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CN102791127A - 治疗痛经的组合物、方法和装置 - Google Patents

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CN102791127A
CN102791127A CN2011800127257A CN201180012725A CN102791127A CN 102791127 A CN102791127 A CN 102791127A CN 2011800127257 A CN2011800127257 A CN 2011800127257A CN 201180012725 A CN201180012725 A CN 201180012725A CN 102791127 A CN102791127 A CN 102791127A
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Y·岩城
M·费尔德曼
K·鲁比
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Abstract

一种在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物。

Description

治疗痛经的组合物、方法和装置
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2010年3月8日提交的临时申请即美国申请61/311,676的优先权，该临时申请在此通过引用整体并入。
背景技术
子宫收缩性疾患是严重的健康问题。痛经是月经期间的疼痛性子宫收缩或痉挛，影响妇女性腺。子宫收缩性疾患的病因学大部分是未知的，并且抑制子宫收缩性和预防这些疾病相关症状的有效疗法是未知的。
痛经可能是原发性或继发性的，是在月经期间出现疼痛性子宫痉挛。在继发性痛经中，存在解释疼痛的可见骨盆病变，而生化失衡是原发性痛经的原因。原发性痛经影响50%的青春期后妇女，并且据估计，严重痛经者定期停工的代价是每年约数百万失去的工时或数十亿美元。
痛经的疼痛源自子宫。一般通过口服途径给患者系统施用止痛药可能不会成功减轻许多妇女的病症，并且施用可能经常受副作用的限制。据信，这种失败的原因是未能对子宫肌递送和实现有效剂量水平的止痛剂。
有各种用于抑制子宫收缩的药剂，例如前列腺素抑制剂、催产素拮抗剂、β-激动剂、黄体酮(孕酮)、一氧化氮基质或供体。然而，存在对痛经的有效、简单且安全治疗的需求。
发明内容
本文公开了用于治疗子宫收缩性疾患例如痛经的方法、组合物和装置。
一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物：
Figure BDA00002106439500021
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物：
Figure BDA00002106439500022
另一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗子宫收缩或痉挛、或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物：
Figure BDA00002106439500031
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
另一方面，提供了针对受试者子宫收缩或痉挛、或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物：
Figure BDA00002106439500032
附图说明
图1示例说明MN-221、盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的效应。
图2示例说明CGP 20712A对MN-221的子宫收缩抑制效应的效应。每个点代表10个样品的平均值±标准误差。
图3示例说明ICI 118,551对MN-221的子宫收缩抑制效应的拮抗效应。图3A)浓度响应曲线：每个点代表10个样品的平均值±标准误差。图3B)Schild回归：每个点代表8至10个样品的结果(总共28个样品)。
图4示例说明SR 59230A对MN-221的子宫收缩抑制效应的效应。每个点代表10至12个样品的平均值±标准误差。
图5示例说明MN-221、盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐对分离自怀孕大鼠的子宫肌的、PGF2α诱导的收缩的效应。通过添加5μg/mL PG F2α诱导子宫收缩。每个数据点指示10个样品的平均值±标准误差。
图6示例说明MN-221、盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐对分离自怀孕大鼠的子宫肌的、催产素诱导的收缩的效应。通过添加1mU/mL催产素诱导子宫收缩。每个数据点指示10个样品的平均值±标准误差。
图7示例说明MN-221对麻醉怀孕大鼠的子宫活动、心率和血压的效应。
图8示例说明MN-221和其他β2-肾上腺素受体激动剂对麻醉怀孕大鼠子宫活动(图8A)、母体(dam)心率增加(图8B)和母体平均血压(图8C)的效应。
图9示例说明MN-221对绵羊中催产素诱导的子宫收缩的效应的代表性记录。
图10示例说明MN-221组和对照组之间子宫内压力随时间变化的对比。实心圆代表MN-221组；空心圆代表对照组；星号，与输注前的值相比较P<0.05。
图11示例说明实验期间MN-221组和对照组之间母体和胎儿的心率和血压随时间变化的对比。图11A：母体心率；图11B：胎儿心率；图11C：母体收缩压；图11D：母体舒张压；图11E：母体平均血压；和图11F：胎儿平均血压。实心的圆&三角形代表MN-221组；空心的圆&三角形代表对照组；星号，与输注前的值相比较P<0.05。
图12示例说明MN-221组和对照组之间母体呼吸参数随时间变化的对比。图12A：pH；图12B：PCO2；图12C：PO2；和图12D：碱剩余。实心圆代表MN-221组，而空心圆代表对照组。
图13示例说明MN-221组和对照组之间胎儿呼吸参数随时间变化的对比。图13A：pH，图13B：PCO2，图13C：PO2，和图13D：碱剩余。实心三角形代表MN-221组，而空心三角形代表对照组。
图14示例说明MN-221组和对照组之间母体代谢参数随时间变化的对比。图14A：血液Na+；图14B：血液K+；图14C：血液Cl-；图14D：血液Ca2+；图14E：血浆葡萄糖；图14F：血液乳酸；图14G：血浆胰岛素；和图14H：血浆NEFA水平。实心圆代表MN-221组，而空心圆代表对照组。星号，与输注前的值相比较P<0.05。
图15示例说明MN-221组和对照组之间胎儿代谢参数随时间变化的对比。图15A：血液Na+；图15B：血液K+；图15C：血液Cl-；图15D：血液Ca2+；图15E：血浆葡萄糖；图15F：血液乳酸；和图15G：血浆胰岛素。实心三角形代表MN-221组，而空心三角形代表对照组。星号，与输注前的值相比较P<0.05。
图16示例说明MN-221和其他β2-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕兔的子宫肌自发收缩的效应。
图17示例说明MN-221和其他β2-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕兔的子宫肌的、催产素诱导的收缩的效应。
具体实施方式
1.定义
必须注意，如在本文和所附权利要求书中使用的，除非上下文明确另外规定，单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指示物。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料可用于实践或测试本发明，现在描述优选的方法、装置和材料。为了描述和公开出版物中报道的可能用于本发明的方法、试剂和工具，本文提及的所有出版物在此通过引用整体并入。在本文没有什么会被解释为承认本发明无权借助在先发明而先于此类公开。
除非另外指明，本发明的实践将采用现有技术范围内的化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学的常规方法。此类技术在文献中加以完全解释。(参见，例如Gennaro,A.R.编辑(1990)Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.；Colowick,S.等人编辑，Methods In Enzymology，Academic Press,Inc.；D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑(1986)Handbook of Experimental Immunology，第I-IV卷，BlackwellScientific Publications；Maniatis,T.等人编辑(1989)Molecular Cloning:ALaboratory Manual，第2版，第I-III卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel,F.M.等人编辑(1999)Short Protocols in Molecular Biology，第4版，John Wiley&Sons；Ream等人编辑(1998)Molecular Biology Techniques:AnIntensive Laboratory Course，Academic Press；Newton&Graham编辑(1997)PCR(Introduction to Biotechniques Series)，第2版，Springer Verlag)。
“施用”指将诸如根据本发明使用的组合物的药物递送至受试者或活体外实现预期效果的适当位置。非限制性实例包括局部、口服、胃肠外、直接应用至皮肤上的靶区域或邻近区域、或透皮应用，例如贴片。可利用各种物理和/或机械技术允许组合物在施用后的持久释放或即时释放。
"C1-C6烷基"指具有1至6个碳原子、更特别是1至5个碳原子和甚至更特别是1至3个碳原子的一价饱和烃基。该术语的实例是诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
“C1-C6亚烷基”指具有1至6个碳原子和在一些实施方案中1至3个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。亚烷基包括支链和直链的烃基。实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
