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CN110799537B - 抗pd-1抗体及其制备和使用方法 - Google Patents

抗pd-1抗体及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了抗PD‑1单克隆抗体、其抗原结合部分、其治疗组合物和/或编码其的核酸，以及它们在治疗癌症和其他T细胞功能障碍中上调T细胞功能以增强细胞介导的免疫应答的用途。

Description

抗PD-1抗体及其制备和使用方法
相关申请案的交叉引用
本申请要求2017年8月15日提交的美国临时专利申请No.62545603、2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524553、2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524554、2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524557和2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524558的权益，该申请通过引用以其整体明确地并入本文。
技术领域
本申请一般涉及抗体技术领域，更具体地涉及抗PD-1抗体的制备和使用。
背景技术
癌症是全世界的主要健康问题。仅在美国，据估计，2016年就诊断出了1,685,210例新癌症病例，并有595,690例死亡(http:/www.cancer.gov)。因此，任何可降低癌症严重性或死亡率的药剂都是理想的。
癌性肿瘤可以采用多种机制来避免宿主免疫系统的检测和/或破坏。多种肿瘤使用的一种方法是通过在肿瘤细胞表面表达PD-1来抑制免疫T细胞应答。当PD-1在T细胞表面与其受体PD-1结合时，负的共刺激信号被送入T细胞，导致T细胞的抑制。以这种方式，肿瘤细胞能够避免T细胞介导的宿主免疫系统应答。
能够结合PD-1并阻断负的共刺激信号以抑制T细胞应答的药剂已经显示增加对癌性肿瘤的宿主免疫应答，并且已经导致对癌症患者的有益应答(参见Iwai等人,J.Biomed.Sci.24:26(2017))。
在免疫系统中，通过由抗原呈递细胞(APC)呈递的外源抗原肽通过T细胞受体(TCR)递送的初级信号，可以活化静息T细胞以应答抗原。除了该初级信号之外，还存在进一步影响T细胞应答的次级正、负共刺激信号。完整的T细胞激活需要次级阳性信号(Lafferty等人，Ausl.J.Exp.Biol.Med.Sci.5327-42(1975))。负的次级信号可导致T细胞抑制和耐受。
程序性死亡1(PD-1)是CD28受体家族的成员并且在T细胞和其他细胞类型上表达。PD-1是用于将负的次级信号传输到T细胞中的路径之一。
PD-1是PD-1的细胞表面配体糖蛋白，其显示在结合PD-1时下调T细胞活化(Freeman等人，J.Exp.Med.1921027-34(2000))。PD-1，也称为B7-H1或CD274，是40kDa的1型跨膜蛋白，其已经显示在几种人类癌症中表达并且与增加的肿瘤侵袭性和增加的死亡风险相关(Thomson等人，PNAS101:17174-9(2004))。据认为，PD-1在癌症中的表达通过其与PD-1的相互作用抑制T细胞，从而抑制对肿瘤的免疫应答(Dong等人，Nat.Med.8793-800(2002))。因此，目前正在开发或已经开发几种PD-1抑制剂来增强针对肿瘤的T细胞活性以治疗癌症。
虽然能够结合PD-1并阻断负的共刺激信号以抑制T细胞应答的药剂已经显示增加对癌性肿瘤的宿主免疫应答，并且已经导致对癌症患者的有益应答(参见Iwai等人)。J.Biomed.Sci.24:26(2017))，对于开发用于癌症治疗的最有效的和肿瘤细胞特异性的抗PD-L抗体，最佳PD-1结合位点和相关亲和力仍然不清楚。
发明内容
本申请提供了抗PD-1单克隆抗体、其抗原结合部分、其治疗组合物和/或编码其的核酸，以及它们在治疗癌症和其他T细胞功能障碍中上调T细胞功能以增强细胞介导的免疫应答的用途。
在一个实施方案中，提供了特异性结合人PD-1的分离的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:4、SEQIDNO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ IDNO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO：72或SEQ IDNO：80具有百分比同源性的氨基酸序列。百分比同源性不少于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段对PD-1的结合亲和力Kd不大于30nM、40nM，50nM、60nM、70nM、80nM、90nM或100nM。
在一些实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段可以表现出一种或多种功能特性，包括但不限于与人PD-1的高亲和力结合、抑制人PD-L1与PD-1的结合、增强T细胞活化、刺激抗体应答、逆转免疫抑制细胞的抑制功能或其组合。在一个实施方案中，免疫抑制细胞包括调节细胞。在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段可通过包括T细胞增殖、IFN-γ和/或IL-2分泌或其组合的机制或途径增强T细胞活化。
在一些实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段可包括人构架区。在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段可包括人源化抗体、嵌合抗体或重组抗体。
在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段是IgG。在一个实施方案中，抗原结合片段可包括Fv、Fab、F(ab')2、scFV或scFV2片段。在一个实施方案中，分离的mAb可以是双特异性抗体、三特异性抗体或多特异性抗体。
在一个实施方案中，本申请提供了一种分离的mAb或抗原结合片段，其包括IgG1重链，该IgG1重链包含与SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:31、SEQ IDNO:39、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:63、
SEQ IID NO:71或SEQ ID NO：79具有百分比同源性的氨基酸序列。百分比同源性不少于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
在一个实施方案中，本申请提供了一种分离的mAb或抗原结合片段，其包括κ轻链，该κ轻链包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO：75具有百分比同源性的氨基酸序列。百分比同源性不少于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
在一个实施方案中，本申请提供了一种分离的mAb或抗原结合片段，其包括可变轻链，该可变轻链包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:36、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:SEQ ID NO:68或SEQ IDNO：76具有百分比同源性的氨基酸序列。百分比同源性不少于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
在一个实施方案中，本申请提供了一种分离的mAb或抗原结合片段，其包括可变重链，该可变轻链包含与SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:32、SEQ IDNO:40、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO：72或SEQ IDNO：80具有百分比同源性的氨基酸序列。百分比同源性不少于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
在一个实施方案中，提供了编码本文公开的分离的mAb或抗原结合片段的至少一部分的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸编码与以下具有百分比同源性的氨基酸：1)具有SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：39、SEQID NO：47、ID NO：55、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：71或SEQ ID NO：79的序列的IgG1重链；2)具有SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：35、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：67或SEQ ID NO：75的序列的κ轻链；3)具有SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：52、SEQ ID 60、SEQID NO:68或SEQ ID NO：76的序列的可变轻链；以及4)具有SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：72或SEQ ID NO：80的序列的可变重链。百分比同源性不少于70％、80％、90％、95％、98％或99％。
在一个实施方案中，提供了包含编码本文公开的氨基酸序列的分离的核酸的表达载体。在一个实施方案中，载体可在细胞中表达。
在一个实施方案中，本申请提供了包含编码本文公开的氨基酸序列的核酸的宿主细胞。在一个实施方案中，本申请提供了包含表达载体的宿主细胞，该表达载体包含一种或多种编码本文公开的氨基酸序列的核酸。在一个实施方案中，宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。
另一方面，本申请提供了生产抗体的方法。在一个实施方案中，该方法包括使用上述宿主细胞的步骤。该方法包括以下步骤：提供含有可在宿主细胞中表达的表达载体的宿主细胞，该表达载体包含编码分离的mAb或抗原结合片段或本文公开的肽的至少一部分的核酸；以通过表达上述核酸产生抗体。
本申请还提供了免疫缀合物，其包括与本文公开的mAb或抗原结合片段连接的药物单元或显像剂。免疫缀合物可包括药物单元和本文公开的分离的mAb或抗原结合片段。
接头可以是可切割的或不可切割的。在一个实施方案中，接头包含共价键，例如酯键、醚键、胺键、酰胺键、二硫键、酰亚胺键、砜键、磷酸键(phosphate bond)、磷酸酯键(phosphorus ester bond)、肽键、腙键或其组合。在一个实施方案中，接头包含疏水性聚(乙二醇)接头。
在一个实施方案中，免疫缀合物中的药物单元可以是化疗剂、生长抑制剂、毒素或放射性同位素。在一个实施方案中，药物单元包含卡利奇霉素类细胞毒性剂、抗有丝分裂剂或其组合。在一个实施方案中，药物单元包含卡奥佐米星(ozogamicin)、单甲基澳瑞他汀E、美坦新(emtansine)、其衍生物或组合。
在一个实施方案中，药物单元选自细胞毒性剂、免疫调节剂、显像剂或其组合。在一个实施方案中，细胞毒性剂选自生长抑制剂或来自一类微管蛋白结合剂、DNA嵌入剂、DNA烷化剂、酶抑制剂、免疫调节剂、抗代谢剂、放射性同位素或其组合的化疗剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂选自卡利奇霉素、奥佐米星、单甲基澳瑞他汀E、美坦新(emtansine)、其衍生物或组合。在一个实施方案中，免疫调节剂激活或抑制免疫细胞、T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞或树突细胞。
在一个实施方案中，成像剂可以是放射性核素、荧光剂、量子点或其组合。
本申请还提供了药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物可包括本文公开的分离的mAb或抗原结合片段和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药物组合物提供了本文公开的免疫缀合物和药学上可接受的载体。
药物单元还可以包括化疗剂、生长抑制剂、卡利奇霉素类药物单元、抗有丝分裂剂、毒素、放射性同位素、治疗剂或其组合。在一个实施方案中，治疗剂包括抗体、化疗剂、酶或其组合。在一个实施方案中，治疗剂包括抗雌激素剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、DNA、RNA或蛋白质合成抑制剂、RAS抑制剂或其组合。
在一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的本文公开的分离的mAb或抗原结合片段。在一个实施方案中，该方法包括将有效量的单克隆抗体、其抗原结合片段和本文公开的免疫缀合物直接注射到肿瘤部位。
在一些实施方案中，癌症具有表达PD-1的细胞。在一些实施方案中，可以治疗的癌症的实例包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、食管癌、鼻咽癌、肛门癌、直肠癌、胃癌、膀胱癌、宫颈癌或脑癌。
在一个实施方案中，治疗患有癌症的受试者的方法可以进一步包括共同施用有效量的治疗剂。在一个实施方案中，治疗剂包括抗体、化疗剂、酶或其组合。在一个实施方案中，治疗剂可包括化疗剂、生长抑制剂，卡利奇霉素类药物单元、抗有丝分裂剂、放射性同位素、毒素或其组合。在一个实施方案中，治疗剂包括抗雌激素剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、DNA、RNA或蛋白质合成抑制剂、RAS抑制剂或其组合。在一个实施方案中，治疗剂包含检查点抑制剂。
在一个实施方案中，治疗剂可以是卡培他滨、顺铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、依托泊苷、表柔比星、培美曲塞、叶酸、吉西他滨、奥沙利铂、伊立替康、托泊替康、喜树碱、多西他赛、紫杉醇、氟维司群、他莫昔芬、来曲唑、依西美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、睾内酯、伏氯唑、福美司坦、法倔唑、埃罗替尼、拉法替尼、达沙替尼、吉非替尼、奥希替尼、凡德他尼、阿法替尼、伊马替尼、帕唑帕尼(pazopanib)、拉帕替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、索拉非尼、nab-紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、达帕菲尼、维莫非尼、曲美替尼、叶酸-去乙酰长春碱单酰肼缀合物(vintafol ide)、阿帕替尼、克里唑替尼、哌福辛(periforsine)、奥拉帕利、硼替佐米、托法替尼、曲妥珠单抗、其衍生物或组合。
在一些实施方案中，接受治疗的受试者是人。在一个实施方案中，提供了包含有效浓度的分离的mAb或抗原结合片段的溶液，其中该溶液是受试者的血浆。
通过下面的详细描述，其他实施例对于本领域技术人员将变得显而易见，其中，通过示出预期的最佳模式来描述实施例。如将认识到的，其它和不同的实施例是可能的，并且实施例的若干细节能够在各种显而易见的方面进行修改，所有这些都不脱离它们的精神和范围。因此，附图和详细描述应被认为本质上是说明性的而非限制性的。
附图说明
现在参照附图描述根据本申请的优选实施方案，其中相同的附图标记表示相同的元件。
图1显示对来自B细胞培养板的上清液进行的PD-1结合ELISA的示例。阴影孔表示鉴定为抗PD-1抗体阳性的孔。
图2是抗体上清液阻断PD-1与PD-L1之间缔合能力的生物层干涉测量分析的示例。黑色迹线使用阻断抗体上清液，而灰色迹线使用非阻断抗体上清液。
图3显示抗体AB6-AB10阻断PD-1与PD-L1之间缔合能力的生物膜层干涉分析。显示从PD-1结合开始，接着显示基线，接着显示PD-1结合。阴性对照是抗PD-1抗体，其可以结合PD-1但不阻断PD-1与PD-L1之间的缔合。
图4是与PD-1结合的两种抗PD-1抗体的结合动力学数据的示例。数据显示对于各种浓度的PD-1，先是缔合5分钟，随后解离15分钟。
图5显示与细胞表面表达的PD-1结合的人源化抗体。数据显示在门控活细胞后，AF647通道上的中位荧光强度(median fluorescence intensity)(MFI)。使用非线性回归方法将曲线拟合到每个数据集，误差条代表重复样品的标准偏差。
图6显示抗体介导的huPD-1/huPD-1相互作用的阻断。人源化抗PD-1抗体通过FACS阻断PD-1与Jurkat/huPD-1细胞系结合的能力。数据显示在门控活细胞后，APC通道上的中位荧光强度(MFI)。误差条代表重复样品的标准偏差。
图7显示抗体介导的huPD-1/huPD-L2相互作用的阻断。人源化抗PD-1抗体阻断PD-L2与Jurkat/huPD-1细胞系结合的能力。数据显示在门控活细胞后，APC通道上的中位荧光强度(MFI)。误差条代表重复样品的标准偏差。
图8显示人源化PD-1抗体对T细胞活化的影响。在人源化抗PD-1抗体或对照人IgG存在下，人PBMC细胞应答葡萄球菌肠毒素B产生IL-2。
具体实施方式
本申请尤其提供了分离的抗体、它们的抗原结合片段、制备此类抗体或片段、双特异性或多特异性分子、由此类抗体或抗原结合片段组成的抗体-药物缀合物和/或免疫缀合物、含有此类抗体、双特异性或多特异性分子、抗体-药物缀合物和/或免疫缀合物的药物组合物的方法，以及使用本文公开的mAb及其抗原结合片段治疗癌症的方法。
在一方面，本申请提供对人PD-1具有结合特异性的分离的单克隆抗体或它们的抗原结合片段。抗体及其抗原结合片段表现出一种或多种期望的功能特性，例如与PD-L1的高亲和力结合、抑制PD-1与PD-1结合的能力、增强T细胞活化包括增殖、IFN-γ和/或IL-2分泌的能力、刺激抗体应答的能力和/或逆转免疫抑制细胞如T调节细胞的抑制功能的能力。在一个实施方案中，抗体或它们的抗原结合片段可以来源于特定的重链和轻链氨基酸序列和/或结构特征，例如由特定氨基酸序列组成的互补决定区(CDR)。
术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且特别涵盖单一单克隆抗体(包括激动剂和拮抗剂抗体)，具有多表位特异性的抗体组合物，以及抗体片段(例如Fab，F(ab')2和Fv)，只要它们表现出所需的生物活性即可。在一些实施方案中，抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、双特异性抗体或双效抗体、人抗体和人源化抗体及其活性片段。
与已知抗原结合的分子的活性片段的实例包括Fab、F(ab')2、scFv和Fv片段，以及Fab免疫球蛋白表达文库的产物和任何上述抗体和片段的表位结合片段。在一些实施方案中，抗体可以包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有对抗原具有免疫结合特异性的结合位点的分子。免疫球蛋白可以是任何类型(IgG、IgM、IgD、IgE、IgA和IgY)或类别(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或免疫球蛋白分子的亚类。在一个实施方案中，抗体可以是完整抗体和衍生自该完整抗体的任何抗原结合片段。典型的抗体是指典型地包含两条重(H)链和两条轻链(L)的异四聚体蛋白。每条重链由重链可变区(缩写为VH)和重链恒定区组成。每条轻链由轻链可变区(缩写为VL)和轻链恒定区组成。VH和VL区可进一步细分为超变互补决定区(CDR)的结构域和称为构架区(FR)的更为保守的区域。每个可变区(VH或VL)通常由三个CDR和四个FR组成，按以下顺序排列：从氨基末端到羧基末端为FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在轻链和重链的可变区内存在与抗原相互作用的结合区。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即除了可能以少量存在的天然存在的突变之外，包含该群体的单个抗体是相同的。
