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CN102046597B - (杂)芳基环己烷衍生物 - Google Patents

(杂)芳基环己烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具亲合力的化合物、制备它们的方法、含这些化合物的药物和所述化合物在制备药物中的应用。

Description

(杂)芳基环己烷衍生物
本发明涉及对μ-阿片受体(opioid receptor)和ORL 1-受体具亲合力的取代的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。 
对μ-阿片受体和ORL 1-受体有亲合力的环己烷衍生物在先有技术中是已知的。在本文的上下文中，可完整地参考，例如下列文献：WO2002/090317、WO2002/90330、WO2003/008370、WO2003/008731、WO2003/080557、WO2004/043899、WO2004/043900、WO2004/043902、WO2004/043909、WO2004/043949、WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2005/110970、WO2005/110971、WO2005/110973、WO2005/110974、WO2005/110975、WO2005/110976、WO2005/110977、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/079927、WO2007/079928、WO2007/079930、WO2007/079931、WO2007/124903、WO2008/009415和WO2008/009416。 
然而，已知的化合物并不是在各方面均令人满意，且需要更多的具有可比得上的或更好特性的化合物。 
因此，在适当的结合试验中，已知化合物偶尔显示对hERG离子通道、L-型钙离子通道(苯基烷基胺、苯并硫氮杂 
Figure BPA00001260693600011
二氢吡啶结合位点)或对钠通道(在BTX试验中，蟾毒素)的一定的亲合力，其可分别被解释为心血管副作用的指征。而且，许多已知的化合物仅表现为在水性介质中的微溶性，这可对于尤其是生物利用度起不利作用。另外，已知化合物的化学稳定性常常仅是不充分的。因而，化合物偶尔不显示适当的pH、UV或氧化稳定性，其不仅可对储存稳定性，而且也可对尤其是口服生物利用度起不利作用。而且，在一些情况下，已知化合物具有不利的PK/PD(药代动力学/药效学)特征，其例如，在太长期 的作用中可显示出来。 
已知化合物的代谢稳定性也似乎需要改善。改善的代谢稳定性可针对增加的生物利用度。参与药物吸收和排泄的转运蛋白分子之间的相互作用弱或无，应该被认为是改善的生物利用度和可能减少药物间的相互作用的指征。而且，与涉及药物分解和排泄的酶之间的相互作用，也应该尽可能减少，因为这样的测试结果也指明，减少的药物间的相互作用或完全没有药物的相互作用将是所期望的。 
此外，已知化合物间或仅表现出对κ-阿片受体很低的选择性，例如，这是形成副作用如病理性心境恶劣、镇静、多尿的原因。另外，已知化合物间或对μ-阿片受体表现出极高的亲合力，这似乎与其它副作用，尤其是呼吸抑制、便秘和成瘾依赖有关。 
构成本发明的基础的目标是提供适宜用于制药目和具有优于先有技术化合物的化合物。 
该目标通过本专利权利要求书的主题实现。 
已经惊奇地发现，可生产对μ-阿片受体和ORL 1-受体具亲合力的、取代的环己烷衍生物。 
本发明涉及通式(1)的化合物， 
Figure BPA00001260693600021
其中 
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、 -NHC(＝O)N(R0)2；优选分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-CN和-C1-8-脂族；或Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′共同表示＝O； 
Q表示-R0； 
R0分别独立地表示-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基、-C1-8-脂族-杂芳基、-C3-8-环脂族-C1-8-脂族、-C3-8-环脂族-芳基或-C3-8-环脂族-杂芳基； 
R1和R2彼此独立地表示-H或-R0；或R1和R2一起表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-； 
R3表示-R0； 
R4表示-H、-R0或-C(＝O)R0； 
其中 
“脂族”分别是支链或非支链、饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂族烃基； 
“环脂族”分别是饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂环族、单-或多环烃基，环碳原子的数量优选位于特定范围之内(即“C3-8-环脂族”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)； 
其中关于“脂族”和“环脂族”，“单-或多取代的”应理解为意指其中的一个或多个氢原子被彼此独立地选自下列的取代基单-或多取代，如单-、二-、三-或完全取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NH-C(＝O)N(R0)2、-NHS(＝O)1-2R0、-Si(R0)3和-PO(OR0)2； 
″(杂-)芳基″表示杂芳基或芳基； 
“芳基”分别独立地代表具有至少一个芳环、但环中没有杂原子的 碳环系统，其中，如果需要，芳基可与其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族环系统稠合，且每一个芳基可以以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中的芳基取代基可相同或不同，且存在于芳基的任何需要的和可能的位置上； 
“杂芳基”代表含1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环芳族基团，其中所述杂原子，相同或不同，为氮、氧或硫，且杂环可为未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可相同或不同，且可存在于杂芳基的任何需要的和可能的位置上；并且其中的杂环也可为二-或多环系统的部分； 
其中关于“芳基”和“杂芳基”，“单-或多取代的”应理解为意指环系统的一个或多个氢原子被选自下列的取代基单-或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2、-C1-8-脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2和-C1-8-脂族-NHC(＝O)1-2R0；其中存在的任何N-环原子可各自被氧化(N-氧化物)； 
所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐和/或溶剂化物的形式。 
在不同基团，如Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′的组合中，和也在其取代基组合，例如-OR0、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)NHR0中的基团中，取代基，如R0，对于物质中的两个或更多个基团，如-OR0、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)NHR0可采取不同的含义。 
依据本发明的化合物对ORL 1-受体和μ-阿片受体表现出有利的结合作用。 
在优选的实施方案中，依据本发明的化合物的ORL1/μ的亲合力比率至少为0.1。ORL1/μ比率定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]。如果ORL1/μ比率总计至少为0.2或至少0.5是特别优选的，更优选至少为1.0或至少2.0，进一步优选至少为3.0或至少4.0，最优选至少为5.0或至少7.5和特别是至少10或至少15。在优选的实施方案中，ORL1/μ比率的范围在0.1至30，更优选0.1至25。 
在另一个优选的实施方案中，依据本发明的化合物具有的ORL1/μ亲合力比率超过30，更优选至少为50，进一步优选至少为100，最优选至少为200和特别是至少为300。 
依据本发明的化合物优选对μ-阿片受体的Ki值最高为500nM，更优选最高为100nM，进一步优选最高为50nM，最优选最高为10nM和特别是最高为1.0nM。 
测定对μ-阿片受体的Ki值的方法为本领域技术人员已知。优选如相关实施例的描述进行测定。 
已经令人惊奇地显示，具有对ORL 1-和μ-阿片受体的亲合力的化合物(其中由1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]定义的ORL 1与μ的比率的范围在0.1至30，优选0.1至25)，具有比其它阿片受体配体显著优越的药理学特征： 
1.依据本发明的化合物在与通常阶段-3阿片(stage-3opioids)可比较的时候，在急性疼痛模型中表现出功效。然而，它们在同时是有区别的，与经典μ-阿片比较，它们具有显著更好的相容性。 
2.与普通阶段-3阿片相反，依据本发明的化合物，在单项-和多项神经性疼痛模型中表现出显著更高的功效，其可归因于ORL 1-和μ-阿片成分的协同作用。 
3.与普通阶段-3阿片相反，依据本发明的化合物在神经病动物中表现出充分的，优选完全的、分离的抗异常性疼痛(antiallodynic)或抗痛觉过敏效应和抗感受伤害效应。 
4.与普通阶段-3阿片相反，在动物模型中，依据本发明的化合物对慢性炎症疼痛(角叉菜胶-或CFA-诱导的痛觉过敏、内脏炎症疼痛 以及其它)，与急性疼痛比较表现出功效的显著增强。 
5.与普通阶段-3阿片相反，典型的μ-阿片的副作用(呼吸抑制、阿片-诱导的痛觉过敏、身体依赖/戒断、精神依赖/成瘾以及其它)显著减少，或依据本发明的化合物在有效治疗剂量范围内优选未观察到所述副作用。 
一方面，鉴于减少的μ-阿片副作用和在另一方面在慢性，优选神经病性疼痛中的增强的功效，因此混合的ORL 1/μ激动剂以与纯μ-阿片相比显著增加的安全范围(safety margins)为特征。此导致在疼痛病症，优选慢性疼痛，更优选神经病性疼痛的治疗中显著增加的“治疗窗”。 
如果Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族、-NH-C3-8-环脂族、-NH-C1-6-脂族-OH、-N(C1-6-脂族)2、-N(C3-8-环脂族)2、-N(C1-6-脂族-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-NH-C1-6-脂族-芳基、-NH-C1-6-脂族-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-SH、-S-C1-6-脂族、-S-C3-8-环脂族、-S-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-S-C1-6-脂族-芳基、-S-C1-6-脂族-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-OH、-O-C1-6-脂族、-O-C3-8-环脂族、-O-C1-6-脂族-OH、-O-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-O-C1-6-脂族-芳基、-O-C1-6-脂族-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-C(＝O)C1-6-脂族、-O-C(＝O)C3-8-环脂族、-O-C(＝O)C1-6-脂族-OH、-O-C(＝O)C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-O-C(＝O)C1-6-脂族-芳基、-O-C(＝O)C1-6-脂族-杂芳基、-O-C(＝O)芳基、-O-C(＝O)杂芳基、-C1-6-脂族、-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-芳基、-C1-6-脂族-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(＝O)C1-6-脂族、-C(＝O)C3-8-环脂族、-C(＝O)C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-C(＝O)C1-6-脂族-芳基、-C(＝O)C1-6-脂族-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族、-CO2-C3-8-环脂族、-CO2-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-CO2-C1-6-脂族-芳基、-CO2-C1-6-脂族-杂芳基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基；或Y1和 Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′共同表示＝O，则是优选的。如果Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2和-OH，则是优选的。 
在一个优选实施方案中，基团Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′之一并非-H和剩余基团表示-H。 
特别优选Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别表示-H。 
Q优选表示-C1-8-脂族、-芳基，-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基；更优选-芳基或-杂芳基。在此情况下，-脂族、-芳基和-杂芳基为未取代的或优选被相互独立地选自以下的取代基单或多取代：-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(例如，-乙基-4-吡啶基)。 
在一个优选实施方案中，Q选自-C1-8-烷基、-苯基、-苄基、-吡咯基、-呋喃基、-噻吩基、-吡啶基、-吲哚基、-苯并呋喃基和-苯并噻吩基，其中这些基团可分别为未取代的或优选被相互独立地选自以下的取代基单或多取代：-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(例如，-乙基-4-吡啶基)。 
特别优选Q选自： 
Figure BPA00001260693600071
如果Q表示-杂芳基或-芳基，那么Q可与成对连接的基团″-(杂)芳基″相同或不同。在一个优选实施方案中，两个成对连接的基团Q和(杂)芳基是相同的，在另一个优选实施方案中，它们相互不同。 
R0，分别独立地优选代表-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基。在此情况下，-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基意指基团-C3-12-环脂族、-芳基或-杂芳基分别经由二价桥接-C1-8-脂族-结合。-C1-8-脂族-芳基的优选的实例为-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5和-CH＝CH-C6H5。 
R1和R2，彼此独立地，优选代表-H；-C1-6-脂族；-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-芳基、-C1-6-脂族-C3-8-环脂族或-C1-6-脂族-杂芳基；或基团R1和R2一起形成环并代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-。如果R1和R2彼此独立地代表-H；-C1-5-脂族；或基团R1和R2一起形成环并代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4-CH2CH2-或-(CH2)3-6-则是更优选的，其中R4优选代表-H或-C1-5-脂族。特别优选其中R1和R2彼此独立地代表-CH3或-H的那些化合物，其中R1和R2不同时代表-H；或R1和R2形成环并代表-(CH2)3-4-。其中R1和R2代表-CH3或其中R1代表-H和R2代表-CH3的化合物是最特别优选的。 
如果R1和R2与它们结合的氮原子合在一起，形成下列官能团之一，则是特别优选的： 
Figure BPA00001260693600081
R3优选代表-C1-8-脂族、-C3-8-环脂族、-芳基、-杂芳基；或代表分别经由-C1-3-脂族基团键结的-芳基、-杂芳基或-C3-8-环脂族。 
如果R3代表分别为未取代的或单-或多取代的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-环戊基、-环己基、-苯基、-苄基、-萘基、-蒽基、-噻吩基(thiophenyl)、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基；分别为未取代的或单-或多取代的、经由饱和的、非支链的-C1-3-脂族基团键结的-C5-6-环脂族、-苯基、-萘基、-蒽基、-噻吩基、-苯并噻吩基、-吡啶基、-呋喃基、-苯并呋喃基、- 苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己基、-吡咯基、-嘧啶基、-三唑基或-吡嗪基，则是特别优选的。 
如果R3代表分别为未取代的或单-或多取代的-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-呋喃基、-硫苯基、-萘基、-苄基、-苯并呋喃基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己基、-苯并二氧戊环基、-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基、-三唑基或-苯并噻吩基；分别为未取代的或单-或多取代的、经由饱和的、非支链的-C1-3-脂族基团键结的-苯基、-呋喃基或-噻吩基，则是更优选的。 
如果R3代表分别取代的或未取代的-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-三唑基、-苯并噻吩基或-苄基，则是进一步优选的，特别优选代表-丙基、-3-甲氧基丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、-噻吩基、-苯并噻吩基、-4-氯苄基、-苄基、-3-氯苄基、-4-甲基苄基、-2-氯苄基、-4-氟苄基、-3-甲基苄基、-2-甲基苄基、-3-氟苄基、-2-氟苄基、-1-甲基-1，2，4-三唑基或-苯乙基。 
如果R3代表-丁基、-乙基、-3-甲氧基丙基、-苯并噻吩基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、-苄基、-1-甲基-1，2，4-三唑基、-噻吩基或-苯乙基，则是特别优选的。 
如果R3代表分别为在环上未取代的或单-或多取代的-苯基、-苄基或-苯乙基，未取代的或单-或多取代的-C1-5-脂族、-C4-6-环脂族、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基，则是最优选的。 
如果R3代表未取代的或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代的-苯基、-苄基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基、-苯并咪唑基或-苄基；分别为未取代的或被-OH、-OCH3或-OC2H5单-或多取代的-乙基、-正-丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲-丁基、-叔-丁基、-正-戊基、-异-戊基、-新-戊基、-正- 己基、-环戊基或-环己基，则是特别优选的，其中优选-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4-三唑基和-苯并咪唑基是未取代的。 
