CN111170933B - 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法。以2‑硝基乙醛缩二醇为初始原料经由两种方法制备2‑羟基‑5‑硝基吡啶；然后2‑羟基‑5‑硝基吡啶和氯代试剂经氯代反应制备2‑氯‑5‑硝基吡啶。本发明方法原料价廉易得，成本低；不涉及重氮化水解反应，操作安全简便；不使用混酸，废水产生量少，绿色环保；同时不涉及硝化反应，反应选择性高，副反应少，后处理简单，产品收率和纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
2-氯-5-硝基吡啶是一种重要的医药中间体，可用于制备咯萘啶、索尼吉布等药物和其它精细化学品，研究优化2-氯-5-硝基吡啶的制备方法对于其下游产品的开发具有重要意义。
2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)，分子式为C5H3ClN2O2(英文名称为2-Chloro-5-Nitropyridine)，CAS号为4548-45-2，结构式如下所示：
目前，2-氯-5-硝基吡啶的合成主要以2-氨基吡啶为原料，经硝化反应、重氮化水解反应、氯代反应制备而得。
如，专利文献CN102040554A、CN105523995A以2-氨基吡啶为原料，经混酸(浓硫酸和发烟硝酸)进行硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的混合物，经分离纯化后所得2-氨基-5-硝基吡啶于盐酸水溶液中，和亚硝酸钠经重氮化水解反应得到2-羟基-5-硝基吡啶，2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷发生氯代反应得到2-氯-5-硝基吡啶。以原料2-氨基吡啶计，总收率为53.6％，反应过程描述为以下合成路线1。
合成路线1
上述合成路线1中，2-氨基吡啶经混酸硝化处理过程中会产生大量的废水，污染大，不符合绿色生产要求；同时硝化反应产生较多副产物，如2-氨基-3-硝基吡啶(比例高达15％)，分离纯化繁琐；重氮化水解反应安全操作性差，不利于生产放大和安全操作。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低；不涉及重氮化水解反应，操作安全简便；不使用混酸，废水产生量少，绿色环保；同时不涉及硝化反应，反应选择性高，副反应少，后处理简单，产品收率和纯度高，适于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-硝基乙醛缩二醇；
式Ⅲ化合物：2-卤代丙烯酸酯；
式Ⅳ化合物：2-卤代-4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇；
式Ⅴ化合物：2-羟基-5-硝基吡啶；
式Ⅵ化合物：4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇；
式Ⅰ化合物：2-氯-5-硝基吡啶。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；
(2)通过使式Ⅴ化合物和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，
途径1包括步骤：
于溶剂A中、催化剂B的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应制备式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物不经分离，直接和氨经环合反应制备式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br，R3选自碳数为1至4的烷基；式Ⅳ化合物结构式中，X、R3的含义与式Ⅲ化合物结构式中X、R3的含义相同，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；
途径2包括步骤：
于溶剂C中、催化剂D的作用下，式Ⅱ化合物和丙烯酸酯经加成反应制备式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物不经分离，依次和氨、氧化剂反应制备式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅵ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；R3选自碳数为1至4的烷基。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述催化剂B为有机碱催化剂，进一步优选为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂B的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述加成反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述加成反应温度为40-60℃。加成反应时间为1-8小时；进一步优选的，加成反应时间为2-4小时。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的组合；进一步优选的，所述氨为氯化铵、氯化铵和氨气的组合、氯化铵和氨水的组合或氯化铵和氨醇溶液的组合；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10.0):1；进一步优选的，所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述环合反应温度为0-100℃；进一步优选的，所述环合反应温度为30-60℃。环合反应时间为2-10小时；进一步优选的，环合反应时间为3-5小时。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述催化剂D为有机碱催化剂，进一步优选为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂D的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述式Ⅱ化合物和丙烯酸酯的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述加成反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述加成反应温度为40-60℃。加成反应时间为1-8小时；进一步优选的，所述加成反应时间为2-4小时。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的组合；进一步优选的，所述氨为氯化铵、氯化铵和氨气的组合、氯化铵和氨水的组合或氯化铵和氨醇溶液的组合；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10.0):1；进一步优选的，所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述式Ⅵ化合物和氨的反应温度为0-100℃；进一步优选的，所述式Ⅵ化合物和氨的反应温度为30-60℃。式Ⅵ化合物和氨的反应时间为2-10小时；进一步优选的，式Ⅵ化合物和氨的反应时间为3-5小时。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、双氧水、3-氯过氧化苯甲酸、次氯酸钠或硝酸；所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1。
