CN102584690A - 吡啶-2-酮类化合物，其制备方法以及所述吡啶-2-酮类化合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式I化合物或其药用盐，其中各基团的定义详见说明书。本发明也涉及所述化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备抗病毒药物和抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的吡啶-2-酮类化合物，它们的制备方法和所述吡啶-2-酮类化合物在制备抗病毒或抗肿瘤药中的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染所导致的急、慢性疾病已经对全世界人民的健康造成了很大的影响。世界卫生组织(WHO)的最新统计数据显示，目前已经有近20亿人被HBV感染，其中3.6亿人为慢性乙肝，每年有50-70万人死于肝硬化、肝癌等严重疾病，给家庭、社会造成沉重经济负担。因此，乙型肝炎病毒治疗药物是国、内外药物研究的重要的领域。
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病，已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。据世界卫生组织的报告报道，全球2010估计将有1240万人确诊罹患某种类型癌症，其中760万人将因此死亡。到2030年，全球每年可能将有癌症患者2640万人，其中1700万人将因此死亡。最易导致死亡的癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。癌症严重地危害着人类的健康，因此，对肿瘤的防治已经成为世界传染病控制中的一个极为重要的亟待解决的问题。研发新型抗肿瘤药物是药物研究的重要的领域。
具有2-吡啶酮结构单元的天然产物来源于药用植物、海洋生物、真菌次级代谢产物以及细菌发酵等途径。2-吡啶酮类化合物具有抗抗真菌、抗肿瘤、抗凝血、抗炎、神经毒性以及杀虫等多种生物活性(Wat，C.-K.，等，The yellow pigments of Beauveriaspecies.Structures of tenellin and bassianin.Canndian Journal of Chemistry 1977，55，(23)，4090-4098；Halo，L.M.，等，Late Stage Oxidations during the Biosynthesis of the2-Pyridone Tenellin in the Entomopathogenic Fungus Beauveria bassiana.Journal of theAmerican Chemical Society 2008，130，(52)，17988-17996)。Hoffman J.M.发现2-吡啶酮衍生物是HIV-1专属的逆转录酶抑制(Hoffman，J.M，等，Synthesis and evaluation of2-pyridinone derivatives as HIV-1 specific reverse transcriptase inhibitors.1.Phthalimidoalkyl and-alkylamino analogs.Journal of Medicinal Chemistry 1992，35，(21)，3784-3791)。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗病毒或抗肿瘤活性的吡啶-2-酮类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述化合物的晶体。
本发明的再一个目的是提供所述吡啶-2-酮类化合物的制备方法。
此外，本发明的另一个目的是提供所述吡啶-2-酮类化合物在制备抗病毒和抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过下列构思实现的：
一种下式I化合物或其药用盐：
其中，X1和X2可相同或不同，X1选自O、N、NOR6或S；X2选自O、N、NOR6、NR1或S；
R1选自：C1～C12烷基；苯基；苄基；苯基乙基；芳杂环基；芳杂环甲基；所述苯基、苄基、苯基乙基的苯环上和所述芳杂环基、芳杂环甲基的芳杂环上任选地被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9的取代基所取代；
R2和R4可相同或不同，分别选自：羟基；苯氧基；苄氧基；苯基乙氧基；α-甲基苄氧基；C1～C12烷氧基或C1～C12酰氧基；OMOM；OTMS；OTES；OTBS；OTBDPS；OBn；OBz；OPiv；-OCOOR6；苯环上被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9的取代基任选取代的苯甲酰氧基或苯乙酰氧基；R7CH2-1，2，3-三氮唑-4-亚甲基氧基；
其中：Boc是叔丁氧基甲酰基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基；
R3和R5可相同或不同，各自选自：H；硝基；氨基；-NR8R9；-NHCOR10；磺酸基，-SO3R6；磷酸基；-PO3R6；磺酰胺基；卤素；亚氨基；
R3和R4或者R4和R5与苯环分别形成
R6选自：H；C1～C12烷基；
R7为被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基的取代基任选取代的苯基；
R8和R9可相同或不同，分别选自H；C1～C6烷基；苯基；苄基；所述苯基或苄基的苯环上被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6的取代基任选取代；芳杂环基；
R10选自C1～C12烷基；苯基；苄基；苯基乙基；所述苯基、苄基或苯基乙基的苯环上被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9取代基任选取代；芳杂环基；芳杂环甲基；
R11选自H；C1～C12烷基；苯环上任选地被卤素，C1～C6烷氧基，C1～C6支链烷基取代的苄基或苯乙基；
所述的芳杂环选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，包括但不限于，吡啶、苯并吡啶，呋喃、苯并呋喃、吡喃、噻唑、吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团。
在特定的实施方案中，苯环上的取代为邻-、间-、对-或2，3-或3，4-或2，5-或3，5-或3，4，5位取代。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
X1＝O，X2＝N-R1，R2＝OH，R3＝R5＝H
在一个技术方案中，本发明的化合物优选地为晶体形式。
具体来说，本发明提供了化合物CH04119，分子式为C16H15NO4，分子量为285.29；其为三斜晶系，空间群为对 p-1，晶胞参数：
α＝84.959(5)°，
β＝78.730(5)°，
γ＝70.204(5)°，密度：1.363mg/m3。
本发明还提供了化合物CH04137晶体，分子式为C23H32N2O3，分子量为384.51；其为三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数：
α＝91.960(7)°，β＝93.848(7)°，
γ＝104.535(7)°，Z＝2，密度：1.154mg/m3。
本发明还提供了化合物CH04505晶体，分子式为C18H12ClNO4，分子量为341.74；其为三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数：
α＝87.193(5)°，
β＝87.719(5)°，
γ＝82.674(5)°，Z＝2，密度：1.435mg/m3。
本发明还提供了化合物CH04522晶体，分子式为C19H15NO4，分子量为321.32；其为三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数：
α＝95.044(17)°，β＝98.09(2)°，
γ＝96.64(4)°，Z＝2，密度：1.357mg/m3。
本发明还提供了化合物CH04102晶体，分子式为C20H17NO5，分子量为351.35；其为单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数：
α＝90(7)°，
β＝100.108(6)(7)°，γ＝90(7)°，Z＝8，密度：1.360mg/m3。
本发明还提供了化合物CH041131晶体，分子式为C27H20F4N2O3，分子量为496.45；其为三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数：
α＝109.828(7)°，
β＝102.304(7)°，
γ＝104.898(7)°，Z＝2，密度：1.377mg/m3。
本发明还涉及上述化合物的制备方法，包括下列合成路线：
流程一：
如流程一所示，丹皮酚1、金属钠和甲酸乙酯冰浴下在有机溶剂中烷基化反应得到互变异构体2；2在醋酸和盐酸(V/V＝1∶10～10∶1)的混合液中回流关环得到化合物3；3与哌啶在有机溶剂中回流开环得到化合物4；4在有机溶剂中室温条件下与碘发生碘代关环反应得到中间体5(3-碘-7-甲氧基苯并吡喃酮)；5与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键，反应得到化合物6；6与R1-NH2在有机溶剂中碱作用下回流，开环重排反应得到CH041系列化合物；
CH041系列化合物与R4酸酐、R4酰氯或氯甲酸酯在缚酸剂的作用下有机溶剂中酯化反应得到CH042系列化合物；
CH041与3-溴丙炔在缚酸剂的作用下于有机溶剂中成醚后与R7溴苄(或氯苄)和叠氮化钠在二氯甲烷中反应得到CH043系列化合物；
CH041系列化合物经过Lawesson取代得到CH01105-1系列和CH01105-2系列化合物；
化合物6于低温槽中降温至0℃，与混酸硝化得化合物7，7在甲醇中与R1-NH2在有机溶剂中碱作用下回流，开环重排反应得到CH046系列化合物；
化合物CH046在溶剂中经过还原剂还原反应得系列CH047系列化合物。
流程二：
参见流程二，其中丹皮酚1在冰浴作用下混酸硝化得化合物8；8与N，N-二甲基-二甲氧基甲烷和碱在缩合试剂作用下缩合得化合物9；9在有机溶剂中室温条件下与碘反应关环得化合物10；10在溶剂中经过还原剂还原反应得化合物11；11与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键，反应得到化合物12；12与乙酰氯在缚酸剂的作用下酰化得化合物13；13与R1-NH2在有机溶剂中碱作用下回流，开环重排反应得到CH044系列化合物。
流程三：
参见流程三，化合物5与混酸于低温槽中降温至0℃硝化后得到化合物10或14；化合物10或14在有机溶剂中与BBr3或AlCl3反应脱甲基，在还原剂的作用下催化还原，然后与R11醛基化合物缩合环化得系列化合物CH01101或CH01105，再与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键后，与R1-NH2回流经开环重排反应得到CH01102系列化合物；化合物5在有机溶剂中与BBr3或AlCl3反应脱甲基后得到化合物17；17与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键得化合物18；18与R1-NH2回流经开环重排反应得到CH045系列化合物；CH045系列化合物与盐酸羟胺在碱的催化下有机溶剂中回流得到CH01103或CH01106系列化合物；CH01103或CH01106系列化合物与相应的R6卤代烃在碱催化下得到CH01104系列化合物。
本发明还涉及上述化合物晶体的制备方法，包括：
(i)室温下，将选自C16H15NO4、C23H32N2O3、C18H12ClNO4、C19H15NO4、C20H17NO5或C27H20F4N2O3的化合物溶于有机溶剂I；
(ii)向步骤(i)所得的溶液中滴加有机溶剂II并使溶液达到饱和状态；
(iii)于0～10C°搅拌后放置使其结晶；
所述的有机溶剂I选自无水C1-4脂肪醇、乙酸C1-4脂肪醇酯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈；优选无水乙醇或乙酸乙酯；
所述的有机溶剂II选自C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、环己烷、苯、甲苯；优选环己烷；二异丙醚。
具体的操作如下：
取适量欲制备晶体的化合物(如C16H15NO4、C23H32N2O3、C18H12ClNO4、C19H15NO4、C20H17NO5或C27H20F4N2O3)置于洁净样品瓶中，室温下加入乙酸乙酯使样品溶解，然后向乙酸乙酯溶液中缓慢滴加环己烷并使溶液达到饱和状态；
盖好样品瓶，于0～10C°放置缓慢结晶。滤出结晶，少量环己烷洗涤，挑选合适晶体进行单晶X-衍射实验。
本发明还提供了一种抗肿瘤或抗病毒药物组合物，它包含治疗有效量的上述化合物或其药用盐或上述晶体，以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及上述化合物或其药用盐或上述晶体在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用，所述的病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、流感病毒、乙型流脑病毒、登革热病毒；所述的肿瘤选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
附图说明
图1是化合物CH04119晶体X-射线衍射图。
图2是化合物CH04137晶体X-射线衍射图。
图3是化合物CH04505晶体X-射线衍射图。
图4是化合物CH04522晶体X-射线衍射图。
图5是化合物CH04102晶体X-射线衍射图。
图6是化合物CH04131晶体X-射线衍射图。
具体实施方式
下面基于具体的实施例对本发明作进一步详尽阐述。这些实施例仅用于说明本发明，不限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物2的制备
钠(12.7g，0.550摩尔)放入干燥过的二甲苯(100mL)中，加热至融化，降至室温，倒出二甲苯，用无水乙醚洗(50mL×2)。将钠粒置于无水乙醚(100mL)中，剧烈搅拌，降至0℃。氮气保护，向该混合液中慢慢滴加丹皮酚1(30.7g，0.185摩尔)和甲酸乙酯(41.0g，0.550摩尔)的无水乙醚溶液(100mL)。滴加完毕，继续在0℃搅拌1小时，然后升至室温过夜。将反应液倒入含醋酸12.5％的冰水(400mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸干溶剂得化合物2，淡黄色固体，收率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：2.96(m，2H，O＝C-CH2-C＝O)，3.50(s，1H，OH)，3.84(s，3H，OCH3)，5.84(s，1H，OH)，6.43(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，6.60(dd，1H，J＝1.8Hz，9.0Hz，ArH)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)；ESI-MS m/z：194(M+H)+。
实施例2：化合物3的制备
将化合物2(3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-羰基丙醛)(33g，0.170摩尔)与醋酸(150mL)和浓盐酸(10mL)混合，在100℃条件下加热半小时。减压蒸除醋酸，加入水(300mL)，碳酸氢钠调节到pH＝8。二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物3，淡黄色色固体，收率93％。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：3.90(s，3H，CH3)，6.28(d，1H，J＝6.3Hz，O＝C-CH＝C)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.98(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz，ArH)，7.78(d，1H，J＝6.3Hz，C＝CH-O)，8.12(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)；ESI-MS m/z：177(M+H)+。
实施例3：化合物4的制备
化合物3(7-甲氧基苯并吡喃酮)(4.3g，0.0244摩尔)和哌啶(6.2mL，0.0625摩尔)溶解到甲醇(50mL)中，回流3小时，减压蒸干溶剂得化合物4，黄色固体，产率99％。
1H NMR300MHz，CDCl3，δppm)：1.68(m，6H，3CH2)，3.39(m，4H，2CH2)，3.81(s，3H，CH3)，5.78(d，1H，J＝12.3Hz，O＝C-CH＝C)，6.37(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz，ArH)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，7.81(d，1H，J＝12.3Hz，C＝CH-N)，14.5(s，1H，OH)；ESI-MS m/z：262(M+H)+。
实施例4：关键中间体5的制备
4-(1-(2-羟基-4-甲氧基)-苯基-3-哌啶基-2-丙烯醛)(6.4g，0.0245摩尔)溶解到氯仿(40mL)中，然后依次加入吡啶(2mL，0.025摩尔)、碘(12.7g，0.050摩尔)，室温搅拌过夜。加入饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)，搅拌半小时。分离出有机相，水相用氯仿萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。硅胶柱分离[V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]，得关键中间体5，白色固体，产率92％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)：3.90(s，3H，CH3)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.98(dd，1H，J＝2.4Hz，9.3Hz，ArH)，8.13(d，1H，J＝9.3Hz，ArH)，8.21(s，1H，邻-CH＝C)；ESI-MS m/z：303(M+H)+。
实施例5：化合物6的制备
将化合物5(50g，0.166摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(450mL)中，加入丙炔酸甲酯(15mL，0.24摩尔)、三乙胺10mL和醋酸钯0.1g，100℃反应15分钟。冷却至室温后，将反应液缓慢倒入冰水中并剧烈搅拌，大量固体出现。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，干燥，得化合物6，白色固体，熔点：176.6-178.0℃，纯度98％(HPLC)，收率95％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)：δ3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9Hz)，7.24(d，1H，J＝15.9Hz)，7.37(d，1H，J＝15.9Hz)，8.04(s，1H)，8.16(d，1H，J＝9Hz)。
实施例6：化合物CH041系列化合物制备
化合物6(0.2摩尔)溶于50mL甲醇中，加入取代胺(0.24摩尔)和三乙胺(TEA)，油浴加热至回流10h。终止反应，减压浓缩至干，硅胶柱层析[V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]分离，无水乙醇或无水乙醇/石油醚重结晶，得目标化合物CH041系列化合物。
CH04101：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：179～179.7℃，C19H15NO4，得率76％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.86(s，3H)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.7Hz)，6.70(d，1H，J＝9.3Hz)，7.41(m，2H)，7.53(m，2H)，7.56(m，2H)，7.81(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.23(s，1H)。
CH04102：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：152.2～152.6℃，C20H17NO5，得率85％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.69(d，1H，J＝9.6Hz)，7.00(m，2H)，7.32(m，2H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.77(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04103：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(2-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：161.0～162.9℃，C20H17NO5，得率84％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.44(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.7Hz)，6.72(m，1H)，7.06(m，2H)，7.31(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)，7.42(m，1H)，7.59(d，1H，J＝9.0Hz)，7.81(m，2H)，12.27(s，1H).
