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CN116253748A - 取代的双环杂芳基化合物作为kras g12d抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种取代的双环杂芳基化合物作为KRAS G12D抑制剂。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

Description

取代的双环杂芳基化合物作为KRAS G12D抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及取代的双环杂芳基化合物，其可作为KRAS G12D抑制剂。
背景技术
人RAS基因家族包含3类RAS基因KRAS、NRAS和HRAS，编码四种不同的RAS蛋白(KRAS-4A，KRAS-4B，NRAS和HRAS)。RAS蛋白属于GTP酶蛋白家族，其结合于GDP时处于非活性状态，而结合于GTP后处于活性状态，可以导致下游RAF-MAPK、PI3K-Akt等信号通路的激活，导致细胞的抗凋亡和增殖(Cell,2017；170(1):17-33；Cell,2020；183(4):850-859；NatRev Drug Discov,2020；19(8):533-552.)。RAS基因的激活性突变是人类癌症中最普遍的致癌驱动基因，其中KRAS最经常发生致癌性激活突变。举例来说，KRAS在胰腺癌中的突变率为86-96％，在结肠直肠癌中为40-54％，在肺癌中为27-39％(PNAS,2019；116(32):15823-15829；Pathol Res Pract,2009；205,858–862；Nature,2012；491,399–405；Nature,2014；511,543–550)。
在KRAS基因中多个位点均可以发生致癌驱动突变，最常见的突变发生在G12位点，包括G12C、G12D、G12V等，这些突变可以降低KRAS蛋白的GTP酶活性，从而导致KRAS蛋白长期处于活性状态，导致了细胞的恶性转化和癌症发生(Cell,2017；170(1):17-33；Nat RevDrug Discov,2020；19(8):533-552)。在不同癌症类型中，经常出现的KRAS突变类型有所不同，例如大约13％的肺癌患者出现G12C突变(N Engl Med J,2021；384(25):2382-2393)；而在胰腺癌中，33.8％的患者出现G12D突变，但仅有1.7％的患者出现G12C突变；在结肠直肠癌中，约10-12％的患者出现G12D突变，而G12C突变的发生率低于3％(Nat Rev Cancer2018；18(12):767-777)。
不同于ATP依赖性的蛋白激酶(蛋白与ATP的亲和力在微摩尔水平)，KRAS蛋白与GDP/GTP的亲和力在皮摩尔水平，化合物分子很难与GDP/GTP产生有效竞争以抑制KRAS信号通路，这严重阻碍了KRAS抑制剂的研发(Cell,2017；170(1):17-33；Cell,2020；183(4):850-859；Nat Rev Drug Discov,2020；19(8):533-552.)。在近些年，在KRAS蛋白上发现了可以与小分子有效结合的非GDP/GTP竞争的“别构”结合腔，这些发现极大促进了靶向KRAS突变驱动肿瘤的靶向药物研发。当前，靶向KRAS G12C的MRTX-849(Adagrasib)和AMG510(Sotorasib)已经在临床研究中展示了优异疗效(N Engl J Med.2020；383(13):1207-1217；Cancer Discov.2020；10(1):54-71)，且AMG510已在2021年5月顺利获得FDA批准上市。相对于KRAS G12C药物的研发，靶向KRAS G12D突变的药物研发还处于早期阶段；然而，如上所示，在多种肿瘤中有非常高的KRAS G12D突变率，KRAS G12D抑制剂的研发具有极其重要的意义。
美国Mirati公司报道了静脉给药的KRAS G12D小分子MRTX1133，但尚未进入临床研究，本发明的靶向KRAS G12D小分子药物具有优异的体内药效和更大的安全性，以期解决临床未满足需求。
发明内容
在一个方面，本发明提供了化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0003857098280000021
Figure BDA0003857098280000031
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌症，优选胰腺癌、结肠直肠癌或非小细胞肺癌。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
术语“KRAS G12D”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式，其在12位氨基酸处含有天冬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0003857098280000041
Figure BDA0003857098280000051
Figure BDA0003857098280000061
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物还可能以互变异构体存在。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于本发明所述的那些化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术，优选通过静脉内给药。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
实施例
本发明所采用的试剂为直接购买的商业化试剂或经本领域熟知的常用方法合成。
如下示例的具体反应路线或步骤为本发明所用，具体如下：
实施例1
关键中间体a1-a30的制备
中间体a1的合成
Figure BDA0003857098280000091
步骤1：将原料2-氨基-3-氟-4-溴苯甲酸a1-1(15g,64.1mmol)溶于100mL DMF中，缓慢加入N-氯代琥珀酰亚胺(8.56g,64.1mmol)，升温至80℃反应16小时，停止反应。将该反应液倒入500mL冰水中，抽滤得到滤饼，干燥，得到中间体a1-2(13.2g,49.2mmol)，收率：77％。LC-MS:[M-H]-＝267。
步骤2：向200mL圆底烧瓶中加入尿素(35.3g,588mmol)和上步中间体a1-2(10.5g,39.2mmol)，升温至200℃反应12小时。降温至80℃后，向体系加水100mL，回流10分钟后冷却至室温，过滤得到滤饼，加水洗涤，在烘箱中干燥，得到中间体a1-3(4.0g,13.7mmol)。收率：35％。LC-MS:[M+H]+＝294。
步骤3：将上步中间体a1-3(4.0g,13.7mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5.3g,41.1mmol)溶于15mL三氯氧磷中，升温至120℃反应8小时，停止反应。减压蒸除溶剂，柱层析分离，得到中间体a1(1.9g,5.8mmol)。收率：42％。LC-MS:[M+H]+＝331。
中间体a2,a3,a16,a30的合成
Figure BDA0003857098280000101
步骤：室温下，将中间体a1(1.9g,5.8mmol)和原料3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯a2-1(1.85g,8.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙基胺(2.3g,17.4mmol)，室温反应8小时。向体系加水60mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色固体a2(1.2g,2.4mmol)。收率：41％。LC-MS:[M+H]+＝507。
参照中间体a2的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000102
中间体a4-a6,a8-a13的合成
Figure BDA0003857098280000103
步骤1：冰浴下，将1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸a4-2(3.0g,20.8mmol)溶于60mL二氯甲烷中，缓慢加入草酰氯(10.5g,83.3mmol)，加入5滴无水DMF，0℃下反应20分钟后。撤去冰浴，升温至室温并继续搅拌1小时，减压蒸除溶剂。将该混合物溶于40mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙基胺(5.4g,41.2mmol)和四氢吡咯a4-1(1.78g,25.0mmol)，室温反应3小时。停止反应，减压蒸除溶剂，flash柱层析分离，得到中间体a4-3(2.6g,13.2mmol)。收率：64％。LC-MS:[M+H]+＝198。
步骤2：-78℃下，将中间体a4-3(2.6g,13.2mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，缓慢加入四氢铝锂(26.4mL,1M)。升温至室温反应2小时，停止反应。缓慢向反应液倒入冰水80mL，减压蒸除有机溶剂后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，flash柱层析分离，得到中间体a4(900mg,5.8mmol)。收率：44％。LC-MS:[M+H]+＝156。
参照中间体a4的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000111
中间体a7的合成
Figure BDA0003857098280000121
步骤1：冰浴下，将6-溴-2,3-二氟苯甲醛a7-1(25g,113mmol)溶于250mL甲醇中，缓慢加入硼氢化钠(8.54g,226mmol)，搅拌20分钟后，升温至室温继续反应1小时，停止反应。将该反应液缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体a7-2(23.9g,107mmol)。收率：95％。
步骤2：冰浴下，将中间体a7-2(23.9g,107mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(20.7g,161mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，缓慢加入甲基磺酸酐(20.5g,118mmol)，搅拌20分钟后，撤去冰浴，室温继续反应18小时，停止反应。将该反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到油状物a7-3(19g,63.1mmol)。收率：59％。
步骤3：将上步中间体a7-3(19g,63.1mmol)溶于240mL乙醇和水的混合溶液(v/v,6/1)中，加入氰化钾(4.49g,69mmol)。回流条件下反应1小时，停止反应。减压蒸除有机溶剂，将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中，搅拌20分钟后，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析分离，得到中间体a7-4(10.4g,44.8mmol)。收率：71％。LC-MS:[M+H]+＝233。
步骤4：冰浴下，将上步中间体a7-4(10.4g,44.8mmol)溶于80mL DMF中，缓慢加入叔丁醇钾(5.3g,47.2mmol)，搅拌20分钟后，溶液变红，缓慢逐滴加入提前配制的异硫氰酰甲酸乙酯的DMF溶液(6.2g,47.2mmol,5mL)。将该反应液继续搅拌1小时后，升温至100℃反应30分钟。冷却至室温，向该反应液缓慢倒入冰水淬灭反应，抽滤得到滤饼，正己烷洗涤，真空干燥箱干燥，得到中间体a7-5(13.7g,40.0mmol)。收率：89％。LC-MS:[M+H]+＝344。