优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述和氧化剂的氧化反应温度为10-80℃；进一步优选的，氧化反应温度为30-50℃。氧化反应时间为1-5小时；进一步优选的，氧化反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅴ化合物和氯代试剂的氯代反应是于溶剂E中进行的。
优选的，所述溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合；所述氯代试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5～20):1；进一步优选的，所述氯代试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1～10):1。氯代试剂的用量可过量，过量时，氯代试剂可以起溶剂作用。
优选的，所述氯代反应温度为40～160℃；进一步优选的，所述氯代反应温度为60～120℃。所述氯代反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述氯代反应时间为2-8小时。
根据本发明的方法，各步骤中所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1或途径2中，向反应结束所得反应液中加入水，稍减压回收有机溶剂，剩余物冷却至20-25℃，过滤，滤饼经水洗涤、干燥即得。
(2)步骤(2)反应结束后，所得反应液经减压蒸馏回收有机溶剂，将剩余物慢慢倒入冰水中，充分搅拌，然后用氢氧化钠水溶液中和体系pH值为8-9，分层，水层用有机溶剂萃取三次，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收有机溶剂，经干燥即得。
本发明的方法描述为以下合成路线2：
式Ⅴ化合物的合成路线如下途径1或2：
途径1
或途径2
式Ⅴ化合物制备2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)的合成路线如下：
合成路线2
上述合成路线2中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；R3选自碳数为1至4的烷基；X为Cl或Br。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的2-氯-5-硝基吡啶制备方法，包括以式Ⅱ化合物为初始原料经由途径1或途径2制备2-羟基-5-硝基吡啶，进一步制备2-氯-5-硝基吡啶。途径1以2-硝基乙醛缩二醇和2-卤代丙烯酸酯经加成反应制备2-卤代-4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇，不经分离，直接和氨环合制备2-羟基-5-硝基吡啶；途径2以2-硝基乙醛缩二醇和丙烯酸酯经加成反应制备4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇，不经分离，依次和氨、氧化剂反应制备2-羟基-5-硝基吡啶；然后2-羟基-5-硝基吡啶和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-5-硝基吡啶。
2、本发明不使用价格较高的2-氨基吡啶，所用原料价廉易得，成本低；避免了重氮化水解反应，工艺操作安全简便，反应条件温和；避免使用混酸进行硝化反应，工艺过程废水量少，绿色环保；本发明同时不涉及硝化反应，反应选择性高，副产物少，分离纯化简单，目标产物收率和纯度高，适于工业化生产。
3、本发明利用2-硝基乙醛缩二醇和2-卤代丙烯酸酯或丙烯酸酯经加成反应制备2-卤代-4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇或4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇，2-硝基乙醛缩二醇硝基邻位碳氢键较为活泼，于催化剂作用下，所形成的碳负离子易于进行所设计的加成反应，反应专一，中间体稳定性好，缩二醇于反应体系中游离出的醛基，易于和氨生成亚胺，进而环化生成吡啶环或二氢吡啶环，由于缩二醇于反应体系中，一旦游离出醛基化合物即与氨反应，其浓度低，有利于避免分子间的副反应。二氢吡啶环易于和氧化剂作用生成热力学更稳定的吡啶环，从而促进反应彻底进行。本发明路线所涉及的反应均具有反应专一性和适宜的反应活性，反应选择性高，保障了目标产物的高收率和高纯度。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-羟基-5-硝基吡啶(Ⅴ)的制备(步骤(1)之途径1)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，27.0克(0.2摩尔)2-硝基乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.5克哌啶，25.3克(0.21摩尔)2-氯丙烯酸甲酯(Ⅲ1)，40-45℃搅拌反应3小时，将反应液降至25℃，加入5.0克氯化铵，100克17％的氨水，35-40℃搅拌反应5小时。加入100克水，稍减压回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到25.8克2-羟基-5-硝基吡啶，液相纯度为99.6％，收率92.1％。
实施例2：2-羟基-5-硝基吡啶(Ⅴ)的制备(步骤(1)之途径1)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，26.6克(0.2摩尔)2-硝基乙醛缩乙二醇(Ⅱ2)，0.5克DBU，34.7克(0.21摩尔)2-溴丙烯酸甲酯(Ⅲ2)，40-45℃搅拌反应3小时，将反应液降至25℃，加入3.5克氯化铵，100克17％的氨的甲醇溶液，50-55℃搅拌反应3小时。加入150克水，稍减压回收四氢呋喃和甲醇，冷却至20-25℃，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到26.2克2-羟基-5-硝基吡啶，液相纯度为99.5％，收率93.6％。