CH04104：1-(4-乙氧基苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：161.0～162.9℃，C21H19NO5，得率80％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.32(t，3H，J＝7.5Hz)，3.67(q，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.69(d，1H，J＝9.6Hz)，7.00(t，2H)，7.32(t，2H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.77(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04105：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-对甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：189.1～192.0℃，C20H17NO4，得率79％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.42(s，3H)，3.86(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，9.6Hz)，7.27(m，4H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.79(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04106：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：123.8～125.8℃，C20H17NO4，得率81％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.43(s，3H)，3.87(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04107：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：146.2～147.0℃，C20H17NO4，得率83％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.22(s，3H)，3.86(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，1H，J＝9.6Hz)，7.25(m，1H)，7.38(m，3H)，7.39(m，1H)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.81(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.86(d，1H，J＝2.7Hz)，12.23(s，1H)。
CH04108：1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：128～129.3℃，C21H19NO4，得率83％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.16(s，3H)，2.37(s，3H)，3.86(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.7Hz)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，7.05(s，1H)，7.24(m，2H)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.81(m，2H)，12.24(s，1H)。
CH04109：1-(4-氯苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：173.8～175.6℃，C19H14ClNO4，得率65％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.87(s，1H)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.70(d，1H，J＝9.6Hz)，7.36(d，2H，J＝6.6Hz)，7.49(m，3H)，7.78(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.90(d，1H，J＝2.4Hz)，12.20(s，1H)。
CH04110：1-(3-氯苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：169.3～171.4℃，C19H14ClNO4，得率58％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.83(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04111：1-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：178.8～180.4℃，C19H14FNO4，得率78％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.87(s，3H)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.39(m，2H)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.7Hz)，12.21(s，1H)。
CH04112：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：158.6～161.1℃，C19H14N2O6，得率35％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.88(s，1H)，6.47(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，6.62(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝9.3Hz)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.65(m，2H)，7.80(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，8.40(m，2H)。
CH04113：1-(4-乙酰基苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：196.4～196.7℃，C21H17NO5，得率39％。H1NMR：(300MHz，d6-DMSO，δppm)2.62(s，3H)，3.77(s，3H)，6.49(m，2H)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝6.6Hz)，7.84(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.02(d，1H，J＝12.4Hz)，8.08(d，2H，J＝6.6Hz)，11.17(s，1H)。
CH04114：1-环己基-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：199.9～201.8℃，C19H21NO4，得率80％。H1NMR：(300MHz，d6-DMSO，δppm)1.24(m，1H)，1.48(m，4H)，1.75(m，1H)，1.97(m，4H)，3.88(s，3H)，4.9(m，1H)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.45(d，1H，J＝9Hz)，7.66(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.92(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04115：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-丙基吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：128.5～129.5℃，C16H17NO4，得率78％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.98(t，3H，J＝7.5Hz)，1.80(q，2H，J＝7.5Hz)，3.88(s，1H)，3.95(t，2H，J＝7.5Hz)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.69(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.86(d，1H，J＝2.7Hz)，12.23(s，1H)。
CH04116：1-丁基-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：96.8～97.2℃，C17H19NO4，得率87％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.37(m，2H)，1.75(m，2H)，3.88(s，1H)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.69(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.87(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04117：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：74～74.6℃，C18H21NO4，得率88％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.27(m，4H)，1.65(m，2H)，3.83(t，2H，J＝7.2Hz)，3.88(s，1H)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.69(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.87(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04118：5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：143.8～144.8℃，C16H17NO4，得率79％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.41(d，6H，J＝6.9Hz)，5.28(q，1H，J＝6.9Hz)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.63(d，1H，J＝9.6Hz)，7.46(d，1H，J＝9Hz)，7.67(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04119：1-烯丙基-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：131.7～132.6℃，C16H15NO4，得率89％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.87(s，1H)，4.62(m，2H)，5.25(m，2H)，5.92(m，1H)，6.56(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.62(d，1H，J＝9.6Hz)，7.46(d，1H，J＝9Hz)，7.70(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.86(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04120：(E)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(2-(萘-1-基氨基)乙烯基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：203.1～205.1℃，C25H20N2O4，得率88％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.66(s，3H)，5.50(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，638(d，1H，J＝2.4Hz)，6.56(d，1H，9.3Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(t，1H，J＝8.1Hz)，7.41(m，2H)，7.77(m，2H)，8.00(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(d，1H，J＝7.8Hz)，11.36(s，1H)。
CH04122：1-(2-氟苯基乙基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：165.3～167.1℃，，得率78％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.83(t，J＝6.9Hz，2H)，3.17(t，J＝6.9Hz，2H)，3.89(s，1H)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.26(m，2H)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.56(m，2H)，7.69(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.87(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04123：1-(3-氟苯基乙基)-5-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：158.5～159.9℃，C21H18FNO4，得率71％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.85(t，J＝6.9Hz，2H)，3.14(t，J＝6.9Hz，2H)，3.89(s，1H)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，6.83(m，1H)，7.26(m，3H)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.69(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.87(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
实施例7：化合物CH041双取代系列化合物制备
中间体6(0.2摩尔)溶于50mL甲醇中，加入取代胺(0.5摩尔)和三乙胺(TEA)，油浴加热至回流10h。终止反应，减压浓缩至干，硅胶柱层析，无水乙醇或无水乙醇/石油醚重结晶，得目标化合物CH041双取代系列化合物。
CH04124：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(丙基亚氨基)甲基)-1-丙基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：129.5～131℃，C19H24N2O3，得率71％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.99(m，6H)，1.69(m，2H)，1.82(m，2H)，3.38(t，2H，J＝0.72Hz)，3，81(s，3H)，3.95(t，2H，J＝0.72)，6.20(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，6.39(d，1H，J＝2.4Hz)，6.67(d，1H，J＝9.3Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.21(m，2H)。
CH04125：(E)-1-丁基-5-((丁基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：85.6～86.6℃，C21H28N2O3，得率73％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.926(m，6H)，1.40(m，4)，1.63(m，2H)，1.75(m，2H)，3.41(t，2H，J＝6.9Hz)，3.81(s，3H)，3.99(t，2H，J＝6.9Hz)，6.20(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，6.40(d，1H，J＝2.4Hz)，6.67(d，1H，J＝9Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.21(m，2H)，16.24(s，1H)。
CH04126：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(异丙基亚氨基)甲基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：152.8～155.6℃，C19H24N2O3，得率71％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.261(d，6H，J＝6.3Hz)，1.37(d，6H，J＝6.9Hz)，3.67(m，1H)，3.81(s，3H)，5.34(m，1H)，6.21(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.42(d，1H，J＝2.7Hz)，6.67(d，1H，J＝9.3Hz)，6.81(d，1H，J＝9H)，7.17(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，16.17(s，1H)。
CH04127：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(4-甲氧基苄基亚氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：128.5～129.9℃，C29H28N2O5，得率67％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.80(t，9H)，4.51(s，2H)，5.07(s，2H)，6.20(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.42(d，1H，J＝2.9Hz)，6.72(m，1H)，6.85(m，5H)，7.03(m，2H)，7.16(m，2H)，7.22(m，2H)，15.49(s，1H)。
CH04128：(E)-1-(3，4-二氟苄基)-5-((3，4-二氟苄基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：129～130.8℃，C27H20F4N2O3，得率75％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.82(s，3H)，4.55(m，2H)，5.09(m，2H)，6.28(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.47(d，1H，J＝2.7Hz)，6.76(d，1H，J＝9Hz)，6.89(m，2H)，7.03(m，2H)，7.16(m，3H)，15.44(s，1H)。
CH04129：(E)-1-(3-氟苄基)-5-((3-氟苄基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：142.3-144.3℃，C27H22F2N2O3，得率83％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.81(s，3H)，4.60(m，2H)，5.03(m，2H)，6.26(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.45(d，1H，J＝2.7Hz)，6.72(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.86(m，4H)，7.19(m，3H)，7.28(m，4H)，15.62(s，1H)。
CH04130：(E)-1-(4-氟苄基)-5-((4-氟苄基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：154.0～155.3℃，C27H22F2N2O3，得率70％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.79(s，3H)，4.57(m，2H)，5.15(m，2H)，6.23(dd，1H，J1＝9Hz)，J2＝2.4Hz)，6.43(d，1H，J＝2.7Hz)，6.71(d，1H，J＝9Hz)，6.83(d，1H，J＝9Hz)，7.02(m，3H)，7.12(m，4H)，7.24(m，3H)。
CH04131：(E)-1-(3，5-二氟苄基)-5-((3，5-二氟苄基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：102.5～103.8℃，C27H20F4N2O3，得率55％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.80(s，3H)，4.54(m，2H)，5.05(m，2H)，6.29(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.49(d，1H，J＝2.7Hz)，6.78(d，1H，J＝9Hz)，6.95(m，2H)，7.12(m，2H)，7.25(m，3H)，15.44(s，1H)。
CH04132：(E)-1-(2-氟苄基)-5-((2-氟苄基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：97.7～99.7℃，C27H22F2N2O3，得率63％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.81(s，3H)，4.87(m，2H)，4.98(m，2H)，6.27(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.46(d，1H，J＝2.7Hz)，6.74(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.87(m，4H)，7.18(m，3H)，7.30(m，4H)，15.62(s，1H)m
CH04133：(E)-1-烯丙基-5-((烯丙基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：139.2～141.6℃，C19H20N2O3，得率73％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.82(s，3H)，4.08(s，2H)，4.62(s，2H)，5.17(m，1H)，5.20(m，3H)，5.98(m，2H)，6.24(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，6.44(d，1H，J＝2.7Hz)，6.90(d，1H，J＝9.6Hz)，6.72(d，1H，J＝9Hz)，7.24(m，2H)，16.93(s，1H)。
CH04134：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(4-甲基苄基亚氨基)甲基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：158.8～159.5℃，C29H28N2O3，得率66％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.34(s，6H)，3.80(s，3H)，4.54(m，2H)，5.09(m，2H)，6.20(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.41(d，1H，J＝2.7Hz)，6.69(d，1H，J＝9.9Hz)，6.82(d，1H，J＝9Hz)，7.04(m，2H)，7.10(m，2H)，7.15(m，4H)，7.18(m，2H)。
CH04135：(E)-1-环丙基-5-((环丙基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：178.4～180.0℃，C19H20N2O3，得率75％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.94(m，2H)，0.97(m，4H)，1.17(m，2H)，2.86(m，1H)，3.41(m，1H)，3.80(s，3H)，6.29(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.44(d，1H，J＝2.7Hz)，6.65(d，1H，J＝9.3Hz)，6.87(d，1H，J＝9Hz)，7.07(m，3H)，7.27(m，1H)，7.33(m，1H)，14.79(s，1H)。
CH04136：(E)-1-苄基-5-((苄基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：173.1～174.3℃，C27H24N2O3，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.80(s，3H)，4.58(s，2H)，5.12(s，2H)，6.21(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.42(d，1H，J＝2.7Hz)，6.70(d，1H，J＝9.6Hz)，6.84(d，1H，J＝9Hz)，7.16(m，4H)，7.24(m，2H)，7.30(m，3H)，7.34(m，3H)。
CH04137：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(戊基亚氨基)甲基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：95.8～97.4℃，C23H32N2O3，得率90％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.89(m，6H)，1.34(m，8H)，1.67(m，2H)，1.78(m，2H)，3.39(m，2H)，3.80(s，3H)，3.97(m，2H)，6.19(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.39(d，1H，J＝2.7Hz)，6.66(d，1H，J＝9.6Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.22(m，2H)，16.26(s，1H)。
CH04138：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(甲基亚氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：89.3～91.2℃，C15H16N2O3，得率90％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.27(s，3H)，3.34(s，3H)，3.81(s，3H)，3.99(t，2H，J＝6.9Hz)，6.20(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，6.40(d，1H，J＝2.4Hz)，6.67(d，1H，J＝9Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.21(m，2H)，16.24(s，1H)。
CH04139：(E)-1-环己基-5-((环己基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：182～184.2℃，C25H32N2O3，得率79％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.20(m，2H)，1.25(m，2H)，1.32(m，4H)，1.75(m，4H)，1.93(m，4H)，3.35(m，1H)，3.80(s，3H)，4.94(m，1H)，6.18(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.39(d，1H，J＝2.7Hz)，6.67(d，1H，J＝9.3Hz)，6.80(d，1H，J＝9Hz)，7.15(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，7.28(d，1H，J＝2.7Hz)。
CH04140：5-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
淡黄色晶体，MP：173.1～173.9℃，C24H26C1NO4Si，Yield：58％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.24(m，1H)，7.39(m，1H)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H).
CH04141：5-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
淡黄色晶体，MP：196.1～197.0℃，C34H30C1NO4Si，Yield：42％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.98(s，9H)，6.43(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.37(m，4H)，7.37(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.59(m，4H)，7.64(m，2H)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H).
CH04142：5-(4-(三乙基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，MP：194.2～195.0℃，C24H26ClNO4Si，Yield：58％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.90(t，9H，J＝5.8Hz)，1.06(m，6H，J＝5.8Hz)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.4Hz)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04143：5-(4-苄氧基-2-羟基苯甲酰基)-1-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，MP：187.0～187.9℃，C25H18ClNO4，Yield：46％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)5.16(s，2H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.42(m，3H)，7.47(m，2H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H).
CH04144：特戊酸-3-羟基-4-(1-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
淡黄色晶体，MP：174.1～175.0℃，C23H20ClNO5，Yield：57％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.23(s，9H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04145：苯甲酸-3-羟基-4-(1-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
浅黄色晶体，MP：184.2～185.1℃，C25H16ClNO5，Yield：51％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.60(m，3H)，(7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，8.22(m，2H)，12.24(s，1H)。
CH04146：5-(4-(三甲基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
淡黄色晶体，MP：169.0～171.0℃，C21H20ClNO4Si，Yield：43％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.21(s，9H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.26(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04147：5-(4-(三甲基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，MP：167.2～168.1℃，C22H23NO4Si，Yield：47％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.21(s，9H)，2.42(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.26(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04148：5-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，MP：169.0～171.0℃，C25H29NO4Si，Yield：43％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，2.41(s，3H)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.24(m，1H)，7.39(m，1H)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04149：5-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，MP：196.1～197.0℃，C35H33NOSi，Yield：42％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.98(s，9H)，2.42(s，3H)，6.43(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.37(m，4H)，7.37(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.59(m，4H)，7.64(m，2H)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04150：5-(4-(三乙基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，MP：196.2～197.0℃，C25H29NO4Si，Yield：58％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.90(t，9H，J＝5.8Hz)，1.06(m，6H，J＝5.8Hz)，2.43(s，3H)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.4Hz)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04151：5-(4-苄氧基-2-羟基苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，MP：187.3～187.5℃，C26H21NO4，Yield：46％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.41(s，3H)，5.16(s，2H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.42(m，3H)，7.47(m，2H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04155：5-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)2-羟基苯甲酰基)-1-(4-乙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，MP：178.1～179.9℃，C26H31NO5Si，Yield：53％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，1.02(t，3H，J＝5.8Hz)，3.56(m，2H，J＝5.8Hz)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.24(m，1H)，7.39(m，1H)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04159：特戊酸-3-羟基-4-(1-(4-乙氧苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
黄色晶体，MP：176.1～177.0℃，C25H25NO6，Yield：57％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.02(t，3H，J＝5.8Hz)，1.23(s，9H)，3.56(m，2H，J＝5.8Hz)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)。
CH04160：苯甲酸-3-羟基-4-(1-(4-乙氧苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
黄色晶体，MP：188.2～189.1℃，C27H21NO6，Yield：59％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.02(t，3H，J＝5.8Hz)，3.56(m，2H，J＝5.8Hz)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.60(m，3H)，(7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，8.22(m，2H)，12.24(s，1H)。
实施例8：CH042系列化合物制备
CH041-3(100g，0.3摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)350mL中，加入三乙胺或吡啶(0.3～0.9摩尔)，冰浴，取代酰氯(1～3当量)缓慢滴加到上述溶液中，搅拌30分钟后，终止反应。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，依次用稀盐酸，饱和Na2CO3，饱和NaCl溶液洗乙酸乙酯，MgSO4干燥后硅胶柱层析得CH042系列目标化合物。
CH04201：5-(4-甲氧基-2-(丙-2-炔基氧基)苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：148-149℃，C23H19NO4，得率88％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.180(s，3H)，2.383(t，1H，J＝2.4Hz)，3.854(s，3H)，4.658(d，2H，J＝2.4Hz)，6.597(d，1H，J＝1.8Hz)，6.633(d，1H，J＝2.4Hz)，6.656(d，1H，J＝9.6Hz)，7.196(d，1H，J＝7.5Hz)，7.342(m，3H)，7.427(d，1H，J＝7.4Hz)，7.794(d，1H，J＝1.6Hz)，7.949(dd，1H，J1＝6.6Hz,J2＝1.8Hz)
CH04202：4-甲氧基苯甲酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
白色晶体，熔点：209-211℃，C28H23NO6，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.547(s，3H)，3.765(s，3H)，3.878(s，3H)，6.608(d，1H，J＝9.6Hz)，6.830(d，1H，J1＝2.4Hz)，6.888(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，7.019(d，1H，7.5Hz),7.321(m，3H)，7.487(m，3H)，7.509(m，1H)，7.813(d，1H，J＝1.8Hz)，7.824(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝4.2Hz)，8.044(m，2H)。
CH04203：2-乙基己酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
浅色粉末，熔点：210-211℃，C28H31NO5，得率72％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.966(m，6H)，1.257(m，4H)，1.577(m，2H)，1.678(m，2H)，2.180(s，3H)，2.237(m，1H)，3.854(s，3H)，6.597(d，1H，J＝1.8Hz)，6.633(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.656(d，1H，J＝2.6Hz)，7.196(d，1H，J＝7.5Hz)，7.342(m，3H)，7.427(d，1H，J＝8.4Hz)，7.794(d，1H，J＝1.6Hz)，7.949(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝1.8Hz)。
CH04204：4-氯苯甲酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
白色晶体，熔点：185-186℃，C27H20ClNO5，得率69％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.047(s，3H)，3.865(s，3H)，6.607(d，1H，J＝9.6Hz)，6.831(d，1H，J1＝2.4Hz)，6.888(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，7.019(d，1H，7.5Hz)，7.321(m，3H)，7.487(m，2H)，7.509(m，1H)，7.813(d，1H，J＝1.8Hz)，7.824(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝4.2Hz)，8.044(m，2H)。
CH04205：4-氟苯甲酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
浅黄色粉末，熔点：95-96，C27H20FNO5，得率75％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.046(s，3H)，3.866(s，3H)，6.611(d，1H，J＝9.6Hz)，6.821(d，1H，J1＝2.4Hz)，6.874(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.021(d，1H，7.5Hz)，7.318(m，3H)，7.447(m，2H)，7.521(m，1H)，7.812(d，1H，J＝1.8Hz)，7.821(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝4.2Hz)，8.007(m，2H)。
CH04206：乙酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
白色晶体，熔点：99-100℃，C22H19NO5，得率83％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.780(s，3H)，2.237(s，3H)，3.855(s，3H)，6.590(d，1H，J＝1.8Hz)，6.626(dd，1H，J1＝9.6HHz，J2＝2.4Hz)，6.652(d，1H，J＝2.6Hz)，7.196(d，1H，J＝7.5Hz)，7.442(m，3H)，7.428(d，1H，J＝8.4Hz)，7.797(d，1H，J＝1.6Hz)，7.951(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝1.8Hz)
CH04207：苯甲酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
浅色粉末，熔点：76-78℃，C27H21NO5，得率77％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.023(s，3H)，3.878(s，3H)，6.608(d，1H，J＝9.6Hz)，6.830(d，1H，J＝2.4Hz)，6.888(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，7.019(d，1H，7.5Hz)，7.321(m，3H)，7.487(m，3H)，7.509(m，1H)，7.813(d，1H，J＝1.8Hz)，7.824(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝4.2Hz)，8.044(m，2H).
