CN119143737B - 四氢呋喃甲酰胺类钠通道调节剂及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一类被取代的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、盐或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及其作为Nav抑制剂的用途和其在制备治疗和/或减轻感痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。本发明提供的化合物具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、活性更好，选择性更高，药代动力学性质更佳，起效更快、中枢神经副作用低等优点。

Description

四氢呋喃甲酰胺类钠通道调节剂及其在医药上的应用

技术领域

本发明提供一类被取代的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、盐或立体化学异构体和含有其的药物组合物。特别地，本发明公开涉及一种Nav抑制剂及其在制备治疗和/或减轻感痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

背景技术

疼痛是人体受到各种伤害性刺激时所产生的感觉，是一种复杂的生理心理活动，亦是保护机体免受伤害的一种防御性机制，在临床上是最常见的症状之一。国际疼痛学会(IASP)将疼痛分为伤害性疼痛、神经性疼痛、心因性疼痛。其中，神经疼痛通常包括全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。

电压门控钠通道主要分布于神经系统中，可兴奋神经元，在疼痛相关信号的传导中起着重要的生物物理作用。它们通过动作电位(AP)在外周(PNS)和中枢神经系统(CNS)中的产生和传播来传输电信号。人类共有9种钠离子通道，分别为Nav1.1～Nav1.9，每个钠通道由一个α亚基和一个或多个β亚基形成。尽管具有高度的结构和序列相似性，但不同亚型的Nav通道不仅具有特定的组织分布，且具有不同的电压依赖性和激活、失活和恢复的动力学等(Xiaoshuang H,et al. Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America, 2022,119(30)；Eleonora S,et al.Cardiovascularresearch, 2014, 104(2): 355-63)。研究表明，这些通道的突变、表达变化或不适当的调节可导致细胞膜的电不稳定和在病理状态下观察到异常的自发活动等（Chahine M,et al.CNS&Neurological Disorders -Drug Targets,2008,7（2）:144-158)。

Nav1.8是一种由SCN10A编码的河豚毒素(TTX)不敏感性钠通道，主要在感觉神经元中表达，位于人类染色体3p21-22区域，主要编码α亚基。研究表明Nav1.8在神经病理性和慢性炎性疼痛中具有重要作用，如调节丙二醛(糖尿病疼痛的重要因素之一)和肿瘤坏死因子α (TNF -α)等(Huang Q,et al. Metabolism, 2016, 65(4):463-474；He XH,ZangY,Chen X,et al. Pain. 2010 Nov；151(2):266-279.)。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Nav1.8可以用于炎性疼痛、神经疼痛、 手术后疼痛、癌痛等多种疼痛类型的治疗，成为新型镇痛疗法。因此，Nav1.8阻滞剂有望成为新一代理想的神经病理性和炎性疼痛治疗药物。

临床中使用的Nav抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。Nav1.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制Nav1.8可以有效地减少副作用。因此，有必要开发活性更好，选择性更高，药代动力学性质更佳，起效更快、副作用更少的Nav1.8抑制剂。

发明内容

本发明提供了一种被取代的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、盐或立体化学异构体和含有其的药物组合物，所述的四氢呋喃甲酰胺类衍生物优选具有如下任一结构式所示的结构：

、、、

、、、

、 、。

本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。

适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基胺、苄基胺、2-羟基乙基胺等)。因此，术语“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。

此外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。

因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)本申请化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等的混合酸酐类。

对于立体异构体，本申请的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明之内，包括其混合物。此外，本申请的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。一些所述本申请的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。

本领域技术人员应理解，任何化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。如本发明所使用，在说明书和权利要求中，H指氢，并且包括氢的任何稳定同位素，即¹H和D。在其中原子指定为H的实施例中，未进行富集氢的特定同位素的原子的工作，并且因此本领域普通技术人员应理解，此类氢原子可能以大约氢的天然丰度浓度存在。本发明所涉及的四氢呋喃甲酰胺类衍生物中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例(即超过氘的天然丰度)的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的四氢呋喃甲酰胺类衍生物均在本发明的保护范围之内。例如，可以理解，通过相同或类似于本发明实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得的具有相应氘代率或氘含量的相应四氢呋喃甲酰胺类衍生物，均在本发明保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本发明化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。

同位素标记的化合物和盐可以多种有利方式使用，包括作为药物。在一些实施方案中，同位素标记的化合物和盐是氘(D)标记的。氘(D)标记的化合物和盐是治疗上有用的，具有优于非D标记的化合物的潜在治疗优势。通常，由于下文所描述的动力学同位素效应，与未同位素标记的化合物和盐相比，氘(D)标记的化合物和盐可具有更高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转换成体内半衰期延长或剂量降低，这在大部分情形下将代表本发明的优选实施方案。同位素标记的化合物和盐可通常通过以下方式来制备：进行合成方案、实施例和相关描述中所公开的程序，用容易获得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物。氘(D)标记的化合物和盐可通过初级动力学同位素效应操纵所述化合物的氧化代谢率。初级动力学同位素效应是由同位素核交换产生的化学反应的速率改变，同位素核交换又由参与反应的共价键的基态能量的变化引起。较重的同位素的交换通常引起化学键的基态能量的降低并且因此引起限速键断裂的减少。如果键断裂发生在沿着多产物反应座标的鞍点区域中或附近，则可基本上改变产物分布比率。