步骤5：将上步中间体a7-5(6.7g,19.5mmol)溶于30mL DMSO中，加入30mL氢氧化钠水溶液(5M)。回流条件下反应4小时，停止反应。冷却至室温，向该反应液缓慢加入100mL冰水淬灭反应，抽滤得到滤饼，水洗，真空干燥箱干燥，得到粗品中间体a7-6(3.8g)。LC-MS:[M+H]+＝272。
步骤6：将上步粗品a7-6(3.8g)和DMAP(122mg,1mmol)溶于30mL THF/DMF的混合溶液(v/v,1/1)中，加入Boc酸酐(4.3g,19.5mmol)。室温反应12小时，停止反应。向体系加水80mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品中间体a7-7(3.3g)。
步骤7：氮气保护下，将粗品a7-7(3.3g)和原料a7-8(6.01g,26.7mmol)溶于30mL1,4-二氧六环中，缓慢加入醋酸钾(2.62g,26.7mmol)和Pd(DPEphos)Cl2(643mg,0.9mmol)，升温至100℃反应1小时，停止反应。冷却至室温，过滤，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，flash柱层析分离，得到中间体a7(2.5g,6.2mmol)。LC-MS:[M+H]+＝405。
中间体a14,a17的合成
Figure BDA0003857098280000131
步骤：氮气保护下，将中间体a2(50g,98.77mmol)溶于750mL无水DMF中，加入CsF(45g,29.63mmol)，升温至60℃下反应8h，停止反应。将反应液加入到1L水中，混合液用750mL乙酸乙酯分3次萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到中间体a14，收率90％。LC-MS:[M+H]+＝489。
参照中间体a14的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000132
中间体a15,a18的合成
Figure BDA0003857098280000133
步骤1：将原料3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙二酸a15-1(1.0g,6.8mmol)和原料a5-1(850mg,6.8mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(1.56g,8.2mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.77g,13.6mmol)和HOBt(1.1g,8.2mmol)，室温下反应16h，停止反应。向反应液中加入60mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。混合物经Flash柱层析分离，得到中间体a15-2(1.04g,4.6mmol)，收率68％。LC-MS:[M+H]+＝218。
步骤2：-78℃下，将中间体a15-2(1.04g,4.6mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，缓慢加入四氢铝锂(350mg,9.2mmol)。升温至0℃反应1小时，停止反应。缓慢向反应液加入10％NaOH水溶液2mL，析出絮状物，抽滤，滤液减压浓缩，flash柱层析分离，得到中间体a15(700mg,4.0mmol)。收率：87％。LC-MS:[M+H]+＝176。
参照中间体a15的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000134
中间体a19-a23的合成
Figure BDA0003857098280000141
步骤1：在50mL反应瓶中加入(3S,4R)-4-氟-3-羟基吡咯烷a19-1(300mg,2.86mmol)和中间体a19-2(1.06g,3.14mmol)，加入5mL无水THF溶解。搅拌5分钟后，向反应液中加入NaBH(OAc)3(1.81g,8.58mmol)和5滴醋酸，室温下反应10小时，停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1.1g无色油状粗品中间体a19-3，LC-MS:[M+H]+＝428。
步骤2：将上步粗品1.1g中间体a19-3(1.1g)溶于15mL无水THF中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(390mg)和对甲苯磺酸(200mg)，室温下搅拌1小时，TLC显示反应完毕。将反应液倒入80mL冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1.5g粗品中间体a19-4，LC-MS:[M+H]+＝514。
步骤3：将上步中间体a19-4(1.5g)溶于15mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1.5g)。室温下反应3小时，TLC监测反应完全。将反应液溶于50mL水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到无色油状物a19(200mg,0.73mmol)，收率：35％，LC-MS:[M+H]+＝274。
参照中间体a19的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000142
中间体a24的合成
Figure BDA0003857098280000151
步骤1：在100mL反应瓶中加入原料3,3-二氟环丁烷-1-胺a24-1(1.0g,9.34mmol)和中间体a19-2(3.16g,9.34mmol)，40mL无水THF溶解。搅拌5分钟后，向反应液中加入NaBH(OAc)3(2.57g,12.34mmol)和10滴醋酸，室温下反应10小时，停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析分离(PE/EA,1/1)得到2.62g无色油状中间体a24-2，LC-MS:[M+H]+＝430。
步骤2：在100mL反应瓶中加入中间体a24-2(2.62g,5.91mmol)和甲醛水溶液(0.26mL)，40mL四氢呋喃溶解。搅拌5分钟后，向反应液中加入NaBH(OAc)3(1.63g,7.68mmol)和10滴醋酸，室温下反应2小时，停止反应，将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析分离(PE/EA,10/1)得到2.0g无色油状中间体a24-3，LC-MS:[M+H]+＝444。
步骤3：将上步中间体a24-3(2.0g,4.51mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(2.2g,9.0mmol)。室温下反应12小时，TLC监测反应完全。将反应液溶于50mL水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(DCM/MeOH,1/1)，得到无色油状物a24(800mg,0.73mmol)，收率：87％，LC-MS:[M+H]+＝206。
中间体a25的合成
Figure BDA0003857098280000152
步骤1：将原料a25-1(1.0g,4.5mmol)和原料a5-1(680mg,5.4mmol)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(1.29g,6.75mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.74g,13.5mmol)和HOBt(910mg,6.75mmol)，室温下反应4h，停止反应。向反应液加入到80mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品中间体a25-2(1.21g)，LC-MS:[M+H]+＝294。
步骤2：冰浴下，将中间体a25-2(1.21g,4.13mmol)溶于25mL无水四氢呋喃中，缓慢加入四氢铝锂(310mg,8.3mmol)。升温至室温反应2小时，停止反应。缓慢向反应液加入10％NaOH水溶液2mL，析出絮状物，抽滤，滤液减压浓缩，flash柱层析分离，得到中间体a25(180mg,0.76mmol)。收率：18％。LC-MS:[M+H]+＝238。
中间体a26的合成
Figure BDA0003857098280000161
步骤1：在50mL反应瓶中加入氧杂环丁烷-3，3-二基二甲醇a26-1(4.1g,33.9mmol)和三乙胺(4.11g,40.63mmol)，40mL无水二氯甲烷溶解。搅拌5分钟后，向反应液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(7.18g,33.86mmol)，室温下反应2小时，停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到12g粗品中间体a26-2。
步骤2：-10℃下，将上步粗品中间体a26-2(12.0g)溶于40mL四氢呋喃中，加入三氧化硫吡啶(12.8g,81.0mmol)，冰浴下反应3小时，停止反应，将反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到中间体a26-3(8.0g,22.7mmol)，两步收率：67％。
步骤3：在100mL反应瓶中加入上步中间体a26-3(8.0g,22.7mmol)和中间体a5-1(3.4g,27.1mmol)，40mL无水THF溶解。搅拌5分钟后，向反应液中加入NaBH(OAc)3(7.18g,33.86mmol)和10滴醋酸，室温下反应10小时，停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到5.0g粗品中间体a26-4，LC-MS:[M+H]+＝428。
步骤4：将上步粗品a26-4(5.0g,11.69mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(4.58g,17.5mmol)。升温至40℃下反应12小时，TLC监测反应完全。将反应液溶于150mL水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(DCM/MeOH,1/1)，得到无色油状物a26(1.9g,10.2mmol)，收率：88％，LC-MS:[M+H]+＝190。
中间体a27-a28的合成
Figure BDA0003857098280000162
步骤1：室温下，将中间体a1(3.0g,9.15mmol)和原料4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯a27-1(2.12g,10.1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙基胺(2.3g,17.4mmol)，室温反应8小时。向体系加水100mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色固体a27-2(3.74g,7.4mmol)。收率：81％。LC-MS:[M+H]+＝505。
步骤2：氮气保护下，将中间体a27-2(3.74g,7.4mmol)溶于75mL无水DMF中，加入CsF(3.4g,22.2mmol)，升温至60℃下反应8h，停止反应。将反应液加入到300mL水中，混合液用乙酸乙酯分3次萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到中间体a27，收率90％。LC-MS:[M+H]+＝489。