CH04208：2-(4-氯苯基)乙酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
浅色晶体，熔点：79-80℃，C28H22ClNO5，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.120(s，3H)，3.578(s，2H)，3.898(s，3H)，6.618(d，1H，J＝9.3Hz)，6.748(d，1H，J＝2.4Hz)，6.842(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.121(d，1H，J＝8.6Hz)，7.351(m，7H)，7.496(d，1H，J＝8.7Hz)，7.740(d，1H，J＝2.4Hz)，7.875(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz).
CH04209：2-(2-氯苯基)乙酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
白色粉末，熔点：84-85℃，C28H22ClNO5，得率71％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.121(s，3H)，3.573(s，2H)，3.899(s，3H)，6.618(d，1H，J＝9.3Hz)，6.750(d，1H，J＝2.4Hz)，6.838(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.109(d，1H，J＝8.6Hz)，7.551(m，7H)，7.516(d，1H，J＝8.7Hz)，7.738(d，1H，J＝2.4Hz)，7.785(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)
CH04210：3，5-二硝基苯甲酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
白色晶体，熔点：68-70℃，C27H19N3O9，得率79％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.178(s，3H)，3.917(s，3H)，6.669(d，1H，J＝9.6Hz)，6.882(d，1H，J＝2.4Hz)，6.921(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz)，7.186(m，1H)，7.367(m，3H)，7.557(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(m，2H)，9.277(m，3H).
CH04211：5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基碳酸正丙酯
浅色粉末，熔点：97-98℃，C24H23NO6，得率59％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.931(t，3H，J＝7.2Hz)，1.875(m，2H)，2.192(s，3H)，3.856(s，3H)，4.119(q，2H，J＝7.2Hz)，6.677(d，1H，J＝9.6Hz)，6.763(d，1H，J＝2.4Hz)，6.846(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.214(m，1H)，7.369(m，3H)，7.506(d，1H，J＝8.7)，7.784(m，1H)，7.931(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝2.7Hz。
CH04212：苯乙酸5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯酯
白色粉末，熔点：108-109℃，C28H23NO5，得率55％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.131(s，3H)，3.839(s，3H)，5.198(s，2H)，6.618(d，1H，J＝9.3Hz)，6.748(d，1H，J＝2.4Hz)，6.842(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.121(d，1H，J＝8.6Hz)，7.351(m，8H)，7.496(d，1H，J＝8.7Hz)，7.740(d，1H，J＝2.4Hz)，7.875(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz).
CH04213：5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基碳酸乙酯
白色晶体，熔点：116-118℃，C23H21NO6，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.331(t，3H，J＝7.2Hz)，2.192(s，3H)，3.856(s，3H)，4.219(q，2H，J＝7.2Hz)，6.678(d，1H，J＝9.6Hz)，6.763(d，1H，J＝2.4Hz)，6.847(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.218(m，1H)，7.367(m，3H)，7.506(d，1H，J＝8.7)，7.784(m，1H)，7.938(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝2.7Hz)。
实施例9：CH043系列化合物的制备
CH042-3(100g，0.27摩尔)溶于二甲亚砜(DMSO)350mL中，依次向溶液中加入叠氮化钠(35g，0.54摩尔)，2-氰基溴苄(98g，0.5摩尔)以及催化量的硫酸铜水溶液以及抗坏血酸钠。室温下反应2～3小时。将反应液倒入冰水，乙酸乙酯萃取，依次用饱和Na2CO3，饱和NaCl溶液洗，MgSO4干燥后浓缩硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯9∶1洗脱，得产品CH043系列化合物。
CH04301：5-(2-((1-(3-溴苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：85-86℃，C30H25BrN4O4，得率82％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.138(s，3H)，3.849(s，3H)，5.166(s，2H)，5.732(s，2H)，6.195(d，1H，J＝9.4Hz)，6.664(dd，1H，J1＝9.4Hz，J2＝2.4Hz，6.884(d，1H，J＝1.8Hz)，7.685(m，2H)，7.395(m，4H)，7.448(m，1H)，7.586(m，2H)，7.811(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.888(d，1H，J＝1.2Hz)，7.877(s，1H)
CH04302：5-(2-((1-(4-叔丁基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：83-84℃，C34H34N4O4，得率74％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.232(s，9H)，1.896(s，3H)，3.785(s，3H)，5.144(s，2H)，5.501(s，2H)，6.491(d，1H，J＝9.6Hz)，6.607(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.1Hz)，6.844(d，1H，J＝2.1Hz)，7.207(m，2H)，7.337(m，7H)，7.700(d，1H，J＝2.4Hz)，7.803(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.040(s，1H).
CH04303：2-((4-((5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)苄睛
白色晶体，熔点：192-193℃，C31H25N5O4，得率88％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.881(s，3H)，3.789(s，3H)，5.178(s，2H)，5.775(s，2H)，6.494(d，1H，J＝9.6Hz)，6.609(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，6.853(d，1H，J＝1.8Hz)，7.251(m，3H)，7.355(m，3H)，7.538(m，1H)，7.682(m，2H)，7.805(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.882(d，1H，J＝1.2Hz)，7.908(s，1H)。
CH04304：3-((4-((5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)苄睛
浅色晶体，熔点：167-168℃，C31H25N5O4，得率82％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.138(s，3H)，3.849(s，3H)，5.166(s，2H)，5.732(s，2H)，6.195(d，1H，J＝9.4Hz)，6.664(dd，1H，J1＝9.4Hz，J2＝2.4Hz，6.884(d，1H，J＝1.8Hz)，7.685(m，2H)，7.395(m，4H)，7.448(m，1H)，7.586(m，2H)，7.811(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.888(d，1H，J＝1.2Hz)，7.877(s，1H)。
CH04305：4-((4-((5-甲氧基-2-(6-氧基-1-邻甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)苄睛
白色晶体，熔点：194-196℃，C31H25N5O4，得率90％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.889(s，3H)，3.788(s，3H)，5.155(s，2H)，5.547(s，2H)，6.499(d，1H，J＝9.6Hz)，6.531(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.849(d，1H，J＝2.1Hz)，7.210(m，2H)，7319(m，5H)，7.533(m，2H)，7.696(d，1H，J＝1.8Hz)，7.803(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.091(s，1H)。
CH04306：5-(4-甲氧基-2-((1-(3-硝基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：123-124℃，C30H25N5O7，得率79％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)(CDCl3，300MHz，δppm)1.869(s，3H)，3.784(s，3H)，5.172(s，2H)，5.743(s，2H)，6.469(d，1H，J＝9.6Hz)，6.607(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz)，6.848(d，1H，1.4Hz)，7.187(d，1H，J＝0.9Hz)，7.313(m，4H)，7.671(m，3H)，7.798(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.173(m，3H)。
CH04307：5-(2-((1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：132-133℃，C30H25ClN4O4，得率83％.H1NMR：.1.887(s，3H)，3.786(s，3H)，5.157(s，2H)，5.547(s，2H)，6.501(d，1H，J＝9.6Hz)，6.531(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.849(d，1H，J＝2.1Hz)，7.233(m，2H)，7332(m，5H)，7.533(m，2H)，7.697(d，1H，J＝1.8Hz)，7.805(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.091(s，1H)。
CH04308：5-(4-甲氧基-2-((1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：85-86℃，C31H28N4O4，得率81％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.889(s，3H)，2.543(s，3H)，3.788(s，3H)，5.155(s，2H)，5.547(s，2H)，6.499(d，1H，J＝9.6Hz)，6.531(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.849(d，1H，J＝2.1Hz)，7.210(m，2H)，7319(m，5H)，7.533(m，2H)，7.696(d，1H，J＝1.8Hz)，7.803(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.091(s，1H)。
CH04309：5-(2-((1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：95-96℃，C30H25ClN4O4，得率71％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.882(s，3H)，3.787(s，3H)，5.177(s，2H)，5.772(s，2H)，6.491(d，1H，J＝9.6Hz)，6.610(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，6.853(d，1H，J＝1.8Hz)，7.251(m，3H)，7.364(m，3H)，7.538(m，1H)，7.677(m，2H)，7.805(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.882(d，1H，J＝1.2Hz)，7.910(s，1H)。
CH04310：5-(2-((1-(3-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：81-83℃，C30H25FN4O4，得率83％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.138(s，3H)，3.849(s，3H)，5.166(s，2H)，5.732(s，2H)，6.195(d，1H，J＝9.4Hz)，6.664(dd，1H，J1＝9.4Hz，J2＝2.4Hz，6.884(d，1H，J＝1.8Hz)，7.685(m，2H)，7.395(m，4H)，7.448(m，1H)，7.586(m，2H)，7.811(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.888(d，1H，J＝1.2Hz)，7.877(s，1H)
CH04311：5-(2-((1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：86-87℃，C30H25FN4O4，得率93％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.878(s，3H)，3.789(s，3H)，5.150(s，2H)，5.548(s，2H)，6.503(d，1H，J＝9.6Hz)，6.611(dd，1H，J1＝11.4Hz，J2＝1.8Hz)，6.849(d，1H，J＝2.1Hz)，7.208(m，3H)，7.332(m，6H)，7.696(d，1H，J＝2.4Hz)，7.808(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.072(s，1H)。
CH04312：5-(2-((1-(2，4-二氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：139-140℃，C30H24Cl2N4O4，得率69％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.899(s，3H)，3.790(s，3H)，5.168(s，2H)，5.649(s，2H)，6.495(d，1H，J＝9.6Hz)，6.611(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.850(d，1H，J＝1.4Hz)，7.221(m，2H)，7.331(m，4H)，7.423(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz)，7.674(m，2H)，7.807(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.042(s，1H).
CH04313：5-(4-甲氧基-2-((1-(2-甲基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：146-147℃，C31H28N4O1，得率76％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.281(s，3H)，2.321(s，3H)，3.789(s，3H)，5.174(s，2H)，5.765(s，2H)，6.492(d，1H，J＝9.6Hz)，6.612(dd，1H，J1＝9.4Hz，J2＝2.1Hz，6.851(d，1H，J＝1.8Hz)，7.256(m，3H)，7.555(m，3H)，7.568(m，1H)，7.684(m，2H)，7.815(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.862(d，1H，J＝1.2Hz)，7.918(s，1H)
CH04314：5-(4-甲氧基-2-((1-(3-甲基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：83-85℃，C31H28N4O4，得率77％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)δ2.253(s，3H)，2.332(s，3H)，3.889(s，3H)，5.178(s，2H)，5.764(s，2H)，6.493(d，1H，J＝9.6Hz)，6.622(dd，1H，J1＝9.4Hz，J2＝2.1Hz，6.855(d，1H，J＝1.8Hz)，7.266(m，3H)，7.532(m，3H)，7.568(m，1H)，7.684(m，2H)，7.812(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.867(d，1H，J＝1.2Hz)，7.915(s，1H)。
CH04316：5-(2-((1-(3-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：83-84℃，C30H25ClN4O4，得率79％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)δ2.135(s，3H)，3.889(s，3H)，5.168(s，2H)，5.734(s，2H)，6.191(d，1H，J＝9.6Hz)，6.654(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，6.856(d，1H，J＝1.8Hz)，7.674(m，2H)，7.368(m，4H)，7.436(m，1H)，7.586(m，2H)，7.811(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.863(d，1H，J＝1.2Hz)，7.874(s，1H)
CH04317：5-(4-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：98-99℃，C31H28N4O5，得率88％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.889(s，3H)，3.743(s，3H)，3.788(s，3H)，5.155(s，2H)，5.547(s，2H)，6.499(d，1H，J＝9.6Hz)，6.531(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.849(d，1H，J＝2.1Hz)，7.210(m，2H)，7319(m，5H)，7.533(m，2H)，7.696(d，1H，J＝1.8Hz)，7.803(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.091(s，1H)。
CH04318：5-(2-((1-(2-溴苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：97-98℃，C30H25BrN4O4，得率79％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.879(s，3H)，3.789(s，3H)，5.178(s，2H)，5.775(s，2H)，6.494(d，1H，J＝9.6Hz)，6.609(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，6.853(d，1H，J＝1.8Hz)，7.251(m，3H)，7.455(m，3H)，7.558(m，1H)，7.635(m，2H)，7.805(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.882(d，1H，J＝1.2Hz)，7.908(s，1H)
CH04319：5-(2-((1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：85-86℃，C30H26N4O4，得率85％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.045(s，3H)，3.843(s，3H)，5.164(s，2H)，5.484(s，2H)，6.563(m，2H)，6.657(s，1H)，6.993(d，1H，J＝9.3Hz)，7.254(m，2H)，7.387(m，7H)，7.736(d，1H，J＝2.4Hz)，7.845(d，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)。
CH04320：5-(2-((1-(4-溴苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：148-150℃，C30H25BrN4O4，得率80％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.889(s，3H)，3.788(s，3H)，5.155(s，2H)，5.547(s，2H)，6.499(d，1H，J＝9.6Hz)，6.531(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.849(d，1H，J＝2.1Hz)，7.210(m，2H)，7319(m，5H)，7.533(m，2H)，7.696(d，1H，J＝1.8Hz)，7.803(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.091(s，1H)。
实施例10：化合物8
浓硫酸100mL于低温槽中降温至0℃，丹皮酚(50g，0.31摩尔)分批加入其中，剧烈搅拌使其溶解。浓硝酸(23.6mL，0.34摩尔)低温下溶于浓硫酸30mL中制的硝化酸。将此硝化酸缓慢滴加至上述丹皮酚的浓硫酸溶液中，并剧烈搅拌保持温度低于0℃。滴完后，将此反应溶液在剧烈搅拌下缓慢倒入冰水3000mL中，出现大量黄色固体，过滤，将滤饼用清水洗涤数次，直至留下滤液pH接近7。干燥，得化合物8，黄色晶体，收率95％，纯度92％(HPLC)。
熔点：178.6-179.9℃，C9H9NO5。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ2.648(s，3H)，4.011(s，3H)，6.557(s，1H)，8.506(s，1H)，13.038(s，1H)。
实施例11：化合物9
将化合物8(60g，0.28摩尔)溶解于N，N-二甲基-二甲氧基-甲烷150mL，油浴加热至90℃反应6小时，低压蒸除剩余溶剂用无水二氯甲烷结晶，得黄色晶体，过滤，干燥得化合物9，收率80％，纯度95％(HPLC)。熔点：186.5-188.3℃，C12H14N2O5。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：3.783(s，3H)，3.852(s，3H)，5.042(s，1H)，6.833(d，1H，J＝2.4Hz)，6.994(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9Hz)，7.243(d，1H，J＝15.9Hz)，7.373(d，1H，J＝15.9Hz)，8.046(s，1H)，8.165(d，1H，J＝9Hz)。
实施例12：化合物10
将化合物9(60g，0.23摩尔)溶解于二氯甲烷150mL中，加入单质碘(64.3g，0.25摩尔)和无水吡啶2mL，室温搅拌4小时。用饱和亚硫酸钠溶液淬灭过量碘，二氯甲烷层出现大量固体。过滤干燥，得化合物10，褐色固体，纯度98％(HPLC)，收率89％。熔点：261.2-262.2℃，C10H6INO5。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ4.048(s，3H)，7.043(s，1H)，8.268(s，1H，J＝9Hz)，8.706(s，1H)。
实施例13：化合物11
将化合物10(70g，0.20摩尔)溶解于乙醇750mL中，加入锌粉(39.2g，0.6摩尔)和醋酸200mL，室温搅拌10小时。过滤，滤液浓缩的固体。过滤干燥，得化合物11，黄色固体，纯度96％(HPLC)，收率56％。熔点：187.2-188.5℃，C10H8INO3。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ3.902(s，3H)，5.272(s，2H)，7.044(s，1H)，7.129(s，1H)，8.659(s，1H)。
实施例14：化合物12
将化合物11(35g，0.12摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)450mL中，加入丙炔酸甲酯(15mL，0.24摩尔)、三乙胺10mL和醋酸钯0.1g，将混合反应液置于微波反应器中，400MHz下100℃反应15分钟。冷却至室温后，将反应液缓慢倒入冰水中并剧烈搅拌，大量固体出现。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，干燥，得化合物12，黄色固体，纯度98％(HPLC)，收率96％。熔点：165.3-166.5℃，C14H13NO5。1H NMR(300MHz，DMS邻-d6，δppm)：δ3.696(s，3H)，3.909(s，3H)，5.279(s，2H)，7.708(s，1H)，7.173(d，1H，J＝9.6Hz)，7.197(s，1H)，7.428(d，1H，J＝9.6Hz)，8.731(s，1H)。
实施例15：化合物13
将化合物12(31.5g，0.118摩尔)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)150mL中，加入无水碳酸钠5g和三乙胺1mL，将乙酰氯13mL缓慢滴加至上述混合液中，滴毕继续搅拌1小时终止反应。将反应液滴入冰水中，析出固体。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，干燥，得化合物13，褐色固体，纯度98％(HPLC)，收率98％。熔点：178.8-180.0℃，C16H15NO6。1H NMR(300MHz，DMS邻-d6，δppm)：δ2.040(s，3H)，3.696s，3H)，3.909(s，3H)，5.279(s，2H)，7.708(s，1H)，7.173(d，1H，J＝9.6Hz)，7.197(s，1H)，7.230(s，1H)，7.428(d，1H，J＝9.6Hz)，8.731(s，1H)。
实施例16：CH044系列化合物的制备
将化合物13(0.5g，1.8摩尔)溶解于甲醇中10mL，加入取代胺(1.2当量)和三乙胺0.5mL，将反应液置于油浴中加热至70℃回流6～8小时终止反应。将反应液滴入冰水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机层干燥浓缩，硅胶柱层析。得终产物CH044系列化合物。
CH04405：N-(4-羟基-2-甲氧基-5-(6-氧基-1-间甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)乙酰胺
白色晶体，熔点：159.5-160.2℃，C22H20N2O5，得率56.3％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.201(s，3H)，2.424(s，3H)，3.945(s，3H)，6.530(s，1H)，6.726(d，1H，J＝9.6Hz)，7.232(m，1H)，7.348(m，2H)，7.375(m，1H)，7.542(s，1H)，7.875(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.054(d，1H，J＝2.4Hz)，8.845(s，1H)，12.230(s，1H)。
CH04406：N-(4-羟基-2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)乙酰胺
白色粉末，熔点：198.6-199.3℃，C22H20N2O6，得率％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.010(s，3H)，3.709(s，3H)，3.853(s，3H)，6.605(m，2H)，6.896(s，1H)，7.011(d，2H，J＝9.6Hz)，7.438(d，2H，J＝9.6Hz)，7.815(d，1H，J＝9Hz)，8.104(s，1H)，9.165(s，1H)，11.160(s，1H)。
CH04407：N-(5-(1-(4-氟苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺
白色晶体，熔点：197.3-198.9℃，C22H19FN2O5，得率％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.035(s，3H)，3.861(s，3H)，5.135(s，2H)，6.460(d，1H，J＝9.3Hz)，6.615(s，1H)，7.218(m，2H)，7.422(m，3H)，7.734(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，7.901(s，1H)，8.452(d，1H，J＝2.4Hz)，9.174(s，1H)。
CH04408：N-(5-(1-(4-氯苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺
白色粉末，熔点：166.2-167.8℃，C21H17ClN2O5，得率48.2％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.018(s，3H)，3.853(s，3H)，6.615(m，2H)，6.890(s，1H)，7.011(d，2H，J＝9.6Hz)，7.438(d，2H，J＝9.6Hz)，7.815(d，1H，J＝9Hz)，8.104(s，1H)，9.165(s，1H)，11.161(s，1H)。
CH04410：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-间-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)苯甲酰胺
白色晶体，熔点：215.0-215.8℃，C27H22H2O5，得率57％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.365(s，3H)，3.814(s，3H)，6.599(d，1H，J＝9.9Hz)，6.727(d，1H，J＝8.7Hz)，7.281(m，3H)，7.501(m，5H)，7.632(d，1H，J＝9.9Hz)，7.981(m，3H)，9.534(s，1H)，10.984(s，1H)。
CH04411：N-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：℃，C28H24N2O6，得率49％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)CH044：熔点：216.7-217.1℃，C21H17N2O5，得率62％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.341(t，3H，J＝7.2Hz)，3.817(s，3H)，4.036(m，2H，J＝7.2Hz)，6.586(d，1H，J＝9.6Hz)，6.722(d，1H，J＝9.0Hz)，7.013(d，2H，J＝8.7Hz)，7.426(d，2H，J＝8.7Hz)，7.523(m，4H)，7.855(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝1.8Hz)，7.979(d，3H)，9.524(s，1H)，11.049(s，1H)。
CH04412：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)苯甲酰胺
黄色晶体，熔点：232.9-233.7℃，C27H22N2O5，得率67％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.091(s，3H)，3.809(s，3H)，6.626(d，1H，J＝10.2Hz)，6.730(d，1H，J＝8.7Hz)，7.370(d，4H)，7.479(m，4H)，7.919(m，4H)，9.520(s，1H)，11.088(s，1H)。
CH04413：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(4-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)苯甲酰胺
白色粉末，熔点：℃，C27H22N2O6，得率58％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)3.814(s，3H)，3.830(s，3H)，6.601(d，1H，J＝9.6Hz)，6.734(d，1H，J＝9Hz)，7.075(d，2H，J＝8.7Hz)，7.429(d，2H，J＝8.7Hz)，7.511(m，3H)，7.868(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.900(d，3H)，9.537(s，1H)，11.064(s，1H)。
CH04414：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(3-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)苯甲酰胺
浅黄色晶体，熔点：197.5-198.3235.1-235.9℃，C27H22N2O6，得率49％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)3.801(s，3H)，3.821(s，3H)，6.593(d，1H，J＝9.6Hz)，6.740(d，1H，J＝8.7Hz)，7.052(t，1H)，7.221(d，1H，J＝8.1Hz)，7.404(m，6H)，7.859(d，1H，J＝9.6Hz)，7.946(m，3H)，9.526(s，1H)，11.113(s，1H)。
CH04415：N-(3-(1-丁基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺
白色粉末，熔点：205.7-206.0℃，C24H24N2O5，得率65％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.882(t，3H，J＝7.5Hz)，1.271(m，2H，J＝7.2Hz)，1.627(t，2H，J＝6.3Hz)，3.963(t，2H，J＝6.6Hz)，6.483(d，1H，J＝9.3Hz)，6.765(d，1H，J＝9.0Hz)，7.494(m，4H)，7.753(d，1H，J＝9.6Hz)，8.022(d，2H)，8.303(s，1H)，9.975(s，1H)，11.148(s，1H)。
CH04416：N-(2-羟基-3-(1-异丙基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：193.5-194.1℃，C2H22N2O5，得率57％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.296(t，6H)，3.847(s，3H)，4.987(m，1H)，6.477(d，1H，J＝9.6Hz)，6.761(d，1H，J＝8.7Hz)，7.481(m，4H)，7.272(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.992(d，2H，J＝7.5Hz)，8.176(d，1H，J＝2.4Hz)，9.565(s，1H)，11.090(s，1H)。
CH04417：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-戊基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)苯甲酰胺
黄色晶体，熔点：174.6-175.4℃，C26H26N2O5，得率47％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.834(t，3H，J＝6.0Hz)，1.271(s，4H)，1.651(s，2H)，3.844(s，3H)，3.937(s，2H)，6.465(d，1H，J＝9.3Hz)，6.740(d，1H，J＝9Hz)，7.500(m，4H)，7.736(d，1H，J＝9.6Hz)，7.984(d，2H)，8.249(s，1H)，9.551(s，1H)，11.125(s，1H)。
CH04418A：N-(2-羟基-3-(1-异丁基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：208.2-209.0℃，C24H24N2O5，得率39％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.862(d，6H，J＝6.6Hz)，2.013(m，1H)，3.811(m，5H)，6.485(d，1H，J＝9.3Hz)，6.755(d，1H，J＝9.0Hz)，7.484(m，4H)，7.750(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.990(s，1H)，8.015(s，1H)，8.235(d，1H，J＝2.4Hz)，9.549(s，1H)，11.145(s，1H)。
CH04419：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-间-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺
白色晶体，熔点：203.9-205.1℃，C28H24N2O5，得率71％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.364(s，6H)，3.809(s，3H)，6.598(d，1H，J＝9.6Hz)，6.722(d，1H，J＝8.7Hz)，2.277(m，6H)，7.600(d，1H，J＝8.7Hz)，7.778(m，2H)，7.873(d，1H，J＝9.0Hz)，9.474(s，1H)，10.997(s，1H)。
CH04420：N-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：211.8-212.7℃，C29H26N2O6，得率68％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.321(t，3H，J＝6.9Hz)，2.380(s，3H)，3.818(s，3H)，4.064(m，2H，J＝6.9Hz)，6.588(d，1H，J＝9.6Hz)，6.722(d，1H，J＝9.0Hz)，7.015(m，2H)，7.375(m，4H)，7.628(d，1H，J＝9.0Hz)，7.813(m，2H)，7.684(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.005(d，1H，J＝2.4Hz)，9.466(s，1H)，11.065(s，1H)。
CH04421：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(4-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺
白色粉末，熔点：193.9-194.4℃，C28H24N2O6，得率59％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.380(s，3H)，3.805(m，5H)，6.591(d，1H，J＝9.6Hz)，6.723(d，1H，J＝9.0Hz)，7.036(m，2H)，7.375(m，4H)，7.631(d，1H，J＝9.0Hz)，7.786(m，2H)，7.859(dd，1H，J1＝9.6，J2＝2.7Hz)，8.009(d，1H，J＝2.7Hz)，9.469(s，1H)，11.073(s，1H)。
CH04422：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺
浅黄色晶体，熔点：211.6-212.3℃，C28H24N2O6，得率53％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.378(s，3H)，2.734(m，2H)，3.464(s，3H)，3.828(s，3H)，3.843(s，3H)，5.497(m，1H)，6.869(m，4H)，7.370(m，2H)，7.463(d，1H，J＝6.6Hz)，7.773(m，4H)，9.328(s，1H)，11.804(d，1H，J＝12.6Hz)。
CH04423：N-(3-(1-丁基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺
黄色晶体，熔点：191.9-192.4℃，C25H26N2O5，得率48％.H1NMR：(DMS邻-d6,300MHz，δppm)0.837(t，3H)，1.236(m，2H)，1.614(m，2H)，2.357(s，3H)，3.822(s，3H)，3.926(t，2H，J＝6.9Hz)，6.446(d，1H，J＝9.9Hz)，6.725(d，1H，J＝9.3Hz)，7.368(s，2H)，7.521(d，1H，J＝9.0Hz)，7.718(m，3H)，8.266(S，1H)，9.479(s，1H)，11.112(s，1H)。
CH04424：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-戊基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：193.3-180.1℃，C26H28N2O5，得率58％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.852(t，3H)，1.235(m，4H)，1.632(m，2H)，2.379(s，3H)，3.844(s，3H)，3.937(t，2H，J＝7.2Hz)，6.468(d，1H，J＝9.3Hz)，6.740(d，1H，J＝9.0Hz)，7.376(m，2H)，7.544(d，1H，J＝8.7Hz)，7.737(m，3H)，8.290(d，1H，J＝2.7Hz)，9.506(s，1H)，11.130(s，1H)。
CH04425：N-(2-羟基-3-(1-异丙基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-6-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酰胺
白色晶体，熔点：207.0-208.0℃，C24H24N2O5，得率57％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.329(d，1H，J＝6.9Hz)，2.384(s，1H)，3.849(s，3H)，4.991(m，1H，J＝6.9Hz)，6.482(d，1H，J＝9.3Hz)，6.761(d，1H，J＝9.0Hz)，7.380(m，2H)，7.531(d，1H，J＝9.0)，7.731(m，3H)，8.128(d，1H，J＝2.4Hz)，9.514(s，1H)，11.122(s，1H)。
CH04427：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：231.0-231.9℃，C27H21N3O7，得率67％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.976(s，2H)，4.002(s，3H)，6.625(d，2H，J＝9.0Hz)，6.738(d，1H，J＝8.7Hz)，7.327(m，3H)，7.595(d，1H，J＝9.0Hz)，7.906(m，2H)，8.185(d，2H，J＝8.4Hz)，8.344(d，2H，J＝8.7Hz)，9.871(s，1H)，11.006(s，1H)。
CH04429：N-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
白色晶体，熔点：199.4-199.9℃，C28H23N3O8，得率54％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.323(t，3H，J＝7.2Hz)，3.829(s，1H)，4.045(m，2H，J＝6.9Hz)，6.593(d，1H，J＝9.3Hz)，6.739(d，1H，J＝9.0Hz)，7.021(d，2H，8.7Hz)，7.402(d，2H，J＝8.7Hz)，7.644(d，1H，J＝8.7Hz)，7.861(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.008(d，1H，J＝2.4Hz)，8.198(d，2H，J＝8.4Hz)，8.352(d，2H，J＝8.4Hz)，9.895(s，1H)，11.065(s，1H)。
CH04431：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺
浅黄色粉末，熔点：184.3-185.2℃，C27H21N3O8，得率61％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)3.800(s，3H)，3.829(s，3H)，6.595(d，1H，J＝9.6Hz)，6.752(d，1H，J＝9.0Hz)，7.055(t，1H，J＝7.5Hz)，7.222(d，1H，J＝8.4Hz)，7.401(m，2H)，7.856(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.948(d，1H，J＝2.7Hz)，8.189(d，2H，J＝8.7Hz)，8.350(d，2H，J＝8.7Hz)，9.887(s，1H)，11.120(s，1H)。
CH04433：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-邻-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
黄色粉末，熔点：201.0-201.7℃，C28H24N2O6，得率37％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.095(s，3H)，3.812(s，6H)，6.630(d，1H，J＝10.5Hz)，6.729(d，1H，J＝9.0Hz)，7.051(d，2H，J＝8.7Hz)，7.363(m，4H)，7.578(d，1H，J＝8.7Hz)，7.916(m，4H)，9.394(s，1H)，10.989(s，1H)。
CH04434：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(6-氧基-1-间-甲苯基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
浅色晶体，熔点：193.9-194.6℃，C28H24N2O6，得率46％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.369(s，3H)，3.816(d，6H)，6.603(d，1H，J＝9.6Hz)，9.726(d，1H，J＝8.7Hz)，7.032(d，2H，J＝9.0Hz)，7.313(m，4H)，7.590(d，1H，J＝8.7Hz)，7.873(m，4H)，9.403(s，1H)，10.954(s，1H)。
CH04435：N-(3-(1-丁基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
浅色晶体，熔点：175.1-175.9℃，C25H26N2O6，得率68％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.892(t，3H，J＝7.2)，1.234(m，2H)，1.587(m，2H)，3.828(d，6H)，3.973(t，2H，J＝7.2Hz)，6.469(d，1H，J＝9.3Hz)，6.747(d，1H，J＝9.0Hz)，7.024(d，2H，J＝8.7Hz)，7.523(d，1H，J＝9.0Hz)，7.737(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，7.969(d，2H，J＝8.7Hz)，8.285(d，1H，J＝2.4Hz)，9.426(s，1H)，11.104(s，1H)。
CH04436：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(4-甲氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
白色粉末，熔点：171.1-177.9℃，C28H24N2O7，得率48％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)3.807(t，9H)，6.593(d，1H，J＝9.6Hz)，6.721(d，1H，J＝9.3Hz)，7.023(m，4H)，7.422(m，2H)，7.618(d，1H，J＝8.7Hz)，7.861(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.964(m，3H)，9.398(s，1H)，11.033(s，1H)。
CH04437：N-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
浅色粉末，熔点：180.9-181.9℃，C29H26N2O7，得率54％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.138(t，3H，J＝7.2Hz)，3.812(d，6H)，4.004(m，2H，J＝7.2Hz)，6.584(d，1H，J＝9.6Hz)，6.715(d，1H，J＝9.0Hz)，7.011(m，4H)，7.385(m，2H)，7.609(d，1H，J＝9.0Hz)，7.851(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.957(m，3H)，9.391(s，1H)，11.024(s，1H)。
CH04438：N-(3-(1-己基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
白色晶体，熔点：172.4-172.9℃，C27H30N2O6，得率61％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.822(t，3H，J＝6.9Hz)，1.274(m，6H)，1.647(s，2H)，3.832(d，6H)，3.940(t，2H，J＝7.8Hz)，6.470(d，1H，J＝9.6Hz)，6.740(d，1H，J＝9.0Hz)，7.025(d，2H，J＝9.0Hz)，7.532(d，1H，J＝8.7Hz)，7.740(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，7.972(d，2H，J＝8.7Hz)，8.288(d，1H，J＝2.7Hz)，9.433(s，1H)，11.092(s，1H)。
CH04440：N-(2-羟基-3-(1-异丙基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-6-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
浅色粉末，熔点：152.9-153.7℃，C24H24N2O6，得率57％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.329(d，6H，J＝6.6Hz)，3.832(d，6H)，5.012(m，1H，J＝6.9)，6.480(d，1H，J＝9.3Hz)，6.760(d，1H，J＝9.0Hz)，7.027(m，2H)，7.516(d，1H，J＝9.0Hz)，7.729(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.973(m，2H)，8.175(d，1H，J＝2.4Hz)，9.430(s，1H)，11.061(s，1H)。
CH04441：N-(3-(1-叔丁基-6-氧基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
黄色晶体，熔点：164.7-165.5℃，C25H26N2O6，得率63％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.274(s，9H)，2.600(m，1H)，2.763(m，1H)，3.467(s，3H)，3.798(s，3H)，3.826(s，3H)，5.323(m，1H)，6.802(d，1H，J＝9.0Hz)，7.010(d，2H，J＝9.0Hz)，7.284(d，1H，J＝13.2Hz)，7.658(d，1H，J＝9.0Hz)，7.900(d，2H，J＝9.0Hz)，9.179(S，1H)，10.231(d，1H，J＝13.2Hz)。
CH04443：N-(3-(对乙氧基苯基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)丙酰胺
白色晶体，MP：158.2-159.0℃，C24H24N2O6，Yield：73％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.050(t，3H，J＝7.5Hz)，1.325(t，3H，J＝6.9Hz)，2.320(m，2H，J＝7.5Hz)，3.360(s，3H)，4.041(m，2H，J＝6.9Hz)，6.580(d，1H，J＝9.6Hz)，6.690(d，1H，J＝8.7Hz)，7.011(d，2H，J＝9.0Hz)，7.383(d，2H，J＝9.0Hz)，7.522(d，1H，J＝8.7Hz)，7.840(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.956(d，1H，J＝2.7Hz)，9.148(s，1H)，10.742(s，1H)。
CH04444：N-(3-(1-丁基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)丙酰胺
白色晶体，MP：185.9-186.8℃，C20H24N2O5，Yield：63％.H1NMR：(DMS邻-d6,300MHz，δppm)0.892(t，3H，J＝7.8Hz)，1.035(t，3H，J＝7.2Hz)，1.235(m，2H，J＝7.8Hz)，1.589(m，2H)，2.341(m，2H，J＝7.2Hz)，3.840(s，3H)，3.919(t，2H)，6.444(d，1H，J＝9.6Hz)，6.701(d，1H，J＝8.7Hz)，7.424(d，1H，J＝9.0Hz)，7.706(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.216(d，1H，J＝2.7Hz)，9.177(s，1H)，10.738(s，1H)。
CH04445：N-(2-羟基-3-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-6-甲氧基苯基)可酰胺
白色晶体，MP：197.4-198.6℃，C19H22N2O5，Yield：63％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.037(t，3H，J＝7.5Hz)，1.296(d，6H，J＝6.6Hz)，2.315(m，2H，J＝7.5Hz)，3.844(s，3H)，4.987(m，1H，J＝6.6Hz)，6.452(d，1H，J＝9.6Hz)，6.712(d，1H，J＝9.0Hz)，7.420(d，1H，J＝9.0Hz)，7.691(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.112(d，1H，J＝2.4Hz)，9.167(s，1H)，10.718(s，1H)。
CH04446：N-(3-(1-正己基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-2-羟基-6-甲氧基苯基)丙酰胺
白色晶体，MP：131.3-132.1℃，C22H28N2O5，Yield：63％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)0.817(t，3H，J＝6.6Hz)，1.037(t，3H，J＝7.5Hz)，1.252(m，6H)，1.621(s，2H)，2.320(m，2H，J＝7.5Hz)，3.844(s，3H)，3.910(t，2H，J＝6.9Hz)，6.442(d，1H，J＝9.3Hz)，6.694(d，1H，J＝8.7Hz)，7.422(d，1H，J＝8.7Hz)，7.707(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，8.222(d，1H，J＝2.4Hz)，9.190(s，1H)，10.722(s，1H)。
CH04447：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)丙酰胺
白色晶体，MP：175.9-177.9℃，C23H22N2O6，Yield：63％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.034(t，3H，J＝7.8Hz)，2.327(m，2H，J＝7.8Hz)，3.791(s，3H)，3.815(s，3H)，6.567(d，1H，J＝9.3Hz)，6.674(d，1H，J＝9.0Hz)，7.017(d，2H，J＝9.0Hz)，7.387(d，2H，J＝9.0)，7.507(d，1H，J＝8.7Hz)，7.827(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.944(d，1H，J＝2.7Hz)，9.120(s，1H)，10.723(s，1H)。
CH04448：N-(2-羟基-6-甲氧基-3-(-6-氧代-1戊基-1，6-二氢吡啶-3-羰基)苯基)丙酰胺
白色晶体，MP：175.9-177.9℃，C21H26N2O5，Yield：63％.H1NMR：(DMS邻-d6，300MHz，δppm)1.034(t，3H，J＝7.8Hz)，2.327(m，2H，J＝7.8Hz)，3.791(s，3H)，3.815(s，3H)，6.567(d，1H，J＝9.3Hz)，6.674(d，1H，J＝9.0Hz)，7.017(d，2H，J＝9.0Hz)，7.387(d，2H，J＝9.0)，7.507(d，1H，J＝8.7Hz)，7.827(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.944(d，1H，J＝2.7Hz)，9.120(s，1H)，10.723(s，1H)。
实施例17：化合物17的制备
将化合物5(50g，0.17摩尔)加入反应瓶中，加入甲苯500ml溶解，然后加入3当量的AlCl3，密闭加热100℃反应5小时，停止反应，蒸去溶剂，乙酸乙酯溶解，硅胶柱层析得化合物17，白色固体，收率89％。熔点：192.2-193.5℃，C9H5IO3。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ5.045(s，1H)，6.833(d，1H，J＝2.4Hz)，6.994(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.6Hz)，8.046(s，1H)，8.165(d，1H，J＝9.6Hz).