如果R3代表未取代的或被-F、-Cl、-CN、-CH3单-取代的-苯基；-噻吩基；未取代的或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特别是被-OCH3单-或多取代的-乙基、-正-丙基或-正-丁基，则是特别优选的。 
R4优选表示-H、-C1-5-脂族、-C3-8-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-6-脂族-芳基、-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基，或-C(＝O)C1-6-脂族、更优选表示-H或-C1-5-脂族。 
为了描述的目的，将烃基分为脂族烃基和芳族烃基。 
脂族烃基自身分为非-环脂族烃基(＝“脂族”)和环脂族烃基，即脂环族烃基(＝“环脂族”)。环脂族化合物可为单环或多环的。脂环族烃基(“环脂族”)包括纯脂族碳环和脂族杂环，即-除非特别指明-“环脂族”包括纯脂族碳环(如环己基)、纯脂族杂环(如哌啶基或哌嗪基)和也为非-芳族、多环，可能为混合的系统(如十氢萘基、十氢喹啉基)。 
芳族烃自身分为碳环芳族烃(＝“芳基”)和杂环芳族烃(＝“杂芳基”)。 
多环，至少部分芳族系统的分类优选取决于多环系统的至少一个芳环是否在环中具有至少一个杂原子(通常为N、O或S)。如果至少一个这样的杂原子存在于该环中，此优选为“杂芳基”(即使具有或不具有杂原子的其它碳环芳族或非-芳环可能作为多环系统的额外存在的环存在)；如果这样的杂原子不存在于多环系统的任何可能的几个芳环中，则此优选为“芳基”(即使环杂原子存在于多环系统的可能额外存在的非-芳族环中)。 
因此，在环取代基中，优先使用以下分类：杂芳基＞芳基＞环脂族。 
为了描述的目的，单价和多价，即二价烃基在概念上之间没有区别，即取决于上下文，“C1-3-脂族”涵盖如-C1-3-烷基、-C1-3-链烯基和-C1-3-链炔基以及如-C1-3-亚烃基-、-C1-3-亚烯基-和C1-3-亚炔基。 
脂族优选分别为支链或非支链、饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的脂族烃基。当脂族被单-或多取代时，取代基彼 此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-NHS(＝O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。从而，“脂族”涵盖可为支链或直链的无环饱和的或不饱和的烃基，即链烷基、链烯基和链炔基。在此情况下，链烯基具有至少一个C＝C双键，而链炔基具有至少一个C≡C叁键。优选的未取代的单价脂族包括--CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；和-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH＝CHCH＝CH2。优选的未取代二价脂族包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；但是也包括-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的取代单价脂族包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3。优选取代二价脂族包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。特别优选-甲基-、-乙基-、-正丙基-和-正丁基-。 
环脂族优选分别为饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂族(即不是芳族)单-或多环烃基。环碳原子的数量优选位于特定范围内(即“C3-8-环脂族”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)。为了描述的目的，“C3-8-环脂族”优选为具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或不饱和环烃，但不是芳族，其中可能一个或两个碳原子彼此独立被杂原子S、N或O置换。当环烷基被单-或多取代时， 取代基彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-NHS(＝O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。有利的是，C3-8-环脂族选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，但也选自四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑酮基和吡咯烷基。 
关于“脂族”或“环脂族”，“单-或多取代的”，优选应理解为意指一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH单或多取代，例如，单-、二-、三-或4取代。优选其中“脂族取代的”或“环脂族取代的”化合物意为被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族或环脂族的化合物。特别优选的取代基有-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(＝O)OH。 
多取代的基团应理解为那些为在或者不同的原子或者相同的原子上被多次取代的，如两次或三次取代的基团，如在同一个C-原子上被取代三次，如在-CF3或-CH2CF3的情况下，或在不同的位置上被取代，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。多取代可发生在采用相同的或不同的取代基时。取代基本身也可被取代。从而，-O脂族也涵盖-OCH2CH2O-CH2CH2OH等。如果脂族或环脂族被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代，则是优选的。如果脂族或环脂族被-OH、-OCH3或-OC2H5取代，则是最特别优选的。 
(杂)芳基表示杂芳基或芳基。在此情况下，-芳基和-杂芳基可分别 未被取代或优选被相互独立地选自以下的取代基单或多取代：-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(例如，-乙基-4-吡啶基)。 
在优选实施方案中，(杂)芳基选自苯基、苄基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中这些基团可分别为未取代的或优选被相互独立地选自以下的取代基单或多取代：-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(例如，-乙基-4-吡啶基)。 
特别优选(杂)芳基选自： 
如果芳基分别独立地代表具有至少一个芳环、但是环中没有杂原子的碳环系统，其中芳基可能与更多的饱和的、(部分)不饱和的或芳族环系统缩合，且每一个芳基可以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中的芳基取代基相同或不同，并可在芳基的任何需要的和可能的位置上，则是优选的。优选的芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、荧蒽基(fluoroanthenyl)、芴基、茚满基和四氢化萘基。苯基和萘基是特别优选的。当芳基被单-或多取代时，芳基取代基可相同或不同并可在芳基的任何需要的和可能的位置上，且彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、 -SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2、-C1-8脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2和-C1-8-脂族-NHC(＝O)1-2R0。优选的取代的芳基为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基和3，4-二甲基-苯基。 
杂芳基优选代表含1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环芳族基团，其中所述杂原子，相同或不同，为氮、氧或硫，且杂环可为未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可相同或不同，且可在杂芳基的任何需要的和可能的位置上；并且其中的杂环也可为二-或多环系统的部分。“杂芳基”优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基(呋喃基)、苯并呋喃基、噻吩基(噻吩基)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并 
Figure BPA00001260693600141
二唑基、苯并噻唑基、苯并 唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或 
Figure BPA00001260693600145
二唑基，其中结合可经由杂芳基的任何需要的和可能的环成员产生。当杂芳基被单-或多取代时，杂芳基取代基可相同或不同并可在杂芳基的任何需要的和可能的位置上，且彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、 -S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NH-C(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2、-C1-8-脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2和-C1-8-脂族-NHS(＝O)1-2R0。 
关于“芳基”或“杂芳基”，“单-或多取代的”应理解为意指环系统的一个或多个氢原子被单-或多取代，如二-、三-、4-或5-取代。 
特别优选的是，取代基或芳基和杂芳基分别彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(＝O)R0、-CO2R0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2R0、-S(＝O)2NH2、-SO3H、＝O或-R0。优选的取代基有-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(＝O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。其中“芳基取代的”或“杂芳基取代的”化合物意指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基的化合物是优选的。特别优选的取代基有-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(＝O)OH。 
依据本发明的化合物可以单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐和/或溶剂化物的形式存在。 
依据本发明的化合物可为手性的或非手性的，这取决于取代模式。 
依赖于关于环己烷环的取代，依据本发明的化合物可为异构体，其中在1，4位(1位：＞C(NR1R)R3；4位：C(杂)芳基)Q)的取代模式也可被认为是顺式/反式的。“顺式/反式异构体”是立体异构体(构型异构体)的亚组。 
在优选实施方案中，顺式异构体的非对映异构体过量共计为至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de， 和尤其是至少99％de。在另一个优选实施方案中，反式异构体的非对映异构体过量共计为至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de和尤其是至少99％de。 
分离异构体(非对映异构体)的适用方法为本领域技术人员所知。可给出的实例有柱层析法、制备型HPLC和结晶方法。 
如果依据本发明的化合物是手性的，则它们优选呈现为外消旋体，或呈现为对映体的浓缩形式。在优选的实施方案中，S-对映体的对映体过量(ee)为至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee和尤其是至少99％ee。在另一优选的实施方案中，R-对映体的对映体过量(ee)为至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee和尤其是至少99％ee。 
分离对映体的适宜方法为本领域技术人员已知。可给出手性固定相上的制备型HPLC和转化为非对映体的中间体作为实例。可发生转化为非对映体的中间体，例如，在采用手性的、对映体-纯的酸的成盐中。在分离非对映体后，然后可将如此形成的盐转化为游离碱或再转化为另一种盐。 
除非特别指明，每次提及依据本发明的化合物时，所述化合物涵盖以任何需要的比率混合的所有异构体(如立体异构体、非对映体、对映体)。 
除非特别指明，每次提及依据本发明的化合物时，所述化合物涵盖游离化合物(即不是以盐的形式呈现的形式)和所有生理学上可相容的盐。 
为了描述的目的，依据本发明的化合物的生理学上可相容的盐呈现为与阴离子或各自的化合物与无机酸或有机酸所成酸的盐，其为生理学上可相容的-尤其是应用于人和/或哺乳动物中。 
特殊的酸的生理学上可相容的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲 基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天门冬氨酸。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐是特别优选的。 
与阳离子或碱所成的生理学上可相容的盐为各自化合物-作为阴离子与至少一种，优选无机阳离子所成的盐，其为生理学上可相容的-尤其是应用于人和/或哺乳动物中。特别优选的是碱金属和碱土金属盐，也包括铵盐，而特别是(单-)或(二-)钠、(单-)或(二-)钾、镁或钙盐。 
以下解释依据本发明的化合物的各个优选的实施方案。除非特别指明，各自取代基的所有定义之前已经解释(即，从R0至R4，Y1至Y4′，Q等，例如)，因此应用它们各自的实施方案并因此不会重复。 
根据本发明的通式(1)化合物的优选实施方案具有通式(2) 
Figure BPA00001260693600171
其中 
W表示-O-、-S-、-NR11-、-CR12＝CR13-、-CR12＝N-或-N＝CR13-； 
优选表示-O-、-S-或-NR11-；特别优选表示-NR11-； 
R5、R6、R6′、R11、R12和R13，分别相互独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-C1-8-脂族 
-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、 -C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2或-C1-8脂族-NHS(＝O)1-2R0；或R5和R6，或R6和R6′，或R6′和R12一起形成五-或六-元、饱和、部分不饱和或芳族、未取代的或被单或多取代的环，其可能包含相互独立地选自N、S和O的一或两个杂环原子。 
如果例如，W表示CR12＝CR13-、-CR12＝N-或-N＝CR13-，那么优选形成以下官能团： 
Figure BPA00001260693600181
如果例如，R6和R6′一起形成无杂环原子的六元芳环，那么以下各官能团出现： 
Figure BPA00001260693600182
可能由R5和R6，或R6和R6′，或R6′和R12一起形成的五-或六-元饱和、部分不饱和或芳环可能含有相互独立地选自N、S和O的一个或两个杂环原子。此外，所形成的该环可未被取代或被单或多取代，其中的取代基优选相互独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-HC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-C1-8-脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族 -NHC(＝O)N(R0)2和-C1-8-脂族-NHS(＝O)1-2R0；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。 
R5优选表示-H、-F、-Cl或-R0；更优选表示-H、-F、-C1-8-脂族、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基。 
R6和R6′优选一起形成六元饱和、部分饱和或芳环，其可能包含相互独立地选自N、S和O的一个或两个杂环原子。这样形成的环可未被取代或被单或多取代，其中的取代基优选相互独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。 
R11、R12和R13优选相互独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-R0和-OR0。特别优选R11、R12和R13-如果存在的话-分别是-H。 
根据本发明的通式(2)化合物的优选实施方案具有通式(2.1)、(2.2)、(2.3)或(2.4)： 
Figure BPA00001260693600191
其中 
A1表示-N＝或-CR7＝， 
A2表示-N＝或-CR8＝， 
A3表示-N＝或-CR9＝， 
A4表示-N＝或-CR10＝； 
前提是基团A1、A2、A3和A4的至多一个，优选基团A1、A2、A3和A4中的0、1或2个表示-N＝； 
R7、R8、R9和R10分别相互独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR23、-SR23、-SO2R23、-CN、-COOR23、-CONR23、-NR24R25、＝O或-R0；优选表示-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN或-NO2； 
R23各自独立地表示-H或-R0； 
R24和R25相互独立地表示-H或-R0；或R24和R25一起表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR26CH2CH2-或-(CH2)3-6-； 
R26表示-H或-C1-6-脂族。 
根据本发明的通式(1)化合物的其它优选实施方案具有通式(3) 
其中 
X表示-O-、-S-、-NR16-、-CR17＝CR18-、-CR17＝N-或-N＝CR18-；优选表示-O-、-S-、-NR16-或-CR17＝CR18-； 
R14、R15、R15′、R16、R17和R18分别相互独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-C1-8-脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、 -C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2或-C1-8-脂族-NHS(＝O)1-2R0；或R14和R15，或R15和R15′，或R15′和R17一起形成五-或六元饱和、部分不饱和或芳族、未被取代或被单或多取代的环，其可能含有相互独立地选自N、S和O的一或两个杂环原子；和 
n表示0、1或2；优选表示0或1；更优选表示0(如果n表示0，那么健生成)。 
如果n表示2，例如，和X表示-CR17＝CR18-、-CR17＝N-或-N＝CR18-，例如，那么优选以下官能团生成： 
Figure BPA00001260693600211
如果，例如，R15和R15′一起形成无任何杂环原子的六-元芳环，那么以下各官能团生成： 
Figure BPA00001260693600212