参照中间体a27的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000163
Figure BDA0003857098280000171
中间体a29的合成
Figure BDA0003857098280000172
步骤1：将2-氟-3-甲基-4-溴吡啶a29-1(4.5g,23.9mmol)溶于25mL四氯化碳中，缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS(6.35g,35.8mmol)和偶氮二异丁腈AIBN(390mg,2.3mmol)，室温下反应3小时，停止反应。将该反应液缓慢倒入150mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EtOAc,5/1)，得到油状物a29-2(6.1g,22.9mmol)。收率：94％。
步骤2：将中间体a29-2(5.2g,3.7mmol)和三甲基氰基硅烷TMSCN(2.9g,5.6mmol)溶于20mL乙腈中，加入含有TBAF(5.5mmol)的四氢呋喃(29mL)溶液，室温下反应16小时，停止反应。减压蒸除溶剂，柱层析分离(PE/EtOAc,5/1)，得到油状物a29-3(3.4g,15.9mmol)。收率：81％。
步骤3：冰浴下，将上步中间体a29-3(3.4g,15.9mmol)溶于20mL DMF中，缓慢加入NaH(2.9g,19.1mmol)，搅拌30分钟后，溶液变红，缓慢逐滴加入提前配制的异硫氰酰甲酸乙酯的DMF溶液(1.8g,15.9mmol,5mL)。将该反应液升温至100℃下反应1小时，冷却至室温。向该反应液缓慢倒入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，粗品经柱层析分离(PE/EtOAc,1/1)，得到淡黄色固体a29-4(1.05g,3.2mmol)。收率：20％。LC-MS:[M+H]+＝325。
步骤4：将上步中间体a29-4(1.0g,3.1mmol)溶于10mL DMSO中，加入10mL氢氧化钠水溶液(5M)。回流条件下反应4小时，停止反应。冷却至室温，向该反应液缓慢加入100mL冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，粗品经柱层析分离(PE/EtOAc,1/1)，得到淡黄色固体a29-5(450mg,1.8mmol)。收率：20％。LC-MS:[M+H]+＝254。
步骤5：将上步中间体a29-5(450mg,1.8mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶于20mLTHF/DMF的混合溶液(v/v,1/1)中，加入Boc酸酐(465mg,2.16mmol)。室温反应12小时，停止反应。向体系加水50mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品中间体a29-6(760mg)。
步骤6：氮气保护下，将粗品a29-6(760mg)和原料a7-8(590mg,2.6mmol)溶于10mL1,4-二氧六环中，缓慢加入醋酸钾(432mg,4.32mmol)和Pd(DPEphos)Cl2(46mg,0.065mmol)，升温至100℃反应1小时，停止反应。冷却至室温，过滤，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，flash柱层析分离，得到中间体a29(320mg,0.82mmol)。LC-MS:[M+H]+＝388。
关键中间体b1-b2制备
中间体b1的合成
Figure BDA0003857098280000181
步骤1：室温下，将原料b1-1(10.00g,56.8mmol)，甲氧基胺盐酸盐(6.73g,83.2mmol)和吡啶(5.69g,68.10mmol)溶于10mL无水乙醇中。反应液于室温下反应2小时，停止反应，减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，分别用稀盐酸(2N)、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品无色油状物b1-2(11.30g,55.1mmol)。LC-MS:[M+H]+＝206。
步骤2：将上步中间体b1-2(1.0g,4.9mmol)、醋酸钯(55mg,0.24mmol)和NBS(0.87g,4.87mmol)溶于10mL无水乙酸中，反应液升温至80℃下反应1小时，停止反应，冷却至室温，将反应液倒入水中，过滤，滤饼干燥，得到褐色固体b1-3(1.03g,3.6mmol)。LC-MS:[M+H]+＝284。
步骤3：将上步中间体b1-3(12.5g,43.99mmol)溶于60mL浓盐酸和100mL 1,4-二氧六环的混合溶液中。反应液升温至回流下搅拌1小时，停止反应，减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，经氢氧化钠水溶液(1N)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析分离(PE/EA＝4/1)，得到黄色固体b1-4(10.9g,42.7mmol)，收率：97％。LC-MS:[M+H]+＝255。
步骤4：氮气保护下，将中间体b1-4(7.90g,30.97mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor,16.46g,46.5mmol)溶于80mL甲醇中，缓慢滴加0.3mL浓硫酸。反应液升温至50℃下反应5小时，停止反应，减压浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，flash柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到红色固体b1-5(6.37g,23.35mmol)，收率：75％。LC-MS:[M+H]+＝273。
步骤5：氮气保护下，将中间体b1-5(32.0g,117.2mmol)和三溴化吡啶盐(41.22g,128.89mmol)溶于300mL乙腈中，升温至60℃下反应0.5小时，停止反应，减压蒸除溶剂。饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到黄色固体b1-6(36.0g,102.3mmol)，收率：87％。LC-MS:[M+H]+＝350。
步骤6：氮气保护下，将中间体b1-6(36.0g,102.3mmol)和溴化锂(19.5g,225mmol)溶于100mL DMF中，升温至100℃下反应0.5小时，停止反应。向体系中加入300mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经flash柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到淡黄色固体b1-7(21.0g,77.5mmol)，收率：75％。LC-MS:[M+H]+＝271。
步骤7：冰浴，氮气保护下，将中间体b1-7(21.0g,77.5mmol)和吡啶(18.38g,232.41mmol)溶于200mL二氯甲烷中。缓慢向反应液滴加三氟甲磺酸酐(26.2g,92.96mmol)，缓慢升至室温下反应1小时，停止反应，减压蒸除溶剂。粗品用饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，经flash柱层析分离(PE/EA＝8/1)，得到黄色固体b1-8(27.50g,68.2mmol)，收率：88％。LC-MS:[M+H]+＝403。
步骤8：氮气保护下，将中间体b1-8(1.0g,2.48mmol)，氰化锌(146mg,1.24mmol)，Pd2(dba)3(114mg,0.12mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf,137mg,0.25mmol)溶于10mL无水DMF中。反应液升温至70℃下反应3小时，冷却至室温。将粗品倒入50mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA＝5/1)，得到白色固体b1-9(270mg,0.96mmol)，收率：38％。LC-MS:[M+H]+＝208。
步骤9：-78℃，氮气保护下，将中间体b1-9(50mg,0.18mmol)溶于2mL二氯甲烷中，缓慢滴加0.44mL三溴化硼二氯甲烷溶液(浓度2M)。将体系缓慢升温至0℃下反应16小时，加入10mL甲醇淬灭反应。减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA＝3/1)，得到白色固体b1-10(20mg,0.075mmol)，收率：42％。LC-MS:[M+H]+＝266。
步骤10：氮气保护下，将中间体b1-10(430mg,26.7mmol)，联硼酸频那醇酯(823mg,3.24mmol)，乙酸钾(477mg,4.86mmol)，Pd2(dba)3(74mg,0.081mmol)和三环己基膦(45mg,0.016mmol)溶于8mL 1,4-二氧六环中，升温至105℃下反应10小时，停止反应。冷却至室温，过滤，将体系倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA＝3/1)，得到淡黄色固体b1(350mg,6.2mmol)，收率：69％。LC-MS:[M+H]+＝314。
中间体b2的合成
Figure BDA0003857098280000191
步骤1：将原料4-氟苯乙酸b2-1(50.0g,324.4mmol)和丙二酸环(亚)异丙酯b2-2(51.4g,356.8mmol)溶于500mL乙腈中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,3.57g,29.2mmol)和DIEA(88.0g，681.2mmol)。搅拌5分钟后，缓慢滴加特戊酰氯(43.0g,356.8mmol)。反应液升温至45℃下搅拌3小时后，冷却至室温。将反应液置于冰浴下，滴加4N盐酸水溶液将pH调节至5左右，继续搅拌1小时后，用水稀释，再次用4N盐酸将反应液pH调节至2左右，有大量固体析出，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到白色固体b2-3(104g,371.1mmol)，收率定量。LC-MS:[M+H]+＝281。
步骤2：将上步中间体b2-3(54.0g,192.7mmol)缓慢加入到三氟甲磺酸(228.5g,1.5mol)中。反应液在室温下搅拌2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液缓慢倒入500mL冰水中，有固体析出，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到棕色固体b2-4(66.0g,295.96mmol)。收率：93％，LC-MS:[M+H]+＝223。
步骤3：将上步中间体b2-4(66.0g,295.96mmol)溶于660mL乙腈和水的混合溶液中(v/1,1/1)，升温至80℃下反应13小时，停止反应。减压蒸除溶剂，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色化合物b2-5(51.8g,291.01mmol)，收率：97％。LC-MS:[M+H]+＝179。
步骤4：氮气保护下，将粗品b2-5(20.0g,112.3mmol)，(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(30.8g，112.3mmol)，乙酸钾(22.0g,224.5mmol)和二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(2.06g,3.4mmol)溶于200mL1，4-二氧六环中，升温至100℃下反应4小时，LC-MS监测反应完全，过滤。减压蒸除溶剂，向体系加水100mL，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA＝10/1)，得到淡黄色固体b2-6(28.0g,78.2mmol)，收率：69％。LC-MS:[M+H]+＝359。