实施例18：化合物18的制备
化合物17(25g，0.087摩尔)溶于DMF100mL，依次加入催化剂Pd(OAc)2(2g，8.7毫摩尔)，丙烯酸甲酯(8.2g，9.6毫摩尔)和三乙胺(TEA)(10.5g，10.4毫摩尔)。混合液在室温下搅拌。缓慢倒入冰水1000mL，滤出固体粗产品，低温真空干燥至干，在乙酸乙酯中重结晶得纯品，黄色固体，收率91％。熔点：186.5-188.3℃。C13H10O5。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ3.783(s，3H)，3.852(s，3H)，5.042(s，1H)，6.833(d，1H，J＝2.4Hz)，6.994(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9Hz)，7.243(d，1H，J＝15.9Hz)，7.373(d，1H，J＝15.9Hz)，8.046(s，1H)，8.165(d，1H，J＝9Hz)。
实施例19：CH045系列化合物的制备
取化合物18(100g，0.41摩尔)溶于甲醇中，依次加入取代胺(0.45摩尔)后加热回流反应12h，TLC监控反应至结束。将反应液蒸干后进行硅胶柱分离，石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱得CH045系列化合物。
CH04501：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-间-甲苯基吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：261.2-262.2℃，C19H15NO4，得率65％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.355(s，3H)，6.313(m，2H)，6.545(d，1H，J＝9.6Hz)，7.336(m，4H)，7.456(d，1H，J＝8.7Hz)，7.796(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，7.931(m，1H)，10.396(s，1H)，11.280(s，1H)。
CH04502：1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二羟基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：179.6-180.5℃，C18H12ClNO4，得率53％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)6.318(m，2H)，6.567(d，1H，J＝9.6Hz)，7.522(m，5H)，7.801(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.001(d，1H，J＝2.4Hz)，10.441(s，1H)，11.367(s，1H)。
CH04505：1-(3-氯苯基)-5-(2，4-二羟基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：165.4-166.7℃，C18H12ClNO4，得率50％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)6.329(m，2H)，9.598(d，1H，J＝9.6Hz)，7.457(m，1H)，7.541(m，2H)，7.672(m，2H)，7.839(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.982(d，1H，J＝2.4Hz)，10.441(s，1H)，11.303(s，1H)。
CH04506：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(4-乙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：231.0-231.9℃，C20H17NO5，得率66％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.336(t，3H，J＝7.5Hz)，4.055(t，2H，J＝7.5Hz)，6.331(m，2H)，6.518(d，1H，J＝9.6Hz)，7.004(m，2H)，7.358(m，2H)，7.462(d，1H，J＝8.4Hz)，7.787(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.930(d，1H，J＝2.4Hz)，10.406(s，1H)，11.294(s，1H)。
CH04508：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(2-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：251.3-252.4℃，C19H15NO5，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.781(s，3H)，6.343(m，2H)，6.516(d，1H，J＝9.6Hz)，7.038(m，1H)，7.088(m，1H)，7.444(m，4H)，7.785(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.871(d，1H，J＝2.4Hz)，10.456(s，1H)，11.664(s，1H)。
CH04511：1-(2-氯苯基)-5-(2，4-二羟基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：258.9-259.9℃，C18H12ClNO4，得率59％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)6.330(m，2H)，6.597(d，1H，J＝9.6Hz)，7.429(m，1H)，7.507(m，2H)，7.597(m，1H)，7.676(m，1H)，7.809(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.986(s，1H)，10.428(s，1H)，11.301(s，1H)。
CH04512：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-对-甲苯基吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：264.4-265.2℃，C19H15NO4，得率49％.H1NMR：(CDCl3 ，300MHz，δppm)2.354(s，3H)，6.332(m，2H)，6.545(d，1H，J＝9.6Hz)，7.335(m，4H)，7.457(d，1H，J＝8.4Hz)，7.796(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.932(d，1H，J＝2.4Hz)，10.396(s，1H)，11.283(s，1H)。
CH04514：1-丁基-5-(2，4-二羟基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：172.4-173.3℃，C16H17NO4，得率69％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.894(t，3H，J＝7.5Hz)，1.291(m，2H)，1.587(m，2H)，3.972(t，2H，J＝7.5Hz)，6.343(m，2H)，6.424(d，1H，J＝9.3Hz)，7.386(d，1H，J＝9.6Hz)，7.678(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.139(d，1H，J＝2.7Hz)，10.384(s，1H)，11.330(s，1H)。
CH04516：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：269.6-270.9℃，C18H12N2O6，得率34％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)6.318(m，2H)，6.610(d，1H，J＝9.6Hz)，7.540(d，1H，J＝8.4Hz)，7.824(m，2H)，7.976(m，1H)，8.129(d，1H，J＝2.4Hz)，8.305(dd，1H，J1＝8.4，J2＝2.4Hz)，8.432(m，1H)，10.469(s，1H)，11.447(s，1H)。
CH04522：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-邻-甲苯基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：248.5-249.3℃，C19H15NO4，得率55％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.017(s，3H)，6.310(m，2H)，6.575(d，1H，J＝9.6H)，7.371(m，5H)，7.870(m，2H)，10.367(s，1H)，11.187(s，1H)
CH04524：1-叔丁基-5-(2，4-二羟基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：227.2-228.6℃，C16H17NO4，得率67％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.894(s，9H)，6.343(m，2H)，6.424(d，1H，J＝9.3Hz)，7.386(d，1H，J＝9.6Hz)，7.678(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.139(d，1H，J＝2.7Hz)，10.384(s，1H)，11.330(s，1H)。
CH04525：1-环己基-5-(2，4-二羟基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：176.4-177.5℃，C18H19NO4，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.425(m，1H)，1.565(m，4H)，1.762(m，1H)，2.015(m，4H)，4.912(q，1H，J＝2.4Hz)，6.595(m，2H)，6.703(d，1H，J＝2.4Hz)，7.471(d，1H，J＝9Hz)，7.669(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.941(d，1H，J＝2.1Hz)，10.544(s，1H)，12.118(s，1H)
CH04526：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，熔点：165.4-166.8℃，C16H17NO4，得率57％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.976(d，6H，J＝6.6Hz)，2.220(m，1H)，3.799(d，2+J24H，J＝10.2Hz)，6.567(m，2H)，6.696(d，1H，J＝2.4Hz)，7.495(d，1H，J＝2.7Hz)，7.708(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.815(d，1H，J＝2.1Hz)，10.453(s，1H)，12.044(s，1H)。
CH04527：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-丙基吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：157.4-158.6℃，C15H15NO4，得率46％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.022(t，3H，J＝7.5Hz)，1.83(m，2H)，3.981(t，2H，J＝7.5Hz)，6.603(m，2H)，6.707(d，1H，J＝3.4Hz)，7.515(d，1H，J＝9Hz)，7.710(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.885(d，1H，J＝2.4Hz)，10.659(s，1H)，12.062(s，1H)。
CH04529：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：178.2-179.6℃，C15H15NO4，得率58％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.248(d，6H，J＝6.3Hz)，1.373(d，6H，J＝6.9Hz)，3.664(m，1H)，5.343(m，1H)，6.349(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz)，6.591(d，1H，J＝2.1Hz)，6.671(d，1H，J＝2.7Hz)，6.841(d，1H，J＝9Hz)，7.182(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.258(d，1H，J＝2.1Hz)，10.633(s，1H)，12.623(s，1H)。
CH04531：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(4-氟苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
浅色粉末，熔点：134.5-135.7℃，C20H16FNO4，得率64％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.126(t，2H，J＝6.6Hz)，4.175(t，2H，J＝6.6Hz)，6.414(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.642(m，2H)，6.845(d，1H，J＝9Hz)，7.044(m，2H)，7.144(m，2H)，7.373(d，1H，J＝2.7Hz)，7.724(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，10.364(s，1H)，11.988(s，1H)。
CH04532：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-间-甲苯基吡啶-2(1H)-酮
浅色晶体，MP：155.5-156.8℃，C19H15NO4，Yield：55％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.531(s，3H)，6.567(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，6.698(m，2H)，7.218(m，2H)，7.415(m，2H)，7.545(d，1H，J＝8.7Hz)，7.782(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.948(d，1H，J＝2.4Hz)，10.876(s，1H)，12.052(s，1H)。
CH04533：5-(2，4-二羟基苯甲酰基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：179.7-180.6℃，C17H19NO4，得率69％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.912(t，3H，J＝7.5Hz)，1.445(m，4H)，1.831(m，2H)，3.983(t，2H，J＝7.5Hz)，6.603(m，2H)，6.707(d，1H，J＝3.4Hz)，7.505(d，1H，J＝9Hz)，7.711(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.844(d，1H，J＝2.4Hz)，10.487(s，1H)，12.054(s，1H)。
实施例20：化合物7的制备
化合物6(50g，0.192摩尔)分批加入低温浓硫酸中，剧烈搅拌至溶解。浓硝酸(15.9ml，0.212摩尔)溶于浓硫酸15ml制得硝化酸，并将其缓慢滴加到上述原料的浓硫酸溶液中。滴加完毕后，将反应液倒入冰水2000ml，并剧烈搅拌。过滤，滤饼水洗直至中性。干燥，得化合物7，黄色粉末，产率90％，纯度95％(HPLC)。熔点：202.7-204.1℃。C14H11NO7。1H NMR(DMS邻-d6 300MHz，δppm)：δ3.712(s，3H)，4.059(s，3H)，7.108(d，1H，J＝15Hz)，7.386(d，1H，J＝15Hz)，7.519(d，1H，J＝9Hz)，8.244(d，1H，J＝9Hz)，8.840(s，1H)。
实施例21：CH046系列化合物的制备
化合物7(0.2摩尔)溶于甲醇(50mL)中，加取代胺(0.24摩尔)和三乙胺(适量)，油浴加热至回流10h。终止反应，减压浓缩至干，硅胶柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱得CH046系列化合物。
CH04601：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：231.4-232.3℃，C20H16N2O6，得率65％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.070(s，3H)，3.905(s，3H)，6.630(d，1H，J＝9.6Hz)，6.852(d，1H，J＝9Hz)，7.313-7.408(m，4H)，7.691(d，1H，J＝9Hz)，7.952(m，2H)，11.430(s，1H)。
CH04602：1-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：162.6-163.8℃，C19H13ClN2O6，得率45％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)4.033(s，3H)，6.605(d，1H，J＝9Hz)，6.768(d，1H，J＝9.6Hz)，7.468(m，3H)，7.735(m，1H)，7.859(m，3H)，12.397(s，1H).
CH04606：1-(2-溴苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：164.6-165.8℃，C19H13BrN2O6，得率48％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.999(s，3H)，6.610(d，1H，J＝9Hz)，6.783(d，1H，J＝9.6Hz)，7.421(m，2H)，7.520(m，1H)，7.819(m，4H)，12.383(s，1H)。
CH04607：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-(4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：265.4-267.0℃，C19H13N3O8，得率32％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.935(s，3H)，6.677(d，1H，J＝9.6Hz)，6.851(d，1H，J＝9Hz)，7.814(m，3H)，7.921(m，1H)，8.215(d，1H，J＝2.4Hz)，8.367(m，2H)，11.567(s，1H)。
CH04609A：1-丁基-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：118.9-119.8℃，C17H18N2O6，得率55％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.984(t，3H，J＝7.5Hz)，1.325(m，2H)，1.543(m，2H)，3.874(s，3H)，4.001(t，2H，J＝7.5Hz)，6.612(m，2H)，7.659(m，2H)，7.955(d，1H)，J＝2.4Hz)，12.388(s，1H)
CH04610：1-叔丁基-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：117.7-118.6℃，C17H18N2O6，得率70％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.328(s，9H)，3.838(s，3H)，6.852(d，1H，J＝9Hz)，7.215(d，1H，J＝9Hz)，7.635(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.126(d，1H，J＝9Hz)，8.215(d，1H，J＝2.4Hz)，11.567(s，1H)。
CH04611：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-对甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：241.3-242.1℃，C20H16N2O6，得率61％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.433(s，3H)，3.990(s，3H)，6.597(d，1H，J＝9Hz)，6.707(d，1H，9.6Hz)，7.301(m，5H)，7.760(m，2H)，7.980(d，1H，J＝2.7Hz)，12.430(s，1H)。
CH04613：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-(3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：151.8-152.9℃，C19H13N3O8，得率29％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.938(s，3H)，6.693(d，1H，J＝9.6Hz)，6.851(d，1H，J＝9Hz)，7.814(m，2H)，7.926(m，2H)，8.224(d，1H，J＝2.4Hz)，8.367(m，2H)，11.539(s，1H)。
CH04614：1-(4-氟苯乙基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：213.4-214.5℃，C21H17FN2O6，得率53％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.126(t，2H，J＝7.5Hz)，4.202(t，2H，J＝7.5Hz)，6.415(d，1H，J＝9Hz)，6.670(d，1H，J＝9.6Hz)，6.925(d，1H，J＝9Hz)，7.036(m，2H)，7.119(m，2H)，7.276(m，1H)，7.706(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，12.349(s，1H)。
CH04616：1-环己基-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：220.3-221.4℃，C19H20N2O6，得率56％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.254(m，1H)，1.525(m，4H)，1.771(m，1H)，2.023(m，4H)，4.011(s，3H)，4.890(m，1H)，6.602(m，2H)，7.656(m，2H)，7.985(d，1H)，J＝2.4Hz)，12.479(s，1H)。
CH04618A：1-己基-5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：98.9-101.1℃，C19H22N2O6，得率55％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.894(t，3H，J＝7.5Hz)，1.296(m，6H)，1.645(m，2H)，3.897(s，3H)，4.000(t，2H，J＝7.5Hz)，5.870(d，1H，J＝9.9Hz)，6.694(d，1H，J＝9.3Hz)，6.843(d，1H，J＝9.6Hz)，7.181(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.732(m，1H)，14.897(s，1H)。
CH04619A：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：101.2-102.2℃，C18H20N2O6，得率54％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)0.984(t，3H，J＝7.5Hz)，1.475(m，4H)，1.543(m，2H)，3.876(s，3H)，4.011(t，2H，J＝7.5Hz)，6.612(m，2H)，7.659(m，2H)，7.955(d，1H，J＝2.4Hz)，12.400(s，1H)。
CH04620：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：145.6-146.7℃，C20H16N2O7，得率66％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.890(s，3H)，3.990(s，3H)，6.597(d，1H，J＝9Hz)，6.707(d，1H，9.6Hz)，7.301(m，5H)，7.760(m，2H)，7.980(d，1H，J＝2.7Hz)，12.430(s，1H)。
CH04621：5-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)-1-(2-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：155.8-156.4℃，C20H16N2O7，得率68％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)3.976(s，3H)，6.610(d，1H，J＝9Hz)，6.783(d，1H，J＝9.6Hz)，7.421(m，2H)，7.520(m，1H)，7.819(m，4H)，12.383(s，1H)。
CH04623：5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：273.3-274.2℃，C19H14N2O6，得率63％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.357(s，3H)，6.595(m，4H)，7.266(m，3H)，7.405(d，1H，J＝7.8Hz)，7.693(d，1H，J＝9.0Hz)，7.843(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.054(d，1H，J＝2.4Hz)，12.033(s，2H)。
CH04625：5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末熔点：264.1-265.2℃，C19H14N2O7，得率68％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.800(s，3H)，6.590(d，1H，J＝9.6Hz)，6.598(d，1H，J＝9.0Hz)，7.040(d，2H，J＝9.0Hz)，7.394(d，2H，J＝9.0Hz)，7.713(d，1H，J＝9.0Hz)，7.783(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.047(d，1H，J＝3.0Hz)，12.013(s，2H)
CH04626：5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)-1-(4-乙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：244.7-245.8℃，C20H16N2O7，得率74％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.323(t，3H，J＝7.2Hz)，4.048(m，2H，J＝7.2Hz)，6.580(m，2H)，7.018(d，2H，J＝9.0Hz)，7.376(d，2H，J＝9.0Hz)，7.714(d，1H，J＝9.0Hz)，7.827(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.046(d，1H，J＝2.4Hz)，12.024(s，2H)
CH04627：5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：℃，C17H18N2O6，得率59％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.844(t，3H，J＝7.2Hz)，1.278(m，4H)，1.618(m，2H)，3.9339(m，2H，J＝7.2Hz)，6.474(d，1H，J＝9.6Hz)，6.616(d，1H，J＝9.0Hz)，7.589(d，1H，J＝8.4Hz)，7.736(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.275(d，1H，J＝3.0Hz)，11.918(s，2H)
CH04628：5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：268.7-269.4℃，C15H16N2O4，得率％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.313(d，6H，J＝7.2Hz)，4.986(m，1H，J＝7.2Hz)，6.481(d，1H，J＝9.6Hz)，6.627(d，1H，J＝9.0Hz)，7.585(d，1H，J＝9.0Hz)，7.708(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.156(d，1H，J＝2.4Hz)，12.048(s，2H)
CH04629：1-丁基-5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：℃，C16H16N2O6，得率59％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.313(d，6H，J＝7.2Hz)，4.986(m，1H，J＝7.2Hz)，6.481(d，1H，J＝9.6Hz)，6.627(d，1H，J＝9.0Hz)，7.585(d，1H，J＝9.0Hz)，7.708(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.156(d，1H，J＝2.4Hz)，12.048(s，2H)。
CH046230：5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：270.2-171.4℃，C16H16N2O6，得率％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)
CH04631：1-(3-氯苯基)-5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮浅黄色晶体，
点：260.9-262.0℃，C18H11ClN2O6，得率68％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.595(d，1H，J＝9.0Hz)，6.625(d，1H，J＝9.6Hz)，7.473(m，1H)，7.551(m，2H)，7.665(m，1H)，7.746(d，1H，J＝9.0Hz)，7.849(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，8.152(d，1H，J＝2.4Hz)，12.060(s，1H)
CH04632：1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二羟基-3-硝基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：254.3-255.5℃，C18H11ClN2O6，得率％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.591(d，1H，J＝9.0Hz)，6.618(d，1H，J＝9.6Hz)，7.529(m，2H)，7.584(m，2H)，7.735(d，1H，J＝9.0Hz)，7.846(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，8.119(d，1H，J＝3.0Hz)
实施例22：CH047系列化合物的制备
CH045化合物(0.1摩尔)溶于乙醇中，加醋酸和3当量量的铁粉，室温下搅拌4小时。终止反应，减压浓缩至干，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱得CH047系列化合物。
CH04721：5-(3-氨基-2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(4-乙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：193.1-194.3℃，C20H18N2O5，得率54％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.324(t，3H，J＝6.6Hz)，4.048(m，2H，J＝6.6Hz)，6.402(d，1H，J＝8.4Hz)，6.564(d，1H，J＝9.6Hz)，6.976(d，1H，J＝8.4Hz)，7.102(d，2H，J＝9.0Hz)，7.389(d，2H，J＝9.0Hz)，7.800(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.947(d，1H，J＝2.4Hz)
CH04724：5-(3-氨基-2，4-二羟基苯甲酰基)-1-丁基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：188.9-189.5℃，C16H18N2O4，得率％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.874(t，3H，J＝7.8Hz)，1.275(m，2H)，1.593(m，2H)，3.942(t，2H，J＝7.2Hz)，6.418(d，1H，J＝9.0Hz)，6.452(d，1H，J＝9.6Hz)，6.806(d，1H，J＝9.0Hz)，7.700(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.207(d，1H，J＝2.4Hz)
CH04725：5-(3-氨基-2，4-二羟基苯甲酰基)-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：187.6-188.4℃，C16H18N2O4，得率49％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.853(d，6H，J＝6.6Hz)，2.052(m，1H)，3.791(d，2H，J＝7.2Hz)，6.410(d，1H，J＝9.0Hz)，6.464(d，1H，J＝9.6Hz)，6.841(d，1H，J＝8.4Hz)，7.708(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，8.140(d，1H，J＝3.0Hz
CH04726：5-(3-氨基-2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色晶体，熔点：248.3-249.0℃，C18H13ClN2O4，得率％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.400(d，1H，J＝8.4Hz)，6.600(d，1H，J＝9.6Hz)，7.705(d，1H，J＝9.0Hz)，7.490(m，2H)，7.201(m，2H)，7.687(m，1H)，7.817(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，8.028(d，1H，J＝3.0Hz)
CH04727：5-(3-氨基-2，4-二羟基苯甲酰基)-1-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：238.4-239.3℃，C18H13ClN2O4，得率57％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.397(d，1H，J＝9.0Hz)，6.593(d，1H，J＝9.6Hz)，6.994(d，1H，J＝8.4Hz)，7.545(m，4H)，7.816(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.055(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例23：化合物14的制备
化合物5(50g，0.166摩尔)分小批加入降温至0℃的浓硫酸200mL中，剧烈搅拌使其溶解。浓硝酸(18.6mL，0.25摩尔)溶于浓硫酸20mL中制得硝化酸。将此硝化酸缓慢滴加至上述浓硫酸溶液中，剧烈搅拌保持温度低于0℃。反应溶液在剧烈搅拌下缓慢倒入冰水2500mL，过滤，清水洗涤直至pH接近7。干燥，得化合物14，褐色固体，纯度95％(HPLC)，收率89％。C10H6INO5。
1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：δ4.048(s，3H)，7.045(d，1H，J＝9Hz)，8.168(s，1H)，8.606(d，1H，J＝9Hz).
实施例24：化合物CH01101和化合物CH01105的制备
将化合物14或化合物10(51g)溶于无水二氯甲烷450mL，降温至零下78℃，缓慢滴加三溴化硼3mL，滴毕将烧瓶移出低温浴槽，室温下搅拌24小时完成反应。减压蒸除二氯甲烷，将剩余固体溶解于乙醇550mL，继续加入醋酸200mL和锌40g粉，室温搅拌5小时。滤除固体，减压浓缩至干。加入原取代酸三乙脂，加热搅拌4小时，停止反应，过滤，无水乙醇重结晶，得化合物CH01101和化合物CH01105。
实施例25：CH01102系列化合物的制备
将CH01101或CH01105(0.021摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)150mL，加入丙炔酸甲酯(0.08摩尔)、三乙胺3mL和醋酸钯0.05g，将混合反应液置于微波反应器中，400MHz下100℃反应15分钟。冷却至室温后，将反应液缓慢倒入冰水中并剧烈搅拌。过滤固体，滤饼用少量冷乙醇洗涤，干燥。取适量(1.14摩尔)溶于甲醇10mL，加对乙氧基苯胺(0.0024摩尔)和适量三乙胺(TEA)，油浴加热至回流10小时。终止反应，减压浓缩至干，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯(V/V＝10∶1～1∶10)梯度洗脱分离得CH01102系列化合物。
CH0110200：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：199.4-200.3℃，C20H14N2O4，得率64％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.326(s，3H)，6.573(d，1H，J＝9.6Hz)，7.200(m，6H)，7.883(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.961(d，1H，J＝2.7Hz)，8.739(s，1H)，11.441(s，1H)。
CH0110201：1-(4-乙氧基苯基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：198.6-199.5℃，C21H16N2O5，得率63％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.310(t，3H，J＝7.2Hz)，4.048(m，2H，J＝7.2Hz)，6.576(d，1H，J＝9.6Hz)，6.997(d，1H，J＝9.0Hz)，7.302(m，3H)，7.489(d，1H，J＝8.4Hz)，7.891(m，2H)，8.756(s，1H)，11.430(s，1H)。
CH0110202：1-丁基-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：148.7-149.3℃，C17H16N2O4，得率56％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.851(t，3H，J＝7.2Hz)，1.238(m，2H，J＝6.9Hz)，1.544(m，2H)，3.897(t，2H，J＝6.9Hz)，6.424(m，1H)，7.289(m，1H)，7.403(m，1H)，7.738(m，1H)，7.226(d，1H，J＝2.4Hz)，8.747(d，1H，J＝3.9Hz)，11.327(s，J＝1H)。
CH0110206：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-丙基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：163.2-163.9℃，C16H14N2O4，得率69％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.809(t，3H，J＝7.5Hz)，1.580(m，2H，J＝7.5Hz)，3.861(t，2H，J＝7.5Hz)，6.440(d，1H，J＝9.6Hz)，7.301(d，1H，J＝8.4Hz)，7.418(d，1H，J＝8.4Hz)，1.757(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.228(d，1H，J＝2.7Hz)，8.758(s，1H)，11.318(s，1H).
CH0110207：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：198.9-200.1℃，C19H12N2O4，得率39％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.587(d，1H，9.6Hz)，7.289(d，1H，8.4Hz)，7.424(m，6H)，7.896(dd，1H，J1＝9.6，J2＝2.7Hz)，7.990(d，1H，J＝2.7Hz)，8.738(s，1H)，11.430(s，1H)。
CH0110209：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：163.3-164.0℃，C17H16N2O4，得率49％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.793(d，6H，J＝6.6Hz)，1.992(m，1H，J＝6.6Hz)，3.768(d，2H，J＝7.2Hz)，6.463(d，1H，J＝9.3Hz)，7.311(d，1H，J＝8.4Hz)，7.422(d，1H，J＝8.4Hz)，7.779(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，8.168(d，1H，J＝2.4Hz)，8.768(s，1H)，11.336(s，1H)。
CH0110211：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：195.2-196.1℃，C20H14N2O5，得率％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.775(s，3H)，6.561(d，1H，J＝9.3)，7.011(d，2H，J＝9.0Hz)，7.285(m，3H)，7.474(d，1H，J＝8.7Hz)，7.876(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.947(d，1H，J＝2.4Hz)，8.740(s，1H)，11.414(s，1H)。
CH0110213：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：185.6-185.9℃，C16H14N2O4，得率56％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.266(d，6H，J＝6.6Hz)，4.944(m，1H，J＝6.6Hz)，6.441(d，1H，J＝9.6Hz)，7.312(d，1H，J＝8.4Hz)，7.446(d，1H，J＝8.4Hz)，7.710(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.132(d，1H，J＝2.4Hz)，8.765(s，1H)，11.444(s，1H)。
CH0110215：1-(4-氯苯基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：185.1-186.1℃，C19H11ClN2O4，得率76％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.585(d，1H，J＝9.6Hz)，7.285(d，1H，J＝8.7Hz)，7.471(m，5H)，7.888(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.033(d，1H，J＝2.4Hz)，8.742(S，1H)，11.431(s，1H)。
CH0110217：1-(3-氟苯基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：188.5-189.4℃，C19H11FN2O4，得率67％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.607(d，1H，J＝9.6Hz)，7.306(d，1H，J＝9.0Hz)，7.428(m，5H)，7.634(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.079(d，1H，J＝2.4Hz)，8.760(s，1H)，11.470(s，1H)。
CH0110219：1-(4-氟苯乙基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：188.5-189.4℃，C21H15FN2O4，得率81％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.607(d，1H，J＝9.6Hz)，7.306(d，1H，J＝9.0Hz)，7.428(m，5H)，7.634(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.079(d，1H，J＝2.4Hz)，8.760(s，1H)，11.470(s，1H)。
CH0110221：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：169.3-170.5℃，C21H16N2O4，得率72％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.993(s，3H)，5.118(s，2H)，6.472(d，1H，J＝9.3Hz)，7.128(m，4H)，7.298(d，1H，J＝8.7Hz)，7.397(d，1H，J＝8.7Hz)，7.770(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.382(d，1H，J＝2.4Hz)，8.772(s，1H)，11.352(s，1H)。
CH0110222：5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：135.1-136.0℃，C21H16N2O5，得率54％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.712(s，3H)，5.074(s，2H)，6.448(d，1H，J＝9.6Hz)，6.865(d，2H，J＝8.7Hz)，7.246(m，3H)，7.373(d，1H，J＝8.7Hz)，7.743(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.374(d，1H，J＝2.7Hz)，8.751(s，1H)，11.348(s，1H)
CH0110223：1-(4-氯苄基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮浅黄色晶体，熔点：106.7-107.3℃，C20H13ClN2O4，得率46％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)5.135(s，2H)，6.464(d，1H，J＝6.3Hz)，7.124(m，2H)，7.291(m，4H)，7.770(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，8.437(d，1H，J＝2.4Hz)，8.753(s，1H)，11.356(s，1H)。
CH0110224：1-(2-氟苄基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：142.9-143.7℃，C20H13FN2O4，得率72％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)5.199(s，2H)，6.478(d，1H，J＝9.3Hz)，7.150(m，6H)，7.807(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，8.357(d，J＝2.4Hz)，8.750(s，1H)，11.345(s，1H).
CH0110225：1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
白色晶体，熔点：℃，C20H12FN2O4，得率35％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)5.133(s，2H)，6.476(d，1H，J＝9.3Hz)，7.140(m，5H)，7.785(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.458(d，1H，J＝2.4Hz)，8.758(s，1H)，11.342(s，1H).
