Farr, A. L. a Randall, R. Y.: J. Biol. Chem., 193: 265 - 275, 1951). Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1.
• ·· • ·
- 10 ··· • · ·
9 9 ··· 99
9 9
999
9
9 9 ·
Tabulka I
| Receptór | Ligand | Oblast mozku | NSB (konc.) | Odkaz |
| 5-HT1A | 3H-8-OH- DPAT 0,7 nM | frontální část kůry | 5-HT (10 pM) | Peroutka, S., J. J. Neurochem. 47: 529 (1986) |
| 5-HT2A | 3H-ketanserin 1,0 nM | frontální část kůry | cyprohepta- din (10 pM) | Leysen, J. E. a další: Mol. Pharmacol. 21: 301 (1982) |
| 5-HT2c | 3H-mesulergin 1,0 nM | choroidní plexus | mianserin (1 pM) | Pazos, A. a další, Eur. J. Pharmacol. 106: 539 (1984) |
| Di | 3H-SCH23390 0,78 nM | corpus striatum | cis- flupentixol (1 pM) | Hietala J. a dlaší, Neurosci. Lett. 108: 289 (1990) |
| d2 | 3H-spiperon 0,5 nM | corpus striatum | butaclamol (1 pM) | Leff, S. a další, Eur. J. Pharmacol. 70: 71 (1981) |
| Sigma | 3H-pentazocin 3,0 nM) | cerebellum | haloperidol (10 pM) | Costa B. R. a další, Febs. Lett. 251: 1, 2, 53 (1989) |
· 0
V 0 0 0
0 0 0 • 000 00«
0 0 00 00 00
Tabulka II
| Receptor | Sloučenina B Κι (nM) | Sloučenina A Kj (nM) |
| 5-HTia | > 10 000 | > 10 000 |
| 5-HT2A | 35,0 | > 100,0 |
| 5-HT2C | 9,0 | 20,0 |
| Di | > 1000,0 | 10 000 |
| d2 | > 100,0 | > 100,0 |
| Sigma | 52,0 | > 100,0 |
Zvýšené bludiště ve tvaru plus (elevated plus-maze)
Zvýšené bludiště ve tvaru plus se skládalo ze dvou otevřených 5 a dvou ve vzdálenosti 40 cm stěnou uzavřených ramen stejné velikosti (50 x 15 cm) uspořádaných do tvaru kříže. Ramena stejného typu byla uspořádána proti sobě. Spojení čtyř ramen vytváří centrální čtvercovou oblast (15 x 15 cm). Zařízení je vyrobeno z dřevěného materiálu umístěného ve výšce 50 cm nad zemí a osvětleného tlumeným io světlem shora.
Samci krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 220 - 260 g dpstali 60 min před testem testovanou nebo referenční sloučeninu. Potom byli umístěni do centrální čtvercové oblasti a dalších 5 min byl provádět test. Byli sledovány následující parametry:
- doba strávená v otevřených ramenech;
- doba strávená v uzavřených ramenech;
- počet vstupů do otevřených ramen;
- počet vstupů do uzavřených ramen.
··
- 12 «* tf ·♦ • · · · « · • 44 * · ♦ 4 4 4 4 · • · · 4 4 •444 44 44
44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 4 444 44« · ·
44 ··
Sloučenina byla považována za účinnou, pokud byl zjištěn významný přírůstek buď v době strávené v otevřených ramenech nebo v počtu vstupů do otevřených ramen ve srovnání s kontrolními zvířaty. Minimální účinné dávky (MED) byly stanoveny podle časů strávených v otevřených ramenech pro každou testovanou sloučeninu (tabulka II) (Pelow a další, J. Neurosci. Methods, 14: 149 - 169, 1985).
