CN102718694A

CN102718694A - 3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法

Info

Publication number: CN102718694A
Application number: CN2012102133390A
Authority: CN
Inventors: 许斌; 徐曙光; 常广军; 刘文婷; 刘秉新
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2032-06-27
Also published as: CN102718694B

Abstract

本发明涉及一种3-氰基取代吲哚化合物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中：R¹为：甲氧基；R²为：Ph、Bn、Allyl或n-Butyl。本发明方法原料易得，并首次采用新颖的叔丁基异腈为氰基来源，避免了毒性大的金属氰化物的使用。反应中使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达74％，在工业生产中具有很好的应用前景。

Description

3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种氰基取代吲哚化合物及其制备方法，主要是3-氰基取代吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

有机氰化物是有机合成中一类非常重要的化合物。氰基化合物不仅仅是重要的药物中间体，而且是色素染料的重要结构，而且它们很容易转化为其它有用的官能团化合物, 如醛、酮、羧酸、胺及酰胺等，通过碳—碳键的形成向有机化合物分子中引入氰基是有机合成中最基本的方式之一。吲哚广泛的存在于天然化合物中，是一种很重要的杂环化合物。如含有氰基的依地普仑，lexapro是一种很有效的抗抑郁症的药品；含两个氰基的弗龙femara是一种有效地用于早期乳腺癌辅助治疗的药物；含有氰基的康士得，Casodex用于早期乳腺癌辅助治疗的有效药物。通过C-H键活化的方法来实现吲哚上碳-氰键的构成，从而引入氰基是一种非常有效而且新颖的方法。

文献中报道过的合成氰基化合物方法主要有以下几种：

（一）通过桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)。该反应是一类有效的合成芳基腈化合物的方法，但由于其较多的反应步骤，反应复杂而且产率偏低，限制了其在合成中的应用。

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE002

（二）通过芳基卤化合物与氰基试剂构建芳基腈化合物。该类反应简单，一步操作就可以得到目标产物，为芳基腈化物合成提供了一条简洁的途径。

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE004

（三）直接由导向C-H键活化的方法构建芳基腈化合物。这类反应条件简单，原子经济性好，给我们提供了一个很好的方向。

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE006

现有的文献中报道的制备3-氰基取代吲哚化合物的合成方法有:

(一)从吲哚出发与三氟醋酸等试剂经过5步反应得到，具体反应如下：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE008

(二)从3-甲醛吲哚出发与氰化钾与磷酸二氢铵反应得到3位氰化产物：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE010

(三)钯催化下，吲哚与氰化亚铜发生反应得到：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE012

(四)从2位取代吲哚出发，以DMF为氰基源，钯催化下得到，具体反应如下：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE014

综上所述，制备3-氰基吲哚的方法有很多，但是这些反应有很多缺陷，对底物的要求高，反应步骤复杂或者需要在2位引入保护基团，而且在反应中很难得到单一的3位氰基化的产物，往往为混合物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种3-氰基取代吲哚化合物

本发明的目的之二在于提供一种该化合物的制备方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE016

R 为：甲氧基

R¹ 为：Ph、Bn、Allyl或n-Butyl。

根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：

一种3-氰基取代吲哚化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE018

其中： R¹为：甲氧基；R² 为： Ph、 Bn、 Allyl或 n-Butyl。

一种制备上述的3-氰基取代吲哚化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将吲哚、铜盐和叔丁基异腈按1：(2.0～3.0)：(2.0～3.0) 的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入催化剂用量的醋酸钯，在100^oC～130^oC下搅拌反应至反应原料消失；去除溶剂，加入3 N氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，即得到相应的3位氰基取代吲哚化合物；所述的吲哚的结构式为：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE020

其中： R¹为：甲氧基；R² 为： Ph、 Bn、 Allyl或 n-Butyl；所述的铜盐为：三氟醋酸铜。

本发明的3-氰基取代吲哚化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类型的有机化学反应，如水解反应，还原反应，氧化反应可以方便、快捷地合成出一系列吲哚类衍生物。有关反应举例如下：

