CN119522225A

CN119522225A - 大环衍生物及其应用

Info

Publication number: CN119522225A
Application number: CN202380053250.9A
Authority: CN
Inventors: 张杨; 周凯; 姜奋; 张丽; 刘笑; 王正; 陈新海; 黎健; 陈曙辉
Original assignee: Guangzhou Jiayue Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Guangzhou Jiayue Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-09-29
Filing date: 2023-09-28
Publication date: 2025-02-25
Also published as: US20250268907A1; MX2025003665A; WO2024067857A1; JP2025532258A; KR20250085767A; AU2023350264A1; US20250205245A1; EP4596552A1; CN119977995A; IL319845A

Abstract

一类大环衍生物，具体公开了式(VI)所示化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。

Description

大环衍生物及其应用

本发明主张如下优先权：

CN202211213222.2，申请日：2022年09月29日；

CN2023101326996，申请日：2023年02月17日；

CN2023103711659，申请日：2023年04月07日；

CN2023106857489，申请日：2023年06月09日；

CN2023109116322，申请日：2023年07月24日。

技术领域

本发明涉及一类大环衍生物及其应用，具体涉及式(VI)所示化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。

背景技术

RAS(包括KRAS、NRAS和HRAS)处于EGFR等生长因子受体下游，是一类分子开关的小GTP酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路和PI3K-AKT-mTOR信号通路的关键节点，可以调节细胞增殖、生存等事件。RAS的突变可以通过破坏GTP水解过程而导致蛋白的功能性活化。正常生理状态下，RAS通常以结合GDP的非活化的RAS(OFF)形式存在；而在RAS突变的肿瘤细胞中，RAS主要以结合GTP的活化的RAS(ON)形式存在。RAS突变癌症患者占到所有癌症患者的30％(美国数据)，其中KRAS、NRAS、HRAS突变各占85％、11％、4％，每种RAS又有近20种突变，如KRAS存在KRAS^G12C、KRAS^G12D、KRAS^G12V、KRAS^G12R、KRAS^G13C等多种不同类型的突变。由于RAS突变是癌症发生发展的重要因素，突变型RAS已经成为重要的癌症治疗靶点。虽然靶向KRAS^G12C的共价型抑制剂Sotorasib和Adagrasib在KRAS^G12C突变的非小细胞肺癌中取得巨大成功，但KRAS^G12D、KRAS^G12V、KRAS^G13等其他KRAS突变类型及NRAS等其他RAS突变类型的癌症仍然没有有效的靶向治疗药物。因此，开发广谱的RAS抑制剂具有非常重要的临床意义。

Revolution Medicines,Inc.公司公布了一类大环化合物(WO2020132597、WO2021091982、WO2021091967、WO2021091956)，这类化合物可以与体内的伴侣蛋白CypA、RAS(ON)形成三元复合物，三元复合物的形成阻断了RAS下游RAF的结合，进而抑制了RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，达到抗肿瘤的效果。该类RAS抑制剂对不同的RAS突变和RAS依赖性肿瘤均有很好的抑制效果。基于该类型大环化合物设计、合成具有优异成药性质的广谱RAS抑制剂，具有巨大的临床应用价值。

发明内容

本发明提供了式(VI)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

L为R₆或

L₁选自-N(R₉)C(＝O)-；

L₂选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

L₃选自-CH₂-和C_3-6环烷基；

L₄选自单键和-C_1-4烷基-N(R₁₀)C(＝O)-；

环A选自四氢哒嗪基、3,4-二氮杂二环[4.1.0]庚烷基、2,3-二氮杂二环[3.1.0]己烷基、5,6-二氮杂螺[2.5]辛烷基、3,4-二氮杂二环[4.2.0]辛烷基和2,3-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基；

环B选自5元杂芳基并5元杂芳基、吲哚基和

T₁、T₂、T₃和T₂分别独立地选自CH和N；

R₁选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R_h取代；

R₂选自-O-和-NH-；

R₃选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代；

R₄和R₅分别独立地选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_c取代；

R₆选自C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_d取代；

各R₇分别独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R_e取代；

各R₈分别独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-10元杂环烷基，所述C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；

R₉、R₁₀选自H和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1、2或3个R_g取代；

各R_a、各R_b、各R_c、各R_e、各R_f、各R_g和各R_h分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R取代；

各R_d分别独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基和-C(＝O)-C_2-4烯基，所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基和-C(＝O)-C_2-4烯基分别独立地任选被1、2或3个R取代；

各R分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CF₃、OCH₃和OCF₃；

n、p和q分别独立地选自0、1、2和3；

所述“3-6元杂环烷基”、“3-10元杂环烷基”和“5-6元杂芳基”分别独立地包含1或2个独立选自-NH-、-

O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。

本发明还提供了式(III)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

L为R₆或

L₁选自-N(R₉)C(＝O)-；

L₂选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

L₃选自-CH₂-和C_3-6环烷基；

L₄选自单键和-C_1-4烷基-N(R₁₀)C(＝O)-；

环B选自5元杂芳基并5元杂芳基、吲哚基和

R₂选自-O-和-NH-；

各R₈分别独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-7元杂环烷基，所述C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-7元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；

各R_a、各R_b、各R_c、各R_e、各R_f、各R_g和各R_h分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CF₃、OCH₃和OCF₃；

各R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CF₃、OCH₃和OCF₃；

n、p和q分别独立地选自0、1、2和3；

所述“3-6元杂环烷基”、“3-7元杂环烷基”和“5-6元杂芳基”分别独立地包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。

本发明还提供了式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

L₁选自-N(R₉)C(＝O)-；

L₂选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

L₃选自-CH₂-；

L₄选自单键和-C_1-4烷基-N(R₁₀)C(＝O)-；

环A选自四氢哒嗪基、3,4-二氮杂二环[4.1.0]庚烷基、2,3-二氮杂二环[3.1.0]己烷和5,6-二氮杂螺[2.5]辛烷；

R₂选自-O-和-NH-；

R₇选自H、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R_e取代；

R₈选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-7元杂环烷基，所述C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-7元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；

各R_a、R_b、R_c、R_e、R_f、R_g和R_h分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CF₃、OCH₃和OCF₃；

n、p和q分别独立地选自0、1、2和3；

本发明的一些方案中，上述各R分别独立地选自D和F，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_a分别独立地选自H、D、F、Cl和CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_b分别独立地选自H、D、F、Cl、OH和CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_c分别独立地选自H、D、F和Cl，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_d分别独立地选自CH₃、CH₂CH₃、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和所述CH₃、CH₂CH₃、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和分别独立地任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_d分别独立地选自CH₃、其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_d分别独立地选自C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_d分别独立地选自CH₃和CH₂CH₃，所述CH₃和CH₂CH₃分别独立地任选被1、2或3个F取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_d分别独立地选自CH₃，所述CH₃任选被1、2或3个F取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_d分别独立地选自CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_e分别独立地选自H、D、F和Cl，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_e分别独立地选自D和F，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_f分别独立地选自H、D、F、Cl、CH₃和OCH₃，所述CH₃和OCH₃分别独立地任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_f分别独立地选自H、D、F、Cl、CH₃、CD₃、CF₃和OCH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_g分别独立地选自H、D、F和Cl，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R_h分别独立地选自H、D、F和Cl，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R₁分别独立地选自H、F、OH和CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R₁分别独立地选自H、F和CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环A选自3,4-二氮杂二环[4.1.0]庚烷基和2,3-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环A为其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂选自-O-，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被1、2或3个R_b取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被1、2或3个R_b取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和咪唑基，所述噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和咪唑基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自噻唑基和噻吩基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和咪唑基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和咪唑基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和咪唑基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和咪唑基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、环丙基、环丁基和环戊基，所述CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、环丙基、环丁基和环戊基分别独立地任选被1、2或3个R_c取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、环丙基、环丁基和环戊基，所述CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、环丙基、环丁基和环戊基分别独立地任选被1、2或3个R_c取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自H，R₅选自H、CH(CH₃)₂和其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆选自环戊基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基、氧杂环丁基、氧杂环戊基和氧杂环己基，所述环戊基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基、氧杂环丁基、氧杂环戊基和氧杂环己基分别独立地任选被1、2或3个R_d取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆选自环丙基、环丁基、环戊基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基、氧杂环丁基、氧杂环戊基和氧杂环己基，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基、氧杂环丁基、氧杂环戊基和氧杂环己基分别独立地任选被1、2或3个R_d取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆选自C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基任选被1、2或3个R_d取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆选自环丙基，所述环丙基任选被1、2或3个R_d取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R₇分别独立地选自H、F、Cl和C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R_e取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₇选自H、F、Cl、CH₃和CH₂CH₃，所述CH₃和CH₂CH₃分别独立地任选被1、2或3个R_e取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₇选自H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CD₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₇选自H、F、Cl、CH₃和CH₂CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₇选自H、CH₃和CH₂CH₃，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和3-10元杂环烷基，所述C_1-3烷基和3-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和5-10元杂环烷基，所述C_1-3烷基和5-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和5-6元杂环烷基，所述C_1-3烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₈选自H、CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、高哌啶基、吗啡啉基、所述CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、高哌啶基、吗啡啉基、分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₈选自H、其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₈选自H、CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啡啉基和所述CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啡啉基和分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₈选自H、CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基和吗啡啉基，所述CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基和吗啡啉基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环B选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环B选自吲哚基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₁选自-N(CH₃)C(＝O)-，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₂选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₃选自-CH₂-、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₃选自-CH₂-、其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₃选自-CH₂-，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₃选自其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中，上述L₄选自单键和-CH_2-N(CH₃)C(＝O)-，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L为R₆，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，环A、T₁、T₃、R₁、R₃、R₆、R₇、R₈、L₃和n如本发明所定义。

其中，

结构单元选自

R₆选自C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基任选被1、2或3个R_d取代；

各R_d分别独立地选自C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1、2或3个R取代；

L₃、R₃、R₇、各R₈和各R如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(VI-1)、式(VI-2)或式(VI-3)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(VI-1)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，

T₁和T₃分别独立地选自CH和N；

各R₁分别独立地选自H、F、OH和CH₃；

R₇选自H和C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R_e取代；

各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和5-10元杂环烷基，所述C_1-3烷基和5-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；

L₃选自-CH₂-、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

各R_d分别独立地选自C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R取代；

各R_b分别独立地选自H、D、F、Cl、OH和CH₃；

各R_e分别独立地选自H、D、F和Cl；

各R_f分别独立地选自H、D、F、Cl、CH₃和OCH₃，所述CH₃和OCH₃分别独立地任选被1、2或3个R取代；

各R分别独立地选自D和F。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R₁、R₃、R₆、R₇、各R₈、T₁、T₃和L₃如本发明式(VI)、式(III)或式(I)所定义。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₃为5-6元杂芳基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₃为噻吩基和噻唑基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和5-6元杂环烷基，所述C_1-3烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，T₁为CH，T₃为CH，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L₃选自-CH₂-、其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(P-1)或(P-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，各R₁、R₃、R₆、R₇、各R₈、T₁、T₃和L₃如本发明式(P-1)或(P-2)所定义。

其中，R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、L₁、L₃、L₄和n如本发明所定义。

其中，R₁、R₃、R₆、R₇和R₈如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，R₁、R₃、R₆、R₇和R₈如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(IV-1a)、式(IV-1b)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，R₁、R₃、R₆、R₇和R₈如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述式(IV)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IV-1a-1)、(IV-1a-2)、(IV-1b-1)、(IV-1b-2)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自H、F、OH和CH₃；R₃选自苯基和噻唑基，所述苯基和噻唑基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代；R₆选自环丙基，所述环丙基任选被1、2或3个R_d取代；R₇选自H、F、Cl、CH₃和CH₂CH₃；R₈选自H、各R_b分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CF₃、OCH₃和OCF₃；各R_d分别独立地选自CH₃、

本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。

本发明还提供了下列所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

本发明还提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备RAS抑制剂药物中的应用。

本发明所述的RAS抑制剂药物用于治疗RAS突变和RAS依赖性肿瘤，如实体瘤；进一步的，所述实体瘤为胰腺癌、肺癌或结直肠癌。

本发明还提供了下列合成方法：

方法1-中间体：

方法2-中间体：

方法3-中间体：

方法4-中间体：

方法5-中间体：

方法6-中间体：

方法7-中间体

方法8-中间体

方法9-中间体

方法10-中间体

方法11：

方法12：

方法13：

方法14：

方法15：

方法16：

方法17：

方法18：

技术效果

本发明化合物与伴侣蛋白CypA有较好的结合作用，与CypA的结合将阻断RAS下游RAF与RAS的结合，进而抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路达到抗肿瘤效果；本发明化合物对RAS突变细胞系(如GP2D，PK-59，AsPC-1，PSN-1，RKN，Capan-1，SW620，HCT116，LOVO，A549，H441，H727，LU99和A427)的细胞增殖具有显著的抑制活性，但在野生型非依赖的细胞系(如A375)中未展现明显的抑制作用，具有很好的选择性；对AsPC-1和GP2D细胞pERK水平也具有显著的抑制活性；在各种属药代动力学实验中，本发明化合物均展现了良好药代动力学性质(如暴露量高、半衰期长)，相对于人和小鼠血浆，本发明化合物在全血和红细胞中有较高分布；在体内药效实验中，在本发明化合物展现了优秀的抑瘤效果，且给药剂量小、安全性高，具有广阔的应用前景。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键和/或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键和/或直形虚线键