Úzkost indukovaná mCPP
Testy byly prováděny na samcích krys kmene Wistar o hmotnosti 160 až 220 g metodou podle Kennetta (Kennett, G. A., Whitton, P., Shah, K. a Curzon, G., Eur. J. Pharmacol., 164: 445 454, 1989). Zvířatům byla podávána buď testovaná sloučenina nebo vehikulum (0,4 % roztok methylcelulózy). O 20 minut později byl subkutánně podán mCPP (m-chlorfenylpiperazin) nebo fyziologický roztok. Zvířata byla udržována v temnu dalších 20 minut a potom byla umístěna na zařízení s osvětlenými a temnými prostory (light-dark apparatus, Omnitech, Digiscan, Model RXYZCM16) a 5 minut byla zaznamenávána jejich motorická aktivita. Testovací box se skládal z jednoho temného a jednoho světlého oddílu o stejných velikostech (39 x 20 x 29 cm) s brankou 8 x 8 cm umožňující volný průchod zvířat mezi uvedenými dvěma oddíly. Světlá oblast byla osvětlena 40 W žárovkou s červenou baňkou umístěnou 30 cm nad podlahou. Motorická aktivita byla zaznamenávána jako počet přerušení infračervených paprsků (16 paprsků 2 cm a 16 paprsků 8 cm nad podlahou). Počet přerušení ve světlém oddílu byl považován za měřítko antagonistického působení na úzkost indukovanou rpCPP. Údaje byly statisticky analyzovány jednocestnou metodou ANOVA s následným Dunnetovým t-testem. Hodnoty MED pro uvedené dva oddíly jsou v tabulce III.
• · · · · · » ·« » · • · * · · · • · · · · ···· ·· ··
| ·» | ·· | |
| • | • · | • · |
| • | • · | • · |
| ··· | 4 ··· | ··· |
| • | • | • |
| • · | 4« | ·« |
Tabulka III
| Anxiolytické testy | Sloučenina B MED* (mg/kg) | Sloučenina A MED (mg/kg) |
| Zvýšené bludiště | > 10,0 | 1,0 |
| Inhibice úzkosti indukované mCPP i.p. | 0,5 | > 3,0 |
* minimální účinná dávka
Inhibice spontánní motorické aktivity
Spontánní motorická aktivita byla měřena jak bylo popsáno dříve (Borsy a další, Arch. Int. Pharmacodyn. 124: 1, 1960) v zařízení s deseti boxy (Dews) 3-3 myši v každém oddílu. Na myši se působilo buď testovanou sloučeninou nebo vehikulem 60 min před testem. Počet přerušení infračervených paprsků byl počítán a hodnoty ID50 byly vypočteny analýzou lineární regresí (tabulka IV).
Zesílení narkózy indukované hexobarbitalem
Samci myší NMRI o hmotnosti 20 až 25 g dostali p.o. testovanou sloučeninu nebo vehikulum v objemu 20 ml/kg 60 min před i.v. injekcí hexobarbitalu 40 mg/kg (10 ml/kg). Spící zvířata byla umístěna vleže na levém boku na rovné ploše a byly zaznamenávány přesné časy spánku a buzení. Zvířata byla považována za vzbuzená, pokud se převalila ze svého boku.
Pro zesílení narkózy byly považovány jako kritérium doby spánku 2,5 x vyšší než průměrné doby v kontrolní skupině, výsledky byly vyjádřeny jako procento zvýšení ve srovnání s kontrolními hodnotami a hodnoty ED5o byly vypočteny z křivek odpovědi v závislosti na dávce metodou Litchfield-Wilcoxon. Hodnoty ED50 jsou ukázány v tabulce IV.
• ·
- 14 Tabulka IV
| Test | Sloučenina B ED50 | Sloučenina A ED50 |
| Inhibice spontánní motorické aktivity | 31,5 | 57,0 |
| Zesílení narkózy indukované hexobarbitalem | 0,5 | 4,0 |
V souhrnu ukazují předcházející výsledky jasně, že sloučenina A se výrazně odlišuje od sloučeniny B jako referenční látky, jak v profilu receptorů (mechanismus působení), tak i ve zvířecích modelech úzkosti. Tyto účinky sloučeniny A popsané výše jsou jasně odlišné od výsledků účinků sloučeniny B a jsou z hlediska podobné struktury obou sloučenin překvapující.
Podle předkládaného vynálezu se poskytují farmaceutické prostředky obsahující jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Je výhodné použití sloučeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7trimethylbícyklo[2.2.1]heptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli - zvláště fumarátu - jako účinné látky.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vhodné pro orální (například tablety, potahované tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, roztoky, suspenze, sirupy); parenterální (například subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní injekce); rektální (například čípky) nebo nazální (například sprej, aerosol) podávání. Aktivní složka může být podávána samostatně, přičemž doba působení je určena dobou působení samotné aktivní složky. Mohou být také vyrobeny prostředky s opožděným • ·
uvolňováním, kdy je doba působení také ovlivňována formou a složkami farmaceutického prostředku.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny běžnými způsoby známými z farmaceutického průmyslu.