本文“化合物”指根据本发明使用的化合物、其药学可接受的盐、其代谢物、其前药、其代谢物的药学可接受的盐、或其前药的药学可接受的盐。化合物包括化合物的立体异构形式和互变异构形式。
“包括”意图表示组合物和方法包括所提到的要素，但不排除其他要素。当用于限定组合物和方法时，“基本由…组成”将表示排除对组合的所述目的有任何实质意义的其他要素。因此，基本由本文限定的要素组成的组合物将不排除源于分离和纯化方法的痕量污染物和药学可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由…组成”将表示排除超过痕量要素的其他成分和实质的用于施用本发明组合物的方法步骤或产生组合物或实现预期结果的过程步骤。由这些过渡术语的每一个限定的实施方案在本发明的范围内。
“有效量”或“治疗有效量”是足以实现有益或预期结果的量，所述有益或预期结果例如缓解、改善、减缓或消除受试者痛经的一种或多种表现形式。完全的治疗效果可能在一剂内出现；可能不一定通过施用一剂(或剂量)出现；并且可能只有在施用一系列剂量后出现。因此，治疗有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用。
"杂环"或"杂环的"指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和(但非芳香族的)基团，在所述环中具有3至6个碳原子和1至4个选自由氮或氧组成的组的杂原子，其中，在稠合环系统中，所述环的一个或多个可以是芳基或杂芳基，条件是连接点在杂环上。氮环原子可以任选地被氧化以提供N-氧化物衍生物。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。
“代谢物”指在根据本发明使用的化合物代谢之后作为中间体或产物而产生的任何物质。代谢物的实例包括但不限于从酰胺部分代谢的酸、从取代的酰胺部分代谢的胺、从烷氧基部分代谢的醇、等等。代表代谢物的羧酸描述于美国专利号6,136,852，其公开内容在此通过引用整体并入。
“受试者”或“患者”是雌性哺乳动物，包括人。易接受诊断或治疗的非人类动物包括例如鼠科动物(例如大鼠、小鼠)、犬科动物(例如狗)、兔科动物(例如兔)、家畜、运动动物和宠物。
“药学可接受的载体”涵盖标准药物载体的任何一种，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳液，例如水包油乳液或油包水乳液和各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见Martin,Remington’s Pharm.Sci.,第15版(Mack Publ.Co.,Easton(1975))。该术语包括有利于活性剂的控制释放以及即时释放的载体。
"药学可接受的盐"指化合物的药学可接受的盐，该盐衍生自本领域公知的各种有机和无机相反离子。当分子含有碱性官能度时，仅作为例子，盐包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。当分子含有碱性官能度时，有机或无机酸的盐包括例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸等。
如本文使用的，“前药”指当这种前药被施用给受试者时在体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体。通过以如下方式修饰化合物中存在的官能团来制备化合物的前药：以常规操作或在活体内裂解键以释放母体化合物。前药包括但不限于其中羟基或胺基与当施用给受试者时分别裂解形成自由羟基或氨基的任何基团键合的化合物。前药的实例包括但不限于羟基官能团、特别是式I苯环上羟基的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和磷酸酯衍生物，以及本发明化合物中胺官能团的乙酰基和苯甲酰基衍生物，等等。
"治疗"和类似术语指获得预期的药理学和/或生理学效应。该效应可以就完全或部分预防疾病或疾患或其体征或症状而言是预防性的，和/或可以就部分或完全治愈疾患和/或该疾患引起的不良作用而言是治疗性的。“治疗”的实例包括但不限于：在可能易患疾病或处于疾病风险、但尚未诊断为患病的受试者中预防疾病发生；抑制疾病，即，遏制其发展；和/或减轻或缓解疾病症状，或降低疾病复发的可能性，所述疾病例如痛经。如本领域技术人员理解的，“治疗”可以包括与病理学相关症状的系统性改善和/或症状发作的延迟。
2.本发明方法
一方面，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，包括给受试者施用有效量的如本文提供的化合物。
痛经是指女性受试者中与月经相关的疼痛或不适的病症。痛经可以分为原发性或继发性。原发性痛经是由严重且异常的子宫收缩引起的严重且频繁的月经痉挛。继发性痛经是由体内存在的另一种医学病症(例如，骨盆炎性疾病、子宫内膜异位)引起的疼痛性月经周期。子宫内膜异位是其中外观和行为像子宫内膜组织的组织在子宫外、通常在骨盆内或腹腔中的其他生殖器官上植入的病症，导致内出血、感染和骨盆疼痛。继发性痛经的其他可能原因包括但不限于骨盆炎性疾病(PID)、骨盆充血综合征、骨盆感染、宫颈狭窄、子宫肌瘤、子宫腺肌病、异常妊娠(即，流产、异位)以及盆腔中的感染、肿瘤或息肉。
痛经的常见症状类似于其他病症或医学问题的症状，例如但不限于下腹痉挛；下腹疼痛；腰痛；向下辐射至腿的疼痛；恶心；呕吐；腹泻；疲劳；虚弱；昏厥；和头痛。
使用本发明组合物和方法治疗痛经的剂量和方案可以根据以下因素而定：年龄、健康状况和医疗史；病症程度；病症原因(原发性或继发性)；和具体用药、程序或疗法的耐受性。
相应地，在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式I化合物：
Figure BDA00002106439500091
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式II化合物：
Figure BDA00002106439500101
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式III化合物：
Figure BDA00002106439500111
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，包括给所述受试者施用有效量的式IV的代谢物：
Figure BDA00002106439500112
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物：
Figure BDA00002106439500121
一方面，本发明提供了治疗罹患痛经的女人的方法。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括给受试者施用选自由以下组成的组的药物：非甾体抗炎药、抗前列腺素、COX-2抑制剂、局部麻醉剂、钙通道阻断剂、钠通道阻断剂、白三烯阻断剂、平滑肌抑制剂、血管扩张剂和能够抑制运动障碍性肌肉收缩的药物。
适合用于本发明方法的非甾体抗炎药的非限制性实例包括但不限于阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、苯基保泰松、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘丁美酮、酮咯酸和萘普生。局部麻醉剂的实例包括但不限于利多卡因、甲哌卡因、依替卡因、布比卡因、盐酸2-氯普鲁卡因、普鲁卡因和盐酸丁卡因。钙通道阻断剂的实例包括但不限于地尔硫、伊拉地平(israpidine)、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平和苄普地尔。钠通道阻断剂的实例包括但不限于多非利特、E-4031、阿莫卡兰、司美利特、氨巴利特、阿齐利特、替地沙米、RP58866、索他洛尔、吡罗昔康和伊布利特。据信减轻子宫肌中肌肉痉挛的血管扩张剂包括但不限于硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯。COX-2抑制剂的实例包括但不限于塞来考西、美洛昔康和氟舒胺。可以通过使用根据本发明使用的化合物(例如，式I、II、III、IV、V所涵盖的那些化合物及其各自的代谢物、异构体和前药)与上述药物的组合来实现协同效应。
在一些实施方案中，根据本发明使用的化合物和任选地上述药物与本文提供的生物相容性赋形剂组合。在一些实施方案中，根据本发明使用的化合物以足以在施用后在受试者子宫肌中达到治疗有效量的化合物的量存在。在一些实施方案中，药物可以通过阴道粘膜吸收，从而通过静脉和淋巴通道传输至子宫。
在实践本发明中，受试者不需要等到月经来临和疼痛出现才开始治疗。本发明包括受试者一旦意识到她接近月经来临(例如，在一天或两天内)，就施用化合物或组合物。本文描述的方法防止发生运动障碍性收缩过程，包括收缩一旦开始即治疗它们。
在一些实施方案中，本文提供的组合物可以治疗痛经及其运动障碍性收缩，而不干扰月经期间的正常收缩和出血。痛经涉及没有规则且异常的运动障碍性收缩，收缩强度和频率增加。痛经包括但不限于顺行收缩(子宫底至子宫颈)、逆行收缩(子宫颈至子宫底)和非功能性纤维颤动。在一些实施方案中，本发明组合物通过对运动障碍性收缩的选择性效应来治疗痛经，但不妨碍对月经而言必要的正常、有规则的收缩。因为经血不凝结，有规则的收缩有助于停止出血。如果没有收缩，则患者可能不会停止出血并且可能溢血。在一些实施方案中，本发明化合物干扰引起痛经的运动障碍性收缩，但不完全停止收缩。
在一些实施方案中，在月经开始之前数小时或月经刚开始时应用本发明组合物和/或装置或根据本发明使用的组合物和/或装置来治疗或预防痛经。根据需要，治疗将持续数小时至6天，以缓解和预防疼痛性月经和症状，例如恶心、疲劳、腹泻、腰痛和头痛。
在一些实施方案中，将根据本发明的化合物施用给受试者导致减少的、可忽略的或消失的不良副作用。通常，常用的β-肾上腺素激动剂的副作用包括但不限于心血管的副作用，例如心悸、周围震颤、高心率和低血压；肺水肿和血糖过低；已经存在的糖尿病和酮症酸中毒的恶化；震颤；神经紧张；心率加快；心悸；眩晕；头痛；倦睡；呕吐；恶心；发汗；肌肉痉挛；和ECG变化。在一些实施方案中，根据本发明的化合物的使用减少或消除了上述副作用的一种或多种。重要的是要注意，这种减少的、可忽略的或消失的不良副作用可能在对比使用根据本发明的化合物的结果与使用其他β-肾上腺素激动剂的结果时特别明显，其他β-肾上腺素激动剂包括但不限于HSR-81、特布他林、利托君、异丙基肾上腺素或其药学可接受的盐的一种或多种。