步骤5：将上步中间体b2-6(28g,78.2mmol)和DIEA(20.19g,156.20mmol)溶于300mL二氯甲烷中，缓慢滴加三异丙基氯硅烷TIPSCl(18.1g,93.7mmol)，滴毕，反应液在室温下搅拌1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入500mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品红色油状化合物b2-7。LC-MS:[M+H]+＝515。
步骤6：氮气保护，-40℃下，将粗品b2-7(58.4g,113.43mmol)和DIEA(51.3g,397.0mmol)溶于300mL二氯甲烷中，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(54.4g,192.8mmol)，3小时滴毕，继续搅拌0.5小时，停止反应。将反应液倒入500mL冰水中,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA＝10/1)，得到淡红色油状化合物b2-8(57.7g,89.2mmol)，收率：78％。LC-MS:[M+H]+＝647。
步骤7：氮气保护下，将中间体b2-8(61.6g,95.2mmol)、三乙胺(38.5g,380.9mmol)和频那醇硼烷(48.7g,380.9mmol)溶于600mL乙腈中，搅拌5分钟后，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(4.2g,5.7mmol)。反应液升温至80℃下搅拌4小时，冷却至室温。将混合物用MeOH缓慢淬灭反应，温度保持在25℃以下，有固体析出。抽滤，MeOH洗涤滤饼，干燥，得到白色固体化合物b2(45.9g,73.4mmol)，收率：77％。LC-MS:[M+H]+＝625。
关键中间体c1-c12制备
中间体c1-c8的合成
Figure BDA0003857098280000201
步骤1：冰浴下，将原料c1-1(20.0g,81.5mmol)和TEA(16.5g,163.1mmol)溶于250mL二氯甲烷中，缓慢向体系加入甲磺酸酐(15.6g,89.7mmol)，滴毕，升温至室温反应2小时，停止反应。向体系中加入300mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品c1-2，LC-MS:[M+H]+＝324。
步骤2：将粗品c1-2(25g,77.3mmol)溶于300mL DMF中，室温下加入甲硫醇钠(6.5g,92.8mmol)，升温至90℃下搅拌16小时，停止反应。将反应液倒入500mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，粗品经柱层析分离，得到化合物c1-3(10g,36.4mmol)，收率47％。LC-MS:[M+H]+＝275。
步骤3：-78℃，氮气保护下，将中间体c1-3(16.5g,51.0mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加LDA(12.8g,76.6mmol)，滴毕，继续搅拌0.5小时。缓慢向体系滴加1-溴-3-氯丙烷(40.2g,255.2mmol)，滴加完毕，升温至室温继续反应1小时，向反应液中加入100mL冰水淬灭。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品c1-4，LC-MS:[M+H]+＝352。
步骤4：将上步粗品c1-4溶于50mL二氯甲烷中，加入150mL三氟乙酸，室温搅拌1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化得化合物c1-5(2.5g)与c1-6(1.3g)，LC-MS:[M+H]+＝252。
步骤5：将中间体c1-5(2.5g,10.5mmol)、碘化钾(0.17g,1.1mmol)和碳酸钾(6.9g,21.0mmol)溶于25mL甲醇中，室温下反应16小时，停止反应。向体系加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品c1-7，LC-MS:[M+H]+＝216。
步骤6：冰浴，将粗品c1-7(2.1g,9.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入四氢铝锂(750mg,19.5mmol)，继续搅拌1小时，停止反应。向体系加入10mL甲醇淬灭，过滤，减压浓缩，向该混合物加水50mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品c1(直接用于下一步反应)。LC-MS:[M+H]+＝188。
步骤7：将中间体c1-5替换为c1-6，得到中间体c2。
参照中间体c1的合成路线，合成如下中间体。
Figure BDA0003857098280000211
中间体c9的合成
Figure BDA0003857098280000212
步骤1：冰浴，将原料c9-1(15.0g,71.0mmol)，溶于150mL无水四氢呋喃(150mL)中，缓慢加入硼氢化钠(806mg,21.3mmol)，在冰浴下反应3小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向混合物中加入50mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经柱层析分离，得到中间体c9-2(12.0g,56.3mmol)。LC-MS:[M+H]+＝214。
步骤2：冰浴，将上步中间体c9-2(12.0g,56.3mmol)和三乙胺(17.3g,170.5mmol)溶于120mL二氯甲烷中。搅拌5分钟后，向反应液中滴加甲磺酸酐(14.9g,85.2mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕，继续搅拌1小时。停止反应，向体系加入200mL冰水，二氯甲烷萃取，减压浓缩，得到粗品至c9-3。
步骤3：将粗品c9-3和硫代乙酸钾(9.4g,82.4mmol)溶于150mL DMF中，升温至60℃下反应15小时，停止反应。向体系中加入300mL冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析分离得到中间体c9-4(15g,55.4mmol)，两步收率：10％。LC-MS:[M+H]+＝272。
步骤4：冰浴，将上步中间体c9-4(15g,55.4mmol)溶于300mL无水四氢呋喃中，加入四氢铝锂(5.2g,138mmol)。搅拌5分钟后，撤去冰浴，升温至60℃下反应2小时。停止反应。向体系加入稀盐酸淬灭反应，调节pH至7左右，析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到中间体c9。LC-MS:[M+H]+＝174。
中间体c10的合成
Figure BDA0003857098280000221
步骤：将中间体c9(2.0g,11.5mmol)溶于20mL DMF中，加入NaH(920mg,23mmol)。室温下反应30分钟。降温至-40℃，向体系加入三氟碘甲烷(3.4g,17.3mmol)的DMF溶液(5mL)。缓慢升温至室温并继续搅拌1小时，停止反应。向反应液加入50mL冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，flash柱层析分离，得到中间体c10(1.3g,5.4mmol)，收率47％。LC-MS:[M+H]+＝242。
中间体c11的合成
Figure BDA0003857098280000222
步骤：冰浴，将中间体c9(2.2g,12.7mmol)溶于30mL DMSO中，加入氢化钠(1.02g,25.9mmol)。搅拌30分钟后，加入溴代环丙烷(2.3g,19.0mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向体系中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到中间体c11。LC-MS:[M+H]+＝214。
中间体c12的合成
Figure BDA0003857098280000223
步骤：冰浴，将中间体c9(1.6g,9.2mmol)溶于30mL DMSO中，加入氢化钠(738mg,18.4mmol)。搅拌30分钟后，加入溴代环丁烷(1.87g,13.9mmol)，室温下反应1小时，停止反应。室温下反应1小时，停止反应。向体系中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到中间体c12。LC-MS:[M+H]+＝228。
实施例2：
Figure BDA0003857098280000231
步骤1：氮气保护下，将中间体a3(2.4g，5.61mmol)溶于50mL二氧六环中，加入原料P1-1(1.34g，8.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺DIEA(1.45g，11.2mmol)。反应液在80℃下搅拌12小时，冷却至室温。向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到化合物P1-2(2.7g,4.9mmol)。收率：87％，LC-MS:[M+H]+＝552。
步骤2：氮气保护下，上步化合物P1-2(300mg，0.54mmol)和磷酸钾(229mg,1.08mmol)混于6mL无水甲苯中，随后依次加入中间体a7(262mg，0.65mmol)，Xphos Pd G3(93mg，0.11mmol)和Xphos(53mg，0.11mmol)。在氮气保护下，反应液于100℃下反应1小时。停止反应，冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂。残余物通过TLC色谱分离，得到化合物P1-3(120mg，0.15mmol)。收率：28％，LC-MS:[M+H]+＝807。
步骤3：冰浴下，将P1-3(120mg，0.15mmol)溶于4mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。将反应液置于氮气保护下继续反应1小时，停止反应。缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节至pH 8左右。乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，残留物用制备HPLC色谱纯化，得到目标化合物P1(10.2mg)。LC-MS:[M+H]+＝607。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.08(s,2H),7.41(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),5.27(br,J＝72Hz,1H),4.42(d,J＝12.3Hz,2H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.03(d,J＝10.3Hz,1H),3.71–3.52(m,4H),3.13–3.06(m,2H),3.01(s,1H),2.83(q,J＝8.5Hz,1H),2.35–2.27(m,1H),2.17–2.10(m,1H),2.08–1.98(m,2H),1.88–1.74(m,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,2H),1.56(d,J＝7.5Hz,2H).