单克隆抗体是针对单个抗原位点高度特异性的。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇(表位)。除了它们的特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们由杂交瘤培养物合成，不被其它免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不应被解释为需要通过任何特定方法生产抗体。例如，根据本申请内容使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler&Mi lstein,Nature,256:495(1975)描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组DNA方法制备(参见，例如，美国专利No.4,816,567)。
在一些实施方案中，单克隆抗体可包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定种类或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的剩余部分与衍生自另一种类或属于另一抗体类别或亚类的抗体以及这些抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要它们表现出所需的生物活性即可(美国专利No.4,816,567；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851--6855)。
单克隆抗体可以使用各种方法产生，包括小鼠杂交瘤或噬菌体展示(参见Siegel.Transfus.Clin.Biol.9:15-22(2002)综述)或直接来自原代B细胞的抗体的分子克隆(参见Tiller.新型生物技术(New Biotechnol).28:453-7(2011))。在本申请中，通过用人PD-1蛋白和在细胞表面瞬时表达人PD-1的细胞免疫兔子产生抗体。已知兔子可产生高亲和力、多样性和特异性的抗体(Weber等人，Exp.Mol.Med.49:e305)。体外培养来自免疫动物的B细胞并筛选产生抗PD-1抗体。使用重组DNA技术分离抗体可变基因，重组表达所得抗体，并进一步筛选所需特征，例如抑制PD-1与PD-1结合的能力，与非人灵长类PD-1结合的能力和增强人T细胞活化的能力。这种抗体发现的一般方法类似于Seeber等人，PLOS One.9:e86184(2014)描述的方法。
术语“抗原或表位结合部分或片段”是指能够结合抗原(在这种情况下是PD-1)的抗体片段。这些片段可以具有完整抗体的抗原结合功能和附加功能。结合片段的实例包括但不限于单链Fv片段(scFv)或Fab片段，其中单链Fv片段由通过合成接头连接的单多肽链中的抗体的单臂的VL和VH结构域组成，Fab片段是由VL、恒定轻链(CL)、VH和恒定重链1(CH1)结构域组成的单价片段。抗体片段可以是甚至更小的亚片段并且可以由与单个CDR结构域一样小的结构域组成，特别是来自VL和/或VH结构域的CDR3区(例如参见Beiboer等人，J.Mol.Biol.296:833-49(2000))。使用本领域技术人员已知的常规方法产生抗体片段。可以使用与完整抗体相同的技术筛选抗体片段的效用。
“抗原或表位结合片段”可以通过许多本领域已知的技术衍生自本申请的抗体。例如，可以用酶如胃蛋白酶裂解纯化的单克隆抗体，并进行HPLC凝胶过滤。然后可收集含有Fab片段的适当级分并通过膜过滤等浓缩。关于分离抗体活性片段的一般技术的进一步描述，参见例如Khaw,B.A.等人，J.Nucl.Med.23:1011-1019(1982)；Rousseaux等人，酶学方法(Methods Enzymology)，121:663-69,学术出版社(Academic Press)，1986。
抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个片段具有单个抗原结合位点，和残余的“Fc”片段，其名称反映其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原的F(ab')2片段。
Fab片段还含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端添加了一些残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH在本文中是指其中恒定区的半胱氨酸残基带有游离巯基的Fab'。F(ab')2抗体片段最初产生为Fab'片段对，它们之间具有铰链半胱氨酸。另外，抗体片段的化学偶联也是已知的。
“Fv”是含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该区域由紧密非共价结合的一个重链和一个轻链可变域的二聚体组成。在这种构型中，每个可变区的三个CDR相互作用以限定VH-VL二聚体表面上的抗原结合位点。总起来说,六个CDR赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或只包含对抗原特异的三个CDR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于整个结合位点。
基于其恒定结构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以归属于两种明显不同的类型之一，称为kappa(κ)和lambda(λ)。
根据其重链恒定域的氨基酸序列，免疫球蛋白可分为不同的类别。免疫球蛋白有五大类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG-1、IgG-2、IgG-3和IgG-4；IgA-1和IgA-2。对应于不同类别免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
“人源化抗体”是指一类工程化抗体，其CDR衍生自非人供体免疫球蛋白，分子的剩余免疫球蛋白衍生部分衍生自一种(或多种)人免疫球蛋白。此外，可以改变框架支持残基以保持结合亲和力。获得“人源化抗体”的方法是本领域技术人员熟知的。(参见例如Queen等人，Proc.Natl Acad Sci USA，86：10029-10032(1989)，Hodgson等人，Bio/Technology，9：421(1991))。“人源化抗体”可以通过基因工程方法获得，该基因工程方法能够在大型动物例如兔子中产生亲和力成熟的类人多克隆抗体(参见，例如，美国专利No.7,129,084)。
如本文所用，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”是可互换的，并且定义为意指由通过肽键连接的氨基酸组成的生物分子。
如本文所用的术语“一个(a、an)”和“该(the)”被定义为意指“一个或多个”并且包括复数，除非上下文不适当。
“分离的”是指不含其天然存在的至少一些组分的生物分子。“分离的”当用于描述本文公开的各种多肽时，是指已经从其表达的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或回收的多肽。通常，通过至少一个纯化步骤制备分离的多肽。“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体。
“重组”是指使用重组核酸技术在外源宿主细胞中产生抗体。
术语“抗原”是指可以在生物体、特别是动物、更特别是包括人在内的哺乳动物中诱导免疫应答的实体或其片段。该术语包括免疫原及其负责抗原性或抗原决定簇的区域。
同样如本文所用，术语“免疫原性”是指引发或增强针对免疫原性剂的抗体，T细胞或其它反应性免疫细胞的产生并有助于人或动物中的免疫应答的物质。当个体针对本申请的施用的免疫原性组合物产生足够的抗体、T细胞和其它反应性免疫细胞以缓和或减轻待治疗的病症时，发生免疫应答。
“特异性结合(specific binding、specifically binds to)”或“特异性针对(specific for)”特定抗原或表位是指与非特异性相互作用显著不同的结合。特异性结合可以例如通过测定与对照分子的结合相比的分子的结合来测量，所述对照分子通常是不具有结合活性的类似结构的分子。例如，特异性结合可以通过与类似于靶标的对照分子竞争来确定。
对特定抗原或表位的特异性结合可以例如通过抗体对抗原或表位的KD来表现，所述KD至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9M、或者至少约10-10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更高，其中KD是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。通常，与对照分子与抗原或表位的KD相比，特异性结合抗原的抗体对于所述抗原或表位将具有20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更多倍的KD。
同样，对于特定抗原或表位的特异性结合可以例如通过抗体对于抗原或表位的KA或Ka相对于对照对于表位至少为以下来表现：大20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更多倍，其中KA或Ka是指特定抗体-抗原相互作用的结合速率。
两个序列之间的“同源性”由序列同一性决定。如果相互比较的两个序列长度不同，则序列同一性优选是指与较长序列的核苷酸残基相同的较短序列的核苷酸残基的百分比。可以使用计算机程序常规地确定序列同一性。在给定序列与本申请的上述序列之间的比较中出现的偏差可以由例如添加、缺失、取代、插入或重组引起。
在另一方面，本申请提供了包含抗体、抗原结合片段及其免疫缀合物的药物组合物。药物组合物的配制可以根据本领域普通技术人员已知的标准方法完成。
根据本申请的抗体可以使用已知技术以生理上可接受的制剂形式制备，并且其可以包含药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。例如，根据本申请的本文所述抗体可包括任何功能等效抗体或其功能部分，特别地，包括任何功能等效抗体或其功能部分的单克隆抗体与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合以形成治疗组合物。
关于用于向例如需要治疗的人类患者的受试者给药的合适组合物的制剂而言，根据所选择的给药途径，本文公开的抗体可以与本领域已知的药学上可接受的载体混合或组合。对本文公开的抗体的施用方式没有特别限制，并且合适的施用途径和合适的组合物的选择是本领域已知的，无需过多的实验。合适的药物载体、稀释剂和/或赋形剂是本领域熟知的，包括例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳剂如油/水乳剂。
“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和剂型，它们在合理的医学判断范围内适合用于与人或动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。可以根据本领域普通技术人员已知的标准方法得到根据本申请的药物组合物的制剂。
在另一方面，本申请提供了使用抗PD-1抗体或本文公开的其他分子治疗受试者的方法。在一个实施方案中，该方法用于抑制肿瘤细胞的生长。在一个实施方案中，本申请提供了使用抗体刺激保护性自身免疫应答、修饰免疫应答或刺激抗原特异性免疫应答的方法。在一个实施方案中，该法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本文公开的mAB、抗原结合片段或组合物的步骤。
组合物可以以固体、液体或气雾剂的形式以合适的药学有效剂量施用于受试者。固体组合物的实例包括丸剂、乳膏和可植入的剂量单位。丸剂可以口服施用。治疗乳膏可以局部给药。
可植入的剂量单位可以局部给药，例如在肿瘤部位给药，或者可以植入用于治疗组合物的系统释放，例如皮下给药。液体组合物的实例包括适于肌内、皮下、静脉内、动脉内注射的制剂，以及用于局部和眼内施用的制剂。气溶胶制剂的实例包括用于向肺部施用的吸入剂制剂。
组合物可以通过标准给药途径给药。通常，组合物可以通过局部、口服、直肠、鼻、皮内、腹膜内或肠胃外(例如静脉内、皮下或肌内)途径施用。在一个实施方案中，施用可以是肠胃外施用，例如静脉内施用。用于肠胃外给药的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。水性溶剂可以选自水、醇/水溶液、乳液或悬浮液(包括盐水和缓冲介质)。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏液或不挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的那些)等。还可以存在防腐剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
在一个实施方案中，可以将组合物掺入诸如生物可降解聚合物的缓释基质中，将聚合物植入需要递送的部位附近，例如肿瘤部位。该方法包括施用单剂量、以预定的时间间隔施用重复剂量以及持续施用预定的时间。
本文所用的缓释基质是由通常可通过酶促或酸/碱水解或通过溶解降解的聚合物材料制成的基质。一旦插入体内，基质被酶和体液作用。理想的缓释基质选自生物相容性材料，例如脂质体、聚丙交酯(聚丙交酯酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酸酐、聚(原酸)酯、多肽、透明质酸、胶原蛋白、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸)、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅酮。优选的生物可降解基质是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)其中之一的基质。优选的生物可降解基质是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)其中之一的基质。
本领域普通技术人员众所周知，组合物的剂量将取决于各种因素、例如所治疗的病症、所使用的特定组合物以及其他临床因素，例如患者的体重、大小、性别和一般健康状况、体表面积、所施用的特定化合物或组合物、同时施用的其他药物和施用途径。
术语“治疗有效量”是指当施用于人或动物时引起足以在所述人或动物中产生治疗效果的应答的抗体的量。有效量易于由本领域普通技术人员按照常规方法确定。
组合物可以与包含生物活性物质或化合物的其他组合物组合施用。生物活性物质或化合物的实例包括但不限于抗氧化应激的化合物、抗凋亡化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂例如哌仑西平和代谢物3-氨基-1-丙烷磺酸(3APS)和1,3-丙烷二磺酸盐(1,3PDS)、分泌酶活化剂、β和γ分泌酶抑制剂、tau蛋白、神经递质、β片破坏剂、抗炎分子、“非典型抗精神病药”例如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奥氮平、或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)例如他克林、利凡斯的明、多奈哌齐和/或加兰他敏以及其他药物和营养补充剂如维生素B12、半胱氨酸、乙酰胆碱的前体、卵磷脂、胆碱、银杏、乙酰基-L-肉碱、艾地苯醌、丙烯基可可碱或黄嘌呤衍生物，以及根据本公开的抗体，并且任选地，药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或赋形剂以及用于治疗疾病的说明书。
药物组合物可进一步包含蛋白质载体，例如血清白蛋白或免疫球蛋白，特别是人源的。根据预期用途，其他生物活性剂可以存在于本公开的药物组合物中。
蛋白质药物活性物质可以每剂量1ng至10mg的量存在。通常，根据本申请的抗体，施用方案应在0.1μg至10mg的范围内，特别是在1.0μg至1.0mg的范围内，更特别是在1.0μg至100μg的范围内，所有落入这些范围内的单个数值也是本申请的一部分。如果通过连续输注进行施用，则更合适的剂量可以在0.01μg至10mg单位/千克体重/小时的范围内，落入这些范围内的所有单个数值也是本公开的一部分。
通过参考以下包括在此的具体实施方案的详细描述，可以更容易地理解本申请。尽管已经参考本发明的某些实施例的具体细节描述了本发明，但是并不意味着这些细节应当被认为是对本申请范围的限制。
实施例
实施例1：抗PD-1抗体的产生
通过免疫新西兰白兔开发抗人PD-1的单克隆抗体。最初的免疫用100μg以1：1v/v与完全弗氏佐剂混合的重组人PD-1胞外域通过皮下注射进行。随后在第3、6、9和8周用50μg抗原在不完全弗氏佐剂中进行加强免疫。除了抗原之外，在第3、6和8周，也用1X106HEK-293细胞对动物加强免疫，该细胞被瞬时转染以表达全长人PD-1。
在第8周，通过ELISA测试来自动物的血清的抗PD-1滴度。96孔板在4℃下用山羊抗兔IgG抗体(Jackson ImmunoResearch)被动吸附过夜。将包被的孔洗涤并用1％牛奶在室温下封闭1小时，然后与人PD-1胞外结构域人Fc结构域融合蛋白在室温下温育1小时。洗涤后，将未稀释的血清加入孔中，并以1:10的比例在平板上连续稀释，每次共7孔。在室温下温育1小时后，洗涤平板，然后与山羊抗人IgG Fc特异性辣根过氧化物酶缀合的抗体(JacksonImmunoResearch)温育。洗涤平板，然后与Ultra TMB底物(Fisher Scientific)在室温下温育30分钟。通过吸光度板读数器在450nm波长下检测孔中的信号以产生滴定曲线。将抗PD-1滴度与使用免疫前从同一只动物获得的血清进行的ELISA进行比较。
在第9周，选择具有显著抗PD-1滴度的兔子用于收获和产生单克隆抗体。
在初次免疫后第12周，从来自抗PD-1阳性兔子的脾和淋巴结收集B细胞。将B细胞在96孔板中培养一周，使其分化为浆细胞并分泌抗体。通过如上所述的ELISA筛选这些浆细胞培养物的上清液中是否存在PD-1特异性抗体，如图1所示。
使用磁性捕获方法从阳性孔中分离分泌抗PD-1抗体的B细胞。简言之，链霉亲和素磁珠(ThermoFisher Scientific)用生物素偶联的人PD-1胞外结构域蛋白包被。包被的珠与来自抗PD-1阳性孔的细胞温育。使用磁体洗涤珠细胞复合物以除去任何非特异性细胞，并将珠细胞复合物直接加入到含有RT-PCR主混合物的管中。
使用简并引物通过多重RT-PCR扩增轻链和重链可变区序列，所述简并引物设计为与兔IgG和兔κ序列的前导序列和恒定区退火。使用含有限制性位点的嵌套引物分别对轻链和重链进行第二次PCR。将来自可变重链PCR的扩增子克隆到含有人IgG1的表达载体中。将轻链扩增子克隆到含有人IgK的表达载体中。测序并分析所得克隆。
将从各孔产生的重链和轻链表达质粒瞬时共转染HEK-293细胞以产生兔/人嵌合抗体。通过离心澄清所得含有重组抗体的上清液。
在Fortebio Octt Red 96仪器上使用生物层干涉测量法分析证实重组抗体上清液含有抗PD-1抗体。使用抗人Fc生物传感器(Pall Fortebio)捕获上清液中的抗体。通过将生物传感器置于含有重组人PD-1胞外域蛋白的孔中，通过实时干涉测量法观察与PD-1的缔合。在将生物传感器转移到含有10X动力学缓冲液(PallFortebio)的孔中之后测量解离。制造商提供的软件用于分析干涉测量数据。
制备抗PD-1抗体AB1-AB5的人源化形式，并按照其原始命名通过附加的“HU”表示。例如，AB1HU是抗体AB1的人源化形式。
实施例2)：抗PD-1抗体的结合亲和力
通过在Fortebio Octbe Red 96仪器上的生物层干涉分析测定选择的抗PD-1抗体AB1-AB5和AB1HU-AB5HU的结合动力学。首先，使用HEK-293瞬时转染的抗体上清液通过蛋白A层析生产纯化的抗体。
通过将纯化的抗体固定到抗人Fc生物传感器上来进行该测定。然后在各种浓度的PD-1下观察到PD-1与生物传感器的结合和解离。具体地，将8个抗人Fc生物传感器置于含有相同纯化抗体的孔中5分钟。将生物传感器在动力学缓冲液(Pall Fortebio)中平衡1分钟以建立基线。通过将生物传感器置于含有各种浓度的人PD-1胞外域的孔中5分钟来观察PD-1的缔合。在将生物传感器转移到动力学缓冲液中并监测干涉信号15分钟后测量解离。测定的所有步骤均在30℃下以1000RPM振荡进行。使用制造商提供的软件测定结合速率和解离速率(kon和koff)以及平衡结合常数KD，并使用包括几种测试浓度的1：1结合整体拟合模型进行拟合。动力学研究的结果列于表1中。
表1
实施例3：与细胞表面表达的PD-1结合的抗体