因此，在本文提供的方法中，化合物的施用减少了受试者中一种或多种不良副作用的发生。在一些实施方案中，施用根据本发明的化合物的受试者中一种或多种不良副作用的发生次数与施用特布他林、利托君或美卢君的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。在一些实施方案中，β-肾上腺素激动剂是特布他林、盐酸利托君或HSR-81。在一些实施方案中，与特布他林相比，施用根据本发明的化合物减少了受试者中一种或多种不良副作用的发生。在一些实施方案中，施用根据本发明的化合物的受试者中心率加快、平均血压下降或两者的发生次数与施用特布他林的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。
根据本发明使用的化合物对不良副作用的一种或多种的减少超过10%减少；或者超过20%减少；或者超过30%减少；或者超过40%减少；或者超过50%减少；或者超过60%减少；或者超过70%减少；或者超过80%减少；或者超过90%减少；或者超过99%减少；或者不良副作用的彻底减少。在一些实施方案中，以上所述的不良副作用的一种或多种的减少是与其他β-肾上腺素激动剂的不良副作用相比较的。在一些实施方案中，以上所述的不良副作用的一种或多种的减少是与特布他林的不良副作用相比较的。
通常，β-肾上腺素激动剂受限于短的半衰期或低的生物利用率。在一些实施方案中，根据本发明使用的化合物与其他β-肾上腺素激动剂相比具有更长的半衰期或更高的生物利用率，其他β-肾上腺素激动剂例如但不限于特布他林。
3.用于实践本发明的化合物
用于本发明方法、组合物和装置的化合物如下。
一方面，化合物具有式I：
Figure BDA00002106439500151
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
一方面，化合物具有式II：
Figure BDA00002106439500152
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
一方面，化合物具有式III：
Figure BDA00002106439500161
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
一方面，代谢物具有式IV：
Figure BDA00002106439500162
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式V：
Figure BDA00002106439500171
在上述方面的一些实施方案中，X是C1-C3亚烷基。在上述方面的一些实施方案中，X是–CH2-基团。
在上述方面的一些实施方案中，Y是-N(R)2，其中每个R是氢。
在上述方面的一些实施方案中，Y是-N(R)2，其中每个R是C1-C6烷基。在上述方面的一些实施方案中，Y是-N(R)2，其中每个R是C1-C2烷基。在上述方面的一些实施方案中，Y是-N(R)2，其中每个R是甲基。在上述方面的一些实施方案中，Y是-NHR，其中R是C1-C2烷基。
在上述方面的一些实施方案中，Y是-N(R)2，其中两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环。
在上述方面的一些实施方案中，*代表R构型的碳原子。在上述方面的一些实施方案中，*代表S构型的碳原子。在上述方面的一些实施方案中，*代表作为R和S构型混合物的碳原子。
在上述方面的一些实施方案中，n是1。在上述方面的一些实施方案中，n是2。
本发明化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，对于本发明目的，包括水合形式等的溶剂化形式与未溶剂化形式等效。
在一些实施方案中，化合物是前药形式，其中前药选自由其中羟基或胺基与基团键合的化合物组成的组，所述基团在施用给受试者时裂解以分别形成自由羟基或胺基。在一些实施方案中，前药选自由以下组成的组：羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和磷酸酯衍生物，以及胺官能团的乙酰基和苯甲酰基衍生物。
在一些实施方案中，化合物或其前药是其药学可接受的盐的形式，其中其药学可接受的盐是酸加成盐，其中酸选自由以下组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。在一些实施方案中，其药学可接受的盐是硫酸。
在一些实施方案中，化合物是其代谢物，其中代谢物是如本文描述的。在一些实施方案中，化合物是化合物的代谢物的药学可接受的盐，其中药学可接受的盐是如本文描述的。
可以使用本领域技术人员已知的常规合成化学来合成根据本发明使用的化合物。例如，根据本发明使用的化合物的合成及其实验数据描述于美国专利号6,133,266和美国专利号6,136,852，其在此通过引用整体并入。
4.药物组合物、装置和剂量
一方面，提供了包含根据本发明使用的化合物和药学可接受载体的组合物，其中所述组合物适合根据本发明的用途。根据本发明使用的化合物可以与常规赋形剂混合施用，所述常规赋形剂例如药学可接受的液体、半液体或固体有机或无机载体，不和与之混合的活性化合物有害地反应。适合的药学可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
可以灭菌药物制剂，并且需要时与辅助剂混合，所述辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，其不与活性化合物有害地反应。
各种递送系统是已知的，并且可用于施用根据本发明的化合物或组合物，包括例如包封于脂质体、微泡、乳液、微粒、微胶囊等。所需剂量可以作为单个剂量单位(single unit)或者以持久释放形式来施用。
在一些实施方案中，组合物作为适合胃肠外施用途径的制剂来施用，例如静脉内、肌肉内、经皮和皮下施用。对于胃肠外应用，特别适合的是溶液，优选油性或水性溶液，以及悬液、乳液或植入剂，包括栓剂。
在一个相关实施方案中，静脉内制剂在水性递送系统中包含大约0.20mg至约20mg；或约0.20mg至约10mg；或约0.20mg至约5mg；或约0.20mg至约3mg；或约0.20mg至约2mg；或约0.20mg至约1mg的根据本发明使用的化合物。水性递送系统可以包含约0.02%至约0.5%(w/v)的乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。另一方面，制剂具有约3.0至约7.0的pH。在一个相关方面，静脉内制剂中化合物的浓度落入约0.15μmol/mL至约0.25μmol/mL的范围内。
在一些实施方案中，受试者被施用约3μg/kg患者(或每例患者约200μg)至约60μg/kg患者(或每例患者约4mg)范围内的量的根据本发明使用的化合物。静脉内施用给受试者的剂量可以作为单次快速浓注，或者作为单次快速浓注、随后恒量输注达24、36、48或72小时，或者作为恒量输注达24、36、48或72小时。剂量可以不小于4小时的间隔皮下或静脉内施用并且达24、36、48或72小时。在一些实施方案中，受试者以约40μg/min静脉内施用15分钟，然后以约13μg/min静脉内施用约45分钟。而在另一实施方案中，受试者是已经被允许进入急诊室的那些。
在一些实施方案中，静脉内制剂由包含根据本发明使用的化合物的冻干药品重新构成。在另一实施方案中，冻干药品还包含碳水化合物和/或多元醇。碳水化合物可以是甘露糖、核糖、海藻糖、麦芽糖、肌醇、乳糖等。多元醇可以是山梨糖醇、甘露糖醇等。
在本发明各个方面和实施方案内的某些实施方案中，化合物通过输注施用。在一个实施方案中，输注以约3μg(μgm或μg)/分钟至约60μg/min；约6μg/分钟至约30μg/分钟；约12μg/分钟至约15μg/分钟；约7μg/分钟至约18μg/分钟；约9μg/分钟；约13μg/分钟；和约16μg/分钟的速率进行。
化合物被配制为根据本发明各个方面和实施方案施用的液体制剂。在一些实施方案中，液体制剂包含约3μg/mL至约60μg/mL、约6μg/mL至约30μg/mL和约12μg/mL至约30μg/mL和约15μg/mL至约20μg/mL的量的化合物。在另一实施方案中，液体制剂还包含右旋糖。在另一实施方案中，液体制剂是水性制剂。在另一实施方案中，液体制剂适合静脉内注射或输注。
在本发明的各个方面和实施方案中，化合物作为2mg单位剂量的冻干药品使用。还涵盖约0.2mg至约20mg范围内的其他单位剂量形式。在一个实施方案中，冻干药品还包含乳糖。
一方面，本发明组合物在局部递送。局部施用可能涉及利用透皮施用，例如透皮贴片或离子电渗装置。化合物和组合物的局部施用剂型可以包括乳膏、喷雾剂、洗剂、凝胶、软膏等。在此类剂型中，本发明组合物可以与例如作为防腐剂的苄醇1%或2%(wt/wt)、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯水和山梨糖醇溶液混合以形成白色、光滑、均匀、不透明的乳膏或洗剂。此外，组合物可以含有聚乙二醇400。它们可以与例如作为防腐剂的苄醇2%(wt/wt)、白矿脂、乳化蜡和tenox II(丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、丙二醇)混合形成软膏。
还可以使用透皮系统来局部应用组合物，所述透皮系统例如充满组合物并层压至不可渗透的背衬的、用树脂交联剂粘合的丙烯酸基聚合物之一。在一些实施方案中，本发明组合物以透皮贴片的形式、例如以持久释放透皮贴片的形式施用。在一些实施方案中，本发明组合物以5天透皮贴片的形式施用。
本发明透皮贴片可以包括任何常规形式，例如粘合基质、聚合物基质、储库贴片、基质或单片型层压结构，并且一般包括一个或多个背衬层、粘合剂、渗透增强剂、任选的速度控制膜和释放衬里，所述释放衬里在应用之前被去除以暴露粘合剂。聚合物基质贴片还包含形成聚合物基质的材料。
在一些实施方案中，透皮贴片包含治疗有效量的本发明组合物，并且任选包含抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括但不限于肼屈嗪化合物、谷胱甘肽、维生素C、维生素E、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、β-胡萝卜素、泛醌、泛醌醇-10、生育酚、辅酶Q等。适合的抗氧化酶包括但不限于超氧化物歧化酶、催化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。适合的抗氧化剂在诸如以下文献中更全面描述：Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和光盘版默克索引，第12版，版本12:1，1996)。
