CN104245698A

CN104245698A - 含氮杂环化合物

Info

Publication number: CN104245698A
Application number: CN201380021927.7A
Authority: CN
Inventors: 味上达; 中村信二; 芦泽朋子; 佐佐木茂和; 谷口孝彦; 野村泉; 川崎昌纪
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-04-25
Filing date: 2013-04-24
Publication date: 2014-12-24
Anticipated expiration: 2033-04-24
Also published as: CL2014002880A1; CA2869730A1; PH12014502396B1; DOP2014000243A; MX2014013011A; WO2013161913A1; AU2013253516A2; AU2013253516A1; JP6157455B2; AU2013253516B2; SG11201406552UA; BR112014025711A2; US10017508B2; BR112014025711A8; EP2848618A1; MX361539B; EA201491936A1; CR20140537A; GEP20166554B; US20150105373A1

Abstract

本发明提供了具有PDE2A选择性抑制作用的化合物，其用作预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的药物。本发明是式(I)所代表的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义。

Description

含氮杂环化合物

技术领域

本发明涉及具有PDE2A选择性抑制作用的含氮杂环化合物化合物，其用作预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的药物。

发明背景

环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)通过控制第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的退化速率，成为调节它们的细胞水平的酶。PDE是由21个基因编码的酶的超家族，并且根据结构和功能性，再分成11个独特的家族.这些酶选择性地催化cAMP和/或cGMP的3′-酯键的水解，形成非活性的5′-单磷酸。基于基质专一性，PDE家族可以进一步分为三组∶

i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii)cGMP-PDE(PDE5、PDE6和PDE9)，和iii)双底物PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。

cAMP和cGMP与几乎所有的生理过程的调节有关，例如，促炎症介质产生和作用、离子通道功能、肌肉放松、学习和记忆形成、分化、细胞程序死亡、脂肪形成、糖原分解和糖原异生。尤其在神经元中，这些第二信使在调节突触传递以及神经元的分化和存活方面具有重要的作用(非专利文献1)。cAMP和cGMP在调节这些过程的时候，伴随有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，随后磷酸化许多底物，包括调节许多生理学过程的转录因子、离子通道和受体。通过调控腺苷酸和鸟苷酸环化酶对胞外信号的响应以及PDE对它们的降解，似乎可以暂时地、立体地和功能性地划分胞内cAMP和cGMP浓度(非专利文献2)。PDE提供了降低细胞中的环化核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，由此，PDE在环核苷酸信号方面起到主要的作用。由此，PDE可以是各种治疗药物的有希望的靶向。

磷酸二酯酶2A(PDE2A)是水解cAMP和cGMP两者的双重底物酶。它被编成四个区域：N-末端、GAF-A、GAF-B和催化域，并且起到同源二聚体的作用。通过cGMP结合，别构刺激PDE2A的催化活性。GAF-B域与cGMP高亲合性和高选择性地结合。在PDE2A同源二聚体中，通过cGMP结合而导致构型变化，使酶的催化活性提高(非专利文献3-6)。与此相反，迄今为止，还没有cAMP刺激PDE2A催化活性的已知的体内实例，尽管它还可以与GAF-B域结合，但与cGMP相比，亲合性降低30-100倍(非专利文献6和7)。在细胞的cGMP浓度升高的条件下，PDE2A活性可以功能上变得很显著，这表明了对酶的GAF域调控的生理学作用。

PDE2A在各种各样的组织中表达，并且在脑中高度表达。该蛋白最初从心脏、肝脏、肾上腺、血小板、内皮细胞和巨噬细胞中提纯(非专利文献8-13)。在脑中，PDE2A mRNA水平在尾状叶、伏核、脑皮层(额侧、顶骨和颞颥)和海马中最高，并且在其它脑区域中的表达至少降低10倍(非专利文献14)。这说明，在对于学习和记忆形成重要的区域，PDE2A可以控制神经内cAMP和cGMP水平。

抑制PDE2A使得cAMP和cGMP水平提高，可以改善认知功能。在皮层神经元和海马切片中，在鸟苷酸环化酶活化剂的存在下，PDE2A抑制剂有效地提高cGMP浓度，在毛喉素的存在下，提高cAMP浓度(非专利文献15)。在海马切片中，在对弱的强直电流刺激的响应过程中，PDE2A抑制剂还可有效地提高长时程增强(LTP)的诱导。对切片的LTP的这种效果说明，PDE2A抑制对体内学习和记忆具有正面效果(非专利文献15)。事实上，在大鼠中，相同的PDE2A抑制剂增加了对新的目标和社交认识任务的记忆力，并且在3、12和24个月大的大鼠中，改善了目标记忆和目标识别任务。在亚慢性PCP处理的大鼠中，它还使度外-度内(ED/ID)认知任务的度外(ED)转换缺陷得到减少(非专利文献15-17)。这些结果说明，PDE2A抑制通过增强cAMP和cGMP调节的信号级联，可以促进学习和记忆过程。

通过PDE2A抑制来提高cGMP水平，还可以影响焦虑和应激相关的状况。在氧化应激诱导剂处理的小鼠中，PDE2A抑制剂降低氧化应激，并且引起NADPH氧化酶亚单元的表达。在高架十字迷宫、旷野和洞板行为试验，通过NADPH氧化酶途径，它改善了焦虑类行为(非专利文献18)。此外，在高架十字迷宫和洞板行为试验中，PDE2A抑制剂还对非应激小鼠的行为产生了抗焦虑效果(非专利文献19)。PDE2A可以是新的药理学靶向，不但用于治疗认知缺陷，而且用于治疗神经精神病学和神经变性病症中的焦虑症。

在脑中的这种独特的分布和功能表明，PDE2A代表神经精神病学和神经变性病症的重要的新的治疗靶向，尤其是精神分裂症和阿尔茨海默氏疾病。

作为含氮杂环化合物，专利文献1公开了式(I)所代表的化合物∶

其中

Z¹和Z²各自独立地是N或CR(至少一个是CR，R是卤素、-OH、-CN、氟取代的C_1-2烷基、-O-(C_1-2)氟取代的烷基、-S-C_1-2氟取代的烷基等等)；

W是-O-、-NH-、-N(C_1-4烷基)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等等；

R⁶是H、C_1-4烷基或氟取代的C_1-4烷基，或两个与单个碳原子键合的R⁶,任选组合形成＝O；

R¹是碳环或杂环，每个任选被卤素、-CN、C_1-4烷基等等取代；

R²是碳环或杂环，每个任选被卤素、-CN、C_1-4烷基等等取代；

P是1、2或3；

X²是C(＝O)、-C(＝O)-O-*、-C(＝O)-NH-*、-C(＝O)-NHCR⁴R⁵-*等等(*是指与R¹的键合位置)；

R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷基、-CF₃或(C_1-3烷基)-CF₃，

其是Sirtuin调节剂，可用于治疗阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症。

然而，本发明的结构不同于上述化合物的结构。

文献列表

专利文献

专利文献1∶WO2011/059839

非专利文献

非专利文献1:Nat.Rev.Drug Discov.2006,vol.5:660-670

非专利文献2:Circ.Res.2007,vol.100:950-966

非专利文献3:J.Biol.Chem.1971,vol.246:3841-3846

非专利文献4:J.Biol.Chem.1973,vol.248:1334-1340

非专利文献5:PNAS2005,vol.99:13260-13265

非专利文献6:British J.Pharmacol..2010,vol.161:1645-1660

非专利文献7:J.Biol.Chem.2004,vol.279:37928-37938

非专利文献8:J.Biol.Chem.1982,vol.257:1973-1979

非专利文献9:J.Biol.Chem.1983,vol.258:12526-12533

非专利文献10:Phosphodiesterase Inhibitors,Academic Press:21-40

非专利文献11:Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.1999,vol.135:67-104

非专利文献12:Cell Signal2004,vol.16:365-374

非专利文献13:J.Histochem.Cytochem..2009,vol.57:933-949

非专利文献14:Neuropharmacology2010,vol.59:367-374

非专利文献15:Neuropharmacology2004,vol.47:1081-1092

非专利文献16:Mol.Neurobiol..2010,vol.41:129-137

非专利文献17:Neuropharmacology2012,vol.62:1182-1190

非专利文献18:J.Pharmacol.Exp.Ther.2008,vol.326:369-379

非专利文献19:J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,vol.331:690-699

本发明概述

本发明解决的问题

本发明目的是提供具有PDE2A选择性抑制作用的化合物，其用作精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的预防或治疗药物。

解决问题的方法

本发明人进行了深入的研究，并且发现，如下所示的式(1)所代表的化合物意想不到地具有优良的PDE2A选择性抑制作用，并因此用作精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的预防或治疗药物，基于这些发现，完成了本发明。

相应地，本发明提供了下列内容：

[1]式(1)所代表的化合物或其盐(在下文中，指的是化合物(1))：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

R²和R³各自独立地是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，或R²和R³任选与相邻碳原子一起组合形成任选取代的环，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

Z¹是CR^Z1所代表的基团或氮原子，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团，或氮原子，

Z²是CR^Z2所代表的基团或氮原子，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团，

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基、任选取代的C_1-6烷基-羰基或任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环，

条件是，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-2-噻唑基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-N-(4-甲基-2-噻唑基)-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-N-2-唑基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-1H-1,2,4-三唑-3-基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-4-吡啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-4-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-5-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-3-哒嗪基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-N-[6-(4-吗啉基)-2-吡啶基]-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

N-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

N-[5-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲基-噻唑基]-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-2-吡嗪基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-2-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

N-[2-(1-氮杂环丁烷基)-4-吡啶基]-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，

2,3-二氢-1-甲基-N-[6-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺，和

N-[6-(1-氮杂环丁烷基)-2-吡啶基]-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺除外。

[2]上述[1]的化合物或盐，其中

R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基或氰基，

Z³是CR^Z3表示的基团，其中R^Z3是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团。

[3]上述[1]的化合物或盐，其中R¹是氢原子。

[4]上述[1]的化合物或盐，其中R²和R³都是氢原子。

[5]上述[1]的化合物或盐，其中Z¹、Z²和Z³分别是CR^Z1、CR^Z2和CR^Z3。

[6]上述[5]的化合物或盐，其中R^Z1和R^Z3都是氢原子。

[7]上述[5]的化合物或盐，其中R^Z2是任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-8环烷基。

[8]上述[1]的化合物或盐，其中X是任选取代的C_1-6亚烷基。

[9]上述[1]的化合物或盐，其中A是任选取代的苯基。

[10]上述[1]的化合物或盐，其中

R¹是氢原子，

R²和R³都是氢原子，

X是任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的苯基，

Z¹是CH，

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基或任选取代的C_3-8环烷基，

Z³是CH。

[11]7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

[12]N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

[13]7-环丙基-N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

[14]7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

[15]N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

[16]含有上述[1]的化合物或盐的药物。

[17]上述[16]的药物，其是磷酸二酯酶2A抑制剂。

[18]上述[16]的药物，其是预防或治疗精神分裂症的药物。

[19]抑制磷酸二酯酶2A的方法，包括：给予哺乳动物有效量的式(1)所代表的化合物或其盐：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

Z¹是CR^Z1所代表的基团或氮原子，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

[20]预防或治疗精神分裂症的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的式(1)所代表的化合物或其盐：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

[21]式(1)所代表的化合物或其盐用于制备预防或治疗精神分裂症的药物的用途：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

[22]式(1)所代表的化合物或其盐，其用于预防或治疗精神分裂症：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

本发明的效果

按照本发明，可以提供具有PDE2A选择性抑制作用的化合物，其用作预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的药物。

附图的简要说明

图1给出了试验化合物在关联条件恐惧试验(实验实施例2)中对MK-801引起的病症的改善效果的曲线。

[本发明的详细说明]

下面详细说明本发明。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的烃基团”是指，例如，“任选取代的C_1-10烷基”、“任选取代的C_2-10烯基”、“任选取代的C_2-10炔基”、“任选取代的C_3-8环烷基”、“任选取代的C_3-8环烯基”、“任选取代的C_6-14芳基”、“任选取代的C_7-14芳烷基”，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-10烷基”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。在本说明书中，“C_1-6烷基”是指上述“C_1-10烷基”中的C_1-6烷基。在本说明书中，“C_1-5烷基”是指上述“C_1-10烷基”中的C_1-5烷基。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_2-10烯基”是指，例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等等。在本说明书中，“C_2-6烯基”是指上述“C_2-10烯基”中的C_2-6烯基。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_2-10炔基”是指，例如，2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基，等等。在本说明书中，“C_2-6炔基”是指上述“C_2-10炔基”中的C_2-6炔基。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_3-8环烷基”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_3-8环烯基”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳基”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等等。C_6-14芳基可以是部分饱和的芳基，部分饱和的C_6-14芳基的例子包括四氢萘基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_7-14芳烷基”是指，例如，苄基、苯乙基、1-甲基-2-苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的羟基”是指，例如，“羟基”、“任选取代的C_1-6烷氧基”、“任选取代的杂环基-氧基”、“任选取代的C_6-14芳氧基”、“任选取代的C_7-14芳烷氧基”，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷氧基”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基”是指，例如，甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等等。

在本说明书中，“杂环基-氧基”是指被下述“杂环基团”取代的羟基。杂环基-氧基的优选例子包括：四氢吡喃基氧基、噻唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基、唑基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳氧基”是指，例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_7-14芳烷氧基”是指，例如，苄氧基、苯乙基氧基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的巯基”是指，例如，“巯基”、“任选取代的C_1-6烷基硫基”、“任选取代的杂环基-硫基”、“任选取代的C_6-14芳基硫基”、“任选取代的C_7-14芳烷基硫基”，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷基硫基”是指，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基，等等。

在本说明书中，“杂环基-硫基”是指被下述“杂环基团”取代的硫基。杂环基-硫基的优选例子包括：四氢吡喃基硫基、噻唑基硫基、吡啶基硫基、吡唑基硫基、唑基硫基、噻吩基硫基、呋喃基硫基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳基硫基”是指，例如，苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_7-14芳烷基硫基”是指，例如，苄硫基、苯乙基硫基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“杂环基团”是指，例如，5至14元(单环、双环或三环)杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的1或2种杂原子，

优选(i)5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，(ii)5至10元非芳香杂环基团，等等。这些当中，优选5或6元芳香杂环基团。具体地说，可以提及，例如，芳香杂环基团，例如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如，1-三唑基、2-三唑基)、四唑基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、异唑基(例如，3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、2-苯并唑基、苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基)、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)等等；

例如，非芳香杂环基团，例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、唑烷基(例如，2-唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉基(例如，2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代)、硫吗啉基(例如，2-硫吗啉基、3-硫吗啉基、硫代吗啉代)、四氢呋喃基、四氢吡喃基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的环状基团”是指，例如，“任选取代的C_6-14芳基”、“任选取代的C_3-8环烷基”、“任选取代的C_3-8环烯基”、“任选取代的杂环基团”等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的环”是指，例如，上述“任选取代的环状基团”所对应的任选取代的环。

在本说明书中，“C_6-14芳香烃”是指上述“C_6-14芳基”所对应的环。

在本说明书中，“C_3-8环烷烃”是指上述“C_3-8环烷基”所对应的环。

在本说明书中，“C_3-8环烯”是指上述“C_3-8环烯基”所对应的环。

在本说明书中，“杂环”是指上述“杂环基团”所对应的环。

除非另作说明，否则，“含有1至2个氮原子的含氮芳香杂环”是指，例如，含氮芳香杂环，作为环构成原子，除了碳原子和1至2个氮原子以外，其还含有1至3个选自硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子。具体地说，例如，可以提及吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”是指，例如，乙酰基、异丁酰基、异戊酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”是指，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_3-8环烷基-羰基”是指，例如，环戊基羰基、环己基羰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳基-羰基”是指，例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_7-14芳烷基-羰基”是指，例如，苯乙酰基、2-苯基丙酰基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳氧基-羰基”是指，例如，苯氧羰基、萘氧基羰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_7-14芳烷氧基-羰基”是指，例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“含氮的杂环基-羰基”是指，例如，吡咯烷基羰基、哌啶基羰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基”是指，例如，甲磺酰基、乙磺酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳基磺酰基”是指，例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷基亚磺酰基”是指，例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_6-14芳基亚磺酰基”是指，例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选酯化的羧基”是指，例如，“羧基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基、C_7-14芳烷氧基-羰基，等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基”是指任选被1至5个上述“卤素原子”取代的上述“C_1-6烷基”。例如，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、三氟甲基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷氧基”是指任选被1至5个上述“卤素原子”取代的上述“C_1-6烷氧基”。例如，可以提及甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_1-6烷基-氨基”是指被上述“C_1-6烷基”单或二取代的氨基。例如，可以提及甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_6-14芳基-氨基”是指被上述“C_6-14芳基”单或二取代的氨基。例如，可以提及苯基氨基、二苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_7-14芳烷基-氨基”是指被上述“C_7-14芳烷基”单或二取代的氨基。例如，可以提及苄基氨基、苯乙基氨基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基”是指被上述“C_1-6烷基”和上述“C_6-14芳基”取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-苯基氨基、N-乙基-N-苯基氨基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“N-C_1-6烷基-N-C_7-14芳烷基-氨基”是指被上述“C_1-6烷基”和上述“C_7-14芳烷基”取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-苄基氨基、N-乙基-N-苄基氨基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基氨基”是指被上述“C_1-6烷基-羰基”取代的氨基。例如，可以提及乙酰氨基、丙酰氨基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基”是指被上述“C_1-6烷基”单或二取代的氨基甲酰基。例如，可以提及甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基”是指被上述“C_6-14芳基”单或二取代的氨基甲酰基。例如，可以提及苯氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_3-8环烷基-氨基甲酰基”是指被上述“C_3-8环烷基”单或二取代的氨基甲酰基。例如，可以提及环丙基氨甲酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_7-14芳烷基-氨基甲酰基”是指被上述“C_7-14芳烷基”单或二取代的氨基甲酰基。例如，可以提及苄基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基甲酰基”是指被上述“C_1-6烷基”和上述“C_6-14芳基”取代的氨基甲酰基。例如，可以提及(正丁基)(苯基)氨基甲酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-5至7元杂环基-氨基甲酰基”是指被5至7元杂环基团单或二取代的氨基甲酰基。本文中，5至7元杂环基团的例子包括杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的1或2种杂原子，.“单或二-5至7元杂环基-氨基甲酰基”的优选例子包括：2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，作为“单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基”，可以使用被上述“C_1-6烷基”单或二取代的氨磺酰基。例如，可以提及甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙基氨磺酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，作为“单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基”，可以使用被上述“C_6-14芳基”单或二取代的氨磺酰基。例如，可以提及苯基氨磺酰基、二苯基氨磺酰基、1-萘基氨磺酰基、2-萘基氨磺酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“单或二-C_7-14芳烷基-氨磺酰基”是指被上述“C_7-14芳烷基”单或二取代的氨磺酰基。例如，可以提及苄基氨磺酰基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基氧基”是指，例如，甲基羰基氧基、乙羰基氧基等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“C_1-6亚烷基”是指，例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-等等。在本说明书中，“C_1-5亚烷基”是指上述“C_1-6亚烷基”中的C_1-5亚烷基。