Tablety nebo kapsle mohou obsahovat různé typy laktózy (monohydrát, bezvodá forma, sušená), mannitolu nebo celulózy (sušená, mikrokrystalická) jako plniva. Jako pojivo je možno použít například želatinu, polyvinylpyrrolidon (s různou molekulovou hmotností), různé typy etherů celulózy (například hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza apod.), hydrolyzovaný škrob, různé rostlinné gumy (například akáciová, guarová apod.), které mohou být v roztocích vytvořené s vodou nebo C1.4 alifatickými alkoholy nebo jejich směsemi. Jako rozvolňovadlo mohou být použity různé typy škrobů (bramborový, kukuřičný, pšeničný) a také tzv. superrozvoiňovadla (například karboxymethylcelulóza (obchodní název Ac-di-sol), sodná sůl karboxymethylškrobu (Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab.), polyvinylpyrrolidon (obchodní název Poliplasdone), apod. Jako popřípadě přítomná kluzná látka mohou být použity například stearáty kovů alkalických zemin (například stearan hořečnatý, stearan vápenatý, mastné kyseliny (například kyselina stearová), glyceridy (například obchodní název Precirol, Cutina H) parafinový olej, silikonové oleje, emulze silikonového oleje, talek nebo kyselina křemičitá.
Tabletování a plnění do kapslí je možno provádět granulací za sucha nebo za mokra nebo jednoduchou homogenizací prášku.
Pevné farmaceutické prostředky se zpožděným uvolňováním mohou být vyrobeny jakýmkoli vhodným známým způsobem. Kostry tablet mohou být tedy vyrobeny použitím hydrofilních polymerů (například hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulózy, derivátů kyseliny polyakrylové), polysacharózy • ·
- 16 1 (guarová guma, xanthanová guma) nebo jejich směsí nebo hydrofobních polymerů (například ethylcelulózy, kopolymerů esterů kyseliny methakrylové, polyvinylacetátu, polyvinylbutyralu apod. nebo jejich směsí) jako zpožďujících činidel. Rozpouštění aktivní složky je také možno zpožďovat použitím směsi hydrofilního a hydrofobního polymeru nebo směsi polymeru a mastné látky. Tablety s kostrou mohou být také vyrobeny ve formě vícevrstevných tablet, přičemž účinné složky jsou přítomny v různých vrstvách a tímto způsobem je možno lépe přizpůsobit profil rozpouštění jednotlivým io farmakokinetickým charakteristikám aktivních složek.
Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být také připraveny jako potahované pelety se zpožděným uvolňováním. Tyto pelety mohou být vyrobeny odděleně z každé aktivní složky nebo ze směsi aktivních složek. Pelety mohou být vyrobeny pomocí extruzní sféronizace, rotogranulačními metodami nebo nanesením na pelety placeba. Pelety mohou být potahovány v rotačních nebo fluidizačních aparaturách. Jako potahovací prostředek je možno použít roztoku ve vodě rozpustných polymerů v organických rozpouštědlech (s výhodou C1.3 alifatické alkoholy a/nebo C1-2 polychlorované uhlovodíky a/nebo aceton a/nebo ethylacetát) nebo vodných disperzí.
Aktivní složky předkládaného vynálezu mohou být také převedeny do hotové formy osmotických nebo difuzně-osmotických prostředků. Takové prostředky mohou být vyráběny přípravou tablet s obsahem aktivní složky a hydrofilních polymerů (například hydroxypropylmethylcelulózy), potažením uvedených tablet vrstvou pro aktivní složku semipermeabilního (například acetát celulózy) nebo permeabílního (například kopolymer aminomethakrylátu) prostředku v oboru známými způsoby a vyvrtáním vstupu do vrstvy, přes který může být aktivní složka osmoticky tlačena do vodného prostředí.
• ··
- 17 - ..............
Vhodnou preparací prostředků se zpožděným uvolňováním je možno nastavit rychlost uvolňování aktivní složky s výhodou na takovou hodnotu, při které se in vitro uvolní alespoň 80 % aktivní složky během dvou až 24 hodin (měřeno metodami popsanými v lékopisu).