在一些实施方案中，组合物、透皮贴片或递送装置可以是控制释放的组合物。适合应用化合物的生物相容性赋形剂的非限制性实例包括亲脂性载体或亲水性载体。亲脂性载体的非限制性实例包括半合成的饱和脂肪酸甘油酯。亲水性载体的非限制性实例包括平均分子量为6000的聚乙二醇、平均分子量为1500的聚乙二醇、平均分子量为400的聚乙二醇或其混合物。生物相容性赋形剂还可以包括粘膜粘附剂，例如藻酸盐、果胶或纤维素衍生物。生物相容性赋形剂还可以包括渗透增强剂，例如胆汁盐、有机溶剂、乙氧基二甘醇或互酯化石油。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂包括约60至90%重量亲脂性载体、约5至25%粘膜粘附剂和约5至20%渗透增强剂。在本发明另一实施方案中，赋形剂包括约60至90%重量亲水性载体、约5至25%粘膜粘附剂和约5至20%渗透增强剂。在本发明另一实施方案中，贴片或药物递送装置包含标准的无香料的洗剂。在另一实施方案中，生物相容性赋形剂可以包括甘油、矿物油、聚卡波非、卡波姆934P、氢化棕榈油、甘油酯、氢氧化钠、山梨酸和纯水。
在一些实施方案中，透皮贴片含有约5-5000mg；或约5-4000mg；或约5-3000mg；或约5-2000mg；或约5-1000mg；或约5-500mg；或约5-100mg；或约5-50mg的根据本发明使用的化合物。在一些实施方案中，透皮贴片在6天；或5天；或4天；或3天；或2天；或1天的时段内实施根据本发明使用的化合物的持久释放。
对于肠内应用，特别适合的是单位剂量形式，例如含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂或类似物的片剂、糖衣丸或胶囊，所述载体优选是乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉；粒子固体，例如颗粒；和液体和半液体，例如糖浆和酏剂等，其中活性化合物受可差异降解的包衣保护，例如通过微囊化、多层包衣等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、颗粒剂、悬液和溶液尤其适合口服施用。每个单位剂量，例如每汤匙液体或每个片剂或糖衣丸含有例如5-5000mg的每种活性剂或根据本发明使用的化合物。
在一些实施方案中，药学可接受的载体是生物粘附载体。在一些方面，生物粘附载体是交联的水不溶性但水可溶胀性的聚羧酸聚合物。交联的聚羧酸聚合物制剂大体描述于美国专利号4,615,697(下文称为"'697专利")，其在此通过引用并入。一般而言，这种制剂中至少约80%的聚合物单体可以含有至少一个羧基官能度。交联剂的存在量可以提供以允许系统与靶上皮表面保持足够时间附着的生物粘附，以允许发生所需的剂量给药。当交联剂以聚合物的约0.1%至6.0%重量存在时，可以达到这种优选的生物粘附水平，只要达到适当的生物粘附水平，约1.0%至2.0%重量是最优选的。还可以通过商业途径可获得的、用于测量粘附强度的表面张力计来测量生物粘附。
通过改变聚合物中交联剂的量，可以调节聚合物制剂以控制根据本发明使用的化合物的释放速率。适合的交联剂包括二乙烯基乙二醇、二乙烯基苯、N,N-二烯丙基丙烯酰胺、3,4-二羟基-1,5-己二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯和类似物质。适用于此类制剂的优选聚合物是聚卡波非(U.S.P.)，其可商业途径获自B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland,Ohio，商品名
Figure BDA00002106439500221
-M1。美国药典，1995版，United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,Md.,第1240-41页，指示聚卡波非是与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。聚卡波非是阴道保湿霜
Figure BDA00002106439500222
的主要成分。它还已经用作具有其他活性物质(例如孕酮)(参见美国专利号5,543,150)和壬苯醇醚-9(Advantage-S)(参见美国专利号5,667,492)的组合物的基底。'697专利中提及了可用于此类药物递送系统制剂的其他有用的生物粘附聚合物。例如，这些包括与例如3,4-二羟基-1,5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物，和与例如二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸聚合物。
通常，这些聚合物可能不以其盐形式使用，因为这将降低其生物粘附能力。此类生物粘附聚合物可以通过常规的自由基聚合技术来制备，使用诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等引发剂。'697专利提供了有用的生物粘附剂的示例性制备。
生物粘附制剂的形式可以是凝胶、乳膏、片剂、丸剂、胶囊、栓剂、膜剂或粘附于粘膜并且不容易被洗掉的任何其他药学可接受形式。在此通过引用并入的'697专利还描述了不同制剂。
此外，为了递送系统的最大或期望效力或者为了患者舒适，'697专利中教导的添加剂可以与制剂中的交联聚合物混合。例如，此类添加剂包括润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶形成剂、片剂形成剂、丸剂形成剂、栓剂形成剂、膜剂形成剂、乳膏形成剂、崩解剂、包衣、粘合剂、媒介物、着色剂、味道和/或气味控制剂、湿润剂、粘度控制剂、pH调节剂和类似物质。
根据本发明使用的化合物或其他任选药物可以作为混合物或者作为单独的单位剂量形式彼此同时或在一天中的不同时间施用。优选至少每天一次(除非以连续递送活性剂的剂型施用)和更优选每天数次，例如以2至6个分次剂量施用化合物和任选药物。典型剂量是每种活性剂约0.5mg至1000mg。
可以较低的剂量方案开始，并且剂量可以增加，直至达到积极效果，或者例如在危急情况下可以较高的剂量方案开始，并且在实现症状减轻时下调剂量。
在一些实施方案中，本发明方法包括阴道内插入装置，该装置在药学可接受的无毒性载体中包含用于治疗痛经的根据本发明使用的化合物。组合物与适当的递送装置或系统组合，所述递送装置或系统允许通过阴道粘膜将药物经阴道递送至子宫。药物递送系统的实例包括但不限于棉塞装置、阴道环、子宫托、片剂、阴道栓、阴道海绵、生物粘附片、生物粘附微粒、乳膏、洗剂、泡沫、软膏、溶液和凝胶。可选地，它可以是栓剂壁上的包衣或充满含液体药物的溶液、洗剂或生物粘附粒子悬液的海绵或其他吸收性材料。有效递送治疗剂至子宫或阴道上皮的药物递送系统的任何形式意图包括在本发明范围内。
在一些实施方案中，装置是具有近端和远端的吸收性阴道棉塞装置。位于远端的是用于递送化合物至阴道上皮的部件。装置还包括将从靠近近端的子宫排出的流体优先运至棉塞、从而防止流体与化合物接触的部件。装置还具有用于取回装置的部件，例如棉塞、阴道环和隔膜中使用的线绳或条带。在本发明的另一实施方案中，药物递送装置可以是阴道栓剂。
在一些实施方案中，化合物和任选药物是用于增强化合物和药物吸收的微球形式。微粒具有10-100pm的直径，并且可以由淀粉、明胶、白蛋白、胶原或葡聚糖制备。
化合物还可以被加入可以使用涂敷器应用至阴道的乳膏、洗剂、泡沫、糊剂、软膏和凝胶中。制备乳膏、洗剂、泡沫、糊剂、软膏和凝胶形式药物的方法可以参见文献。适合系统的实例是标准的无香料洗剂，含有甘油、神经酰胺、矿物油、矿脂、尼泊金酯、香料和水。适合用于本发明组合物的无毒性药学可接受系统对于药物制剂领域技术人员而言是明显的，并且实例描述于REMINGTON'S Pharmaceutical Sciences，第19版，A.R.Gennaro编辑，1995。适合载体的选择将取决于所需特定剂型的确切性质，例如，是否将活性成分配制成乳膏、洗剂、泡沫、软膏、糊剂、溶液或凝胶，还取决于化合物。
赋形剂可以是药物产品或其他片剂生产中使用的惰性或无活性物质，包括但不限于作为粘合剂、崩解剂、包衣、压制/包封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、胃肠外剂、增甜剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿制粒剂使用的任何物质。粘合剂包括例如卡波普(carbopol)、聚维酮、黄原酸胶等；包衣包括例如醋酞纤维素、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糖糊精等；压制/包封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏和洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；胃肠外剂包括例如甘露糖醇、聚维酮等；增塑剂包括例如癸二酸二丁酯、聚醋酸乙烯酞酸酯等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原酸胶等；增甜剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
在本发明各个方面和实施方案内的某些实施方案中，化合物以约2000μg(或2mg)、约1200μg、约1000μg、约800μg、约600μg、约450μg、约400μg、约250μg和约200μg(或0.2mg)的量施用。在其他实施方案中，化合物以约200μg至约2000μg的量施用。
在本发明各个方面和实施方案内的某些实施方案中，化合物被施用达约6天、达约5天、达约4天、达约3天、达约2天、达约1天、达约8小时(h)、达约2h、达约1h、达约45min、达约30min和达约15min的时段。化合物可以各种施用速率施用，持续各种时段。
除非另外说明，所有温度以摄氏度计。而且，在这些实施例和别处中，缩写具有以下含义：
CaCl2=氯化钙
g=克
Kg=千克
KCl=氯化钾
KH2PO4=磷酸二氢钾
L=升
mg=毫克
μg=微克
MgCl2=氯化镁
min=分钟
mm=毫米
mL=毫升
nmol=纳摩尔
NaCl=氯化钠
NaHCO3=碳酸氢钠
Na2HPO4=磷酸钠
提供以下实施例以示例说明如本文公开和要求保护的发明的选定实施方案。
实施例
本文提供的实施例和附图中的化合物MN-221指下式的硫酸盐：
(-)-双(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基]乙基}氨基)-1,2,3,4-四氢萘-7-基]氧基}-N,N-二甲基-乙酰胺)单硫酸盐.