1. 在碱性作用条件下，可以合成3-酰胺吲哚 (Beevers, R. E.; Buckley, G. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2535);在磷酸缓冲液中，利用喹啉降解菌可以得到成酸产物 (Wang, M. X. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9561):

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE022

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE024

2. 利用3-氰基吲哚化合物可以通过多步反应重要的一类药物中间体ICS 205-930，是一类重要的血清素：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE026

请参见如下文献：

(1) Swain, C. J.; Baker, R.; Kneen, C.; Herbert, R.; Moseley, J.; Saunders, J.; Seward, E. M.; Stevenson, G. I.; Beer, M.; Stanton, J.; Watling, K.; Balls, R. G. J. Med. Chem. 1992, 35, 1019.

(2) Richardson, B. P.; Engel, G.; Donatach, P.; Stadler, P. A. Nature, 1985, 316, 126.

3. 通过3-氰基吲哚可以合成具有显著抗肿瘤活性的海洋双吲哚类生物碱Nortopsentin (Subba Reddy, B. V.; Begum, Z.; Reddy, Y. J.; Yadav, J. S. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3334)，这类生物碱存在于天然产物中 (Xiong, W.; Yang, C.; Jiang, B. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1773 )：

Figure 2012102133390100002DEST_PATH_IMAGE028

本发明方法原料易得，并首次采用新颖的叔丁基异腈为氰基来源，避免了毒性大的金属氰化物的使用。反应中使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达74％，在工业生产中具有很好的应用前景。

具体实施方式

实施例一：1-苯基-1H-吲哚-3-氰基的制备

1-苯基-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入9.7克1-苯基-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料1-苯基-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到8.1克1-苯基-1H-吲哚-3-氰基，产率为74%。熔点：120-121℃。

IR (KBr, cm ^-1 ): 2223, 1599, 1539, 1501, 1458, 1224, 736, 694.

¹ H NMR (CDCl ₃ , 500 MHz): δ = 7.85-7.82 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 2H).

¹³ C NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ = 137.9, 135.7, 134.8, 130.1, 128.5, 128.1, 125.0, 124.7, 122.9, 120.1, 115.7, 111.6, 88.2.

LC/MS m/z (relative intensity): 219 [M+1⁺].

实施例二：1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-氰基的制备

1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入10.5克1-（4-氟-苯基）-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到7.4克1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-氰基，产率为63%。熔点：164-167℃。

IR (KBr, cm ^-1 ): 2227, 1539, 1515, 1460, 1215, 837, 740.

¹ H NMR (CDCl ₃ , 500 MHz): δ= 7.84-7.82 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37-7.34 (dd, ¹ J = 6.0 Hz, ² J = 3.0 Hz, 2H), 7.29-7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H).

¹⁹ F-NMR (470 MHz, CDCl ₃ ): δ= -112.0 (m).

¹³ C NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ= 162.2 (d, ¹ J _C-F = 248.75 Hz), 135.9, 134.8, 133.9 (d, ⁴ J _C-F = 2.5 Hz), 127.9, 127.0 (d, ³ J _C-F = 2.5 Hz), 124.8, 123.0, 120.2, 117.1 (d, ² J _C-F = 23.75 Hz), 115.5, 111.4, 88.4.

LC/MS m/z (relative intensity): 237 [M+1⁺].

Anal. Calcd. For C ₁₅ H ₉ FN ₂ : C, 76.26; H, 3.84; N, 11.86. Found: C, 76.39; H, 4.001; N, 11.98.

实施例三：1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-氰基的制备

1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入11.1克1-（4-甲氧基-苯基）-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到4.6克1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-氰基，产率为36%。熔点：126-129℃。

IR (KBr,cm ^–1 ): 2219, 1535, 1513, 1458, 1245, 1219, 1028, 836, 754.

¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ= 7.83-7.80 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39-7.36 (AA’ of AA’BB’, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.08-7.06 (BB’ of AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).

¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ= 159.6, 136.2, 135.1, 130.7, 127.9, 126.5, 124.5, 122.7, 120.0, 115.8, 115.2, 111.6, 87.5, 55.8.

LC/MS m/z (relative intensity): 249 [M+1⁺].