可能由R14和R15，或R15和R15′，或R15′和R17共同形成的五-或六元饱和、部分不饱和或芳环可含有相互独立地选自N、S和O的一个或两个杂环原子。此外，这样形成的环可未被取代或被单或多取代，其中的取代基优选相互独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、 -N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-C1-8-脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2和-C1-8-脂族-NHS(＝O)1-2R0；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。 
R14优选表示-H、-F、-Cl或-R0；更优选表示-H、-F、-C1-8-脂族、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基。 
R15和R15′优选共同形成六元饱和、部分不饱和或芳环，其可能含有相互独立地选自N、S和O的一个或两个杂环原子。这样形成的环可未被取代或被单或多取代，其中的取代基优选相互独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。 
R16、R17和R18优选相互独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-R0和-OR0。特别优选R16、R17和R18-如果存在-分别为-H。 
根据本发明的通式(3)化合物的优选实施方案具有通式(3.1)或(3.2)： 
Figure BPA00001260693600221
根据本发明的通式(3.1)和(3.2)化合物的特别优选实施方案具有通式(3.1.1)、(3.1.2)、(3.1.3)、(3.2.1)、(3.2.2)或(3.2.3)： 
其中 
X′表示-NR16-、-O-或-S-；优选表示-NR16-；和 
X″表示-N＝或-CR18＝；优选表示-CR18-；和 
A5表示-N＝或-CR19； 
A6表示-N＝或-CR20； 
A7表示-N＝或-CR21； 
A8表示-N＝或-CR22； 
前提是基团A5、A6、A7和A8中的至多两个，优选基团A5、A6、A7和A8中的0、1或2个是-N＝。 
R19、R20、R21和R22分别相互独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR27、-SR27、-SO2R27、-CN、-COOR27、-CONR27、-NR28R29、＝O或-R0；优选表示-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN或-NO2； 
R27各自独立地表示-H或-R0； 
R28和R29相互独立地表示-H或-R0；或R14和R15一起表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR30CH2CH2-或-(CH2)3-6-； 
R30表示-H或-C1-6-脂族。 
根据本发明的通式(1)、(2)和(3)化合物的特别优选实施方案具有通式(4)： 
Figure BPA00001260693600241
根据本发明的通式(4)化合物的优选实施方案具有通式(4.1)、(4.2)、(4.3)、(4.4)、(4.5)、(4.6)、(4.7)或(4.8)： 
Figure BPA00001260693600251
根据本发明的通式(1)化合物的其它实施方案具有通式(5) 
[Aliphat＝脂族] 
其中所有取代基具有上述限定的意义。-C1-8-脂族优选-C1-8-烷基。 
通式(5)化合物的优选实施方案具有通式(5.1)、(5.2)、(5.3)、(5.4)、 (5.5)或(5.6)： 
[Aliphat＝脂族] 
依据本发明的化合物由取代基限定，如由R1、R2和R3(第一代取代基)限定，它们自身可以被取代(第二代取代基)。依靠定义，这些取代基的取代基自身可被再次取代(第三代取代基)。如果，例如，Y1＝-R0，其中-R0＝-C1-8-脂族(第一代取代基)，则-C1-8-脂族自身可被，如-OR0取代，其中R0＝-芳基(第二代取代基)。此给出官能团-C1-8-脂族-O芳基。然后-芳基可转而再被，如-Cl(第三代取代基)取代。此给出全部的官能团-C1-8-脂族-O芳基-Cl。 
在优选的实施方案中，第三代取代基不能再被取代，即然后没有第四代取代基。 
在另一个优选的实施方案中，第二代取代基不能再被取代，即然后已经没有第三代取代基。换言之，在该实施方案中，R0至R30的官能团可能分别被取代，但是各自的取代基然后自身不能再被取代。 
在另一个优选的实施方案中，第一代取代基不能再被取代，即然 后既没有第二代取代基也没有第三代取代基。换言之，在该实施方案中，R0至R30的官能团不被分别取代。 
根据本发明的特别优选的通式(4.8)化合物的实施方案为通式(4.8.1)化合物 
Figure BPA00001260693600271
其中 
W表示-O-或-NR11-； 
X表示-O-、-NR16-或-CR17＝CR18-； 
n表示0或1； 
R1表示-CH3； 
R2表示-H或-CH3；或 
R1和R2共同形成环并表示-(CH2)3-4-； 
R3表示-C1-8-脂族、-芳基或杂芳基；优选-C1-8-烷基、-苯基、噻吩基、呋喃基(furfyl)或吡咯基；其中这些基团未被取代或优选被相互独立地选自以下的取代基单或多取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2； 
R5和R14相互独立地表示-H、-F、-C1-8-脂族、-C1-8-脂族-芳基、-C1-8-脂族-杂芳基、-C1-8-脂族-NHC(＝O)R0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)OR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)NHR0、-C1-8-脂族-NHC(＝O)N(R0)2或-C1-8-脂族-NHS(＝O)1-2R0； 
R8表示-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN或-NO2； 
R11表示-H； 
R14、R15和R15相互独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2；或R15和R15′共同形成6元饱和、部分不饱和或芳族的环，其可能含有相互独立地选自N、S和O的一个或两个杂环原子；其中所形成的该环可未被取代或被单或多取代，其中取代基相互独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。 
R16表示-H；和 
R17和R18相互独立地表示-H或-F。 
最特别优选以下化合物及其生理学上相容的盐和/或溶剂合物： 
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)环-己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·1-丁基-4，4-双(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺； 
·1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)环己胺； 
·2，2′-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1，1-二基)双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚)； 
·N-甲基-1-苯基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺； 
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1，4-二苯基环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 
·N，N，4-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺； 
·4-苄基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺； 
·2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙酸二甲基酯； 
·2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙醇； 
·1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·1-丁基-4，4-双-(3-(2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺； 
·4-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺； 
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮； 
·2-[2-[2-[4-丁基-4-二甲基氨基-1-[3-[2-(1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-2-基]-环己基]-1H-吲哚-3-基]-乙基]-2H-异吲哚-1，3-二酮； 
·4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺； 
·3，3′-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-2，3-二基)二丙酸二甲基酯； 
·4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺； 
·1-丁基-4，4-双-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺； 
·1-丁基-4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·1-苄基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(噻吩-2-基)环己胺； 
·4-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺； 
·N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)环戊烷氨磺酰； 
·1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺； 
·N，N-二甲基-1-苯基-4，4-双-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·1-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲； 
·1，1′-(2，2′-(2，2′-(4-丁基-4(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)双(3-苯基脲)； 
·1-丁基-4，4-双(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺； 
·4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-环己胺； 
·氨基甲酸(苯基-2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基酯； 
·1-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲； 
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺； 
·N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-1H-吲哚-2-基)-4-(噻吩-2-基)-环己胺。 
依据本发明的化合物，作用于例如，与不同疾病相关的相应的ORL 1-受体，因此，它们适宜作为药物中的药用活性物质。 
因此，本发明还涉及含至少一种依据本发明化合物以及可能的适宜的添加剂和/或佐剂和/或可能的其它活性物质的药物。 
与WO 2004043967中作为示例化合物而公开的化合物相比，根据本发明的化合物对μ-类阿片或对ORL 1-受体具有亲合力。然而，与这些化合物相比，例如，它们对产生副作用诸如病理性心境恶劣、镇静和多尿的κ-阿片受体表现出更高的选择性。另外，具有有利的ORL 1/μ亲合力的根据本发明的化合物对μ-阿片受体表现出并不太强的平衡的亲合力。这是一个优点，既然μ-阿片受体涉及副作用，尤其是呼吸抑制、便秘和成瘾依赖。因此，它们特别适于药物开发。 
除了至少一种依据本发明的化合物之外，依据本发明的药物还可含适宜的添加剂和/或佐剂，因此也含支持物料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并且可作为液体药物，以可注射溶液、滴剂或汁液(juices)的形式给药，作为半固体药物，以颗粒剂、片剂、小丸剂、贴剂、胶囊剂、膏剂/喷雾膏剂或气雾剂的形式给药。所要采用的佐剂等以及其量的选择取决于药物将是否经口服、经口、胃肠外、静脉、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、口颊、直肠或在局部施用，如用于皮肤、粘膜上或眼内。呈现片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆剂形式的制剂适宜口服应用，溶液剂、混悬剂、易于再配制的干性制剂以及喷雾剂适宜胃肠外、局部和吸入应用。依据本发明的化合物在储库中、以溶解的形式或在膏剂中，可能外加皮肤渗透促进剂，是适宜经皮应用的制剂。可口服或经皮应用的制剂形式可采取延迟的方式释放依据本发明的化合物。依据本发明的化合物也可以胃肠外长效储库的形式，诸如，如植入物或植入泵应用。原则上， 可将其它的为技术人员已知的额外的活性物质加至依据本发明的药物中。 
将要给予患者的活性物质的量依患者的体重、应用的类型、疾病的指征和严重程度的不同而异。通常，使用0.00005至50mg/kg，优选0.001至0.5mg/kg的依据本发明的至少一种化合物。 
对于以上提及的所有形式的依据本发明的药物，特别优选的是，如果，除了依据本发明的至少一种化合物外，所述药物还含其它的活性物质，特别是阿片，优选强力阿片，具体是吗啡或麻醉剂，优选环己烯巴比妥或氟烷。 
在药物的优选形式中，所包含的依据本发明的化合物呈现纯非对映体和/或对映体的形式。 
特别在疼痛过程中已鉴定ORL 1-受体。依据本发明的化合物可因此用于制备治疗疼痛，尤其是急性疼痛、神经痛或慢性疼痛的药物。 
因此，本发明又涉及依据本发明的化合物在制备治疗疼痛，尤其是急性疼痛、内脏痛、神经病性疼痛或慢性疼痛的药物中的应用。 
本发明还涉及依据本发明的化合物用于治疗焦虑症、应激和应激相关综合征、抑郁症、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为益智药)、戒断综合征、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣(tinitus)、搔痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力缺乏、进食障碍、厌食症、贪食症、运动障碍、腹泻、恶液质、尿失禁，或用作用肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于与阿片止痛剂或与麻醉剂治疗中的联合给药、用于利尿或抗尿钠排泄、轻微镇静(anxiolysis)、用于调节运动活力、用于调节神经递质释放和用于治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断综合征和/或用于减少阿片类物质的成瘾可能性。 
在此情况下，在以上的应用之一中，如果所用的化合物呈现为纯非对映体和/或对映体、呈现为外消旋体或呈现为非等摩尔或等摩尔的非对映体和/或对映体的混合物，则可为优选的。 
本发明还涉及，特别是在前述的指征之一中，通过给予有效治疗剂量的依据本发明的化合物或依据本发明的药物，治疗需要治疗疼痛，特别慢性疼痛的非人哺乳动物或人的方法。 
本发明还再涉及如在下列的说明书和实施例中概括的、用于制备依据本发明的化合物的方法。 
通用合成图1：
Figure BPA00001260693600331
通过无机酸或其三甲基甲硅烷基酯或无机酸的作用，或通过加入过渡金属盐，通式A化合物可与通式B化合物一起转化为通式C化合物。通式A化合物可通过市售得到(示例性的合成还参见WO2008009416)。专业文献中已知具有通式B的环己酮衍生物的合成(比较，例如，WO05066183、WO040043967、WO0290317、US 4065573、Lednicer等，J.Med.Chem.，23，1980，424-430)。 
通用合成图2：
对于Q＝芳基、杂芳基 
在步骤1中，从1，2-加成到通式B环己酮的意义上说，Q-[M]型的金属有机基(organyl)化合物(含有例如，[M]＝Li或[M]＝MgX)被转化为D型化合物。通过无机酸或其三甲基甲硅烷基酯或无机酸的作用或通过加入过渡金属盐，通式D化合物可与通式A化合物一起被转化为通式E化合物(步骤2)。 
通用合成图3.1：
Figure BPA00001260693600341
经采用适用的碱性试剂，F和B可转化为通式H化合物(步骤1)。从根据Larock通过加入钯催化剂的吲哚合成的意义上说，在步骤2中，其中X表示卤素基团或磺酸酯的通式G化合物，与通式H的炔属一起被转化为通式I吲哚。通式G化合物可市售得到(示例性的合成还参见WO2008009416)。通过有机酸或其三甲基甲硅烷基酯或无机酸的作用，或通过加入过渡金属盐(步骤3)，I与通式A′化合物可转化为通式C′化合物。 
通用合成图3.2：
Figure BPA00001260693600351
通过无机酸或其三甲基甲硅烷基酯或无机酸的作用，或通过加入过渡金属盐，通式A化合物可与通式B化合物一起被转化为通式I′化合物。通式A化合物可市售得到(示例性的合成还参见WO2008009416)。专业文献中已知具有通式B的环己酮衍生物的合成(参考，例如，WO05066183、WO040043967、WO0290317、US 4065573、Lednicer等，J.Med.Chem.，23，1980，424-430)。通过有机酸或其反甲基甲硅烷基酯或无机酸的作用，或通过加入过渡金属盐，I′与通式A′化合物一起可转化为通式C′化合物(步骤2)。 
通用合成图4：
对于Q＝-C1-8-(环)脂族、-C1-8-脂族-(杂)芳基 
通用合成图4.1： 
Figure BPA00001260693600352
在步骤1中，通过用适用的碱并用Q-X型亲电子试剂转化，式J化合物(X来自被芳基或烷基(饱和/不饱和)取代的烷基、烷基//亚烷基/ 亚烷基基团)被转化为通式K化合物。酯的还原发生在步骤2。通过氧化，所得到的L型醇可被转化为醛M(步骤3)。在步骤4中，从Bestmann-Ohira反应(Regitz，M.等；Chem.Ber.，1968，101；3734-3743；Harned，A.M.等Tetrahedron，2005，61，12093-12099)的意义上说，或根据Corey-Fuchs反应(Corey；Fuchs；THL 1972，36，3769-3772)，通式M的醛被转化为通式N的炔属。从Sonogashira反应的意义上说，或者通过质子化/烷基化(R5-X)，或者通过过渡金属介导的偶合，基团R5插入至通式O化合物发生在步骤5。 
通用合成图4.2：
Figure BPA00001260693600361
采用本领域技术人员所知的方法，例如，通过用酸去保护，式P化合物可释放自相应的缩醛O，或来自其盐。在这种情况下，X选自被芳基或烷基(饱和/不饱和)取代的烷基、烷基/亚烷基/亚烷基。式P化合物可被转化为R型炔属。例如，这可能通过以下两个途径发生：(1)途径A：氨基腈或三唑途径和(2)途径B：亚胺途径(参见以下)。 
通用合成简图4.3：