Figure BDA00002106439500261
MN-221可以根据文献报道的方法来合成。参见例如美国专利号6,133,266，其在此通过引用整体并入。
以下提供的研究利用怀孕受试者的子宫收缩作为研究在月经之前或月经期间罹患痛经的女性受试者的子宫收缩的模型。由于MN-221对平滑肌收缩性的直接效应，MN-221的施用证明是痛经的有效疗法。
以下研究中使用的测试设备有：张力传感器45196A，力位移传感器45196A，FD Pick-up SB-1T(力位移传感器)，FD Pick-up TB-611T(力位移传感器)，转变放大设备1829(应变压力放大器)，放大器箱7747，放大器箱7903，应变压力放大器AP-601G；放大器箱RMP-6004；描笔式记录仪：RECTI-HORIZ 8K10(Rectigraph)，描笔式记录仪：RECTI-HORIZ 8K20(Rectigraph)，恒温室：Thermominder DX-10，电子天平PG3001-S，Pan电子天平MC210S，电子天平1412MP8，药物冷藏柜：MPR-1010R，医疗冰箱MDF-U332，和水纯化系统：Autostil WG-75。
实施例1
MN-221对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的效应
本研究对比了MN-221和其他β-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的效应。
材料
测试物质是MN-221；对照物质是获自Solvay Pharmaceuticals B.V.的盐酸利托君(盐酸(±)-赤型-1-(p-羟基苯基)-2-[2-(p-羟基苯基)乙基氨基]-1-丙醇)；并且阳性对照物质是获自SIGMA的异丙基肾上腺素酒石酸氢盐。研究中使用的其他化学制品获自Nacalai Tesque,Inc.；Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.；和Yoneyama Yakuhin Kogyo Co.,Ltd。
13周大(怀孕21天)的Sprague Dawley(SD)品系大鼠来源是Japan SLC,Inc。设定至少1周的检疫期。在检疫期开始和结束时测量体重并观察健康状况。在检疫期间，通过用魔术墨水(Magic Ink)在尾根部写上动物编号来标识每只动物。将动物圈养在笼中，每组5只或更少。允许它们自由摄食(啮齿类动物饮食CE-2固体食物；Clea Japan,Inc.)和饮水(Hotaka-cho的经紫外线照射的自来水)。动物房的温度和湿度保持恒定(分别是23℃±3℃和50±10%)。使用室内灯开启12小时(从8:00am至8:00pm)的照明周期。
实验方法
1.测试组、药物浓度和样品数目
表1
Figure BDA00002106439500271
2.测试物质、对照物质和阳性对照物质的制备
称取每种物质并溶解于蒸馏水以具有1×10-2mol/L的浓度。按需要连续稀释(1至10)每种溶液，MN-221被稀释至1×10-8mol/L，盐酸利托君被稀释至1×10-7mol/L，并且异丙基肾上腺素酒石酸氢盐被稀释至1×10-9mol/L。
3.营养液的制备
Locke-Ringer溶液：称取以下物质并溶于蒸馏水以制成10L：90.0gNaCl，4.2g KCl，2.85g CaCl2，4.25g MgCl2·6H2O，5.0g葡萄糖，和5.0gNaHCO3。
4.实验操作
本研究的实验操作如T.Kawarabayashi等人1所报道的。在对每一只怀孕21天的SD品系大鼠放血至死之后，分离子宫以制备达8个沿纵向肌肉方向的子宫肌层条(约4mm×10mm)，避免与胎盘粘附。
将每个子宫肌层条以约1.0g的负荷悬浮于含有10mL Locke-Ringer溶液的37℃器官浴(通入了95%O2+5%CO2气体)中。在肌肉自发收缩的强度和频率变得稳定之后，添加蒸馏水。5分钟之后，以5分钟的间隔累积添加测试物质、对照物质或阳性对照物质。通过力位移传感器将子宫肌层收缩力传送至应变压力放大器并在Rectigraph上记录。
数据处理方法
1.数据计算方法
将添加蒸馏水之后5分钟期间子宫收缩总和设为100%，根据每种物质添加之后子宫收缩的总和计算对每种浓度的测试物质、对照物质或阳性对照物质的响应率。从分析中排除强度(张力)为0.2g或更低的可变点(峰)。出现以下事件任何一种的样品不用于本研究或从分析中排除。
排除的样品
1.在添加所述物质之一之前5分钟内没有自发收缩3次或更多次的样品。
2.在第二浓度之前显示50%或更高抑制效应的样品(因为第一浓度被设定为几乎不发挥抑制效应)。
3.通过累积添加所述物质之一而获得的收缩抑制曲线与50%抑制线交叉3次或更多次的样品(因为这导致EC50值不清楚)。
4.当每种物质以其最高浓度添加时没有显示50%抑制的样品(因为不可能计算EC50值)。
2.统计分析及处理
使用
Figure BDA00002106439500291
Excel 2000(Microsoft Corp.)综合和分析数据并制作表格和附图。使用针对每个样品获得的浓度响应曲线(X轴：添加的药物浓度的对数值，Y轴：响应率)，从连接高于和低于50%的两个浓度的直线计算抑制子宫收缩50%的浓度(EC50)的负对数值(pD2)，并转换为EC50。计算通过每个浓度的测试物质、对照物质和阳性对照物质溶液的收缩的平均值及其标准误差以及EC50和pD2值，并提供至2位小数。
Windows的SAS系统(Release 8.2)及其相关软件SAS临床前包(Version5.0)(SAS Institute Inc.)用于统计分析。对于pD2和EC50值的组间对比，使用Bartlett检验法来检验每个值的方差。当方差相等时，进行参数的Tukey多重对比检验。当方差不等时，进行非参数的Tukey多重对比检验。在任一情况下，认为两侧的小于5%的概率水平指示显著性差异。因此，参数的Tukey检验结果用于pD2值，而非参数的Tukey检验结果用于EC50值。
结果
MN-221以浓度依赖性方式抑制了分离自怀孕大鼠的子宫肌的自发收缩(图1)。该物质的EC50和pD2值分别是1.01±0.27nmol/L和9.16±0.14(表2)。盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐也以浓度依赖性方式抑制了自发收缩(图1)。盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐的EC50(pD2)值分别是39.81±13.28nmol/L(7.59±0.13)和0.42±0.10nmol/L(9.52±0.13)(表2)。发现了以下次序的对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的抑制效应：异丙基肾上腺素酒石酸氢盐≥MN-221>盐酸利托君。
表2：β-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的抑制效应
Figure BDA00002106439500301
数据代表平均值+标准误差。
*P<0.05：指示与盐酸利托君相比的显著性差异(Tukey多重对比检验)。
#P<0.05：指示与异丙基肾上腺素酒石酸氢盐对比的显著性差异(Tukey多重对比检验)。
参考文献
1)Kawarabayashi T,Kobayashi M,Akahane M,Ajisawa Y.Comparison of invitro and in vivo inhibitory effects of peptide and nonpeptide oxytocin antagonists onradioligand binding and uterine contractility of rats during pregnancy.Am J ObstetGynecol 1996；175：1348-55.
实施例2
MN-221和各种β-肾上腺素受体的受体拮抗剂对怀孕大鼠子宫肌自发收缩的相互作用
本研究通过检查MN-221对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的抑制效应与各种β-肾上腺素受体拮抗剂的效应之间的相互作用来说明MN-221的作用机制，所述β-肾上腺素受体拮抗剂包括CGP 20712A1(选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂)、ICI 118,5512(选择性β2-肾上腺素受体拮抗剂)和SR 59230A3(选择性β3-肾上腺素受体拮抗剂)。
材料
测试物质是MN-221。研究中使用的其他化学制品获自Nacalai Tesque,Inc.；SIGMA；Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.；和Yoneyama YakuhinKogyo Co.,Ltd.。
13周大(怀孕21天)的Sprague Dawley(SD)品系大鼠来源是Japan SLC,Inc。设定至少1周的检疫期。在检疫期开始和结束时测量每只动物的体重并观察健康状况。在检疫期间，通过用魔术墨水(Magic Ink)在尾根部写上动物编号来标识每只动物。将动物圈养在笼中，每组5只或更少。允许它们自由摄食(啮齿类动物饮食CE-2固体食物；Clea Japan,Inc.)和饮水(Hotaka-cho的经紫外线照射的自来水)。动物房的温度和湿度保持恒定(分别是23℃±3℃和50±10%)。使用室内灯开启12小时(从8:00am至8:00pm)的照明周期。
实验方法
1.测试组、药物浓度和样品数目
表1
Figure BDA00002106439500311
2.测试物质和浓度的制备
称取适量MN-221并溶解于蒸馏水以制备1×10-2mol/L的溶液，按需要用蒸馏水连续稀释(以1至10的比率)以制备达1×10-8mol/L的溶液。然后，以下述浓度范围累积添加MN-221。
表2
3.营养液和其他溶液的制备
Locke-Ringer溶液：称取以下物质并溶于蒸馏水以制成10L：90.0gNaCl，4.2g KCl，2.85g CaCl2，4.25g MgCl2·6H2O，5.0g葡萄糖，和5.0gNaHCO3。
CGP 20712A溶液：称取CGP 20712A并溶于蒸馏水以制备1×10-3mol/L的溶液。该溶液用作贮液并分成几份以低温保存。在实验日，将合适的一份用蒸馏水连续稀释(以1至10的比率)至1×10-7mol/L。
ICI 118,551溶液：称取ICI 118,551并溶于蒸馏水以制备1×10-3mol/L的溶液。该溶液用作贮液并分成几份以低温保存。在实验日，将合适的一份用蒸馏水连续稀释(以1至10的比率)至1×10-6mol/L。
SR 59230A溶液：称取SR 59230A并溶于DMSO以制备1×10-3mol/L的溶液。该溶液用作贮液并分成几份以低温保存。在实验日，将合适的一份用蒸馏水连续稀释(以1至10的比率)至1×10-6mol/L。
4.实验操作
本研究的实验操作如T.Kawarabayashi等人4所报道的。在对每一只怀孕21天的SD品系大鼠放血至死之后，分离子宫以制备8个沿纵向肌肉方向的子宫肌层样品(约4mm×10mm)，避免与胎盘粘附。将每个子宫肌层样品以约1.0g的负荷悬浮于含有10mL Locke-Ringer溶液的37℃器官浴(通入了95%O2+5%CO2气体)中。在悬浮样品的自发收缩强度和频率变得稳定之后，向浴中添加每种拮抗剂或蒸馏水以预处理它们约15分钟。随后，以5分钟的间隔累积添加MN-221的溶液(以如上所述3×10-11至1×10-6mol/L的浓度范围)。通过力位移传感器将每个样品的收缩力输出至应变压力放大器并用Rectigraph记录。
数据处理
1.数据计算方法
将每个浓度的MN-221的响应率计算为添加MN-221之后5分钟的子宫收缩总和与添加MN-221之前5分钟的子宫收缩总和之比：将在添加MN-221之前的子宫收缩总和设定为100%。从分析中排除强度(张力)为0.2g或更低的可变点(峰)。符合以下标准的任何一个的样品从分析中丢弃或去除。
排除的样品
1.在添加MN-221之前5分钟内没有自发收缩至少3次的样品。
2.在添加第三浓度的MN-221之前显示50%或更高抑制效应的样品(因为以几乎没有抑制效应的起始浓度添加药物)。
3.通过累积添加MN-221而获得的收缩抑制曲线与50%抑制线交叉3次或更多次的样品(因为这导致EC50值不清楚)。
4.即使当MN-221以其最高浓度添加时也没有抑制至少50%的样品(因为不可能计算EC50值)。
2.统计分析及处理
使用
Figure BDA00002106439500331
Excel 2000(Microsoft Corp.)综合或计算数据并制作附图和表格。使用针对每个样品获得的浓度响应曲线(X轴：添加的MN-221浓度的对数值，Y轴：响应率)，从连接高于和低于50%的最近的两个浓度响应率的直线计算抑制子宫收缩50%的浓度(EC50)的负对数值(pD2)，然后转换为EC50(单位：mol/L)。使用该EC50值计算添加拮抗剂时的EC50(对于每个样品)与未添加拮抗剂时的EC50(整个对照组的平均值)的浓度比(CR)以及CR-1的对数值(log[CR-1])。
然后，在X轴(对数值)上绘制添加的拮抗剂浓度并在Y轴上绘制log(CR-1)(Schild曲线)，以使用线性近似(Schild回归5)计算X-轴截距(pA2)值和直线斜率。将该斜率与1的斜率做统计学对比(配对t检验；认为小于5%的概率水平是显著的)。然而，当浓度响应曲线在添加拮抗剂时没有明显右移时，决定不进行Schild回归。因此，因为浓度响应曲线没有明显右移，没有对CGP和SR治疗组进行Schild回归。计算获得的每个数据点的平均值和标准误差并指示至两位小数(或3个有效数字)。
结果与讨论
MN-221浓度依赖性地抑制了分离自怀孕大鼠的子宫肌的自发收缩(附图中的对照)，EC50(pD2)值是0.843±0.221nmol/L(9.17±0.09)(表3)。选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂CGP 20712A对于浓度达1×10-8mol/L的MN-221的效应没有明显拮抗效应(图2)。类似地，选择性β3-肾上腺素受体拮抗剂SR 59230A对于浓度达3×10-8mol/L的MN-221的效应没有明显拮抗效应(图4)。相比之下，选择性β2-肾上腺素受体拮抗剂ICI 118,551对MN-221的子宫收缩抑制效应具有浓度依赖性的拮抗效应(图3A)。Schild回归的结果显示ICI 118,551的拮抗效应具有9.30±0.11的pA2值和0.87±0.23的斜率，这与1的斜率没有显著性差异(图3B)。
表3：各种β-肾上腺素受体拮抗剂对MN-221对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的抑制效应的效应。
Figure BDA00002106439500351
每个数据指示平均值±标准误差。
因为仅ICI118,551对MN-221的子宫收缩抑制效应具有竞争性的拮抗效应，考虑MN-221对分离自怀孕大鼠的子宫肌自发收缩的抑制效应可能是经由β2-肾上腺素受体的响应。
参考文献
1)Dooley DJ,Bittiger H,Reymann NC.CGP 20712A：a useful tool forquantitating beta 1-and beta 2-adrenoceptors.Eur J Pharmacol 1986；130：137-9.