参照化合物P1的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
Figure BDA0003857098280000232
Figure BDA0003857098280000241
实施例3：
Figure BDA0003857098280000251
步骤1：氮气保护下，将中间体a2(500mg，0.99mmol)溶于6mL无水DMF中，接着加入原料P1-1(314mg，2.0mmol)和碳酸铯(966mg，2.96mmol)，在氮气保护下，反应液在140℃下反应2小时，停止反应，冷却至室温。向体系加入30mL水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过TLC色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到淡黄色固体H1-1(110mg，0.18mmol)。收率：18％，LC-MS:[M+H]+＝630。
步骤2：氮气保护下，将H1-1(210mg,0.34mmol)溶于5mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(189mg,0.47mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(72mg,0.10mmol)和无水碳酸铯(273mg,0.84mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应6小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过TLC色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得到黄色固体H1-2(80mg,0.10mmol)。收率：28％，LC-MS:[M+H]+＝841。
步骤3：冰浴下，将H1-2(80mg,0.10mmol)溶于3mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应0.5小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH 8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残留物用制备SFC(Xselect CSH C18 OBD)纯化，得到目标化合物H1a(4.0mg)和H1b(4.1mg)。
H1a:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.15(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),5.27(br,J＝72Hz,1H),4.29(dd,J＝20.9,12.2Hz,3H),4.14–3.91(m,2H),3.67–3.39(m,5H),3.21–2.95(m,3H),2.92–2.70(m,1H),2.14(d,J＝6.8Hz,1H),2.09–1.93(m,2H),1.88–1.52(m,6H).
H1b:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.09(s,2H),7.84(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),5.27(br,J＝72Hz,1H),4.27(dd,J＝19.6,12.0Hz,2H),4.08(d,J＝10.3Hz,1H),3.99(d,J＝10.3Hz,1H),3.49–3.55(m,3H),3.08(d,J＝9.5Hz,3H),3.02(d,J＝11.5Hz,2H),2.81(s,1H),2.14–2.12(m,1H),2.02(d,J＝18.1Hz,2H),1.91–1.71(m,4H),1.66–1.54(m,4H).
实施例3：
Figure BDA0003857098280000261
步骤1：在50mL反应瓶中，将中间体a5(420mg，2.42mmol)溶于10mL无水THF，加入叔丁醇钾(340mg,3.64mmol)，室温下搅拌30分钟—得溶液S1。在另一50mL反应瓶中将中间体a2(1.0g，2.0mmol)溶于10mL无水THF中，冰浴下，缓慢加入配置好的溶液S1，继续搅拌1小时，停止反应。将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色固体H2-1(916mg，1.42mmol)。收率：71％，LC-MS:[M+H]+＝644。
步骤2：氮气保护下，将H2-1(480mg,0.75mmol)溶于10mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(414mg,1.02mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(22mg,0.03mmol)和碳酸铯(438mg,1.35mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应10小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得到黄色固体H2-2(450mg,0.53mmol)。收率：70％，LC-MS:[M+H]+＝854。
步骤3：冰浴下，将H2-2(600mg,0.70mmol)溶于10mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到黄色固体H2(320mg,0.49mmol)，LC-MS:[M+H]+＝654。收率：70％。
将H2经手性柱：Unichiral CMD-5H纯化，得到目标化合物H2a(peak1)和H2b(peak2)。
参照化合物H2a或H2b的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
*或
Figure BDA0003857098280000262
代表手性位点；*代表未进行手性拆分；
Figure BDA0003857098280000263
Figure BDA0003857098280000271
Figure BDA0003857098280000281
Figure BDA0003857098280000291
Figure BDA0003857098280000301
Figure BDA0003857098280000311
实施例4：
Figure BDA0003857098280000321
步骤1：在50mL反应瓶中，将中间体a5(170mg，0.94mmol)溶于10mL无水THF，加入叔丁醇钾(180mg,1.56mmol)，室温下搅拌30分钟—得溶液S2。在另一50mL反应瓶中将中间体a17(400mg，0.78mmol)溶于10mL无水THF中，冰浴下，缓慢加入配置好的溶液S2，继续搅拌1小时，停止反应。将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色固体H11-1(300mg，0.41mmol)。收率：44％，LC-MS:[M+H]+＝734。
步骤2：氮气保护下，将H11-1(300mg,0.41mmol)和CuCN(150mg,1.64mmol)溶于8mL无水DMF中，反应液于100℃下反应6小时，冷却至室温，停止反应。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体H11-2(110mg,0.17mmol)。收率：42％，LC-MS:[M+H]+＝633。
步骤3：氮气保护下，将H11-2(110mg,0.17mmol)溶于10mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(94mg,0.22mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(22mg,0.03mmol)和碳酸铯(160mg,0.48mmol)。在氮气保护下，反应液于110℃下反应6小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色固体H11-3(90mg,0.11mmol)。收率：63％，LC-MS:[M+H]+＝845。
步骤4：冰浴下，将H11-3(90mg,0.11mmol)溶于8mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到黄色固体H11(30mg,0.05mmol)，LC-MS:[M+H]+＝645。收率：43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.26(s,2H),7.35(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.34(s,2H),4.15(d,J＝16.8Hz,2H),4.02(d,J＝13.6Hz,2H),3.88(d,J＝12.8Hz,2H),3.52-3.16(m,4H),1.96-1.83(m,6H),1.23(s,2H),0.85–0.74(m,4H).
参照化合物H11的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
*或
Figure BDA0003857098280000322
代表手性位点；*代表未进行手性拆分；
Figure BDA0003857098280000323
Figure BDA0003857098280000331
实施例5：
Figure BDA0003857098280000332
步骤1：在50mL反应瓶中，将中间体a19(150mg，0.55mmol)溶于5mL无水THF，加入叔丁醇钾(93mg,0.82mmol)，室温下搅拌30分钟—得溶液S3。在另一50mL反应瓶中将中间体a2(280mg，0.58mmol)溶于5mL无水THF中，冰浴下，缓慢加入配置好的溶液S3，继续搅拌1小时，停止反应。将反应液倒入50mL冰水中，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色固体H13-1(205mg，0.28mmol)。收率：51％，LC-MS:[M+H]+＝744。
步骤2：氮气保护下，将H13-1(205mg,0.28mmol)溶于6mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(200mg,0.50mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(13mg,0.015mmol)和碳酸铯(175mg,0.54mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应10小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得到黄色固体H13-2(120mg,0.13mmol)。收率：45％，LC-MS:[M+H]+＝955。
步骤3：冰浴下，将H13-2(120mg,0.13mmol)溶于6mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到黄色固体H13(32mg)，LC-MS:[M+H]+＝671。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,2H),7.97(d,J＝11.2Hz,1H),7.38–7.09(m,2H),5.88–5.43(m,2H),4.70–4.37(m,2H),4.29–4.00(m,6H),3.82-3.64(m,,4H),3.74–3.36(m,4H),1.93(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.40-1.20(m,2H).
参照化合物H13的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
*或
Figure BDA0003857098280000341
代表手性位点；*代表未进行手性拆分；
Figure BDA0003857098280000342
实施例6：
Figure BDA0003857098280000343
步骤1：氮气保护下，将中间体H1-1(1.0g,1.59mmol)溶于12mL甲醇中，接着加入甲醇钠(102mg,4.77mmol)，反应液升温至60℃下反应2小时，停止反应，冷却至室温。向体系加入40mL水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到淡黄色固体P5-1(305mg，0.48mmol)。收率：30％，LC-MS:[M+H]+＝640。
步骤2：氮气保护下，将P5-1(305mg,0.48mmol)溶于5mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(270mg,0.67mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(90mg,0.14mmol)和无水碳酸铯(330mg,0.96mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应8小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过柱层析色谱分离(PE/EA,1/2)，得到黄色固体P5-2(327mg,0.38mmol)。收率：80％，LC-MS:[M+H]+＝853。
步骤3：冰浴下，将P5-2(327mg,0.38mmol)溶于4mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残留物用HPLC制备色谱纯化，得到目标化合物P5(74mg,0.11mmol)。收率：30％，LC-MS:[M+H]+＝653。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,2H),7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.22–7.11(m,1H),5.68-5.54(m,1H),4.28(dt,J＝35.0,17.4Hz,2H),4.06(dd,J＝35.9,10.3Hz,2H),3.56(t,J＝18.0Hz,4H),3.21(s,3H)3.18–3.08(m,2H),3.03(s,1H),2.90–2.76(m,1H),2.19–1.75(m,6H),1.63(dd,J＝20.6,9.9Hz,4H).