根据本发明在下文中所公开的具体实施例，本领域技术人员可采用与之相同或相似的原理和方法，制得本发明的所述四氢呋喃甲酰胺类衍生物中所涉及的各具体化合物。

本发明进一步还提供了一种如本申请所示的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗钠离子通道调节剂中的用途。进一步地，所述钠离子通道调节剂为Nav1.8抑制剂。

本发明进一步还提供了一种如本申请所示的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗导致Nav1.8过度表达的疾病的药物中的用途。

本发明进一步还提供了一种如本申请所示的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗Nav1.8过度表达所致的疾病的药物中的用途。

本发明进一步还提供了一种如本申请所示的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁和心律失常中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。

进一步地，所述神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病、三叉自主神经性头痛中的一种或几种；所述肌肉骨骼痛选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛中的一种或几种；所述炎性疼痛痛选自类风湿性关节炎疼痛和/或外阴痛；所述原发性疼痛选自纤维肌痛。

本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本申请所示的四氢呋喃甲酰胺类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体。

本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药物组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药物组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药物组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。

本发明药物组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药物组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药物组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅;甜味剂，例如蔗糖或糖精;调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂;和着色剂。

在制备用于口服给予的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体组合物(如悬浮液、糖浆剂、自由剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等:或在固体组合物的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶剂、乳化剂或另外的助剂。可以制备可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂，如用于重构的粉剂。

当药物组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药物组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。

不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药物组合物，均可包括以下一种或多种佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药物组合物优选为无菌的。

欲不经肠投予或口服的本发明液体药物组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药物组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药物组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。

本发明药物组合物可经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。

本发明药物组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。

固体或液体形式的本发明药物组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。

本发明药物组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。

本发明药物组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药物组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。可通过将本发明化合物与可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液组合以形成溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

本发明的化合物、盐和药学上可接受的组合物可以用于组合疗法中，即所述化合物、盐和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其它期望的治疗剂或医疗程序同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在组合方案中采用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑期望的治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的期望的治疗效果。还应当理解，所采用的疗法可以实现对相同病症的期望效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症的另一种药剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何不良反应)。

如本文所使用的，通常为了治疗或预防特定疾病或病状而施用的另外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。例如，示例性的另外的治疗剂包含但不限于：非阿片类止痛剂(吲哚，如依托度酸(Etodolac)、茚甲新(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)；萘基烷酮(naphthylalkanone)，如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康类(oxicam)如吡罗昔康(Piroxicam);对氨基苯酚衍生物，如对乙酰氨基酚(Acetaminophen)；丙酸，如非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen sodium)、奥沙普嗪(Oxaprozin);水杨酸盐，如阿司匹林(Aspirin)、三水杨酸胆碱镁(Choline magnesium trisalicylate)、二氟尼柳(Diflunisal)；芬那酯(fenamate),如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)；和吡唑，如保泰松(Phenylbutazone));或阿片类(麻醉剂)激动剂(如可待因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、左啡诺(Levorphanol)、哌替啶(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、吗啡(Morphine)、羟考酮(Oxycodone)、羟吗啡酮(Oxymorphone)、丙氧芬(Propoxyphene)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、布托啡诺(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、纳布啡(Nalbuphine)和潘他唑新(pentazocine)。另外地，非药物止痛剂方法可以与本发明的一种或多种化合物的施用结合使用。例如，也可以利用麻醉(脊柱内输注、神经阻断)、神经外科(CNS通路的神经溶解)、神经刺激(经皮电神经刺激、背柱刺激)、生理学(物理疗法、矫形装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。

本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性;化合物的代谢稳定性和作用时间长度;患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食;投药模式和时间;排泄速率;药物组合;特定病症或病状的严重程度;以及承受疗法的个体。

本发明化合物或其药学上可接受的盐也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予;组合疗法应理解为包括所有这些方案。

本发明的化合物和盐或其药学上可接受的组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。因此，另一方面，本发明包含用于涂覆可植入装置的组合物，所述可植入装置包括如上文一般描述的本发明的化合物或盐以及本文的类和亚类以及适于涂覆所述可植入装置的载体。在仍另一方面，本发明包含涂覆有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上文一般描述的本发明的化合物或盐以及本文的类和亚类以及适于涂覆所述可植入装置的载体。涂层通常为生物相容性聚合材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯以及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适面层涂覆，以赋予组合物控释特性。

作为一般性指导，本公开的活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1-1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选白以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01%-99.99%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1%-99.9%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5%-99.5%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1%-99%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2%-98%的药学上可接受的赋形剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

本发明涉及本申请所示的四氢呋喃甲酰胺类衍生物及其前体药物及其氘代化合物、和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用来抑制受试者的电压门控钠通道的方法,所述电压门控钠通道是Nav1.8。

本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关病症、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病、颞下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病的疼痛、阿尔茨海默氏病的疼痛、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的方法。