Dávka sloučeniny vzorce I může kolísat v širokých mezích a určuje se případ od případu, přičemž se beze v úvahu například stav a hmotnost pacienta, vážnost onemocnění, cesta podávání apod. Orální denní dávka je obecně přibližně 0,01 až 1,0 mg/kg, s výhodou io 0,05 až 0,5 mg/kg.
Další podrobnosti předkládaného vynálezu je možno nalézt v příkladech, které však nemají omezovat rozsah ochrany.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba (1 R,2S,4R)-(-)2-fenvl-2-methylaminoethoxv-1,7,7-trÍmethylbicykloí2.2.11heptanu
K roztoku 57,14 g (0,19 mol) (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu ve 150 ml
2o bezvodého toluenu se po kapkách přidá 61,8 g (0,57 mol) ethylchlorformátu při 80 - 85 °C v průběhu 1,5 hod. Reakční směs se zahřívá při 80 - 85 °C 6 hod, a potom se ochladí na 20 °C, promyje vodou, usuší a odpaří.
Takto získaný olejovitý produkt (58,5 g) se rozpustí v 60 ml ethanolu a roztok se po kapkách přidá při 50 °C k roztoku 72,5 g (1,29 mol) hydroxidu draselného a 270 ml 96 % ethanolu, Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 20 hod. Vysrážený produkt se filtruje při 20 °C a filtrát se odpaří. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml dichlorethanu, roztok se extrahuje vodou, suší a odpaří. Zbytek se • ·· • · · · · · · · 4 · «·· ····· · 4 · _ jg _ ..............
frakcionuje ve vakuu. Získá se 27,09 g požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje, výtěžek 49,6 %, teplota varu:130 °C/25 Pa.
HNMR: NMR (CDCI3) δ 0,60-0,80 [m, 1 H, C(6)-H(ax)); 0,88-0,90 [ss, 6H, 2xCH3]; 1,17 s [s, 3H, -CH3]; 1,00-1,30 [m, 2H, C(5)-H(ax), C(6)-H(eq)]; 1,53 [s,1 H,
-NH];
1,6-1,70 [m, 1 H, C(5)-H(eq)]; 1,86 [t, J=4,3, C(4)-H]; 2,00 [d, 1 H, J=13,8, C(3)-H(ax)]; 2,25 [dt, 1 H, J=13,3 J=3,9, C(3)-H(eq)); 2,42 [s, 3H, -N-CH3]; 2,50-2,75 [m, 2H, -N-CH2-]; 2,80-2,90 [m, 1H io -O-CH2(1)]; 3,25-3,35 [m, 1H, -O-CH2(2)-1 ]; 7,20-7,40 (m, 4H, Ph-H];
7,55 [d,1H, J=7,5, Ph-H].
Sůl kyseliny fumarové se připraví přidáním 11,5 g (0,04 mol) (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu k vroucímu roztoku 4,64 g (0,04 mol) kyseliny fumarové v 50 ml bezvodého ethanolu. Vysrážený krystalický produkt se zfiltruje, promyje ethanolem a suší. Takto získaný (1 R,2S,4R)-(-)2fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-(E)-2butendioát (1/1) taje při 178 - 180 °C.
Analýza pro vzorec C23H33NO5 (403,52)
| 20 | C | H | N | |
| Vypočteno: | 68,46 % | 8,24 % | 3,47 % | |
| Nalezeno: | 68,15 % | 8,08 % | 3,52 % |
[a]2% = -45,4° (c = 0,4, DMSO).
• · • · · · · · · · · · · · ··· · ·· Β · · · Β
Β · · · · · ··· Β ··· ΒΒΒ • Β Β · Β Β Β · _ 19 . ...... ........
Příklad 2
Výroba (1 R,2S,4R)-(-)2-fenvl-2-benzvlmethvlaminoethoxy-1,7,7trimethvl-bicvklo[2.2.11heptanu
2,0 g (8,68 mmol) (-)-fenylborneolu reaguje v toluenu při teplotě 5 varu s 0,53 g (11 mmol) 50 % hydridu sodného, a potom se při teplotě varu přidá 46,16 % toluenového roztoku 3,9 g (9,8 mmol) benzylmethylaminoethylchloridu a reakčni směs se vaří 3 hod pod zpětným chladičem. Potom se reakčni směs promyje vodou, suší a odpaří. Zbylý olej (3,7 g) se čistí chromatografií na koloně (eluent:
io hexan : ethylacetát =10:1).