在本说明书中，“任选取代的C_1-10(或C_1-6或C_1-5)烷基”、“任选取代的C_2-10(或C_2-6)烯基”、“任选取代的C_2-10(或C_2-6)炔基”、“任选取代的C_1-6烷氧基”、“任选取代的C_1-6烷基硫基”和“任选取代的C_1-6亚烷基”的例子包括：“C_1-10(或C_1-6或C_1-5)烷基”、“C_2-6烯基”、“C_2-10(或C_2-6)炔基”、“C_2-10(或C_2-6)烷氧基”、“C_1-6烷基硫基”和“C_1-6亚烷基”，每个在可取代的位置任选具有1至5个选自下列的取代基：

(1)卤素原子；

(2)羟基；

(3)氨基；

(4)硝基；

(5)氰基；

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团：卤素原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(7)单或二-C_1-6烷基-氨基；

(8)单或二-C_6-14芳基-氨基；

(9)单或二-C_7-14芳烷基-氨基；

(10)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基；

(11)N-C_1-6烷基-N-C_7-14芳烷基-氨基；

(12)C_3-8环烷基；

(13)任选卤代的C_1-6烷氧基；

(14)C_1-6烷基硫基；

(15)C_1-6烷基亚磺酰基；

(16)C_1-6烷基磺酰基；

(17)任选酯化的羧基；

(18)C_1-6烷基-羰基；

(19)C_3-8环烷基-羰基；

(20)C_6-14芳基-羰基；

(21)氨基甲酰基；

(22)硫代氨甲酰基；

(23)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基；

(24)单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

(25)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

(26)单或二-5至7元杂环基-氨基甲酰基；

(27)任选被羧基取代的C_1-6烷基-羰基氨基；

(28)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳氧基：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(29)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(30)杂环基-氧基；

(31)氨磺酰基；

(32)单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

(33)单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(34)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_7-14芳烷氧基：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(35)C_1-6烷基-羰基氧基；

(36)C_1-6烷氧基-羰基；

等等。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选取代的C_3-8环烷基”、“任选取代的C_3-8环烯基”、“任选取代的C_6-14芳基”、“任选取代的C_7-14芳烷基”、“任选取代的杂环基团”、“任选取代的杂环基-氧基”、“任选取代的C_6-14芳氧基”、“任选取代的C_7-14芳烷氧基”、“任选取代的杂环基-硫基”、“任选取代的C_6-14芳基硫基”和“任选取代的C_7-14芳烷基硫基”的例子包括：“C_3-8环烷基”、“C_3-8环烯基”、“C_6-14芳基”、“C_7-14芳烷基”、“杂环基团”、“杂环基-氧基”、“C_6-14芳氧基”、“C_7-14芳烷氧基”、“杂环基-硫基”、“C_6-14芳基硫基”和“C_7-14芳烷基硫基”，每个在可取代的位置任选具有1至5个选自下列的取代基：

(1)卤素原子；

(2)羟基；

(3)氨基；

(4)硝基；

(5)氰基；

(6)任选取代的C_1-6烷基；

(7)任选取代的C_2-6烯基；

(8)任选取代的C_2-6炔基；

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳氧基：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_7-14芳烷氧基：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团：卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、单或二-C_1-6烷基-氨基、C_6-14芳基、单或二-C_6-14芳基-氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(13)单或二-C_1-6烷基-氨基；

(14)单或二-C_6-14芳基-氨基；

(15)单或二-C_7-14芳烷基-氨基；

(16)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基；

(17)N-C_1-6烷基-N-C_7-14芳烷基-氨基；

(18)C_3-8环烷基；

(19)任选取代的C_1-6烷氧基；

(20)任选取代的C_1-6烷基硫基；

(21)C_1-6烷基亚磺酰基；

(22)C_1-6烷基磺酰基；

(23)任选酯化的羧基；

(24)C_1-6烷基-羰基；

(25)C_3-8环烷基-羰基；

(26)C_6-14芳基-羰基；

(27)氨基甲酰基；

(28)硫代氨甲酰基；

(29)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基；

(30)单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

(31)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

(32)单或二-5至7元杂环基-氨基甲酰基；

(33)氨磺酰基；

(34)单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

(35)单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(36)任选被羧基取代的C_1-6烷基-羰基氨基；

(37)杂环基-氧基；

(38)C_1-6烷基-羰基氧基；

(39)C_1-6烷氧基-羰基；

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的氨基”是指任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：

(1)任选取代的C_1-6烷基；

(2)任选取代的C_2-6烯基；

(3)任选取代的C_2-6炔基；

(4)任选取代的C_3-8环烷基；

(5)任选取代的C_6-14芳基；

(6)任选取代的C_1-6烷氧基；

(7)任选取代的酰基；

(8)任选取代的杂环基团(优选呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、唑基)；

(9)氨磺酰基；

(10)单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

(11)单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

等等。此外，当“任选取代的氨基”是被两个取代基取代的氨基时，这些取代基可以相同或不同，并且这些取代基可以与相邻的氮原子一起形成含氮杂环。“含氮杂环”的例子包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有至少一个氮原子，并且进一步含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选例子包括：吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉，噻唑烷，唑烷等等。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的氨基羰基”是指“任选取代的氨基”部分是上述“任选取代的氨基”的氨基羰基。

除非另作说明，否则，在本说明书中，“任选取代的酰基”是指下式所代表的基团：-COR¹⁸、-CO-OR¹⁸、-SO₂R¹⁸、-SOR¹⁸、-PO(OR¹⁸)(OR¹⁹)、-CO-NR^18aR^19a和-CS-NR^18aR^19a，其中R¹⁸和R¹⁹可以相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，R^18a和R^19a可以相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，R^18a和R^19a可以与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，等等。

由R^18a和R^19a与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的实例包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，其除了含有碳原子、至少一个氮原子以外，还任选进一步含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选例子包括：吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉，噻唑烷，唑烷等等。

含氮杂环在可取代的位置可以具有1或2个取代基。这种取代基的例子包括：羟基，任选卤代的C_1-6烷基，C_6-14芳基，C_7-14芳烷基等等。当取代基数目是2个时，这些取代基可以相同或不同。

“任选取代的酰基”的优选例子包括：

甲酰基；

羧基；

氨基甲酰基；

C_1-6烷基-羰基；

C_1-6烷氧基-羰基；

C_3-8环烷基-羰基；

C_6-14芳基-羰基；

C_7-14芳烷基-羰基；

C_6-14芳氧基-羰基；

C_7-14芳烷氧基-羰基；

单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基；

单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

单或二-C_3-8环烷基-氨基甲酰基；

单或二-C_7-14芳烷基-氨基甲酰基；

C_1-6烷基磺酰基；

任选被硝基取代的C_6-14芳基磺酰基；

含氮杂环基-羰基；

C_1-6烷基亚磺酰基；

C_6-14芳基亚磺酰基；

硫代氨甲酰基；

氨磺酰基；

单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

单或二-C_7-14芳烷基-氨磺酰基；

等等。

下面详细说明式(1)中使用的每个符号的定义。

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基。

优选，R¹是氢原子或C_1-6烷基。

更优选，R¹是氢原子或C_1-3烷基(优选甲基)。

尤其优选，R¹是氢原子。

R²和R³各自独立地是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，或R²和R³任选与相邻碳原子一起组合形成任选取代的环。

优选，R²和R³各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)。

更优选，R²和R³两个都是氢原子。

由R²和R³与相邻碳原子一起组合形成的“任选取代的环”的例子包括下面所代表的环：

R²⁰是任选取代的C_1-6烷基，

等等。

由R²和R³以及相邻碳原子组合形成的“任选取代的环”的“环”的取代基的例子包括：与上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的取代基相似的那些取代基。

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基。

优选，X的“任选取代的C_1-6亚烷基”的“C_1-6亚烷基”是C_1-5亚烷基，更优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-。

在另一个实施方案中，更优选，X的“任选取代的C_1-6亚烷基”的“C_1-6亚烷基”是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-。

在又一个实施方案中，更优选，X的“任选取代的C_1-6亚烷基”的“C_1-6亚烷基”是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₂CH₃)₂)。

优选，X是任选取代的C_1-6亚烷基(优选，任选取代的C_1-5亚烷基)。

更优选，X是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选，C_1-5亚烷基，更优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)：

(1)羟基，

(2)氰基，

(3)氨基甲酰基，

(4)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(5)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(6)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(7)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：任选卤代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)，和

(10)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选5或6元芳香杂环基团)(例如，吡啶基、异唑基、吡唑基)。

在另一个实施方案中，更优选，X是任选被1至5个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)氨基，

(4)氰基，

(5)氨基甲酰基，

(6)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)，

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(8)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(9)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(10)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(11)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(12)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，

(ii)羟基，和

(iii)任选卤代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)(优选，任选被1至3个

卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团(优选，4至10元杂环基团)(例如，吡啶基、异唑基、吡唑基、吡咯烷基、三唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢异吲哚基)：

(i)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(ii)羟基，和

(iii)氧代，

(15)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(16)任选卤代的杂环基-氧基(例如，吡啶基氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，溴原子)取代)，

(17)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(18)C_1-6烷基(二芳基)硅氧基(silyloxy)(例如，叔丁基(二苯基)硅氧基)，

(19)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

或键。

在又一个实施方案中，更优选，X是任选被1至5个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₂CH₃)₂)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)氨基，

(4)氰基，

(5)氨基甲酰基，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(8)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(9)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(10)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(11)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(12)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，

(ii)羟基，和

卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(i)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(ii)羟基，和

(iii)氧代，

(15)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(17)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(18)C_1-6烷基(二芳基)硅氧基(例如，叔丁基(二苯基)硅氧基)，

(19)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)。

更加优选，X是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选，C_1-5亚烷基，更优选-CH(CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)：

(1)羟基，和

(2)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

A是任选取代的环状基团。

A的“任选取代的环状基团”是“任选取代的C_6-14芳基”、“任选取代的C_3-8环烷基”、“任选取代的C_3-8环烯基”或“任选取代的杂环基团”。该“环状基团”是任选稠合的基团，例如，与C_6-14芳香烃、C_3-8环烷烃、C_3-8环烯、杂环等等稠合。

优选，A的“任选取代的环状基团”的“环状基团”是C_6-14芳基或5或6元芳香杂环基团，更优选C_6-10芳基或5或6元含氮芳香杂环基团，更加优选苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异唑基或吡唑基，尤其优选苯基。

优选，A是C_6-10芳基或5或6元含氮芳香杂环基团，每个是任选取代的基团，更优选，任选取代的苯基。

更优选，A是C_6-10芳基或5或6元芳香杂环基团(优选，C_6-10芳基或5或6元含氮芳香杂环基团，更优选苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异唑基或吡唑基，尤其优选苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)任选卤代的C_1-6烷基(例如，甲基、异丙基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，和

(7)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选5或6元杂环基团)(例如，吡唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基)。

在另一个实施方案中，更优选，A是C_6-10芳基、4至10元杂环基团或C_3-8环烷基(优选，苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氢异吲哚基或环丙基，更优选苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(3)任选卤代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)任选被任选卤代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(7)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选，4至6元杂环基团)(例如，氮杂环丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、三唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，和

(9)氧代。

在又一个实施方案中，更优选，A是C_6-10芳基或5至10元芳香杂环基团(优选苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或吡唑并[1,5-a]吡啶基，更优选苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(7)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选，4至6元杂环基团)(例如，氮杂环丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、三唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基)，和

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)。

在又一个实施方案中，更优选，A是C_6-10芳基(优选苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)。

尤其优选，A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-10芳基(例如，苯基)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，和

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

下图所代表基团的优选例子

包括下图所代表的基团

其中

R²¹是氢原子、任选取代的C_1-5烷基、C_3-8环烷基、氨基甲酰基或氰基，

R²²是氢原子或取代基。

下图所代表基团的另一个优选例子

包括下图所代表的基团

其中

R²¹是氢原子、任选取代的C_1-5烷基、C_3-8环烷基、氨基甲酰基、氰基或任选取代的杂环基团，

R²²是氢原子或取代基，

p是整数1至5。

R²²的“取代基”相当于A的“任选取代的环状基团”的“取代基”。

在另一个实施方案中，下图所代表基团的另一个优选例子

包括下图所代表的基团

其中

R²¹是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、任选取代的氨基甲酰基、氰基、任选取代的杂环基团、C_1-6烷基-羰基、C_3-8环烷基-羰基或任选取代的C_6-14芳基，

R²²是氢原子或取代基，

p是整数1至5。

下图所代表的基团

更优选

其中

R²¹是

(1)氰基

(2)氨基甲酰基

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-5烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、丙基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(iv)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，和

(v)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(4)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

(5)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选5或6元芳香杂环基团)(例如，吡啶基、异唑基、吡唑基)，

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(7)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选5或6元杂环基团)(例如，吡唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基)，

p是整数1至3。

在另一个实施方案中，下图所代表的基团

更优选

其中

R²¹是

(1)氰基，

(2)氨基甲酰基，

(3)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)，

(4)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、叔丁基、1-乙基丙基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)羟基，

(iii)氨基，

(iv)氰基，

(v)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(vi)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(vii)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(viii)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(ix)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(x)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(xi)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(xii)氨基甲酰基，

(xiii)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，

(xiv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑基、三唑基、四氢吡喃基、二氢异吲哚基)：

(a)羟基，和

(b)氧代，

(xv)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(xvi)C_1-6烷基(二芳基)硅氧基(例如，叔丁基(二苯基)硅氧基)，和

(xvii)任选卤代的杂环基-氧基(例如，吡啶基氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，溴原子)取代)，

(5)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选，4至6元杂环基团)(例如，吡啶基、异唑基、吡唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，

(7)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(8)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，或

(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，和

(ii)羟基，

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(7)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选，4至6元杂环基团)(例如，氮杂环丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、三唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

p是整数1至3。

下图所代表的基团

更加优选下图所代表的基团

其中

R²¹是任选被羟基取代的C_1-5烷基(例如，甲基、异丙基)，或C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子)，或

(2)任选卤代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)，

p是整数1或2。

Z¹是CR^Z1所代表的基团或氮原子，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基或氰基。

在另一个实施方案中，Z¹是CR^Z1所代表的基团或氮原子，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团。

优选，Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基或氰基。

在另一个实施方案中，优选，Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基或任选取代的环状基团，更优选，Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的杂环基团或任选取代的C_3-8环烷基。

更优选，Z¹是

CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(6)氰基。

在另一个实施方案中，更优选，Z¹是

CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(6)氰基，

(7)任选被1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选5或6元杂环基团)(例如，吡唑基、噻吩基、呋喃基、异唑基、吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基)，或

(9)C_3-8环烷基(例如，环丙基)。

更加优选，Z¹是

CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是氢原子。

Z²是CR^Z2所代表的基团或氮原子，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团。

优选，Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、氰基或任选取代的环状基团。

更优选，Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、氰基、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_3-8环烷基。

尤其优选，Z²是

CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子、碘原子)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)氰基，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(7)C_3-8环烷基(例如，环丙基)。

优选，Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基或任选取代的环状基团。

在另一个实施方案中，优选，Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基或任选取代的环状基团，或氮原子。

优选，Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_3-8环烷基。

在另一个实施方案中，更优选，Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的杂环基团或任选取代的C_3-8环烷基，或氮原子。

尤其优选，Z²是

CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子、碘原子)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(6)氰基，

(7)C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)。

在另一个实施方案中，尤其优选，Z²是

CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)任选卤代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(6)氰基，

(7)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

(9)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡唑基)，

或氮原子。

最优选，Z²是

CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(2)C_3-8环烷基(例如，环丙基)。

在另一个实施方案中，最优选，Z²是

CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-8环烷基。

在另一个实施方案中，最优选，Z²是

CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(2)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)。

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团。

在另一个实施方案中，Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基、任选取代的C_1-6烷基-羰基或任选取代的环状基团。

优选，Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子或任选取代的C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，优选，Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基或任选取代的C_1-6烷基-羰基。

更优选，Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方案中，更优选，Z³是

CR^Z3所代表的基团，其中R^Z3是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，

(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(4)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

或氮原子。

更加优选，Z³是CR^Z3所代表的基团，其中R^Z3是氢原子。

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

优选，B是含有1或2个氮原子的6元含氮芳香杂环。

更优选，B是吡啶环或吡嗪环。

在另一个实施方案中，更优选，B是吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。

尤其优选，B是吡啶环。

化合物(1)的优选例子包括下列化合物。

[化合物A-1]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

R²和R³各自是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

X是任选取代的C_1-6亚烷基(优选，任选取代的C_1-5亚烷基)；

A是C_6-10芳基或5或6元含氮芳香杂环基团，每个是任选取代的基团；

Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基或氰基；

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、氰基、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_3-8环烷基；