本发明的某些化合物可以以阻转异构体存在，其是构象异构体，当由于与分子的其它部分的空间相互作用而阻止或大大减缓绕分子中单键的旋转时出现。本发明公开的化合物包括所有的阻转异构体，可以是纯的单独的阻转异构体、或者是富含其中一种阻转异构体、或者是各自的非特异性混合物。如果围绕单键的旋转势能足够高，并且构象之间的相互转化足够慢，则可以允许分离异构体。

除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)₀-，表示该连接基团为单键。

当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)₀表示该结构实际上是-A。

当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH₃中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。

除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。

除非另有规定，术语“C_1-6烷基”本身或者与其他术语联合分别用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C_1-6烷基包括C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆和C₅烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C_1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。除非另有规定，术语“C_1-4烷基”本身或者与其他术语联合分别用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C_1-4烷基包括C_1-2、C_1-3和C_2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C_1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。

除非另有规定，术语“C_1-4烷氧基”本身或者与其他术语联合分别表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C_1-4烷氧基包括C_1-3、C_1-2、C_2-4、C₄和C₃烷氧基等。其可以是一价、二价或者多价。C_1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)等。

除非另有规定，“C_3-6环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团。所述C_3-6环烷基包含单环和多环，其中多环包含螺环、并环和桥环。所述C_3-6环烷基包括C_3-5、C_4-5和C_5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C_3-6环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基等。

除非另有规定，术语“3-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至10个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。所述3-10元杂环烷基包含单环和多环，其中多环包含螺环、并环和桥环。此外，就该“3-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-10元杂环烷基包括3-6元、4-6元、5-6元、4-7元、5-7元、5-8元、6-8元、6-9元、6-10元、4元、5元、6元、7元、8元、9元和10元杂环烷基等。其可以是一价、二价或者多价。3-10元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基或六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、四氢吡啶基、等。

除非另有规定，术语“3-7元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至7个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。所述3-7元杂环烷基包含单环和多环，其中多环包含螺环、并环和桥环。此外，就该“3-7元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-7元杂环烷基包括3-6元、4-6元、5-6元、4-7元、5-7元、4元、5元、6元和7元杂环烷基等。其可以是一价、二价或者多价。3-7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基或六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、四氢吡啶基等。

除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。所述3-6元杂环烷基包含单环和多环，其中多环包含螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。其可以是一价、二价或者多价。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基或哌啶烯基等。

除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。其可以是一价、二价或者多价。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

除非另有规定，本发明术语“5元杂芳基并5元杂芳基”表示一个5元杂芳基通过相邻的2个原子与另一个5元杂芳基稠合在一起。“5元杂芳基并5元杂芳基”的实例包括但不限于

除非另有规定，C_n-n+m或C_n-C_n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C_1-12包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、和C₁₂，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C_1-12包括C_1- ₃、C_1-6、C_1-9、C_3-6、C_3-9、C_3-12、C_6-9、C_6-12、和C_9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。

本发明所使用的溶剂可经市售获得。化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

附图说明

图1化合物A与CypA蛋白的结合模式图。

图2化合物B与CypA蛋白的结合模式图。

图3化合物C与CypA蛋白的结合模式图。

图4化合物D与CypA蛋白的结合模式图。

图5化合物E与CypA蛋白的结合模式图。

图6化合物F与CypA蛋白的结合模式图。

图7化合物G与CypA蛋白的结合模式图。

图8化合物H与CypA蛋白的结合模式图。

图9化合物I与CypA蛋白的结合模式图。

图10化合物J与CypA蛋白的结合模式图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

计算例1

结合模式预测使用人CypA蛋白与天然产物Sanglifehrin A的共晶复合物(PDB ID代码：1YND)作为对接模板。为了准备蛋白质，使用Maestro^[1]的蛋白质准备向导模块添加氢原子，并使用OPLS4力场，对共晶结构进行了氢键优化，去除共晶复合物中配体Sanglifehrin A以外的水分子，以及对整体进行能量优化。对于配体的准备：将待对接分子生成3D结构，并使用LigPrep进行了能量最小化^[2]。使用Maestro(版本2021-2)中的Induced Fit Docking^[3]和Protocol：Extended Sampling选项，将化合物A对接到准备完成的1YND蛋白结构里。选取最佳的结合模型，见图1。选取的模型保持了原共晶复合物中配体Sanglifehrin A与蛋白的主要氢键作用。以这个结合模型中的化合物A的质心生成对接网格，用Glide^[4]Receptor Grid Generation模块生成对接模型。基于这个对接模型，对化合物B～J用Glide^[3]中的SP对接模式进行对接，化合物B～J的结合模式见图2～图10。

[1]Maestro,LLC,New York,NY,2021.

[2]LigPrep,LLC,New York,NY,2021.

[3]Induced Fit Docking protocol；Glide,LLC,New York,NY,2021；Prime,LLC,New York,NY,2021.

[4]Glide,LLC,New York,NY,2021.

结论：本发明化合物与人Cyp A蛋白有较好的结合。本发明化合物与Arg55,Gln63,Asn102以及His126形成氢键。另外，Arg55与吲哚环形成阳离子π键。由于本发明化合物作用在蛋白表面，列举的氢键作为锚点(anchor points)不仅复现了共晶复合物中天然产物Sanglifehrin A的结合模式，也把本发明化合物紧密固定在蛋白表面。本发明化合物与CypA的结合将阻断RAS下游RAF与RAS的结合，进而抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路达到抗肿瘤效果。

参考例1：化合物M1

将化合物M1-1(39g,106.78mmol)，溶于水(100mL)和四氢呋喃(200mL)中，加入一水合氢氧化锂(13.44g,320.33mmol)，反应液在25℃下搅拌反应1.5小时。反应完毕向反应液用2M稀盐酸调节pH至5-6，然后反应液经乙酸乙酯萃取(200mL*3)，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂得到化合物M1。LCMS:m/z＝372.8,374.8[M+23]⁺。

参考例2：化合物M2

步骤1

将化合物M2-1(150g,1.14mol)溶于吡啶(200mL)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(7.4g,60.57mmol)和丙烯醛(38.58g,688.11mmol)。反应液在50℃下搅拌48小时。将反应液冷却至室温，然后倒入2000mL水中，用乙酸乙酯萃取(300mL*3)，合并有机相用稀盐酸(2M,300mL*3)洗涤，然后用水(500mL)洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次(200mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。然后将粗品在约-0.1MPa、90-95℃下减压蒸馏得到化合物M2-2。

步骤2

将化合物M2-2(17g,134.76mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(31.03g,134.76mmol)溶于甲苯(170mL)中，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～15％)纯化得到化合物M2-3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.93(s,2H),5.06-5.37(m,1H),4.13-4.24(m,3H),3.57-3.79(m,1H),1.48(s,18H),1.27-1.30(m,3H)。

步骤3

将化合物M2-3经SFC手性分离(柱子:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*50mm,10um)；流动相:A相超临界二氧化碳，B相[0.1％氨水的异丙醇]；B％:20％-20％)得到化合物M2-3A。SFC分析方法(柱子:Cellulose2(150mm*4.6mm,I.D.,5um；流动相:A相超临界二氧化碳，B相[0.05％二乙胺的异丙醇]；等梯度洗脱B％:5％-5％，柱温：35℃，柱压：1500psi)，ee＝100％，化合物M2-3A的出峰时间为2.798min，其对映异构体的出峰时间为2.133min。LCMS:m/z＝379.0[M+23]+。

步骤4

氮气保护下，将三甲基碘化亚砜(3.09g,14.03mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，然后加入叔丁醇钾(1.26g,11.22mmol)，混合物在50℃下搅拌2小时。然后加入化合物M2-3A(1g,2.81mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时。向反应液加水(100mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～15％)得到化合物M2-5。LCMS:m/z＝371.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 4.22-4.33(m,1H),4.07-4.20(m,2H),2.56-2.73(m,1H),2.11-2.24(m,1H),1.84-1.95(m,2H),1.71-1.82(m,1H),1.45-1.53(m,18H),1.23-1.31(m,3H),0.97-1.07(m,1H)。

步骤5

将化合物M2-5(630.00mg,1.70mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(3.07g,26.93mmol,2mL)。反应液在20℃下搅拌2小时。将反应液浓缩得到M2-6的三氟乙酸盐粗品，直接用于下一步。

步骤6

将步骤5得到的化合物M2-6的三氟乙酸盐粗品溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入N-甲基吗啉(959.97mg,9.49mmol)，化合物M1(0.4g,1.14mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(364mg,1.90mmol)，1-羟基苯并三唑(39mg,284.8μmol)。反应液在25℃搅拌12小时。向反应液加水(50mL)稀释,溶液用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～60％)得到化合物M2。LCMS:m/z＝503.1,505.1[M+1]⁺。

参考例3：化合物M3

步骤1

向化合物M2-3A(4.28g,12.01mmol)的甲苯(24mL)溶液中加入四丁基溴化铵(116.14mg,360.26μmol)和二氟溴甲基三甲基硅烷(3.66g,18.01mmol)。混合物在110℃搅拌4小时。补加二氟溴甲基三甲基硅烷(3.66 g,18.01mmol)，在110℃搅拌16小时。继续补加二氟溴甲基三甲基硅烷(3.66g,18.01mmol)，在110℃搅拌4小时。再次补加二氟溴甲基三甲基硅烷(3.66g,18.01mmol)，在110℃搅拌16小时。减压浓缩去甲苯，残余物加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL*1)洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用快速硅胶柱柱层析(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物M3-1。LCMS:m/z＝206.9[M-2Boc+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.96-5.25(m,1H),4.17-4.51(m,3H),3.19(br s,1H),2.18(br d,J＝10.54Hz,1H),2.00-2.11(m,1H),1.40-1.55(m,18H),1.30-1.38(m,3H)。

步骤2

将化合物M3-1(1g,2.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(7.68g,67.31mmol,5mL)，反应液在25℃下搅拌反应3小时。反应完毕反应液减压蒸馏除去有机溶剂得到化合物M3-2的三氟乙酸盐粗品，用于下一步。LCMS:m/z＝206.8[M+1]⁺。

步骤3

在0℃下，将化合物M1(1.04g,2.95mmol)和化合物M3-2(507mg,三氟乙酸盐粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入N-甲基吗啡啉(2.49g,24.59mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.41g,7.38mmol)，1-羟基苯并三唑(66.45mg,491.78μmol)，反应液在25℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(20-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物M3。LCMS:m/z＝539.1,541.1[M+1]⁺。

参考例4：化合物M4

步骤1

在0℃，氮气保护下，将化合物M4-1(25g,136.61mmol)的四氢呋喃溶液加入甲基溴化镁四氢呋喃溶液(3M,91.07mL)中，混合物在0℃下搅拌两小时。将反应液缓慢倒入冰水中，加入浓盐酸调节pH为6～7。加入乙酸乙酯萃取(500mL*2)，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用快速硅胶柱柱层析(乙酸乙酯/石油醚0-30％)，得到M4-2。LCMS:m/z＝200.0，202.0[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝3.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),2.69(s,3H)。

步骤2

在0℃，氮气保护下，将化合物(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(700.83mg,1.10mmol)加入甲酸(12.68g,263.96mmol)和三乙胺(133.55g,1.32mol,183.70mL)的混合溶剂中。然后，在40℃下搅拌15分钟，然后冷却到25℃，加入M4-2(22g,109.98mmol),然后在40℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用100mL稀释,用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱柱层析(乙酸乙酯/石油醚0-40％)，得到化合物M4-3。LCMS:m/z＝202.0，204.0[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.11(br s,1H),4.44(br s,1H)1.44(d,J＝4.8Hz,3H)。

步骤3

在0℃，氮气保护下，将化合物M4-3(22g,108.88mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中分批加入钠氢(5.23g,130.66mmol,60％纯度)。在0℃下，搅拌1小时，加入碘甲烷(217.77mmol,13.56mL)，加完后，混合物从0℃下缓慢升温到25℃，并在该温度下搅拌2小时。在0℃将混合物加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，加入水(200mL)，然后乙酸乙酯(100mL*2)萃取，收集合并有机相加入无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚0-20％)得到化合物M4-4。LCMS:m/z＝216.0,218.0[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0, 4.4Hz,1H),4.91(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),3.29(s,3H),1.44(d,J＝4.8Hz,3H)。

步骤4

向化合物M4-4(5g,23.14mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(7.05g,27.77mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.69g,2.31mmol)和乙酸钾(4.54g,46.28mmol)，加完后，氮气置换三次。在100℃下，搅拌3小时。冷却到室温，加入水(100mL)，然后乙酸乙酯(50mL*2)萃取，收集合并有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚0-25％)得到化合物M4。LCMS:m/z＝182.0[硼酸M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.77(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.26(s,3H)1.37(s,12H)。