CH0110227：1-(3-氯苯基)-5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：222.7-223.6℃，C20H13ClN2O4，得率74％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.617(s，3H)，6.597(d，1H，J＝9.6Hz)，7.228(d，1H，J＝8.7Hz)，7.425(m，2H)，7.538(m，2H)，7.628(s，1H)，7.889(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.030(d，1H，J＝2.4Hz)，11.322(s，1H)
CH0110228：5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
白色粉末，熔点：216.6-217.5℃，C21H16N2O4，得率55％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.346(s，3H)，2.613(s，1H)，6.578(d，1H，J＝9.3Hz)，7.194(m，5H)，7.395(m，2H)，7.822(m，2H)，11.290(s，1H)
CH0110229：5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-对甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：214.7-215.8℃，C21H16N2O4，得率54％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.347(s，3H)，2.613(s，3H)，6.573(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝1.2Hz)，7.194(d，1H，J＝8.4Hz)，7.310(s，4H)，7.395(d，1H，J＝8.4Hz)，7.833(m，2H)，11.281(s，1H)
CH0110230：5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色粉末，熔点：206.8-207.3℃，C21H16N2O5，得率63％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.610(s，3H)，3.787(s，3H)，6.568(d，1H，J＝9.3Hz)，7.012(m，2H)，7.198(d，1H，J＝8.4Hz)，7.343(m，3H)，7.874(m，2H)，11.283(s，1H)
CH0110231：1-丁基-5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：155.5-156.1℃，C18H18N2O4，得率71％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)8.556(t，3H，J＝7.2Hz)，1.238(m，2H)，1.568(m，2H)，2.627(s，3H)，3.907(t，2H，J＝7.2Hz)，6.434(d，1H，J＝9.6Hz)，7.202(d，J＝8.4Hz)，7.339(d，1H，J＝8.4Hz)，7.741(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.190(d，1H，J＝2.4Hz)，11.173(s，1H)
CH0110232：5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-邻甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：241.3-247.2℃，C21H16N2O4，得率39％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.061(s，3H)，2.586(s，3H)，6.601(d，1H，J＝9.6Hz)，7.192(d，1H，J＝8.4Hz)，7.263(m，2H)，7.367(m，4H)，7.826(d，J＝2.4Hz)，7.941(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，11.217(s，1H)
CH0110233：1-(4-乙氧基苯基)-5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮浅黄色粉末，熔点：213.6-213.9℃，C22H18N2O5，得率41％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.330(t，3H，J＝7.2Hz)，2.599(s，3H)，4.028(m，2H，J＝7.2Hz)，6.560(d，1H，J＝9.6Hz)，6.989(d，2H，J＝9.0Hz)，7.189(d，1H，J＝8.4Hz)，7.320(d，2H，J＝9.0Hz)，7.389(d，1H，J＝8.4Hz)，7.870(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.906(d，1H，J＝2.4Hz)，11.270(s，1H)
CH0110234：1-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，熔点：217.6-218.9℃，C20H13ClN2O4，得率43％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.603(s，3H)，6.586(d，1H，J＝9.6Hz)，7.190(d，1H，J＝8.4Hz)，7.407(d，1H，J＝7.8Hz)，7.477(d，2H，J＝9.0Hz)，7.558(d，2H，J＝9.0Hz)，7.883(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.993(d，1H，J＝2.4Hz)，11.295(s，1H)
CH0110235：1-(3-氯苯基)-5-(4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羰基)吡啶-2(1H)-酮
黄色结晶，MP：212.3-213.1℃，C26H17ClN2O5，Yield：56％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.83(s，3H)，6.32(dd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝2.4Hz)，6.44(d，1H，J＝6.4Hz)，6.99(m，1H)，7.31(m，5H)，7.61(m，2H)，7.72(d，1H，J＝6.0Hz)，7.82(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(m，1H)，11.294(s，1H)；ESIMS：m/z 472(M+).
CH0110239：5-(2-(2-氟苯基)-4-羟基苯并[d]噁唑-5-羰基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色结晶，MP：223.1-224.0℃，C26H17FN2O4，Yield：63％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.34(s，3H)，6.31(dd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝2.4Hz)，6.45(d，1H，J＝6.4Hz)，6.88(m，2H)，7.25(m，3H)，7.49(m，1H)，7.71(m，3H)，7.83(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(m，1H)，11.196(s，1H)；ESIMS：m/z 440(M+).
实施例26：CH01103系列化合物和CH01106系列化合物的制备
取CH041系列或CH045系列化合物(0.1摩尔)放入反应瓶中，加入5当量盐酸羟胺，0.55当量碳酸钾，乙醇溶解，加热回流过夜，停止反应，将反应液倒入冰水中，过滤得固体，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯(V/V＝10∶1～1∶10)梯度洗脱分离得CH01103系列化合物和CH01106系列化合物。
CH0110304：(E)-(2，4-二羟基苯基)(6-(羟基亚氨基)-1-对甲基苯基-1，6-二氢吡啶-3-基)甲酮
浅黄色固体，熔点：222.6-223.9℃，C19H16N2O4，得率49％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.307(s，3H)，6.153(m，2H)，6.691(d，2H，J＝9.6Hz)，6.877(m，3H)，7.184(m，2H)，7.653(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.716(d，1H，J＝2.4Hz)，9.819(s，1H)，10.436(s，1H)，11.827(s，1H).
CH0110307：(E)-(1-(2-氯苯基)-6-(羟基亚氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基)(2，4-二羟基苯基)甲酮
黄色固体，熔点：242.6-243.9℃，C18H13ClN2O4，得率57％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)6.324(m，2H)，6.456(d，1H，J＝9.6Hz)，7.438(m，1H)，7.547(m，2H)，7.586(m，1H)，7.686(m，1H)，7.812(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.986(s，1H)，9.419(s，1H)，9.934(s，1H)，11.524(s，1H).
CH0110303：(E)-(2，4-二羟基苯基)(6-(羟基亚氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1，6-二氢吡啶-3-基)甲酮
黄色固体，熔点：234.6-235.9℃，C19H16N2O5，得率53％.H1NMR：(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.813(s，3H)，6.323(m，2H)，6.416(d，1H，J＝9.6Hz)，7.128(m，1H)，7.134(m，1H)，7.444(m，4H)，7.785(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.871(d，1H，J＝2.4Hz)，9.734(s，1H)，10.847(s，1H)，11.349(s，1H).
CH0110306：(E)-(2，4-二羟基苯基)(1-(4-乙氧基苯基)-6-(羟基亚氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基)甲酮
浅黄色固体，熔点：236.7-237.8℃，C20H18N2O5，得率67％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：δ1.307(t，3H，J＝6.9Hz)，4.026(m，2H，J＝6.9Hz)，6.253(m，2H)，6.491(d，2H，J＝9.6Hz)，6.977(m，3H)，7.284(m，2H)，7.453(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.716(d，1H，J＝2.4Hz)，9.719(s，1H)，10.836(s，1H)，11.427(s，1H).
13C-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：δ14.59，63.40，102.91，106.93，110.29，111.75，114.63，119.40，127.79，127.79，131.13，133.22，140.06，141.47，153.48，158.15，158.43，159.51，160.60
CH0110601：(E)-5-((2，4-二羟基苯基)(羟基亚氨基)甲基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，熔点：196.9-197.9℃，C20H18N2O5，得率57％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：2.355(s，3H)，6.313(m，2H)，6.545(d，1H，J＝9.6Hz)，7.336(m，4H)，7.456(d，1H，J＝8.7Hz)，7.796(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，7.931(m，1H)，9.301(s，1H)，9.352(s，1H)，10.842(s，1H)
CH0110602：(E)-1-(3-氯苯基)-5-((2，4-二羟基苯基)(羟基亚氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色固体，熔点：256.4-257.5℃，C18H13ClN2O4，得率67％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：6.329(m，2H)，9.598(d，1H，J＝9.6Hz)，7.457(m，1H)，7.541(m，2H)，7.672(m，2H)，7.839(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.982(d，1H，J＝2.4Hz)，9.274(s，1H)，9.461(s，1H)，10.964(s，1H).ESIMS：m/z 356(M+).
CH0110603：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
浅黄色固体，熔点：245.6-246.3℃，C20H18N2O5，得率63％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.7Hz)，6.72(m，1H)，7.06(m，2H)，7.31(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)，7.42(m，1H)，7.59(d，1H，J＝9Hz)，7.81(m，2H)，9.364(s，1H)，10.798(s，1H)
CH0110606：(E)-5-((2，4-二羟基苯基)(羟基亚氨基)甲基)-1-(4-乙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C20H18N2O5，熔点：234.6-235.3℃.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：δ1.287(t，3H，J＝6.9Hz)，3.978(m，2H)，6.216(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，6.293(d，1H，J＝2.1Hz)，6.494(d，1H，J＝9.6Hz)，6.801(d，1H，J＝8.4Hz)，6.942(m，3H)，7.183(d，1H，J＝9.0Hz)，7.844(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，9.295(s，1H)，9.442(s，1H)，10.964(s，1H)
13C-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：δ14.57，63.39，102.72，106.50，109.99，114.75，116.07，120.30，127.60，130.72，133.44，137.34，137.50，150.02，155.34，158.16，158.78，161.02
实施例27：CH01104系列化合物的制备
取CH01103系列或CH01106化合物(0.5摩尔)，无水THF溶解，加入1.5当量的NaOH，滴入1.2当量卤代烃，回流反应5小时，反应完毕后将反应液倒入冰水中，调PH值至中性，有固体析出，过滤得粗品，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯(V/V＝10∶1～1∶10)梯度洗脱分离得CH01104系列化合物。
CH0110401：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)-1-间甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C20H20N2O4，熔点：214.1-215.2℃.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：2.43(s，3H)，3.862(s，3H)，3.87(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H).ESIMS：m/z 364(M+).
CH0110402：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C20H21N2O5，熔点：224.6-225.4℃.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：3.76(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.44(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.7Hz)，6.72(m，1H)，7.06(m，2H)，7.31(dd，2H，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)，7.42(m，1H)，7.59(d，1H，J＝9Hz)，7.81(m，2H)，12.27(s，1H).ESIMS：m/z 380(M+).
CH0110405：(E)-5-((乙氧基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)-1-(4-乙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C23H24N2O5，熔点：226.4-227.5℃.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)：1.32(t，3H，J＝7.5Hz)，1.41(t，3H，J＝7.5Hz)，3.67(q，2H)，4.244(q，2H)，3.86(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.69(d，1H，J＝9.6Hz)，7.00(t，2H)，7.32(t，2H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.77(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)，ESIMS：m/z 408(M+).
CH0110407：(E)-5-((乙氧基亚氨基)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲基)-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C19H24N2O4，MP：202.3-203.4℃，Yield：69％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.976(d，6H，J＝6.6Hz)，1.12(t，3H，J＝6.4Hz)，2.22(m，1H)，2.94(d，2H，J＝6.6Hz)，3.57(m，3H)，6.46(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.69(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.87(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H).
CH0110411：(E)-1-(2-氯苯基)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(苯氧基亚氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C25H19ClN2O4，MP：214.3-215.4℃，Yield：56％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.82(s，3H)，6.35(d，1H，J＝6.4Hz)，6.44(dd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝2.4Hz)，6.48(d，1H，J＝6.6Hz)，6.62(m，1H)，7.01(m，3H)，7.13(m，1H)，7.31(m，3H)，7.55(d，1H，J＝6.6Hz)，7.63(m，2H)，7.96(d，1H，J＝2.4Hz)，12.31(s，1H)；ESIMS：m/z 446(M+).
CH0110412：(E)-5-((2-羟基-4-甲氧基苯基)(对-甲氧苯基亚氨基)甲基)-1-间-甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色固体，C27H24N2O4，MP：203.7-204.1℃，Yield：47％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.21(s，3H)，2.34(s，1H)，3.84(s，1H)，6.35(d，1H，J＝6.4Hz)，6.44(m，2H)，6.62(dd，1H，J1＝6.9Hz，J2＝2.4Hz)，6.83(d，2H，J＝5.8Hz)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.06(d，2H，J＝5.8Hz)，7.31(m，2H)，7.55(d，1H，J＝6.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，11.94(s，1H)；ESIMS：m/z 440(M+).
实施例28：CH01101系列化合物的制备
取CH047系列化合物(0.1摩尔)溶于DMF中，0℃下滴加2.5eq的原乙酸三乙脂，滴加完毕后继续反应10分钟。反应完毕后将反应液倒入冰水中，有大量白色固体生成，过滤，得CH01101系列粗品，经硅胶柱得精品CH01101系列化合物。
CH0110101：(E)-5-(3-(亚乙基氨基)-2，4-二羟基苯甲酰)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C19H22N2O4，MP：150.1-150.8℃，Yield：42％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.856(t，3H，J＝7.2Hz)，1.219(m，4H)，1.640(m，2H)，2.049(s，3H)，3.944(t，2H，J＝7.2Hz)，6.451(d，1H，J＝9.6Hz)，6.490(d，1H，J＝8.4Hz)，7.362(d，1H，J＝9.0Hz)，7.704(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.219(d，1H，J＝2.4Hz)，9.175(s，1H)，10.479(s，1H)，11.463(s，1H)；ESIMS：m/z 342(M+).
CH0110102：(E)1-丁基-5-(3-(亚乙基氨基)-2，4-二羟基苯甲酰)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C18H20N2O4，MP：110.2-110.9℃，Yield：58％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)0.887(t，3H，J＝7.2Hz)，1.287(m，2H)，1.595(m，2H)，2.046(s，3H)，3.941(t，2H，J＝7.2Hz)，6.450(d，1H，J＝9.6Hz)，9.493(d，1H，J＝9.0Hz)，7.361(d，1H，J＝9.0Hz)，7.703(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz)，8.216(d，1H，J＝2.4Hz)，9.173(s，1H)，10.473(s，1H)，11.626(s，1H)；ESIMS：m/z 328(M+).
CH0110104：(E)-5-(3-(亚乙基氨基)-2，4-二羟基苯甲酰)-1-邻-甲苯吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C21H18N2O4，MP：219.2-220.1℃，Yield：47％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)2.046(s，3H)，2.076(s，3H)，6.470(d，1H，J＝9.0Hz)，6.600(d，1H，J＝9.6Hz)，7.333(m，5H)，7.862(m，2H)，9.163(s，1H)，10.449(s，1H)，11.475(s，1H)；ESIMS：m/z 362(M+).
CH0110106：(E)-1-(4-乙氧基苯基)-5-(3-(亚乙基氨基)-2，4-二羟基苯甲酰)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C22H20N2O5，MP：208.1-208.9℃，Yield：56％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.305(t，3H，J＝7.2Hz)，2.598(s，3H)，4.026(m，2H，J＝7.2Hz)，6.560(d，1H，J＝9.6Hz)，6.988(d，2H，J＝8.4Hz)，7.187(d，1H，J＝8.4Hz)，7.320(d，2H，J＝9.0Hz)，7.389(d，1H，J＝8.4Hz)，7.869(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，7.907(d，1H，J＝3.0Hz)，11.275(s，1H)；ESIMS：m/z 392(M+).
CH0110108：(E)-1-(4-氯苯基)-5-(3-(亚乙基氨基)-2，4-二羟基苯甲酰)吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C20H15ClN2O4，MP：219.9-220.8℃，Yield：53％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)1.898(s，3H)，6.468(d，1H，J＝9.0Hz)，6.496(d，1H，J＝9.6Hz)，7.481(d，1H，J＝9.0Hz)，7.439(d，2H，J＝9.0Hz)，7.573(d，2H，J＝9.0Hz)，7.825(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，8.301(d，1H，J＝2.4Hz)，9.156(s，1H)，10.509(s，1H)，11.630(s，1H)；ESIMS：m/z 382(M+).
CH0110107：(E)-5-(3-(亚乙基氨基)-2，4-二羟基苯甲酰)-1-己基吡啶-2(1H)-酮
黄色固体，C18H20N2O4，MP：145.9-146.3℃，Yield：68％.1H-NMR(DMS邻-d6，600MHz，δppm)3.831(t，3H，J＝7.2Hz)，1.256(m，6H)，1.897(m，2H)，2.044(s，3H)，3.929(t，2H，J＝7.8Hz)，6.451(d，1H，J＝9.6Hz)，6.486(d，1H，J＝9.0Hz)，7.362(d，1H，J＝8.4Hz)，7.704(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，8.227(d，1H，J＝2.4Hz)，9.108(s，1H)，10.508(s，1H)，11.654(s，1H)；ESIMS：m/z 356(M+).
实施例29：CH01105系列化合物的制备
取CH041或CH045系列化合物(0.1摩尔)，无水乙醇溶解，加入1.5eq的五硫化二磷，回流反应5h，反应结束后将溶剂蒸干，残余物乙酸乙酯萃取，用10％的HCl水溶液洗，无水硫酸镁干燥，经硅胶柱得CH01105系列化合物。
CH0110501：(2-羟基-4-甲氧基苯基)(6-硫代-1-间甲基苯基-2，6-二氢吡啶-3)甲酮
黄色固体，C20H17NO3S，MP：154.1-154.9℃，Yield：34％.1H-NMR(DMS邻-d6，300MHz，δppm)2.43(s，3H)，3.87(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.78(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)，ESIMS：m/z 351(M+).
CH011502：(1-(3-氯苯基)-6-硫代-1，6-二氢吡啶-3)(2-羟基-4-甲氧基苯基)甲酮
黄色固体，C19H14ClNO3S，MP：162.0-162.9℃，Yield：54％.1H-NMR(DMS邻-d6，300MHz，δppm)3.82(s，3H)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝9.6Hz)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.76(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，12.24(s，1H)，ESIMS：m/z 371(M+).
CH011509：5-(2-羟基-4-甲氧基苯基硫代羰基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色粉末，MP：143.8～144.8℃，C16H17NO3S，Yield：41％。H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)1.41(d，6H，J＝6.9Hz)，5.26(q，1H，J＝6.9Hz)，6.45(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.51(d，1H，J＝2.7Hz)，6.63(d，1H，J＝9.6Hz)，7.44(d，1H，J＝9Hz)，7.67(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，10.24(s，1H)，ESIMS：m/z 303(M+).