2)Bilski AJ,Halliday SE,Fitzgerald JD,Wale JL.The pharmacyology of a beta2-selective adrenoceptor antagonist(ICI 118,551).J Cardiovasc Pharmacol 1983;5:430-7.
3)Manara L,Badone D,Baroni M,Boccardi G,Cecchi R,Croci T等人.Functional identification of rat atypical beta-adrenoceptors by the first beta 3-selective antagonists,aryloxypropanolaminotetralins.Br J Pharmacol 1996;117:435-42.
4)Kawarabayashi T,Kobayashi M,Akahane M,Ajisawa Y.Comparison of invitro and in vivo inhibitory effects of peptide and nonpeptide oxytocin antagonists onradioligand binding and uterine contractility of rats during pregnancy.Am J ObstetGynecol 1996;175:1348-55.
5)Arunlakshana O,Schild HO.Some quantitative uses of drug antagonists.Br JPharmacol 1959;14:48-58.
实施例3
MN-221对分离自怀孕大鼠的子宫肌中药物诱导的收缩的效应
本研究说明MN-221以及其他β-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕大鼠的子宫肌中前列腺素(PG)F2α-和催产素诱导的收缩的效应。
材料
测试物质是MN-221；对照物质是获自Solvay Pharmaceuticals B.V.的盐酸利托君(盐酸(±)-赤型-1-(p-羟基苯基)-2-[2-(p-羟基苯基)乙基氨基]-1-丙醇)；并且阳性对照物质是获自SIGMA的异丙基肾上腺素酒石酸氢盐。本研究中使用的其他化学制品获自Nacalai Tesque,Inc.；SIGMA；Teikoku Hormone MFG；OnoPharmaceutical Co.,Ltd.；Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.；和YoneyamaYakuhin Kogyo Co.,Ltd。
13周大(怀孕21天)的Sprague Dawley(SD)品系大鼠来源是Japan SLC,Inc。设定至少3天的检疫期。在检疫期开始和结束时测量体重并观察健康状况。在检疫期间，通过用魔术墨水(Magic Ink)在尾根部写上动物编号来标识每只动物。将动物圈养在笼中，每组5只或更少。允许它们自由摄食(啮齿类动物饮食CE-2固体食物；Clea Japan,Inc.)和饮水(Hotaka-cho的经紫外线照射的自来水)。动物房的温度和湿度保持恒定(分别是23℃±3℃和50±10%)。使用室内灯开启12小时(从8:00am至8:00pm)的照明周期。
实验方法
1.测试组、浓度和样品数目
1.1PG F2α诱导的收缩
表1
Figure BDA00002106439500361
Figure BDA00002106439500371
1.2催产素-诱导的收缩
表2
Figure BDA00002106439500372
2.测试、对照和阳性对照物质溶液的制备
称取每种物质并溶于蒸馏水以具有1×10-2mol/L的浓度。按需要连续稀释(1至10)每种溶液，MN-221被稀释至1×10-8mol/L，盐酸利托君被稀释至1×10-7mol/L，并且异丙基肾上腺素酒石酸氢盐被稀释至1×10-9mol/L。
3.营养液和其他溶液的制备
改良的Locke-Ringer溶液：称取以下物质并溶于蒸馏水以制成10L：88.0g NaCl，4.0g KCl，0.4g CaCl2，0.38g MgCl2·6H2O，0.2g KH2PO4，2.02gNa2HPO4·12H2O，5.0g葡萄糖，和4.0g NaHCO3。
PG F 2α 溶液：按需要用蒸馏水稀释
Figure BDA00002106439500381
·F注射剂1000(在2mL安瓿瓶中含有2000μg PG F2α)以制备500μg/mL溶液。
催产素溶液：按需要用蒸馏水稀释5单位
Figure BDA00002106439500382
-O(在1mL安瓿瓶中含有5单位催产素)以制备100mU/mL溶液。
毛喉素溶液：称取适量毛喉素并溶于DMSO以制备1×10-2mol/L溶液，在使用前室温避光保存。
4.实验操作
在对怀孕17天的SD品系大鼠放血至死之后，分离子宫以制备每只动物达8个沿纵向肌肉方向的子宫肌层条(约4mm×10mm)，同时避免与胎盘粘附。将每条以约1.0g的负荷悬浮于含有10mL改良的Locke-Ringer溶液的26℃器官浴(通入了95%O2+5%CO2气体)中。在悬浮样品的静态张力变得稳定之后，添加5μg/mL PG F2α或1mU/mL催产素以诱导收缩。在允许样品静置至少30分钟以确认稳定节律性收缩的频率和强度之后，以5分钟的间隔累积添加测试、对照或阳性对照物质溶液。在处理结束后，添加1×10-5mol/L毛喉素以获得最大松弛。通过力位移传感器将子宫样品的收缩力传至应变压力放大器并记录在Rectigraph上。
数据处理方法
1.数据计算方法
将治疗之前5分钟的子宫收缩总和设为100%，根据治疗之后针对PG F2α-和催产素诱导的收缩的子宫收缩总和，计算对每种浓度的测试物质、对照物质或阳性对照物质的响应率。然后，使用获得的响应率制作每个样品的浓度响应曲线。将通过添加毛喉素获得的最大松弛设为基线。从分析中排除强度(张力)为0.g或更低的可变点(峰)。出现以下事件任何一种的样品不用于本研究或从分析中排除。
排除的样品
1.在测试物质治疗之前5分钟内没有产生PGF2α或催产素诱导的收缩至少3次的样品。
2.在第二浓度之前显示50%或更高抑制效应的样品(因为第一浓度被设定为几乎不发挥抑制效应)。
3.通过累积治疗而获得的收缩抑制曲线与50%抑制线交叉3次或更多次的样品(因为不能获得清楚的EC50值)。
4.当每个溶液以其最高浓度添加时没有抑制收缩至少50%的样品(因为不可能计算这种样品的EC50值)。
2统计分析及处理
使用
Figure BDA00002106439500391
Excel 2000(Microsoft Corp.)综合和计算数据并制作表格和附图。使用针对每个样品制作的浓度响应曲线(X轴：添加的物质浓度的对数值，Y轴：响应率)，从连接刚好高于和低于50%的2个浓度的直线计算抑制子宫收缩50%的浓度(EC50)的负对数值(pD2)，然后转换为EC50(单位：mol/L)。计算通过每个浓度的测试物质、对照物质和阳性对照物质溶液的收缩的平均值及其标准误差及其pEC50和EC50值：pEC50的平均值和标准误差表示至2位小数，并且EC50值的平均值和标准误差表示为3个有效数字。
Windows的SAS系统(Release 8.2)(SAS Institute Inc.)及其相关软件SAS临床前包(Version 5.0)(SAS Institute Inc.)用于统计分析。对于组间对比，使用Bartlett检验法来检验方差。当方差相等时，进行参数的Tukey多重对比检验。当方差不等时，进行非参数的Tukey多重对比检验。在任一情况下，认为两侧的小于5%的概率水平指示显著性差异。因此，参数的Tukey检验结果用于PGF2α诱导的收缩的pEC50值，而非参数的Tukey检验结果用于PG F2α诱导的收缩的EC50值和催产素诱导的收缩的EC50和pEC50值。
结果与讨论
MN-221以浓度依赖性方式抑制了分离自怀孕大鼠的子宫肌的PG F2α诱导的收缩(图5)，EC50和pEC50值分别是66.4±19.3nmol/L和7.29±0.10(表3)。盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐也以浓度依赖性方式抑制了分离自怀孕大鼠的子宫肌的PG F2α诱导的收缩(图5)，EC50(pEC50)值分别是3430±720nmol/L(5.58±0.11)和5.10±0.633nmol/L(8.32±0.05)(表3)。MN-221对PG F2α诱导的子宫收缩的抑制效应的效价显著不同于盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐。
表3：β-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕大鼠的子宫肌的PG F2α诱导的收缩的抑制效应
Figure BDA00002106439500401
通过添加5μg/mL PG F2α而诱导子宫收缩。
数据代表10个样品的平均值+标准误差。
*P<0.05：指示与盐酸利托君的显著性差异(Tukey多重对比检验)。
#P<0.05：指示与异丙基肾上腺素酒石酸氢盐的显著性差异(Tukey多重对比检验)。