参考例5：化合物M5

步骤1

将化合物M5-1(18.3g,138.47mmol),叔丁基二苯基氯硅烷(40g,145.53mmol)和咪唑(12.3g,180.68mmol)溶于300毫升无水中，使混合物在15℃下搅拌20小时。浓缩，粗品用200毫升水稀释，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～10％)得到化合物M5-2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.67(dd,J＝1.6,8.0Hz,4H),7.49-7.36(m,6H),3.70(s,3H),3.66(s,2H),1.22(s,6H),1.05(s,9H)。

步骤2

将化合物M5-2(51g,137.63mmol)和氢氧化钾(16.51g,294.35mmol)溶于200毫升水和200毫升乙醇中，使混合物在90℃下搅拌3小时。将反应液浓缩至剩余约250毫升，加入500毫升乙酸乙酯稀释，用浓盐酸调节pH至3～4，分液，水相用乙酸乙酯(2*500mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物M5-3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.58(dd,J＝1.6,8.0Hz,4H),7.39-7.27(m,6H),3.58(s,2H),1.15(s,6H),0.97(s,9H)。

步骤3

在0℃,将草酰氯(233.64mmol,20.45mL)缓慢滴加至化合物M5-3(49g,137.44mmol)和DMF(13.74mmol,1.06mL)的500毫升无水二氯甲烷中，使混合物在20℃下搅拌15小时。反应液浓缩，加入300毫升无水甲苯，减压浓缩得到化合物M5-4。

步骤4

在0℃下,向化合物M5-4(51.00g,136.00mmol)的200毫升无水二氯甲烷溶液中缓慢加入四氯化锡(136.00mmol,15.92mL)，混合物在氮气氛围下搅拌半小时。在0℃下，将化合物M5-5(26.66g,136mmol)的200毫升无水二氯甲烷缓慢滴加至上述反应混合物中，反应体系在0℃，氮气氛围下搅拌1小时。加入500毫升水淬灭，过滤，滤液静置分液，水相用二氯甲烷(3*500mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～30％)得到化合物M5-6。LCMS:m/z＝534.1,536.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(br s,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.57-7.51(m,4H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.27(m,6H),3.96-3.88(m,2H),1.44(s,6H),0.98(s,9H)。

步骤5

在0℃、氮气氛围下，将硼氢化锂四氢呋喃溶液(1M,123.47mL)缓慢滴加至化合物M5-6(22g,41.16mmol)的220毫升无水四氢呋喃中，滴加完后，升温至60℃，搅拌15小时。冷却至室温，依次缓慢滴加10毫升饱和氯化铵水溶液，再加入100毫升乙酸乙酯，50毫升饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～20％)得到化合物M5-7。LCMS:m/z＝520.1,522.1[M+1]⁺。

步骤6

将化合物M5-7(18.5g,35.54mmol)，单质碘(9.02g,35.54mmol)和三氟甲磺酸银(10.04g,39.09mmol)依次加入至185毫升无水四氢呋喃中，使混合物在20℃下搅拌2小时。加入50毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，加入200毫升乙酸乙酯稀释，过滤，滤液静置分液，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物M5。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.07(s,1H),7.78-7.69(m,5H),7.49-7.40(m,6H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,1H),3.50(s,2H),2.71(s,2H),1.17(s,9H),0.95(s,6H)。

参考例6：化合物M6

步骤1

将化合物M6-1(10g,78.05mmol)溶于DCM(100mL)和MeOH(20mL)中，在0℃下滴加三甲基硅基重氮甲烷正己烷溶液(2M,78.05mL)。0℃下继续搅拌10分钟。浓缩得到化合物M6-2,直接用于下一步。

步骤2

将化合物M6-2(10g,70.35mmol)溶于正庚烷(200mL)中，加入肼基甲酸叔丁酯(11.69g,70.35mmol)，然后升温至70℃搅拌12小时。停止搅拌，待体系冷却至室温时，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离出的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液浓缩滤液得到化合物M6-3，直接用于下一步。LCMS:m/z＝201[M+1-56]⁺。

步骤3

0℃，氮气保护下，将化合物M6-3(7g,27.31mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢滴加到硼烷二甲硫醚(10M,273.12mL)中，0℃下搅拌半小时后升温至室温继续搅拌1小时。0℃下缓慢滴加甲醇(250mL)淬灭反应，将淬灭好的反应液减压浓缩后，得到的粗品经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3％至7％)纯化后得到化合物M6-4。LCMS:m/z＝203[M+1-56]⁺。

步骤4

将化合物M6-4(1.7g,6.58mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，于25℃下依次加入二碳酸二叔丁酯(2.15g,9.87 mmol)，三乙胺(2.00g,19.74mmol)和4-二甲氨基吡啶(80.40mg,658.12μmol)，25℃下搅拌1小时。向反应体系加水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)，萃取得到的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩滤液，得到的粗品经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3％至7％)纯化后得到化合物M6-5。LCMS:m/z＝359[M+1]⁺。

步骤5

将化合物M6-5(585mg,1.63mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，于-70℃滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1M,4.90mL)，-70℃搅拌半小时后滴加三甲基氯硅烷(531.94mg,4.90mmol)，-70℃继续搅拌一小时后加入N-溴代丁二酰亚胺(1.16g,6.53mmol)，缓慢升温至25℃继续搅拌1小时。加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合物M6-6，直接用于下一步。LCMS:m/z＝353,355[M+1-100-56]⁺。

步骤6

将柠檬酸(618.66mg,2.94mmol)的水(5mL)溶液加入到化合物M6-6(500mg,981.34μmol)的四氢呋喃(20mL)中，25℃下搅拌1小时。反应完毕后加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3％至7％)纯化后得到化合物M6-7。LCMS:m/z＝281,283[M+1-100-56]⁺。

步骤7

将化合物M6-7(150mg,342.99μmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸铯(447.02mg,1.37mmol)，加热到60℃搅拌12小时。过滤，滤液浓缩后经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3％至7％)纯化后得到化合物M6-8。LCMS:m/z＝201[M+1-100-56]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)5.24-4.93(m,1H),4.45(br d,J＝4.6Hz,1H),3.77-3.71(m,3H),2.89(qd,J＝5.8,11.6Hz,1H),2.39(td,J＝4.9,10.0Hz,1H),2.13(td,J＝5.0,10.0Hz,1H),1.62(s,2H),1.52-1.48(m,18H)。

步骤8

将化合物M6-8(50mg,140.29μmol)溶于甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL,4M)，在40℃下搅拌1小时。将反应液浓缩得到化合物M6的盐酸盐。LCMS:m/z＝157[M+1]⁺。

参考例7：化合物M8

步骤1

向M8-1(22.5g,111.94mmol)的四氢呋喃溶液(250mL)中加入三乙胺(111.94mmol,15.58mL)和1-甲基哌嗪(16.82g,167.91mmol,18.63mL)，然后混合物在60℃下搅拌16小时。反应液加水(200mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品加入石油醚(100mL),过滤，滤饼干燥得化合物M8-2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),3.42-3.48(m,4H),2.36-2.44(m,4H),2.21(s,3H)。

步骤2

将化合物M8-2(10g,35.57mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，在0℃氮气保护下，加入甲基氯化镁(3M四氢呋喃溶液,23.7mL)。反应液在0℃下搅拌2小时。向反应液倒入饱和氯化铵(100mL)淬灭,溶液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～10％)纯化得到化合物M8-3。LCMS:m/z＝298.1，300.1[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),3.39-3.47(m,4H),2.54(s,3H),2.40-2.45(m,4H),2.22(s,3H)。

步骤3

在0℃氮气保护下，向甲酸(5.27g,109.67mmol)中滴加三乙胺(57.1g,563.9mmol)，然后加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(140mg,220μmol)。混合物在40℃下搅拌15分钟。然后降至室温，分批加入化合物M8-3(6.54g,21.93mmol)。反应液升温至50℃搅拌12小时。将反应液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～10％)纯化得到化合物M8-4。LCMS:m/z＝300.0，302.0[M+1]⁺。

步骤4

在氮气保护下，将化合物M8-4(1g,3.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，降温至0℃，然后分批加入钠氢(160mg,4.00mmol,纯度60％)。溶液在0℃下搅拌1小时，然后滴加碘甲烷(520mg,3.68mmol)，反应液继续在0℃反应2小时。向反应液滴加饱和氯化铵(50mL)淬灭,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩所得粗品，用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～10％)纯化得到化合物M8-5。LCMS:m/z＝313.9，316.0[M+1]⁺。

步骤5

将化合物M8-5(0.72g,2.29mmol)和联硼酸新戊二醇酯(777mg,3.5mmol)溶于甲苯(20mL)中，依次加入乙酸钾(563mg,5.75mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(168mg,230μmol)，氮气置换三次，加热至70℃反应12小时。将反应液过滤，滤液直接浓缩，所得M8-6粗品直接用于下一步。LCMS:m/z＝348.1[M+1]⁺。

步骤6

将化合物M8-6(11.05g,31.82mmol,)、化合物M5(24.69g,38.18mmol)溶于二氧六环(100mL)、水(20mL)中，加入碳酸钾(13.19g,95.46mmol)，氮气置换三次，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(22.07mg,33.86μmol)，反应液在氮气、70℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷)得到化合物M8-7。LCMS:m/z＝753.2,755.2[M+1]⁺。

步骤7

将化合物M8-7(15g,19.90mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，0℃下分批次加入钠氢(4g,100.00mmol,纯度60％)，在氮气保护下搅拌30min，然后滴加碘乙烷(30.01mmol,2.4mL)，反应液在0℃下搅拌反应1小时，补加碘乙烷(25.01mmol,2mL)，反应液在反应液在20℃下搅拌反应30min。反应液分批次加冰水(100mL)中淬灭，经二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水洗(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到化合物M8-8粗品。LCMS:m/z＝781.3,783.3[M+1]⁺。

步骤8

将化合物M8-8(13.7g,17.52mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M,175.21mL)，反应液在氮气、50℃搅拌反应12小时。反应液加水(20mL)淬灭，经乙酸乙酯(50mL*3)萃取，水相经二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷)得到粗品，粗品再加入乙腈(10mL)搅拌10min，过滤，滤饼再经prep-HPLC制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:流动相乙腈的比例8min内13％升到43％)纯化后得到化合物M8-9A的三氟乙酸盐(HPLC分析方法：柱子ChromCore 120C18 3μm 3.0*30mm；A相为含1.5mL三氟乙酸的4升水溶液，B相为含0.75mL三氟乙酸的4升乙腈溶液；洗脱梯度：6分钟内B相从10％升到80％，再在80％保持0.5分钟，然后在10％保持0.5分钟；化合物M8-9A的保留时间为3.205min，其异构体的保留时间为3.146min)。LCMS:m/z＝543.5,545.5[M+1]⁺。

步骤9

将化合物M8-9A(0.6g,1.10mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(420.47mg,1.66mmol)溶于甲苯(6mL)、二氧六环(2mL)中，加入醋酸钾(216.67mg,2.21mmol)、[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(80.77mg,110.39μmol)，反应液在氮气、90℃下搅拌反应5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷)得到化合物M8。LCMS:m/z＝591.4[M+1]⁺。

参考例8：化合物M9

步骤1

将化合物M6-1(78.5g,612.68mmol)，化合物M9-2(119.42g,673.95mmol)，4-二甲氨基吡啶(7.49g,61.27mmol)和三乙胺(185.99g,1.84mol)依次加入到1.5升无水二氯甲烷中，然后分批加入2-氯-1-甲基吡啶(盐)碘化物(266.10g,1.04mol)，使混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后，有机相加入水洗涤(2*1L)。有机相硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物M9-3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.40-7.31(m,3H),7.25-7.19(m,2H),4.79-4.66(m,1H),4.29-4.20(m,2H),3.43-3.26(m,5H),3.01-2.79(m,4H)。

步骤2

将化合物M9-3(220g,765.72mmol)和醋酸(91.97g,1.53mol)依次加入到2升无水四氢呋喃中，在0℃下，分批将硼氢化钠(23.18g,612.58mmol)缓慢加入至上述溶液中，加料完成后，使混合液在0℃下继续搅拌2小时。反应完成后，缓慢滴加500毫升饱和氯化铵水溶液，减压浓缩至约1L残余物，乙酸乙酯(3*500mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤至pH～8，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物M9-4。LCMS:m/z＝290.1[M+1]⁺。