参照化合物P5的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
*或
Figure BDA0003857098280000351
代表手性位点；*代表未进行手性拆分；
Figure BDA0003857098280000352
实施例7：
Figure BDA0003857098280000353
步骤1：冰浴，氮气保护下，将中间体H2-1(500mg,0.78mmol)和三氟乙醇(156mg,1.56mmol)溶于10mL四氢呋喃中，接着加入NaH(94mg,2.34mmol)，反应液升温至室温下反应3小时，停止反应，冷却至室温。向体系加入30mL水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到淡黄色固体P7-1(337mg，0.47mmol)。收率：60％，LC-MS:[M+H]+＝722。
步骤2：氮气保护下，将P7-1(305mg,0.42mmol)溶于5mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(270mg,0.67mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(90mg,0.14mmol)和无水碳酸铯(330mg,0.96mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应8小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过柱层析色谱分离(PE/EA,1/2)，得到黄色固体P7-2(313mg,0.34mmol)。收率：80％，LC-MS:[M+H]+＝934。
步骤3：冰浴下，将P7-2(313mg,0.34mmol)溶于5mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残留物用HPLC制备色谱纯化，得到目标化合物P7(82mg,0.11mmol)。收率：33％，LC-MS:[M+H]+＝734。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,2H),7.82(s,1H),7.20(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.9Hz,1H),5.24-5.10(m,1H),4.96–4.75(m,2H),4.24(dd,J＝10.8,4.4Hz,2H),3.65(d,J＝13.2Hz,4H),3.51(d,J＝12.1Hz,2H),2.84(dd,J＝23.1,10.0Hz,2H),2.72–2.58(m,1H),2.48(s,1H),2.36(dt,J＝15.9,9.7Hz,2H),2.21–1.76(m,2H),1.76–1.60(m,4H),0.66–0.60(m,2H),0.46–0.41(m,2H).
实施例8：
Figure BDA0003857098280000361
步骤1：冰浴，氮气保护下，将中间体H2-1(500mg,0.78mmol)和4-甲氧基苄醇(215mg,1.56mmol)溶于10mL四氢呋喃中，接着加入NaH(94mg,2.34mmol)，反应液升温至室温下反应3小时，停止反应，冷却至室温。向体系加入30mL水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到淡黄色固体P8-1(385mg，0.51mmol)。收率：65％，LC-MS:[M+H]+＝760。
步骤2：氮气保护下，将P8-1(319mg,0.42mmol)溶于5mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(270mg,0.67mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(90mg,0.14mmol)和无水碳酸铯(330mg,0.96mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应8小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过柱层析色谱分离(PE/EA,1/2)，得到黄色固体P8-2(122mg,0.13mmol)。收率：30％，LC-MS:[M+H]+＝972。
步骤3：冰浴下，将P8-2(122mg,0.13mmol)溶于5mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残留物用HPLC制备色谱纯化，得到目标化合物P8(19mg,0.03mmol)。收率：23％，LC-MS:[M+H]+＝653。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,2H),7.82(s,1H),7.20(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.9Hz,1H),5.32-5.18(m,1H),4.24(dd,J＝10.8,4.4Hz,2H),3.65(d,J＝13.2Hz,4H),3.51(d,J＝12.1Hz,2H),2.84(dd,J＝23.1,10.0Hz,2H),2.72–2.58(m,1H),2.48(s,1H),2.36(dt,J＝15.9,9.7Hz,2H),2.21–1.76(m,2H),1.76–1.60(m,4H),0.68–0.60(m,2H),0.48–0.41(m,2H).
实施例9：
Figure BDA0003857098280000371
步骤1：冰浴，氮气保护下，将中间体a3(900mg,2.1mmol)和中间体a5(360mg,2.1mmol)溶于15mL四氢呋喃中，接着加入NaH(100mg,4.2mmol)，反应液升温至40℃下反应3小时，停止反应，冷却至室温。向体系加入30mL水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到黄色固体P9-2(490mg，0.81mmol)。收率：38％，LC-MS:[M+H]+＝565。
步骤2：氮气保护下，将P9-2(440mg,0.78mmol)溶于6mL1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,5/1)，依次加入原料P9-1(480mg,0.94mmol)，Xphos Pd G1(180mg,0.23mmol)和无水碳酸铯(1.02g,3.12mmol)。在氮气保护下，反应液于95℃下反应3小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过柱层析色谱分离(PE/EA,1/2)，得到黄色固体P9-3(500mg,0.55mmol)。收率：70％，LC-MS:[M+H]+＝915。
步骤3：将上步中间体P9-3(500mg,0.55mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(220mg,0.9mmol)。室温下反应12小时，TLC监测反应完全。将反应液溶于50mL水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品P9-4(400mg)，LC-MS:[M+H]+＝759。
步骤4：冰浴下，将粗品P9-4(400mg,0.53mmol)溶于5mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残留物用HPLC制备色谱纯化，得到目标化合物P9(45mg,0.07mmol)。收率：14％，LC-MS:[M+H]+＝615。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.10(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,2H),7.37(s,1H),7.24(s,1H),7.22(s,2H),7.11(s,1H),4.65(d,J＝13.7Hz,1H),4.49(s,1H),4.35(s,3H),4.18(s,4H),4.0-3.90(m,6H),1.97(m,7H).
参照化合物P9的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
Figure BDA0003857098280000372
Figure BDA0003857098280000381
实施例10：
Figure BDA0003857098280000391
步骤1：在20mL反应瓶中，将中间体a5(142mg，0.82mmol)溶于5mL无水THF，加入叔丁醇钾(138mg,2.34mmol)，室温下搅拌30分钟—得溶液S4。在另一20mL反应瓶中将中间体a27(400mg，0.82mmol)溶于5mL无水THF中，冰浴下，缓慢加入配置好的溶液S4，继续搅拌1小时，停止反应。将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色固体P12-1(420mg,0.66mmol)。收率：80％，LC-MS:[M+H]+＝642。
步骤2：氮气保护下，将P12-1(420mg,0.66mmol)溶于5mL无水甲苯中，依次加入中间体a7(352mg,0.87mmol)，Pd(DPEPhos)Cl2(22mg,0.03mmol)和碳酸铯(438mg,1.35mmol)。在氮气保护下，反应液于105℃下反应10小时，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得到黄色固体P12-2(450mg,0.53mmol)。收率：80％，LC-MS:[M+H]+＝854。
步骤3：冰浴下，将P12-2(450mg,0.53mmol)溶于6mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH 8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到黄色固体P12(104mg,0.16mmol)，LC-MS:[M+H]+＝654。收率：30％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.81(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,1H),5.24–5.10(m,1H),4.22(dt,J＝19.4,10.7Hz,2H),3.86–3.62(m,4H),3.01(s,2H),2.87–2.75(m,2H),2.42-2.33(m,3H),2.20–1.95(m,2H),1.91–1.75(m,1H),0.67–0.38(m,8H).