(1)途径A：氨基腈或三唑途径 
Figure BPA00001260693600362
通过与胺和酸反应物Z-H的反应，酮P可被转化为式S结构。适用的反应物Z-H有，例如，氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。结构S(其中Z＝-CN)化合物的特别优选的途径是在酸的存在下，用金属氰化物和相应的胺转化酮P。结构S化合物的其它特别优选的途径是在？的存在下，在脱水条件下，用1，2，3-三唑和相应的胺转化酮。 
可通过与相应的有机金属化合物(R3-[M])，优选Grignard化合物反应，使式S氨基腈(其中Z＝-CN)转化为化合物R。有机金属化合物或者可市售得到或者可用已知方法制备。 
可通过与相应的有机金属化合物(R3-[M])，优选Grignard化合物反应，使式S的氨基三唑(其中Z＝-三唑)转化为化合物R。有机金属化合物或者可市售得到或可采用已知方法制备。 
可从专业文献中找到条件：(a)Katritzky等.Synthesis，1992，1295-1298.(b)Prashad，等.，Tetrahedron Lett.2005，46，5455-5458。 
通用合成图4.4：
(2)途径B：亚胺途径 
Figure BPA00001260693600371
亚胺T自酮前体P合成，再采用亲核试剂(R3-[M])将其转化为单元R。可采用本领域技术人员已知的方法(Layer，Chem.Rev.，1963，8，489-510)制备所需要的亚胺单元T。对于有机金属类型R3-[M]加成到亚胺T，参见：例如，Maddox等.，J.Med.Chem.，1965，8，230-235.Kudzma等.，J.Med.Chem.，1989，32，2534-2542。 
通用合成图4.5：
Figure BPA00001260693600372
从根据Larock的吲哚合成的意义上说，通过加入钯催化剂，可采用通式R炔属使其中X表示卤素基团或磺酸酯的通式G化合物转化为通式E′吲哚。通式G化合物或可市售得到，或者它们的制备从现有技术中已知，或可以对技术人员明显的方式衍生自现有技术(示例性的合成还参见WO2008009416)。 
关于依据本发明化合物的合成的进一步细节，可参考以下的完整 文献：WO2002/090317、WO2002/90330、WO2003/008370、WO2003/008731、WO2003/080557、WO2004/043899、WO2004/043900、WO2004/043902、WO2004/043909、WO2004/043949、WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2005/110970、WO2005/110971、WO2005/110973、WO2005/110974、WO2005/110975、WO2005/110976、WO2005/110977、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/079927、WO2007/079928、WO2007/079930、WO2007/079931、WO2007/124903、WO2008/009415和WO2008/009416。 
实施例： 
以下实施例用于更详细地解释本发明，而不是对其进行限制。 
产生的化合物的得率并非是最好的。所有温度未经校正。术语“醚”意指乙醚，″EE″意指乙酸乙酯和″DCM″意指二氯甲烷。术语“等当量”意指物质量的相当，″mp″指熔点或熔化范围，″decomp.″指分解，″RT″意指室温，″abs.″指纯的(没有水份)，″rac.″指外消旋的，″conc.″意指浓缩的，″min″意指分钟，″h″意指小时，″d″意指天，″％vol.″意指按体积计的百分率，″％m″意指质量百分比和″M″是详细为mol/l的浓度。 
来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)用作柱层析的固定相。用硅胶60、来自E.Merc k，Darmstadt的F 254 HPTLC色谱板进行薄层色谱实验。用于色谱实验的流动溶剂的混合物比率一般以体积/体积给出。 
实施例号1
步骤1 
1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)环己胺 
使4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(395mg，2mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-4)与3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚(398mg，2mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-7)一起溶解于二氯甲烷(20ml)。再加入三氟甲磺酸(0.2ml，338mg，2.25mmol)。RT下搅拌其3d。为进行后处理，使反应混合物与1N NaOH(10ml)混合并搅拌 10min。相分离后，用二氯甲烷(2x10ml)萃取含水相。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至小体积。得到741mg浅棕色固体，其经层析分离[硅胶60(80g)；乙酸乙酯/甲醇(15∶1；1.51)；(10∶1；500ml)；1∶1；500ml)]。 
得率：103mg(9％) 
13C NMR(101MHz，CDCl3) 
Figure DEST_PATH_GSB00000952993700031
ppm：8.9，10.1，14.0，23.7，26.6，29.6，29.9，37.3，42.4，56.1，107.6，109.6，110.6，110.9，115.7，115.8，116.0，116.1，117.9，118.5，121.0，121.3，121.5，121.6，121.8，121.9，122.1，122.4，124.1，124.2，126.9，129.6，129.8，135.3，135.9，138.0，140.5 
步骤2 
1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(实施例编号1) 
使1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(100mg，0.17mmol)溶解于乙醇(10ml)并与溶解于热乙醇(3ml)的柠檬酸混合(36mg，0.187mmol)。搅拌透明无色溶液48h，再浓缩至小体积。加入乙醚(10ml)后，RT下搅拌混合物2h，抽吸沉淀。 
得率：68mg(53％) 
熔点：177-179℃ 
实施例号2
步骤1： 
1-丁基-4，4-双(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺 
使5-氟-3-甲基吲哚(596mg，4mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(788mg，4mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-4)一起溶解于二氯甲烷(30ml)并与三氟甲磺酸(400μl，4.6mmol)混合。RT下搅拌该批次24h。为进行后处理，使该反应混合物与2N NaOH(30ml)混合并于RT下搅拌20min。在分离有机相后，用二氯甲烷(3x15ml)萃取含水相。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(1.4g)经柱层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(500ml)]纯化。 
熔点：314-317℃ 
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：14.0，26.3，26.9，29.4，30.4，34.5，34.9，37.0，39.8，56.9，108.9，109.2，111.2，111.4，117.4，117.5，118.2，118.3，119.9，120.0，123.6，123.7，125.4，127.5，128.3，128.6，130.4，134.3，134.6，138.7，139.2，142.1，149.0，149.1，150.7 
步骤2： 
1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(2∶3)(实施例号3) 
使1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(128mg，0.182mmol)和柠檬酸(36mg，0.187mmol)溶解于甲醇(30ml)。透明溶液被真空浓缩至小体积，残余物被溶解于乙醇(5ml)。RT下，将乙酸乙酯(10ml)和乙醚(15ml)逐滴缓慢加至溶液中。柠檬酸盐被分开为白色固体。RT下，搅拌混合物1h，再过滤并用乙醚洗涤。 
得率：94mg(60％)，白色固体 
熔点：155-165℃ 
实施例号3
步骤1： 
1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)与4-苄基-4-(二甲基氨基)环己酮(652mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-3)一起溶解于无水二氯甲烷(45ml)并与三氟甲磺酸(0.553ml，6.3mmol)混合。RT下搅拌该批次67h，分开棕色油。为进行后处理，使该反应溶液与1NNaOH(10ml)和THF(10ml)混合。进一步搅拌混合物60min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。所得到的粗产物(1.22g)经柱层析法[硅胶60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1，1100ml)，乙酸乙酯/甲醇(2∶1，500ml)乙酸乙酯/甲醇(1∶2，750ml)]纯化。 
得率：152mg 
熔点：314-317℃ 
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：14.0，26.3，26.9，29.4，30.4，34.5，34.9，37.0，39.8，56.9，108.9，109.2，111.2，111.4，117.4，117.5，118.2，118.3，119.9，120.0，123.6，123.7，125.4，127.5，128.3，128.6，130.4，134.3，134.6，138.7，139.2，142.1，149.0，149.1，150.7 
步骤2： 
1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸酯(2∶3)(实施例号3) 
使1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(128mg，0.182mmol)和柠檬酸(36mg，0.187mmol)溶解于甲醇(30ml)。透明溶液被真空浓缩至小体积，残余物被溶解于乙醇(5ml)。RT下，将乙酸乙酯(10ml)和乙醚(15ml)逐滴缓慢加至溶液中。柠檬酸盐被分开为白色固体。RT下，搅拌混合物1h，再过滤并用乙醚洗涤。 
得率：94mg(60％)，白色固体 
熔点：155-165℃ 
实施例号4
N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)环己胺(实施例号4) 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)与4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)环己酮(671mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-12)一起溶解于无水二氯甲烷(45ml)并与三氟甲磺酸混合(0.660ml，7.43mmol)。RT下搅拌该批次64h，分开棕色油。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(30ml)和甲醇(10ml)混合。进一步搅拌混合物60min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。所得到的粗产物(1.33g)经柱层析法[硅胶60(100g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1，(1650ml)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1，(600ml)]纯化。 
得率：99mg，黄色固体 
熔点：277-282℃ 
13C-NMR(101MHz，DMSO d6)δppm：26.5，26.6，31.5，32.8，34.8，34.9，37.8，38.9，58.5，109.4，109.5，111.4，117.6，118.4，120.2，123.7，124.7，126.3，128.5，128.6，134.5，134.6，149.06，149.1，150.6. 
实施例号5
2，2′-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1，1-二基)双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚)(实施例号5) 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)与4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)环己酮(671mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-14)一起溶解于无水二氯甲烷(45ml)并与三氟甲磺酸混合(0.613ml，6.9mmol)。RT下搅拌该批次64h，分开棕色油。为进行后处理，使该反应溶液与1NNaOH(30ml)和甲醇(10ml)混合。进一步搅拌混合物60min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。所得到粗产物(1.35g)经柱层析法[硅胶60(90g)；乙酸乙酯/甲醇(1∶1(2400ml)]纯化。 
得率：48mg，浅褐色固体 
熔点：277-285℃ 
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.1，23.7，24.6，26.4，26.6，26.9，27.0，30.8，31.3，32.1，35.4，35.9，41.5，44.1，54.8，110.1，110.9，111.2，111.9，118.1，118.4，119.5，119.8，121.5，121.8，123.7，129.2，129.4，134.1，134.7，137.7，140.4，149.5，149.6，150.9，151.1. 
实施例号6
N-甲基-1-苯基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(实施例号6) 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)与4-(甲基氨基)-4-苯基环己酮(610mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-15)一起溶解于无水 二氯甲烷(45ml)并与三氟甲磺酸混合(0.613ml，6.9mmol)。RT下搅拌该批次64h，分开棕色油。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(30ml)和甲醇(10ml)混合。进一步搅拌混合物60min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。所得到粗产物(1.47g)经柱层析法[硅胶60(90g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(1200ml)；乙酸乙酯/甲醇1∶1(1200ml)]纯化。 
得率：100mg，黄色固体 
熔点：115-120℃ 
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：26.7，26.8，26.9，27.4，28.8，31.8，32.7，35.5，35.7，41.6，56.8，110.6，110.8，111.06，111.1，111.4，118.2，118.3，119.6，119.7，121.7，121.8，123.7，124.0，126.3，126.7，127.1，128.2，128.3，128.4，129.1，129.3，134.4，134.5，137.6，139.1，149.48，149.53，150.9，151.1 
实施例号7和实施例号8
步骤1： 
4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(噻吩-2-基)环己醇(极性和非极性非对映异构体) 
提供在无水THF(30ml)中的4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(2.17g，10mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-10)，并在10min内与2-噻吩基溴化镁溶液(1M在THF中，22.5ml，22.5mmol)混合。回流加热反应溶液至沸腾2h。为了进行后处理，小心边用冰浴冷却边使溶液与冰块和饱和NH4Cl溶液(25ml)混合，再用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用水(20ml)和饱和NaCl溶液(20ml)洗涤经合并的有机相，并经硫酸钠干燥。再真空完全除去挥发性组分。在硅胶60(150g)上用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)进行层析分离该物质混合物(3.78g)。 
得率(非极性非对映异构体)：430mg(14％)，浅褐色固体 
13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.7，35.3，37.8，58.2，69.8，121.4，123.2，126.2，126.4，126.6，127.2，139.0，156.4 
得率(极性非对映异构体)：980mg(33％)，浅褐色固体 
熔点：136-141℃ 
13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.3，36.5，37.9，60.4，69.5，121.3，123.3，126.2，126.3，127.5，127.6，136.5，155.8 
步骤2： 
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺(非极性非对映异构体) 
提供无水二氯甲烷(40ml)中的与4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(噻吩-2-基)环己醇(350mg，1.16mmol，更大极性的非对映异构体)一起、无水分的3-甲基吲哚(430mg，3.28mmol)，并快速三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.23ml，1.27mmol)混合。RT下搅拌该批次24h。为了整理，沉淀出的沉淀经多孔玻璃过滤器分离并干燥。使其与二氯甲烷(10ml)和2N NaOH(2ml)混合，搅拌悬液2.5天。分离有机相，用二氯甲烷(3x20ml)萃取含水相。合并的有机相经MgSO4干燥，再浓缩至小体积。 
得率(非极性非对映异构体)：110mg(22％)，浅黄色固体 
熔点：自215℃ 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：10.1，28.5，34.2，37.2，42.4，68.4，105.8，110.8，117.7，118.2，119.1，120.9，121.9，123.6，126.4，128.9，129.1，129.6，129.7，129.8，135.2，135.5，152.9. 
步骤3： 
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(实施例号7，非极性非对映异构体) 
在沸腾加热中，使N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺(90mg，0.22mmol，非极性非对映异构体)溶解于丙-2-醇(20ml)，并与柠檬酸的热溶液[60mg，0.31mmol，在丙-2-醇(2ml)中]混合。在溶剂浓缩至1-2ml后，分开沉淀。5℃下，放置该批18h至完全沉淀，再通过多孔玻璃过滤器分离固体并干燥。 
得率：55mg(41％)，玻璃质固体 
1H NMR(300MHz，CDCl3) 
Figure BPA00001260693600451
ppm：1.55-1.78(br s，2H)，1.79-1.99(br s 3H)，2.05-2.29(br s，6H)，2.3-2.67(m，7H)，2.94-3.02(m，3H)，6.57(s，1H)，6.70-7.81(m，11H)，10.77(s，1H) 
实施例号8
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺(实施例号8，极性非对映异构体) 
在分离沉淀后使步骤2中得到的母液与2N NaOH(10ml)混合并搅拌10min。有机相再经分离，用二氯甲烷(4x20ml)萃取含水相。合并的有机相经MgSO4干燥，再浓缩至小体积，经层析法[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯(100ml)]纯化残余物(670mg)。 
得率：252mg(52％) 
熔点：202-205℃(自甲醇) 
13C NMR(101MHz，CDCl3) 
Figure BPA00001260693600452
ppm：9.6，30.2，33.6，38.0，43.4，60.6*，106.0*，110.2，117.9，118.9，121.2，124.3*，126.7，126.8，127.6*，127.8*，130.3，133.7 
*展开信号。 
实施例号9
步骤1： 
4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基环己醇(极性和非极性非对映异构体) 
在10min内将苯基溴化镁溶液(20ml，在1M THF中，20mmol)加至4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(2.17g，10mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-10)的无水THF(20ml)溶液中。在此期间，该批温度增加至约40℃。完成加入后，加热该批至沸腾2h。在约1h后，分开沉淀。在达到约5℃后，为了进行后处理，用冰冷却该批并与冰块(约2g)混合。再将饱和NH4Cl溶液(20ml)加至混合物中。分离有机相，用乙酸乙酯萃取含水相(3x20ml)。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，再浓缩至小体积。所得到的残余物(3.1g)经层析法[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯(100ml)，乙酸乙酯/乙醇1∶1(100ml)]纯化。 
得率(非极性非对映异构体)：405mg(13％)，无色固体 
熔点：114-115℃(自甲醇) 
13C NMR(101MHz，CDCl3) 
Figure DEST_PATH_GSB00000952993700061
ppm：29.2，34.5，38.1，58.7，72.9，124.8，126.4，126.7.126.8，127.4，128.2，139.34，148.9 
得率(极性非对映异构体)：881mg(26％)，无色固体 
熔点：123-126℃(自甲醇) 
13C NMR(101MHz，CDCl3) 
Figure DEST_PATH_GSB00000952993700062
ppm：28.6，35.8，38.2，61.5，72.3，124.5，126.7，127.9，128.0，128.1，135.8，148.5 
步骤2： 
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1，4-二苯基环己胺(非对映异构体) 
提供与4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基环己醇(590mg，2mmol，极性非对映异构体)在一起在二氯甲烷(40ml)中的3-甲基吲哚(393mg，3mmol)，并快速与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.31mmol)混合。于RT下搅拌该批次43h。为了进行后处理，使该批与2N NaOH(20ml)混合并搅拌10min。然后分离有机相，用二氯甲烷(3x20ml)萃取含水相。合并的有机相经MgSO4干燥，再浓缩至小体积。所得残余物(945mg)经层析法[硅胶60G(10g)；己烷/乙酸乙酯1∶1(100ml]纯化。使所得到的胺混合物溶解于二氯甲烷(5ml)并与2N HCl(5ml)混合。得到经自相混合物过滤分离的不溶解沉淀(136mg，15％得率，熔点：303-307℃)。再使固体与二氯甲烷(10ml)和2N NaOH(10ml)混合并搅拌。17h后，所得到的透明二相系统被分离，用二氯甲烷(3x 20ml)萃取含水相。合并的有机相经MgSO4干燥，然后浓缩至小体积。 
得率：114mg(14％) 
熔点：193-207℃ 
步骤3： 
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1，4-二苯基环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(实施例号9，非对映异构体) 
在沸腾加热中加热2-丙醇(10ml)中的N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1，4-二苯基环己胺(120mg，0.29mmol)，并与柠檬酸的热溶 液[70mg，0.36mmol，在2-丙醇(2ml)中]混合。在溶剂浓缩至约5ml后，分开沉淀。5℃下放置该批18h至完全沉淀，再经多孔玻璃过滤器分离出固体并干燥。 
得率：77mg(44％)，玻璃质固体 
13C NMR(101MHz，DMSO-d6) 
Figure DEST_PATH_GSB00000952993700071
ppm：10.0，29.1*，31.0，32.4*，37.3，43.8*，71.4，105.5，110.6，117.4*，118.1*，120.5*，125.3*，125.9，128.1*，128.6，129.0*，129.7，135.1，147.3*，171.1，176.2* 
*展开信号。 
实施例号10
步骤1： 
N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基环己胺 
使3-甲基苯并呋喃(354mg，3mmol)与4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(651mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-10)一起溶解于二氯甲烷(25ml)并与三氟甲磺酸混合(0.3ml，3.4mmol)。RT下搅拌该批次20h。为进行后处理，使该反应混合物与2N NaOH(10ml)混合。进一步搅拌混合物20min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x20ml)。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，再浓缩至小体积。所得到的粗产物(950mg)经柱层析法(流动溶剂：EtOAc)纯化，再自乙醇中再结晶(60ml)。 
得率：182mg 
熔点：164-166℃ 
步骤2： 
N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(实施例号10) 
在沸腾加热中，使N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基环己胺(410mg，0.88mmol)溶解于乙醇(70ml)，并与溶解于热乙醇(10ml)的柠檬酸(300mg，1.6mmol)混合。浓缩溶液至约10ml并于5℃下放置3h。通过多孔玻璃过滤器分离出所得到的晶体。 
得率：349(60％) 
熔点：161-164℃ 
13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：7，4，8.2，28.6*，29.9*，37.3，42.4，43.6*，71.7，110.0，110.6，110.8，111.4 119.0，119.2，122.3，122.4，123.9，124.1，128.5*，130.2，130.5，152.0，152.4，171.2，175.8 
*展开信号。 
实施例号11
N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(实施例号11) 
使3-甲基吲哚(262mg，2mmol)与4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(434mg，2mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-10)一起溶解于二氯甲烷(20ml)，并与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.44ml，2.45mmol)混合。RT下搅拌该批次20h。为进行后处理，使该反应混合物与2N NaOH(10ml)混合。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(2x20ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。所得到的粗产物(638mg)经柱层析法(流动溶剂：EtOAc)纯化。使所得到的固体(200mg)溶解于乙醇(3ml)并与柠檬酸混合(48mg，0.25mmol)。RT下放置溶液3天。通过多孔玻璃过滤器分离出固体。 
得率：79mg(14％) 
熔点：自168℃ 
1H NMR(400MHz，DMSO-D6) 
Figure DEST_PATH_GSB00000952993700081
ppm：1.78(s，3H)，1.93-2.15(m，6H)，2.26(s，6H)，2，45-2.70(m，6H)2.83-2.95(m，2H)，4.14-4.67(br s，1H)，6.82-6.88(m，1H)，6.89-6.99(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.60-7.70(m，2H)，10.30(s，1H)，10.82(s，1H) 
实施例号12
步骤1： 
1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)与4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(592mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，酮单元Ket-4)一起溶解于二氯甲烷(45ml)并与三氟甲磺酸混合(0.553ml，6.3mmol)。RT下搅拌该批次67h，分开棕色油。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(10ml)和THF(10ml)混合。进一步搅拌混合物60min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(1.24g)经柱层析法[硅胶60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1,1200ml)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1,600ml)乙酸乙酯/甲醇(2∶1,700ml)，乙酸乙酯/甲醇(1∶2,750ml)，甲醇(800ml)]纯化。 
得率：121mg 
熔点：274-282℃ 
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.0，23.1，26.0，26.5，26.8，28.9，30.7，34.7，35.0，37.2，55.5，109.1，109.6，111.4，111.5，117.5，117.6，118.3，118.4，120.1，123.7，128.6，134.5，134.8，139.6，141.4，149.1，150.7 
步骤2： 
1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(实施例号12) 
使1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(96mg，0.154mmol)和柠檬酸(31mg，0.161mmol)溶解于甲醇(4ml)。RT下，将乙酸乙酯(4ml)和乙醚(16ml)逐滴缓慢加至透明溶液中。分开白色粉末。RT下搅拌混合物2h，再过滤并经乙醚洗涤。得率：100mg(80％)，白色固体 
熔点：134-142℃ 
实施例号13
步骤1： 
2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙酸二甲基酯(实施例号13) 
使乙酸3-吲哚基甲酯(950mg，5.02mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)-环己酮(395mg，2.00mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(20ml)并与三氟甲磺酸混合(0.230ml，2.62mmol)。23℃下搅拌该批次111h。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(10ml)混合。搅拌混合物5min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(棕色油，1.55g)经柱层析法[硅胶60(70g)；乙酸乙酯(600ml)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1(1000ml)]纯化。得到呈白色固体的想要的双吲哚化合物(149mg，13％，mp 117-121℃)。 
实施例号13：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.1，23.8，26.5，29.7，30.2，30.9，31.2，31.4，37.3，44.3，52.3，52.4，55.9，101.4，103.0，110.8，110.9，117.7，117.8，118.9，119.1，121.6，121.8，129.0，129.2，135.1，135.5，139.5，141.6，174.8，174.9 
烯烃4：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.2，23.6，25.6，26.8，28.5，30.5，32.2，38.0，51.9，55.9，104.3，110.5，118.7，119.8，122.0，127.6，128.4，134.9，137.4，172.7 
实施例号14
步骤1： 
2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙醇(实施例号14) 
氩气中，将2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙酸二甲基酯(100mg，0.1791mmol)加至氢化铝锂(75mg，1.97mmol)的无水四氢呋喃(10ml)悬液中。23℃下搅拌该批次30min。边冷却，边加入1N氢氧化钠溶液(20ml)，并于室温下搅拌5min。混合物经乙醚(3x15ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，挥发性组分完全真空除去。这样得到呈白色固体的产物(熔点174-178℃)，得率为76mg(90％)。 
实施例号14：13C-NMR(101MHz，CD3OD)δppm：14.4，24.7，27.5，29.3，29.5，30.1，32.1，32.8，37.9，42.9，58.2，63.0，63.1，108.3，108.5， 111.88，111.94，118.77，118.80，119.6，119.7，121.7，121.8，130.92，130.94，136.37，136.41，141.0，141.4 
实施例号15和实施例号16
步骤1： 
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己-3-烯胺 
23℃下，将3-[(2-吡啶-4-基)乙基]-1H-吲哚(1.38g，6.21mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(1.23g，6.23mmol)一起与HBr/冰醋酸(33％HBr，6ml)混合，并搅拌2h。再用二氯甲烷(100ml)稀释混合物。冷却下加入5N氢氧化钠溶液(50ml)。室温下搅拌该批次10min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x20ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(2.53g，棕色固体)经层析法[硅胶60(110g)；乙酸乙酯/甲醇(5∶1(1200ml)，甲醇(1200ml)]纯化。得到1.53g(61％)目标化合物(熔点：146-150℃)。 
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.2，23.7，25.6，26.0，26.9，28.5，30.5，32.3，36.4，38.0，55.9，110.4，110.6，118.3，119.4，121.8，124.4，126.5，128.7，129.2，135.1，136.3，149.5，151.2 
步骤2： 
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(实施例号15，更多非极性非对映异构体和实施例号16，更大极性非对映异构体) 
使3-甲基-1H-吲哚(400mg，3.05mmol)与1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己-3-烯胺(605mg，1.51mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(20ml)并与三氟甲磺酸(0.32ml，3.64mmol)混合。23℃下搅拌该批次112h。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(20ml)混合。搅拌混合物5min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x15ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(棕色油，1.12g)经柱层析法[硅胶60(60g)；乙酸乙酯/甲醇(5∶1(1200ml)]纯化。得到呈白色固体的更多非极 性非对映异构体(136mg，17％，mp 193-198℃)和更大极性非对映异构体(46mg，6％，mp 162-167℃)。 
实施例号15：(更多非极性非对映异构体)：13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：10.4，14.1，23.7，26.2，26.6，29.9，30.5，31.6，36.0，37.4，42.3，56.0，108.7，109.9，110.8，118.0，118.3，118.2，119.4，121.3，121.7，123.8，129.5，130.2，134,0.134.6，136.3，140.1，149.4，151.4 
实施例号16：(更大极性非对映异构体)：13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：9.3，14.1，23.7，26.5，27.0，29.6，30.7，31.6，35.4，37.4，41.7，56.1，107.0，110.6，111.0，111.5，118.0，118.3，119.2，119.5，121.3，121.6，123.7，129.3，130.4，134.0，134.5，137.9，138.8，149.5，151.0 
实施例号17
步骤1： 
2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 
80℃下，搅拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(4.48g，20mmol)和异喹啉(5.33g，40mmol)的无水二氧杂环己烷(50mL)溶液6h。再真空除去溶剂，使残余物与CHCl3(100mL)混合并用水洗涤两次。有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩至小体积，和残余的残余物经用CHCl3/MeOH(50∶1)的快速层析法纯化。 
得率：4.78g(86％)，白色固体 
1H-NMR(DMSO-d6)：2.76(6H，m)；2.95(2H，m)；3.66(2H，s)；7.06(6H，m)；7.18(1H，s)；7.34(1H，d)；7.56(1H，d)；10.77(1H，s). 
步骤2： 
1-丁基-4，4-双-(3-(2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺 
使2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(850mg，3.07mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(300mg，1.52mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(10ml)，并与三氟甲磺酸(0.230ml，2.62mmol)混合。23℃下搅拌该批次6d。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(10ml)混合。搅拌混合物5min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相 (3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(棕色油，1.24g)经柱层析法[硅胶60(60g)；乙酸乙酯(240ml)]纯化。得到呈灰白色固体的所需双吲哚化合物(89mg，8％)，根据NMR谱，它含有杂质。 
双吲哚化合物：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.6，22.8，23.8，26.5，28.4，28.7，29.5，30.7，31.6，37.5，43.1，50.8，51.0，56.1，57.0，58.9，59.4，108.6，110.0，110.5，110.6，117.6，117.8，118.4，118.6，121.0，121.2，125.6，125.8，126.8，128.9，129.2，129.3，134.3，134.6，134.8，135.0，135.4，138.3，140.3 
步骤3： 
1-丁基-4，4-双-(3-(2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺盐酸盐(实施例号17) 
使1-丁基-4，4-双-(3-(2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺(57mg，0.079mmol)溶解于乙基甲基酮(2ml)。RT下，使该溶液与氯代三甲硅烷(50μl，0.391mmol)混合。透明反应混合物立即变得不透明。23℃下搅拌混合物30min。抽吸白色沉淀。用乙基甲基酮洗涤固体(3x0.5ml)，再干燥。得到呈浅褐色固体的盐酸盐(48mg，约80％)。 
实施例号18
步骤1： 
4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基环己醇(非极性非对映异构体和极性非对映异构体) 
使4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(4.34g，20mmol)溶解于排出氧的无水四氢呋喃(60ml)，冰冷却下与4-甲氧基苯基溴化镁溶液(90ml，45mmol，0.5N)混合，并回流沸腾2h。为了进行后处理，在冰冷却下，使该批与饱和NH4Cl溶液(50ml)混合，并于室温下搅拌10min。分离出含水相，并用乙酸乙酯萃取(3x25ml)。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。粗产物经分离，经层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1000ml)，甲醇(1000ml)]纯化。得到2.016g(31％，mp 174-175℃)更多非极性和2.51g(39％，mp 149-151℃)更大极性产物。二者都自乙酸乙酯中再结晶。 
更多非极性非对映异构体：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.7，34.2，37.8，54.9，58.0，70.5，113.0，125.8，126.1，126.6，127.2，139.4，142.7，157.5 
更大极性非对映异构体：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.1，35.5，37.9，54.9，60.7，70.2，113.0，125.5，126.1，127.5，127.8，136.6，142.1，157.5 
步骤2： 
4-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺(实施例号18，两种非对映异构体的混合物) 
使3-甲基-1H-吲哚(393mg，3mmol)和更多非极性的4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基环己醇(651mg，2mmol)溶解于排出氧的无水二氯甲烷(50ml)，与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(581μl，3mmol)混合并于室温下搅拌16h。为了进行后处理，使该批与5N NaOH(50ml)混合并于室温下搅拌1h。分离含水相，并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。分离经层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1000ml)]分离的粗产物。以600mg(68％)得率得到呈白色固体的产物，熔点为90-95℃。这涉及到两种非对映异构体的混合物(约1∶1)，由于相同的Rt值，它们可不必分离。 
实施例号18：非对映异构体混合物：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：9.9，30.1，31.3，32.2，37.7，43.4，54.8，104.7，110.5，110.6，113.4，113.4，117.0，117.1，117.8，117.9，120.0，120.1，126.2，126.4，126.8，127.0，127.3，127.5，127.6，128.2，129.5，129.7，134.6，134.7，139.2，157.0，157.1 
实施例号19
步骤1： 
1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(实施例号19) 
使3-甲基-1H-吲哚(4g，30.492mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)-环己酮(2g，10.14mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(40ml)并与三氟甲磺酸(1.4ml，14.93mmol)混合。24℃下搅拌该批次6d。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(25ml)混合。搅拌混合物25min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x20ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(棕色油，6.75g)经柱层析法[硅胶60(70g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(1200ml)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(1200ml)]纯化。得到呈浅黄色固体的想要的双吲哚化合物(2016mg，45％，mp：192-195℃)。 
实施例号19：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：9.4，10.3，14.1，23.8，26.6，29.8，29.9，31.7，37.3，42.7，56.0，106.3，108.3，110.4，110.6，117.9，118.2，118.9，119.2，121.1，121.5，130.3，130.6，133.7，134.4，136.5，138.8 
实施例号20
步骤1： 
2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]茚满-1，3-二酮 
使色胺(3.09g；19mmol)溶解于甲苯(300ml)。再加入邻苯二甲酸酐(3g；20.2mmol)。回流下沸腾黄色反应溶液7h(水分离器)。经DC控制反应过程。为了进行后处理，完全蒸馏除去甲苯。使残余黄色固体自环己烷/氯仿(1∶1)中再结晶。得到4.796g(90％)产物。 
步骤2： 
2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基环己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)-乙基)异吲哚-1，3-二酮 
使2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]茚满-1，3-二酮(4.40g，15.16mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(2.50g，12.67mmol)一起与HBr/冰醋酸(33％HBr，15ml)混合，并于24℃下搅拌5h。再用二氯甲烷(50ml)稀释混合物。边冷却边加入5N氢氧化钠溶液(100ml)。室温下搅拌该批次10min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x20ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(5.81 g，棕色油)经层析法[硅胶60(110g)；乙酸乙酯/甲醇(2∶1，(1200ml)]纯化。得到1.98g(33％)目标化合物(熔点：125-130℃)。 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.2，23.6，24.3，25.6，26.6，28.5，30.5，32.3，38.1，38.5，56.0，107.8，110.4，118.5，119.6，121.9，123.1，126.8，128.8，129.1，132.3，133.8，134.93，136.5，168.2 
步骤3： 
2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(实施例号20，两种非对映异构体混合物) 
使3-甲基-1H-吲哚(1.0g，7.62mmol)与2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)-乙基)异吲哚-1，3-二酮(1.20g，2.56mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(15ml)，并与三氟甲磺酸(0.3ml，3.41mmol)混合。24℃下搅拌该批次6d。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(20ml)混合。搅拌混合物10min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x15ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(棕色油，2.3g)经柱层析法[硅胶60(100g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(600ml)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(1200ml)]纯化。得到呈浅黄色固体的想要的双吲哚化合物(505mg，33％，mp：未定)。根据NMR谱，它是呈约30∶70之比的两种可能的非对映异构体的混合物。 
实施例号20：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：9.6，10.2，14.1，23.8，24.7，26.5，26.6，29.7，30.5，31.6，31.8，37.4，38.3，38.7，42.3，42.7，56.1，106.5，107.4，108.1，109.2，110.6，110.72，110.75，110.9，117.8，118.1，118.2，118.3，118.8，119.0，119.4，119.6，121.0，121.30，121.32，121.7，123.1，129.7，129.8，130.3130.4，132.16，132.22，133.8，134.0，134.4134.5，137.8，138.7，140.7，168.4 
实施例号21
步骤1： 
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己 醇(更大极性非对映异构体) 
使4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(4.34g，20mmol)溶解于排出氧的无水四氢呋喃(60ml)，冰冷却下与3，4-(亚甲二氧基)-苯基溴化镁溶液(45ml，45mmol，1N)混合，回流沸腾3h。为了进行后处理，在冰冷却下，使该批次与饱和NH4Cl溶液(50ml)混合，并于室温下搅拌10min。分离含水相，并用乙酸乙酯萃取(3x25ml)。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。分离粗产物，经层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1000ml)，甲醇(1000ml)]纯化。得到2.0g(29％，p 104-107℃)更大极性产物。仅发现痕量的更多非极性产物。 
更大极性非对映异构体：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.1，35.6，37.7，60.7，70.5，100.5，105.5，107.3，117.2，126.2，126.7，127.4，127.5，127.7，127.8，136.5，138.2，144.5，145.2，146.7 
步骤2： 
4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺(实施例号21，两种可能的非对映异构体之一) 
使3-甲基-1H-吲哚(393mg，3mmol)和更大极性的1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己醇(679mg，2mmol)溶解于排出氧的无水二氯甲烷(50ml)，与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(581μl，3mmol)混合，并于室温下搅拌16h。为了进行后处理，使该批与5N NaOH(50ml)混合并于室温下搅拌1h。分离含水相，并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。分离粗产物，经层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1000ml)]纯化。得到呈白色固体，得率为545mg(60％)和熔点为235-238℃的产物。这涉及到两种可能的非对映异构体之一。 
实施例号21：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：9.9，30.3，32.0，38.0，44.5，60.4，100.9，106.6，108.0，110.1，117.8，118.9，120.2，121.1，126.6，127.3，127.7，130.3，133.9，137.4，139.0，145.8，147.9 
实施例号22
步骤1： 
丙酸3-(1H-吲哚-3-基)甲酯 
氩气下，使3-吲哚丙酸(3.78g，20mmol)溶解于甲醇(50ml)。极缓慢地将亚硫酰氯(4.7g，2.9ml，40mmol)逐滴加至该溶液中。在此期间，升高温度至35℃。再回流加热混合物7h，并于室温下彻夜搅拌。在DC中明显完全转化。LC/MS表明有极少的痕量副产物。在排风罩下使该批次浓缩至小体积，与甲醇共蒸馏。残余物为用于下一反应步骤的棕色油。 
步骤2： 
3，3′-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-2，3-二基)二丙酸二甲基酯(实施例号22) 
氩气下，使4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(395mg，2mmol)和丙酸3-(1H-吲哚-3-基)甲基酯(1.02g，5mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)。在加入三氟甲磺酸(115μl，1.3mmol)后，于室温下搅拌该批次4天。在LC/MS和DC控制下进行反应。为了进行后处理，用饱和碳酸氢钠溶液(35ml)碱化该批次，并搅拌20min。分离各相，用二氯甲烷(2x20ml)萃取含水相。干燥有机相，并浓缩至小体积。得到棕色固体(1.51g)，经层析法[硅胶50(50g)；乙酸乙酯/甲醇4∶1(1000ml)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(500ml)，甲醇(1000ml)]纯化。以8％(92mg)得率得到产物。可经自乙酸乙酯和环己烷(8ml)中再结晶纯化。 
实施例号22：得率：42mg，熔点199-206℃。 
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δppm：13.7，19.5，21.2，23.2，25.9，28.5，30.7，31.8，34.5，35，37.2，42.4，51.4，51.6，111.3，111.5，118.1，118.1，119.1，119.5，121.8，122.1，128.7，128.9，135.1，173.5，173.8 
实施例号23
步骤1： 
2-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)-乙基)异吲哚啉-1，3-二酮 
使2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]茚满-1，3-二酮(4.40g，15.16mmol)与4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(2.50g，12.67mmol)一起和HBr/冰醋酸(33％HBr，15ml)混合，并于24℃下搅拌5h。再用二氯甲烷(50ml)稀释混合物。冷却下加入5N氢氧化钠溶液(100ml)。于室温下搅拌该批次10min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x20ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(5.81g，棕色油)经层析法[硅胶60(110g)；乙酸乙酯/甲醇(2∶1(1200ml)]纯化。得到1.98g(33％)目标化合物(熔点：125-130℃)。 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：14.2，23.6，24.3，25.6，26.6，28.5，30.5，32.3，38.1，38.5，56.0，107.8，110.4，118.5，119.6，121.9，123.1，126.8，128.8，129.1，132.3，133.8，134.93，136.5，168.2 
步骤2： 
2-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮 
使3-甲基-1H-吲哚(1,0g，7,62mmol)与2-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)-乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.20g，2.56mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(15ml)，并与三氟甲磺酸混合(0.3ml，3.41mmol)。24℃下搅拌该批次6d。为进行后处理，使该反应溶液与1N NaOH(20ml)混合。搅拌混合物10min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x15ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(棕色油，2.3g)经柱层析法[硅胶60(100g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(600ml)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(1200ml)]纯化。得到呈浅黄色固体的想要的双吲哚化合物(505mg，33％)。根据NMR谱，它是两种可能的非对映异构体呈约30∶70比例的混合物。 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：9.6，10.2，14.1，23.8，24.7，26.5，26.6，29.7，30.5，31.6，31.8，37.4，38.3，38.7，42.3，42.7，56.1，106.5，107.4，108.1，109.2，110.6，110.72，110.75，110.9，117.8，118.1，118.2，118.3，118.8，119.0，119.4，119.6，121.0，121.30，121.32，121.7，123.1，129.7，129.8，130.3 130.4，132.16，132.22，133.8，134.0，134.4 134.5，137.8， 138.7，140.7，168.4 
步骤3： 
4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(实施例号23，两种非对映异构体混合物) 
使2-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(450mg，0.749mmol)和肼一水合物(2ml，41.2mmol)溶解于甲醇(20ml)，再回流沸腾45min。为了进行后处理，该批次经1N NaOH(50ml)稀释，并用乙醚(3x20ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至干。以302mg得率得到呈浅褐色固体的产物(86％，熔点105-112℃)。根据NMR谱，它是呈约30∶70比例的两种可能的非对映异构体的混合物。 
实施例号23：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：9.69，10.5，14.0+峰肩，23.8+峰肩，26.6，26.9，29.0，29.2，29.69，29.75，30.6，30.8，31.6，31.8，37.3+峰肩，42.2，42.9，43.0，56.2，105.8，108.1，108.7，110.4，110.59，110.66，110.74，117.9，118.19，118.27，118.5，118.7，119.0，119.14，119.24，121.0，121.2，121.5+峰肩，129.78，129.87，130.22，130.36，134.2，134.7，136.4，137.6，139.2，140.0 
实施例号24
步骤1： 
4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-1-(噻吩-2-基)环己醇(更多非极性非对映异构体和更大极性非对映异构体) 
提供无水THF(30ml)中的4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)环己酮(2.35g，10mmol)，并在10min内与2-噻吩基溴化镁溶液(1M在THF中，22.5ml，22.5mmol)混合。回流下加热反应溶液2h至沸腾。为了进行后处理，在冰浴冷却下，小心使该溶液与冰块和饱和NH4Cl溶液(25ml)混合。再用乙酸乙酯萃取混合物(3x30ml)。用水和饱和NaCl溶液(20ml)洗涤合并的有机相(20ml)，并经硫酸钠干燥。然后真空除去挥发性组分。在硅胶60(100g)上，用乙酸乙酯(1000ml)层析分离该物质混合物(3g)。以17％得率(540mg)得到呈浅褐色化合物的更多非 极性非对映异构体。呈浅褐色化合物的可以23％得率(700mg)再回收更大极性非对映异构体。 
步骤2： 
1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己胺(实施例号24，非对映异构体) 
提供排除水份的与更大极性4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-1-(噻吩-2-基)环己醇(419mg，1.31mmol，AS 05766)一起的在无水二氯甲烷(40ml)中的3-甲基-1H-吲哚(344mg，2.62mmol)，并快速与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.38ml，1.9mmol)混合。RT下，搅拌该批次24h。为了对该批次进行后处理，使混合物与2N氢氧化钠溶液(10ml)混合，并搅拌15min。用二氯甲烷萃取含水相(2x30ml)。干燥(Na2SO4)后，浓缩合并的有机相至小体积，得到棕色油(700mg)。加入甲醇(10ml)后，沉淀出白色固体，经抽吸，再干燥。因而可以得到得率为200mg(35％)和熔点为211-233℃的两种可能的非对映异构体的一种。 
实施例号24：13C NMR(101MHz，CDCl3， 
Figure BPA00001260693600611
ppm)：9.9，30.1，32.9，33.7，37.7，42.6，59.9，104.9，110.7，113.0，113.2，114.0，114.3，117.4，118.0，120.4，122.5，123.5，126.3，129.2，129.3，129.5，134.8，139.9，153.2，161.0，163.4 
实施例号25和实施例号26
步骤1： 
1-丁基-4，4-双-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺和1-丁基-4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(两种可能的非对映异构体中的一种) 
使1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(300mg，0.679mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(3ml)，再与氢化钠(55-60％，33mg，0.754mmol)混合。24℃下搅拌该批次1h。再于0℃下，逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(1ml)的甲基碘(10mg，0.704mmol)。24℃下搅拌该批次4h。为进行后处理，使该反应混合物与H2O(15ml)混合并用二氯甲烷(3x15ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再 过滤。完全真空除去滤液的挥发性组分。残余物(黄色油，372mg)经柱层析法[硅胶60(40g)；环己烷/乙醚5∶1(1200ml)，环己烷/乙酸乙酯1∶1(600ml)]纯化。除二甲基化合物(39mg，无色油)之外，还得到呈黄色油(97mg，31％)的单甲基化合物(两种可能的非对映异构体中的一种)。 
步骤2： 
1-丁基-4，4-双-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺盐酸盐(实施例号25) 
使1-丁基-4，4-双-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺(39mg，0.083mmol)溶解于环己烷(10ml)。24℃下使溶液与氯代三甲基硅烷(20μl，0.156mmol)混合。透明反应混合物立即变得不透明。24℃下搅拌混合物30min。抽吸白色沉淀。固体经环己烷(3x0.5ml)洗涤，再干燥。得到呈白色固体的盐酸盐(40mg，95％，熔点153-157℃)。 
实施例号25：13C-NMR(101MHz，CD3OD，δppm，hydrochloride)：12.8，12.9，14.2，24.2，26.5，28.5，31.0，31.6，32.3，33.6，38.5，45.5，68.4，107.9，109.8，109.9，110.3，119.1，119.2，120.2，120.3，123.0，123.4，130.3，130.5，136.4，138.7，139.2，139.9 
步骤3： 
1-丁基-4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺盐酸盐(实施例号26) 
使1-丁基-4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(97mg，0.213mmol)溶解于环己烷(10ml)。24℃下使溶液与氯代三甲基硅烷(40μl，0.313mmol)混合。透明反应混合物立即变得不透明。24℃下搅拌混合物30min。抽吸白色沉淀。固体经环己烷(3x0.5ml)洗涤，再干燥。得到呈白色固体的盐酸盐(95mg，91％，熔点183-187℃)。 
实施例号26：13C-NMR(101MHz，CD3OD，δppm，hydrochloride)：8.5，12.4，14.3，24.2，26.7，28.6，31.1，33.2，38.4，43.6，68.6，108.3，109.8， 110.4，111.8，118.6，119.2，119.8，120.1，122.3，123.2，130.7，131.2，136.6，138.3，138.3，140.1 
实施例号27
步骤1： 
4-苄基-4-(二甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)环己醇(更多非极性非对映异构体和更大极性非对映异构体) 
提供无水THF(30ml)中的4-苄基-4(二甲基氨基)环己酮(2.31g，10mmol)并在10min内与2-噻吩基溴化镁溶液(1M THF中，22.5ml，22.5mmol)混合。回流下加热反应溶液至沸腾2h。为了进行后处理，在冰浴冷却下，小心使溶液与冰块和饱和NH4Cl溶液(25ml)混合。再用乙酸乙酯萃取混合物(3x30ml)。用水和饱和NaCl溶液(20ml)洗涤经合并的有机相(20ml)，并经硫酸钠干燥。再真空完全除去挥发性组分。在硅胶60(100g)上用乙酸乙酯/环己烷10∶1(1000ml)层析分离该物质混合物(3g)。以7％得率(195mg，AS 05769)得到呈浅褐色化合物的更多非极性非对映异构体。未能确定熔点。可以26％得率(820mg)回收呈浅褐色化合物的更大极性非对映异构体。 
13C NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，更多非极性非对映异构体)：28.2，34.8，36.8，37.1，57.3，71.4121.5，123.4，125.7，126.5，127.9，130.7，139.1，155.4 
13C NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，更大极性非对映异构体)：28.8，35.7，36.6，37.3，57.7，71.7，122.5，123.8，125.8，127.8，130.6，138.7，152.7 
步骤2： 
1-苄基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(噻吩-2-基)环己胺(实施例号27，两种可能的非对映异构体中的一种) 
提供在无水二氯甲烷(40ml)中、与更大极性4-苄基-4-(二甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)环己醇(500mg，1.58mmol，AS 05770)一起的排除水份下的3-甲基-1H-吲哚(414mg，3.16mmol)，并快速与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.46ml，2.37mmol)混合。RT下搅拌该批次24h。为 了对该批进行后处理，使混合物与2N氢氧化钠溶液(10ml)混合，并搅拌15min。用二氯甲烷萃取含水相(2x30ml)。干燥(Na2SO4)后，使合并后的有机相浓缩至低体积，得到棕色油(750mg)。加入甲醇(10ml)后，沉淀出白色固体，经抽吸，再干燥。如此得到两种可能的非对映异构体中的一种，得率为260mg(38％)和熔点为119-141℃。 
实施例号27：13C NMR(101MHz，CDCl3， 
Figure BPA00001260693600641
ppm)：9.7，28.3，31.6，36.3，36.8，41.8，56.8，104.0，110.7，117.2，117.9，120.2，123.5，123.7，125.4，126.0，127.5，129.4，130.4，134.2，138.7，141.0，151.0 
实施例号28
步骤1： 
4-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-4-苯基环己醇(更多非极性非对映异构体和更大极性非对映异构体) 
使4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(4.34g，20mmol)溶解于排出氧的无水四氢呋喃(60ml)，在冰冷却下与3-甲氧基苯基溴化镁溶液(45ml，45mmol，1N)混合并沸腾至回流2h。为了进行后处理，在冰冷却下，使该批与饱和NH4Cl溶液(50ml)混合并于室温下搅拌10min。分离出含水相，并用乙酸乙酯萃取(3x25ml)。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。分离粗产物，经层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1000ml)，甲醇(1000ml)]纯化。得到2.5g(38％，mp 116-117℃)更多非极性和2.78g(43％，mp 139-140℃)更大极性产物。二者可自乙酸乙酯中再结晶。 
更多非极性非对映异构体：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.6，34.0，37.8，54.9，58.0，70.9，110.8，111.1，117.1，126.1，126.5，127.2，128.7，139.4，152.5，158.9 
更大极性非对映异构体：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：28.0，35.5，37.9，54.7，60.7，70.7，110.8，110.9，116.6，126.2，127.5，127.8，128.7，136.5，151.9，158.8 
步骤2： 
4-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环 己胺(实施例号28，两种非对映异构体之一) 
在排除氧的情况下，使3-甲基-1H-吲哚(393mg，3mmol)和4-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-4-苯基环己醇(651mg，2mmol)混合物溶解于无水二氯甲烷(50ml)，与三氟甲磺酸(581μl，3mmol)混合并于室温下搅拌16h。为了进行后处理，使该批与5N NaOH(50ml)混合并于室温下搅拌1h。分离含水相，并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。分离粗产物，经层析法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(500ml)]纯化。得到呈白色固体的产物，得率为90mg(10％)和熔点为278-281℃。它涉及两种可能的非对映异构体中的一种。 
实施例号28：13C-NMR(101MHz，CDCl3，δppm)：10.1，30.4，32.3，38.0，44.8，55.0，60.5，107.4，110.1，110.6，113.5，117.5，117.9，118.8，119.2，121.1，126.6，127.1，127.4，127.7，129.2，130.5，134.4，137.1，138.2，159.5 
实施例号29
步骤1： 
N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)环戊烷氨磺酰(实施例号29，两种可能的非对映异构体混合物) 
使二氯甲烷(5ml)中的4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(120mg，0.255mmol，两种可能的非对映异构体以约30∶70比例的混合物)与三乙胺(0.12ml，0.863mmol)和环戊烷磺酰氯(65mg，0.385mmol)混合。在25℃下，24h反应时间后，使反应混合物1N氢氧化钠溶液(10ml)混合并用二氯甲烷(3x15ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤。真空完全除去滤液的挥发性组分。残余物(黄色泡沫，173mg)经柱层析法[硅胶60(25g)；乙酸乙酯/甲醇4∶1(250ml)，甲醇/30％氨9∶1(100ml)]纯化。以39mg(25％)得率得到呈浅褐色固体的产物(熔点111-115℃，AS 11227，两种可能的非对映异构体呈约30∶70比例的混 合物)。 
实施例号29：13C-NMR(101MHz，CDCl3，δppm)：9.4，10.35，10,39，13.99，14.07，23.7，25.7+峰肩，26.5，26.6，27.1，27.9，28.0，29.5，30.6，31.6，37.35，37.4，41.7，42.1，43.0，43.6，56.03，61.4，61.8，106.9，108.5，110.66，110.75，110.91，110.95，117.93，118.03，118.13，118.33，119.15，119.39，119.41，119.79，121.40121.48，121.77，129.7，13.2，134.0，134.3，134.5，138.8，139.0 
实施例号30
步骤1： 
1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸(实施例号30，非对映异构体混合物) 
为制备柠檬酸盐，使1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺(280mg，0.64mmol，AS 05768)的非对映异构体混合物溶解于热异丙醇(80ml)并与同样的热异丙醇柠檬酸溶液(187mg，0.97mmol in 3ml)混合。再于冰箱中贮存反应混合物16h。抽吸所得到的固体。这样以60mg(14％)的得率得到呈白色固体的柠檬酸盐(熔点：99-117℃)。 
实施例号30：13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：9.9，10.0，29.3，32.9，34.0，37.5，37.6，42.5，43.4，45.4，71.8，104.9，110.7，114.4，117.4，117.6，118.0，120.5，120.7，123.6，123.8，126.4，126.6，129.3，129.6，134.5，135.0，160.9，163.4，171.2，175.5 
实施例号31
步骤1： 
N，N-二甲基-1-苯基-4，4-双-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(实施例号31) 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)(1.02g，4.6mmol)和4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(1.0g，4.6mmol)溶解于无水二氯甲烷(80ml)并与三氟甲磺酸(1.07ml，1.72g，11.5mmol)混合。室温下，4d的反应时间后， 使深褐色反应混合物与水(30ml)、1N氢氧化钠溶液(20ml)和四氢呋喃(20ml)混合，并搅拌2.5h。分离各相。用二氯甲烷(30ml)萃取含水相。用水(30ml)洗涤经合并的有机相，经硫酸钠干燥，并浓缩至小体积。经层析法[硅胶60(150g)；乙酸乙酯/甲醇15∶1(1800ml)，乙酸乙酯/甲醇6∶1(600ml)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(1200ml)]分离得到的粗产物(茶褐色油，2.08g)。将双吲哚化合物分离为得率为82mg的略微不纯的浅褐色固体。为纯化双吲哚化合物，使固体自甲醇(1.5ml)中再结晶(55mg，1.9％，熔点：305-310℃)。 
实施例号31：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm)：26.5，30.1，31.6，34.8，37.7，40.0，59.1，109.3，109.4，111.3，117.5，118.3，120.0，120.1，123.7，126.2，127.0，127.4，128.4，128.5，134.4，134.6，137.7，140.0，149,0，149.2，150.6 
实施例号32
步骤1： 
1-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲(实施例号32，两种可能的非对映异构体的混合物) 
使4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(120mg，0.255mmol，两种可能的非对映异构体呈约30∶70比例的混合物)在乙腈(2.4ml)中与异氰酸苯酯(0.042ml，0.386mmol)混合。24℃下，2h反应时间后，用1N氢氧化钠溶液(20ml)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(4x10ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤。真空完全除去滤液的挥发性组分。残余物(黄色固体，150mg)经柱层析法[硅胶60(25g)；环己烷/乙酸乙酯2∶1(300ml)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(300ml)]纯化。以115mg(76％)得率得到呈白色固体的产物(熔点115-120℃，两种可能的非对映异构体呈约25∶75比例的混合物)。 
实施例号32：13C-NMR(101MHz，CDCl3，ppm)：9.4，10.3，14.1，22.6，23.7，25.2，25.9，26.5，26.6，29.5，29.7，30.5，31.52，31.56，31.65， 37.36，37.39，40.5，41.0，42.1，42.2，56.0，106.6，108.1，110.2，110.9，118.0，118.6，119.2，111.31，119.36，119.6，120.4，120.2，121.3，121.5，123.2，123.4，128.9，129.0，129.6，129.7，130.1，131.2，134.0，134.5，134.6，137.8，138.56，138.61，139.7，140.8，155.5，155.8 
实施例号33
步骤1： 
2，2′-(2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(-1H-吲哚-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)二异吲哚-1，3-二酮 
使2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基环己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)-乙基)异吲哚-1，3-二酮(658mg，1.4mmol)和2-(2-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(934mg，3.22mmol)溶解于无水二氯甲烷(60ml)并与三氟甲磺酸(0.226ml，362mg，2.41mmol)混合。室温下，17d反应时间后，使深褐色反应混合物与水(30ml)和1N氢氧化钠溶液(10ml)混合并搅拌2h。分离各相。用二氯甲烷萃取含水相(30ml)。合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩至小体积。经层析法[硅胶60(120g)；乙酸乙酯/甲醇15∶1(1200ml)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(900ml)]分离得到的粗产物(黄色固体，1.61g)。分离呈黄色固体的双吲哚化合物，得率为53％(563mg)，熔点为170-172℃(AS 04735)。 
步骤2： 
2，2′-(2，2′-(4-丁基-4(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基)二乙胺 
使2，2′-(2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(-1H-吲哚-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)二异吲哚-1，3-二酮(531mg，0.7mmol)悬浮于甲醇(40ml)并与水合肼(3.4ml，3.5g，70mmol)混合。加热形成透明浅色溶液时，回流下加热1.5h。冷却反应混合物，与1N氢氧化钠溶液(70ml)混合，并真空除去甲醇和肼。用乙醚(3x50ml)萃取含水残余物。用水(30ml)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并浓缩至小体积。残余物为黄色固体(394mg，定量的)。 
13C-NMR(101MHz，CDCl3，ppm)：14.0，23.7，26.4，28.0，28.2，29.4， 31.50，31.57，37.3，42.0，42.3，44.1，56.1，104.0，110,3，110,5，118.1，118.2，118.3，118.5，120.9，121.2，129.2，129.3，135.1，135.5，138.8，141.0 
步骤3： 
1，1′-(2，2′-(2，2′-(4-丁基-4(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)双(3-苯基脲)(实施例号33) 
使2，2′-(2，2′-(4-丁基-4(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基)二乙胺(120mg，0.24mmol)溶解于无水乙腈(25ml)并逐滴与异氰酸苯酯(0.063ml，69mg，0.58mmol)混合。室温下，5h反应时间后，将透明浅色溶液浓缩至小体积。经层析法[硅胶60(30g)，乙酸乙酯/甲醇4∶1(300ml)]分离得到的粗产物(黄色固体，175mg)。以54％(96mg)得率得到呈浅褐色固体的脲。 
实施例号33：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，ppm)：13.8，22.8，25.0，25.6，30.3，31.1，34.3，37.3，40.7，66.9，107.9，111.1，117.6，117.9，118.3，120.4，120.8，127.9，128.5，129.1，134.6，139.1，140.5，155.2 
实施例号34
步骤1： 
1-丁基-4，4-双(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺(实施例号34) 
使5-氟甲基吲哚(670mg，4.49mmol)与2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)-乙基)异吲哚-1，3-二酮(700mg，1.49mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(5ml)，并与三氟甲磺酸(0.175ml，1.974mmol)混合。24℃下搅拌该批次10d。经过滤分离沉淀出的浅褐色固体，并用二氯甲烷(3x0.5ml)洗涤。用1N氢氧化钠溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)搅拌固体(1031mg)10min。分离各相。用二氯甲烷萃取含水相(2x20ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。产物经柱层析法纯化。 
实施例号34：91mg，12％白色固体，熔点：181-186℃ 
13C-NMR(101MHz，CDCl3，ppm)：9.28，10.32，14.14，23.74，26.58，29.79，31.56，37.30，42.55，55.98，102.75，102.98，103.11，103.33，106.79， 108.61，108.65，109.16，109.42，109.70，109.96，110.91，111.02，111.15，111.24，130.26，130.67，130.75，130.83，139.94，131.03，138.30，140.72，156.58，156.74，158.91，159.08 
795mg(约60％)，呈黄色固体，熔点：103-108℃ 
13C-NMR(101MHz，CDCl3，ppm，呈混合物)：9.6，14.1，16.4，23.7，24.6，26.6，29.9，30.2，31.6，31.7，37.3，38.3，42.6，42.8，45.5，56.0，64.8，102.5，102.8，103.3，103.6，106.45，106.49，106.73，106.77，109.0，109.17，109.23，109.42，109.56，109.69，109.74，109.94，110.20，110.75，110.91，111.00，111.16，111.26，111.35，113.56，113.79，118.3，119.6，121.9，123.1，129.6，130.24，130.37，130.74，13.84，130.94，131.7，132.1，133.9，134.4，136.3，137.3，140.7，141.1，145.7，156.53，156.56，158.85.158.88，168.4 
实施例号35
步骤1： 
4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-环己胺(实施例号35，非对映异构体) 
使？(710mg，约0.7mmol)和水合肼(2ml，41.2mmol)溶解于甲醇(20ml)，再回流沸腾2h。为了进行后处理，用1N NaOH(50ml)稀释该批次，并用二氯甲烷(4×15ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥再浓缩至干。得到的粗产物(白色固体，583mg)经柱层析法[硅胶60(20g)；环己烷/乙酸乙酯4∶1(250ml)；乙酸乙酯(500ml)，甲醇/30％氨9∶1(250ml)]纯化。回收呈白色固体的两种可能的非对映异构体中的一种(343mg，约80％，mp 145-150℃)。 
实施例号35：13C-NMR(101MHz，CD3OD，ppm)：9.46，14.46，24.72，27.50，29.52，29.86，32.10，32.29，37.99，42.45，42.72，57.98，102.88，103.12，107.84，109.38，109.65，109.89，111.98，112.29，112.39，118.77，119.69，121.77，130.83，132.63，131.72，132.57，136.33，140.47，142.57，157，83，160.13 