将人PD-1基因亚克隆到pcDNA3.1哺乳动物表达载体中并转染到Jurkat人T细胞系中。通过G418药物选择和单细胞分选产生表达高水平huPD-1的克隆细胞群。该Jurkat/huPD-1克隆细胞系在室温下用FVS520活性染料(BD Biosciences，1:2000稀释)标记15分钟。然后将标记的细胞在FACS缓冲液(2％FBS的PBS溶液)中稀释，加入到V形底96孔板(每孔50,000个细胞)中，并与0-25nM抗huPDL1或同种型对照抗体在冰上温育30分钟。洗涤细胞以除去过量的一抗，然后用Alexa Luor647-缀合的山羊抗人Fc第二抗体(JacksonImmunoResearch，1:1600稀释)进行标记，在冰上放置20分钟。然后用FACS缓冲液洗涤标记的细胞，然后在配备有Cytek AMS平板装载系统的BDFACSCal ibur流式细胞仪上收集。该测定中的AB1HU-AB5HU结果示于图2中。数据显示在门控活细胞后，AF647通道上的中位荧光强度(MFI)。使用非线性回归方法将曲线拟合到每个数据集，误差条代表重复样品的标准偏差。
实施例4：抗体介导的huPD-1/huPD-L1相互作用的阻断
该Jurkat/huPD-1克隆细胞系在室温下用FVS520活性染料(BD Biosciences，1:2000稀释)标记15分钟。然后将标记的细胞在FACS缓冲液(2％FBS的PBS溶液)中稀释，加入到V形底96孔板(每孔50,000个细胞)中，并与0-100nM抗huPDL1或同种型对照抗体在冰上温育30分钟。洗涤细胞以除去过量抗体，然后在冰上用15μg/ml的His-tag纯化的、单生物素化huPD-1标记30分钟。再次用FACS缓冲液洗涤细胞，然后在冰上用0.25μg/ml APC缀合的链霉亲和素标记20分钟。细胞再次洗涤，然后在装备有Cytek AMS平板装载系统的BDFACSCalibur流式细胞仪上进行收集。此测定中的AB1HU-AB5HU结果如图3所示，显示了在门控活细胞后，APC通道上的中位荧光强度(MFI)。误差条代表重复样品的标准偏差。
实施例5：抗体介导的huPD-1/huPD-L2相互作用的阻断
该Jurkat/huPD-1克隆细胞系在室温下用FVS520活性染料(BD Biosciences，1:2000稀释)标记15分钟。然后将标记的细胞在FACS缓冲液(2％FBS的PBS溶液)中稀释，加入到V形底96孔板(每孔50,000个细胞)中，并与0-100nM抗huPDL1或同种型对照抗体在冰上温育30分钟。洗涤细胞以除去过量的抗体，然后在冰上用15μg/ml His-tag纯化的、单生物素化的huPD-L2标记30分钟。用FACS缓冲液洗涤细胞，然后在冰上用0.25μg/ml APC缀合的链霉亲和素标记20分钟。将细胞在冰上孵育20分钟，然后用FACS缓冲液洗涤，然后在配备有Cytek AMS平板装载系统的FACSCalibur流式细胞仪上进行采集。该测定中的AB1HU-AB5HU结果示于图7中。数据显示在门控活细胞后APC通道上的中位荧光强度(MFI)。误差条代表重复样品的标准偏差。
实施例6：PD-1抗体对人T细胞活化的影响
来自健康供体的人PBMC(100,000细胞/孔)与100ng/ml超抗原(葡萄球菌肠毒素B(SEB)，Toxin Technology，Inc.)和0-100nM抗huPD1或同种型对照抗体在平底96孔板中的完全RPMI培养基中组合。将测定板在37℃，5％CO2培养箱中培养3天，然后使用市售试剂盒(R&D Systems)测试上清液样品中huIL-2的存在。该测定中的AB1HU-AB5HU结果示于图4中。数据点代表所测试抗体的huIL-2值，该值是从标准ELISA曲线内插得到的。使用非线性回归方法将曲线拟合到每个数据集，误差条代表一式四份样品的标准偏差。
虽然已经参照本发明的实施方案具体示出和描述了本公开，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行前述和其他改变。本公开中引用或提及的所有参考文献在此全文引入作为参考。
序列表
SI-11抗PD-1抗体序列
SEQ ID NO:1
AB1嵌合轻链全长核苷酸序列
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCATGCTCCTGATCTATACAGTATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCACTTATTATAGTAGTGGTTGGAACTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:2
AB1嵌合轻链可变轻链核苷酸序列
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCATGCTCCTGATCTATACAGTATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCACTTATTATAGTAGTGGTTGGAACTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAA
SEQ ID NO:3
AB1嵌合轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
QVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVYDNNWLAWYQQKPGQPPMLLIYTVSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQGTYYSSGWNFAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:4
AB1嵌合轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVYDNNWLAWYQQKPGQPPMLLIYTVSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQGTYYSSGWNFAFGGGTEVVVK
SEQ ID NO:5
AB1嵌合重链全长核苷酸序列
CAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTTGATCGCATGCATTTATGCTGGTACTAGTGGTAGTACTTCCTACGCGAGCTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCGAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAAATCTTTACACTTACAATAGCTTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:6
AB1嵌合重链可变重链核苷酸序列
CAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTTGATCGCATGCATTTATGCTGGTACTAGTGGTAGTACTTCCTACGCGAGCTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCGAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAAATCTTTACACTTACAATAGCTTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:7
AB1嵌合重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QSLEESGGDLVKPEGSLTLTCKASGFDFSSGYWICWVRQAPGKGLELIACIYAGTSGSTSYASWARGRFTISETSSTTVTLQMTSLTAADSATYFCARNLYTYNSLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLV KDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:8
AB1嵌合重链可变重链氨基酸序列。COMPLIMENTARITYDETERMININGREGIONSAREUN DERLINED
QSLEESGGDLVKPEGSLTLTCKASGFDFSSGYWICWVRQAPGKGLELIACIYAGTSGSTSYASWARGRFTISETSSTTVTLQMTSLTAADSATYFCARNLYTYNSLWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:9
AB1HU人源化轻链全长核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATACAGTATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCACTTATTATAGTAGTGGTTGGAACTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:10
AB1HU人源化轻链可变轻链核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATACAGTATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCACTTATTATAGTAGTGGTTGGAACTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
SEQ ID NO:11
AB1HU人源化轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYDNNWLAWYQQKPGKAPKLLIYTVSTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGTYYSSGWNFAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:12
AB1HU人源化轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYDNNWLAWYQQKPGKAPKLLIYTVSTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGTYYSSGWNFAFGGGTKVEIK
AB1HU人源化重链全长核苷酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTTGATCGCATGCATTTATGCTGGTACTAGTGGTAGTACTTCCTACGCGAGCTGGGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCGAAACCTCCAAGAACACGGTGACTCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAATCTTTACACTTACAATAGCTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
SEQ ID NO:14
AB1HU人源化重链可变重链核苷酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTTGATCGCATGCATTTATGCTGGTACTAGTGGTAGTACTTCCTACGCGAGCTGGGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCGAAACCTCCAAGAACACGGTGACTCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAATCTTTACACTTACAATAGCTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:15
AB1HU人源化重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSGYWICWVRQAPGKGLELIACIYAGTSGSTSYASWARGRFTISETSKNTVTLQMNSLRAEDSAVYYCARNLYTYNSLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDK THTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO:16
AB1HU人源化重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSGYWICWVRQAPGKGLELIACIYAGTSGSTSYASWARGRFTISETSKNTVTLQMNSLRAEDSAVYYCARNLYTYNSLWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:17
AB2嵌合轻链全长核苷酸序列
GATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGCAGTTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTTACAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGTAGTTGGTTGAGTGGTGCTGTTGGTAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:18
AB2嵌合轻链可变轻链核苷酸序列
GATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGCAGTTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTTACAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGTAGTTGGTTGAGTGGTGCTGTTGGTAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAA
SEQ ID NO:19
AB2嵌合轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
DVVMTQTPASVSAVVGGTVTIKCQASQSIYSYLNWYQQKPGQPPKLLIYGASNLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCSWLSGAVGNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:20
AB2嵌合轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
DVVMTQTPASVSAVVGGTVTIKCQASQSIYSYLNWYQQKPGQPPKLLIYGASNLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCSWLSGAVGNAFGGGTEVVVK
SEQ ID NO:21
AB2嵌合重链全长核苷酸序列
CAGGAGCAACTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCTTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTACGACTGGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAGCGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTACGAGAGCATTTGACTTGTGGGGCCCGGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:22
AB2嵌合重链可变重链核苷酸序列
CAGGAGCAACTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCTTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTACGACTGGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAGCGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTACGAGAGCATTTGACTTGTGGGGCCCGGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:23
AB2嵌合重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIGCITTGSGSTYYASWAKRRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTRAFDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:24
AB2嵌合重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIGCITTGSGSTYYASWAKRRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTRAFDLWGPGTLVTVSS
SEQ ID NO:25
AB2HU人源化轻链全长核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTTACAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAAGCAGTTGGTTGAGTGGTGCTGTTGGTAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:26
AB2HU人源化轻链可变轻链核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTTACAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAAGCAGTTGGTTGAGTGGTGCTGTTGGTAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
SEQ ID NO:27
AB2HU人源化轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSSWLSGAVGNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:28
AB2HU人源化轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSSWLSGAVGNAFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:29
AB2HU人源化重链全长核苷酸序列
CAGGAGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCTCCTTTAGCAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTACGACTGGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAGCGCCGGTTCACCATCTCCAAAGACAATTCCAAGAACACGGTGACTCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTACGAGAGCATTTGACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
SEQ ID NO:30
AB2HU人源化重链可变重链核苷酸序列
CAGGAGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCTCCTTTAGCAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTACGACTGGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAGCGCCGGTTCACCATCTCCAAAGACAATTCCAAGAACACGGTGACTCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTACGAGAGCATTTGACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:31