MN-221以浓度依赖性方式抑制了分离自怀孕大鼠的子宫肌的催产素诱导的收缩(图6)，EC50和pEC50值分别是2.25±0.440nmol/L和8.73±0.09(表4)。盐酸利托君和异丙基肾上腺素酒石酸氢盐也以浓度依赖性方式抑制了分离自怀孕大鼠的子宫肌的催产素诱导的收缩，EC50(pEC50)值分别是133±16.8nmol/L(6.92±0.07)和0.556±0.0412nmol/L(9.27±0.03(表4)。MN-221对催产素诱导的子宫收缩的抑制效应的效价显著不同于盐酸利托君，但与异丙基肾上腺素酒石酸氢盐无显著性差异。
表4：β-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕大鼠的子宫肌的催产素诱导的收缩的抑制效应
Figure BDA00002106439500411
通过添加1mU/mL催产素而诱导子宫收缩。
数据代表10个样品的平均值+标准误差。
*P<0.05：指示与盐酸利托君的显著性差异(Tukey多重对比检验)。
#P<0.05：指示与异丙基肾上腺素酒石酸氢盐的显著性差异(Tukey多重对比检验)。
观察到异丙基肾上腺素酒石酸氢盐对分离自怀孕大鼠的子宫肌的PG F2α诱导的收缩的最大抑制效应，随后是MN-221，然后是盐酸利托君。观察到异丙基肾上腺素酒石酸氢盐对分离自怀孕大鼠的子宫肌的催产素诱导的收缩的最大抑制效应，随后是MN-221，然后是盐酸利托君，前2种物质之间无显著性差异。
实施例4
MN-221对麻醉怀孕大鼠子宫活动的效应
本研究说明MN-221与其他β2-肾上腺素受体激动剂对麻醉怀孕大鼠子宫活动、母体心率增加和母体平均血压的效应的对比。
13周大(怀孕21天)的Sprague Dawley(SD)品系大鼠来源是Japan SLC,Inc。分别称取测试物质MN-221；盐酸利托君；酒石酸美卢君(HSR-81)；和硫酸特布他林(Sigma)并溶解于生理盐水。考虑施用剂量浓度，使用生理盐水进行进一步稀释。
MN-221以0.1、0.3、1.0、3.0和10.0μg/kg/min剂量给药。
盐酸利托君以3.0、10.0、30.0、100.0和300.0μg/kg/min剂量给药。
酒石酸美卢君(HSR-81)以0.3、1.0、3.0、10.0和30.0μg/kg/min剂量给药。
硫酸特布他林以0.3、1.0、3.0、10.0和30.0μg/kg/min剂量给药。
用尿烷麻醉大鼠，基于气球法进行实验。通过压力传感器将子宫活动和母体平均血压导至压力放大器。至于心率，将脉波导至转速计。使用整流图来记录。每15分钟静脉内和累积施用测试物质、对照物质或阳性对照物质，同时逐渐提高剂量。
MN-221和其他β2-肾上腺素受体兴奋剂以剂量依赖方式抑制了子宫活动(图7和8A,表1)。
表1：各种β2-肾上腺素受体兴奋剂对麻醉怀孕大鼠子宫活动的效应：ED30值的对比
  药物   ED30值*
  MN-221   0.13
  利托君   51.45
  HSR-81   0.56
  特布他林   0.72
*：μg/kg/min
MN-221的效价是HSR-81效价的约4倍，是利托君效价的约400倍，并且是特布他林效价的约5.5倍。实验使用的所有β2-肾上腺素受体兴奋剂以剂量依赖方式增加了母体心率并降低了母体平均血压(图8B和8C)。然而，MN-221增加心率的效应显著弱于其他药剂的任何一种，并且MN-221对母体平均血压的下降也是显著小的。因此，本研究说明，与诸如特布他林、利托君或HSR-81的其他β-肾上腺素受体兴奋剂相比，MN-221在受试者中导致可忽略的不良副作用或没有不良副作用。
本研究还说明MN-221在足以抑制子宫活动的剂量下对母体心率和平均血压具有弱作用，显示该药剂在器官选择性方面优于其他β-肾上腺素受体兴奋剂。
实施例5
MN-221对怀孕绵羊及其胎儿的催产素诱导的子宫收缩、心血管系统和一般代谢的效应
本研究说明MN-221对怀孕绵羊及其胎儿的催产素诱导的子宫收缩、心血管系统和一般代谢的效应。
体重74-88kg、怀孕118-127天的Suffolk品系绵羊的来源是Sankyo LaboService Co.。
称取MN-221(0.001、0.003、0.01、0.03、0.1和0.3μg/kg/min)并溶解于生理盐水。在怀孕123-125天时，给绵羊输注催产素(1.0mU/kg/min)以诱导子宫收缩。1小时后，在MN-221组(N=4)，连续3小时输注MN-221，开始以0.001μg/kg/min的剂量持续30min，每30min逐步增加至0.3μg/kg/min。对照接受盐水作为替代(N=4)。
剂量超过0.03μg/kg/min的MN-221抑制催产素诱导的子宫收缩超过90%(图9&10)。在两组之间发现了以下参数的显著性差异：母体心率、舒张压、平均血压、碱剩余、血液K+、血液乳酸、血浆葡萄糖、血浆胰岛素、血浆非酯化脂肪酸水平和胎儿血浆葡萄糖和血浆胰岛素水平(图11、12、13、14&15)。剂量超过0.03μg/kg/min的MN-221显著抑制了催产素诱导的子宫收缩并且显示降低的心血管和代谢副作用。
实施例6
MN-221对怀孕兔的分离子宫肌自发收缩的效应
本研究说明MN-221与其他β-肾上腺素受体激动剂相比，对怀孕兔的分离子宫肌自发收缩的效应。24周大(怀孕29天)的新西兰白色品系兔的来源是Kitayama Labes Co.Ltd.。
分别称取测试物质MN-221；盐酸利托君；酒石酸美卢君(HSR-81)；酒石酸异丙基肾上腺素(Sigma)；和硫酸特布他林(Sigma)并溶解于蒸馏水。考虑施用剂量浓度，使用蒸馏水进行进一步稀释。
MN-221以10-10、3x10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6mol/L剂量给药。
盐酸利托君以10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6、3x10-6、10-5mol/L剂量给药。
酒石酸美卢君(HSR-81)以10-10、3x10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10- 7、3x10-7、10-6mol/L剂量给药。
酒石酸异丙基肾上腺素以10-10、3x10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10- 7、3x10-7、10-6mol/L剂量给药。
硫酸特布他林以10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6、3x10-6、10-5mol/L剂量给药。
分离怀孕兔的子宫肌，并基于器官浴方法进行实验。在子宫肌样本悬浮并且自发收缩稳定之后，每10min施用测试物质、对照物质或阳性对照物质，同时逐渐提高剂量。通过对比药物施用之前和之后10min的子宫收缩总和来评价药物效力，将药物施用之前10min的子宫收缩总和定义为100%。
测试中使用的MN-221和所有其他药物说明了针对分离子宫肌的催产素诱导的收缩的抑制效应。MN-221针对子宫肌自发收缩的抑制效应明显强于HSR-81、利托君和特布他林(图16&表1)。认为MN-221通过β2-肾上腺素受体抑制了怀孕兔的分离子宫肌的自发收缩。
表1：MN-221和其他β2-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕兔的子宫肌自发收缩的抑制效应的pD2值
  药物   N   pD2值
  MN-221   8   8.72±0.16
  盐酸利托君   8   6.87±0.12
  HSR-81   7   8.21±0.26
  酒石酸异丙基肾上腺素   8   8.69±0.17
  硫酸特布他林   7   7.05±0.24
实施例7
MN-221对怀孕兔的分离子宫肌的催产素诱导的收缩的效应
本研究说明MN-221与其他β2-肾上腺素受体激动剂相比，对怀孕兔的分离子宫肌的催产素诱导的收缩的效应。24周大(怀孕29天)的新西兰白色品系兔的来源是Kitayama Labes Co.Ltd.。
分别称取测试物质MN-221；盐酸利托君；酒石酸美卢君(HSR-81)；酒石酸异丙基肾上腺素(Sigma)；和硫酸特布他林(Sigma)并溶解于蒸馏水。考虑施用剂量浓度，使用蒸馏水进行进一步稀释。
MN-221以10-10、3x10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6mol/L剂量给药。
盐酸利托君以10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6、3x10-6、10-5mol/L剂量给药。
酒石酸美卢君(HSR-81)以10-10、3x10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10- 7、3x10-7、10-6mol/L剂量给药。
酒石酸异丙基肾上腺素以10-10、3x10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10- 7、3x10-7、10-6mol/L剂量给药。
硫酸特布他林以10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6、3x10-6、10-5mol/L剂量给药。
分离怀孕兔的子宫肌，并基于器官浴方法进行实验。在子宫肌样本悬浮并且催产素(1mU/mL)诱导的自发收缩稳定之后，每10min施用测试物质、对照物质或阳性对照物质，同时逐渐提高剂量。通过对比药物施用之前和之后10min的子宫收缩总和来评价药物效力，将药物施用之前10min的子宫收缩总和定义为100%。