步骤3

0℃下，将4-二甲氨基吡啶(74.32g,608.31mmol)，化合物M9-4(220g,760.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(147.41g,1.14mol)依次加入到2升无水二氯甲烷中，然后将对甲苯磺酰氯(159.46g,836.43mmol)分批加入到上述溶液中，加料完成后，使混合物在25℃下搅拌3小时。反应完成后，混合物用水(1.5L)洗涤，水相用二氯甲烷(2*500mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～30％)纯化得到化合物M9-5。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.81(br d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.28(m,5H),7.19(br d,J＝7.2Hz,2H),4.84-4.70(m,1H),4.65(br s,1H),4.29-4.18(m,2H),3.26(br d,J＝13.6Hz,1H),3.17-2.96(m,2H),2.85-2.71(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.47(s,3H),2.37-2.20(m,1H),1.90(br s,2H)。

步骤4

将化合物M9-5(90g,202.93mmol)和溴化锂(35.25g,405.85mmol)依次加入到900毫升1-甲基-2-吡咯烷酮中，使混合物在90℃下搅拌13小时。反应完成后，加入2升饱和食盐水稀释，乙酸乙酯(3*1L)萃取，有机相再次用饱和食盐水(2*1L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～20％)纯化得到化合物M9-6。LCMS:m/z＝352.0，354.0[M+1]⁺。

步骤5

在-78℃下,将化合物M9-6(9.5g,23.80mmol)溶于95毫升无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液(15.47mL，30.94mmol)使混合物在氮气氛围下搅拌半小时。将偶氮二甲酸二叔丁酯(6.58g,28.56mmol)的20毫升无水二氯甲烷溶液一次性加入到上述溶液中，继续搅拌半小时。缓慢加入1,3-二甲基-四氢-2-嘧啶酮(91.50g,713.89mmol)至上述反应液中，自然升温至室温，继续搅拌13小时。反应完成后，缓慢加入100毫升水萃灭，加入一水合氢氧化锂(3.00g,71.39mmol)，室温搅拌1小时。浓缩，残余物加入200毫升饱和食盐水稀释，乙酸乙酯(3*200mL)洗涤，有机相弃去，水相用1N盐酸调节pH至5，再用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(2*200mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～30％)纯化得到化合物M9-7。LCMS:m/z＝365.1[M+23]⁺。

步骤6

在25℃下，往化合物M9-7(1.6g,4.67mmol)的32毫升无水甲醇溶液中缓慢滴加三甲基硅基重氮甲烷2M正己烷溶液(11.68mL，23.36mmol)，使混合物在25℃下搅拌10分钟。反应完成后，加入0.1毫升乙酸淬灭反应。反应液浓缩得到化合物M9-8。LCMS:m/z＝379.1[M+23]⁺。SFC分析方法检测(柱子:Cellulose-4(100mm*4.6mm,3μm；流动相:A相超临界二氧化碳，B相[0.05％二乙胺的异丙醇]；B％:4分钟由5％升到40％，再40％保持0.5分钟，然后5％保持1.5分钟)化合物M9-8的保留时间为1.342min，手性纯度为93.38％；其对映异构体的保留时间为1.431min，手性纯度为6.62％。

步骤7

将化合物M9-8(1.6g,4.49mmol)溶于5毫升三氟乙酸和15毫升二氯甲烷中，使混合物在25℃下搅拌12小时。反应完成后，浓缩，残余物加入20毫升甲基叔丁基醚室温搅拌10min，过滤，滤饼干燥得到化合物M9的三氟乙酸盐。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ＝4.30(d,J＝3.8Hz,1H),3.97(q,J＝4.9Hz,1H),3.73(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.54(ddd,J＝4.5,6.5,11.5Hz,1H),2.39(td,J＝5.7,11.7Hz,1H),2.04(dd,J＝9.4,11.7Hz,1H),1.76(dd,J＝9.5,12.0Hz,1H)。

参考例9：化合物M10

步骤1

将化合物M4-4(9.2g,42.58mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(16.22g,63.87mmol)，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(858mg,1.28mmol)，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1.71g,6.39mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气置换3次，反应液在70℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后加入150毫升水和150毫升乙酸乙酯稀释，再加入碱水(7.5克氢氧化钠和30克碳酸钠的400毫升水溶液)调节pH至10，分液，弃去有机相，水相用浓盐酸调节pH至6，再用乙酸乙酯萃取(100mLx 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物M10-1。

步骤2

将化合物M10-1(5g,19.24mmol)溶于乙腈(50mL)中，依次加入碘化亚铜(733mg,3.85mmol)，碘化钾(6.39g,38.48mmol)，碳酸钾(5.32g,38.48mmol)，1,10-菲罗啉(694mg,3.85mmol)。反应液在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液直接浓缩。粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～10％)得到化合物M10-2。LCMS:m/z＝341.8,343.8[M+1]⁺。

步骤3

将化合物M10-2(0.27g,789.54μmol)，化合物M10-3(170mg,790.54μmol,2HCl)溶于甲苯(5mL)中，降温至0℃，然后加入碳酸铯(1.29g,3.95mmol)，(R)-(+)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(50mg,80.95μmol)和醋酸钯(36mg,158.91μmol)。氮气置换3次，反应液在90℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～10％)纯化得到化合物M10。LCMS:m/z＝356.0,358.0[M+1]⁺。

参考例10：化合物M11

步骤1

将化合物M11-1(5g,20.58mmol)，碳酸钾(8.53g,61.75mmol)溶于甲基吡咯烷酮(25mL)，然后加入氰基乙酸叔丁酯(4.65g,32.93mmol)，反应在85℃搅拌12小时，反应完毕后冷却至室温加入水(25mL)，用3M盐酸调节至pH＝2，析出固体，过滤，干燥滤饼得化合物M11-2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.53(s,9H),4.85(s,1H),6.93(s,1H)。

步骤2

化合物M11-2(6.2g,20.45mmol)溶于盐酸(4M,24mL)，然后加入醋酸(439.68mmol,25.17mL)，在80℃搅拌15分钟，反应完毕后加水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1到3:1)得化合物M11-3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 4.90(s,2H),7.61(s,1H)。

步骤3

将化合物M11-3(3g,14.77mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃加入钠氢(1.48g,36.93mmol,纯度60％)，氮气保护下0℃搅拌20分钟，然后加入1,2-二溴乙烷(22.16mmol,1.67mL)，氮气保护下25℃搅拌12小时。反应完毕后加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1到3:1)得化合物M11-4。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.78-1.83(m,2H)1.84-1.89(m,2H)7.07(s,1H)。

步骤4

将化合物M11-4(1g,4.36mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，,然后在0℃加入二异丁基氢化铝甲苯溶液(1M,10.91mL)氮气保护下0℃搅拌1小时，反应完毕后加水(120mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1到3:1)得化合物M11-5。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.97-2.01(m,2H)2.07-2.11(m,2H)7.79(s,1H)8.90(s,1H)。

步骤5

将化合物M11-5(0.2g,861.71μmol)，碳酸铵(248.39mg,2.59mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，加入氰化钾(84.17mg,1.29mmol)80℃搅拌6小时，反应完毕后加水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得粗品，得化合物M11-6。LCMS:m/z＝302.1,304.1[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.20-1.32(m,2H)1.37-1.50(m,2H)4.06(s,1H)7.39(s,1H)。

步骤6

将化合物M11-6(0.17g,562.64μmol)溶于二氧六环(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化钡(385.61mg,2.25mmol)，反应体系在130℃下微波反应30分钟。向反应体系中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)洗涤，收集水相得化合物M11的水溶液。LCMS:m/z＝277.1,279.1[M+1]⁺。

参考例11：化合物M12

步骤1

将化合物M10-2(0.1g,292.42μmol)，化合物M12-1(108mg,350.91μmol)，碳酸钾(101mg,731.06μmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(21mg,29.24μmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气置换三次。反应液在60℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～40％)得到化合物M12-2。LCMS:m/z＝397.1,399.0[M+1]⁺。

步骤2

将三甲基碘化亚砜(139mg,629.24μmol)，叔丁醇钾(71mg,629.24μmol)加入二甲基亚砜(3mL)中，在50℃下搅拌2小时。然后降温至25℃滴加化合物M12-2(0.05g,125.85μmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液，反应液在80℃下搅拌12小时。反应完成后，向反应加水(50mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～50％)得到化合物M12。LCMS:m/z＝410.9,412.9[M+1]⁺。

实施例1

步骤1

向化合物M4(5g,19.00mmol)和化合物M5(7.02g,10.86mmol)的70毫升二氧六环和15毫升水混合溶液中加入K₂CO₃(3.75g,27.14mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(794.48mg,1.09mmol)，氮气置换3次，使混合物在85℃下搅拌4小时。将反应液浓缩。残余物加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)得到化合物1-1。LCMS:m/z＝655.1,657.1[M+1]⁺。

步骤2

在0℃下，向化合物1-1(4.5g,6.86mmol)的DMF(50mL)溶液中,依次加入碘乙烷(2.14g,13.73mmol)和碳酸铯(4.47g,13.73mmol)。加完以后，升温到25℃，并在25℃下搅拌16小时。将反应液加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯(2*50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物1-2。LCMS:m/z＝683.2,685.2[M+1]⁺。

步骤3

将化合物1-2(3.4g)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,34.81mL)依次加入到35毫升无水四氢呋喃中，使混合物在50℃下搅拌16小时。将反应液加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯(2*50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～80％)得到化合物1-3A(TLC展开剂：乙酸乙酯，化合物1-3A的R_f＝0.38，其异构体的R_f＝0.17)。LCMS:m/z＝445.1,447.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(dd,J＝1.76,4.77Hz,1H),7.92(d,J＝1.76Hz,1H),7.71(dd,J＝1.76,7.78Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.28(m,1H),4.08-4.14(m,1H),3.96-4.08(m,1H),3.83-3.96(m,1H),3.19-3.33(m,2H),3.09(s,3H),2.74(d,J＝14.05Hz,1H),2.27(d,J＝14.05Hz,1H),1.50(d,J＝6.27Hz,3H),1.16-1.24(m,4H),0.80(s,6H)。

步骤4

将化合物1-3A(0.4g,898.09μmol),联硼酸新戊二醇酯(406mg,1.80mmol)溶于甲苯(10mL)中，依次加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(131mg,179.62μmol)和乙酸钾(264mg,2.69mmol)，氮气置换三次，将反应液加热至90℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到化合物1-4A。LCMS:m/z＝411.2[M硼酸+1]⁺。

步骤5

将化合物1-4A(300.00mg,627.05μmol)，化合物M2(0.36g,715.12μmol)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(47mg,71.51μmol)，磷酸钾(455mg,2.15mmol)溶于甲苯(6mL)，二氧六环(2mL)和水(2mL)中，氮气置换三次。反应液在70℃下搅拌12小时。将反应液浓缩。粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)得到化合物1-5A。LCMS:m/z＝789.4[M+1]⁺。

步骤6

将化合物1-5A(100.00mg,126.74μmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(16mg,380.23μmol)。反应液在15℃下搅拌12小时。向反应液加1M HCl调节pH～5,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物1-7A。LCMS:m/z＝761.3[M+1]⁺。

步骤7

将化合物1-7A(50.00mg,65.71μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(260mg,2.01mmol,0.35mL)，1-羟基苯并三唑(0.044g,325.63μmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.35g,1.83mmol)。反应液在20℃下搅拌12小时。向反应液加水(50mL)稀释,溶液用二氯甲烷(20mL*3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～80％)得到化合物1-8A。LCMS:m/z＝743.4[M+1]⁺。

步骤8

在0℃下，将化合物1-8A(20.00mg,26.92μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入三氟乙酸(1.54g,13.46mmol,1mL)。反应液在15℃搅拌12小时。将反应液浓缩，化合物1-9A的三氟乙酸盐粗品。LCMS:m/z＝643.3[M+1]⁺。

步骤9

将化合物1-9A(20.00mg,三氟乙酸盐粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(311.13μmol,54μL)，(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(7mg,62.3μmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(36mg,93.4μmol)。反应液在20℃下搅拌1.5小时。向反应液加水(20mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩的粗品，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～80％)得到化合物1A。LCMS:m/z＝725.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.64(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.79(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),6.02(t,J＝6.2Hz,1H),4.03-4.13(m,2H),3.71-3.86(m,3H),3.43-3.56(m,2H),3.03(s,3H),2.64-2.72(m,1H),2.37-2.44(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.89-1.97(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.48-1.60(m,3H),1.32-1.37(m,2H),1.18-1.23(m,6H),0.90-0.97(m,2H),0.76-0.83(m,2H),0.57-0.66(m,6H),0.45-0.51(m,1H)。

实施例2

步骤1

将化合物1-3A(295mg,662.34μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(252.29mg,993.51μmol)溶于甲苯(2mL)中，加入醋酸钾(130.01mg,1.32mmol)，[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(48.46mg,66.23μmol)，反应液在氮气气氛下、110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物2-1A。LCMS:m/z＝493.3[M+1]⁺。

步骤2

将化合物2-1A(300mg,609.19μmol)和化合物M3(492.89mg,913.79μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)、甲苯(3mL)、水(0.5mL)的混合溶剂中，加入磷酸钾(387.94mg,1.83mmol)，加入1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(39.70mg,60.92μmol)，反应液在氮气气氛、70℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(20-80％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物2-2A。LCMS:m/z＝825.1[M+1]⁺。