实施例3：2-羟基-5-硝基吡啶(Ⅴ)的制备(步骤(1)之途径1)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，27.0克(0.2摩尔)2-硝基乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.5克哌啶，28.2克(0.21摩尔)2-氯丙烯酸乙酯(Ⅲ3)，55-60℃搅拌反应2小时，将反应液降至25℃，加入3.5克氯化铵，100克17％的氨水，50-55℃搅拌反应3小时。加入100克水，稍减压回收1,2-二氯乙烷，冷却至20-25℃，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到25.3克2-羟基-5-硝基吡啶，液相纯度为99.2％，收率90.4％。
实施例4：2-羟基-5-硝基吡啶(Ⅴ)的制备(步骤(1)之途径2)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，27.0克(0.2摩尔)2-硝基乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.5克哌啶，18.9克(0.22摩尔)丙烯酸甲酯，40-45℃搅拌反应3小时，将反应液降至25℃，加入10.0克氯化铵，90克17％的氨水，45-50℃搅拌反应4小时。然后加入28.5克(0.25摩尔)30wt％双氧水，40-45℃搅拌反应3小时。加入100克水，稍减压回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到25.1克2-羟基-5-硝基吡啶，液相纯度为99.3％，收率89.6％。
实施例5：2-羟基-5-硝基吡啶(Ⅴ)的制备(步骤(1)之途径2)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，26.6克(0.2摩尔)2-硝基乙醛缩乙二醇(Ⅱ2)，0.5克DBU，21.0克(0.21摩尔)丙烯酸乙酯，45-50℃搅拌反应3小时，将反应液降至25℃，加入10.0克氯化铵，100克17％的氨的甲醇溶液，50-55℃搅拌反应3小时。然后加入28.5克(0.22摩尔)70wt％叔丁基过氧化氢，30-35℃搅拌反应4小时。加入150克水，稍减压回收四氢呋喃，冷却至20-25℃，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到25.7克2-羟基-5-硝基吡啶，液相纯度为99.6％，收率91.8％。
实施例6：2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)的制备
向装有温度计、搅拌和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入50克三氯氧磷，14.0克(0.1摩尔)实施例1制备的2-羟基-5-硝基吡啶，25.0克(0.12摩尔)五氯化磷，100-105℃搅拌反应5小时，然后减压蒸馏回收三氯氧磷，将剩余物慢慢倒入120克冰水中，充分搅拌，然后40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为8-9，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次60克，合并有机相，用20克饱和食盐水洗涤，然后用2.0克无水硫酸钠干燥，蒸馏回收二氯甲烷，干燥，得到15.1克2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)，收率95.3％，气相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
9.68(s，1H)，8.64(d，1H)，7.45(d，1H)。
实施例7：2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)的制备
向装有温度计、搅拌和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克1,2-二氯乙烷，25.0克(0.12摩尔)五氯化磷，14.0克(0.1摩尔)实施例2制备的2-羟基-5-硝基吡啶，80-85℃搅拌反应6小时，然后减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷，将反应液降至25℃，慢慢倒入150克冰水中，充分搅拌，然后40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为8-9，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次20克，合并有机相，用20克饱和食盐水洗涤，然后用2.0克无水硫酸钠干燥，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，干燥，得到14.9克2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)，收率94.0％，气相纯度99.9％。
实施例8：2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)的制备
向装有温度计、搅拌和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入50克N,N-二甲基甲酰胺，40克氯化亚砜，14.0克(0.1摩尔)实施例3制备的2-羟基-5-硝基吡啶，75-80℃搅拌反应8小时，然后减压蒸馏回收氯化亚砜，将剩余物降至25℃，加入100克二氯甲烷，搅拌溶解，并将所得液体倒入100克冰水中，充分搅拌，然后用40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为8-9，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次20克，合并有机相，用20克饱和食盐水洗涤，然后用2.0克无水硫酸钠干燥，蒸馏回收二氯甲烷，干燥，得到14.7克2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)，收率92.7％，气相纯度99.5％。
对比例：2-羟基-5-硝基吡啶(Ⅴ)的制备(步骤(1)之途径1)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，27.0克(0.2摩尔)2-硝基乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.5克哌啶，25.3克(0.21摩尔)2-氯丙烯酸甲酯(Ⅲ1)，40-45℃搅拌反应3小时，将反应液降至25℃，加入100克17％的氨水，35-40℃搅拌反应5小时。加入100克水，稍减压回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到17.2克2-羟基-5-硝基吡啶，液相纯度为97.3％，收率61.2％。
