CN110256451A - 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并呋喃并[2,3‑b]喹啉衍生物的合成方法，属于喹啉及其衍生物的合成方法技术领域，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物为原料，溶于有机溶剂中，以Cu+为催化剂，以K2CO3为辅酸剂，构建C‑C键，制得式(Ⅲ)化合物；本发明提供的苯并呋喃并[2,3‑b]喹啉衍生物的合成方法，所用催化剂便宜易得，原料易保存，反应条件相对温和，实验操作简单，产品易于提纯，收率高，适用于工业化生产，为制备苯并呋喃并[2,3‑b]喹啉衍生物提供了一种新的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于喹啉及其衍生物的合成方法技术领域，具体涉及一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法。
背景技术
喹啉及其衍生物是非常重要的一类含氮杂环化合物,是药学上最重要的生物碱，它广泛存在于天然产物中,喹啉环也是许多重要的药理活性化合物的基本骨架，已经有很多该类化合物被开发成医药品种，在抗肺结、抗老年痴呆、抗抑郁、抗-HIV、抗疟疾、抗高血压等领域得到了广泛的应用。苯并呋喃是天然产物重要组成部分之一，在药物植物中是一大类活性母体结构，也具有很重要的生物活性和药理活性，含有苯并呋喃结构的化合物具有杀菌、抗癌、抗病毒、抗氧化和抗菌等活性,同样也是非常重要的合成中间体。
苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物在药学中有非常重要的应用，其中其苯并呋喃并[3,2-b]喹啉衍生物具有广泛的生物活性。研究证明，其结构可以嵌入到双螺旋DNA中，从而抑制癌细胞生长。因此，苯并呋喃并喹啉衍生物的合成与活性具有很高的研究价值。但是，关于苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成文献报道却较极少。2017年，Masahiro Miura课题组，以2-苯氧基喹啉衍生物为反应底物，在Pd(TFA)2和AgOAc的共同催化下，活化双C-H键的方法来构建C-C键，以PivOH做反应溶剂，在150℃高温下反应6h，才能得到44％的收率，并且所用的AgOAc需要2倍的当量。因此，发展高效、简单的方法来合成苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物，一直是化学工作者研究的热点内容。所以，为了进一步拓展此类含氮杂环化合物的合成新方法，我们提出了一种操作简单且收率较高、在相对温和条件下苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的方法，这对促进此类氮杂化合物的开发和利用，以及保护我国自主知识产权具有很重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法。
本发明的目的是提供一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物为原料，溶于有机溶剂中，以Cu+为催化剂，以K2CO3为辅酸剂，构建C-C键，制得式(Ⅲ)化合物；
其中，X为卤素，R1和R2独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、卤素和硝基中的一种或几种；R1和R2取代基独立地为单取代或二取代。
优选地，所述构建C-C键的反应条件是100℃下反应8～10h。
优选地，所述式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物：催化剂：K2CO3摩尔比为1:0.1:1.5；所述所述式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物：有机溶剂用量比为1mol:10L。
优选地，所述催化剂为CuI、CuBr、CuCl或Cu2O。
优选地，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、DMF和DMSO中的一种或几种组合。
优选地，所述R1为氢原子、甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、酰基和硝基中的一种或几种。
优选地，所述R2为氢原子、甲基、甲氧基、氯原子和溴原子中的一种或几种。
优选地，所述X为溴原子或氯原子。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
本发明提供的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，所用催化剂便宜易得，原料易保存，反应条件相对温和，实验操作简单，产品易于提纯，收率高，适用于工业化生产，为制备苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物提供了一种新的合成方法。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和数据对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明提供一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物为原料，溶于有机溶剂中，以Cu+为催化剂，以K2CO3为辅酸剂，构建C-C键，制得式(Ⅲ)化合物；
其中，X为卤素，R1和R2独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、卤素和硝基中的一种或几种；R1和R2取代基独立地为单取代或二取代。
所述式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物是根据现有合成方法制得(参照文献Eur.J.Org.Chem.,2017,34,5125-5130)，具体包括以下步骤：
喹啉氮氧类化合物(0.4mmol)，酚类化合物(0.4mmol),二异丙基H-亚磷酸酯(0.8mmol)，CCl4(0.5mL)，iPr2EtN(0.8mmol)，CH3CN(2mL)在40℃条件下搅拌反应2小时。反应体系用水(5mL)猝灭，用二氯甲烷(3×5mL)萃取，收集并合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，旋转蒸出溶剂得到混合物由柱色谱硅胶纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1,v:v)得到式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物。
下面我们通过以下几种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成来具体说明本发明合成方法。
实施例1
一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-苯氧基-3-溴代喹啉(0.300g,1mmol),CuI(0.019g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得白色粉末苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率96％，结构式如下：
苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.43-7.39(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.65-7.63(d,J＝8.0,1H),7.79-7.75(m,1H),8.04-8.01(m,2H),8.17-8.15(m,1H),8.68(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:112.1,117.8,121.7,122.3,123.5,125.1,126.1,128.2,128.5,129.1,129.4,129.6,146.1,155.9,163.6。
实施例2
一种2-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2-溴-4-甲基苯氧基)喹啉(0.314g,1mmol),CuI(0.019g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得白色粉末2-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率87％，结构式如下：
2-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.30(s,3H),7.25-7.23(d,J＝8.0,1H),7.29(s,1H),7.58-7.56(d,J＝8.0,1H),8.04-8.01(m,2H),8.10-8.08(d,J＝8.0,2H),8.60(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:21.4,111.7,112.8,120.2,122.1,122.9,125.7,127.1,128.8,129.2,130.1,130.8,132.7,146.6,154.7,163.8。