AB2HU人源化重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QEQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIGCITTGSGSTYYASWAKRRFTISKDNSKNTVTLQMNSLRAEDTAVYYCTRAFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYF PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCP PCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO:32
AB2HU人源化重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QEQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIGCITTGSGSTYYASWAKRRFTISKDNSKNTVTLQMNSLRAEDTAVYYCTRAFDLWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:33
AB3嵌合轻链全长核苷酸序列
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCCGAGTGTTTATAGTAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCTTCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTATAGTAGTAGTACTCGTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:34
AB3嵌合轻链可变轻链核苷酸序列
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCCGAGTGTTTATAGTAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCTTCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTATAGTAGTAGTACTCGTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAA
SEQ ID NO:35
AB3嵌合轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
QVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSPSVYSNYLSWFQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGGYSSSTRAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:36
AB3嵌合轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSPSVYSNYLSWFQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGGYSSSTRAFGGGTEVVVK
SEQ ID NO:37
AB3嵌合重链全长核苷酸序列
CAGGAGCAGGTGAAGGAGACCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGATCCCTGACACTCTCCTGCAAAGCCTCTGGATTTACCATCAGTAGCTATGGAGTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATTGATTTTTCCTGGTATTGGTTTCAAAGACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCACCCTCTCCAGCGACAACGCCCAGAACACTGTGGAACTTCAGATGAACAGTCTGACAGCGGCGGACACGGCCGCCTATTTCTGTGCGAGAGATTTGGACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:38
AB3嵌合重链可变重链核苷酸序列
CAGGAGCAGGTGAAGGAGACCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGATCCCTGACACTCTCCTGCAAAGCCTCTGGATTTACCATCAGTAGCTATGGAGTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATTGATTTTTCCTGGTATTGGTTTCAAAGACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCACCCTCTCCAGCGACAACGCCCAGAACACTGTGGAACTTCAGATGAACAGTCTGACAGCGGCGGACACGGCCGCCTATTTCTGTGCGAGAGATTTGGACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:39
AB3嵌合重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QEQVKETGGGLVQPGGSLTLSCKASGFTISSYGVSWVRQAPGKGLEWIALIFPGIGFKDYASWVNGRFTLSSDNAQNTVELQMNSLTAADTAAYFCARDLDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYF PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCP PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:40
AB3嵌合重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QEQVKETGGGLVQPGGSLTLSCKASGFTISSYGVSWVRQAPGKGLEWIALIFPGIGFKDYASWVNGRFTLSSDNAQNTVELQMNSLTAADTAAYFCARDLDLWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:41
AB3HU人源化轻链全长核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCCGAGTGTTTATAGTAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATAGTAGTAGTACTCGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:42
AB3HU人源化轻链可变轻链核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCCGAGTGTTTATAGTAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATAGTAGTAGTACTCGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
SEQ ID NO:43
AB3HU人源化轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSPSVYSNYLSWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYSSSTRAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:44
AB3HU人源化轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSPSVYSNYLSWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYSSSTRAFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:45
AB3HU源化重链全长核苷酸序列
CAGGAGCAGGTGAAGGAGACCGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGCAGCTATGGAGTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATTGATTTTTCCCGGGATTGGTTTCAAAGACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGGTTCACCCTCTCCAGCGACAACGCCCAGAACACTGTGGAACTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATTTGGACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:46
AB3HU人源化重链可变重链核苷酸序列
CAGGAGCAGGTGAAGGAGACCGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGCAGCTATGGAGTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATTGATTTTTCCCGGGATTGGTTTCAAAGACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGGTTCACCCTCTCCAGCGACAACGCCCAGAACACTGTGGAACTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATTTGGACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:47
AB3HU人源化重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QEQVKETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSYGVSWVRQAPGKGLEWVALIFPGIGFKDYASWVNGRFTLSSDNAQNTVELQMNSLRAEDTAVYYCARDLDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYF PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCP PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:48
AB3HU人源化重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QEQVKETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSYGVSWVRQAPGKGLEWVALIFPGIGFKDYASWVNGRFTLSSDNAQNTVELQMNSLRAEDTAVYYCARDLDLWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:49
AB4嵌合轻链全长核苷酸序列
GCCCTTGTGATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAGCCTCCTGATCTACCAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATATGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCGGTTATTATAGTGCTGCCCTTAATACTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:50
AB4嵌合轻链可变轻链核苷酸序列
GCCCTTGTGATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAGCCTCCTGATCTACCAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATATGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCGGTTATTATAGTGCTGCCCTTAATACTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAA
SEQ ID NO:51
AB4嵌合轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
ALVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQNIYSNLAWYQQKPGQPPSLLIYQASTLASGVSSRFSGSGYGTEFTLTISDLECADAATYYCQGGYYSAALNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:52
AB4嵌合轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
ALVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQNIYSNLAWYQQKPGQPPSLLIYQASTLASGVSSRFSGSGYGTEFTLTISDLECADAATYYCQGGYYSAALNTFGGGTEVVVK
SEQ ID NO:53
AB4嵌合重链全长核苷酸序列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATACATTGGTGATACTACTGGCATAGCCTACGCGAGCTGGGCGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAGATCACCAGTCCGACAACCGGGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCTGGTCCTACTTAGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:54
AB4嵌合重链可变重链核苷酸序列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATACATTGGTGATACTACTGGCATAGCCTACGCGAGCTGGGCGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAGATCACCAGTCCGACAACCGGGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCTGGTCCTACTTAGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:55
AB4嵌合重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEYIGYIGDTTGIAYASWANGRFTISKTSTTVDLKITSPTTGDTATYFCARGWSYLDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:56
AB4嵌合重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEYIGYIGDTTGIAYASWANGRFTISKTSTTVDLKITSPTTGDTATYFCARGWSYLDIWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:57
AB4HU人源化轻链全长核苷酸序列
GCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATCAGGCCTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATATGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAGGCGGTTATTATAGTGCTGCCCTTAATACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:58
AB4HU人源化轻链可变轻链核苷酸序列
GCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATCAGGCCTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATATGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAGGCGGTTATTATAGTGCTGCCCTTAATACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
SEQ ID NO:59
AB4HU人源化轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
ALVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIYSNLAWYQQKPGKVPKLLIYQASTLASGVPSRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQGGYYSAALNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:60
AB4HU人源化轻链可变轻链氨基酸序列。下划线部分是互补决定区
ALVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIYSNLAWYQQKPGKVPKLLIYQASTLASGVPSRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQGGYYSAALNTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:61
AB4HU人源化重链全长核苷酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGCTACATTGGTGATACTACTGGCATAGCCTACGCGAGCTGGGCGAATGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGCTGGTCCTACTTAGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
SEQ ID NO:62
AB4HU人源化重链可变重链核苷酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGCTACATTGGTGATACTACTGGCATAGCCTACGCGAGCTGGGCGAATGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGCTGGTCCTACTTAGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:63
AB4HU人源化重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEYIGYIGDTTGIAYASWANGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARGWSYLDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT CPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO:64