参照化合物P12的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
Figure BDA0003857098280000392
实施例11：
Figure BDA0003857098280000401
步骤1：在高压反应釜中，将原料4-溴-2,6-二氟苯腈a5(100g，459mmol)溶于240mL乙醇中，加入400mL氨水，升温到90℃下反应16小时，冷却至室温，停止反应。减压蒸除溶剂，向反应液加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚/乙酸乙酯,9/1)纯化，得到黄色固体P14-2(74.9g,352mmol)。收率：77％，LC-MS:[M+H]+＝215。
步骤2：氮气保护下，将2,2-二乙氧基乙醇(33.8g，252mmol)溶于450mL无水DMF中，在0℃下缓慢加入NaH(10.08g,252mmol)，搅拌1小时后，加入上步中间体P14-2(45g，210mmol)。撤去冰浴，升温至50℃下反应2小时，停止反应，冷却至室温，向体系中加入1L水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚/乙酸乙酯,10/1)，得到黄色固体P14-3(25.3g,77.1mmol)。收率：37％，LC-MS:[M+H]+＝329。
步骤3：将100mL甲苯加入到多聚磷酸(10.42g)中，升温至100℃下加入上步中间体P14-3(10.0g,30.4mmol)，继续在该温度下反应2小时，停止反应。将反应液缓慢倒入大量冰水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚/乙酸乙酯,10/1)，得到黄色固体P14-4(1.04g,4.4mmol)，收率：14％。LC-MS:[M+H]+＝236。
步骤4：将上步中间体P14-4(8.3g,35.0mmol)溶于150mL乙醇中，加入KOH水溶液(7.94g,50mL)，升温至90℃下反应4小时，停止反应。减压蒸除有机溶剂，向反应液加入100mL冰水，二氯甲烷萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚/二氯甲烷,2/1)，得到黄色固体P14-5(4.0g,15.7mmol)，收率：45％。LC-MS:[M+H]+＝256。
步骤5：氮气保护下，将上步中间体P14-5(3.3g,13.0mmol)溶于33mL无水THF中，在0℃下缓慢滴加含有三光气(3.6g,12.4mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。升温至室温反应2小时，停止反应，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得到粗品P14-6(2.8g)。LC-MS:[M+H]+＝282。
步骤6：氮气保护下，将上步粗品P14-6(2.8g)溶于50mL三氯氧磷中，加入5mLN,N-二异丙基乙胺，升温至100℃下反应2小时。减压蒸除溶剂，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，浓缩，残余物通过flash柱层析色谱分离(石油醚/乙酸乙酯,3/1)，得到黄色固体P14-7(1.1g,3.5mmol)，两步收率：27％。LC-MS:[M+H]+＝319。
步骤7：室温下，将中间体P14-7(1.0g,3.15mmol)和原料3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯a2-1(670mg,3.15mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙基胺(1.7mL,9.5mmol)，升温至50℃下反应2小时。向体系加水60mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到白色固体P14-8(900mg,1.82mmol)。收率：58％。LC-MS:[M+H]+＝495。
步骤8：氮气保护下，将中间体P14-8(520mg,1.05mmol)和碳酸铯(684mg,2.10mmol)溶于5mL DMF中，加入中间体a5(363mg,2.10mmol)，升温至140℃下反应2小时。冷却至室温，向体系加水60mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,1/1)，得到黄色固体P14-9(155mg,0.25mmol)。收率：23％。LC-MS:[M+H]+＝630。
步骤9：氮气保护下，将中间体P14-9(155mg,0.25mmol)和碳酸铯(200mg,0.62mmol)溶于5mL甲苯中，加入中间体a7(139mg,0.34mmol)和Pd(DPEPhos)Cl2(52mg，0.074mmol)，升温至105℃下反应3小时。冷却至室温，向体系加水30mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,1/4)，得到黄色固体P14-10(85mg,0.25mmol)。收率：41％。LC-MS:[M+H]+＝842。
步骤10：冰浴下，将P14-10(65mg,0.077mmol)溶于3mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v,1/1)的混合溶液中。在氮气保护下，将反应液于置于室温下反应1小时，停止反应，缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH 8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过HPLC制备色谱分离(X Bridge Shield RP18 OBD柱,19*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:25mL/min)，得到白色固体P14(9.2mg)，LC-MS:[M+H]+＝642。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.97(brs,2H),7.36-7.31(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.57(d,J＝4.0Hz,1H),5.17(d,J＝56.0Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.89-2.73(m,3H),2.41-2.27(m,3H),2.17-2.08(m,2H),1.93-1.79(m,3H),1.66-1.62(m,2H),1.32(s,1H),0.64-0.61(m,2H),0.45-0.42(m,2H).
实施例12：
Figure BDA0003857098280000411
步骤1：冰浴，将中间体c1(330mg,1.76mmol)溶于1mL无水四氢呋喃中，加入NaH(85mg,3.52mmol)，升温至室温搅拌0.5小时，反应液备用。将中间体a3(350mg,0.82mmol)溶于1mL无水四氢呋喃中，加入上述反应液，室温下反应1小时，停止反应。减压浓缩，粗品经flash柱层析分离，得到化合物P18-1(240mg,0.42mmol)，收率24％。LC-MS:[M+H]+＝579。
步骤2：氮气保护下，将化合物P18-1(240mg，0.42mmol)、中间体b2(270mg,0.44mmol)、碳酸铯(270mg,0.83mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(Pd-G3,10mg,0.014mmol)溶于2mL1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,5/1)，升温至95℃下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析分离，得到化合物P18-2(300mg,0.29mmol)，收率70％。LC-MS:[M+H]+＝1041。
步骤3：将化合物P18-2(270mg,0.26mmol)和氟化铯(80mg,0.52mmol)溶于1mL DMF中，升温至50℃下反应1小时，停止反应。向体系中加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品P18-3。LC-MS:[M+H]+＝729。
步骤4：将上步粗品P18-3溶于1mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(4M浓度)，室温下反应1小时，向体系缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调至pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，经TLC薄层色谱纯化，得到化合物P18(50mg)。LC-MS:[M+H]+＝629。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.06(s,1H),7.99(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(t,J＝2.2Hz,1H),4.49(d,J＝11.4Hz,1H),4.33(d,J＝12.6Hz,1H),4.12(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),4.02(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),3.95(s,1H),3.69–3.53(m,4H),3.45–3.25(m,2H),2.95–2.85(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.47–2.32(m,2H),2.09(s,3H),1.95–1.72(m,4H),1.90–1.60(m,4H),1.51(t,J＝11.7Hz,1H).
参照化合物P18的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
Figure BDA0003857098280000421
Figure BDA0003857098280000431
Figure BDA0003857098280000441
实施例13：
Figure BDA0003857098280000442
冰浴下，将原料P29-1(305mg,2.4mmol)和中间体a3(500mg,1.98mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(301mg,2.97mmol)，室温下反应2小时。向体系加水30mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到白色固体P29-2(650mg,1.9mmol)，收率：95％。LC-MS:[M+H]+＝344。
冰浴，在50mL反应瓶中，将化合物P29-2(300mg,0.87mmol)溶于6mL无水四氢呋喃中，加入氢化钠(70mg,1.74mmol)，搅拌30分钟得溶液S1。向溶液S1中加入中间体a18，升温至70℃下反应16小时，冷却至室温，停止反应。向体系加入30mL冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压浓缩除去溶剂。残余物通过flash柱层析色谱分离(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到白色固体P29-3(200mg,0.40mmol)，收率：46％。LC-MS:[M+H]+＝495。
氮气保护下，将化合物P29-3(450mg,0.91mmol)和原料P9-1(560mg,1.1mmol)溶于10mL1,4-二氧六环和2mL水中，依次加入催化剂XPhos Pd G2(215mg,0.3mmol)和碳酸铯(1.18g,3.64mmol)。反应液于95℃下反应2小时，停止反应。减压浓缩除去溶剂，残余物通过flash柱层析色谱分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到黄色固体P29-4(500mg,0.59mmol)。收率：65％，LC-MS:[M+H]+＝845。
室温下，将化合物P29-4(200mg,0.24mmol)溶于4mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(TBAF,130mg,0.48mmol)，室温下反应1小时。向体系加水20mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品黄色油状物P29-5(160mg,0.23mmol)。收率：98％。LC-MS:[M+H]+＝689。
将上步粗品P29-5(163mg,0.24mmol)溶于2mL二氯甲烷中，滴加1mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液(浓度4N)，室温下反应1小时，停止反应。缓慢向体系加入饱和碳酸氢钠溶液并调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。残余物通过flash柱层析色谱分离，得到10mg黄色固体P29。LC-MS:[M+H]+＝645。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.34(s,1H),8.77(s,1H),8.01(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.49(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(t,J＝3.5Hz,1H),5.30–5.02(m,1H),4.54–4.41(m,2H),4.22-4.05(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.87-3.68(m,1H),2.85–2.60(m,5H),2.42-2.20(m,7H),2.16–1.67(m,14H).