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

B是含有1或2个氮原子的6元含氮芳香杂环。

[化合物A-2]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

R²和R³各自是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

X是任选取代的C_1-6亚烷基(优选，任选取代的C_1-5亚烷基)；

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_3-8环烷基；

Z3是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

B是含有1或2个氮原子的6元含氮芳香杂环。

[化合物A-3]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

R²和R³各自是氢原子或任选取代的C_1-6烷基；

X是任选取代的C_1-6亚烷基(优选，任选取代的C_1-5亚烷基)；

A是C_6-10芳基、4至10元杂环基团或C_3-8环烷基，每个是任选取代的基团；

Z²是CR^Z2所代表的基团或氮原子，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、氰基、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_3-8环烷基；

B是含有1或2个氮原子的6元含氮芳香杂环。

[化合物A-4]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子，

R²和R³两个都是氢原子，

X是任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的苯基，

Z¹是CH，

Z³是CH。

[化合物B-1]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或C_1-6烷基；

R²和R³都是氢原子；

X是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选，C_1-5亚烷基，更优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)：

(1)羟基，

(2)氰基，

(3)氨基甲酰基，

(4)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(5)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(6)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(7)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(10)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选，5或6元芳香杂环基团)(例如，吡啶基、异唑基、吡唑基)；

A是C_6-10芳基或5或6元芳香杂环基团(优选，C_6-10芳基或5或6元含氮芳香杂环基团，更优选苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异唑基或吡唑基，尤其优选苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，和

(7)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(优选，5或6元杂环基团)(例如，吡唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基)；

[优选，下图所代表的基团

是下图所代表的基团

其中

R²²是氢原子或取代基]

Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(6)氰基；

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子、碘原子)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)氰基，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(7)C_3-8环烷基(例如，环丙基)；

Z³是CR^Z3所代表的基团，其中R^Z3是氢原子或C_1-6烷基，或氮原子；

B是吡啶环或吡嗪环。

[化合物B-2]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

R²和R³两个都是氢原子；

(1)羟基，

(2)氰基，

(3)氨基甲酰基，

(4)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(5)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(6)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(7)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，和

[优选，下图所代表的基团

是下图所代表的基团

其中

R²¹是

(1)氰基，

(2)氨基甲酰基，

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(iii)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(iv)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，和

(v)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(4)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，或

p是整数1至3]，

Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(6)氰基；

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，溴原子、碘原子)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(6)氰基，

(7)C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)；

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；

B是吡啶环或吡嗪环。

[化合物B-3]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

R²和R³各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

X是任选被1至5个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选C_1-6亚烷基，更优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)氨基，

(4)氰基，

(5)氨基甲酰基，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(8)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(9)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(10)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(11)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(12)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，

(ii)羟基，和

(iii)任选卤代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)(优选，任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(i)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(ii)羟基，和

(iii)氧代，

(15)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(17)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(18)C_1-6烷基(二芳基)硅氧基(例如，叔丁基(二苯基)硅氧基)，

(19)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

或键；

A是C_6-10芳基、4至10元杂环基团或C_3-8环烷基(优选苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑基、三唑基、噻吩基、四氢吡喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氢异吲哚基或环丙基，更优选苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，和

(9)氧代；

[优选，下图所代表的基团

是下图所代表的基团

其中

R²¹是

(1)氰基，

(2)氨基甲酰基，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)羟基，

(iii)氨基，

(iv)氰基，

(v)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(vii)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(viii)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(ix)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(x)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(xi)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(xii)氨基甲酰基，

(a)羟基，和

(b)氧代，

(xv)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(5)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(7)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(8)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，或

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，

(ii)羟基，

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

p是整数1至3]，

Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(6)氰基，

(7)任选被1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(9)C_3-8环烷基(例如，环丙基)；

Z²是CR^Z2所代表的基团或氮原子，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(6)氰基，

(7)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

(9)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡唑基)；

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，

(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(4)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

B是吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。

[化合物B-4]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

R²和R³各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

X是任选被1至5个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，

(2)羟基，

(3)氨基，

(4)氰基，

(5)氨基甲酰基，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(8)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(9)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(10)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(11)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(12)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，

(ii)羟基，和

卤素原子(例如，氟原子)取代)，

(i)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(ii)羟基，和

(iii)氧代，

(15)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(17)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(18)C_1-6烷基(二芳基)硅氧基(例如，叔丁基(二苯基)硅氧基)，

(19)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

或键；

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，和

(9)氧代；

Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(6)氰基，

(9)C_3-8环烷基(例如，环丙基)；

Z²是CR^Z2所代表的基团或氮原子，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(6)氰基，

(7)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，

(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(4)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

B是吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。

[化合物B-5]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

R²和R³各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选甲基)；

下图所代表的基团

是下图所代表的基团

其中

R²¹是

(1)氰基，

(2)氨基甲酰基，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)羟基，

(iii)氨基，

(iv)氰基，

(v)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(vi)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲

氧基、乙氧基、异丙氧基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(vii)C_3-8环烷基氧基(例如，环戊基氧基)，

(viii)单或二-C_1-6烷基-氨基(例如，二甲基氨基)，

(ix)C_1-6烷基硫基(例如，甲硫基)，

(x)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，

(xi)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

(xii)氨基甲酰基，

(a)羟基，和

(b)氧代，

(xv)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，

(5)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(7)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(8)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，或

(9)任选被1至3个选自下列的取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，和

(ii)羟基，

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，

(2)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，丙-1-烯-2-基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

(6)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，

p是整数1至3，

Z¹是CR^Z1所代表的基团，其中R^Z1是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氯原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(5)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(6)氰基，

(9)C_3-8环烷基(例如，环丙基)；

Z²是CR^Z2所代表的基团或氮原子，其中R^Z2是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，和

(ii)羟基，

(4)C_2-6烯基(例如，乙烯基)，

(6)氰基，

(7)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(8)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

Z³是CR^Z3所代表的基团或氮原子，其中R^Z3是

(1)氢原子，

(2)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，

(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(4)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

B是吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。

[化合物C-2]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子；

R²和R³两个都是氢原子；

X是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6亚烷基(优选，C_1-5亚烷基，更优选-CH(CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)：

(1)羟基，和

(2)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-10芳基(例如，苯基)：

(1)卤素原子(例如，氟原子)，和

(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

[优选，下图所代表的基团

是下图所代表的基团

其中

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子)，或

p是整数1或2]；

Z¹是CH；

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中R^Z2是

(1)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或

(2)C_3-8环烷基(例如，环丙基)；

Z³是CH；

B是吡啶环。

[化合物C-3]

化合物(1)，其中

R¹是氢原子；

R²和R³两个都是氢原子；

(1)羟基，和

(2)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

(1)卤素原子(例如，氟原子)，和

[优选，下图所代表的基团

是下图所代表的基团

其中

R²²是

(1)卤素原子(例如，氟原子)，或

p是整数1或2]；

Z¹是CH；

Z²是CR^Z2所代表的基团，其中RZ2是

(1)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(2)C_3-8环烷基(例如，环丙基)，或

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)；

Z³是CH；

B是吡啶环。

化合物(1)的具体例子包括实施例1-280的化合物。

式(1)所代表化合物的盐的例子包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。

金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐，等等。

与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N′-二苄基乙二胺，等等。

与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。

与有机酸形成盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。

与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

上述盐当中，优选药用盐。

化合物(1)的前体药物是指，在生物体内的生理条件下，由于酶、胃酸等等所造成的反应而能够转变为化合物(1)的化合物，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解反应等等而转变为化合物(1)的化合物；通过水解反应等等(由于胃酸)而转变为化合物(1)的化合物，等等。

化合物(1)的前体药物的例子包括：化合物(1)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(1)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；使化合物(1)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(1)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；使化合物(1)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(1)的羧基进行C_1-6烷基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。它们当中，优选，使用C16烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基等等)酯化的化合物。这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(1)来制备。

化合物(1)的前体药物也可以是能够在生理条件下转变为化合物(1)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN noKAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,1990,Published by HIROKAWA SHOTEN。

除非另作说明，否则，下面反应路线中的化合物的每个符号如上所述。在下面描述的反应路线中，每个化合物可以是盐形式，只要它不抑制反应即可。盐的例子包括与化合物(1)的盐相似的那些盐。

每个步骤获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱、HPLC等等)容易纯化。

下面描述本发明的化合物的制备方法。

在下面的反应路线1)中，化合物(1)(化合物(1a)和化合物(1b)可以按照本来已知的方法来制备，例如，反应路线1至反应路线7中所示的制备方法，或与其类似的方法。

在下述每个制备方法中，制备化合物(1)所使用的每个原料化合物可以是盐形式的化合物。盐的例子包括与化合物(1)的盐相似的那些盐。

制备化合物(1)所使用的每个原料化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱等等)纯化。上述重结晶所使用的溶剂的例子包括水、醇、醚、烃、酰胺、卤代烃、腈、酮、酯、亚砜、有机酸，等等。这些溶剂可以单独使用，或可以将两种或多种溶剂以合适的比例混合，例如，1:1-1:10。此外，反应路线中的化合物可以是商购的化合物，或可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

当化合物(1)和用于制备化合物(1)的中间体具有可转变的官能团(例如，羧基、氨基、羟基、羰基、巯基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基、C_7-16芳烷氧基-羰基、磺基、卤素原子、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基、氰基、氨基羰基、硼烷基等等)时，可以按照本来已知的方法或与其类似的方法，通过转化这种官能团来制备各种化合物。

例如，通过酯化、还原、酰胺化、转化为任选保护的氨基的反应等等，可以使羧基转化。

例如，通过酰胺化、磺酰化、亚硝化、烷基化、芳基化、亚酰胺化反应等等，可以使氨基转化。

例如，通过酯化、甲氨酰化、磺酰化、烷基化、氟化、芳基化、氧化、卤化等等反应，可以使羟基转化。

例如，通过还原、氧化、氟化、亚酰胺化(包括肟化、腙化)、(硫代)缩酮化、亚烷基化、硫代羰基化反应等等，可以使羰基转化。

例如，通过烷基化、氧化反应等等，可以使巯基转化。

例如，C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基和C_7-16芳烷氧基-羰基可以通过还原、水解等等反应来进行转化。

例如，通过氨磺酰化、还原反应等等，可以使磺基转化。

例如，卤素原子可以通过各种亲核取代反应、各种偶合反应等等进行转化。

任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基，例如，可以通过各种亲核取代反应、各种偶合反应等等进行转化。

氰基，例如，可以通过还原、水解反应等等进行转化。

氨基羰基，例如，可以通过脱水、还原反应等等进行转化。

硼烷基，例如，可以通过氧化、各种偶合反应等等进行转化。

在每个上述反应中，当获得游离形式的化合物时，可以按照常规方法转变为盐形式。当获得盐时，可以按照常规方法转变为游离形式或其它盐。

这些官能团的转化可以按照本来已知的方法进行，例如，描述在下列文献中的方法：Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,Wiley-VCH,Richard C.Larock，等等。

在化合物(1)的制备方法的每个反应中，以及在起始原料的合成的每个反应中，当原料化合物带有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可以将肽化学通常使用的保护基引入到这些取代基上。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。

氨基保护基的例子包括甲酰基；以及C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基等等)、苯基羰基、C_1-6烷基-氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)等等)、烯丙氧基羰基(Alloc)基团、苯氧羰基、芴基甲氧羰基(Fmoc)基团、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、C_7-10芳烷基-氧羰基(例如、苄氧羰基(Z)等等)、C_7-10芳烷基(例如，苄基等等)、2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、烯丙基等等，每个任选带有取代基，等等。对于这些取代基，可以使用苯基、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丁基羰基等等)、硝基等等，取代基的数目为大约1至3个。

羧基保护基的例子包括：C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、烯丙基、苄基、苯基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基等等，每个任选具有取代基。对于这些取代基，可以使用卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基、丁基羰基等等)、硝基等等，取代基的数目为大约1至3个。

羟基保护基的例子包括：C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、C_7-10芳烷基(例如，苄基等等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基等等)、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、四氢吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等等，每个任选具有取代基。对于这些取代基，可以使用卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基等等)、苯基、C_7-10芳烷基(例如，苄基等等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基等等)、硝基等等，取代基的数目为大约1至4个。

保护的羰基的例子包括：环状缩醛(例如，1,3-二烷)、非环状缩醛(例如，二-C_1-6烷基缩醛)，等等。

巯基保护基的例子包括：C_1-6烷基、苯基、三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如，苄基)、C_1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C_7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、2-四氢吡喃基、C_1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)，等等。这些保护基任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

可以利用本来已知的方法，引入和除去这些保护基，例如，下列文献所描述的方法：Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4^th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W..Greene,Peter G.M.Wuts等等。具体地说，可以采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲硅烷基碘、三甲硅烷基溴)等等的方法。

当化合物(1)以构型异构体、非对映体、构象异构体等等形式存在时，每个可以利用已知的方法分离。当化合物(1)具有旋光异构体时，可以利用常规光学拆分方法，将消旋体拆分，由此，可以获得旋光体((+)形式和(-)形式)。

当化合物(1)具有旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体或互变异构体时，这些异构体也包括在化合物(1)范围内，并且可以按照本来已知的合成方法和分离方法，获得单一产物形式。

例如，光学拆分方法可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。

1)分级重结晶方法

在这种方法中，与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成消旋体的盐，利用分级重结晶方法将其分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离的旋光异构体。

2)手性柱方法

在这种方法中，将消旋体或其盐施加于分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离。例如，在液相色谱的情况下，将旋光异构体的混合物施加到手性柱上，例如，ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)等等，并用单独的水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等等)或其混合物作为洗脱液进行展开，使旋光异构体分离。例如，在气相色谱的情况下，使用手性柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GLSciences Inc.制造)等等进行分离。

3)非对映体方法

在这种方法中，利用消旋混合物与光学活性试剂的化学反应，将消旋混合物制备为非对映体的混合物，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)，将其转变为单一物质，并进行化学处理，例如水解等等，分离光学活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(1)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，使化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)进行缩合反应，分别得到酯化合物形式或酰胺化合物形式的非对映体。当化合物(1)带有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为原始化合物的旋光异构体。

下面解释本发明化合物的制备方法所列举的溶剂、酸和碱。

“溶剂”的例子包括“醇”、“醚”、“烃”、“酰胺”、“卤代烃”、“腈”、“酮”、“酯”、“亚砜”、“水”，等等。

“醇”的例子包括甲醇、、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等等。

“醚”的例子包括二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚，等等。

“烃”的例子包括苯、甲苯、环己烷、己烷、石油醚，等等。

“酰胺”的例子包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺，等等。

“卤代烃”的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲苯，等等。

“腈”的实例包括乙腈、丙腈等等。

“酮”的例子包括丙酮、甲基乙基酮，等等。

“酯”的例子包括乙酸乙酯、乙酸叔丁基酯，等等。

“亚砜”的例子包括二甲亚砜，等等。

“酸”的例子包括“有机酸”、“无机酸”、“路易斯酸”，等等。

“有机酸”的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。

“无机酸”的例子包括盐酸、硫酸，等等。

“路易斯酸”的例子包括三氯化硼、三溴化硼，等等。

“碱”的例子包括：“无机碱”、“碱式盐”、“芳香族胺”、“叔胺”、“碱金属氢化物”、“碱金属、“金属酰胺”、“烷基金属”、“芳基金属”、“金属醇化物”，等等。

“无机碱”的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等等。

“碱式盐”的例子包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸铵，等等。

“芳香胺”的例子包括吡啶、2,6-二甲基吡啶，等等。

“叔胺”的例子包括三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯，等等。

“碱金属氢化物”的例子包括氢化钠、氢化钾，等等。

“碱金属”的例子包括钠、锂、钾，等等。

“金属酰胺”的例子包括氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等。

“烷基金属”的例子包括丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，等等。

“芳基金属”的例子包括苯基锂，等等。

“金属醇化物”的例子包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等。

例如，可以按照下列反应路线1中所示的方法或与其类似的方法，制备化合物(1)。

反应路线1

其中R⁴是任选取代的C_1-6烷基，R是任选取代的C_1-6烷基或氨基-保护基，L¹和L²各自独立地是离去基团，其它符号如上所述。

对于R，氨基保护基的例子包括：甲酰基；C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基等等)、苯基羰基、C_1-6烷基-氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)等等)、烯丙氧基羰基(Alloc)基团、苯氧羰基、芴基甲氧羰基(Fmoc)基团、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、C_7-10芳烷基-氧羰基基团(例如，苄氧羰基(Z)等等)、C_7-10芳烷基(例如，苄基等等)、2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基和烯丙基，各自任选具有取代基，等等。优选，氨基保护基是2,4-二甲氧基苄基(DMB)或2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。

对于L¹，离去基团的例子包括卤素原子、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基、任选被C_1-6烷基取代的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。优选，离去基团是卤素原子或任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基。

对于L²，离去基团的例子包括卤素原子、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳氧基、1-1H-咪唑基，等等。优选，离去基团是卤素原子、4-硝基苯氧基或三氯甲氧基。

化合物(2)、(3)、(6)、(10)、(11)、(13)和(14)可以商购，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤1>化合物(4)可以通过化合物(2)与化合物(3)的反应来制备。

每1mol化合物(2)，化合物(3)的使用数量通常为大约0.5-20mol，优选大约1-10mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、碱式盐、金属氢配合物、金属醇化物、金属酰胺、烷基金属、芳基金属，等等。每1mol化合物(2)，碱的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、酰胺、亚砜、叔胺、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.1-48小时，优选0.5-24小时。

反应温度通常是0-300℃，优选20-150℃。

<步骤2>化合物(5)可以由化合物(4)来制备。

可以按照本来已知的方法，例如，Reductions in Organic Chemistry(第二版，The American Chemical Society,1996)描述的方法，或与其类似的方法，例如，氢化反应、使用金属或金属盐的反应，等等，使硝基转化为氨基。接下来的分子内酰胺化反应主要在硝基的还原条件下进行。在必要时，通过提高反应温度，或加入合适的酸或碱，可以促进该酰胺化反应。