实施例3
一种2-甲氧基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)喹啉(0.330g,1mmol),CuCl(0.010g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得白色粉末2-甲氧基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率87％，结构式如下：
2-甲氧基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:3.72(s,3H),7.34-7.32(d,J＝8.0,1H),7.52(s,1H),7.60-7.62(d,J＝8.0,1H),7.72-7.67(m,1H),7.80-7.77(m,1H),8.02-8.00(d,J＝8.0,1H),8.16-8.14(d,J＝8.0,1H),8.62(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:56.8,112.7,114.6,121.5,123.7,125.9,127.0,128.1,130.8,131.4,133.3,135.6,138.5,147.6,156.7,164.3。
实施例4
一种2-Br-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2,4-溴苯氧基)喹啉(0.379g,1mmol),CuBr(0.015g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得淡黄色粉末2-Br-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率89％，结构式如下：
2-Br-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.80-7.64(m,2H),7.90-7.88(d,J＝8.6,1H),8.00-7.98(d,J＝8.2,1H),8.04-8.02(d,J＝8.2,1H),8.04(s,1H),8.10-8.07(d,J＝8.6,1H),8.76(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:111.7,116.2,120.3,124.0,125.5,126.7,127.1,128.8,129.4,132.1,133.2,136.5,146.2,154.7,163.9。
实施例5
一种2-NO2-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2-溴-4-硝基苯氧基)喹啉(0.345g,1mmol),Cu2O(0.015g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),1,4-二氧六环10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得淡黄色粉末2-NO2-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率82％，结构式如下：
2-NO2-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.69-7.60(m,2H),7.82-7.80(d,J＝8.0,1H),7.89-7.87(d,J＝8.0,1H),7.98-7.96(d,J＝8.0,1H),8.08(s,1H),8.12-8.10(d,J＝8.4,1H),8.72(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:114.7,118.7,121.1,121.8,127.5,128.5,129.7,130.9,131.8,134.4,137.7,146.9,147.7,163.6,164.9。
实施例6
一种2-Cl-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2,4-二氯苯氧基)喹啉(0.290g,1mmol),Cu2O(0.015g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),DMF 10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，用二氯甲烷萃取(15x 3mL)，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得淡黄色粉末2-Cl-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率88％，结构式如下：
2-Cl-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.79-7.7.76(m,2H),7.84-7.82(d,J＝8.6,1H),7.98-7.97(d,J＝8.0,1H),8.01-7.99(d,J＝8.0,1H),8.03(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8.6,1H),8.71(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:111.0,116.0,119.9,123.8,125.1,126.3,127.0,128.2,129.1,131.9,132.8,136.1,146.0,154.1,163.4。
实施例7
一种4-溴-2-氯-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2,6-二溴-4-氯苯氧基)喹啉(0.217g,0.5mmol),Cu2O(0.008g,0.05mmol),K2CO3(0.104g,0.75mmol),DMSO 10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应8h，待反应完毕后，用二氯甲烷萃取(15x 3mL)，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得淡黄色粉末4-溴-2-氯-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率89％，结构式如下：
4-溴-2-氯-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.32(s,1H),7.41(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.90-7.88(d,J＝8.0,1H),8.02-8.00(d,J＝8.0,1H),8.32(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:106.9,113.7,118.2,124.8,126.8,127.9,128.1,129.2,130.0,131.1,132.2,135.6,145.9,153.7,163.0。
实施例8
一种2-氯-4-乙酰基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
2-(2-二溴-4-氯-6-乙酰基苯氧基)喹啉(0.188g,0.5mmol),CuI(0.010g,0.05mmol),K2CO3(0.104g,0.75mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应9h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得淡黄色粉末2-氯-4-乙酰基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率87％，结构式如下：
2-氯-4-乙酰基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.46(s,3H),7.54(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.71(s,1H),7.98-7.96(d,J＝8.0,1H),8.04-8.02(d,J＝8.0,1H),8.38(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:25.6,110.9,118.8,118.2,121.9,125.8,127.1,128.2,129.7,130.3,132.0,133.8,137.1,146.8,158.9,164.1,201.4。
实施例9