AB4HU人源化重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEYIGYIGDTTGIAYASWANGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARGWSYLDIWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:65
AB5嵌合轻链全长核苷酸序列
GCCTATGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCCGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAACCAACTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCACCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCATGTTCATTATTGCAGTGGTGGTAGTTGTTTTTGGGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:66
AB5嵌合轻链可变轻链核苷酸序列
GCCTATGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCCGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAACCAACTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCACCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCATGTTCATTATTGCAGTGGTGGTAGTTGTTTTTGGGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAA
SEQ ID NO:67
AB5嵌合轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
AYDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQSINNQLSWYQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFTGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCHVHYCSGGSCFWAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:68
AB5嵌合轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
AYDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQSINNQLSWYQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFTGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCHVHYCSGGSCFWAFGGGTEVVVK
SEQ ID NO:69
AB5嵌合重链全长核苷酸序列
CAGGAGCAGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAGCCACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATACTGGTAGTATTGATGTCTTTTACTGTGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAACCCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAGTGCCCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGCCGCTAATACTGATACTACCTACTTTAACTTGTGGGGCCCAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:70
AB5嵌合重链可变重链核苷酸序列
CAGGAGCAGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAGCCACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATACTGGTAGTATTGATGTCTTTTACTGTGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAACCCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAGTGCCCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGCCGCTAATACTGATACTACCTACTTTAACTTGTGGGGCCCAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:71
AB5嵌合重链全长氨基酸序列。人γ-1恒定结构域用下划线标出
QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSHWICWVRQAPGKGLEWIACIYTGSIDVFYCASWAKGRFTISKPSSTTVTLQVPSLTAADTATYFCARAANTDTTYFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKS CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:72
AB5嵌合重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSHWICWVRQAPGKGLEWIACIYTGSIDVFYCASWAKGRFTISKPSSTTVTLQVPSLTAADTATYFCARAANTDTTYFNLWGPGTLVTVSS
SEQ ID NO:73
AB5HU人源化轻链全长核苷酸序列
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAACCAACTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCACCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCATGTTCATTATTGCAGTGGTGGTAGTTGTTTTTGGGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO:74
AB5HU人源化轻链可变轻链核苷酸序列
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAACCAACTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCACCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCATGTTCATTATTGCAGTGGTGGTAGTTGTTTTTGGGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
SEQ ID NO:75
AB5HU人源化轻链全长氨基酸序列。人κ恒定结构域用下划线部分标出
AYDMTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSINNQLSWYQQKPGKVPKLLIYGASTLASGVPSRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCHVHYCSGGSCFWAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:76
AB5HU人源化轻链可变轻链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
AYDMTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSINNQLSWYQQKPGKVPKLLIYGASTLASGVPSRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCHVHYCSGGSCFWAFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:77
AB5HU人源化重链全长核苷酸序列
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCAGCCACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATACTGGTAGTATTGATGTCTTTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGCCGCTAATACTGATACTACCTACTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
SEQ ID NO:78
AB5HU人源化重链可变重链核苷酸序列
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCAGCCACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATACTGGTAGTATTGATGTCTTTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGCCGCTAATACTGATACTACCTACTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
SEQ ID NO:79
AB5HU人源化重链全长氨基酸序列。下划线部分是人γ-1恒定结构域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSHWICWVRQAPGKGLEWIACIYTGSIDVFYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAANTDTTYFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK SCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ YNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO:80
AB5HU人源化重链可变重链氨基酸序列。互补决定区用下划线标出
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSHWICWVRQAPGKGLEWIACIYTGSIDVFYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAANTDTTYFNLWGQGTLVTVSS
序列表
<110> 西雅图免疫公司
成都百利多特生物药业有限责任公司
<120> 抗PD-1抗体及其制备和使用方法
<130> SIBA011PCT
<140> 201880038220X
<141> 2018-06-22
<150> US 62/545,603
<151> 2017-08-15
<160> 80
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 1
caagtgctga cccagactgc atcgtccgtg tctgcagctg tgggaggcac agtcaccatc 60
agttgccagt ccagtcagag tgtttatgat aacaactggt tagcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccatgct cctgatctat acagtatcca ctctggcatc tggggtctca 180
tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cggcgtgcag 240
tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcaa ggcacttatt atagtagtgg ttggaacttt 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654
<210> 2
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 2
caagtgctga cccagactgc atcgtccgtg tctgcagctg tgggaggcac agtcaccatc 60
agttgccagt ccagtcagag tgtttatgat aacaactggt tagcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccatgct cctgatctat acagtatcca ctctggcatc tggggtctca 180
tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cggcgtgcag 240
tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcaa ggcacttatt atagtagtgg ttggaacttt 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaa 333
<210> 3
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 3
Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn
20 25 30
Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Met Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln
65 70 75 80
Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Thr Tyr Tyr Ser Ser
85 90 95
Gly Trp Asn Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 4
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 4
Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn
20 25 30
Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Met Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln
65 70 75 80
Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Thr Tyr Tyr Ser Ser
85 90 95
Gly Trp Asn Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 5
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 5
cagtcgttgg aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattcga cttcagtagc ggctactgga tatgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtt gatcgcatgc atttatgctg gtactagtgg tagtacttcc 180
tacgcgagct gggcgagagg ccgattcacc atctccgaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac tcggccacct atttctgtgc gagaaatctt 300
tacacttaca atagcttgtg gggccagggc accctggtca ccgtctcgag cgctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggtaa a 1341
<210> 6
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 6
cagtcgttgg aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattcga cttcagtagc ggctactgga tatgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtt gatcgcatgc atttatgctg gtactagtgg tagtacttcc 180
tacgcgagct gggcgagagg ccgattcacc atctccgaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac tcggccacct atttctgtgc gagaaatctt 300
tacacttaca atagcttgtg gggccagggc accctggtca ccgtctcgag c 351
<210> 7
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 7
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Thr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Glu Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Tyr Thr Tyr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 8
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 8
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Thr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Glu Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Tyr Thr Tyr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat gataacaact ggttagcctg gtatcagcag 120
aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tatacagtat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagaattca ctctcaccat cagcagcctg 240
cagcctgatg attttgcaac ttattactgc caaggcactt attatagtag tggttggaac 300
tttgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657
<210> 10
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 10
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat gataacaact ggttagcctg gtatcagcag 120
aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tatacagtat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagaattca ctctcaccat cagcagcctg 240