酸的例子包括有机酸、无机酸，等等。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱金属氢化物、碱式盐，等等。每1mol化合物(4)，酸或碱的使用数量通常为大约0.01-100mol，优选大约0.01-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、酯、有机酸、酰胺、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-200℃，优选20-100℃。

<步骤3>化合物(7)可以通过化合物(5)与化合物(6)的反应来制备。

每1mol化合物(5)，化合物(6)的使用数量通常为大约0.1-10mol，优选大约0.3-5mol。

该反应可以在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱金属氢化物、碱式盐，等等。每1mol化合物(5)，碱的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、芳香胺、酰胺、叔胺、醚、腈、酯、烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-50-150℃，优选-20-100℃。

<步骤4>化合物(1a)可以通过化合物(7)与化合物(8)的反应来制备。

每1mol化合物(7)，化合物(8)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱金属氢化物、碱式盐、金属醇化物、无机碱，等等。每1mol化合物(7)，碱的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、芳香胺、酰胺、亚砜、叔胺、醚、腈、酯、烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-20-150℃，优选0-100℃。

<步骤5>化合物(1a)还可以通过化合物(5)与化合物(9)的反应来制备。

每1mol化合物(5)，化合物(9)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应可以在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱金属氢化物、碱式盐、金属酰胺、烷基金属、芳基金属，等等。每1mol化合物(5)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、醚、腈、酰胺、亚砜、叔胺、芳香胺、酯、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-20-150℃，优选0-100℃。

<步骤6>化合物(12)还可以通过化合物(10)与化合物(11)的反应来制备。

每1mol化合物(10)，化合物(11)的使用数量通常为大约0.5-10mol，优选大约1-3mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱式盐、碱金属氢化物、金属醇化物、金属酰胺、烷基金属、芳基金属，等等。每1mol化合物(10)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：酰胺、亚砜、醚、腈、烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-200℃，优选20-150℃。

<步骤7>化合物(15)可以通过化合物(12)与化合物(13)的反应来制备。

每1mol化合物(12)，化合物(13)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、碱式盐、碱金属氢化物、金属醇化物、金属酰胺、烷基金属、芳基金属，等等。每1mol化合物(13)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：亚砜、酰胺、叔胺、芳香胺、醇、醚、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-300℃，优选50-200℃。

<步骤8>化合物(15)还可以通过化合物(5)与化合物(14)的反应来制备。

每1mol化合物(5)，化合物(14)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括金属酰胺、烷基金属、芳基金属、碱金属氢化物、金属醇化物、无机碱、碱式盐、叔胺、芳香胺，等等。每1mol化合物(5)，碱的使用数量通常为1-10mol，优选1-3mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：酰胺、亚砜、醚、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-100-200℃，优选-80-150℃。

<步骤9>化合物(16)可以通过化合物(15)与化合物(6)的反应来制备。

利用与步骤3一样的方法进行该反应。

<步骤10>化合物(1b)可以通过化合物(16)与化合物(8)的反应来制备。

利用与步骤4一样的方法进行该反应。

<步骤11>化合物(1b)还可以通过化合物(15)与化合物(9)的反应来制备。

利用与步骤5一样的方法进行该反应。

<步骤12>化合物(1a)还可以通过化合物(1b)进行脱保护反应来制备，其中R是氨基保护基。

按照本来已知的方法，例如，Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)描述的方法，等等，或与其类似的方法，可以除去化合物(1b)的保护基。为了除去保护基，例如，使用酸、碱等等方法，使用氢化反应等等。

在反应路线1中，例如，可以按照反应路线2或反应路线3所描述的方法，或与其类似的方法，制备化合物(5)(下面反应路线2中的化合物(5a)，或反应路线3中的化合物(5))。

反应路线2

其中R⁵是任选取代的C_1-6烷基，R⁶和R⁷各自是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，其它符号如上所述。

化合物(17)、(18)和(23)可以商购，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤13>化合物(19)可以通过化合物(17)与化合物(18)的反应来制备。

每1mol化合物(17)，化合物(18)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱金属氢化物、碱式盐、金属醇化物、无机碱，等等。每1mol化合物(17)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：芳香胺、卤代烃、酰胺、亚砜、叔胺、醚、腈、酯、烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-20-150℃，优选0-100℃。

<步骤14>化合物(20)可以通过化合物(19)与硝化试剂的反应来制备。

硝化试剂的例子包括金属硝酸盐，例如，硝酸钠、硝酸钾等等，硝酸乙酰酯、五氧化二氮、硝鎓盐、发烟硝酸、硝酸、混合酸(硫酸和发烟硝酸或硝酸的混合物)以及其混合物。

每1mol化合物(19)，硝化试剂的使用数量通常为大约0.8-100mol，优选大约1.0-20mol。当发烟硝酸、硝酸、混合酸等等用作硝化试剂时，可以作为反应溶剂过量使用。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、有机酸、无机酸、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1-120小时，优选1-96小时。

反应温度是-20-150℃，优选0-80℃。

<步骤15>化合物(21)可以通过化合物(20)的脱保护反应来制备。

按照本来已知的方法，例如，Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)描述的方法，等等，或与其类似的方法，例如，使用酸或碱、氢化反应等等方法，可以除去化合物(20)的保护基。

<步骤16>化合物(22)可以由化合物(21)来制备。

可以按照本来已知的方法，例如，Reductions in Organic Chemistry(第二版，The American Chemical Society,1996)描述的方法，或与其类似的方法，例如，氢化反应、使用金属或金属盐的反应，等等，使硝基转化为氨基。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、酰胺、酯、有机酸、无机酸、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-200℃，优选20-100℃。

<步骤17>化合物(24)可以通过化合物(22)与化合物(23)的反应来制备。

每1mol化合物(22)，化合物(23)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：水、醇、醚、酯、酰胺、腈、芳香胺、有机酸、无机酸、卤代烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-20-150℃，优选0-100℃。

<步骤18>化合物(5a)可以通过化合物(24)进行还原反应来制备。

还原剂的例子包括碱金属氢化物、金属氢配合物、硼烷复合物，等等。每1mol化合物(24)，还原剂的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

或者，还可以通过氢化反应来进行这种还原反应。在这种情况下，可以使用催化剂，例如，钯/炭、氢氧化钯/炭，钯黑、铂/炭、二氧化铂、Raney镍、Raney钴等等。每1mol化合物(24)，催化剂的使用数量通常为大约5-1000wt％，优选大约10-300wt％。

氢化反应还可以使用各种氢源来代替气态氢。氢源的例子包括甲酸、甲酸铵、三乙胺甲酸盐、次膦酸钠、肼等等。每1mol化合物(24)，氢源的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、醇、醚、酯、芳香烃、饱和烃、酰胺、有机酸、水、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.1-100小时，优选0.5-50小时。

反应温度通常是-20-100℃，优选0-80℃。

反应路线3

其中R⁸是任选取代的C_1-6烷基或任选取代的苄基，其它符号如上所述。

可以商购化合物(25)和化合物(28)，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤19>化合物(26)可以通过化合物(21)与化合物(25)的反应来制备。

每1mol化合物(21)，化合物(25)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

为了促进该反应，该反应可以在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、无机碱、碱式盐，等等。每1mol化合物(25)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：芳香胺、酰胺、醇、醚、卤代烃、酯、腈、亚砜、烃、其混合溶剂，等等。

反应时间通常是0.1-48小时，优选0.5-24小时。

反应温度通常是-30-120℃，优选-10-100℃。

<步骤20>化合物(27)可以由化合物(26)来制备。

利用与步骤16一样的方法进行该反应。

<步骤21>化合物(29)可以通过化合物(27)与化合物(28)的反应来制备。

利用与步骤13一样的方法进行该反应。

<步骤22>化合物(30)可以在碱的存在下通过化合物(29)的反应来制备。

碱的例子包括碱式盐、碱金属氢化物、金属醇化物、金属酰胺、烷基金属、芳基金属、芳香胺、叔胺等等。每1mol化合物(29)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酮、酯、亚砜、芳香胺、叔胺、其混合溶剂，等等。

反应时间通常是0.1-48小时，优选0.3-24小时。

反应温度通常是-70-250℃，优选-20-100℃。

<步骤23>化合物(5)可以由化合物(30)制备。

利用与步骤15一样的方法进行该反应。

在反应路线1的化合物(8)和化合物(9)当中，例如，化合物(8a)和(9a)可以按照反应路线4中所示的方法或与其类似的方法制备。

反应路线4

其中R⁹是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的C_2-6炔基，R¹⁰是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基或任选酯化羧基，R¹¹是任选取代的C_1-6烷基，R¹²是羟基、任选取代的C_1-3烷氧基或任选取代的苄基，R′是R⁹和R¹⁰所定义的取代基，L³是氢原子或离去基团，L⁴和L⁵各自是离去基团，R⁹M¹或环AM¹是引入R⁹或环A所定义的取代基的有机金属试剂，其它符号如上所述。

L³的离去基团的例子包括N,O-二甲基羟氨基、任选取代的C_1-6烷氧基、卤素原子等等。

L⁴的离去基团的例子包括卤素原子、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基，等等。

L⁵的离去基团的例子包括卤素原子、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基、任选被C_1-6烷基取代的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

化合物(31)、(32)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(42)和(45)可以商购，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤24>化合物(33)，其中R′是R¹⁰，可以通过化合物(31)(其中L³是离去基团)与化合物(32)的反应来制备。

每1mol化合物(31)，化合物(32)的使用数量通常为大约0.5-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-78-150℃，优选-30-80℃。

<步骤25>化合物(34)，其中R′是R¹⁰，可以通过化合物(31)(其中L³是氢原子)与化合物(32)的反应来制备。

反应温度通常是-78-150℃，优选-30-80℃。

<步骤26>化合物(34)可以通过化合物(33)进行还原反应来制备。

还原剂的例子包括碱金属氢化物、金属氢配合物、硼烷复合物，等等。每1mol化合物(33)，还原剂的使用数量通常为大约0.25-50mol，优选大约0.5-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、芳香烃、饱和烃、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-78-100℃，优选-30-80℃。

<步骤27>化合物(33)可以通过化合物(34)进行氧化反应来制备。

按照常规方法，使用氧化剂来进行该反应。

氧化剂的例子包括：金属盐或金属氧化物，例如，氧化铬(VI)、氯铬酸吡啶、二氧化锰等等，以及有机氧化剂，例如邻碘酰基苯甲酸(IBX)、1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂高碘烷)等等。每1mol化合物(34)，氧化剂的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-50mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、芳香烃、饱和烃、腈、酯、醚、亚砜、水、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.1-48小时，优选0.1-24小时。

反应温度通常是-78-150℃，优选-78-100℃。

<步骤28>化合物(33)，其中R′是R⁹，可以通过化合物(35)(其中L³是离去基团)与化合物(36)的反应来制备。

利用与步骤24一样的方法进行该反应。

<步骤29>化合物(34)，其中R′是R⁹，可以通过化合物(35)(其中L³是氢原子)与化合物(36)的反应来制备。

利用与步骤24一样的方法进行该反应。

<步骤30>在钯催化剂的存在下，化合物(37)与氰化锌(38)反应，可以制备化合物(39)。

每1mol化合物(37)，氰化锌的使用数量通常为大约0.5-10mol，优选大约1-5mol。

钯催化剂的例子包括：醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、二叔丁基膦钯、二(三苯基膦)氯化钯(II)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)，等等。每1mol化合物(37)，钯催化剂的使用数量通常为大约0.005-1mol，优选大约0.01-1mol。

该反应通常在惰性气体(例如，氩气或氮气)氛围或惰性气体流中、在膦配体的存在下进行。上述膦配体的例子包括：叔丁基膦、三苯基膦、1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁，等等。每1mol化合物钯催化剂，膦配体的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。在必要时，可以将金属锌加入到反应系统中。每1mol化合物(37)，金属锌的使用数量通常为大约0.005-10mol，优选大约0.01-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：酰胺、醚、烃、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.5-100小时，优选1-48小时。

反应温度通常是0-200℃，优选20-150℃。

<步骤31>化合物(33)，其中R′是R⁹，可以通过化合物(39)与化合物(36)的反应来制备。

利用与步骤24一样的方法进行该反应。

<步骤32>在钯催化剂的存在下，化合物(37)与有机锡试剂(40)反应，可以制备化合物(41)。

每1mol化合物(37)，有机锡试剂(40)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应通常在惰性气体(例如，氩气或氮气)氛围或惰性气体流中、在膦配体的存在下进行。上述膦配体的例子包括：叔丁基膦、三苯基膦、1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁，等等。每1mol化合物钯催化剂，膦配体的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：烃、酰胺、醚、亚砜、腈、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-200℃，优选20-150℃。

<步骤33>化合物(33)，其中R′是甲基，可以通过化合物(41)进行酸水解反应来制备。

酸的例子包括无机酸、有机酸，等等。每1mol化合物(41)，酸或碱的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：烃、醇、醚、腈、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-150℃，优选20-100℃。

<步骤34>化合物(43a)或化合物(43b)可以通过化合物(33)与化合物(42)反应来制备。

(i)化合物(43a)可以通过化合物(33)脱水并与化合物(42)进行缩合反应来制备。

每1mol化合物(33)，化合物(42)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

当化合物(42)是盐形式时，该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱式盐、无机碱、金属氢化物、金属醇化物，等等。每1mol化合物(42)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

通过向该反应系统中加入脱水剂(例如，分子筛等等)、对甲苯磺酸、氯化锌、磷酰氯、三氟化硼、四氯化钛、乙酸、三氟乙酸等等，或通过使用Dean-Stark分水器等等除去反应系统中产生的水，或通过它们的组合方式，可以促进该反应。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、烃、酯、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-150℃，优选20-100℃。

(ii)化合物(43b)可以通过化合物(33)与化合物(42)进行还原胺化反应来制备(例如，描述在下列文献中的方法：。4th ed.,Jikken Kagaku Koza,vol.20,pages282-284and366-368(Japan Chemical Society)；J.Am.Chem.Soc.,vol.93,pages2897-2904,1971；Synthesis,page135,1975,or the like)。

在该反应中，通过亚胺化合物(通过化合物(33)的脱水反应来制备)与化合物(42)进行还原反应，制备化合物(43b)。

每1mol化合物(33)，化合物(42)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

通过向该反应系统中加入脱水剂(例如，分子筛等等)、对甲苯磺酸、氯化锌、磷酰氯、三氟化硼、四氯化钛、乙酸、三氟乙酸等等，或通过使用Dean-Stark分水器等等除去反应系统中产生的水，或通过它们的组合方式，可以促进该脱水反应。

通常，按照常规方法，使用还原剂进行还原反应。还原剂的例子包括：金属氢化物，例如氢化铝、二异丁基氢化铝、三丁基氢化锡等等，金属氢配合物，例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等等，硼烷复合物，例如硼烷四氢呋喃复合物、硼烷二甲硫醚复合物、甲基吡啶-硼烷复合物等等，烷基硼烷，例如1,1,2-三甲基丙基硼烷、二(3-甲基-2-丁基)硼烷等等，等等。

每1mol化合物(33)，还原剂的使用数量通常为大约0.25-10mol，优选大约0.5-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、醇、醚、腈、酯、烃、酰胺、有机酸、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.1-100小时，优选0.5-24小时。

反应温度通常是-20-200℃，优选0-100℃。

<步骤35>化合物(8a)可以由化合物(43a)或化合物(43b)来制备。

(i)例如，使用催化剂进行该反应，例如，钯-炭、氢氧化钯、钯黑、二氧化铂、Raney镍、Raney钴等等。相对于化合物(43a)或化合物(43b)，催化剂的使用数量通常是大约5至大约1-1000wt％，优选大约5-300wt％。

该反应还可以使用各种氢源来代替气态氢。氢源的例子包括甲酸、甲酸铵、三乙胺甲酸盐、次膦酸钠、肼等等。每1mol化合物(43a)或化合物(43b)，氢源的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、醇、醚、酯、有机酸、酰胺、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-20-150℃，优选0-100℃。

(ii)当R¹³是羟基或任选取代的C_1-3烷氧基时，化合物(8a)可以通过化合物(43a)或化合物(43b)进行还原反应来制备。

还原剂的例子包括硼烷复合物、金属氢配合物，等等。

每1mol化合物(43a)或化合物(43b)，还原剂的使用数量通常为大约0.25-100mol，优选大约0.5-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、醇、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-50-150℃，优选-20-100℃。

<步骤36>化合物(44)可以由化合物(34)来制备。

(i)化合物(44)可以如下制备：例如，在Mitsunobu反应条件下，化合物(34)与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)进行反应(例如，描述在下列文献中的反应条件：Synthesis,1-27,1981页,Tetrahedron Lett.,vol.36,6373-6374页,1995,Tetrahedron Lett.,vol.38,pages5831-5834,1997，等等。

每1mol化合物(34)，DPPA的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

每1mol化合物(34)，该反应所使用的偶氮二甲酸酯和膦的数量通常分别为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酮、酯、亚砜、其混合溶剂，等等。

反应时间通常是0.1-100小时，优选0.5-48小时。

反应温度通常是-20-200℃，优选0-100℃。

(ii)化合物(44)还可以如下制备：例如，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，化合物(34)与DPPA反应。

每1mol化合物(34)，DBU的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：芳香烃、饱和烃、醚、酰胺、酯、腈、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-150℃，优选20-100℃。

<步骤37>化合物(46)可以由化合物(34)来制备。

通常按照常规方法，在碱的存在下，使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等等，进行该反应。

碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱式盐，等等。每1mol化合物(34)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

每1mol化合物(34)，甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等等的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

使用三苯基膦/四氯化碳、亚硫酰氯等等，该反应还可以使用本来已知的醇转化为卤化物的反应来进行。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、芳香胺、叔胺、卤代烃、烃、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-30-100℃，优选-10-60℃。

<步骤38>化合物(46)，其中L⁵是卤素原子，可以通过化合物(45)与卤化剂的反应来制备。

卤化剂的例子包括：N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、溴、氯、亚硫酰氯，等等。每1mol化合物(45)，卤化剂的使用数量通常为大约1-50mol，优选大约1-10mol。