步骤3

将化合物2-2A(280mg,339.40μmol)溶于四氢呋喃(3mL)、水(1mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(71.21mg,1.70mmol)，反应液在25℃搅拌反应2小时，然后反应液用1M稀盐酸调节pH至中性，然后经乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到化合物2-3A。LCMS:m/z＝797.2[M+1]⁺。

步骤4

将化合物2-3A(0.3g,376.45μmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1-羟基苯并三唑(508.67mg,3.76mmol)，N,N-二异丙基乙胺(11.29mmol,1.97mL)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.16g,11.29mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，再经高效液效色谱法制备分离(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度(乙腈％):39％-69％)得到化合物2-4A。LCMS:m/z＝779.3[M+1]⁺。

步骤5

将化合物2-4A(20mg,25.68μmol)溶于二氯甲烷中(1mL)中，加入三氟乙酸(25.68μmol,1.91μL)，反应液在25℃搅拌反应5小时，减压浓缩得到化合物2-5A的三氟乙酸盐粗品。LCMS:m/z＝679.3[M+1]⁺。

步骤6

将化合物2-5A(17mg,三氟乙酸盐)，(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(3.76mg,37.57μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，然后在搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(9.71mg,75.13μmol,13.09μL)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(19.05mg,50.09μmol)，反应液在25℃下搅拌反应12小时，经乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩剩余物经高效液效色谱法制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度(乙腈％):27％-57％)得到化合物2A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝761.2[M+1]⁺；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.1-9.2(m,1H),8.3-8.4(m,1H),8.0-8.2(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.3-7.5(m,1H),6.6-6.7(m,1H),5.7-5.8(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.17(br d,J＝5.8Hz,1H),4.11(br d,J＝10.5Hz,1H),4.0-4.1(m,1H),3.88(br d,J＝10.3Hz,1H),3.64(br d,J＝15.6Hz,1H),3.1-3.3(m,6H),2.1-2.2(m,1H),1.9-2.0(m,2H),1.6-1.7(m,1H),1.52(br d,3H,J＝5.8Hz),1.2-1.4(m,8H),1.1-1.2(m,1H),1.07(br d,3H,J＝5.5Hz),0.92(br s,3H),0.6-0.7(m,3H),0.5-0.6(m,1H)。

实施例3

步骤1

将化合物M4-4(30g,138.84mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(52.89g,208.26mmol)，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.80g,4.17mmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.59g,20.83mmol)依次加入至600毫升无水四氢呋喃中，氮气置换3次，使混合物在80℃下搅拌20小时。将反应液浓缩。残余物加入300毫升水和200毫升乙酸乙酯稀释，加入碱水(10克NaOH和40克碳酸钠的400毫升水溶液)调节pH至10，分液，弃去有机相，水相用浓盐酸调节pH至6，加入500毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物3-1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),4.96(q,J＝6.4Hz,1H),3.32(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(s,12H)。

步骤2

在80℃下，将化合物3-1(40g,116.95mmol)缓慢滴加至苄基-1-哌嗪碳酸酯(77.28g,350.84mmol)，醋酸铜(21.24g,116.95mmol)和三乙胺(116.95mmol,16.28mL)的1.5升乙腈悬浮液中。混合物在80℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～30％)得到化合物3-2。MS-ESI计算值[M+1]⁺434.1，436.1实测值434.3,436.3；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),3.68-3.55(m,4H),3.21(s,3H),3.13(br s,4H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤3

化合物3-2(7g,16.12mmol)，联硼酸新戊二醇酯(5.46g,24.18mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(589.65mg,805.85μmol)和醋酸钾(3.95g,40.29mmol)加入至140毫升无水二氧六环中，氮气置换3次，使混合物在80℃下搅拌20小时。将反应液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～10％)得到化合物3-3。LCMS:m/z＝400.1[M+1]⁺。

步骤4

将化合物3-3(9g,22.54mmol)，化合物M5(14.57g,22.54mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(824.72mg,1.13mmol)和磷酸钾(11.96g,56.36mmol)依次加入至250毫升无水二氧六环和80毫升水中，氮气置换3次，使混合物在70℃下搅拌12小时。将反应液浓缩。残余物加入200毫升水稀释，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～80％)得到化合物3-4。LCMS:m/z＝873.3,875.3[M+1]⁺。

步骤5

将化合物3-4(6.2g,7.09mmol),碘乙烷(14.19mmol,1.13mL)和碳酸铯(4.62g,14.19mmol)依次加入至100毫升无水DMF中，使混合物在20℃下搅拌10小时。将反应液浓缩。残余物加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯(3*150mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3-5。LCMS:m/z＝901.4,903.4[M+1]⁺。

步骤6

将化合物3-5(6.2g,6.87mmol)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,13.75mL)依次加入到100毫升无水四氢呋喃中，使混合物在50℃下搅拌15小时。将反应液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)得到化合物3-6A(TLC展开剂：乙酸乙酯，化合物3-6A的R_f＝0.43，其异构体的R_f＝0.33)。LCMS:m/z＝663.2,665.2[M+1]⁺。

步骤7

化合物3-6A(1.70g,2.56mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(975.74mg,3.84mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(187.43mg,256.16μmol)和乙酸钾(754.21mg,7.68mmol)依次加入到50毫升无水二氧六环中，氮气置换3次，使混合物在90℃下搅拌20小时。将反应液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)得到化合物3-7A。LCMS:m/z＝711.1[M+1]⁺。

步骤8

化合物3-7A(0.38g,534.68μmol),化合物M2(322.99mg,641.61μmol),1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(34.85mg,53.47μmol)和磷酸钾(283.74mg,1.34mmol)依次加入到15毫升二氧六环和5毫升水中，氮气置换3次，使混合物在70℃下搅拌4小时。将反应液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)得到化合物3-8A。LCMS:m/z＝1007.4[M+1]⁺。

步骤9

将化合物3-8A(650mg,645.33μmol)和一水合氢氧化锂(54.16mg,1.29mmol)依次加入到20毫升四氢呋喃和20毫升水中，使混合物在15℃下搅拌20小时。将反应液浓缩。残余物加入5毫升水稀释，滴加1N稀盐酸调节pH至6～7，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3-9A。LCMS:m/z＝979.4[M+1]⁺。

步骤10

化合物3-9A(650mg,663.81μmol),1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.82g,19.91mmol),N,N-二异丙基乙胺(26.55mmol,4.62mL)和1-羟基苯并三唑(896.94mg,6.64mmol)依次加入到65毫升乙腈中，使混合物在25℃下搅拌40小时。将反应液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)得到化合物3-10A。LCMS:m/z＝961.4[M+1]⁺。

步骤11

将化合物3-10A(150mg,156.06μmol)和多聚甲醛(23.45mg,780.30μmol)和氢氧化钯碳(100mg,10％w/w,50％的含水量)依次加入到10毫升甲醇中，氢气置换3次，使混合物在氢气氛围(15psi)下，20℃搅拌2小时。过滤。将滤液浓缩。残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～10％)得到化合物3-11A。LCMS:m/z＝841.4[M+1]⁺。

步骤12

在0℃下将1毫升三氟乙酸缓慢滴加至化合物3-11A(56mg,58.26μmol)的5毫升无水二氯甲烷中，使混合物在0℃下搅拌5小时。将反应液浓缩，得到化合物3-12A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝741.3[M+1]⁺。

步骤13

将化合物3-12A(45mg,三氟乙酸盐),化合物(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(9.12mg,91.10μmol),N,N-二异丙基乙胺(303.66μmol,52.89μL)和HATU(69.28mg,182.20μmol)依次加入到5毫升无水DMF中，使混合物在20℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，粗品经制备高效液相色谱分离(制备方法:柱子型号:C18100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度(乙腈％):在8分钟内从14％升到44％)，得到化合物3A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝823.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.67(br s,1H),8.38(s,1H),7.57(br d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),6.78(br d,J＝7.6Hz,1H),5.91(br s,1H),4.22 (br d,J＝6.0Hz,1H),4.14-4.06(m,2H),3.99-3.91(m,2H),3.67(br s,4H),3.53(br dd,J＝5.6,14.8Hz,4H),3.27(s,3H),3.26-2.99(m,3H),2.92(br s,3H),2.81(br d,J＝14.4Hz,1H),2.52(br d,J＝14.2Hz,1H),2.12-1.71(m,4H),1.47(br d,J＝6.0Hz,3H),1.43-1.14(m,6H),1.14-1.06(m,6H),0.79(s,3H),0.66(s,3H),0.63(br s,1H)。

实施例4

将化合物3-12A(0.1g,134.96μmol),(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙基-1-羧酸(31mg,269.98μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(175mg,1.35mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(154mg,404.9μmol)。反应液在20℃下搅拌2小时。将反应液过滤，滤液直接经HPLC制备纯化(纯化方法：柱子型号:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度(乙腈％):在8分钟内16％升到46％)得到化合物4A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝837.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.53(s,1H),8.27(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),6.16(t,J＝6.0Hz,1H),4.95-5.04(m,3H),4.10-4.28(m,3H),3.88-4.06(m,4H),3.45-3.70(m,3H),3.24(s,3H),3.02(s,3H),2.82-2.90(m,1H),2.46-2.55(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.42-14.7(m,3H),1.26-1.41(m,7H),1.17-1.23(m,3H),1.08-1.15(m,7H),0.75-0.85(m,6H)。

实施例5

步骤1

将化合物M8(200mg,338.64μmol)、化合物M3(274mg,507.98μmol)溶于二氧六环(4mL)、甲苯(1.3mL)水(1.3mL)中，加入磷酸钾(215.65mg,1.02mmol)，1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(22.07mg,33.86μmol)，反应液在氮气气氛下、70℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷)得到化合物5-1A。LCMS:m/z＝923.5[M+1]⁺。

步骤2

将化合物5-1A(205mg,222.07μmol)溶于四氢呋喃(2mL)、水(0.5mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(46.59mg,1.11mmol)，反应液在25℃搅拌反应1小时，然后反应液用1M稀盐酸调节pH至7-8，然后经乙酸乙酯萃取(10mL*5)，有机相经饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物5-2A，直接用于下一步。LCMS:m/z＝895.3[M+1]⁺。

步骤3

将化合物5-2A(45mg,50.28μmol)溶于乙腈(4.5mL)中，加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(21.16mg,75.41μmol)、N-甲基咪唑(12.38mg,150.83μmol)，反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液加水(20mL)，经二氯甲烷(5mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗(5mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5-3A。LCMS:m/z＝877.4[M+1]⁺。

步骤4

将化合物5-3A(50mg,57.01μmol)溶于二氯甲烷中(0.5mL)中，加入三氟乙酸(767.50mg,6.73mmol,0.5mL)，反应液在25℃搅拌反应1小时，减压浓缩得到化合物5-4A的三氟乙酸盐粗品，直接用于下一步。

步骤5

将步骤4得到的化合物5-4A的三氟乙酸盐粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙基-1-羧酸(9.70mg,84.95μmol)，然后在搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(21.96mg,169.90μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(43.07mg,113.27μmol)，反应液在25℃下搅拌反应3小时，然后经prep-HPLC制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:乙腈的比例8min内16％升到46％)纯化，得到化合物5A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝873.9[M+1]⁺。1H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.5-8.6(m,1H),8.2-8.3(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.61(br d,J＝2.3Hz,1H),7.4-7.5(m,2H),5.5-5.6(m,3H),5.3-5.4(m,3H),4.0-4.3(m,6H),3.8-3.9(m,2H),3.4-3.6(m,5H),3.0-3.1(m,5H),2.2-2.3(m,3H),2.1-2.2(m,2H),2.0-2.1(m,6H),1.6-1.7(m,3H),1.4-1.5(m,3H),1.0-1.1(m,3H),0.8-1.0(m,6H)。

实施例6

步骤1

将化合物M8(120mg,203.18μmol)和M1-1(89.05mg,243.82μmol)溶于甲苯(9mL)、1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)中,氮气保护下加入磷酸钾(129.39mg,609.55μmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(26.48mg,40.64μmol)，于70℃下搅拌12小时。待反应液冷却后直接浓缩再经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3％至7％)纯化后得到化合物6-1A。LCMS:m/z＝749.6[M+1]⁺。

步骤2

将化合物6-1A(130mg,173.57μmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(3mL)中加入氢氧化锂一水合物(36.42mg,867.86μmol)，于25℃搅拌半小时。用1M盐酸将体系pH值调到7.0，然后用饱和食盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)和四氢呋喃(30mL)萃取2次，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合6-2A，直接用于下一步。LCMS:m/z＝735.6[M+1]⁺。

步骤3

将化合物M6(21.82mg,95.25μmol)和化合物6-2A(70mg,95.25μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(952.45μmol,165.90μL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(43.46mg,114.29μmol)，于25℃下搅拌半小时。反应完毕后加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)和四氢呋喃(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合物6-3A直接用于下一步。LCMS:m/z＝874.0[M+1]⁺。