cagcctgatg attttgcaac ttattactgc caaggcactt attatagtag tggttggaac 300
tttgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 11
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn
20 25 30
Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Thr Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Thr Tyr Tyr Ser
85 90 95
Ser Gly Trp Asn Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 12
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn
20 25 30
Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Thr Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Thr Tyr Tyr Ser
85 90 95
Ser Gly Trp Asn Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 13
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 13
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgacttcagt agcggctact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gttgatcgca tgcatttatg ctggtactag tggtagtact 180
tcctacgcga gctgggcgag aggcagattc accatctccg aaacctccaa gaacacggtg 240
actcttcaaa tgaacagcct gagagccgag gactcggctg tgtattactg tgcgagaaat 300
ctttacactt acaatagctt gtggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagcgctagc 360
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 600
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 660
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg ggcaccgtca 720
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 840
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 900
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 960
aagtgcgcgg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1080
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1140
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320
agcctctccc tgtctccggg t 1341
<210> 14
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 14
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgacttcagt agcggctact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gttgatcgca tgcatttatg ctggtactag tggtagtact 180
tcctacgcga gctgggcgag aggcagattc accatctccg aaacctccaa gaacacggtg 240
actcttcaaa tgaacagcct gagagccgag gactcggctg tgtattactg tgcgagaaat 300
ctttacactt acaatagctt gtggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 15
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Thr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Glu Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asn Leu Tyr Thr Tyr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Thr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Glu Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Asn Leu Tyr Thr Tyr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> synthesized
<400> 17
gatgttgtga tgacccagac tccagcctcc gtgtctgcag ttgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcatttac agctacttaa actggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatggt gcatccaatc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cgattcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
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ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360
ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420
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accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600
catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 18
gatgttgtga tgacccagac tccagcctcc gtgtctgcag ttgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcatttac agctacttaa actggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatggt gcatccaatc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cgattcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaatgt agttggttga gtggtgctgt tggtaatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 19
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Val Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ser Trp Leu Ser Gly Ala
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Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
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Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthesized
<400> 20
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Val Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
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Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ser Trp Leu Ser Gly Ala
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Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
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<223> synthesized
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cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 780
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<212> DNA
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<223> synthesized
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caggagcaac tggtggagtc cgggggaggc ctggtccagc ctgagggatc cctgacactc 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 23
Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Thr Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Thr
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Arg Ala Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
130 135 140
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
145 150 155 160
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
180 185 190
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
195 200 205
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 24
Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Cys Ile Thr Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Thr
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Arg Ala Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Ser Trp Leu Ser Gly Ala
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Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
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Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
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Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
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Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthesized
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Ser Trp Leu Ser Gly Ala
85 90 95
Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> synthesized
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agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 540
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 600
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ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 780
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 840
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc 960
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1080
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gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200
ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1260
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<223> synthesized
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caggagcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt ctcctttagc agctactgga tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc attacgactg gtagtggtag cacttactac 180
gcgagctggg cgaagcgccg gttcaccatc tccaaagaca attccaagaa cacggtgact 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtac gagagcattt 300
gacttgtggg gccagggaac cctggtcacc gtctcgagc 339
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 31
Gln Glu Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Cys Ile Thr Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
115 120 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
180 185 190
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser
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340 345 350
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<223> synthesized
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Ser
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caagtgctga cccagactcc atctcccgtg tctgcagctg tgggaggcac agtcagcatc 60
agttgccagt ccagtccgag tgtttatagt aactacttat cctggtttca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctattat gcatccactc tggcatctgg ggtcccttcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cgtgcagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtgcaggc ggttatagta gtagtactcg tgctttcggc 300
ggagggaccg aggtggtggt caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
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caagtgctga cccagactcc atctcccgtg tctgcagctg tgggaggcac agtcagcatc 60
agttgccagt ccagtccgag tgtttatagt aactacttat cctggtttca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctattat gcatccactc tggcatctgg ggtcccttcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cgtgcagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtgcaggc ggttatagta gtagtactcg tgctttcggc 300
ggagggaccg aggtggtggt caaa 324
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<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 35
Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 36
Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthesized
<400> 37
caggagcagg tgaaggagac cgggggaggc ctggtccagc ctgggggatc cctgacactc 60