另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的股骨癌性疼痛、非恶性慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、椎管狭窄、神经病理性下背痛、肌筋膜痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏疼痛、腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科-马里-图思神经病、遗传性感觉神经病、周围神经损伤、疼痛性神经瘤、异位近端和远端放电、神经根病变、化学疗法诱导的神经病理性疼痛、放射疗法诱导的神经病理性疼痛、持续性/慢性术后疼痛(例如，截肢后、胸廓切开术后、心脏外科手术后)、乳房切除术后疼痛、中枢疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑性疼痛、幻肢疼痛(例如，切除下肢、上肢、乳房后)、顽固性疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性下背痛、颈痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠道阻塞、疝、胸痛、心脏疼痛、盆腔疼痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、分娩痛、剖宫产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位、急性带状疱疹疼痛、镰刀细胞贫血、急性胰腺炎、爆发性疼痛、口腔面部疼痛、鼻窦炎疼痛、牙痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁症疼痛、麻风病疼痛、白塞病疼痛、痛性肥胖症、静脉炎疼痛、格林-巴利综合征疼痛、腿部和移动脚趾疼痛、哈格隆德综合征、红斑性肢痛、法布里病疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动、膀胱疼痛综合症、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、复杂性局部疼痛综合症(CRPS)I型、复杂性局部疼痛综合症(CRPS)II型、广泛性疼痛、阵发性剧烈疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱导的疼痛或减轻其严重程度的方法。

另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈椎神经根病变、枕神经痛、腋神经病、桡神经病、尺神经病、臂丛病、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂舌神经痛、阴部神经痛、股骨神经病、感觉异常性股痛、隐神经病、坐骨神经病、腓骨神经病、胫骨神经病、腰骶神经丛病变、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛或减轻其严重程度的方法。

一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明所公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本发明所公开的药物组合物。

治疗所述受试者的以下各项或减轻其严重程度：神经病理性疼痛中的一种或多种，任选地疱疹后神经痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病或糖尿病性神经病中的一种或多种；肌肉骨骼疼痛，任选地骨关节炎疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；术后疼痛，任选地拇囊炎切除术疼痛、腹壁成形术疼痛或疝修补术疼痛中的一种或多种；或内脏疼痛。

本发明提供的化合物具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、活性更好，选择性更高，药代动力学性质更佳，起效更快、副作用、中枢神经副作用低等优点。因此本发明的化合物成药学性较佳。

除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。

除非另有规定，本发明的化合物经手工或者化学结构软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

具体实施方式

本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。

实施例1.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

中间体5的制备：

以2-二氮杂-3-氧代戊酸乙酯(中间体1)为原料，采用专利申请“WO2021113627”中说明书第231页实施例3公开的方法制备而得。中间体5：

1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.89-6.80(m,2H), 4.18-4.10(m,2H), 3.91(s,3H),3.77-3.46 (m,1H), 1.68(s,3H), 1.14(t,3H), 1.07(dd,3H)ppm，ESI-MS m/z 381.02[M+1]+。

中间体6的制备：

中间体5(220g，486mmol)溶于DCM(600mL)中，搅拌降温至0℃，滴加BBr₃(740mL，1M，370.0mmol)溶液，搅拌反应。0℃滴加碳酸氢钠水溶液淬灭反应。DCM萃取，有机层无水NaSO₄干燥，减压浓缩。产物溶解于DCM(800mL)中，滴加三氟乙酸(80mL，1038mmol)，然后将反应液加热至45℃。反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液淬灭，DCM萃取，无水NaSO₄干燥，减压浓缩，得到非对映异构体的混合物中的期望产物。粗品DCM-庚烷重结晶两次，过滤干燥，得到124g固体为中间体6。ESI-MS m/z 321.5[M+1]⁺。

中间体7的制备：

在氢化反应器中，加入中间体6(90g，281.07mmol)的MeOH(1800mL)混悬液，将Pd(OH)₂ (185.5g，20％w/w，58.2mmol)的MeOH(400mL)悬浮液加入反应器。加压氢气，60psi的压力下搅拌8hr，TCL检测反应完全。悬浮液在氮气气氛下硅藻土过滤，MeOH漂洗，EtOAc漂洗，滤液减压浓缩，得到中间体(91.2g)。

将上述中间体(91.2g，257.4mmol)溶于THF(1000mL)中，溶液冷却至0℃，分批加入叔丁醇钾(97.6g，869.6mmol)，反应液0℃下继续搅拌10min，升温至10℃搅拌1hr，冷却5℃，然后添加2M HCl调节至pH =1)。加水，用EtOAc萃取。有机层饱和氯化钠溶液洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体7(78.3g)。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ6.98(m,1H), 6.67(m,1H), 4.96(m,1H), 4.16(m,1H), 2.80(m,1H), 1.57(m,3H), 0.75(m,3H)ppm. ESI-MS m/z 339.0[M-1]-。

中间体8的制备：

将1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(54.5g，298.0mmol)溶于200ml乙腈，滴加将中间体7(20g，58.8mmol)和碳酸铯(96g，298.0mmol)乙腈(800mL)悬浮液中，70℃下搅拌反应24hr，过滤，减压浓缩得到中间体，直接用于下一步反应。

将上述中间体溶于乙醇(600mL)中，滴加2M LiOH溶液(30mL，60mmol)，室温搅拌8hr。滴加3M HCl的MeOH(20mL)酸化，过滤，减压浓缩，得中间体8(18.1g)，ESI-MS m/z441.1[M-1]^-。

化合物1的制备：

中间体8(2.2g，5mmol)溶于20ml DCM，降温至2℃，依次滴加草酰氯(2.2mL，25mmol)，DMF(35.5μL，0 .5mmol)至反应液中，室温下搅拌1.5hr。反应液减压浓缩，再加入10ml DCM减压浓缩。浓缩物溶于20ml DCM，室温滴加到4-氨基吡啶甲酸甲酯(1.15g，7.62mmol)、DMAP(35.6mg，0.3mmol)和Et3N(2.2mL，15.5mmol) 的DCM(40mL)溶液中，搅拌反应8hr，减压浓缩，加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥。快速硅胶柱层析纯化，甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得中间体，直接用于下一反应中。

将上述中间体溶解于甲醇氨(38.5mL，7M，269.2mmol)中，室温搅拌反应24h，反应液减压浓缩，反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1)，75％CO2)，得到1.3g化合物1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(s,1H), 8.41(m,1H), 8.14(m,1H), 7.94(m,1H),7.81(m,1H), 7.08(m,1H), 6.89(m,1H), 5.76(m,1H), 4.98(m,1H), 4.38-4.11(m,3H),3.77-3.40(m,6H), 3.24(s,3H), 2.84(m,1H), 1.68(s,3H), 0.76(m,3H) ppm. ESI-MSm/z 562.5[M+1]+。

实施例2.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

中间体9的制备：

在氢化反应器中，加入中间体6(90g，281.07mmol)的MeOH(1800mL)混悬液，将Pd(OH)₂ (185.5g，20％w/w，58.2mmol)的MeOH(400mL)悬浮液加入反应器。加压氢气，60psi的压力下搅拌8hr，TCL检测反应完全。悬浮液在氮气气氛下硅藻土过滤，MeOH漂洗，EtOAc漂洗，滤液减压浓缩，得到中间体9(91.2g)。

中间体10的制备：

氮气保护，室温条件下，中间体9(2g，5.64mmol)溶于20mL乙腈中，加入碳酸钾(4g，28.8mmol)，分批加入碘甲烷(3.7g，26mmol)至反应液中，搅拌反应24hr。加入MTBE，硅藻土过滤,MTBE洗涤,滤液减压浓缩,得到固体为中间体10(1.8g)。ESI-MS m/z 369.1[M+1]+。

中间体11的制备：

氮气保护，室温条件下，中间体10(49g，133mmol)溶于500ml THF，甲醇钠(30％甲醇溶液，3.2mL，14mmol)加入到反应液中，搅拌反应4.5hr。

向反应液中，滴加50ml MeOH-50ml水的溶液，搅拌反应30min，然后加入氢氧化锂一水合物(8.4g，200mmol)，搅拌反应8hr。TLC检测反应完全后，加入1M盐酸(220ml)，MTBE萃取，有机层饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，然后溶解于MTBE(4L)中并再次在真空中浓缩，以得到油状物中间体11，直接用于下一步反应。

中间体12(对照化合物CP)的制备：

中间体11(1.8g，5mmol)溶于20ml DCM，降温至2℃，依次滴加草酰氯(2.2mL，25mmol)，DMF(35.5μL，0.5mmol)至反应液中，室温下搅拌1.5hr。反应液减压浓缩，再加入10ml DCM减压浓缩。浓缩物溶于20ml DCM，室温滴加到4-氨基吡啶甲酸甲酯(1.15g，7.62mmol)、DMAP(35.6mg，0.3mmol)和Et3N(2.2mL，15.5mmol)的DCM(40mL)溶液中，搅拌反应8hr，减压浓缩，加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥。快速硅胶柱层析纯化，甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得中间体，直接用于下一反应中。

将上述中间体溶解于甲醇氨(38.5mL，7M，269.2mmol)中，室温搅拌反应24hr，反应液减压浓缩，加入EtOAc(10mL)，升温60℃溶解，将溶液冷却至50℃，滴加6ml庚烷，得到1.0g中间体12。ESI-MS m/z 474.4[M+1]⁺。

中间体13的制备：

中间体12(3.4g，7.08mmol)溶于DCM(70mL)中，搅拌降温至0℃，滴加BBr₃(10mL，1M，10mmol)溶液，搅拌反应12hr。0℃滴加碳酸氢钠水溶液淬灭反应。DCM萃取，有机层无水NaSO₄干燥，减压浓缩。快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱，得到中间体13(2.2g)。ESI-MS m/z 458.8[M-1]^-。

化合物2的制备：

中间体13(0.4g，0.9mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)悬浮液乙腈(120mL)中，(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(0.53g，1.86mmol)溶于10ml乙腈，滴加到上述反应液中，65℃下搅拌反应12hr，减压浓缩，得到中间体，加入50ml THF。TBAF(20mL，1M THF溶液)上述溶液中，搅拌反应2小时。减压浓缩，加水，DCM萃取，有机层减压浓缩，反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1)，75％CO2)，得到0.2g化合物2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(s,1H), 8.42(m,1H), 8.09(m,1H), 7.95(m,1H), 7.08(m,1H), 6.90(m,1H),4.99(m,1H), 4.38-4.05(m,6H), 3.85(s,2H), 2.76(m,1H), 2.36(s,1H), 1.66-1.56(m,3H), 0.76-0.72(m,3H) ppm. ESI-MS m/z 548.2[M+1]+。

实施例3.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲硫基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

中间体18的制备：

氮气保护，把异丙基氯化镁(145mL, 2M THF, 290 mmol)溶于150ml THF，升温至40°C，分批加入6-溴-2,3-二氟苯甲硫醚(28g, 117 mmol)，搅拌30min。反应液冷却至0°C，滴加硼酸三戊酯(46mL, 410mmol)的THF(100ml)溶液。加入2N盐酸调节pH至1，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。加入正己烷，充分搅拌得到固体为中间体18(15g)。

中间体4的制备：

以2-二氮杂-3-氧代戊酸乙酯(中间体1)为原料，采用专利申请“WO2021113627”中说明书第231页实施例3公开的方法制备而得。

中间体14的制备：

在氮气气氛下，中间体4(78g，201.93mmol)溶于400ml甲苯，溶液中加入中间体18(45.6g，223.5mmol)，搅拌，随后加入K3PO4(300mL，2M，600mmol)，加入四(三苯基膦)钯(0)(12g，10.38mmol)，升温至100℃，搅拌反应3hr。加水淬灭，EtOAc萃取，合并有机层减压浓缩。快速硅胶柱层析纯化，EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到中间体14(72g)。ESI-MS m/z 397.1[M+1]+。

中间体15的制备：

中间体14(11g，24.3mmol)溶于DCM(30mL)中，搅拌降温至0℃，滴加BBr₃(37mL，1M，18.5mmol)溶液，搅拌反应。0℃滴加碳酸氢钠水溶液淬灭反应。DCM萃取，有机层无水NaSO₄干燥，减压浓缩。产物溶解于DCM(40mL)中，滴加三氟乙酸(4mL，52mmol)，然后将反应液加热至45℃。反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液淬灭，DCM萃取，无水NaSO₄干燥，减压浓缩，得到非对映异构体的混合物中的期望产物。粗品DCM-庚烷重结晶两次，过滤干燥，得到5.5g固体为中间体15。ESI-MS m/z 337.0[M+1]⁺。

中间体16的制备：

在氢化反应器中，加入中间体15(9.4g，28.11mmol)的MeOH(180mL)混悬液，将Pd(OH)₂ (18.6g，20％w/w，5.82mmol)的MeOH(40mL)悬浮液加入反应器。加压氢气，60psi的压力下搅拌4hr，再补加Pd(OH)₂ (18.6g，20％w/w，5.82mmol)，加压氢气，80psi的压力下搅拌4hr，TCL检测反应完全。悬浮液在氮气气氛下硅藻土过滤，MeOH漂洗，EtOAc漂洗，滤液减压浓缩，得到中间体16(8.3g)。

中间体17的制备：

氮气保护，室温条件下，中间体16(1g，2.82mmol)溶于15mL乙腈中，加入碳酸钾(2g，14.4mmol)，分批加入碘甲烷(1.85g，13mmol)至反应液中，搅拌反应24hr。加入MTBE,硅藻土过滤,MTBE洗涤,滤液减压浓缩,得到固体为中间体17(0.9g)。ESI-MS m/z 385.1[M+1]+。

化合物3制备：

氮气保护，室温条件下，中间体17(5.1g，13.3mmol)溶于50ml THF，甲醇钠(30％甲醇溶液，0.32mL，1.3mmol)加入到反应液中，搅拌反应5hr。

向反应液中，滴加5ml MeOH-5ml水的溶液，搅拌反应30min，然后加入氢氧化锂一水合物(0.84g，20mmol)，搅拌反应8hr。TLC检测反应完全后，加入1M盐酸(20ml)，MTBE萃取，有机层饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶解于甲苯中并在真空中浓缩，然后溶解于MTBE中并再次在真空中浓缩，以得到中间体，直接用于下一步反应。

将上一步中间体(1.9g，5mmol)溶于20ml DCM，降温至2℃，依次滴加草酰氯(2.2mL，25mmol)，DMF(35.5μL，0.5mmol)至反应液中，室温下搅拌1.5hr。反应液减压浓缩，再加入10ml DCM减压浓缩。浓缩物溶于20ml DCM，室温滴加到4-氨基吡啶甲酸甲酯(1.15g，7.62mmol)、DMAP(35.6mg，0.3mmol)和Et₃N(2.2mL，15.5mmol)的DCM(40mL)溶液中，搅拌反应8hr，减压浓缩，加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥。快速硅胶柱层析纯化，甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得中间体，直接用于下一反应中。

将上一步中间体溶解于甲醇氨(38.5mL，7M，269.2mmol)中，室温搅拌反应24hr，反应液减压浓缩，加入EtOAc(10mL)，升温60℃溶解，将溶液冷却至50℃，滴加6ml庚烷，析出固体，反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1)，75％CO2)，得到0.9g化合物3。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(m,1H), 8.57(m,1H), 8.21(m,1H), 7.46-7.20(m,2H),5.125.12(m,1H), 4.56(m,1H), 3.14(m,1H), 2.78(m,3H), 1.93(m,3H), 0.91(m,3H)ppm。ESI-MS m/z 490.2[M+1]+。

实施例4.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲基亚砜基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

化合物4的制备：

化合物3(1g，2mmol)溶于15ml THF，加入三聚氯氰(0.15g，0.8mmol)、H₂O₂(0.2g，35%, 2mmol)，室温搅拌1.5hr，加入NaHCO₃溶液，DCM萃取，无水硫酸钠干燥。快速硅胶柱层析纯化，甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到0.6g化合物4。ESI-MS m/z 506.2[M+1]⁺。

实施例5.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

化合物5的制备：

中间体13(0.4g，0.9mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)悬浮液乙腈(120mL)中，(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(0.53g，1.86mmol)溶于10ml乙腈，滴加到上述反应液中，65℃下搅拌反应12hr，减压浓缩，得到中间体，加入50ml THF。TBAF(20mL，1M THF溶液)上述溶液中，搅拌反应2小时。减压浓缩，加水，DCM萃取，有机层减压浓缩，反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1),75％CO2),得到0.2g化合物2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(s,1H), 8.42(m,1H), 8.09(m,1H), 7.95(m,1H), 7.08(m,1H), 6.90(m,1H),4.99(m,1H), 4.38-4.05(m,6H), 3.85(s,2H), 2.76(m,1H), 2.36(s,1H), 1.66-1.56(m,3H), 0.76-0.72(m,3H) ppm. ESI-MS m/z 548.2[M+1]+。

实施例6.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

化合物6的制备：

中间体13(0.4g，0.9mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)悬浮液乙腈(120mL)中，(R)-3-碘四氢呋喃(0.37g，1.86mmol)溶于10ml乙腈，滴加到上述反应液中，65℃下搅拌反应12hr，减压浓缩，得到中间体，加入50ml THF。TBAF(20mL，1M THF溶液)上述溶液中，搅拌反应2小时。减压浓缩，加水，DCM萃取，有机层减压浓缩，反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1)，75％CO2)，得到0.20g化合物6。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,1H), 8.47(m,1H), 8.13(m,1H), 7.99(m,1H), 7.12(m,1H), 6.94(m,1H), 5.01(m,1H), 4.39-4.06(m,4H), 3.89-3.65(m,2H), 2.84-2.23(m,3H), 1.72-1.61(m,3H),0.84-0.72(m,3H) ppm. ESI-MS m/z 530.2[M+1]+。

实施例7.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

中间体19的制备：

氮气保护，把异丙基氯化镁(145mL, 2M THF, 290 mmol)溶于150ml THF，升温至40°C，分批加入1-溴-4-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩(27.3g, 117 mmol)，搅拌30min。反应液冷却至0°C，滴加硼酸三戊酯(46mL, 410mmol)的THF(100ml)溶液。加入2N盐酸调节pH至1，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。加入正己烷，充分搅拌得到固体为中间体19(18.3g)。

中间体20的制备：

在氮气气氛下，中间体4(15.6g，40.39mmol)溶于400ml甲苯，溶液中加入中间体19(8.85g，44.7mmol)，搅拌，随后加入K3PO4(60mL，2M，120mmol)，加入四(三苯基膦)钯(0)(2.5g，2.1mmol)，升温至100℃，搅拌反应3hr。加水淬灭，EtOAc萃取，合并有机层减压浓缩。快速硅胶柱层析纯化，EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到中间体20(72g)。ESI-MS m/z 391.1[M+1]+。

中间体21的制备：

化合物20(30g,76.25mmol)溶于100ml乙醇，加入Pd/C(10%负载，100g,94mmol)，通氢气，室温，加氢反应10hr；补加Pd/C(10%负载，100g,94mmol)，通氢气，加氢反应10hr。硅藻土过滤，DCM洗涤，加水，DCM萃取，合并有机层减压浓缩。快速硅胶柱层析纯化，EtOAc/石油醚梯度洗脱，直接用于下一步。

上述中间体(7.8g,20mmol)和叔丁醇钾(6.5g,58mmol)，溶于叔丁醇(250mL)中，搅拌反应6h，饱和水溶液淬灭，2N盐酸条件pH，并用EtOAc萃取。合并有机层减压浓缩。快速硅胶柱层析纯化,EtOAc/石油醚梯度洗脱,得到中间体21(6.1g)。ESI-MS m/z 363.3[M-1]-。

化合物7的制备：

中间体21(3.7g，10mmol)溶于40ml DCM，降温至2℃，依次滴加草酰氯(4.4mL，50mmol)，DMF(71μL，1mmol)至反应液中，室温下搅拌1.5hr。反应液减压浓缩，再加入20mlDCM减压浓缩。浓缩物溶于40ml DCM，室温滴加到4-氨基吡啶甲酸甲酯(2.3g，14.5mmol)、DMAP(70mg，0.6mmol)和Et3N(4.4mL，31mmol)的DCM(80mL)溶液中，搅拌反应8hr，减压浓缩，加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥。快速硅胶柱层析纯化，甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得中间体，直接用于下一反应中。

将上述中间体溶解于甲醇氨(77mL，7M，538mmol)中，室温搅拌反应24hr，反应液减压浓缩，加入EtOAc(20mL)，升温60℃溶解，将溶液冷却至50℃，滴加12ml庚烷，得到中间体。反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1)，75％CO2)，得到1.5g化合物7。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(m,1H), 8.62(m,1H), 8.26(m,1H), 7.51-7.24(m,2H), 5.16(m,1H), 4.61(m,1H), 3.29(m,5H), 1.97(m,3H), 0.95(m,3H)ppm。ESI-MS m/z 484.2[M+1]+。

实施例8.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-1-氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

化合物8的制备：

化合物7(1g，2mmol)溶于15ml THF，加入三聚氯氰(0.15g，0.8mmol)、H₂O₂(0.2g，35%, 2mmol)，室温搅拌1.5hr，加入NaHCO₃溶液，DCM萃取，无水硫酸钠干燥。快速硅胶柱层析纯化，甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到0.5g化合物8。ESI-MS m/z 500.1[M+1]⁺。

实施例9.

4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺

合成路线如下：

化合物9的制备：

中间体13(0.4g，0.9mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)悬浮液乙腈(120mL)中，2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.39g，1.86mmol)溶于10ml乙腈，滴加到上述反应液中，65℃下搅拌反应12hr，减压浓缩，得到中间体，加入50ml THF。TBAF(20mL，1M THF溶液)上述溶液中，搅拌反应2小时。减压浓缩，加水，DCM萃取，有机层减压浓缩，反相制备型色谱法纯化(流动相：25％甲醇:乙腈(1:1)，75％CO₂)，得到0.18g化合物9。ESI-MS m/z 542.2[M+1]⁺。

效果实施例1 Nav1.8抑制活性及离子通道选择性的测定

体外测试实施例化合物对Nav1.8和Nav1.4、Nav1.6离子通道的影响，在HEK293细胞上表达Nav1.8离子通道，HEK293或ND7/23细胞上分别表达Nav1.4、Nav1.6离子通道，Nav1.8和Nav1.4、Nav1.6电流稳定后，比较化合物应用前后对应离子通道电流的大小，可以得到化合物对Nav1.8离子通道的抑制活性与选择性。

1. 实验仪器

1）膜片钳放大器:patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp700A(Axon instrument)

2）数模转换器:Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axoninstruments)

3）微操控仪:MP-225(SUTTER instrument)

4）倒置显微镜:TL4(Olympus)

5）玻璃微电极拉制仪:PC-10(NARISHIGE)

6）微电极玻璃毛细管:B12024F

2. 实验步骤

2.1 试验用化合物和细胞内外溶液的配制

所有测试化合物和对照化合物CP溶于二甲基亚砜(DMSO)，溶液保存浓度为10mM。用于Nav1.8抑制活性测试的化合物溶液，含有1μM河豚毒素（TTX，Affix Scientific）。用细胞外液稀释，现配现用，按照倍数稀释法配制成要求浓度。

配制细胞内外液：

细胞内液(mM)：天冬氨酸，140；,2；EGTA,11; HEPES,10；pH7.2(CsOH滴定)。

细胞外液(mM)：NaCl,137; KCl,4; ,1.8; ,1; HEPES,10; 葡萄糖，10; pH7.4 (NaOH滴定)。

2.2 电生理

1) 化合物配制成指定浓度的溶液后，按浓度从低到高顺序将药液依次加入各个管道，并对各个管道进行标记。

2) 将细胞转移到灌流槽中，电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。

3) 待细胞破膜电流稳定后，依次进行不同的浓度的灌注。若电流稳定至少一分钟即可换下一个浓度进行灌流。每个浓度灌流时间不超过五分钟。

4) 清洗灌流槽。按药液浓度从高到低进行冲洗，每个浓度药液冲洗20s。最后用细胞外液冲洗1min。

3.中试方案（静息状态）

将细胞钳制在-80mV,然后用持续10毫秒方波去极化到10mV,以得到Nav1.8和Nav1.4、Nav1.6电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。

4. 数据分析

资料采集和分析将用pCLAMP10(Molecular Devices,Union City, CA)。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。电流稳定后的大小用来计算化合物在此溶度的作用。

实施例化合物对Nav1.8和Nav1.4、Nav1.6的抑制活性通过以上的试验进行测定,测得的值和SI(治疗指数),SI1.4=(Nav1.4)/(Nav1.8);SI1.6=(Nav1.6)/(Nav1.8),实验结果如表1所示。