当N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺用作卤化剂时，该反应通常如下进行：加热以及使用自由基引发剂，例如偶氮二异丁腈、过氧苯甲酰等等，光照射，或它们的组合。每1mol化合物(45)，自由基引发剂的使用数量通常为大约0.001-5mol，优选大约0.01-1mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、芳香烃、饱和烃、酯、腈、醚、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-150℃，优选20-100℃。

<步骤39>化合物(44)可以通过化合物(46)与叠氮化试剂的反应来制备。

叠氮化试剂的例子包括叠氮化钠、叠氮化铯、叠氮化四丁铵，等等。每1mol化合物(46)，叠氮化剂的使用数量通常为大约1-50mol，优选大约1-10mol。

加入冠醚，可以促进该反应。冠醚的例子包括18-冠-6，等等。每1mol化合物(46)，冠醚的使用数量通常为大约0.01-20mol，优选大约0.1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：酰胺、腈、酮、亚砜、酯、醚、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0-150℃，优选20-100℃。

<步骤40>化合物(8a)可以由化合物(44)来制备。

可以按照本来已知的方法，例如，Comprehensive OrganicTransformations(第二版，Wiley-VCH,Richard C.Larock)等等所描述的方法，或与其类似的方法，例如，氢化反应、使用三苯基膦的Staudinger反应，等等，使叠氮基转化为氨基。

<步骤41>化合物(9a)可以通过化合物(8a)与光气氯或其同等物的反应来制备。

光气的同等物的例子包括：二(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯、1,1′-羰二咪唑，等等。每1mol化合物(8a)，光气或其同等物的使用数量通常为大约0.1-100mol，优选大约0.3-10mol。

该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括叔胺、芳香胺、碱式盐，等等。每1mol化合物(8a)，碱的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、醚、烃、腈、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-50-200℃，优选-20-150℃。

在反应路线1的化合物(8)当中，例如，反应路线5的化合物(8b)、(8c)和(8d)可以按照反应路线5中所示的方法或与其类似的方法制备。

反应路线5

其中R¹³是氨基保护基，R¹⁴是任选取代的C_1-6烷基，R¹⁵是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，其它符号如上所述。

化合物(33a)可以商购，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤42>化合物(8b)可以通过化合物(33a)进行Strecker反应来制备。

该反应通常如下进行：化合物(33a)与氨或其同等物和氰化氢或其同等物缩合，得到相应的α-氨基腈(8b)。

氨的同等物的例子包括氯化铵、碳酸铵、苄胺，等等。每1mol化合物(33a)，试剂的使用数量通常为大约1-50mol，优选大约1-10mol。

氰化氢的同等物的例子包括：氰化钠、氰化钾、氰基三甲基硅烷，等等。每1mol化合物(33a)，试剂的使用数量通常为大约1-50mol，优选大约1-10mol。

通过加入路易斯酸，例如，四异丙醇钛(IV)等等，可以进行该反应。每1mol化合物(33a)，路易斯酸的使用数量通常为大约0.05-50mol，优选大约0.1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、卤代烃、醚、烃、腈、水、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.1-100小时，优选0.5-48小时。

反应温度通常是-78-200℃，优选-78-100℃。

<步骤43>化合物(43)可以通过保护化合物(8b)的氨基来制备。

按照本来已知的方法，例如，Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)描述的方法，等等，可以在该步骤中引入保护基。

<步骤44>化合物(47)可以由化合物(43)来制备。

可以按照本来已知的方法进行该反应，例如，Synthesis(vol.12，949-950页)1989所描述的方法或与其类似的方法。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括亚砜、水、其混合溶剂，等等。

反应温度通常是-30-100℃，优选0-50℃。

<步骤45>例如，化合物(48)可以通过化合物(47)进行水解反应来制备。

按照常规方法，使用酸或碱来进行该反应。

酸的例子包括无机酸、有机酸，等等。碱的例子包括无机碱、碱式盐，等等。每1mol化合物(47)，酸或碱的使用数量通常为大约0.5-100mol，优选大约1-20mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括醇、醚、水、其混合溶剂，等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.1-100小时，优选0.1-48小时。

反应温度通常是-10-200℃，优选0-150℃。

<步骤46>化合物(49)可以由化合物(33a)来制备。

可以按照本来已知的方法进行该反应，例如，ORGANICPREPARATIONS AND PROCEDURES INT.,(vol.36，391-443页)2004所描述的方法或与其类似的方法。

<步骤47>化合物(8c)可以通过化合物(49)进行水解反应来制备。

利用与步骤45一样的方法进行该反应。

<步骤48>化合物(48)可以通过保护化合物(8c)的氨基来制备。

利用与步骤43一样的方法进行该反应。

化合物(8d)可以如下制备：例如，依次按照本来已知的酯化反应、本来已知的还原反应和本来已知的保护基的脱保护反应，由化合物(48)制备。

在反应路线4的化合物(33)当中，反应路线6的化合物(33c)可以按照反应路线6中所示的方法或与其类似的方法制备。

反应路线6

其中R¹⁶是任选取代的C_1-6烷基，其它符号如上所述。

可以商购化合物(33a)和化合物(33b)，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤49>化合物(52)可以通过化合物(33b)进行溴化反应来制备。

溴化剂的例子包括溴、苯基三甲基三溴化铵、N-溴代琥珀酰亚胺等等。每1mol化合物(33b)，溴化剂的使用数量通常为大约0.5-2mol，优选大约0.8-1.5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括有机酸、醇、醚、酰胺、卤代烃、烃、水、其混合溶剂等等。

反应温度通常是-30-200℃，优选0-100℃。

<步骤50>化合物(33c)可以由化合物(52)来制备。

(i)该反应如下进行：例如，在碳酸银(I)或氧化银(I)和三氟化硼二乙醚复合物的存在下，化合物(52)与合乎需要的醇(R¹⁶OH)反应。

每1mol化合物(52)，碳酸银(I)或氧化(I)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

每1mol化合物(52)，三氟化硼二乙醚复合物的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括R¹⁶OH所对应的醇、醚、卤代烃、烃、其混合溶剂等等。

反应温度通常是-30-150℃，优选0-80℃。

(ii)该反应还可以如下进行：在碱的存在下，化合物(52)与所需要的醇(R¹⁶OH)进行反应。

碱的例子包括叔胺、碱式盐、金属氢配合物、金属醇化物、金属酰胺、烷基金属、芳基金属等等。每1mol化合物(52)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：R¹⁶OH所对应的醇、醚、酰胺、亚砜、卤代烃、烃、其混合溶剂等等。

反应温度通常是0-150℃，优选20-100℃。

<步骤51>化合物(53)可以通过化合物(33a)进行Wittig反应来制备。

该反应可以如下进行：例如，化合物(33a)与磷内鎓盐(由甲基(三苯基)膦盐和碱制备)反应。

碱的例子包括：金属醇化物、烷基金属、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(33a)，碱的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

每1mol该甲基(33a)，甲基(三苯基)膦盐的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、卤代烃、烃、亚砜、其混合溶剂等等。

反应温度通常是-78-100℃，优选0-100℃。

<步骤52>化合物(54)可以通过化合物(53)与氧化剂的反应来制备。

氧化剂的例子包括：3-氯过苯甲酸、过乙酸等等。

每1mol化合物(53)，氧化剂的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-5mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：卤代烃、有机酸、酯、醚、烃、腈、水、其混合溶剂等等。

反应温度通常是-78-150℃，优选-20-80℃。

<步骤53>在碱的存在下，化合物(54)与醇(R¹⁶OH)反应，可以制备化合物(55)。

碱的例子包括：由R¹⁶OH制备的金属醇化物、碱式盐、金属氢配合物、叔胺等等。每1mol化合物(54)，碱的使用数量通常为大约1-100mol，优选大约1-10mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：R¹⁶OH所对应的醇、酰胺、卤代烃、醚、烃、腈、水、其混合溶剂等等。

反应温度通常是-30-150℃，优选0-100℃。

<步骤54>化合物(33c)可以通过化合物(55)进行氧化反应来制备。

利用与步骤27一样的方法进行该反应。

在反应路线4的化合物(33)当中，反应路线7的化合物(33e)可以按照反应路线7中所示的方法或与其类似的方法制备。

反应路线7

其中R¹⁷是任选取代的C_1-6烷基，其它符号如上所述。

化合物(33d)可以商购，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

<步骤55>在钯(II)催化剂的存在下，化合物(33d)与醇(R¹⁷OH)反应，可以制备化合物(33e)。

钯(II)催化剂的例子包括：二(乙腈)氯化钯、氯化钯、乙酸钯等等。每1mol化合物(33d)，钯(II)催化剂的使用数量通常为大约0.005-1mol，优选大约0.01-1mol。

每1mol化合物(33d)，醇(R¹⁷OH)的使用数量通常为大约1-10mol，优选大约1-3mol。

该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：R¹⁷OH所对应的醇、醚、烃、其混合溶剂等等。

同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是0.5-48小时，优选1-24小时。

反应温度通常是0-100℃，优选20-80℃。

可以用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等，将每个反应路线获得的化合物(1)分离和纯化。此外，利用与上述已知的分离和纯化方法相似的方法，可以分离和纯化每个反应路线使用的各个原料化合物。原料化合物可以以没有经过分离的反应混合物形式在下一步中直接使用。

当化合物(1)具有异构体时，例如，旋光异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体等等，化合物(1)包括这种异构体和其混合物。例如，当化合物(1)具有旋光异构体时，由消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(1)范围内。按照本来已知的合成方法、本来已知的分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶等等)、光学拆分(例如，分馏重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法等等)，可以获得单一产物形式的这些异构体。

化合物(1)可以是晶体，晶体形式可以是单一晶体形式或晶体形式的混合物，两者都包括在化合物(1)范围内。可以按照本来已知的结晶方法，制备这种晶体。

化合物(1)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物(例如，非水合物等等)，并且两种形式都包括在化合物(1)的范围内。

同位素(例如，³H、¹⁴C ³⁵S、¹²⁵I等等)等等标记的化合物也包括在化合物(1)范围内。

化合物(1)还包括氘转化形式，其中¹H转变为²H(D)。

同位素示踪或同位素取代的化合物(1)可以用作示踪剂，例如，用于正电子发射断层扫描术(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，因此，它可用于医疗诊断领域，等等。

由于本发明的化合物具有优良的PDE2A抑制作用、显示出低毒性(例如，光毒性、急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等等，尤其是光毒性)、优越的稳定性(尤其是代谢稳定性)、药物动力学(吸收、分配、代谢、排出等等)和高溶解度，所以，它用作药物。本发明的化合物对于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、马、羊、猴子、人等等)具有PDE2A抑制作用，并且可以用于预防或治疗下列疾病和症状∶

(1)精神病症(例如，短时精神障碍、分享性精神障碍(shared psychoticdisorder))，

(2)醇、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻物、肥胖症、吸入剂、阿片样物质或苯西克定诱导的精神病，

(3)妄想病症，

(4)焦虑症，

(5)运动障碍，

(6)情绪障碍，

(7)严重抑郁症，

(8)附加精神病(包括妄想症和精神分裂症)的严重抑郁症，

(9)轻微、中度或重型的严重抑郁发作，

(10)躁狂型或混合型情绪急性发作，

(11)轻度躁狂型情绪发作，

(12)带有非典型特征的抑郁发作，

(13)带有忧郁特征的抑郁发作，

(14)带有紧张特征的抑郁发作，

(15)带有产后反应的情绪发作；

(16)中风后抑郁症，

(17)精神抑郁病症，

(18)轻度抑郁症，

(19)自闭症；

(20)药瘾，

(21)神经变性病症，

(22)与脑创伤相关的神经变性，

(23)与中风相关的神经变性，

(24)与脑梗塞相关的神经变性，

(25)与血糖过低相关的神经变性，

(26)与癫痫发作相关的神经变性，

(27)与神经毒素相关的神经变性，

(28)多系统萎缩，

(29)阿尔茨海默氏病，

(30)痴呆，

(31)多发脑梗塞性痴呆，

(32)酒精中毒性痴呆或其它药物相关的痴呆，

(33)与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆，

(34)与亨廷顿舞蹈症或帕金森氏症相关的痴呆，

(35)AIDS相关的痴呆，

(36)额颞痴呆，

(37)精神错乱，

(38)遗忘症，

(39)创伤后精神紧张性障碍，

(40)智力迟钝，

(41)学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍)，

(42)注意力缺陷/机能亢进障碍；

(43)年龄相关的认知降低，

(44)经前烦躁不安障碍，

(45)精神分裂症的精神病后的抑郁症，

(46)双相性精神障碍(包括I型双相障碍和II型双相障碍)，

(47)循环性精神障碍，

(48)帕金森氏症，

(49)亨廷顿舞蹈症，

(50)偏执，

(51)精神分裂症(例如，妄想型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症，未分型精神分裂症，残余型精神分裂症)，

(52)精神分裂症样的障碍，

(53)妄想类型或抑郁类型的情感分裂性精神障碍，

(54)偏执类型的人格障碍，

(55)精神分裂型的人格障碍，

(56)肥胖症，

(57)代谢性综合症，

(58)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，

(59)葡萄糖耐受不良，

(60)肺炎，和/或

(61)骨关节炎。

尤其是，本发明的化合物可用于预防或治疗精神分裂症和阿尔茨海默氏疾病。

由于本发明的化合物具有优越的代谢稳定性，所以，它可以对上述疾病具有出色的治疗效果，甚至在小剂量条件下。

由于本发明的化合物具有低毒性，所以，按照本来已知的方法作为药物制剂的制备方法(例如，Japanese Pharmacopoeia等等所描述的方法)，使用单独的本发明化合物，或使用本发明的化合物以及药理学可接受的载体，以下列形式获得含有本发明化合物的药物组合物(下文称为“本发明的药物”)：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口腔可分解的膜剂、口腔粘膜贴片膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等。可以安全地口腔或胃肠外给药(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠、阴道、腹膜内、瘤体内、肿瘤近端给药、给予至病变，等等)。

本文中，药理学可接受的载体的实例包括各种通常用作制剂物质的有机或无机载体物质，对于固体制剂来说，以赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂形式加入；对于液体制剂来说，以溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或抚慰剂形式加入，等等。在必要时，还可以恰当地使用合适数量的制剂的添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、保湿剂等等。

赋形剂的例子包括：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、预凝淀粉、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝镁，等等。

润滑剂的例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅，等等。

粘合剂的例子包括：预凝淀粉、微晶纤维素、蔗糖、阿拉伯胶、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠等等。

崩解剂的例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸、低取代的羟丙基纤维素等等。

溶剂的例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer′s溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉子油等等。

增溶剂的例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等等。

悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；以及亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚山梨酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等等。

等渗剂的例子包括：葡萄糖、山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等等。

缓冲剂的例子包括缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。

抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。

防腐剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。

抗氧化剂的优选例子包括：亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚等等。

着色剂的例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素红2和3号、食品色素黄4和5号、食品色素蓝1和2)、不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性的食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)，等等。

甜味剂的例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜、蛇菊等等。

同时，本发明化合物在本发明药物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，例如，大约0.1-100wt％，优选大约0.1-95wt％。

同时，本发明化合物的剂量根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，例如，对于口服给予精神分裂症患者(成年人，大约60kg体重)来说，通常为大约0.1-大约20mg/kg体重，优选大约0.2-大约10mg/kg体重，更优选大约0.5-大约10mg/kg体重，优选，根据症状，每天给药一次至若干次(例如，一次至三次)。

可以以单一活性物质形式给予本发明的化合物，或可以与其它药物组合给予，例如，治疗精神病(尤其是精神分裂症和双相性精神障碍)、强迫性的强制病症、重度抑郁症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏疾病、认知障碍、记忆丧失等等所使用的其它药物(在下文中，简写为并用药物)。

并用药物的例子包括：烟碱α7激动剂、烟碱α7部分激动剂、烟酸α7正向别构调节剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDE10抑制剂、其它PDE抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金(ampakines)、甘氨酸转运体1抑制剂、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、选择性的血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、三重再摄取抑制剂、大麻素调节剂、胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏(galantamine))，等等。

此外，并用药物的例子包括但不局限于：其它合适的精神分裂症药物(例如，氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、帕潘立酮(Paliperidone)、富马酸喹硫平等等)、双相性精神障碍药物(例如，锂、奥氮平、阿立哌唑、丙戊酸等等)、帕金森氏症药物(例如，左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋(Tolcapone)、丙环定、三己芬迪、苯扎托品等等)、治疗重度抑郁症使用的试剂(例如，阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、安非他酮、艾司西酞普兰、米尔塔扎平(Mirtazapine)、文拉法新、度洛西汀等等)、治疗阿尔茨海默氏疾病使用的药物(例如，加兰他敏(Galantamine)、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、美金胺(Memantine)、新托平、司来吉兰、雌激素、氯碘羟喹等等)、治疗痴呆使用的药物(例如，硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明等等)、治疗癫痫使用的药物(例如，苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、乙琥胺、加巴喷丁、Solfeton、Felbatol等等)、治疗多发性硬化使用的药物(例如，托特罗定、奥昔布宁(Oxybutynin)、氧可酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、格拉默(Glatiramer)等等)、治疗亨廷顿氏舞蹈症使用的药物(例如，阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、四苯纳嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平、利培酮等等)、治疗糖尿病使用的药物[例如，PPAR配体(例如，激动剂或拮抗剂，例如罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮等等)、胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲药物，例如优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列甲嗪等等，以及非磺酰基促泌剂)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇、伏格列醇等等)、胰岛素增敏剂(例如，PPAR-γ激动剂(例如，格列酮)；双缩胍、PTP-1b抑制剂、DPP-IV抑制剂、11beta-HSD抑制剂等等)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(例如，胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍(例如，格华止、格华止XR等等))、胰岛素和胰岛素衍生物(包括长期和短期作用形式以及胰岛素的制剂)]、抗肥胖药物[例如，β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如，阿索开)、食欲抑制剂(例如，西布曲明)、脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)，等等]。

对并用药物的剂型没有特别限制，只要在给药的时候将本发明的化合物与并用药物组合即可。这种剂型的例子如下∶

(1)同时配制本发明化合物与并用药物所获得的单一制剂的给药形式，

(2)通过相同给药途径同时给予两种制剂，通过单独配制本发明的化合物和并用药物获得这两种制剂，

(3)通过相同给药途径在不同时间给予两种制剂，通过单独配制本发明的化合物和并用药物获得这两种制剂，

(4)通过不同给药途径同时给予两种制剂，通过单独配制本发明化合物和并用药物获得这两种制剂，

(5)通过不同给药途径在不同时间给予通过本发明化合物和并用药物的独立制剂所获得的两种制剂(例如，按照本发明的化合物、而后并用药物的次序给予，或按照反顺序给予)。

下面概括了这些给药形式，并且简写为本发明的组合药物。

当给予本发明的组合药物时，可以同时给予并用药物和本发明的化合物。或者，可以在给予并用药物之后给予本发明的化合物，或可以在给予本发明的化合物之后给予并用药物。当在不同时间给药时，时间差取决于所给予的活性成份、药物形式和给药方法。

例如，当首先给予并用药物或其药物组合物时，可以在给予并用药物或其药物组合物之后，在1分钟至三天之内给予本发明的化合物或其药物组合物，优选，在10分钟至1天之内，且更优选，在15分钟至1小时之内。例如，当首先给予本发明的化合物或其药物组合物时，可以在给予本发明的化合物或其药物组合物之后，在1分钟至1天之内给予并用药物或其药物组合物，优选，在10分钟至6小时之内，且更优选，在15分钟至1小时之内。

如果没有并用药物的副作用问题，则可以使用任何剂量。并用药物的剂量根据剂量、给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化。例如，在口服给予精神分裂症患者(成人，体重大约60kg)的情况下，剂量范围通常是大约0.1至20mg/kg体重，优选大约0.2至10mg/kg体重，且更优选大约0.5至10mg/kg体重。优选，每天给予一次至若干次(例如，一次至三次)该剂量。

如果本发明的化合物与并用药物组合使用，考虑到各个药物的相反效果，可以将各个剂量降低到安全范围之内。

本发明的组合药物显示出低毒性。例如，可以按照已知的方法，将本发明的化合物或(和)并用药物与药用载体混合，制备药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片剂和膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射溶液、栓剂、缓释药物，等等。可以口服或非口服(例如，包括局部、直肠和静脉途径，等等)安全地给予这些组合物。

用于制备本发明的组合药物的药用载体，可以与上述本发明的药物所使用的载体相同。

可以基于给药患者、给药途径、疾病等等来恰当地选择本发明化合物和并用药物在本发明的组合药物中的混合比例。

如果两种或多种药物组合使用，则可以以合适比例，将本发明的组合药物中的并用药物组合。

可以基于临床使用剂量，合适地选择并用药物的剂量。另外，可以基于给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、组合使用药等等，合适地选择本发明化合物和并用药物之间的混合比例。例如，如果给药患者是人时，相对于1重量份数的本发明化合物，并用药物的使用数量可以是大约0.01至100重量份数。

例如，本发明化合物在本发明的组合药物中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于整个制剂，其在大约0.01至99.9wt％的范围内，优选大约0.1至50wt％，且更优选大约0.5至20wt％。

例如，并用药物在本发明的组合药物中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于整个制剂，其在大约0.01至99.9wt％的范围内，优选大约0.1至50wt％，且更优选大约0.5至20wt％。

例如，添加剂(例如，载体)在本发明的组合药物中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于整个制剂，其在大约1至99.99wt％的范围内，优选大约10至90wt％。

当独立配制本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同含量。

由于剂量可以在如上所述的各种条件下波动，所以，低于上述剂量的剂量是足够的，或需要给予超过该范围的剂量。

实施例

在下文中，参照实施例、制剂实施例和实验实施例来更详细地解释本发明，但这些实施例仅仅是举例说明，不限制本发明，并且可以在本发明范围内进行改变。在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，％是指wt％。

在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

利用Fourier变换类型NMR，测定¹H-NMR(质子核磁共振波谱)。不描述很轻的质子(例如羟基、氨基等等)的峰。

在下面的参比实施例和实施例中，质谱(MS)、核磁共振波谱(NMR)和熔点是用下列装置的。

利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用API(气压流电离、常压化学电离)方法或ESI(电喷雾离子化)方法。数据表示测定值(实测值)。通常，观察分子离子峰。在化合物具有一个氨基(-NH₂)的情况下，可以观察到除去NH₃之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

实施例1

N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

向甘氨酸甲酯盐酸盐(1.98g)和2-氯-3-硝基吡啶(2.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(16.0mL)溶液中加入三乙胺(5.50mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.25g)。

MS(API+):[M+H]⁺212.0。

B)3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(50.0mg)的乙醇(3.00mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，50.0mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并滤出催化剂。将滤液在70℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(23.5mg)。

MS(API+):[M+H]⁺150.2。

C)N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-亚胺

向1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(25.0g)的乙醇(300mL)溶液中加入盐酸羟胺(11.6g)和三乙胺(17.0g)。将该反应混合物在回流下加热3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(26.7g)。

MS(API+):[M+H]⁺180.0。

D)1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺

向N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-亚胺(12.4g)的乙醇(300mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，8.19g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出不溶物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.56g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.76(3H,t,J＝7.4Hz),1.30-1.64(2H,m),1.87(2H,brs),3.63(1H,t,J＝6.7Hz),3.72(3H,s),6.74-6.91(2H,m),7.15-7.29(2H,m)。

E)1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺盐酸盐

向1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(6.74g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入1M氯化氢/二乙醚溶液(50mL)。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并过滤收集沉淀的固体。用乙酸乙酯洗涤获得的固体，减压干燥，得到标题化合物(7.46g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.73(3H,t,J＝7.4Hz),1.66-1.87(1H,m),1.89-2.10(1H,m),3.76(3H,s),3.96-4.11(1H,m),6.91-7.03(2H,m),7.36-7.50(2H,m),8.51(3H,brs)。

F)N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向在四氢呋喃(5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(1mL)的混合溶剂中的3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(23.5mg)溶液中加入三乙胺(65.9μl)和二(三氯甲基)碳酸酯(46.8mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，并在0℃向其中加入三乙胺(65.9μl)和1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺盐酸盐(159mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用己烷/异丙醚结晶，得到标题化合物(6.3g)。

MS(API-):[M-H]^-339.0。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.79-1.00(3H,m),1.76-1.97(2H,m),3.78(3H,s),4.68(2H,s),4.83(1H,q,J＝7.2Hz),6.86(2H,d,J＝8.7Hz),6.96(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.08-7.37(3H,m),7.97(1H,dd,J＝5.1,1.3Hz),9.69(1H,brs),10.35(1H,d,J＝7.6Hz)。

实施例2

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯

在室温下，向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(25.0g)的甲苯(300mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(17.3g)。向该反应混合物中加入N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液，将该混合物在60℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(25.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.39-7.52(2H,m),8.01-8.11(2H,m)。

B)N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温下，向4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(25.0g)的甲苯(240mL)溶液中加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(13.0g)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(36.0g)。将该反应混合物在60℃下搅拌1小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯)，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(16.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.27(3H,s),3.55(3H,s),7.35-7.51(2H,m),7.64-7.83(2H,m)。

C)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮

在冰冷却下，向N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(16.1g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(97mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入0.5M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用0.5M盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(12.7g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.09(3H,t,J＝7.2Hz),3.07(2H,q,J＝7.2Hz),7.45-7.56(2H,m),8.04-8.15(2H,m)。

D)N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-亚胺

向1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮(12.7g)的乙醇(120mL)溶液中加入盐酸羟胺(4.86g)和三乙胺(7.08g)。将该反应混合物在回流下加热4小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(13.8g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.04(3H,t,J＝7.6Hz),2.72(2H,q,J＝7.6Hz),7.32-7.44(2H,m),7.71-7.81(2H,m),11.31(1H,s)。

E)1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-胺

向N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-亚胺(13.8g)的乙醇(130mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，3.0g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出不溶物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(11.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.77(3H,t,J＝7.2Hz),1.48-1.63(2H,m),3.76(1H,t,J＝6.8Hz),7.27(2H,d,J＝8.4Hz),7.45(2H,d,J＝8.4Hz)。

F)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐

向在乙酸乙酯(70mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中的1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺(11.3g)的溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(40mL)。将该反应混合物搅拌20分钟，减压蒸发溶剂，向其中加入二乙醚。过滤收集沉淀的固体，用二乙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(10.12g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.76(3H,t,J＝7.4Hz),1.70-2.11(2H,m),4.20(1H,dd,J＝9.1,5.7Hz),7.39-7.53(2H,m),7.61-7.71(2H,m),8.63(3H,brs)。

G)2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺395.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.96(3H,t,J＝7.4Hz),1.76-1.96(2H,m),4.67(2H,s),4.90(1H,q,J＝7.2Hz),6.99(1H,dd,J＝7.6,4.9Hz),7.12-7.25(3H,m),7.30-7.42(2H,m),7.99(1H,dd,J＝5.1,1.7Hz),9.91(1H,s),10.46(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例3

N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺226.1。

B)7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐

向N-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(1.16g)的乙醇溶液(100mL)中加入10％钯-炭(含有50％水，1.00g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并滤出催化剂。将滤液在70℃下搅拌4小时，向其中加入5-10％盐酸/甲醇(10mL)溶液，并将该混合物在70℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将获得的残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(1.02g)。

MS(API+):[M+H]⁺164.2。

C)N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺355.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.82(3H,t,J＝7.2Hz),1.67-1.83(2H,m),2.24(3H,s),3.72(3H,s),4.39(2H,d,J＝0.8Hz),4.70(1H,q,J＝7.1Hz),6.83-6.92(2H,m),7.12(1H,d,J＝1.5Hz),7.17-7.26(2H,m),7.81-7.88(1H,m),10.11(1H,d,J＝7.6Hz),10.78(1H,brs)。

实施例4

7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向在四氢呋喃(10mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中的7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐(200mg)的溶液中加入三乙胺(838μl)和二(三氯甲基)碳酸酯(297mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时，在0℃，向其中加入三乙胺(698μl)和1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-胺盐酸盐(1.28g)的溶液(在四氢呋喃(3mL)和N,N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合溶剂中)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，得到粗品。用HPLC纯化粗品(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH₄HCO₃))，将获得的馏份减压浓缩，将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(56.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺409.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.76-0.95(3H,m),1.78(2H,quin,J＝7.2Hz),2.25(3H,s),4.38(2H,s),4.80(1H,q,J＝7.2Hz),7.13(1H,d,J＝1.9Hz),7.28-7.37(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.86(1H,d,J＝1.5Hz),10.21(1H,d,J＝7.2Hz),10.81(1H,brs)。

实施例5

光学活性的7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝850/150)拆分消旋的7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(56.3mg)，得到保留时间较短的标题化合物(10.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.4Hz),1.85(2H,quin,J＝7.3Hz),2.31(3H,s),4.66(2H,s),4.89(1H,q,J＝6.9Hz),7.03(1H,d,J＝1.5Hz),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.30-7.39(2H,m),7.83(1H,d,J＝1.1Hz),9.31(1H,s),10.33(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例6

用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝850/150)拆分消旋的7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(56.3mg)，得到保留时间较长的标题化合物(9.00mg)。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.4Hz),1.85(2H,quin,J＝7.3Hz),2.31(3H,s),4.66(2H,s),4.89(1H,q,J＝6.9Hz),7.04(1H,d,J＝1.5Hz),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.29-7.38(2H,m),7.83(1H,d,J＝1.1Hz),9.49(1H,s),10.33(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例7

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-乙烯基苯基三氟甲基醚

在冰冷却下，用5分钟向2-甲基丙-2-醇化钾(6.10g)的四氢呋喃(80mL)悬浮液中加入甲基(三苯基)碘化膦(22.1g)。将该反应混合物搅拌30分钟，并慢慢地向其中加入4-(三氟甲氧基)苯甲醛(8.00g)的四氢呋喃(20mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚)，得到标题化合物(5.30g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.30(1H,d,J＝10.8Hz),5.75(1H,d,J＝17.7Hz),6.72(1H,dd,J＝17.7,10.8Hz),7.19(2H,d,J＝7.8Hz),7.44(2H,d,J＝6.9Hz)。

B)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)氧杂环丙烷

在室温下，向4-乙烯基苯基三氟甲基醚(5.30g)的氯仿(50mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(11.4g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并依次用硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/二氯甲烷)，得到标题化合物(4.20g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.76(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),3.16(1H,dd,J＝5.2,4.0Hz),3.87(1H,dd,J＝4.0,2.8Hz),7.20(2H,d,J＝8.0Hz),7.31(2H,d,J＝8.0Hz)。

C)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇

在室温下，向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)氧杂环丙烷(4.20g)的N,N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入甲醇钠(5.56g)。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并向其中加入乙酸乙酯。将该混合物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.75g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.87(1H,d,J＝2.7Hz),3.33-3.45(4H,m),3.55(1H,dd,J＝9.6,3.0Hz),4.92(1H,d,J＝8.7Hz),7.22(2H,d,J＝8.1Hz),7.43(2H,d,J＝8.7Hz)。

D)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在室温下，向2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(2.70_g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)(6.28g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并滤出不溶物质。将滤液依次用硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷)，得到标题化合物(2.00g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.51(3H,s),4.68(2H,s),7.30(2H,d,J＝8.0Hz),8.02(2H,d,J＝9.2Hz)。

E)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

在室温下，向2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(2.00g)的乙醇(80mL)溶液中加入碳酸钾(4.70g)和盐酸羟胺(1.18g)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(1.50g)N-羟基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺。在室温下，向获得的粗品(1.50g)N-羟基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺的甲醇(50mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，0.20g)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.72-3.40(4H,m),3.49(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),4.22(1H,dd,J＝8.1,3.6Hz),7.20(2H,d,J＝8.1Hz),7.42(2H,d,J＝8.1Hz)。

F)4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

在冰冷却下，向在N,N-二甲基乙酰胺(60mL)和吡啶(10mL)的混合溶剂中的3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.00g)的溶液中慢慢地加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.62g)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，并向其中加入水。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(2.09g)。

MS(API+):[M+H]⁺315.0。

G)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(157mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入2-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙胺(118mg)和三乙胺(191μl)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(102mg)。

MS(API+):[M+H]⁺411.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.55-3.71(2H,m),4.33-4.50(2H,m),4.99-5.13(1H,m),7.11(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.27-7.39(3H,m),7.42-7.53(2H,m),8.00(1H,dd,J＝4.9,1.7Hz),10.51(1H,d,J＝7.4Hz),10.83(1H,brs)。

实施例8

光学活性的2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝400/600)，将消旋的2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(907mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(429mg)。

MS(API+):[M+H]⁺395.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.88(3H,t,J＝7.3Hz),1.70-1.90(2H,m),4.41(2H,s),4.81(1H,q,J＝7.0Hz),7.11(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.26-7.38(3H,m),7.38-7.51(2H,m),8.02(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.35(1H,d,J＝7.2Hz),10.83(1H,brs)。

实施例9

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝400/600)，将消旋的2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(907mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(439mg)。

MS(API+):[M+H]⁺395.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.88(3H,t,J＝7.3Hz),1.70-1.89(2H,m),4.41(2H,s),4.81(1H,q,J＝6.9Hz),7.10(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.25-7.37(3H,m),7.38-7.51(2H,m),8.02(1H,dd,J＝5.1,1.7Hz),10.34(1H,d,J＝7.5Hz),10.82(1H,brs)。

实施例10

8-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺226.1。

B)8-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(1.31g)的乙醇溶液(120mL)中加入10％钯-炭(含有50％水，1.00g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并滤出催化剂。将滤液在80℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(870mg)。

MS(API+):[M+H]⁺164.2。

C)8-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤F-G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.4Hz),1.75-1.95(2H,m),2.32(3H,s),4.54-4.74(2H,m),4.89(1H,q,J＝7.2Hz),6.82-6.91(1H,m),7.16(2H,d,J＝7.7Hz),7.29-7.40(2H,m),7.90(1H,d,J＝5.1Hz),8.33(1H,brs),10.33(1H,d,J＝7.4Hz)。

实施例11

6-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-硝基苯基6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

利用与实施例1的步骤A、实施例10的步骤B和实施例7的步骤F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺164.2。

B)6-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.96(3H,t,J＝7.5Hz),1.77-1.97(2H,m),2.47(3H,s),4.65(2H,s),4.90(1H,q,J＝7.0Hz),6.83(1H,d,J＝7.9Hz),7.17(2H,d,J＝7.9Hz),7.31-7.39(2H,m),7.50-7.58(1H,m),8.79(1H,brs),10.65(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例12

N-(2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-胺盐酸盐

利用与实施例2的步骤C-F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+),found:217.1。

B)N-(2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.89-1.02(6H,m),1.92-2.18(1H,m),4.57-4.73(2H,m),4.76-4.92(1H,m),6.96-7.06(1H,m),7.09-7.22(3H,m),7.24-7.35(2H,m),8.03(1H,dd,J＝5.1,1.7Hz),8.74(1H,brs),10.60(1H,d,J＝7.9Hz)。

实施例13

N-(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)氨基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯

在-78℃，向1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(31.1mL)，并将该混合物在氮气氛中、在相同温度下搅拌50分钟。在相同温度下，向其中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(6.23g)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，将该反应混合物加入到1M盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到粗品(2.50g)氧代-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯。利用与实施例2的步骤D-E一样的方法，由获得的粗品获得标题化合物(590mg)。

MS(API+):[M+H]⁺264.1。

B)((叔丁氧羰基)氨基)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯

向氨基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(590mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入二碳酸叔丁基酯(430mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2天，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(952mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.53(9H,s),3.99-4.33(2H,m),5.32(1H,d,J＝6.8Hz),5.63(1H,brs),7.19(2H,d,J＝7.9Hz),7.41(2H,d,J＝8.7Hz)。