对比例表明，加入氯化铵有利于提高反应收率和纯度，分析原因为和氨反应时需要酸性物质将缩醛转化为醛基，进而利于氨和醛基生成亚胺的反应，并进一步环合。
Claims (14)
1.一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；
以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，
途径1包括步骤：
于溶剂A中、催化剂B的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应制备式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物不经分离，直接和氨经环合反应制备式Ⅴ化合物；
所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述催化剂B为有机碱催化剂；所述加成反应温度为20-80℃；所述环合反应温度为0-100℃；所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的组合；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br，R3选自碳数为1至4的烷基；式Ⅳ化合物结构式中，X、R3的含义与式Ⅲ化合物结构式中X、R3的含义相同，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；
途径2包括步骤：
于溶剂C中、催化剂D的作用下，式Ⅱ化合物和丙烯酸酯经加成反应制备式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物不经分离，依次和氨、氧化剂反应制备式Ⅴ化合物；
所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述催化剂D为有机碱催化剂；所述加成反应温度为20-80℃；所述式Ⅵ化合物和氨的反应温度为0-100℃；所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、双氧水、3-氯过氧化苯甲酸、次氯酸钠或硝酸；所述和氧化剂的氧化反应温度为10-80℃；所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的组合；
其中，式Ⅵ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；R3选自碳数为1至4的烷基；
(2)通过使式Ⅴ化合物和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1；
b、所述催化剂B为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂B的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％；
c、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:(1.0-1.2)；
d、所述加成反应温度为40-60℃。
3.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述氨为氯化铵、氯化铵和氨气的组合、氯化铵和氨水的组合或氯化铵和氨醇溶液的组合；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10.0):1；
b、所述环合反应温度为30-60℃。
4.根据权利要求3所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1。
5.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1；
b、所述催化剂D为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂D的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％；
c、所述式Ⅱ化合物和丙烯酸酯的摩尔比为1:(1.0-1.2)；
d、所述加成反应温度为40-60℃。
6.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述氨为氯化铵、氯化铵和氨气的组合、氯化铵和氨水的组合或氯化铵和氨醇溶液的组合；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10.0):1；
b、所述式Ⅵ化合物和氨的反应温度为30-60℃。
7.根据权利要求6所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1。
8.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
b、所述和氧化剂的氧化反应温度为30-50℃。
9.根据权利要求8所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1。
10.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅴ化合物和氯代试剂的氯代反应是于溶剂E中进行的。
11.根据权利要求10所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯或三氯氧磷中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为(5-10):1；
b、所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合；所述氯代试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5～20):1。
12.根据权利要求11所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1～10):1。
13.根据权利要求10所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯代反应温度为40～160℃。
14.根据权利要求13所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯代反应温度为60～120℃。
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Denomination of invention: A preparation method of 2-chloro-5-nitropyridine Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20210720 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |