CN118772081B - 一种制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法 - Google Patents
一种制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法Info
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Abstract
本发明涉及精细化工技术领域，公开了一种制备N‑甲基‑2,3‑二氢苯并噻嗪‑4‑酮的方法。具体步骤：以2‑巯基‑N‑甲基苯甲酰胺和1‑(氯甲基)‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷‑1‑氯化铵（DABCO•DCM）为原料，氢碘酸（HI）为重要添加剂，在乙腈中100~120℃一步反应，纯化后即可得到目标产物N‑甲基‑2,3‑二氢苯并噻嗪‑4‑酮。此方法操作简便、收率高，无需使用致癌物甲醛作为反应物，具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法。
背景技术
2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮衍生物是一类重要的有机含硫杂环化合物，其结构骨架广泛存在于各种天然产物和药物中，可以作为抗肿瘤活性的辅助基团，在构效关系中起重要作用，具有抗疟活性和抗肿瘤活性。此外，2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮骨架还对两种革兰氏阳性B菌株具有较强的抗菌活性。之前我们报道的合成方法以N-甲基-2-(乙硫基)苯甲酰胺和选择氟为原料，以1当量的HI和3当量的NaI为添加剂，在乙腈中反应后经浓缩、柱层析分离得到产物，收率74%。在条件筛选中发现不添加额外的NaI，产物收率会大幅度下降（Org. Chem. Front., 2022, 9, 4016-4022）。基于此，我们设计合成了一种仅氢碘酸（HI）参与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺与1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（DABCO•DCM）一步反应合成N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更为简便高效地合成2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮衍生物的方法，具体的，是一种氢碘酸参与制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法。本发明化合物的制备方法简单，提供了一种氢碘酸参与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺与1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（DABCO•DCM，CAS号36273-11-7）一步反应合成N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，该方法简单且高效。
本发明提供了一种氢碘酸参与合成N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其包括下述步骤：在乙腈中，在氢碘酸（HI）的存在下，将2-巯基-N-甲基苯甲酰胺与1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（DABCO•DCM）一步反应，即可得到N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮。
所述的N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的制备方法的参数本发明特别优选如下：
在本发明的一些示例性的具体实施方式中考察了溶剂的影响，研究了在溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、二甲基亚砜、无水甲醇以及甲苯反应体系中的合成情况，结果表明，上述反应在除乙腈外的其他试验溶剂中均不能获得目标产物。本发明中的有机溶剂优选乙腈。
在本发明的一些示例性的具体实施中比较了不同亚甲基源DABCO•DCM和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)[选择氟]的反应体系，在选择氟的反应体系中仅添加HI，不能得到目标产物。因此，本发明中以DABCO•DCM为亚甲基源。
所述的乙腈与所述的化合物2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的体积质量比可为本领域该类反应常规的体积质量比。本发明特别选择0.067-0.2 mol/L。最优选0.1 mol/L。
所述的氢碘酸（HI）与所述的2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比。本发明特别选择0.5-3:1。最优选1:1。
所述的1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（DABCO•DCM）与所述的2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比。本发明特别选择1-3:1。最优选2:1。
所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度。本发明特别选择100-120℃。更加优选地，所述反应温度为100℃。
所述的反应的时间可为本领域该类反应常规的时间。本发明特别选择12-24小时。更加优选地，所述反应时间为12小时。
与现有技术相比，本发明的反应机理及有益效果如下：
本发明中HI用于活化与DABCO•DCM得到中间产物A。其次，底物中SH基团可直接与中间产物A反应得到含有SCH2Cl基团中间产物B和中间体C。最后在加热条件中间产物B下发生关环反应得到目标产物。
本发明设计了一种更为高效的N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的合成方法，在2-巯基-N-甲基苯甲酰胺与DABCO•DCM以及乙腈的反应体系中仅添加单一的HI，一步反应即可合成N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮。该方法原料和添加剂易得、操作简便、设备要求低、后处理更简单和收率高。此外，DABCO•DCM作为亚甲基源，避免使用致癌物甲醛作为反应物，更为绿色安全。本发明为该类活性化合物的合成提供一种更为高效的制备方法，具有潜在的应用价值。
具体实施方式
实施例1
在25 mL的封管中依次加入2-巯基-N-甲基苯甲酰胺 (0.2 mmol，33.45 mg)、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵DABCO•DCM (0.4 mmol，78.8 mg)、乙腈(2.0 mL)、HI (0.2 mmol，24 μL)，100℃下搅拌，12小时后反应结束，反应结束后将反应液浓缩和柱层析分离，即可得到N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮，收率为95%。
目标产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 – 8.10 (m, 1H), 7.39 –7.33 (m, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.24 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 164.15, 136.85, 131.56, 130.60, 129.28, 127.10, 126.16, 50.09,35.73.
实施例2
本实施例与实施例1的区别是HI的用量为0.1 mmol，目标产物的收率70%。
实施例3
本实施例与实施例1的区别是HI的用量为0.6 mmol，目标产物的收率95%。
实施例4
本实施例与实施例1的区别是乙腈的用量为1.0 mL，目标产物的收率83%
实施例5
本实施例与实施例1的区别是乙腈的用量为3.0 mL，目标产物的收率92%。
实施例6
本实施例与实施例1的区别是DABCO•DCM的用量为0.2 mmol，目标产物的收率70%。
实施例7
本实施例与实施例1的区别是DABCO•DCM的用量为0.6 mmol，目标产物的收率90%。
实施例8
将实施例1的反应体系，在100℃下搅拌，分别剧烈搅拌反应1小时、6小时、24小时，反应结束后将反应液浓缩和柱层析分离，收集目标产物。其中，反应1小时和反应6小时均不能得到目标产物；反应24小时，目标产物的收率90%。
实施例9
将实施例1的反应体系，分别在25℃、60℃、80℃和120℃下搅拌，剧烈搅拌反应12小时，反应结束后将反应液浓缩和柱层析分离，收集目标产物。其中，反应温度在25℃~80℃下均不能得到目标产物；120℃反应12小时，目标产物的收率90%。
对比例1
将实施例1反应体系中的溶剂乙腈分别以二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、水代替，均不能得到目标产物。
对比例2
将实施例1反应体系中的DABCO•DCM以同等当量的选择氟替代，未得到目标产物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：包括如下步骤：在封管中先后加入2-巯基-N-甲基苯甲酰胺、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵、乙腈和氢碘酸，加热搅拌使体系剧烈反应，反应结束后纯化后即可得到N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮；其中，氢碘酸与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的摩尔比0.5-3:1；反应温度为100-120℃。
2.根据权利要求1所述的制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：纯化方法包括对反应液依次进行浓缩和柱层析分离。
3.根据权利要求1所述的制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：反应体系中2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的浓度为0.067-0.2 mol/L。
4.根据权利要求1所述的氢制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的摩尔比1-3:1。
5.根据权利要求1所述的制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：反应时间为12-24小时。
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