C)(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在冰冷却下，向氢化铝锂(41.8mg)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中加入((叔丁氧羰基)氨基)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向其中加入无水硫酸镁，而后向其中依次加入一滴水和乙酸乙酯，并使用硅藻土滤出不溶物质。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(54.8mg)。

MS(API-):[M-H]^-320.1。

D)N-(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(52mg)中加入2M氯化氢/乙醇溶液(2mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌2分钟，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.045mL)和4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(50.9mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到含有N-(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺的粗品。将获得的粗品用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(32.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺397.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.51-3.80(2H,m),4.29-4.53(2H,m),5.09(1H,t,J＝5.1Hz),7.11(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.28-7.35(4H,m),7.40-7.51(2H,m),8.01(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.39(1H,d,J＝7.2Hz),10.79(1H,brs)。

实施例14

N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

将1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(2.20mL)用四氢呋喃(5mL)稀释，并在0℃向其中加入((叔丁氧羰基)氨基)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(200mg)。将该反应混合物在相同温度下搅拌2小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(78mg)。

MS(API-):[M-H]^-348.2。

B)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例13的步骤D一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺425.0。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.70(1H,s),4.55-4.76(2H,m),4.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.02(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.13-7.22(3H,m),7.37-7.46(2H,m),8.07(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),8.51(1H,s),10.93(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例15

N-(环丙基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-环丙基-N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺(methanimine)

利用与实施例2的步骤D一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺246.1。

B)1-环丙基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺

向1-环丙基-N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺(4.2g)的乙醇(100mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，1.823g)。将该反应混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时，向其中加入2M氯化氢/乙醇溶液(1mL)，并将该混合物在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(45mL)，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚，并将沉淀的固体用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，得到1-环丙基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.924g)。

MS(API+),实测值∶215.2。

C)1-环丙基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐

利用与实施例2的步骤F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+),实测值∶215.1。

D)N-(环丙基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺407.0。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.35-0.55(2H,m),0.55-0.69(2H,m),1.14-1.31(1H,m),4.43-4.55(1H,m),4.59-4.77(2H,m),7.00(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.11-7.22(3H,m),7.38-7.48(2H,m),8.01(1H,dd,J＝5.1,1.7Hz),8.38(1H,brs),10.44(1H,d,J＝7.5Hz)。

实施例16

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-胺

向1-丁基-N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺(4.2g)的乙醇(100mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，1.823g)。将该反应混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时，向其中加入2M氯化氢/乙醇溶液(1mL)，并将该混合物在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(45mL)，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚，并将沉淀的固体用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，得到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-胺(0.524g)。

MS(API+),实测值∶217.2。

B)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-胺盐酸盐

利用与实施例2的步骤F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+),实测值∶233.2。

C)2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.0。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.86-1.01(3H,m),1.23-1.51(2H,m),1.68-1.94(2H,m),4.58-4.75(2H,m),4.96(1H,q,J＝7.5Hz),7.00(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.10-7.22(3H,m),7.31-7.38(2H,m),8.00(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),8.99(1H,s),10.40(1H,d,J＝7.5Hz)。

实施例17

1-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

在冰冷却下，向3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.40g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中慢慢地加入1M1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷钾/四氢呋喃溶液(6.6mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在相同温度下，向其中慢慢地加入甲基碘(2.00g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.10g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.33(3H,s),4.18(2H,s),6.73(1H,dd,J＝8.0,5.2Hz),7.06(1H,d,J＝7.2Hz),7.78(1H,d,J＝4.4Hz)。

B)4-硝基苯基1-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

向在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和吡啶(1mL)的混合溶剂中的1-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.40g)的溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.75g)。将该反应混合物在45℃下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.30g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.43(3H,s),4.67(2H,s),7.28(1H,dd,J＝8.1,4.8Hz),7.42-7.47(3H,m),8.26-8.33(3H,m)。

C)1-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝7.5Hz)1.83-1.93(2H,m),3.36(3H,s),4.69(2H,s),4.91(1H,q,J＝6.9Hz),7.09(1H,dd,J＝7.8,5.1Hz),7.18(2H,d,J＝8.4Hz),7.27-7.37(3H,m),8.02(1H,d,J＝4.8Hz),10.31(1H,d,J＝7.5Hz)。

实施例18

N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-(N-羟基丙亚胺酰基)苯酚(4-(N-hydroxypropanimidoyl)phenol)利用与实施例1的步骤C一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺166.1。

B)4-(1-氨基丙基)苯酚

利用与实施例1的步骤D一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.74(3H,t,J＝7.5Hz),1.36-1.62(2H,m),3.56(1H,t,J＝6.6Hz),6.59-6.72(2H,m),7.02-7.14(2H,m)。

C)(1-(4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向4-(1-氨基丙基)苯酚(10.4g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入三乙胺(11.5mL)和二碳酸二叔丁酯(19.1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的固体与己烷/乙酸乙酯一起研磨，用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(13.8g)。

MS(API-):[M-H]^-250.2。

D)(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

在氯二氟甲烷氛围中，在冰冷却下，向(1-(4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(833mg)和苄基三乙基氯化铵(226mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中慢慢地加入8M氢氧化钠水溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(832mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.81(3H,t,J＝7.3Hz),1.35(9H,s),1.49-1.71(2H,m),4.26-4.45(1H,m),6.90-7.47(6H,m)。

E)叔丁基1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐

向(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸酯(830mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(10mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(643mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.75(3H,t,J＝7.3Hz),1.67-2.10(2H,m),4.06-4.24(1H,m),6.99-7.62(5H,m),8.51(3H,brs)。

F)N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺377.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.86(3H,t,J＝7.3Hz),1.67-1.91(2H,m),4.41(2H,s),4.77(1H,q,J＝7.0Hz),6.91-7.50(7H,m),7.94-8.10(1H,m),10.30(1H,d,J＝7.5Hz),10.82(1H,brs)。

实施例19

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

向甘氨酸甲酯盐酸盐(13.9g)和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(5.0g)的乙醇(100mL)溶液中加入三乙胺(15.4mL)。将该反应混合物在回流下加热5小时，并减压蒸发溶剂。将残余物与水一起研磨，并过滤收集固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(5.09g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.82(3H,s),4.43(2H,d,J＝5.2Hz),8.63(1H,d,J＝2.0Hz),8.68(1H,d,J＝2.4Hz),8.74(1H,s)。

B)7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(5.09g)的乙醇(200mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(20.6g)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯/乙醇中，用饱和氨水溶液将该溶液的pH值调节至9，并使用硅藻土滤出不溶物质。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.10g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.04(2H,s),7.05(1H,d,J＝1.6Hz),7.61(1H,s),7.93(1H,s),10.61(1H,brs)。

C)4-硝基苯基2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

向在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和吡啶(0.5mL)的混合溶剂中的7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(300mg)的溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(418mg)。将该反应混合物在45℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(220mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.63(2H,s),7.45(2H,d,J＝8.8Hz),7.57(1H,s),8.31(2H,d,J＝9.2Hz),8.44(1H,s)。

D)2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-硝基苯基2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(220mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(191mg)和三乙胺(0.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到粗品。将获得的粗品用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(72mg)。

MS(API+):[M+H]⁺463.2。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝4.0Hz)1.84-1.92(2H,m),4.71(2H,s),4.91(1H,q,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),7.33-7.36(3H,m),8.28(1H,s),9.62(1H,s),10.33(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例20

2-氧代-7-苯基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-碘代-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(140mg)、苯基硼酸(49mg)和四(三苯基膦)钯(0)(37mg)的1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(2mL)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(72mg)。

MS(API+):[M+H]⁺471.3。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.98(3H,t,J＝7.2Hz),1.87-1.93(2H,m),4.71(1H,d,J＝1.2Hz),4.92(1H,q,J＝6.8Hz),7.18(2H,d,J＝7.6Hz),7.36-7.38(3H,m),7.41-7.45(1H,m),7.47-7.51(2H,m),7.55-7.57(2H,m),8.24(1H,d,J＝2.0Hz),8.79(1H,s),10.41(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例21

6-溴-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

A)N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯

在室温下，向3,5-二溴吡嗪-2-胺(16.0g)和碳酸铯(26.7g)的N,N-二甲基甲酰胺(90mL)溶液中慢慢地加入2-氯乙基乙酸酯(8.1mL)。将该反应混合物在65℃下、在氮气氛中搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.6g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.31(3H,t,J＝7.2Hz),4.16(2H,d,J＝5.6Hz),4.25(2H,q,J＝7.2Hz),5.75(1H,brs),8.04(1H,s)。

B)7-溴-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

在室温下，向N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯(4.20g)和2,4-二甲氧基苄基胺(2.20g)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5mL)。使用微波，将该反应混合物在135℃下搅拌2.5小时，冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用甲醇结晶，得到标题化合物(1.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.77(3H,s),3.81(3H,s),4.29(2H,s),4.92(1H,s),5.22(2H,s),6.38-6.42(2H,m),7.10(1H,d,J＝8.1Hz),7.67(1H,s)。

C)6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向7-溴-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.7g)的四氢呋喃(45mL)溶液中慢慢地加入三光气(0.81g)。将该反应混合物在50℃下搅拌2.5小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用四氢呋喃(30mL)稀释，并在室温下，将该混合物慢慢地加入到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(1.26g)和三乙胺(2.15mL)的四氢呋喃(45mL)溶液中。将该反应混合物在60℃下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.93(3H,t,J＝7.2Hz),1.79-1.91(2H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.72(2H,dd,J＝18.8,14.8Hz),4.86(1H,q,J＝7.2Hz),5.23(2H,dd,J＝16.8,14.4Hz),6.38-6.41(2H,m),7.15-7.20(3H,m),7.27-7.33(2H,m),7.88(1H,s),9.69(1H,d,J＝7.2Hz)。

D)6-溴-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

在室温下，6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺(300mg)中加入三氟乙酸(3mL)。在氮气氛中，将该反应混合物在75℃下搅拌1小时，并向其中加入水。用2M氢氧化钠水溶液将该混合物的pH值调节至10，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(40mg)。

MS(API-):[M-H]^-471.9。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.94(3H,t,J＝7.2Hz),1.83-1.91(2H,m),4.71(2H,s),4.87(1H,q,J＝7.2Hz),7.17(2H,d,J＝8.4Hz),7.31(2H,d,J＝8.4Hz),8.00(1H,s),8.42(1H,s),9.70(1H,d,J＝6.8Hz)。

实施例22

3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

A)4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

向在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中的6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺(800mg)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，120mg)。将该反应混合物在30℃、在氢气氛围中搅拌过夜，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(610mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝6.4Hz),1.85-1.91(2H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.77(2H,s),4.90(1H,q,J＝7.2Hz),5.27(2H,s),6.35(1H,dd,J＝11.2,3.2Hz),6.43(1H,d,J＝3.2Hz),6.94(1H,d,J＝11.2Hz),7.17(2H,d,J＝10.8Hz),7.34(2H,d,J＝10.8Hz),7.81(1H,d,J＝3.6Hz),7.93(1H,d,J＝3.6Hz),10.12(1H,d,J＝10.0Hz)。

B)3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

利用与实施例21的步骤D一样的方法，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-394.0。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.96(3H,t,J＝7.6Hz),1.84-1.93(2H,m),4.72(2H,s),4.89(1H,q,J＝7.6Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),7.33(2H,d,J＝8.8Hz),7.91(1H,d,J＝2.8Hz),7.94(1H,d,J＝2.8Hz),9.01(1H,s),10.09(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例23

6-甲基-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

A)4-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺(1.0g)和(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(150mg)的1,4-二烷(15mL)溶液中加入1M二甲锌(II)/己烷溶液(4mL)。将该反应混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌30分钟，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(730mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.93(3H,t,J＝7.2Hz),1.83-1.88(2H,m),2.39(3H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.73(2H,s),4.89(1H,q,J＝7.2Hz),5.27(2H,s),6.36(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),6.41(1H,d,J＝2.4Hz),7.03(1H,d,J＝8.8Hz),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.32(2H,d,J＝8.0Hz),7.66(1H,s),10.0(1H,d,J＝7.2Hz).

B)6-甲基-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺

在室温下，向4-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-3-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-甲酰胺(730mg)中加入三氟乙酸(10mL)。将该反应混合物在70℃下搅拌15分钟，并向其中加入水。用4M氢氧化钠水溶液将该混合物的pH值调节至10或10以上，并将该混合物用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(150mg)。

MS(API+):[M+H]⁺410.2。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.94(3H,t,J＝7.2Hz),1.82-1.90(2H,m),2.45(3H,s),4.70(2H,s),4.88(1H,q,J＝7.2Hz),7.17(2H,d,J＝8.4Hz),7.32(2H,d,J＝8.4Hz),7.77(1H,s),8.56(1H,s),9.98(1H,d,J＝6.8Hz)。

实施例24

N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝400/600)，将消旋的N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(548mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(265mg)。

MS(API+):[M+H]⁺411.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.54-3.73(2H,m),4.31-4.53(2H,m),4.97-5.14(1H,m),7.11(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.25-7.39(3H,m),7.40-7.54(2H,m),8.00(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.51(1H,d,J＝7.5Hz),10.83(1H,brs)。

实施例25

N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝400/600)，将消旋的N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(548mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(273mg)。

MS(API+):[M+H]⁺411.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.55-3.71(2H,m),4.33-4.51(2H,m),4.99-5.14(1H,m),7.11(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.26-7.37(3H,m),7.42-7.53(2H,m),8.00(1H,dd,J＝4.9,1.9Hz),10.51(1H,d,J＝7.5Hz),10.83(1H,brs)。

实施例26

7-碘代-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

利用与实施例19的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.81(3H,s),4.37(2H,d,J＝7.6Hz),8.45(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.8Hz),8.71(1H,d,J＝2.8Hz)。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

利用与实施例19的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.00(2H,s),7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.50(1H,brs),7.77(1H,d,J＝1.6Hz),10.66(1H,s)。

C)7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

在氮气氛中，在冰冷却下，向在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)和二甲亚砜(600mL)的混合溶剂中的7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(12.5g)的溶液中慢慢地加入1M1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷钾/四氢呋喃溶液(63.6mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在相同温度下向其中慢慢地加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(11.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入碳酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.86g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.01(9H,s),0.90(2H,t,J＝7.6Hz),3.59(2H,t,J＝8.0Hz),4.07(2H,d,J＝1.6Hz),5.31(2H,s),7.55(1H,d,J＝1.6Hz),7.92(1H,d,J＝2.0Hz)。

D)7-碘代-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(4.05g)的四氢呋喃(150mL)溶液中慢慢地加入三光气(2.37g)的四氢呋喃(15mL)溶液。将该反应混合物在40℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用四氢呋喃(40mL)稀释，并在室温下，将该混合物慢慢地加入到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(3.07g)和三乙胺(3.03g)的四氢呋喃(50mL)溶液中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.08g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.01(9H,s),0.93(3H,t,J＝9.2Hz),1.80-1.86(2H,m),3.65(1H,t,J＝8.0Hz),4.66(2H,dd,J＝17.6,7.6Hz),4.87(1H,q,J＝6.8Hz),5.27(2H,dd,J＝16.8,10.8Hz),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.31(2H,d,J＝8.8Hz),7.95(1H,d,J＝1.6Hz),8.24(1H,d,J＝1.6Hz),9.86(1H,d,J＝7.2Hz)。

E)7-碘代-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-碘代-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(4.08g)中加入三氟乙酸(18mL)和水(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.64g)。

MS(API+):[M+H]⁺521.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.2Hz),1.81-1.87(2H,m),4.67(1H,d,J＝2.0Hz),4.87(1H,q,J＝6.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.0Hz),7.32(2H,d,J＝8.4Hz),7.44(1H,d,J＝2.0Hz),8.19(1H,d,J＝2.0Hz),9.20(1H,s),10.07(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例27

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-乙烯基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-碘代-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(520mg)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(231mg)和四三苯基膦钯(0)(116mg)的1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(4mL)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(372mg)。

MS(API+):[M+H]⁺421.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.96(3H,t,J＝7.2Hz),1.83-1.90(2H,m),4.80(1H,d,J＝0.8Hz),4.90(1H,q,J＝6.8Hz),5.38(1H,d,J＝10.8Hz),5.76(1H,d,J＝17.6Hz),6.65(1H,dd,J＝18.0,10.8Hz),7.17(2H,d,J＝7.6Hz),7.24(1H,d,J＝1.6Hz),7.34(2H,d,J＝8.8Hz),8.00(1H,d,J＝1.6Hz),9.12(1H,s),10.38(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例28

N-(1-(联苯-4-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-(1-(((2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)羰基)氨基)丙基)苯基三氟甲磺酸酯

在冰冷却下，向N-(1-(4-羟基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.00g)的吡啶(30mL)溶液中慢慢地加入三氟甲磺酸酐(0.621mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，用0.5M盐酸洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.34g)。

MS(API+):[M+H]⁺459.1。

B)N-(1-(联苯-4-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向在水(1.5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(3mL)的混合溶剂中的4-(1-(((2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)羰基)氨基)丙基)苯基三氟甲磺酸酯(125mg)的溶液中加入苯基硼酸(36.5mg)、碳酸钾(150mg)和四三苯基膦钯(0)(15.7mg)。使用微波，将该反应混合物在150℃下、在氮气氛中搅拌20分钟，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到粗品。将获得的粗品用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(29.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺387.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.90(3H,t,J＝7.3Hz),1.73-1.94(2H,m),4.43(2H,s),4.82(1H,q,J＝6.9Hz),7.11(1H,dd,J＝7.5,4.9Hz),7.26-7.52(6H,m),7.56-7.71(4H,m),8.03(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.36(1H,d,J＝7.9Hz),10.82(1H,brs)。

实施例29

7-乙基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氮气氛中，向2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-乙烯基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(177mg)的甲醇(25mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，18mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(135mg)。