Tak se připraví 2,6 g požadované olejovité sloučeniny, výtěžek 79,5 %.
Oxalátová sůl (1/1) taje při 194 - 196 °C (z ethanolu).
Analýza pro vzorec: C28H37NO5 (467,59)
| 15 | c | H | N | |
| Vypočteno: | 71,92 % | 7,98 % | 2,99 % | |
| Nalezeno: | 72,08 % | 7,83 % | 3,08 % |
Výroba (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methvlaminoethoxy-1,7,7-trimethyl20 bicyklo|2.2.11heptanu
0,4 g (1,06 mmol) (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-benzylmethylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu se hydrogenuje v ethanolu v přítomnosti katalyzátoru 5 % paladium-uhlí při 60 °C při tlaku 1,0 MPa 6 hod. Reakčni směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Tím se získá 0,26 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, výtěžek 85,2 %. Sůl kyseliny fumarové se vyrobí jak bylo popsáno v příkladu 1. 2-(E)-butendioát (1/1) taje při 179 - 180 °C (z ethanolu).
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9
9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9· 9 9 9 9 9 9
- 20 9 9 9
9 9
999 999
Analýza vzorce: C23H33NO5 (403,52)
C Η N
| Vypočteno: | 68,46 % | 8,24 % | 3,47 %; |
| Nalezeno: | 68,50 % | 8,18 % | 3,42 %. |
Příklad 3
Výroba tablet hmotnostních dílů (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu ve formě fumarátu se smísí s io 9 hmotnostními díly laktózy a 3 hmotnostními díly mikrokrystalické celulózy. Získaná prášková směs se granuluje s roztokem 0,5 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 4 hmotnostních dílů deionizované vody ve fluidním postřikovacím granulačním zařízení. K usušeným granulím se 1,3 hmotnostních dílů karboxymethylcelulózy a 0,2 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého a granule se protlačí sítem 1,00 mm. Získané granule se lisují na rotačním tabletovacím stroji použitím raznice o průměru 8 mm do tablet s průměrnou hmotností 200 mg. Tak se získají tablety s hmotností 200 mg a obsahem aktivní složky 60 mg.
Příklad 4
Výroba kapslí
Granule vyrobené podle příkladu 3 se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti No. 2.
·· ·· ·· ·· ♦ ·· · · ·· · * 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 ··· 9 9·9 999
9 9 9 9 9 9 ·
- 21 - ·*·· *· ........
Příklad 5
Výroba tablet se zpožděným uvolňováním hmotnostních dílů (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu ve formě fumarátu, 9 hmotnostních dílů hydroxypropyimethylcelulózy (Methocel K 4M, výrobce Clorcon Ltd.) a 10 hmotnostních dílů laktózy se vzájemně smísí. Prášková směs se granuluje roztokem 0,4 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 4 hmotnostních dílů izopropanolu v granulačním zařízení s turbulentním prouděním. Granule se suší a potom se přidá io 0,3 hmotnostních dílů talku a 0,3 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého. Granule se protlačí sítem (1,0 mm). Takto získané granule se lisují do tablet o hmotnosti 300 mg s průměrným obsahem aktivní složky 100 mg na rotačním tabletovacím stroji s použitím raznice ve tvaru čočky (průměr 10 mm).
Příklad 6
Výroba čípků hmotnostních dílů (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu ve formě fumarátu se disperguje v 53 hmotnostních dílech čípkového základu Witepsol S 58 roztaveného při 50°C. Stále tekutá suspenze se plní do forem na čípky, ponechá se ztuhnout ochlazením na 25 °C a čípky se vyjmou z forem. Tak se získají čípky o hmotnosti 6 g s průměrným obsahem aktivní složky 20 mg.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce-CH.(I) a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 2. (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 ve formě fumarátu.
- 4. Způsob výroby sloučeniny vzorce λ /, (I) • · ·- 23 φφ ·· φ · φ * φφ φφ φφ φφ • · φ φ φ φ φ • · · φφφφ • φφφφ φφφ φφφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:nebob) odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce kde R je ochranná skupina;a v případě potřeby rozdělení takto získané racemické sloučeniny vzorce I na opticky aktivní izomery a v případě potřeby převedení sloučeniny vzorce i na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění báze ze soli.
- 5. Způsob podle kroku a) nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou obecného vzorceHlg-COOR1 (IV) i- 24 » 0« • 0 4 • 0000 00 00 • 0 0 0 ·0 0 0 0 00 0 0··· ··· 0000 0 0 0 000 00 00 ·· kde R1 je alkyl nebo aryl a Hlg znamená halogen a působení báze na takto získanou sloučeninu obecného vzorce kde R1 je jak uvedeno výše.io
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce IV, kde R1 je methyl, ethyl nebo fenyl, s výhodou ethyl.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím,15 že zahrnuje působení alkalického hydroxidu na sloučeninu obecného vzorce V.
- 8. Způsob podle kroku b) nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce III,20 kde R znamená benzyl.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e zahrnuje odštěpení benzylové skupiny katalytickou hydrogenací.
- 10. Způsob podle nároku 4 pro výrobu (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu »· » · · 4 • *· ·· ·· ·· ·· • · · · * t · · • · · · ♦ * · · • · · ··· « ·· · ♦·· • · · · · • « · · ·· · · a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) demethylace (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-dimethylaminoethoxy1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu;5 b) odštěpení benzylové skupiny z (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2benzylmethylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1 ]heptanu; neboc) rozdělení racemického (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu w vzorce I na opticky aktivní izomery;a v případě potřeby převedení (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění báze ze soli.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči nebo20 pomocnými látkami.
- 12. Farmaceutický prostředek s anxiolytickými účinky podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky25 přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči nebo pomocnými látkami.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že jako aktivní složku- 26 • Φ φφ ·· ·· φ* ·* • · · φ ···· φφφφ φ φφ φφφφ φφφφ • · φ · · φ ··· φ φφφ φφφ φ φ · φ φ · φ φ •ΦΦΦ ·« φφφφ φφφφ obsahuje (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1 jheptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.5
- 14. Způsob výroby farmaceutických prostředků podle některého z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, ž e zahrnuje smísení sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s inertními, pevnými nebo kapalnými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo io pomocnými látkami a úpravu směsi do formy vhodné pro lékařské použití.
- 15. Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití jako aktivní složka farmaceutických15 prostředků.
- 16. (1 R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro použití jako aktivní složka farmaceutických20 prostředků.
- 17. Použití sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických prostředků s anxiolytickými účinky.
- 18. Použití (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických prostředků s anxiolytickými účinky.44 44 • 4 4 4 « 4 4 444· ···4 4 • 4 4»- 27 ·· ·· • · 4 · • ··4 4«4 4 444·· ··44 ·44 4 4 4 • 4 4 44 4 4444 4 4 ·· «4
- 19. Anxiolytické léčení zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky účinné adiční soli s kyselinou pacientovi v případě potřeby.