一种11-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-溴-4-甲基-2-苯氧喹啉(0.314g,1mmol),CuI(0.019g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得白色粉末11-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率87％，结构式如下：
11-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.34(s,3H),7.32-7.37(m,2H),7.72-7.60(m,2H),7.81-7.60(m,2H),7.91-7.89(d,J＝8.0,1H),8.16-8.14(d,J＝8.0,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:14.7,111.5,120.3,121.2,123.0,124.2,124.3,126.4,127.1,129.1,129.3,138.2,146.1,155.9,164.2。
实施例10
一种9-甲氧基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-溴-4-甲氧基-2-苯氧基喹啉(0.330g,1mmol),CuCl(0.010g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),DMF 10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，用二氯甲烷萃取(15x 3mL)，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得白色粉末9-甲氧基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率81％，结构式如下：
9-甲氧基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:3.80(s,3H),7.13(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.60-7.58(d,J＝8.0,1H),7.70-7.68(d,J＝8.2,1H),7.82-7.80(d,J＝8.0,1H),8.22(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:56.6,107.7,112.6,120.9,121.6,122.5,124.1,125.7,127.8,130.4,132.3,135.2,140.5,155.6,156.7,162.3。
实施例11
一种9-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-氯-6-甲基-2-苯氧喹啉(0.269g,1mmol),CuI(0.019g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),DMSO 10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，用二氯甲烷萃取(15x 3mL)，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得白色粉末9-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率76％，结构式如下：
9-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：9-甲基-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.41(s,3H),7.30-7.23(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.86-7.84(d,J＝8.0,1H),7.90-7.88(d,J＝8.2,1H),8.12(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:21.6,110.5,120.2,120.9,123.9,124.1,125.2,127.0,128.0,130.3,132.2,136.1,136.7,145.6,155.7,163.3。
实施例12
一种9-氯-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-溴-6-氯-2-苯氧基喹啉(0.330g,1mmol),CuI(0.019g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得浅黄色粉末目标化合物，产率88％，结构式如下：
9-氯-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.37-7.31(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.87-7.80(m,2H),7.88-7.86(d,J＝8.0,1H),7.98(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:110.9,119.8,121.2,122.9,123.1,123.7,126.4,128.3,130.1,131.0,133.3,134.7,144.4,154.2,162.9。
实施例13
一种9-溴-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-溴-6-氯-2-苯氧基喹啉(0.379g,1mmol),Cu2O(0.015g,0.1mmol),K2CO3(0.207g,1.5mmol),甲苯10mL于50mL的单口烧瓶中，100℃下反应10h，待反应完毕后，冷却，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝8:1)，即得浅黄色粉末9-溴-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉，产率90％，结构式如下：
9-溴-苯并呋喃并[2,3-b]喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.36-7.28(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.83-7.81(d,J＝8.0,1H),7.96(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:110.5,119.2,121.0,121.9,122.8,123.0,126.0,127.9,129.6,130.7,133.0,134.2,144.1,153.9,163.4。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (8)
1.一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物为原料，溶于有机溶剂中，以Cu+为催化剂，以K2CO3为辅酸剂，构建C-C键，制得式(Ⅲ)化合物；
其合成反应方程式如下：
其中，X为卤素，R1和R2分别独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、卤素和硝基中的一种或几种；R1和R2取代基独立地为单取代或二取代。
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述构建C-C键的具体反应条件是100℃下反应8～10h。
3.根据权利要求1所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物：催化剂：K2CO3摩尔比为1:0.1:1.5；所述所述式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物：有机溶剂用量比为1mol:10L。
4.根据权利要求3所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为CuI、CuBr、CuCl或Cu2O。
5.根据权利要求3所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、DMF和DMSO中的一种或几种组合。
6.根据权利要求1所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为氢原子、甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、酰基和硝基中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述R2为氢原子、甲基、甲氧基、氯原子和溴原子中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述X为溴原子或氯原子。
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