tcctgcaaag cctctggatt taccatcagt agctatggag tgagctgggt ccgccaggct 120
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gcgagctggg tgaatggccg attcaccctc tccagcgaca acgcccagaa cactgtggaa 240
cttcagatga acagtctgac agcggcggac acggccgcct atttctgtgc gagagatttg 300
gacttgtggg gccaagggac cctcgtcacc gtctcgagcg ctagcaccaa gggcccatcg 360
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agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 540
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 600
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ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 780
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 38
caggagcagg tgaaggagac cgggggaggc ctggtccagc ctgggggatc cctgacactc 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 39
Gln Glu Gln Val Lys Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Leu Ile Phe Pro Gly Ile Gly Phe Lys Asp Tyr Ala Ser Trp Val
50 55 60
Asn Gly Arg Phe Thr Leu Ser Ser Asp Asn Ala Gln Asn Thr Val Glu
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
115 120 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
180 185 190
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 40
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 40
Gln Glu Gln Val Lys Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Leu Ile Phe Pro Gly Ile Gly Phe Lys Asp Tyr Ala Ser Trp Val
50 55 60
Asn Gly Arg Phe Thr Leu Ser Ser Asp Asn Ala Gln Asn Thr Val Glu
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
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<220>
<223> synthesized
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 42
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 1329
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 45
caggagcagg tgaaggagac cgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 46
caggagcagg tgaaggagac cgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
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Gln Glu Gln Val Lys Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr
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Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Phe Pro Gly Ile Gly Phe Lys Asp Tyr Ala Ser Trp Val
50 55 60
Asn Gly Arg Phe Thr Leu Ser Ser Asp Asn Ala Gln Asn Thr Val Glu
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
115 120 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
180 185 190
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
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Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
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Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
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Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
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Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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Gln Glu Gln Val Lys Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Phe Pro Gly Ile Gly Phe Lys Asp Tyr Ala Ser Trp Val
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<212> DNA
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<220>
<223> synthesized
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gcccttgtga tgacccagac tccatcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gaacatttac agcaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccagcctcct gatctaccag gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcagcg gcagtggata tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaggc ggttattata gtgctgccct taatactttc 300
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Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ala Ala
85 90 95
Leu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 52
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 52
Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ala Ala
85 90 95
Leu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
<210> 53
<211> 1326
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 53
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtagc tatgcaatga gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggatacatt ggtgatacta ctggcatagc ctacgcgagc 180
tgggcgaatg gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaagatcacc 240
agtccgacaa ccggggacac ggccacctat ttctgtgcca gaggctggtc ctacttagac 300
atctggggcc aagggaccct ggtcaccgtc tcgagcgcta gcaccaaggg cccatcggtc 360
ttccccctgg caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg 420
gtcaaggact acttccccga accggtgacg gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc 480
ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg 540
gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag 600
cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca 660
tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 720
aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 780
gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 840
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 900
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 960
aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1020
ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1080
acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1140
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1200
ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1260
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1320
ggtaaa 1326
<210> 54
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 54
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtagc tatgcaatga gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggatacatt ggtgatacta ctggcatagc ctacgcgagc 180
tgggcgaatg gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaagatcacc 240
agtccgacaa ccggggacac ggccacctat ttctgtgcca gaggctggtc ctacttagac 300
atctggggcc aagggaccct ggtcaccgtc tcgagc 336
<210> 55
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 55
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Gly Asp Thr Thr Gly Ile Ala Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Gly Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Trp
85 90 95
Ser Tyr Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
130 135 140
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
145 150 155 160
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
180 185 190
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
195 200 205
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 56
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Gly Asp Thr Thr Gly Ile Ala Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Gly Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Trp
85 90 95
Ser Tyr Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 57
gcccttgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggccagtca gaacatttac agcaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctatcag gcctccactc tggcatctgg ggtcccatct 180
cggttcagtg gcagtggata tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaggc ggttattata gtgctgccct taatactttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 360
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 420
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 480
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 540
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 600
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 648
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<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 58
gcccttgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggccagtca gaacatttac agcaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctatcag gcctccactc tggcatctgg ggtcccatct 180
cggttcagtg gcagtggata tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaggc ggttattata gtgctgccct taatactttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaa 327
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 59
Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ala Ala
85 90 95
Leu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 60
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 60
Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ala Ala
85 90 95
Leu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 61
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt ctccctcagt agctatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120
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agctgggcga atggcagatt caccatctcc aaagacaata ccaagaacac ggtggatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggctggtcc 300
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ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 420
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540
agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600
aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa 660
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ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 780
gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcgcg 960
gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1320
ctgtctccgg gt 1332
<210> 62
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 62