步骤4

将化合物6-3A(130mg,173.57μmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(3mL)中加入氢氧化锂一水合物(36.42mg,867.86μmol)，于25℃搅拌半小时。用1M盐酸将体系pH值调到7.0，然后用饱和食盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)和四氢呋喃(30mL)萃取2次，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合物6-4A，直接用于下一步。LCMS:m/z＝860.0[M+1]⁺。

步骤5

将化合物6-4A(61mg,71.01μmol)溶于乙腈(20mL)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(597.68mg,2.13mmol)和N-甲基咪唑(174.89mg,2.13mmol,169.80μL)，氮气保护下于25℃搅拌1小时。将反应液浓缩，再经pre-TLC制备(DCM/MeOH＝10:1)分离得到化合物6-5A。LCMS:m/z＝842.0[M+1]⁺。

步骤6

将化合物6-5A(52mg,61.83μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(798.20mg,7.00mmol,520.00μL)，于25℃搅拌1小时。将反应液浓缩后得到化合物6-6A的三氟乙酸盐粗品，直接用于下一步。

步骤7

将化合物6-6A(35mg,40.9μmol)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙基-1-羧酸(9.35mg，81.8μmol))溶于DMF(2mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(31.13mg,81.87μmol)和N,N-二异丙基乙胺(409.37μmol,71.30μL)，于25℃搅拌1小时。用饱和食盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)和四氢呋喃(30mL)萃取2次，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到的粗品经pre-TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，再经过SFC分离纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[A相为超临界二氧化碳，B相为乙醇(0.1％氨水)]；梯度(B％):50％，等压洗脱)得到化合物6A和6B。

经SFC分析(柱子:Chiralcel OD-3 50*4.6mm I.D.,3um，流动相:A:超临界二氧化碳B:乙醇(含有0.05％二乙胺)，梯度洗脱:流动相B在两分钟内从5％升到40％，再在40％保持1.2分钟，然后在5％保持0.8分钟)，化合物6A的RT为1.896min，ee＝96.98％；化合物6B的RT为2.201min，ee＝98.82％。化合物6A：LCMS:m/z＝837.5[M+1]⁺；1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.33(br d,J＝10.5Hz,2H),7.59(br d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(br d,J＝8.5Hz,1H),7.25(br s,1H),5.48(br s,1H),4.61-4.50(m,2H),4.24-4.05(m,2H),3.64-3.50(m,2H),3.28(br s,3H),3.21(br s,6H),2.97(br d,J＝13.3Hz,1H),2.63(br s,4H),2.58-2.44(m,2H),2.33(br s,4H),2.10(br t,J＝9.0Hz,1H),1.46(br s,1H),1.38-1.16(m,8H),1.05(br dd,J＝6.0,13.3Hz,6H),0.93-0.85(m,3H),0.81(br s,3H),0.38(br s,3H)。

化合物6B：LCMS:m/z＝837.5[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝9.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),6.05(dd,J＝3.6,7.9Hz,1H),4.64(br d,J＝5.0Hz,1H),4.49(s,1H),4.32-4.08(m,5H),3.97-3.86(m,2H),3.79-3.61(m,3H),3.41-3.35(m,4H),3.24(s,3H),3.01(s,3H),2.70(br d,J＝5.8Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.17(br d,J＝13.8Hz,1H),1.80(t,J＝9.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,3H),1.37-1.25(m,6H),1.09(dd,J＝5.6,9.7Hz,8H),0.90(s,3H),0.80(s,3H)。

实施例7

将化合物6-6A(60mg,70.18μmol)和(1S,2S)-2-甲基环丙基-1-羧酸(14.05mg，81.8μmol))溶于DMF(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(53.37mg,140.35μmol)和N,N-二异丙基乙胺(72.56mg,561.42μmol)，于25℃搅拌1小时。用饱和食盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)和四氢呋喃(30mL)萃取2次，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到的粗品经快速硅胶柱(流动相：二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，再经过SFC分离纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[A相为超临界二氧化碳，B相为乙醇(0.1％氨水)]；梯度(B％):50％)得到化合物7A和7B。经SFC分析(方法：柱子:手性OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm，流动相:A:超临界二氧化碳，B:乙醇(含有0.05％二乙胺)，梯度(B％):40％)，化合物7A的RT为1.365min，ee＝100％；化合物7B的RT为2.325min，ee＝88.2％。化合物7A：LCMS:m/z＝823.7[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.34(s,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝3.0Hz,1H),5.47(br s,1H),4.60-4.44(m,3H),4.22-4.03(m,3H),3.64-3.50(m,2H),3.31-3.26(m,4H),3.25(s,2H),3.02-2.91(m,1H),2.61(br t,J＝4.9Hz,5H),2.53-2.46(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.09(t,J＝9.9Hz,1H),1.50-1.36(m,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H),1.21-1.11(m,3H),1.08(t,J＝7.0Hz,1H),1.04-0.98(m,4H),0.88(br t,J＝7.0Hz,3H),0.81(s,3H),0.60-0.52(m,1H),0.37(s,3H)。

化合物7B：LCMS:m/z＝823.7[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.38(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),5.98-5.88(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.37(s,1H),4.07-3.98(m,1H),3.96-3.88(m,2H),3.86-3.74(m,2H),3.55-3.46(m,1H),3.36-3.26(m,4H),2.97(br d,J＝14.3Hz,1H),2.90(s,3H),2.62(br s,5H),2.46-2.38(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.11(m,2H),1.70(t,J＝9.5Hz,1H),1.36-1.28(m,4H),1.20-1.11(m,1H),1.23-1.10(m,5H),0.98-0.98(m,1H),0.99(d,J＝6.0Hz,2H),0.91(td,J＝4.3,8.5Hz,1H),0.69(s,3H),0.63-0.57(m,3H),0.50-0.41(m,1H)。

实施例8

以化合物8-1和化合物6-6A为原料，参考实施例7的合成方法，所得反应液直接用高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8min内乙腈从16％升到46％)纯化，得到化合物8A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝859.5[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(br d,J＝9.0Hz,1H),8.51-8.47(m,1H),8.41(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.44-7.39(m,1H),6.01(br d,J＝11.3Hz,1H),5.46-5.37(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.37-4.23(m,1H),4.20-4.09(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.20(s,3H),3.05(br s,2H),2.95-2.89(m,1H),2.86(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.33(br d,J＝1.5Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),2.11-2.05(m,1H),2.04-1.94(m,3H),1.70-1.63(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.34(br d,J＝6.3Hz,4H),1.05(br t,J＝6.9Hz,3H),0.94-0.83(m,10H),0.39-0.28(m,3H)。

实施例9

步骤1

将化合物M5-7(6.83g,13.12mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，然后加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液,65.60mL)。反应液在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液直接浓缩。粗品加水(100mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～55％)得到化合物9-1A。LCMS:m/z＝281.9[M+1]⁺。

步骤2

将化合物9-1A(3.31g,11.73mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后加入三乙胺(3.56g,35.19mmol)，4-二甲氨基吡啶(72mg,596.51μmol)，降温至0℃，滴加乙酸酐(1.16g,11.38mmol,)。反应液在0℃下搅拌10分钟。反应完成后，向反应液加水(50mL)稀释,溶液用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～30％)纯化得到化合物9-2A。LCMS:m/z＝323.9[M+1]⁺。

步骤3

将化合物9-2A(3.4g,10.49mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(6.66g,26.22mmol)，乙酸钾(2.57g,26.22mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(0.768g,1.05mmol)溶于甲苯40mL)中，氮气置换3次，反应液在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应液直接浓缩。粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～30％)纯化得到化合物9-3A。LCMS:m/z＝372.1[M+1]⁺。

步骤4

将化合物9-3A(3.8g,10.23mmol)，M1-1(5.61g,15.35mmol)，磷酸钾(5.43g,25.59mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(750mg,1.12mmol)溶于甲苯(30mL)，二氧六环(10mL)和水(10mL)中，氮气置换3次，反应液在70℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液直接浓缩。粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～50％)纯化得到化合物9-4A。LCMS:m/z＝530.2[M+1]⁺。

步骤5

化合物9-4A(5.4g,10.20mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，然后加入碳酸氢钠(1.03g,12.28mmol)和三氟甲烷磺酸银(3.15g,12.25mmol)，然后滴加碘(2.33g,9.18mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0℃下搅拌15分钟。反应完成后，在0℃下，将反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭，所得溶液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～40％)纯化得到化合物9-5A。LCMS:m/z＝656.1[M+1]⁺。

步骤6

将化合物9-5A(3.2g,4.88mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中，0℃下加入一水合氢氧化锂(615mg,15.64mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，反应液加饱和柠檬酸溶液调节pH约为6,所得溶液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩所得粗品经高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8分钟内乙腈从30％升到60％)纯化，目标分离液减压浓缩，再用稀氨水调节pH值为7-8，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相合并后浓缩，得到化合物9-6A。LCMS:m/z＝600.1[M+1]⁺。

步骤7

将化合物9-6A(0.32g,1.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.44g,11.18mmol)，化合物M9(0.67g,1.12mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(510mg,1.44mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液加水(50mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～60％)纯化得到化合物9-7A。LCMS:m/z＝738.2[M+1]⁺。

步骤8

将9-7A(0.63g,854.07μmol)溶于四氢呋喃(6mL)和甲醇(6mL)中，然后在0℃下滴加一水合氢氧化锂(0.18g,4.29mmol)的水(6mL)溶液。反应液在0℃下搅拌1小时。反应完成后，反应液加饱和柠檬酸溶液调节pH约为6，溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～100％)纯化得到化合物9-8A。LCMS:m/z＝724.1[M+1]⁺。

步骤9

将化合物9-8A(0.2g,276.39μmol)溶于乙腈(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入N-甲基咪唑(1.13g,13.82mmol,)和N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(388mg,1.48mmol)。反应液在80℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液直接浓缩除去乙腈，然后加水(30mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～40％)纯化得到化合物9-9A。LCMS:m/z＝706.1[M+1]⁺。

步骤10

将化合物9-9A(0.1g,141.72μmol)，乙酸钾(48.68mg,496.03μmol)，2-双环己基膦-2,6-二甲氧基联苯(30mg,71.86μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg,28.54μmol)溶于甲苯(5mL)中，氮气保护下，0℃滴加频哪醇硼烷(145.10mg,1.13mmol)。反应液在氮气保护60℃下搅拌3小时。反应完成后，反应液滴加饱和氯化铵(10mL)淬灭,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，所得粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～40％)纯化得到化合物9-10A。LCMS:m/z＝706.4[M+1]⁺。

步骤11

将化合物9-10A(0.1g,141.71μmol)，M10(76mg,212.76μmol)，碳酸钾(58.76mg,425.13μmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(21mg,28.54μmol)溶于甲苯(3mL)，二氧六环(1mL)和水(1mL)中，氮气置换3次，反应液在65℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，9-11A粗品直接用于下一步。LCMS:m/z＝855.6[M+1]⁺。

步骤12

将化合物9-11A(0.1g,116.95μmol)和碳酸铯(115mg,351.85μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，0℃下滴加碘乙烷(28mg,176.43μmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液过滤，所得滤液经高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8分钟内乙腈从22％升到52％)分离纯化得到化合物9-12A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝883.4[M+1]⁺。

步骤13

将化合物9-12A(30mg,33.97μmol)溶于盐酸/二氧六环(2M,2mL)中，反应液在25℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，9-13A粗品直接用于下一步。LCMS:m/z＝783.3[M+1]⁺。

步骤14

将化合物9-13A(0.03g,38.31μmol)，(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(8mg,79.91μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(50mg,386.87μmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(30mg,78.90μmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液经高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8分钟内乙腈从17％升到47％)分离纯化得到化合物9A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝865.3[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.54(s,2H),6.8-6.41(m,2H),4.54-4.45(m,1H),4.29-4.11(m,9H),4.03-3.89(s,3H),3.77-3.57(m,6H),3.06-2.97(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.27-2.15(m,5H),2.09-1.95(m,10H),1.66-1.57(m,5H),1.13-1.06(m,3H),0.92-0.96(m,6H)。

实施例10

步骤1

将化合物3-4(1g,1.14mmol),碳酸铯(2.61g,8.01mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中，降温至0℃，然后滴加三氟甲磺酸三氟乙酯(2.66g,11.44mmol)。反应液在25℃下搅拌48小时。反应完成后，向反应加水(100mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～50％)得到化合物10-1A。LCMS:m/z＝955.3[M+1]⁺。

步骤2

在0℃下，向化合物10-1A(0.5g,523.01μmol)中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液,5mL)。反应液在40℃下搅拌12小时。反应完成后，向反应加水(50mL)稀释,溶液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接浓缩，粗品用快速色谱柱纯化(硅胶，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～80％)得到化合物10-2A(LC-MS分析方法：5-95AB_1.5min, 化合物10-2A保留时间为1.009min，其异构体保留时间为0.981min)。LCMS:m/z＝717.1[M+1]⁺。