实施例14：
化合物对于KRAS G12D介导的p-ERK的抑制测试(直接反映待测化合物的细胞水平抑制效果)。
具体如下：
将培养在包含10％胎牛血清和1％青链霉素的F-12K培养基(Gibco,Cat.No.30-2004)中的AGS细胞接种在384孔微板上，37℃、5％二氧化碳条件下温育过夜。在各孔中加入200微升不同浓度化合物(二甲基亚砜终浓度为0.5％)并在37℃温育3小时。然后，细胞固定于8％的固定液中(Solarbio,Cat.No.P1112)并使用磷酸缓冲液(PBS)清洗一次。清洗后在各孔中加入阻断液(LI-COR，Cat.No.927-40000)室温阻断1小时。移除阻断液后，各孔中加入phospho-p44/42MAPK(T202/Y204)Rabbit mAb(CST,Cat.No.97166S)和GAPDH(D4C6R)Mouse mAb(CST,Cat.No.4370S)抗体工作液，4℃孵育过夜。使用包含0.1％吐温-80的PBS溶液(PBST)清洗微孔板三次，加入IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(H+L)(LI-COR,Cat.No.926-32211)和IRDye 680RD Goat anti Mouse IgG(H+L)(LI-COR,Cat.No.926-68070)抗体工作液，微孔板在室温避光温育。使用PBST清洗微孔板三次后，在1000rpm离心微孔板1分钟，使用Odyssey CLx(LI-COR)仪器扫描读板并记录信号值。
IC50的计算公式
使用非线性回归方程计算化合物IC50值：Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率))；X＝化合物浓度对数。
表1：化合物对于p-ERK半数有效浓度抑制效果[MRTX1133作为阳性对照]
Figure BDA0003857098280000451
Figure BDA0003857098280000461
MRTX1133结构：
Figure BDA0003857098280000462
实施例15：化合物对GTP-KRAS的抑制活性
以4倍浓度梯度稀释待测化合物，使用ECHO(Labcyte)向384孔微板中每孔转移0.1μL不同浓度的待测化合物，每孔中相继加入5μL稀释好的Tag2-KRAS G12D&GTP或Tag2-KRASWT&GTP，1000RPM离心1分钟；然后在各孔中加入5μL稀释好的Tag1-cRAF，1000RPM离心1分钟，25℃温孵15分钟；每孔中加入10μL的anti-Tag1-Tb3和anti-Tag2-XL665混合物，1000RPM离心1分钟，4℃温孵3小时；使用Envision在665/615nm扫描读板并记录信号值。
上述分析中，KRAS-G12D的相关检测试剂均来源于市售试剂盒KRAS-G12D/cRAFBINDING ASSAY KITS(Cisbio，Cat.No.63ADK000CB21PEG)；KRAS-WT的检测中，GTP购自Sigma(Cat.No.V900868)，GST-cRAF由北京康龙化成制备(Cat.No.20190718)，MAb AntiGST-Tb cryptate购自Cisbio(Cat.No.61GSTTLA)，其他关键试剂来自于市售试剂盒KRAS-WT/SOS1 BINDING ASSAY KITS(Cisbio，Cat.No.63ADK000CB15PEH)。
根据以下公式分析计算结果：
相对比值(relative ratio，RR)＝(Ratio665/615-Ratio背景)
抑制百分率＝[1-(RR化合物-RR阳性对照孔平均值)/(RR阴性对照孔平均值-RR阳性对照孔平均值)]×100
IC50计算：Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^(LogIC50-X)×希尔斜率)。X，化合物浓度对数值；Y：抑制百分率。
Figure BDA0003857098280000471
该结果表明本发明分子对于KRAS G12D蛋白激活具有优异的抑制效果。
实施例16：
化合物对于KRAS G12D突变的胰腺癌AsPC-1细胞系的3D抗增殖效果。具体如下：
细胞培养：在T75培养瓶(Corning，目录号430641)中，AsPC-1胰腺癌细胞培养于包含10％胎牛血清(Ausgenex，目录号FBS500-S)和1％青/链霉素(Gibco，目录号15140-122)的RPMI 1640培养基(Hyclone，目录号SH3080901B)中。
试验过程：利用纳升移液系统(LABCYTE，目录号Echo550)将稀释好的待测化合物加入384孔低吸附细胞培养板(Labcyte，目录号PP-0200)，铺入细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养。待测化合物(1μM作为起始浓度，3倍稀释，共10个浓度)与细胞共孵育7天后，在每孔中加入
Figure BDA0003857098280000472
3D试剂(Promega，目录号G9683)，用Envision多功能酶标仪(Perkin Elmer，目录号Envision 2104)读取发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数。最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照：DMSO。阳性对照：培养基。
表2：化合物对于AsPC-1细胞半数有效浓度抗增殖效果
化合物 IC50/nM
H1a 4.2
H1b 49
H2b 23
P4 851
P11 50
P20 47
该结果表明本发明分子对于KRAS G12D突变的肿瘤细胞系具有良好的抗增殖效果。
实施例17：
化合物的肝微粒体稳定性实验。具体如下：
对本发明化合物进行肝微粒体稳定性试验研究，将待测化合物在加入或不加入NADPH情况下与不同种属的肝微粒体进行共孵育，试验体系中待测化合物终浓度为1μM，NADPH终浓度为1mM，肝微粒体终浓度为0.5mg/ml。检测60分钟内不同时间点孵育上清中的化合物浓度并计算药代动力学参数(例如清除率Clint)。
该结果表明本发明分子具有较好的代谢稳定性(尤其在人体中，具有较好的代谢稳定性)。
部分分子(例如H1b、H10b、P20、P24等)相比对照MRTX1133在人体中清除率更低，代谢更慢。
Figure BDA0003857098280000481
实施例18：
BALB/c裸鼠体内药效实验。具体如下：
培养KRAS G12D突变的结肠直肠癌肿瘤细胞GP2D，将该肿瘤细胞接种到6-8周的雌性BALB/c裸鼠中(体重约20g左右)，所有小鼠皮下接种。小鼠培养于SPF级实验环境中，所有小鼠可自由获取商业认证的标准饮食。当小鼠平均肿瘤体积成长到150mm3左右时，将试验化合物开始每日腹腔(ip)给药。给药剂量为：空白组溶媒(10％Captisol in 50mM柠檬酸盐缓冲液pH 5.0)。给药组剂量为10mg/kg，每日两次。肿瘤体积一周三次用二维卡尺测量，每天动物称重。连续给药10天后，根据最终肿瘤体积计算抑制率(TGI/100％)。体积计算公式为：V＝1/2a*b2，a代表肿瘤长径，b代表肿瘤短径。
受试药物 给药剂量 TGI
空白组 0 0％
MRTX1133 10mg/kg,BID 186％
P20 10mg/kg,BID 187％
该结果表明本发明分子具有较好体内药效，能够抑制KRAS G12D突变肿瘤的生长，且效果优于MRTX1133。
实施例19：
本发明化合物的动物体内安全性实验。具体如下：
选择合格的健康ICR小鼠(年龄6-8周，体重18-20g)，每组3只，分别用于单次静脉给药。先进行单次静脉给药预试，剂量从2mg/kg开始摸索，如果未见死亡，将剂量增加，如果出现死亡，将停止增加。
MRTX1133静脉给药溶液和化合物P20静脉给药溶媒为：DMSO/Tween80/Solutol/生理盐水(四者体积比为5/3/10/82)，涡旋超声使其充分溶解后，进行给药处置。
Figure BDA0003857098280000482
Figure BDA0003857098280000491
选择合格的健康ICR小鼠(年龄6-8周，体重18-20g)，每组3只，分别用于单次输液给药。以静脉给药的最大剂量为起始，如果未见死亡，将剂量增加，如果出现死亡，将停止增加。MRTX1133输注给药溶液和化合物P20输注给药溶媒为：DMSO/Tween80/Solutol/生理盐水(四者体积比为5/3/10/82)，涡旋超声使其充分溶解后，进行给药处置。
化合物 给药方式 给药剂量 死亡率/3只
MRTX1133 输注inf 4mpk 0/3
MRTX1133 输注inf 8mpk 0/3
MRTX1133 输注inf 16mpk 0/3
MRTX1133 输注inf 32mpk 2/3
P20 输注inf 16mpk 0/3
P20 输注inf 32mpk 0/3
P20 输注inf 96mpk 0/3
P20 输注inf 150mpk 0/3
该结果表明本发明分子具有较好体内安全性，不论是静脉给药还是输注给药，安全性均远优于MRTX1133。

Claims (7)

1.化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003857098270000011
Figure FDA0003857098270000021
2.药物组合物，其含有权利要求1中的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体在制备用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的药物中的用途。
4.一种在受试者中治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体或权利要求2的药物组合物。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体或权利要求2的药物组合物，其用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病。
6.权利要求3的用途或权利要求4的方法或权利要求5的化合物或组合物的用途，其中所述KRAS G12D突变蛋白介导的疾病选自急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌症。
7.权利要求3的用途或权利要求4的方法或权利要求5的化合物或组合物的用途，其中所述KRAS G12D突变蛋白介导的疾病选自胰腺癌、结肠直肠癌或非小细胞肺癌。
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