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt ctccctcagt agctatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagta catcggctac attggtgata ctactggcat agcctacgcg 180
agctgggcga atggcagatt caccatctcc aaagacaata ccaagaacac ggtggatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggctggtcc 300
tacttagaca tctggggcca agggaccctg gtcaccgtct cgagc 345
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Gly Asp Thr Thr Gly Ile Ala Tyr Ala Ser Trp Ala Asn
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Asp Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Trp Ser Tyr Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
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Gly Tyr Ile Gly Asp Thr Thr Gly Ile Ala Tyr Ala Ser Trp Ala Asn
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 65
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 65
gcctatgata tgacccagac tccatcctcc gtgtctgccg ctgtgggagg cacagtcacc 60
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gggcagcctc ccaagctcct gatctatggt gcatccactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaccg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcgg cgtgcagtgt 240
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gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
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agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654
<210> 66
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 66
gcctatgata tgacccagac tccatcctcc gtgtctgccg ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagcattaac aaccaactat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatggt gcatccactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaccg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcgg cgtgcagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcatgtt cattattgca gtggtggtag ttgtttttgg 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaa 333
<210> 67
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 67
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Val His Tyr Cys Ser Gly Gly
85 90 95
Ser Cys Phe Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 68
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Val His Tyr Cys Ser Gly Gly
85 90 95
Ser Cys Phe Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 69
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 69
caggagcagt tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcagccact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata ctggtagtat tgatgtcttt 180
tactgtgcga gctgggcgaa aggccgattc accatctcca aaccctcgtc gaccacggtg 240
actctgcaag tgcccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgcgagagcc 300
gctaatactg atactaccta ctttaacttg tggggcccag ggaccctcgt caccgtctcg 360
agcgctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353
<210> 70
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 70
caggagcagt tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcagccact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata ctggtagtat tgatgtcttt 180
tactgtgcga gctgggcgaa aggccgattc accatctcca aaccctcgtc gaccacggtg 240
actctgcaag tgcccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgcgagagcc 300
gctaatactg atactaccta ctttaacttg tggggcccag ggaccctcgt caccgtctcg 360
agc 363
<210> 71
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 71
Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
His Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ile Asp Val Phe Tyr Cys Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Thr Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Val Pro Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ala Ala Asn Thr Asp Thr Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 72
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 72
Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
His Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ile Asp Val Phe Tyr Cys Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Thr Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Val Pro Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ala Ala Asn Thr Asp Thr Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 73
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 73
gcctatgata tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagcattaac aaccaactat cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctatggt gcatccactc tggcatctgg ggtcccatct 180
cggttcaccg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcatgtt cattattgca gtggtggtag ttgtttttgg 300
gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654
<210> 74
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 74
gcctatgata tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagcattaac aaccaactat cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctatggt gcatccactc tggcatctgg ggtcccatct 180
cggttcaccg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcatgtt cattattgca gtggtggtag ttgtttttgg 300
gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 333
<210> 75
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 75
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Val His Tyr Cys Ser Gly Gly
85 90 95
Ser Cys Phe Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 76
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 76
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Val His Tyr Cys Ser Gly Gly
85 90 95
Ser Cys Phe Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 77
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 77
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agcagccact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata ctggtagtat tgatgtcttt 180
tactacgcga gctgggcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgcgaga 300
gccgctaata ctgatactac ctactttaac ttgtggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcgagcgcta gcaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagccgcg 720
ggggcaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960
ggcaaggagt acaagtgcgc ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1353
<210> 78
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 78
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agcagccact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata ctggtagtat tgatgtcttt 180
tactacgcga gctgggcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgcgaga 300
gccgctaata ctgatactac ctactttaac ttgtggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcgagc 366
<210> 79
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 79
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
His Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ile Asp Val Phe Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Ala Ala Asn Thr Asp Thr Thr Tyr Phe Asn Leu Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 80
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthesized
<400> 80
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
His Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ile Asp Val Phe Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Ala Ala Asn Thr Asp Thr Thr Tyr Phe Asn Leu Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

Claims (20)

1.一种对人PD-1具有结合特异性的分离的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其中所述分离的mAb或抗原结合片段包含可变轻链氨基酸序列和可变重链氨基酸序列，其中所述可变轻链氨基酸序列包含如下互补决定区(CDR)序列：如QASQNIYSNLA所示的CDR1氨基酸序列、如QASTLAS所示的CDR2氨基酸序列和如QGGYYSAALNT所示的CDR3氨基酸序列，所述可变重链氨基酸序列包含如下互补决定区序列：如SYAMS所示的CDR1氨基酸序列、如YIGDTTGIAYASWANG所示的CDR2氨基酸序列和如GWSYLDI所示的CDR3氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的分离的mAb或抗原结合片段，其包含SEQ ID NO:52所示的嵌合轻链可变轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:56所示的嵌合重链可变重链氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:60所示的人源化轻链可变轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:64所示的人源化重链可变重链氨基酸序列，或包含与上述轻链可变轻链氨基酸序列之一具有同一性不小于98％的轻链可变轻链氨基酸序列和与上述重链可变重链氨基酸序列之一具有同一性不小于98％的重链可变重链氨基酸序列。
3.根据权利要求2所述的分离的mAb或抗原结合片段，其包含SEQ ID NO:51所示的嵌合轻链全长氨基酸和SEQ ID NO:55所示的嵌合重链全长氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:59所示的人源化轻链全长氨基酸序列和SEQ ID NO:63所示的人源化重链全长氨基酸序列，或包含与上述轻链全长氨基酸序列之一具有同一性不小于98％的轻链全长氨基酸序列和与上述重链全长氨基酸序列之一具有同一性不小于98％的重链全长氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的分离的mAb或其抗原结合片段，其中所述分离的mAb是重组抗体。
5.根据权利要求4所述的分离的mAb或其抗原结合片段，其中所述重组抗体为人源化抗体或嵌合抗体。
6.根据权利要求1所述的分离的mAb或其抗原结合片段，其中所述分离的mAb是IgG。
7.根据权利要求1所述的分离的mAb或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含Fv、Fab、F(ab')2或scFV片段。
8.根据权利要求1所述的分离的mAb或其抗原结合片段，其中所述分离的mAb是双特异性抗体或三特异性抗体。
9.根据权利要求1所述的分离的mAb或其抗原结合片段，其中所述分离的mAb是多特异性抗体。
10.一种分离的核酸，其编码根据权利要求1-9任一项所述的分离的mAb或抗原结合片段。
11.一种包含根据权利要求10所述的分离的核酸的表达载体。
12.一种包含根据权利要求10所述的核酸的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞或真核细胞。
13.一种产生抗体的方法，包括培养根据权利要求12所述的宿主细胞以产生抗体。
14.一种免疫缀合物，其包含根据权利要求1-9任一项所述的分离的mAb或其抗原结合片段以及药物单元，其中所述药物单位选自细胞毒性剂、免疫调节剂或其组合。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9任一项所述的分离的mAb或其抗原结合片段以及药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其还包含化疗剂、放射性同位素或其组合。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述化疗剂为生长抑制剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述生长抑制剂为卡利奇霉素类药物单元或抗有丝分裂剂。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述化疗剂为毒素。
20.权利要求1-9任一项所述的分离的mAb或其抗原结合片段在制备治疗患有癌症的受试者的药物中的用途。
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