实施例号36和实施例号37
步骤1： 
N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己-3-烯胺 
使3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(667mg，3mmol，合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)与4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(652mg，3mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(45ml)并与三氟甲磺酸(0.553ml，6.3mmol)混合。RT下搅拌该批次64h，分开棕色油。为进行后处理，使反应溶液与1N NaOH(10ml)和THF(10ml)混合。进一步搅拌混合物60min。在分离各相后，用二氯甲烷萃取含水相(3x10ml)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，再浓缩至小体积。得到的粗产物(1.34g)经柱层析法[硅胶60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(20∶1，500ml)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1，870ml)，乙酸乙酯/甲醇(2∶1，320ml)，乙酸乙酯/甲醇(1∶2，550ml)]纯化。得到呈无色固体的化合物(339mg，27％，mp：193-198℃)。 
步骤2： 
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺(实施例号36，极性非对映异构体和实施例号37，非极性非对映异构体) 
使N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己-3-烯胺(840mg，1.99mmol)和3-甲基-1H-吲哚(651mg，4.97mmol)溶解于无水二氯甲烷(90ml)，并与三氟甲磺酸(0.373ml，597mg，3.98mmol)混合。室温下，20d反应时间后，使深褐色反应混合物与水(30ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml)混合，并搅拌1h。分离各相。用二氯甲烷(30ml)萃取含水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩至小体积。经层析法[硅胶60(110g)；乙酸乙酯/环己烷4∶1(1000ml)，乙酸乙酯(600ml)，乙酸乙酯/甲醇4∶1(1000ml)]分离得到的粗产物(棕色油，1.39g)。以39％(423mg)得率得到呈黄色固体的非极性双吲哚化合物。将固体溶于乙醇(4ml)并加热30min至80℃。过滤残余固体后，得到呈无色固体的更多非极性双吲哚，得率为20％(220mg)和熔点为 273-276℃。回收呈略微不纯的浅褐色固体的更大极性双吲哚，得率为7％(74mg)和熔点为230-235℃。 
实施例号36：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，ppm，更大极性非对映异构体)：9.2，26.3，29.9，31.4，34.8，37.7，105.3，109.1，111.1，111.2，117.3，118.2，120.1，123.6，127.6，128.5，129.5，134.3，140.4，149.0，150.5 
实施例号37：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，更多非极性非对映异构体)：9.3，26.4，29.9，31.0，34.9，37.7，105.4，109.1，111.0，111.3，117.1，117.4，118.1，118.2，120.0，120.1，123.6，126.9，127.5，128.6，129.4，134.3，134.5，138.9，149.0，150.6， 
实施例号38
步骤1： 
氨基甲酸(苯基-2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基酯(实施例号38，两种可能的非对映异构体中的一种) 
使4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-环己胺(实施例号35)(120mg，0.246mmol，两种可能的非对映异构体中的一种)在二氯甲烷(5ml)中与氯甲酸苯基酯(0.045ml，0.359mmol)混合。24℃下，5h反应时间后，用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，并用1N氢氧化钠溶液(4x10ml)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，再过滤。真空完全除去滤液的挥发性组分。使残余物(无色油，172mg)悬浮于正己烷(5ml)中。24℃下搅拌该批次2h。过滤结晶产物，用正己烷(2x0.5ml)洗涤，并干燥。以111mg(74％)得率得到呈白色固体的氨基甲酸酯(熔点101-105℃，两种可能的非对映异构体中的一种)。 
实施例号38：13C-NMR(101MHz，CDCl3，δppm)：8.8，13.9，23.1，25.3，26.1，29.1，30.1，31.2，37.2，40.9，41.3，55.35，101.7，101.9，105.1，107.9，111.2111.79，111.89，117.6，118.2，120.3，121.2，121.7，124.8，129.1，129.2，129.5，129.8，129.9，130.8，134.7，138.3，142.8，151.0，154.2，155.5，157.8 
实施例号39
步骤1： 
1-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲(实施例号39，两种可能的非对映异构体中的一种) 
使4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-环己胺(实施例号35)(120mg，0.246mmol，两种可能的非对映异构体中的一种)在乙腈(2.4ml)中与异氰酸苯酯(0.040ml，0.368mmol)混合。23℃下，5h反应时间后，用1N氢氧化钠溶液(15ml)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(4x10ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤。真空完全除去滤液的挥发性组分。经柱层析法[硅胶60(20g)；环己烷/乙酸乙酯2∶1(300ml)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(300ml)]纯化残余物(无色油，160mg)。以117mg(78％)得率得到呈白色固体的产物(熔点127-132℃，两种可能的非对映异构体中的一种)。 
实施例号39：13C-NMR(101MHz，CDCl3，δppm)：9.5，14.0，23.7，26.0，26.5，29.5，30.3，31.6，37.3，40.6，42.3，56.0，102.7，102.9，106.7，109.4，109.6，110.1，110.9，111.4，111.5，118.5，119.7，120.8，121.8，123.6，129.0，129.6，130.4，130.6，134.5，137.5，138.4，141.6，155.6，156.6，159.0 
实施例号40
步骤1： 
N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-1H-吲哚-2-基)-4-(噻吩-2-基)-环己胺(实施例号40，非对映异构体混合物) 
将3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(合成cf.WO2008009415，吲哚单元Ind-14)(444mg，2mmol)与更大极性4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(噻吩-2-基)环己醇(444mg，1mmol，AS 05710)一起置于排除水份的无水二氯甲烷(30ml)中，并快速与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.54ml，3mmol)混合。RT下搅拌该批次24h。为了对该批进行后处理，使混合物与2N氢氧化钠溶液(10ml)混合，并搅拌15min。用二氯甲烷萃取含水相(2x30ml)。干燥(Na2SO4)后，浓缩经合并的有机相至小体积， 得到棕色油(560mg)。在硅胶60(50g)上用乙酸乙酯/环己烷1∶1(700ml)层析纯化残余物后，以95mg(19％)得率得到呈固体的非对映异构体混合物(熔点：54-60℃)。 
实施例号40：13C NMR(101MHz，CDCl3， 
Figure BPA00001260693600741
ppm)：26.0，26.3，29.7，30.1，32.8，33.8，35.6，36.3，37..3，37.938.1，38.3，43.4，59.6，61.5，110.7，112.8，113.4，118.0，1187，118.7，119.2，121.0，121.5，123.9，124.0，126.5，126.6，126.8，126.9，127.0，127.2，127.1，127.6，127.8，127.9，129.2，129.4，135.4，149.5，149.6，151.1，151.5 
依据本发明的化合物的功效研究 
检测ORL 1-结合 
在与3H-痛敏肽/孤啡肽(orphanin FQ)的受体结合试验上用重组CHO-ORL 1细胞的膜检查化合物。依照Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，pp.816-824)概述的方法实施该实验系统。在这些实验中3H-痛敏肽/孤啡肽(orphanin FQ)的浓度总计为0.5nM。在每一情况下，在每200μl制备液(于50mM的HEPES中，pH 7.4，10nM的MgCl2和1mM的EDTA)20μg膜蛋白的浓度实施结合试验。在每次情况下，使用1mg的WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg)，通过于RT孵育制备液1小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)上实施检测，测定对ORL 1-受体的结合。亲合力显示为纳摩尔Ki值或为于c＝1μM的％抑制，于表1中。 
检测μ-结合 
于微滴定板上测定匀相制备液(homogeneous preparation)对人μ-阿片受体的亲合力。为此，将待测试的各化合物的系列稀释液于室温下与表达人μ-阿片受体(NEN的RB-HOM受体膜制备物，Zaventem，Belgium)的CHO-K1细胞的受体膜制备物(每250μl孵育批次15-40μg蛋白质)培养90分钟，培养在总体积250μl中的1nmol/l的放射性配体[3H′-纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA珠粒(麦芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia，Freiburg， Germany)的存在下进行。将补充了0.05％重量的叠氮化钠和0.06％重量牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl用作培养缓冲液。另外加入25μmol/l的纳洛酮以测定非-特异性结合。90分钟培养时间结束后，将微滴定板于1000g离心20分钟和在β-计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中检测放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定放射性配体从其结合至人μ-阿片受体结合的百分置换率并指定为特异性结合的百分抑制(％抑制)。在某些情况下，通过不同浓度的依据本发明的通式I化合物得到的百分置换率，计算实现50％的放射性配体置换的IC50抑制浓度。通过采用Cheng-Prusoff方程式转化得到试验物质的Ki值。在某些情况下，省略Ki值的测定而仅测定1μM测试浓度的抑制。 
κ-结合的测定 
在微量测定板中用匀相批次进行测定。为此，在室温下，在250μl总体积中，在1nmol/l放射性配体[3H′]-Cl-977和1mg WGA-SPA珠(麦芽凝集素SPA珠来自Amersham/Pharmacia，Freiburg，德国)的存在下，用CHO-K1细胞的受体膜制剂(每250μl孵育批量7μg蛋白)，它表达人μ-鸦片剂受体，孵育要测试的各物质的系列稀释液90分钟。经0.05％重量的叠氮化钠和0.06％重量的牛血清白蛋白补充的50mmol/ltris-HCl用作孵育缓冲液。另外加入100μmol/l纳洛酮以确定非特定结合。在90分钟孵育时间结束后，以500rpm离心微量测定板20分钟，用β-读数器(Microbeta-Trilux 1450，PerkinElmer Wallac，Freiburg，德国)测量放射性。在1μmol/l的试验物质浓度下，测定来自其结合至人μ-阿片受体的放射性配体的置换百分率并表示为特异性结合的抑制百分率(％抑制)。根据不同浓度的所述化合物的置换百分率的作用，可计算IC50抑制浓度，它引起放射性配体的50％的置换。通过采用Cheng-Prusoff等式的转化，可计算测试物质的Ki值。 
用大鼠甩尾试验测试痛觉缺失 
采用D′Amour和Smith的方法(J.Pharm.Exp.Ther.72，74，79(1941))，用辐射热(hot beam)(甩尾)试验，检验测试化合物的止痛剂效果。体重介于130和190g之间的雌性Sprague Dawley大鼠用于此试验。将动物分别放入专用试验笼中，尾底部接受来自灯(甩尾类型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)的聚焦辐射热。调节灯强度，使对未处理动物的尾部从开灯到突然甩开尾巴的时间(疼痛潜伏期)达2.5-5秒。在给予试验化合物前，在30分钟对动物预试验两次，这些测量的平均值计算为预试验的均值。静脉给药后，进行20、40和60min的疼痛测量。根据下式：[(T1-T0)/(T2-T0)]x100，将止痛剂作用测定为疼痛潜伏期的增加(％MPE)。在这样的情况下，T0和T1分别是用药前后的潜伏时间，T2是最长暴露时间(12sec)。 
为确定剂量依赖性，按照3-5倍的对数增加剂量采用各试验化合物，它们分别包括阈剂量和最大有效剂量，通过回归分析确定ED50值。在静脉注射药物之后20分钟，在效果最大时计算ED50。 
比浊测量法的溶解性研究(磷酸盐缓冲液pH 7.4)： 
该方法检查具有固定浓度(1μM、3μM、10μM、30μM和100μM)的物质在pH 7.4的10mM的磷酸盐缓冲溶液的溶解度。起初需要10mM物质的DMSO溶液，从其中再产生于DMSO中的以上提及的浓度水平的100-倍储备溶液，在测试批次中的最终DMSO浓度总计为1％(v/v)。为测定实施该实验多次。在将DMSO储备溶液已经加至缓冲液中后，将该批于37℃孵育2h，随后在620nm测定吸收度。如果样品的吸收度比纯缓冲液/DMSO溶液增加，则此被用作沉淀形成的指示器。较低的溶解度限度(“下边界”)是在第一次沉淀形成之前的浓度(如3μM，如果在10μM探测到沉淀形成)。 
结果收集于下表中： 
Figure BPA00001260693600781
具有Q＝(杂-)芳基的E型的根据本发明的化合物与其中Q＝H的E型的其它相应地地取代的化合物比较： 
Figure BPA00001260693600782
结果整理于下表： 
Figure BPA00001260693600783
Figure BPA00001260693600791
n.d.＝未测定 
如以上比较数据显示的那样，与结构类似的物质(Q＝-H)相比，根据本发明的化合物(Q＝芳基/杂芳基)对κ-阿片受体具有更高的选择性(定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(κ)])。此外，由于有利的ORL1/μ亲合力比，根据本发明的物质还对μ-阿片受体具有更高的选择性(定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)])。 
根据本发明的Q＝噻吩基(实施例7)的1型化合物与相应的Q＝H(C-7至C-9)的1型化合物相比： 
Figure BPA00001260693600792
Figure BPA00001260693600801
Figure BPA00001260693600802
如以上比较表示的那样，与结构类似的化合物(Q＝H)相比，根据本发明的实施例7的化合物在含水介质中具有更好的溶解性，这应该特别与再吸收性质和/或生物利用度方面的优点有关。 

Claims (5)

1.选自如下的化合物：
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·1-丁基-4，4-双(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺；
·1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)环己胺；
·2，2′-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1，1-二基)双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚)；
·N-甲基-1-苯基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺；
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1，4-二苯基环己胺；
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1，4-二苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基环己胺；
·N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺；
·N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-环
己胺；
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
和
·2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙酸二甲基酯；
·2，2′-(2，2′-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))二乙醇；
·1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·1-丁基-4，4-双-(3-(2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺；
·4-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺；
·1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·2-(2-(2-(4-丁基-4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
·4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺；
·3，3′-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-2，3-二基)二丙酸二甲基酯；
·4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺；
·1-丁基-4，4-双-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺；
·1-丁基-4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·1-苄基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(噻吩-2-基)环己胺；
4-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己胺；
·N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)环戊烷磺酰胺；
·1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺；
·N，N-二甲基-1-苯基-4，4-双-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·1-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲；
·1，1′-(2，2′-(2，2′-(4-丁基-4(二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲哚-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)双(3-苯基脲)；
·1-丁基-4，4-双(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺；
·4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-环己胺；
·氨基甲酸(苯基-2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基酯；
·1-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲；
·N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)环己胺；
·N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-1H-吲哚-2-基)-4-(噻吩-2-基)-环己胺；
或其生理学上可相容的盐。
2.包含根据权利要求1的至少一种化合物的药物，所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，以及所述药物也可能包含适宜的添加剂和/或佐剂和/或可能包含其它活性物质。
3.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用，所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式。
4.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用，所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，所述疾病为焦虑症、应激和应激相关综合征、抑郁性疾病、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍、戒断综合征、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、搔痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力缺乏、进食障碍、厌食症、贪食症、运动障碍、腹泻、恶液质、尿失禁，所述药物或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于在治疗中与阿片止痛剂或与麻醉剂联合给药、用于利尿或抗尿钠排泄、轻微镇静、用于调节运动活力、用于调节神经递质释放和用于治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断综合征和/或用于减少阿片类物质的成瘾可能性。
5.根据权利要求4的用途，其中所述化合物用于制备治疗学习和记忆障碍的益智药。
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