- 20. Léčení podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje použití (1R,2S,4R)-(-)2-fenyl-2-methylaminoethoxy-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602868A HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 1996-10-17 | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ137699A3 true CZ137699A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ297067B6 CZ297067B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=89994360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0137699A CZ297067B6 (cs) | 1996-10-17 | 1997-10-16 | Bicykloheptanové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093747A (cs) |
| EP (1) | EP0973725B1 (cs) |
| JP (1) | JP4283894B2 (cs) |
| KR (1) | KR100581451B1 (cs) |
| AT (1) | ATE219481T1 (cs) |
| AU (1) | AU4879497A (cs) |
| CA (1) | CA2269217C (cs) |
| CZ (1) | CZ297067B6 (cs) |
| DE (1) | DE69713524T2 (cs) |
| ES (1) | ES2178765T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029782A1 (cs) |
| HU (1) | HU226061B1 (cs) |
| RU (1) | RU2199523C2 (cs) |
| SK (1) | SK284362B6 (cs) |
| UA (1) | UA64728C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998017230A2 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US6335372B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Treatment of obsessive compulsive disorder |
| FI20002612A0 (fi) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi |
| WO2002056870A2 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Orion Corporation | Method for treating sleep disorders |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| EP1353656A2 (en) * | 2001-01-22 | 2003-10-22 | Orion Corporation | Method for treating stress or tension |
| US20020099098A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Outi Maki-Ikola | Method for treating sexual disorders |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| DE60212464T2 (de) * | 2002-04-29 | 2007-01-11 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| JP2007528891A (ja) * | 2004-03-12 | 2007-10-18 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー | 複合鎮痛剤医薬組成物 |
| RU2311401C1 (ru) * | 2006-07-11 | 2007-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Способ получения альфа-адамантилсодержащих производных триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она |
| RU2336073C1 (ru) * | 2007-01-10 | 2008-10-20 | Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" | Пероральный лекарственный препарат тилорон |
| US11478467B2 (en) * | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
-
1996
- 1996-10-17 HU HU9602868A patent/HU226061B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-16 EP EP97911385A patent/EP0973725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-16 WO PCT/HU1997/000064 patent/WO1998017230A2/en active IP Right Grant
- 1997-10-16 RU RU99110941/04A patent/RU2199523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 AU AU48794/97A patent/AU4879497A/en not_active Abandoned
- 1997-10-16 CA CA002269217A patent/CA2269217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 KR KR1019997003281A patent/KR100581451B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 AT AT97911385T patent/ATE219481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 SK SK492-99A patent/SK284362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 CZ CZ0137699A patent/CZ297067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 US US09/284,609 patent/US6093747A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 ES ES97911385T patent/ES2178765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-16 JP JP51913398A patent/JP4283894B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 DE DE69713524T patent/DE69713524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 UA UA99052674A patent/UA64728C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-26 HK HK00104680A patent/HK1029782A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK49299A3 (en) | 2000-05-16 |
| JP2002516604A (ja) | 2002-06-04 |
| HU9602868D0 (en) | 1996-12-30 |
| KR20000049186A (ko) | 2000-07-25 |
| CA2269217C (en) | 2006-08-01 |
| SK284362B6 (sk) | 2005-02-04 |
| EP0973725B1 (en) | 2002-06-19 |
| US6093747A (en) | 2000-07-25 |
| HUP9602868A2 (hu) | 1998-09-28 |
| WO1998017230A2 (en) | 1998-04-30 |
| AU4879497A (en) | 1998-05-15 |
| KR100581451B1 (ko) | 2006-05-24 |
| CA2269217A1 (en) | 1998-04-30 |
| EP0973725A2 (en) | 2000-01-26 |
| DE69713524D1 (en) | 2002-07-25 |
| CZ297067B6 (cs) | 2006-08-16 |
| DE69713524T2 (de) | 2003-01-16 |
| WO1998017230A3 (en) | 1999-09-16 |
| ATE219481T1 (de) | 2002-07-15 |
| RU2199523C2 (ru) | 2003-02-27 |
| ES2178765T3 (es) | 2003-01-01 |
| HUP9602868A3 (en) | 2000-02-28 |
| JP4283894B2 (ja) | 2009-06-24 |
| UA64728C2 (uk) | 2004-03-15 |
| HK1029782A1 (en) | 2001-04-12 |
| HU226061B1 (en) | 2008-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ137699A3 (cs) | Bicykloheptanové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| EP0026749A1 (en) | Phthalimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PH27141A (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines | |
| NZ205269A (en) | 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU206339B (en) | Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| AU608692B2 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| IE49549B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| FI65618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner | |
| US4705807A (en) | Amine derivatives | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| JPS59108748A (ja) | 置換テトラヒドロナフタレン化合物 | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| PL190580B1 (pl) | Nowe pochodne 1,7,7-trójmetylobicyklo[2,2,1]-heptanu, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie nowych pochodnych | |
| JPH01503777A (ja) | 縮合脂環式アミノアルコール類 | |
| EP1171416B1 (en) | 3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkanes as serotonine reuptake inhibitors | |
| NL8400376A (nl) | Basische oximethers. | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| KR20000069504A (ko) | 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 | |
| JPS624250A (ja) | ベンズ三置換−２−アミノテトラリン | |
| JPH04500815A (ja) | ２―アミノ―７―カルバモイル―１，２，３，４―テトラハイドロナフタレン誘導体、その製法及びその医薬品としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091016 |