步骤3～11

参考实施例6～9的合成方法，得到化合物10A的反应液，将反应液过滤，滤液经高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8分钟内乙腈从20％升到50％)分离纯化得到实施例10A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝891.5[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.57-8.43(m,2H),7.80-7.71(m,1H),7.64(s,1H),7.59-7.48(m,2H),5.54-5.49(m,1H),5.38-5.34(m,2H),4.12-4.00(m,1H),3.70-3.68(m,1H),3.62(s,1H),3.37-3.35(m,3H),3.05-2.99(m,4H),2.25-2.18(m,4H),2.11-2.01(m,4H),1.71-1.56(m,5H),1.49-1.42(m,5H),1.41-1.36(m,10H),1.22-1.13(m,5H),1.12-1.04(m,3H)。

实施例11

参考实施例6～9的合成方法，得到化合物11A的反应液。反应液加水至不再有固体析出，抽滤，收集固体，然后经高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8分钟内乙腈从15％升到45％)纯化，得到化合物11A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝825.4[M+1]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.92-8.78(m,1H),8.28-8.21(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.11-7.04(m,1H),5.43-5.31(m,1H),4.97-4.86(m,1H),4.80-4.71(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.23-4.13(m,2H),3.73-3.66(m,5H),3.59-3.55(m,2H),3.41(br s,4H),3.21(br dd,J＝11.8,12.8Hz,3H),2.96-2.87(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.34(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.48(br d,J＝5.5Hz,3H),1.44-1.36(m,1H),1.31-1.19(m,3H),1.13(br d,J＝5.8Hz,3H),1.02-0.93(m,6H),0.73-0.64(m,1H),0.49-0.34(m,3H)。

实施例12

参考实施例6～9的合成方法，得到化合物12A的反应液。反应液加水至不再有固体析出，抽滤，收集固体，然后经经高效液相色谱制备(柱子:C18 100×40mm；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度:8分钟内乙腈从17％升到47％)纯化，得到目标化合物12A的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝862.2[M+23]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.64-8.48(m,1H),8.32-8.19(m,1H),7.52(br d,J＝8.8Hz,1H),7.29(br d,J＝8.5Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.81-6.73(m,1H),5.45-5.35(m,1H),4.78(br s,1H),4.70-4.63(m,1H),4.24(br d,J＝6.0Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),3.62(br d,J＝10.8Hz,3H),3.51(br d,J＝11.3Hz,3H),3.46(br d,J＝5.8Hz,1H),3.31(s,3H),3.16-3.05(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.22-2.11(m,2H),2.04-1.91(m,3H),1.67-1.53(m,3H),1.51-1.41(m,2H),1.37(br d,J＝5.8Hz,4H),1.07(br d,J＝6.0Hz,3H),1.03(br d,J＝6.0Hz,3H),0.85-0.79(m,3H),0.33(br s,3H)。

实施例13

步骤1

将化合物M11(1.36g,4.90mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中，加入碳酸氢钠(1.44g,17.14 mmol)和Boc₂O(1.17g,5.34mmol)25℃搅拌12小时，反应完毕后用水(50mL)乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相干燥浓缩后，经SFC制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相:[A相：二氧化碳超临界流体，B相：含有0.1％氨水的异丙醇]；B相比例30％等梯度洗脱)纯化得化合物13-1A(Rt＝3.625；SFC分析方法：柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(100*4.6mm I.D.,3um)；流动相:[A相：二氧化碳超临界流体，B相：含有0.05％氨水的异丙醇]；B相在4.5分钟内从5％升到40％，然后在5％保持1.5分钟，流速2.5mL/min，柱温：40℃)和13-1B(Rt＝4.200；SFC分析方法：柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(100*4.6mm I.D.,3um)；流动相:[A相：二氧化碳超临界流体，B相：含有0.05％氨水的异丙醇]；B相在4.5分钟内从5％升到40％，然后在5％保持1.5分钟，流速2.5mL/min，柱温：40℃)。LCMS:m/z＝321.1,323.1[M+1-56]+。

步骤2

将化合物3-6A(1.2g,1.81mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(688.76mg,2.71mmol)加入甲苯(10mL)中，再加入醋酸钾(354.91mg,3.62mmol)，氮气置换，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(132.31mg,180.82μmol)，反应液在氮气、70℃下搅拌反应12hr。反应液过滤，滤液浓缩。粗品经柱层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷)得到化合物13-2A。LCMS:m/z＝711.4[M+1]⁺。

步骤3

将化合物13-1A(0.05g,132.54μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30.49mg,159.04μmol)，1-羟基苯并三唑(21.49mg,159.04μmol)，N-甲基吗啉(26.81mg,265.07μmol)，在0℃搅拌0.5小时，然后0℃加入化合物M9的三氟乙酸盐(35.81mg,132.54μmol)，25℃搅拌1小时，反应完毕后用水(50mL)乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相干燥浓缩后，得化合物13-3A。LCMS:m/z＝515.0,517.0[M+1]⁺。

步骤4

将化合物13-3A(52.00mg,100.89μmol)，化合物13-2A(89.63mg,126.11μmol)溶于二氧六环(1mL)，水(1mL)和甲苯(3mL)中，然后加入磷酸钾(64.25mg,302.67μmol)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(13.15mg,20.18μmol)，氮气保护下70℃搅拌12小时，反应完毕后加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相干燥浓缩后，粗品经薄层色谱制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得化合物13-4A。LCMS:m/z＝510.0[M/2+1]⁺。

步骤5

参考实施例6～9的合成方法，得到化合物13A的反应液。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相干燥浓缩后，粗品经薄层色谱制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物13A。LCMS:m/z＝850.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 0.59(s,3H)0.67(s,3H)0.99(s,3H)1.06(br t,J＝7.15Hz,6H)1.50(br s,2H)1.59(br d,J＝9.29Hz,1H)1.94(s,2H)2.10(t,J＝7.53Hz,1H)2.19-2.28(m,1H)2.40(br d,J＝5.02Hz,2H)2.59-2.64(m,1H)2.73-2.77(m,3H)2.80(s,1H)2.95(d,J＝7.28Hz,1H)3.03(s,3H)3.09-3.17(m,8H)3.43(br d,J＝9.03Hz,3H)3.58-3.67(m,7H)3.87(s,1H)7.36(s,1H)7.38-7.42(m,2H)7.59(d,J＝8.78Hz,1H)8.34-8.38(m,2H)。

实施例14

以化合物13-1B为原料，参考实施例13的合成方法，制备得到化合物14A。

LCMS:m/z＝850.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 0.56(br s,3H)0.66(br s,1H)0.90(s,3H)1.04(br s,3H)1.13(br d,J＝5.77Hz,4H)1.24-1.29(m,1H)1.31(br s,2H)1.33-1.38(m,2H)1.44(br d,J＝6.02Hz,3H)1.61(br s,1H)1.73-1.79(m,1H)2.23(s,1H)2.38(s,3H)2.47(br d,J＝10.04Hz,1H)2.60(br s,1H)2.67(br s,4H)2.74(br s,1H)2.97(s,1H)3.27(s,3H)3.37(br s,4H)3.60(br d,J＝10.79Hz,1H)3.74(br d,J＝12.55Hz,1H)4.24(br d,J＝6.53Hz,1H)4.58(br s,5H)4.68(br s,1H)7.37(s,1H)7.46-7.50(m,2H)7.66(br d,J＝8.53Hz,1H)8.43(s,2H)。

实施例15

步骤1

将化合物M10-2(728.03mg,2.13mmol)、化合物15-1A(570mg,2.55mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)、水(2mL)中，然后加入碳酸钾(735.57mg,5.32mmol)、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(155.77mg,212.89μmol)，反应液在氮气、50℃搅拌反应2hr。然后反应液经过滤除去不溶杂质，滤液浓缩干得到粗品。粗品经柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物15-2A。LCMS:m/z＝312.9[M+1]⁺。

步骤2

将化合物15-2A(580mg,1.86mmol)、联硼酸新戊二醇酯(505.16mg,2.24mmol)溶于甲苯(10mL)中，然后加入醋酸钾(457.26mg,4.66mmol)、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(136.37mg,186.37μmol)，反应液在氮气、80℃搅拌反应2hr。然后反应液经过滤除去不溶杂质，滤液浓缩干得到化合物15-3A。LCMS:m/z＝345.1[M+1]⁺。

步骤3

将化合物15-3A(640mg,1.86mmol,1eq)、化合物M5(1.20g,1.86mmol,1eq)溶于1,4-二氧六环(20mL)、水(4mL)中，加入碳酸钾(770.83mg,5.58mmol)，氮气置换三次，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(136.03mg,185.91μmol)，反应液在氮气、70℃下搅拌反应3hr。反应完毕反应液经过滤除去不溶性杂质，减压蒸馏除去有机溶剂得到粗品，粗品经柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物15-4A。LCMS:m/z＝750.2[M+1]⁺。

步骤4

参考实施例6～9的合成方法，制备得到化合物15A。LCMS:m/z＝834.5[M+H]⁺。

实施例16

参考实施例6～9的合成方法，制备得到化合物16A(LCMS:m/z＝820.5[M+H]⁺)、化合物17A(LCMS:m/z＝836.0[M+H]⁺)、化合物18A(LCMS:m/z＝848.5[M+H]⁺)和化合物19A(LCMS:m/z＝834.5[M+H]⁺)。

生物测试数据

实验例1：体外AsPC-1细胞增殖实验

实验材料：

RPMI1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone。3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。AsPC-1细胞系购自ATCC，Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。

实验方法：

将AsPC-1细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含1000个AsPC-1细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。

将待测化合物用排枪进5倍稀释8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。

向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。

数据分析：

利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC₅₀的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。表1提供了本发明的化合物对AsPC-1细胞增殖的抑制活性。

表1：本发明化合物体外筛选试验结果

结论：本发明的化合物对AsPC-1细胞增殖的具有显著的抑制活性。

实验例2：体外细胞增殖实验

实验材料：

RPMI1640培养基，DMEM培养基，Ham’s F12培养基，F12K培养基，IMDM培养基以及盘尼西林/ 链霉素抗生素购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone，Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。

3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega；GP2D细胞系(DMEM+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)购自ECACC；PK-59细胞系(DMEM+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、LOVO细胞(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、NCI-H727细胞(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、A427细胞系(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、Capan-1细胞(IMDM+20％FBS+1％盘尼西林/链霉素)购自南京科佰生物科技有限公司；A375细胞系(DMEM+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、AsPC-1细胞(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、PSN-1细胞系(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、SW620细胞(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、HCT116细胞(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、A549细胞(F12K+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、NCI-H441细胞(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)购自ATCC；RKN细胞系(Ham's F12+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)、LU99细胞系(RPMI1640+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)购自JCRB。

实验方法：

将细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含1000个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。

将待测化合物用排枪进5倍稀释8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。

向细胞板中加入每孔50μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。

数据分析：

利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC₅₀值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。表2提供了本发明的化合物对细胞增殖的抑制活性实验结果。

表2：本发明化合物体外细胞增殖抑制活性实验结果

结论：本发明化合物对RAS突变细胞系(如GP2D，PK-59，AsPC-1，PSN-1，RKN，Capan-1，SW620，HCT116，LOVO，A549，H441，H727，LU99和A427)的细胞增殖具有显著的抑制活性，但在野生型非依赖的细胞系(如A375)中未展现明显的抑制作用，具有很好的选择性。

实验例3：AsPC-1细胞p-ERK水平检测

实验材料：

AsPC-1细胞购自ATCC；RPMI-1640培养基购自GIbco；胎牛血清购自Hyclone；Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)KIT购自Bioauxilium-Advanced Phospho；ERK1/2(THR202/TYR204)KIT成分为：Advanced PhosphoERK1/2 Eu Cryptate antibody，Advanced PhosphoERK1/2 d2 antibody，Blocking reagent(stock solution 100X)，Lysis buffer#1(stock solution 4X)，Detection buffer(ready-to-use)，储存温度均为≤-16℃。

实验方法：

(1)细胞种于白底384孔细胞培养板中，8μL细胞悬液每孔，每孔包含7500个细胞，细胞板放入二氧化碳培养箱，37度过夜孵育；

(2)将待测化合物用100％DMSO稀释到3mM作为第一个浓度，然后再用移液器进行稀释成3000、1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1μM十个浓度。取2μL化合物加入198μL细胞饥饿培养基，混匀后，取15μL化合物溶液加入35μL细胞饥饿培养基并混匀，随后将最后一步的化合物溶液以每孔4μL加入到对应细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱继续孵育3小时，此时化合物浓度为3000、1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1nM；

(3)结束孵育后，每孔加入3μL 5X细胞裂解液每孔，室温摇晃孵育30分钟；

(4)使用Detection buffer将Phospho-ERK1/2Eu Cryptate antibody和Phospho-ERK1/2d2antibody稀释20倍，并按1:1比例混匀，按每孔5μL加入到细胞培养板，常温孵育2h；

(5)孵育结束后使用多标记分析仪读取HTRF excitation:320nm,emission:615nm，665nm。

数据分析：

利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC₅₀的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表4提供了本发明的化合物对p-ERK的抑制作用。Max孔:阳性对照孔读值为1X裂解液；Min孔：阴性对照孔读值为0.5％DMSO细胞孔细胞裂解液。实验结果见表3。