实施例四：4-甲氧基-(1-苯基)-1H-吲哚-3-氰基的制备

4-甲氧基-(1-苯基)-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入11.1克4-甲氧基-(1-苯基)-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料4-甲氧基-(1-苯基)-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到6.2克4-甲氧基-(1-苯基)-1H-吲哚-3-氰基，产率为36%。熔点：105-106℃。

IR (KBr, cm ^–1 ): 2225, 1624, 1598, 1534, 1504, 1487, 1246, 1238, 1207, 1056, 823, 755, 700.

¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ= 7.75 (s, 1H), 7.58-7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.41-7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98-6.95 (dd, ¹ J = 9.0 Hz, ² J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ= 156.4, 138.0, 134.4, 130.5, 130.0, 128.9, 128.3, 124.7, 115.8, 115.3, 112.6, 100.9, 87.7, 55.9.

MS (EI) m/z (relative intensity): 248 (100) [M+].

HR-MS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₁₂N₂O [M⁺]

实施例五：1-苄基-1H-吲哚-3-氰基的制备

1-苄基-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入10.3克1-苄基-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料1-苄基-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到7.1克1-苄基-1H-吲哚-3-氰基，产率为61%。熔点：69-72℃。

IR (KBr, cm ^-1 ): 2212, 1531, 1468, 1393, 1179, 745, 735, 696.

¹ H NMR (CDCl ₃ , 500 MHz): δ= 7.79-7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.16-7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H).

¹³ C NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ= 135.7, 135.3, 135.1, 129.2, 128.5, 128.1, 127.2, 124.1, 122.4, 120.1, 115.9, 111.0, 86.3, 51.0.

LC/MS m/z (relative intensity): 233 [M+1⁺].

实施例六：1-丁基-1H-吲哚-3-氰基的制备

1-丁基-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入8.6克1-丁基-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料1-丁基-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到4.3克1-丁基-1H-吲哚-3-氰基为棕色液体，产率为43%。

IR (KBr, cm ^–1 ): 2217, 1531, 1467, 1395, 1363, 1187, 744.

¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.77-7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35-7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.39-1.31 (m ,2H), 0.97-0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ= 135.4, 134.8, 128.1, 123.8, 122.1, 120.1, 116.2, 110.7, 85.6, 47.1, 32.0, 20.1, 13.7.

MS (EI) m/z (relative intensity): 198 (45) [M⁺], 155 (100).

HR-MS (ESI) m/z calcd for C₁₃H₁₄N₂ [M⁺] 198.1157, found 198.1154.

实施例七：1-烯丙基-1H-吲哚-3-氰基的制备

1-烯丙基-1H-吲哚-3-氰基采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入7.8克1-烯丙基-1H-吲哚，560毫克醋酸钯，43克添加剂，12.5克叔丁基异腈，150毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料1-烯丙基-1H-吲哚消失；②反应结束后，向体系中加入3 N的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝6 : 1）纯化，得到3.8克1-烯丙基-1H-吲哚-3-氰基为棕色液体，产率为42%。

IR (KBr, cm ^–1 ): 2218, 1645, 1615, 1531, 1466, 1391, 1182, 933, 742.

¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ= 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.03-5.94 (m, 1H), 5.32-5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.17-5.13 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 125 MHz): δ= 135.5, 134.8, 131.8, 128.0, 124.0, 122.3, 120.1, 119.1, 116.0, 110.9, 86.1, 49.6.

LC/MS m/z (relative intensity): 183 [M+1⁺]。

Claims

1.一种3-氰基取代吲哚化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

Figure 2012102133390100001DEST_PATH_IMAGE002

其中： R¹为：甲氧基；R² 为： Ph、 Bn、 Allyl或 n-Butyl。

2.一种制备根据权利要求1所述的3-氰基取代吲哚化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将吲哚、铜盐和叔丁基异腈按1：(2.0～3.0)：(2.0～3.0) 的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入催化剂用量的醋酸钯，在100^oC～130^oC下搅拌反应至反应原料消失；去除溶剂，加入3 N氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，即得到相应的3位氰基取代吲哚化合物；所述的吲哚的结构式为：