CH0110514：5-(2-羟基-4-甲氧基苯基硫代羰基)-1-对甲基苯基吡啶-2(1H)-酮
浅黄色晶体，MP：180.1.1～181.0℃，C20H17NO3S，Yield：42％.H1NMR：(CDCl3，300MHz，δppm)2.42(s，3H)，3.86(s，3H)，6.42(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.7Hz)，6.50(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝9.6Hz)，7.24(m，3H)，7.31(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.79(dd，1H，J1＝9.6H，J2＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.7Hz)，10.21(s，1H)，ESIMS：m/z 351(M+).
实施例30：目标化合物晶体的制备
取适量化合物CH04119于洁净反应瓶中，室温下加入乙酸乙酯搅拌使样品溶解，然后向乙酸乙酯溶液中缓慢滴加环己烷并使溶液达到饱和状态；于0C°搅拌4小时，加入少量CH04119晶种，放置缓慢结晶。滤出结晶，少量环己烷洗涤，干燥，的结晶。挑选合适晶体进行单晶X-衍射实验(见图1)。
用类似的方法制备CH04137、CH04505、CH04522、CH04131、CH04102等化合物的晶体，它们各自于0C°、10C°、10C°、0C°和10C°分别搅拌4小时、2小时、2小时、4小时和4小时，并进行了单晶X-衍射实验(见图2、3、4、5、6)。
实施例31：体外抗乙肝病毒(HBV)活性检测
材料与方法
1.体外细胞模型：HepG2.215细胞
2.MTT法检测样品对细胞的毒性
3.酶联免疫法(ELISA)检测样品对HBsAg、HBeAg及HBV-DNA抑制作用
4.阳性药物对照：阿德福韦
试验过程
1.药液配制
试验化合物先用DMSO溶解为20mg/mL的母液，临用前用细胞培养液将母液稀释为100、50、25和12.5μg/mL四个工作浓度。
2.试验化合物的细胞毒性检测
HepG22.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养48小时后，加入上述所配不同浓度含有试验化合物的培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，用MTT法检测细胞存活率，确定试验化合物对HepG2 2.2.15细胞的毒性。
3.试验化合物对HBV病毒抗原抑制作用检测
HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后，加入所配不同浓度含试验化合物的培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，收集上清液，用HBsAg和HBeAg诊断试剂盒(ELISA)检测HBsAg和HBeAg；PCR免疫荧光法测定其HBV-DNA抑制活性。
表1：化合物对HBV-DNA体外抑制活性
表2：化合物对HBV-HBsAg、HBeAg体外抑制活性
实施例32
体内抗乙肝病毒(HBV)作用检测
1.试验目的：观察CH04522体内抗乙肝病毒的药效作用。
2.试验材料和检测方法：
(1)毒株：鸭乙肝病毒(DHBV)，新鲜分离的阳性麻鸭血清
(2)动物模型：北京鸭，一日龄。
(3)试验分组：40mg/kg剂量组20mg/kg剂量组和10mg/kg剂量组。
(4)阳性对照药物阿德福韦酯
(5)受试化合物：CH04522
(6)血清DHBV-DNA检测，采用地高辛试剂盒斑点印迹(dot blot)方法
(7)采用Trizol试剂盒提取RNA，用实时(Real-time)法检测肝脏DHBV复制数肝脏RNA提取：
(8)肝脏DHBV-DNA检测，采用地高辛试剂盒Southern印迹杂交方法
(9)肝功酶。
2.CH04522体内抗鸭乙肝病毒药效试验
一日龄北京雏鸭取血检测，阴性鸭静脉感染病毒后7-10天取血检测，去除阴性鸭，将阳性鸭按三个剂量给药(40mg/kg，20mg/kg，10mg/kg)口服给药，一日一次，另设病毒对照组(给生理盐水)和阳性药物对照组阿德福韦酯20mg/kg。给药后第5、10天和停药后3天取鸭血分离血清。停药后第3天杀剖鸭，采血、取肝，检测血清DHBV-DNA，检测肝脏DHBV-DNA，并提取肝脏RNA采用Real-time方法检测肝脏中DHBV RNA复制数，计算肝指数和观察肝脏病理变化。
4.结果：
(1)CH04522对肝脏中DHBV DNA复制的影响(见表1)
表1CH04522对肝脏中DHBV DNA复制的影响
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | HBV-RNA/GADPH | SD |
| CH04522 | 40 | 6 | 2.97E+00** | 5.12E+00 |
| 20 | 6 | 1.04E+01** | 2.18E+01 | |
| 10 | 6 | 5.10E+01** | 1.24E+01 | |
| 病毒对照 | 8 | 3.18E+04 | 5.63E+04 | |
| 阿德福韦酯 | 20 | 6 | 6.71E+00** | 1.22E+01 |
**：P≤0.01，*：P≤0.05
结果显示：在鸭急性感染模型中，停药3天后，化合物CH0452210mg/Kg组对肝脏DHBV-RNA水平复制具有明显抑制作用，与阿德福韦酯20mg/Kg的水平相当。
(2)CH04522对血清中DHBV-DNA复制的影响(见表2)
表2CH04522对血清中DHBV-DNA复制的影响
所有数据与病毒组同期水平比较*：P≤0.05，**：P≤0.01
CH04522所有治疗组与病毒组相比都有显著性差异。40mg/kg剂量组的效果与阿德福韦20mg/kg的效果相当。
(3)CH04522对肝组织DHBV-DNA水平的抑制(见表3)
表3CH04522对肝组织DHBV-DNA水平的抑制(停药后第3天)
| 组别 | 肝脏DHBV-DNA(M) | SD | P | 抑制率 |
| 病毒组 | 172901 | 15274.92 | ||
| CH04522(40mg/kg) | 95867.5 | 19745.85 | 0.009** | 44.55％ |
| CH04522(20mg/kg) | 110404 | 27783.17 | 0.046* | 36.15％ |
| CH04522(10mg/kg) | 164367.5 | 14880.87 | 0.55 | 4.94％ |
| 阿德福韦20mg/kg | 28.35％ |
所有数据与病毒组同期水平比较*：P≤0.05，**：P≤0.01
停药3天，各个剂量组肝脏与病毒组相比，DHBV-DNA水平仍低于病毒组。大剂量、中剂量与病毒组相比具有显著性差异，小剂量无显著性，效果呈现量效关系。CH04522在中、大剂量时，对于停药后病毒反跳的抑制效果略优于阿德福韦20mg/kg。
(4)CH04522对肝功能酶和肝指数影响(表4)
表4CH04522对肝功能酶和肝指数影响
| 化合物 | 剂量 | 动物数 | AST(M±SD) | 肝指数(M±SD) |
| CH04522 | 60(mg/kg) | 6 | 34.4±18.0 | 0.026±0.0026** |
| 30(mg/kg) | 6 | 22.1±5.8** | 0.028±0.0012** | |
| 15(mg/kg) | 6 | 19.6±5.1** | 0.029±0.0015** | |
| 病毒对照 | 8 | 55.2±13.0 | 0.041±0.0038 |
**：P≤0.01，*：P≤0.05
以上结果显示CH04522对AST酶有显著改善，对肝脏指数也有显著性的改善。
实施例33
体外抗肿瘤活性实验
一、材料
1.细胞株：肺癌细胞(A549)，肝癌细胞(QGY)，宫颈癌细胞(heLa)，胃癌细胞(SGC7901)，结肠癌细胞(SW480)，白血病细胞(K562)，肝细胞(L邻-2)，乳腺癌细胞(MDA-MB-231)由中国科学院上海细胞所提供。
2.试剂与仪器
DMEM培养液(吉诺生物医药技术有限公司)，RPMI-1640(吉诺生物医药技术有限公司)，小牛血清(杭州四季青公司)，胎牛血清(杭州四季青公司)MTT(Sigma)，0.25％胰蛋白酶溶液(吉诺生物医药技术有限公司)，PBS(上海博光生物科技有限公司)，DMSO(分析纯)(国药试剂)，Ari Tech超净工作台(苏净集团安泰公司)，二氧化碳培养箱(Forma Scientific.USA)，Multiskan MK3型酶标仪(Labsystems Dragon公司)，XSJ-D倒置显微镜(重庆光学仪器厂)，YDS-35.125液氮罐(成都金凤液氮容器有限公司)，80-1离心沉淀机(巩义市英欲予华仪器厂)，培养瓶(上海博光生物科技有限公司)，96孔板(上海博光生物科技有限公司)。
二、实验操作
1.细胞培养
受试细胞在5％CO2，37摄氏度条件下，用含10％小牛血清的DMEM溶液传代培养，实验所用细胞均处于对数生长期。
2.药液制备：
受试化合物分别用DMSO配成10g/L溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置室温融化，并用10％小牛血清的DMEM培养液溶解分别成80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml的药液样品，40C冰箱保存。
3.MTT法测各样品抗肿瘤活性：
1)取对数生长期细胞，用含10％小牛血清的DMEM培养液，制成单细胞悬液1×106个/ml，将该悬液加到96孔板中，每孔加入100μL。
2)于370C培养箱中培养24h后，吸取上清液，分别加入各浓度的受化合物，设双复孔，继续培养24小时。
3)吸取上清液，加入20μL MTT溶液(5μg/ml)，继续培养4小时后，吸取上清液，加100μL的DMSO，充分溶解后在570nm处测定吸光值(OD值)，并按下列公式计算其抑制率。
4)抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100％
Claims (10)
1.一种下式I化合物或其药用盐：
其中，X1和X2可相同或不同，X1选自O、N、NOR6或S；X2选自O、N、NOR6、NR1或S；
R1选自：C1～C12烷基；苯基；苄基；苯基乙基；芳杂环基；芳杂环甲基；所述苯基、苄基、苯基乙基的苯环上和所述芳杂环基、芳杂环甲基的芳杂环上任选地被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9的取代基所取代；
R2和R4可相同或不同，分别选自：羟基；苯氧基；苄氧基；苯基乙氧基；α-甲基苄氧基；C1～C12烷氧基或C1～C12酰氧基；OMOM；OTMS；OTES；OTBS；OTBDPS；OBn；OBz；OPiv；-OCOOR6，苯环上被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9的取代基任选取代的苯甲酰氧基或苯乙酰氧基；R7CH2-1，2，3-三氮唑-4-亚甲基氧基；
其中：Boc是叔丁氧基甲酰基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基；
R3和R5可相同或不同，各自选自：H；硝基；氨基；-NR8R9；-NHCOR10；磺酸基，-SO3R6；磷酸基；-PO3R6；磺酰胺基；卤素；亚氨基；
R3和R4或者R4和R5与苯环分别形成 
R6选自：H；C1～C12烷基；
R7为被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基的取代基任选取代的苯基；
R8和R9可相同或不同，分别选自H；C1～C6烷基；苯基；苄基；所述苯基或苄基的苯环上被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6的取代基任选取代；芳杂环基；
R10选自C1～C12烷基；苯基；苄基；苯基乙基；所述苯基、苄基或苯基乙基的苯环上被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、 氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9取代基任选取代；芳杂环基；芳杂环甲基；
R11选自H；C1～C12烷基；苯环上任选地被卤素，C1～C6烷氧基，C1～C6支链烷基取代的苄基或苯乙基；
所述的芳杂环选自吡啶、苯并吡啶，呋喃、苯并呋喃、吡喃、噻唑、吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；
所述的苯环上的取代为邻-、间-、对-或2，3-或3，4-或2，5-或3，5-或3，4，5位取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述的化合物选自：
X1＝O，X2＝N-R1，R2＝OH，R3＝R5＝H
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中所述的药用盐选自无机酸盐和有机酸盐：所说的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所说的有机酸盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
4.一种晶体，它选自：
(i)分子式为C16H15NO4的三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数： 
α＝84.959(5)°， 
β＝78.730(5)°， 
γ＝70.204(5)°，Z＝2，密度：1.363mg/m3；
(ii)分子式为C23H32N2O3的三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数： 
α＝91.960(7)°， 
β＝93.848(7)°， 
γ＝104.535(7)°，Z＝2，密度：1.154mg/m3；
(iii)分子式为C18H12ClNO4的三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数： 
α＝87.193(5)°， 
β＝87.719(5)°， 
γ＝82.674(5)°，Z＝2，密度：1.435mg/m3；
(iv)分子式为C19H15NO4的三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数： α＝95.044(17)°， 
β＝98.09(2)°， 
γ＝96.64(4)°，Z＝2，密度：1.357mg/m3；
(v)分子式为C20H17NO5的单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数： 
α＝90(7)°， 
β＝100.108(6)(7)°， 
γ＝90(7)°，Z＝8，密度：1.360Mg/m3；
(vi)分子式为C27H20F4N2O3的三斜晶系，空间群为对p-1，晶胞参数： α＝109.828(7)°， 
β＝102.304(7)°， 
γ＝104.898(7)°， Z＝2，密度：1.377mg/m3。
5.如权利要求1或2所述化合物的制备方法，其中所述的化合物可由选自流程一、流程二或流程三的合成路线制备得到：
流程一：
其中，丹皮酚1、金属钠和甲酸乙酯冰浴下在有机溶剂中烷基化反应得到互变异构体2；2在醋酸和盐酸(V/V＝1∶10～10∶1)的混合液中回流关环得到化合物3；3与哌啶在有机溶剂中回流开环得到化合物4；4在有机溶剂中室温条件下与碘发生碘代关环反应得到中间体5(3-碘-7-甲氧基苯并吡喃酮)；5与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键，反应得到化合物6；6与R1-NH2在有机溶剂中碱作用下回流，开环重排反应得到CH041系列化合物；
CH041系列化合物与R4酸酐、R4酰氯或氯甲酸酯在缚酸剂的作用下有机溶剂中酯化反应得到CH042系列化合物；
CH041与3-溴丙炔在缚酸剂的作用下于有机溶剂中成醚后与R7溴苄(或氯苄)和叠氮化钠在二氯甲烷中反应得到CH043系列化合物；
CH041系列化合物经过Lawesson取代得到CH01105-1系列和CH01105-2系列化合物；
化合物6混酸硝化得化合物7，7在甲醇中与R1-NH2在有机溶剂中碱作用下回流，开环重排反应得到CH046系列化合物；
化合物CH046在溶剂中经过还原剂还原反应得系列CH047系列化合物；
流程二：
其中，丹皮酚1混酸硝化得化合物8；8与N，N-二甲基-二甲氧基甲烷和碱在缩合试剂作用下缩合得化合物9；9在有机溶剂中室温条件下与碘反应关环得化合物10；10在溶剂中经过还原剂还原反应得化合物11；11与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键，反应得到化合物12；12与乙酰氯在缚酸剂的作用下酰化得化合物13；13与R1-NH2在有机溶剂中碱作用下回流，开环重排反应得到CH044系列化合物
流程三：
其中，化合物5与混酸经硝化后得到化合物10或14；化合物10或14在有机溶剂中与BBr3或AlCl3反应脱甲基，在还原剂的作用下催化还原，然后与R11醛基化合物缩合环化得系列化合物CH01101或CH01105，再与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键后，与R1-NH2回流经开环重排反应得到CH01102系列化合物；化合物5在有机溶剂中与BBr3或AlCl3反应脱甲基后得到化合物17；17与丙烯酸甲酯在缩合溶剂中通过Pd、Pt、Cu等催化的C-C偶联反应，在3位构建C-C键得化合物18；18与R1-NH2回流经开环重排反应得到CH045系列化合物；CH045系列化合物与盐酸羟胺在碱的催化下有机溶剂中回流得到CH01103或CH01106系列化合物；CH01103或CH01106系列化合物与相应的R6卤代烃在碱催化下得到CH01104系列化合物。
6.如权利要求5所述的制备方法中，所述的缩合溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、乙腈，优选的缩合溶剂是吡啶或二氧六环；所述的缚酸剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的无机碱，或选自吡啶、三乙胺的有机碱，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；所述的碱选自钠氢、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的是氢化钠或叔丁醇钠；所述的有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、乙腈、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、DMF、DMSO、苯或甲苯。
7.如权利要求5所述的制备方法中，所述的还原剂选自H2/Pd、H2/Pt或Fe、Sn、SnCl2与酸组成的还原试剂；所述的酸选自盐酸、硫酸或醋酸；所述的溶剂选自水、 四氢呋喃，乙醚、二氧六环、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醚、苯或甲苯；优选的是甲醇、乙醇或四氢呋喃。
8.如权利要求4所述的晶体的制备方法，它包括：
(i)室温下，将选自C16H15NO4、C23H32N2O3、C18H12ClNO4、C19H15NO4、C20H17NO5或C27H20F4N2O3的化合物溶于有机溶剂I；
(ii)向步骤(i)所得的溶液中滴加有机溶剂II并使溶液达到饱和状态；
(iii)于0～10C°搅拌后放置使其结晶；
所述的有机溶剂I选自无水C1-4脂肪醇、乙酸C1-4脂肪醇酯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈；优选乙酸乙酯；
所述的有机溶剂II选自C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、环己烷、苯、甲苯；优选环己烷。
9.一种抗肿瘤或抗病毒药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的晶体，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的晶体在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用，所述的病毒乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、流感病毒、乙型流脑病毒、登革热病毒；所述的肿瘤选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120718 |