表1：实施例化合物对Nav1.8通道活性抑制的IC₅₀和治疗指数SI

由以上结果可知，所有受试化合物显示较出较高的Nav1.8通道活性抑制效果，且具有较高的选择性指数（治疗指数），尤其化合物3和化合物7的抑制Nav1.8效果约是对照化合物CP的10倍，化合物3和化合物7的Nav1.4治疗指数比对照化合物CP大于15倍；化合物1和化合物3的Nav1.6治疗指数比对照化合物CP大于19倍。Nav1.6表达于中枢神经系统细胞中，Nav1.4表达于骨骼肌细胞中，Nav1.6与Nav1.4离子通道不参与炎症疼痛和神经疼痛过程，但是可以引起不良反应。因此，实施例化合物可以制备用作治疗Nav1.8过度表达所致的疾病的药物症状/疾病的预防/治疗药物，且具有更高的治疗指数以及更低的中枢神经副作用。

效果实施例2 药代动力学评价

以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

1) 试验药品

实施例化合物1、化合物3和化合物7。

2) 试验动物

SD大鼠16只，每组4只，雌雄各半。禁食不禁水一夜后分别灌胃给药。

3) 药物配制

分别称取一定量的实施例化合物，加给药溶酶：5%DMSO+10%Solutol+85%生理盐水，配制成0.2mg/mL均一溶液。

4) 给药

给药剂量为2 mg/kg,给药体积为10.0 mL/kg。

5) 操作

于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时，由眼眶采血0.2mL,置EDTA-K2抗凝试管中，10000 rpm离心1分钟(4℃),1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2小时进食。

测定不同浓度的药物给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品,用含内标乙腈溶液稀释10倍，涡旋混合，并在3700rpm下离心10分钟。上清液与水1:1混合后，取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。

6 )药代动力学参数结果

表2：实施例化合物对在SD大鼠体内的药代动力学参数

试验发现，对照化合物代谢参数存在明显的雌雄差异，化合物1、化合物3和化合物7无明显雌雄差异。由以上结果可知，所有受试化合物较对照化合物，均具有更优的暴露量。尤其化合物3 C_max是对照化合物的1.6倍，化合物1 AUC_0-t是对照化合物的2.2倍。实验结果表明，实施例化合物具有更优的代谢参数，且代谢参数无性别差异，临床中使用人群更广、药物安全性更高。

效果实施例3 小鼠切口疼痛模型的药效评价

以小鼠为受试动物，应用灌胃给予实施例化合物后，研究本公开化合物在对小鼠切口疼痛模型的药效，评价其体内药效。

1) 建模：

分组：试验动物BALB/c小鼠，每组8只，雌雄各半。造模前根据PWT基础值，剔除异常动物后随机挑选8只作为假手术组，给药组每组8只动物进行手术造模。手术后根据动物给药前痛阈值(PWT)再次分组。

异氟烷麻醉，在左后脚掌足底面胫距关节远侧约0.2cm处，用刀片将0.5cm长的纵向皮肤切口伸向足趾；分离足底肌，稍微抬高，然后纵向切开，注意不能破坏肌肉起止部。切口用5-0尼龙线间断水平缝合(2针缝合)，作为模型组及药效评价组；另外，选择健康的正常小鼠作为正常组。

2)溶媒:实施例化合物和对照化合物CP使用的溶媒为5%DMSO+10%Solutol+85%Saline

3)给药方式和频次：

模型组：口服给予溶媒，每日一次。

正常组：口服给予溶媒，每日一次。

实验组：口服给药，每日一次，剂量：60mpk。

4)机械痛阈值测量：建模前测量造模前机械痛阈值；在建模后2.5h测量给药前机械痛阈值，测量完成后口服给药，并在给药后2h进行机械痛阈测量，测量位置在手术切口位置内测，每只动物测量3次，每次间隔3-5分钟，取其平均值。

5)数据分析：相关数据在GraphPad Prism6.0中进行整理，利用One-way ANOVA进行分析，分析方法选用Tukey进行组间比较差异显著性检验方法。

表3：实施例化合物对小鼠切口疼痛模型的药效结果

以上结果表明，实施例化合物均表现出优异的抑制疼痛的疼痛效果。且实施例化合物抑制疼痛的效果优于对照化合物CP。实验结果表明，实施例化合物较现有临床治疗方法，具有更好的镇痛疗效、更低的给药剂量、以及更低的中枢神经副作用。

对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。

本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (10)

1.化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：

2.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

3.根据权利要求2所述的药物组合物或权利要求1所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解电压门控型钠通道相关疾病的药物的用途。

4.根据权利要求3所述相关疾病选自慢性疼痛或急性疼痛。

5.根据权利要求3所述相关疾病选自肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齐。

6.根据权利要求3所述相关疾病选自神经病理性疼痛中的一种或多种、疱疹后神经痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病或糖尿病性神经病。

7.根据权利要求3所述相关疾病选自肌肉骨骼疼痛、术后疼痛或内脏疼痛。

8.根据权利要求7所述相关疾病，其中所述肌肉骨骼疼痛选自骨关节炎疼痛。

9.根据权利要求4所述相关疾病，其中所述急性疼痛选自急性术后疼痛。

10.根据权利要求7所述相关疾病，其中所述术后疼痛选自拇囊炎切除术疼痛、腹壁成形术疼痛或疝修补术疼痛。