表3：本发明化合物体外pERK抑制筛选试验结果

结论：本发明化合物对AsPC-1细胞pERK水平具有显著的抑制活性。

实验例4：GP2D细胞p-ERK水平检测

实验材料：

GP2D细胞系(DMEM+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)购自ECACC；RPMI-1640培养基购自GIbco；胎牛血清购自Hyclone；Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)KIT购自Bioauxilium-Advanced Phospho；ERK1/2(THR202/TYR204)KIT成分为：Advanced PhosphoERK1/2 Eu Cryptate antibody，Advanced PhosphoERK1/2 d2 antibody，Blocking reagent(stock solution 100X)，Lysis buffer#1(stock solution 4X)，Detection buffer(ready-to-use)，储存温度均为≤-16℃。

实验方法：

数据分析：

利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC₅₀的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表4提供了本发明的化合物对p-ERK的抑制作用。Max孔:阳性对照孔读值为1X裂解液；Min孔：阴性对照孔读值为0.5％DMSO细胞孔细胞裂解液。实验结果见表4。

表4：本发明化合物体外pERK抑制筛选试验结果

结论：本发明化合物对GP2D细胞pERK水平具有显著的抑制活性。

实验例5：体内药效学研究

实验目的：

研究本发明化合物在人肺支气管良性肿瘤NCI-H727细胞BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中的体内药效。

实验方法与步骤：

实验动物：雌性BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-22克；供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司。

(1)细胞培养：人肺支气管良性肿瘤细胞体外单层培养，培养条件为Gibco RMPI1640培养基中加10％胎牛血清，37℃，5％CO₂孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。

(2)肿瘤细胞接种及分组：将0.2mL(2×10⁶个)NCI-H727细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约134mm³时开始分组给药，每组6只动物。

溶媒为5％DMSO/10％solutol/85％水。对照组：每天两次灌胃给药溶媒，剂量为10μL/g；治疗组：将待测化合物溶解于溶媒后，每天一次灌胃给药化合物，剂量见表4。

(3)每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，计算肿瘤体积(V)，计算公式为：V＝0.5a×b²，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。受试化合物的抑瘤疗效通过肿瘤生长抑制率(TGI)来评价。计算公式为：TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。

实验结果：

各治疗组给药后小鼠体重均维持良好，基于给药后第21天的平均肿瘤体积计算得出TGI，具体实验结果见表5。

表5：本发明化合物在人肺支气管良性肿瘤NCI-H727模型的抑瘤药效评价

结论：本发明化合物在NCI-H727肿瘤模型中展现出优异的抑瘤效果。

实验例6：体内药效学研究

实验目的：

研究本发明化合物在人源胰腺癌PK59细胞BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中的体内药效。

实验方法与步骤：

实验动物：雌性BALB/c裸小鼠，6－8周龄，体重18-22克；供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司。

(1)细胞培养：人源胰腺癌PK59细胞体外单层培养，培养条件为Gibco RMPI1640培养基中加10％胎牛血清，37℃，5％CO₂孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。

(2)肿瘤细胞接种及分组：将0.2mL(2×10⁶个)PK59细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约104.4mm³时开始分组给药，每组6只动物。

溶媒为5％DMSO/10％solutol/85％水。对照组：每天一次灌胃给药溶媒，剂量为10μL/g；治疗组：将待测化合物溶解于溶媒后，每天一次灌胃给药化合物，剂量见表5。

实验结果：

各治疗组给药后小鼠体重均维持良好，基于给药后第22天的平均肿瘤体积计算得出TGI，具体实验结果见表6。

表6本发明化合物在人源胰腺癌PK59模型的抑瘤药效实验结果

结论：本发明化合物在PK59肿瘤模型中展现出优异的抑瘤效果。

实验例7：全血与血浆中浓度比的体外测定

实验步骤：

(1)用含EDTAK2抗凝剂的采血管，采集新鲜的小鼠和人全血(动物个体数要求n≥3，人个体数要求n≥2)。全血样品在使用前应混合均匀并保存于2～8℃或湿冰上。全血采集后36小时内使用。空白全血在室温条件下2000×g离心15分钟后得到空白血浆。检查血浆状态，不能使用出现溶血的血浆样品。

(2)将全血样品放置于微量血细胞比容离心管中进行离心，从而测定红细胞比容(红细胞在全血中的体积百分比含量)。

(3)采用双氯芬酸(所有物种)、氯噻酮(小鼠)或氯喹(人)作为对照化合物。

(4)在空白全血样品中加入终浓度为1μM的待测化合物的含2％DMSO的ACN溶液，并做三个平行处理。体系中有机相的最终含量应不超过0.5％(DMSO的含量应不超过0.1％)。移取一定体积的含药的全血样品至样品接收板(三个平行)，并加入等体积的空白血浆，混合均匀，从而获得T₀样品。

(5)将含有待测化合物的全血样品在37℃下振荡孵育60分钟。

(6)孵育结束后，移取一定体积的含药的全血样品至样品接收板(三个平行)作为T₆₀-全血样品。

(7)将剩余的全血样品置于37℃离心机中2000×g离心15分钟，从而获得血浆样品。移取一定体积的血浆至样品接收板(三个平行)作为T₆₀-血浆样品。

(8)样品处理时，所有样品都经过基质配平(即加入同样体积的空白全血或空白血浆)，并混合均匀。

(9)配平完的样品中并加入1倍体积的纯水，随后加入一定体积的含内标化合物的终止液终止反应。

(10)样品中分析物和对照化合物采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行测定。使用分析物峰面积与内标峰面积的比值来表示样品中的浓度。

实验结果：

实验结果见表7。其中，K_B/P表示化合物在全血和血浆中的浓度比，K_E/P表示化合物在红细胞和血浆中的浓度比，回收率(％)表示化合物在全血中的回收率。

表7本发明化合物在全血与血浆中的分布结果

结论：相对于人和小鼠血浆，本发明化合物在全血和红细胞中有较高分布。

实验例8：小鼠药代动力学测试

实验目的：

评价本发明化合物在雄性CD-1(ICR)小鼠中的药代动力学行为。

实验方法：

将待测试化合物用溶媒(5％DMSO/10％solutol/85％水)溶解。将4只雄性CD-1小鼠被分成2组，每组2只。第1组小鼠单次静脉推注给药化合物，剂量1mg/kg。第2组小鼠单次灌胃给予化合物，剂量10mg/kg。于给药后0.083(仅静脉推注组)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集全血样品。应用LC-MS/MS方法测定全血样本中测试化合物的浓度。

实验结果：

试验中，所有动物的耐受性良好，未见任何异常的表现。静脉推注化合物7A后，全血清除率(Cl)为6.29mL/min/kg，稳态表观分布容积(Vd)为2.18L/kg，消除半衰期(T_1/2)为4.29h，0点到最后一个可定量时间点全血浓度-时间曲线下面积(AUC_0-last)的值为3160h·nmol/mL。灌胃化合物7A后，达峰时间(T_max)出现在给药后3.0h，达峰浓度(C_max)为2000nmol/mL，AUC_0-last为17119h·nmol/mL，生物利用度(F)为54.3％。

结论：本发明化合物的暴露量高、半衰期长，药代动力学性质良好。

实验例9：大鼠药代动力学研究

实验目的：

评价本发明化合物在雄性SD大鼠中的药代动力学行为。

实验方法：

将待测试化合物用溶媒(5％DMSO/10％solutol/85％水)溶解。将4只雄性SD大鼠被分成2组，每组2只。第1组大鼠单次静脉推注(i.v.)给药化合物，剂量1mg/kg。第2组大鼠单次灌胃(p.o.)给予化合物，剂量10mg/kg。于给药后0.083(仅静脉推注组)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集全血样品。应用LC-MS/MS方法测定全血样本中测试化合物的浓度。

实验结果：

试验中，所有动物的耐受性良好，未见任何异常的表现。具体实验结果见表8。

表8本发明化合物的大鼠药代动力学测试结果

实验例10：比格犬药代动力学研究

实验目的：

评价本发明化合物在雄性比格犬中的药代动力学行为。

实验方法：

将待测试化合物用溶媒(5％DMSO/10％solutol/85％水)溶解。将4只雄性比格犬被分成2组，每组2只。第1组动物单次静脉推注(i.v.)给药化合物，剂量1mg/kg。第2组动物单次灌胃(p.o.)给予化合物，剂量5mg/kg。于给药后0.083(仅静脉推注组)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集全血样品。应用LC-MS/MS方法测定全血样本中测试化合物的浓度。

实验结果：

试验中，所有动物对该化合物耐受性良好，未见任何异常的表现。具体实验结果见表9。

表9本发明化合物在比格犬药代动力学测试结果

Claims

式(VI)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

L为R₆或

L₁选自-N(R₉)C(＝O)-；

L₂选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

L₃选自-CH₂-和C_3-6环烷基；

L₄选自单键和-C_1-4烷基-N(R₁₀)C(＝O)-；

环A选自四氢哒嗪基、3,4-二氮杂二环[4.1.0]庚烷基、2,3-二氮杂二环[3.1.0]己烷基、5,6-二氮杂螺[2.5]辛烷基、3,4-二氮杂二环[4.2.0]辛烷基和2,3-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基；

环B选自5元杂芳基并5元杂芳基、吲哚基和

T₁、T₂、T₃和T₂分别独立地选自CH和N；

R₁选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R_h取代；

R₂选自-O-和-NH-；

R₃选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代；

R₄和R₅分别独立地选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_c取代；

R₆选自C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_d取代；

各R₇分别独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R_e取代；

各R₈分别独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-10元杂环烷基，所述C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和3-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；

R₉、R₁₀选自H和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1、2或3个R_g取代；

各R_a、各R_b、各R_c、各R_e、各R_f、各R_g和各R_h分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R取代；

各R_d分别独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基和-C(＝O)-C_2-4烯基，所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基和-C(＝O)-C_2-4烯基分别独立地任选被1、2或3个R取代；

各R分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CF₃、OCH₃和OCF₃；

n、p和q分别独立地选自0、1、2和3；

所述“3-6元杂环烷基”、“3-10元杂环烷基”和“5-6元杂芳基”分别独立地包含1或2个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R_d分别独立地选自CH₃、CH₂CH₃、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和所述CH₃、CH₂CH₃、苯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和分别独立地任选被1、2或3个R取代；或者，各R_d分别独立地选自CH₃和CH₂CH₃，所述CH₃和CH₂CH₃分别独立地任选被1、2或3个F取代；或者，各R_d分别独立地选自CH₃、或者，各R_d分别独立地选自CH₃。
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R₁分别独立地选自H、F、OH和CH₃。
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自3,4-二氮杂二环[4.1.0]庚烷基和2,3-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基；或者，环A选自
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₂选自-O-。
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₃选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和咪唑基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和咪唑基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代；或者，R₃选自或者，R₃选自
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₆选自C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基任选被1、2或3个R_d取代；或者，R₆选自环丙基，所述环丙基任选被1、2或3个R_d取代；或者，R₆选自
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R₇分别独立地选自H、F、Cl和C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R_e取代；或者，R₇选自H、F、Cl、CH₃和CH₂CH₃，所述CH₃和CH₂CH₃分别独立地任选被1、2或3个R_e取代；或者，R₇选自H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CD₃。
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₈选自H、CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌啶烯基、高哌啶基、吗啡啉基、所述CH₃、CH₂CH₃、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌啶烯基、高哌啶基、吗啡啉基、分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；或者，R₈选自H、
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自或者，结构单元选自或者，结构单元选自
根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L₃选自-CH₂-、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；或者，L₃选自-CH₂-、
根据权利要求1～12任意一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，

结构单元选自

结构单元选自

R₆选自C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基任选被1、2或3个R_d取代；

各R_d分别独立地选自C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1、2或3个R取代；

L₃、R₃、R₇、各R₈和各R如权利要求1～12任意一项所定义。
根据权利要求13所述的式(VI-1)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，

其中，

T₁和T₃分别独立地选自CH和N；

各R₁分别独立地选自H、F、OH和CH₃；

R₃选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代；

R₆选自C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基任选被1、2或3个R_d取代；

R₇选自H和C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R_e取代；

各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和5-10元杂环烷基，所述C_1-3烷基和5-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代；

L₃选自-CH₂-、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

各R_d分别独立地选自C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R取代；

各R_b分别独立地选自H、D、F、Cl、OH和CH₃；

各R_e分别独立地选自H、D、F和Cl；

各R_f分别独立地选自H、D、F、Cl、CH₃和OCH₃，所述CH₃和OCH₃分别独立地任选被1、2或3个R取代；

各R分别独立地选自D和F。
根据权利要求14所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₃为5-6元杂芳基。
根据权利要求14所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R₈分别独立地选自H、C_1-3烷基和5-6元杂环烷基，所述C_1-3烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R_f取代。
下列所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
根据权利要求17所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：