测试中使用的MN-221和所有其他药物说明了针对分离子宫肌的催产素诱导的收缩的抑制效应。MN-221针对催产素诱导的子宫肌收缩的抑制效应明显强于HSR-81、利托君和特布他林(图17&表1)。认为MN-221通过β2-肾上腺素受体抑制了怀孕兔的分离子宫肌的催产素诱导的收缩。
表1：MN-221和其他β2-肾上腺素受体激动剂对分离自怀孕兔的子宫肌的催产
素诱导的收缩的抑制效应的pD2值
  药物   N   pD2值
  MN-221   8   8.60±0.09
  盐酸利托君   8   7.11±0.09
  HSR-81   8   8.12±0.21
  酒石酸异丙基肾上腺素   8   8.53±0.21
  硫酸特布他林   8   7.39±0.19
实施例8
MN-221对具有原发性痛经的妇女中子宫肌层活动、子宫血流量和下腹疼痛的效应
在年龄16至39岁妇女组中记录子宫肌层活动和子宫血流量。所有妇女具有25至32天的规律周期。她们规律性地遭受月经痛。所有妇女由于该病症而丧失劳动力，使得她们不得不每月放弃1至3天的工作，即使她们使用了非麻醉性的镇痛药。至少在月经首日，所有妇女都具有连续的下腹疼痛，其强度不同；大部分妇女还抱怨诸如恶心和呕吐等症状。记录期间的症状符合之前月经期间经历的那些症状。
在调查之前的月经周期中，所有妇女具有双相基础体温记录，并且血浆雌二醇和孕酮浓度在黄体期中段高于月经首日。做记录；每次在月经开始的24小时内开始，持续超过3小时。
通过微传感器导管将子宫肌层活动记录为子宫内压力变化。使传感器与放大器和电位器记录仪连接。通过基于测量从热式热敏电阻到周围组织血流的热稀释的技术，记录子宫血流量。使热敏电阻与基底子宫内膜接触放置，因此，记录主要反映该部位的血流量。通过子宫颈管将热敏电阻和压力传感器插入子宫。通过传感器导管的刚性并且通过在阴道内导管周围使用无菌贴而使接收器保持在适当位置。
要求患者报告记录期间的所有症状，包括月经痛的特征和强度的变化。MN-221以0.30mg、0.60mg或0.90mg的单次静脉内快速浓注来施用。在施用MN-221之前和之后，以5分钟的间隔记录脉搏率和动脉血压(通过听诊测量)。
施用MN-221之前的记录
不同妇女的子宫内压力的最大强度在200mm Hg和350mm Hg之间变化。收缩持续时间，即子宫内压力高于基础值的时间，一般在1.5分钟和3分钟之间变化，并且以每小时约20至40次的频率发生收缩。
在收缩期间，观察到子宫内压力的双峰或多峰。第一个峰通常是最高的。由微传感器给出的基础值是变化的。它一般在50mm Hg-75mm Hg之间。在界定清楚的收缩期间：局部子宫血流量总是下降。然而，最低流量通常出现在最大子宫内压力之后不久。血流量下降在高强度且长持续时间的收缩以及有时在其间没有松弛期的频繁收缩中最明显。
施用MN-221之后的记录
就子宫肌层活动、局部子宫血流量和疼痛而论，在所有妇女中对MN-221的响应在性质上是相同的。MN-221减少了子宫肌层活动，其中子宫收缩被药物抑制或者以更低的频率和强度出现。而且，收缩之间存在界定清楚的松弛期。
患者在MN-221注射后1分钟内或在输注之后报告了疼痛减轻。当达到对血流量的最大效应并且当子宫肌层活动被减少或消除时，患者完全没有疼痛。
MN-221的效应持续数小时；然后疼痛逐渐恢复。子宫肌层收缩和局部子宫血流量的相关变化重新开始其原始模式。在所有受试者中，MN-221基本上不引起心率、血压、心悸、震颤和/或潮红的增加。
实施例9
透皮施用MN-221缓解具有原发性痛经的妇女的严重疼痛的效应
本研究考察MN-221的透皮施用对具有严重原发性痛经的妇女的下腹疼痛的效应。
本研究在年龄15-39岁的妇女中进行。她们中，一些是未经产的，一些是经产的。所有妇女具有25至32天的规律周期。她们都已经遭受严重月经痛超过1年。所有妇女每月不能工作1-2天。在月经首日，她们具有强度不同的下腹疼痛，并且一些妇女伴随恶心和呕吐。
在试验开始之前，所有妇女被告知并给出她们的同意。以双盲交叉试验进行本研究，其中以随机的顺序在一个月经周期给患者施用MN-221透皮贴片并且在下一周期施用相同外观的安慰剂贴片。患者在每次月经结束之后回到医院，并评价她们的痛经症状。还评价治疗效果，并分为以下等级：无、弱和中等，到良好和非常好。研究中的所有妇女在试验前的月经周期中具有排卵征兆—月经中期温度升高。在月经疼痛期间，以5天透皮贴片施用MN-221或安慰剂。MN-221以约0.02mg/kg至1.5mg/Kg范围内的剂量施用。根据由患者使用并送至部门的所有卫生巾的血红蛋白含量来计算月经失血量。
与安慰剂相比，MN-221在妇女中产生具有减轻的阳性反应。差异是统计学上显著的。MN-221透皮贴片为月经妇女提供了在整个月经周期中的减轻。在所有受试者中，MN-221基本上不引起心率、血压、心悸、震颤和/或潮红的增加
要理解，虽然结合上述实施方案描述了本发明，但是之前的描述和实施例意图示例说明而非限制本发明的范围。本发明范围内的其他方面、优点和调整对于本发明所属领域的技术人员而言将是明显的。

Claims (21)

1.一种在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物：
Figure FDA00002106439400011
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II：
Figure FDA00002106439400012
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
Y是-N(R)2，其中每个R独立选自氢或C1-C6烷基，或者两个R连同与之结合的氮一起联合形成任选含有氧原子的3至7元杂环，
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
3.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式III：
Figure FDA00002106439400021
其代谢物、其前药或前述任何一种的药学可接受的盐。
4.权利要求1所述的方法，其中所述代谢物具有式IV：
Figure FDA00002106439400022
其中
n是选自1或2的整数；
X是C1-C6亚烷基；并且
*代表R构型、S构型或其混合物的碳原子，
或其药学可接受的盐。
5.一种在受试者中预防和/或治疗痛经或改善其症状的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式V化合物：
Figure FDA00002106439400031
6.权利要求1或5所述的方法，其中所述受试者是雌性哺乳动物。
7.权利要求1或5所述的方法，还包括给所述受试者施用选自由以下组成的组的药物：非甾体抗炎药、抗前列腺素、前列腺素抑制剂、COX-2抑制剂、局部麻醉剂、钙通道阻断剂、钠通道阻断剂、白三烯阻断剂、平滑肌抑制剂、血管扩张剂和能够抑制运动障碍性肌肉收缩的药物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述药物同步或序贯施用给所述组合物。
9.权利要求1或5所述的方法，其中所述施用是口服施用。
10.权利要求9所述的方法，其中所述化合物是片剂、胶囊、凝胶或溶液的形式。
11.权利要求1或5所述的方法，其中所述施用是选自静脉内、肌肉内、动脉内、经皮或皮下的胃肠外施用。
12.权利要求1或5所述的方法，其中所述施用是透皮施用。
13.权利要求1或5所述的方法，其中所述前药选自由其中羟基或胺基与基团键合的化合物组成的组，所述基团在施用给受试者时裂解以分别形成自由羟基或胺基。
14.权利要求1或5所述的方法，其中所述前药选自由以下组成的组：羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和磷酸酯衍生物，以及胺官能团的乙酰基和苯甲酰基衍生物。
15.权利要求1或5所述的方法，其中所述药学可接受的盐是酸加成盐，其中所述酸选自由以下组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。
16.权利要求1或5所述的方法，其中所述化合物在包含药学可接受载体的组合物中。
17.权利要求1或5所述的方法，其中所述化合物以每日每千克体重约0.0001mg至约500mg的剂量施用。
18.权利要求1或5所述的方法，其中所述化合物的施用减少了所述受试者中一种或多种不良副作用的发生。
19.权利要求18所述的方法，其中所述受试者中一种或多种不良副作用的发生次数与施用特布他林、利托君或美卢君的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。
20.权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种不良副作用选自心悸；周围震颤；高心率；低血压；肺水肿；血糖过低；已经存在的糖尿病的恶化；已经存在的酮症酸中毒的恶化；震颤；神经紧张；心率加快；眩晕；头痛；倦睡；呕吐；恶心；发汗；肌肉痉挛；和心电图(ECG)变化。
21.权利要求18所述的方法，其中所述受试者中心率加快、平均血压下降或两者的发生次数与施用特布他林的受试者中观察到的这种发生次数相比是减少的。
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