MS(API+):[M+H]⁺423.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.2Hz),1.26(3H,t,J＝7.6Hz),1.82-1.89(2H,m),2.63(2H,q,J＝7.6Hz),4.66(2H,dd,J＝20.0,18.4Hz),4.90(1H,q,J＝7.2Hz),7.04(1H,d,J＝1.6Hz),7.16(1H,d,J＝8.4Hz),7.34(2H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,d,J＝1.6Hz),9.32(1H,brs),10.38(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例30

N-(1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)6-甲氧基哒嗪-3-腈

向3-氯-6-甲氧基哒嗪(5g)和氰化锌(4.87g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁(1.917g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.584g)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛中搅拌2天，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.20g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.19-4.28(3H,m),7.03-7.15(1H,m),7.64-7.73(1H,m)。

B)1-苄基-3-氯-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮

在冰冷却下，向6-甲氧基哒嗪-3-腈(1.9g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入3M乙基溴化镁/二乙醚溶液(5.62mL)。在氮气氛中，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，在相同温度下向其中加入1M盐酸，并将该混合物在室温下进一步搅拌5分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.323g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25(3H,t,J＝7.2Hz),3.35(2H,q,J＝7.4Hz),4.23(3H,s),7.06(1H,d,J＝9.4Hz),8.05(1H,d,J＝9.0Hz)。

C)1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙-1-胺

利用与实施例2的步骤D-E一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺168.2。

D)N-(1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺343.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.86(3H,t,J＝7.3Hz),1.70-1.99(2H,m),4.01(3H,s),4.43(2H,s),5.01(1H,q,J＝7.2Hz),7.11(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.18(1H,d,J＝9.0Hz),7.32(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.62(1H,d,J＝9.0Hz),8.02(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.42(1H,d,J＝7.5Hz),10.81(1H,s)。

实施例31

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温下，向3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10.5g)和三乙胺(24.9mL)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(16.4g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(20.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(22.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.38(3H,s),3.56(3H,s),7.30-7.42(1H,m),7.51-7.65(2H,m)。

B)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐

利用与实施例2的步骤C-F一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+),found:221.1。

C)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺413.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.77-0.95(3H,m),1.81(2H,quin,J＝7.3Hz),4.35-4.47(2H,m),4.81(1H,q,J＝7.2Hz),7.11(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.27(1H,d,J＝8.3Hz),7.32(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.44-7.58(2H,m),8.02(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.30(1H,d,J＝7.2Hz),10.81(1H,s)。

实施例32

N-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例2的步骤C-F和实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺425.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.92(3H,t,J＝7.5Hz),1.71-1.95(2H,m),3.88(3H,s),4.68(2H,s),5.05-5.26(1H,m),6.71(1H,s),6.77(1H,d,J＝9.4Hz),6.94-7.03(1H,m),7.13(1H,brs),7.22(1H,d,J＝8.3Hz),8.02(1H,d,J＝4.9Hz),10.43(1H,brs)。

实施例33

N-(1-(4-羟基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺327.1。

实施例34

N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例30的步骤A-B、实施例2的步骤D-E和实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺413.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.89(3H,t,J＝7.2Hz),1.70-1.88(2H,m),4.40(2H,s),5.00(1H,q,J＝7.4Hz),7.11(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.22(1H,d,J＝8.7Hz),7.27-7.42(2H,m),7.49(1H,t,J＝8.5Hz),8.02(1H,dd,J＝4.9,1.9Hz),10.43(1H,d,J＝7.5Hz),10.81(1H,s)。

实施例35

7-环丙基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在冰冷却下，向N-甲基-N-亚硝基脲(N-methyl-N-nitrosourea)(577mg)的二乙醚(10mL)溶液中慢慢地加入3M氢氧化钾溶液(6mL)。将该反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，用无水硫酸钠干燥有机层，并在冰冷却下，慢慢地加入到2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-乙烯基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(118mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后，向其中加入醋酸钯(II)(25mg)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并向其中加入几滴乙酸。滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(43mg)。

MS(API+):[M+H]⁺435.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.69-0.73(2H,m),0.95(3H,t,J＝7.2Hz),1.00-1.05(2H,m),1.82-1.90(3H,m),4.60-4.71(2H,m),4.89(1H,q,J＝6.8Hz),6.85(1H,d,J＝2.0Hz),7.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.34(2H,d,J＝8.4Hz),7.81(1H,d,J＝2.0Hz),9.31(1H,s),10.30(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例36

7-异丙基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例27一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝3.9Hz),1.84-1.93(2H,m),2.17(3H,s),4.69(1H,d,J＝3.9Hz),4.92(1H,q,J＝6.9Hz),5.19(1H,s),5.41(1H,s),7.18(2H,d,J＝7.8Hz),7.24(1H,d,J＝2.1Hz),7.34-7.38(2H,m),8.11(1H,d,J＝2.1Hz),8.82(1H,s),10.41(1H,d,J＝7.5Hz)。

B)7-异丙基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例29一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺437.2。

实施例37

6-氯-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

向甘氨酸甲酯盐酸盐(15.0g)和2,6-二氯-3-硝基吡啶(21.0g)的乙醇(100mL)溶液中加入三乙胺(30.9mL)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物依次用水和饱和盐水洗涤，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(16.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.67(3H,s),4.26(2H,d,J＝5.6Hz),6.87(1H,d,J＝8.8Hz),8.48(1H,d,J＝8.8Hz),8.98(1H,t,J＝5.2Hz)。

B)6-氯-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(13.3g)的乙醇(650mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(98.0g)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并过滤收集沉淀的固体，减压干燥，得到标题化合物(9.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.95(2H,s),6.56(1H,d,J＝8.0Hz),6.91(1H,d,J＝7.6Hz),7.22(1H,s),10.49(1H,s)。

C)6-氯-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

利用与实施例26的步骤C一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.01(9H,s),0.90(2H,t,J＝8.4Hz),3.58(2H,t,J＝8.0Hz),4.09(2H,s),5.29(2H,s),6.74(1H,d,J＝7.6Hz),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.39(1H,brs)。

D)6-氯-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向6-氯-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(7.9g)和三乙胺(7.63g)的四氢呋喃(150mL)溶液中慢慢地加入三光气(5.98g)。将该反应混合物在45℃下搅拌2小时，向其中加入1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(7.72g)，并将该混合物在60℃下进一步搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.02(9H,s),0.90-1.01(5H,m),1.86-1.92(2H,m),3.65(2H,t,J＝11.2Hz),4.68(2H,t,J＝6.4Hz),4.88-4.90(1H,m),5.30(2H,d,J＝4.0Hz),7.07(1H,d,J＝11.2Hz),7.19(2H,d,J＝10.8Hz),7.35-7.39(2H,m),7.67(1H,d,J＝11.6Hz),9.80(1H,d,J＝9.2Hz)。

E)6-氯-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例26的步骤E一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺429.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),4.64(2H,d,J＝2.0Hz),4.85-4.90(1H,m),6.98(1H,d,J＝7.6Hz),7.17-7.19(3H,m),7.36(2H,d,J＝8.4Hz),9.81(1H,s),9.96(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例38

N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例28的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺391.2。

实施例39

2-氧代-N-(1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例28的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺351.2。

实施例40

N-(1-(4-异丙基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向2-氧代-N-(1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(46mg)的甲醇(3mL)溶液中加入钯-炭-乙二胺复合物(15mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并滤出不溶物质。减压浓缩滤液，将残余物溶于甲醇(3mL)中，并向其中加入10％钯-炭(含有50％水，15mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(22.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺353.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.85(3H,t,J＝7.3Hz),1.18(6H,d,J＝6.8Hz),1.68-1.85(2H,m),2.75-2.94(1H,m),4.41(2H,s),4.73(1H,q,J＝7.0Hz),7.09(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.15-7.25(4H,m),7.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.01(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.29(1H,d,J＝7.5Hz),10.81(1H,brs)。

实施例41

N-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例28的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺393.2。

实施例42

N-(2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)氨基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈盐酸盐

将4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g)溶于2M氨/甲醇溶液(105mL)中，并在冰冷却下，向其中加入四异丙醇钛(IV)(15.4mL)。将该反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，向其中加入三甲硅烷腈(7.83g)，并将该混合物搅拌过夜。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使用硅藻土滤出不溶物质，并将滤液用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。在冰冷却下，向残余物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10.0g)。

MS(API+),实测值∶200.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.91-6.12(1H,m),7.47-7.62(2H,m),7.74-7.95(2H,m),9.61(3H,brs)。

B)2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺

在冰冷却下，向氨基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈盐酸盐(3g)、碳酸钾(4.92g)和二甲亚砜(30mL)的混合物中加入35％过氧化氢水溶液(3.12mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物在室温下进一步搅拌5分钟。将该反应混合物加入到饱和盐水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.15g)。

MS(API+):[M+H]⁺235.1。

C)N-(2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺410.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.28-4.50(2H,m),5.45(1H,d,J＝6.8Hz),7.12(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.24-7.41(4H,m),7.51-7.60(2H,m),7.87(1H,s),8.01(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.66(1H,d,J＝6.8Hz),10.81(1H,s)。

实施例43

N-(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺392.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.46(2H,s),6.30(1H,d,J＝7.5Hz),7.13(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.33(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.47(2H,d,J＝8.3Hz),7.64-7.74(2H,m),7.93-8.00(1H,m),10.67(1H,d,J＝7.5Hz),10.86(1H,s)。

实施例44

7-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-腈

向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.00g)、氰化锌(579mg)和锌(81mg)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入二叔丁基膦钯(0)(126mg)。在氮气氛中，将该反应混合物在110℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(598mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.01(9H,s),0.97(2H,t,J＝10.8Hz),3.65(2H,t,J＝11.0Hz),4.31(2H,d,J＝1.6Hz),5.34(2H,s),7.57(1H,d,J＝2.0Hz),8.14(1H,s)。

B)7-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例26的步骤D一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.01(9H,s),0.91-1.00(5H,m),1.84-1.94(2H,m),3.66(2H,t,J＝8.1Hz),4.66-4.79(2H,m),4.88(1H,q,J＝6.9Hz),5.29-5.37(2H,m),7.19(2H,d,J＝8.1Hz),7.34(2H,d,J＝8.7Hz),7.89(1H,d,J＝2.1Hz),8.34(1H,d,J＝1.8Hz),10.01(1H,d,J＝7.2Hz)。

C)7-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例26的步骤E一样的方法，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-418.0。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.96(3H,t,J＝7.2Hz),1.85-1.92(2H,m),4.65-4.75(2H,m),4.87(1H,q,J＝7.6Hz),7.17(2H,d,J＝8.0Hz),7.31-7.34(2H,m),7.36(1H,d,J＝2.0Hz),8.29(1H,d,J＝2.0Hz),9.79(1H,s),10.18(1H,d,J＝7.6Hz)。

实施例45

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-硝基乙酰胺

将硝基乙基乙酸酯(45.0g)的28％氨水溶液(300mL)在室温下搅拌24小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，用1M盐酸将该混合物的pH值调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(35g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.28(2H,s),7.64(1H,s),7.86(1H,s)。

B)3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇

在室温下，向2-硝基乙酰胺(16.9g)和(3E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(30.0g)的乙醇(700mL)溶液中慢慢地加入乙醇钠(22.1g)。将该反应混合物在90℃下搅拌2小时，用1M盐酸将该混合物的pH值调节至2，并将该混合物在室温下再搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(1H,d,J＝8.0Hz),8.69(1H,d,J＝8.0Hz),11.02(1H,brs)。

C)2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶

在室温下，向3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5.5g)中加入五氯化磷(25.0g)。将该反应混合物在170℃下搅拌2.5小时，冷却至室温，并慢慢地倒入冰水中。用乙酸乙酯提取该混合物，并将提取物依次用饱和盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.84(1H,d,J＝8.1Hz),8.38(1H,d,J＝8.1Hz)。

D)N-(6-三氟甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.81(3H,s),4.41(2H,d,J＝5.4Hz),7.07(1H,d,J＝8.4Hz),8.53(1H,brs),8.62(1H,d,J＝8.4Hz)。

E)6-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(6-三氟甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(3.37g)的乙醇(75mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(14.2g)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和氨水溶液将该溶液的pH值调节至9，并使用硅藻土滤出不溶物质。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.04g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)δ4.19(2H,s),6.97(1H,d,J＝7.6Hz),7.02(1H,d,J＝7.6Hz)。

F)2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例26的步骤D一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺463.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.2Hz),1.79-1.93(2H,m),4.66-4.75(2H,m),4.85(1H,q,J＝7.2Hz),7.17(2H,d,J＝8.0Hz),7.28(1H,d,J＝8.0Hz),7.32-7.36(3H,m),7.63(1H,brs),10.12(1H,d,J＝7.6Hz)。

实施例46

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-乙烯基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中的6-氯-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.10g)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(539mg)和(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(100mg)的溶液中加入碳酸铯(1.67g)。使用微波，将该反应混合物在120℃下、在氮气氛中搅拌4小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg)。

MS(API+):[M+H]⁺421.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.98(3H,t,J＝7.2Hz),1.84-1.94(2H,m),4.70(2H,s),4.90(1H,d,J＝7.2Hz),5.41(1H,d,J＝10.8Hz),5.91(1H,d,J＝17.1Hz),6.68(1H,dd,J＝17.4,7.8Hz),6.98(1H,d,J＝8.1Hz),7.16-7.22(3H,m),7.37(2H,d,J＝8.4Hz),10.14(1H,s),10.54(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例47

6-苄基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中的6-氯-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(420mg)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(181mg)和(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(50mg)的溶液中加入碳酸铯(645mg)。使用微波，将该反应混合物在100℃下、在氮气氛中搅拌40分钟，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(100mg)。

MS(API+):[M+H]⁺485.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.88(3H,t,J＝7.2Hz),1.60-1.68(2H,m),4.07(2H,s),4.65(2H,s),4.80(1H,d,J＝7.2Hz),6.89(1H,d,J＝8.1Hz),7.08-7.19(8H,m),7.25-7.34(2H,m),9.69(1H,s),10.34(1H,d,J＝7.5Hz)。

实施例48

2-氧代-N-(1-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(42.5mg)的甲醇(3mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，15mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌4小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(27.9mg)。

MS(API+):[M+H]⁺395.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.85(3H,t,J＝7.3Hz),1.52-1.86(6H,m),2.62-2.82(1H,m),3.34-3.50(2H,m),3.86-4.00(2H,m),4.41(2H,s),4.74(1H,q,J＝6.9Hz),7.09(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.15-7.28(4H,m),7.31(1H,dd,J＝7.7,1.7Hz),8.01(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.29(1H,d,J＝7.5Hz),10.80(1H,brs)。

实施例49

N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)6-甲氧基烟腈

向6-氯烟腈(10.0g)的甲醇(100mL)溶液中加入甲醇钠(7.80g)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(8.8g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.00(3H,s),6.83(1H,dd,J＝8.8,0.8Hz),7.78(1H,dd,J＝8.6,2.4Hz),8.50(1H,d,J＝1.4Hz)。

B)6-甲氧基烟酸

向6-甲氧基烟腈(5.00g)的乙醇(100mL)溶液中加入2M氢氧化钾水溶液(20mL)。将该反应混合物在回流下加热2小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，用2M盐酸将该混合物的pH值调节至4-5，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(4.2g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.92(3H,s),6.86-6.92(1H,m),8.11-8.15(1H,m),8.73(1H,d,J＝2.0Hz),13.0(1H,s)。

C)N,6-二甲氧基-N-甲基烟酰胺

向6-甲氧基烟酸(4.2g)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.8g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(7.6g)和4-二甲基氨基吡啶(0.32g)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(10.0g)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.6g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.58(3H,s),3.77(3H,s),3.98(3H,s),6.72-6.77(1H,m),7.97-8.00(1H,m),8.62-8.65(1H,m)。

D)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮

在-40℃，向N,6-二甲氧基-N-甲基烟酰胺(3.6g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入3M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(18mL)。将该反应混合物在相同温度下搅拌2小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.9g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.23(3H,t,J＝7.2Hz),2.95(2H,q,J＝7.2Hz),4.00(3H,s),6.78(1H,dd,J＝8.4,0.4Hz),8.15(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),8.80(1H,d,J＝2.4Hz)。

E)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-胺

向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮(2.9g)的乙醇(50mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.5g)和三乙胺(2.1g)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。向所获得固体(800mg)的甲醇(10mL)溶液中加入Raney镍(160mg)。将该反应混合物在50℃下、在氢气氛围中(50psi)搅拌3小时，使用硅藻土滤出不溶物质，减压浓缩滤液，得到标题化合物(600mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.76(3H,t,J＝7.6Hz),1.45-1.61(2H,m),3.35(2H,brs),3.64-3.67(1H,m),3.81(3H,s),6.74(1H,dd,J＝13.6,8.4Hz),7.67(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),8.03(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz)。

F)N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-胺(100mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(223mg)和三乙胺(181mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(80mg)。

MS(API+):[M+H]⁺342.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.83-1.95(2H,m),3.92(3H,s),4.62-4.75(2H,m),4.87(1H,q,d,J＝7.2Hz),6.72(1H,d,J＝8.4Hz),6.99(1H,dd,J＝7.8,5.1Hz),7.20(1H,dd,J＝7.8,1.5Hz),7.55(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),8.00(1H,dd,J＝4.8,1.5Hz),8.14(1H,d,J＝2.7Hz),9.16(1H,s),10.40(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例50

N-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)5-甲氧基嘧啶-2-腈

向在二甲亚砜(114mL)和水(18mL)的混合溶剂中的2-氯-5-甲氧基嘧啶(4.4g)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(6.7g)的溶液中加入氰化钾(4.00g)。将该反应混合物在70℃下搅拌5小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.02(3H,s),8.47(2H,s)。

B)1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-酮

利用与实施例30的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25(3H,t,J＝7.2Hz),3.23(2H,q,J＝7.2Hz),4.02(3H,s),8.53(2H,s)。

C)N-苄基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-胺

向1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-酮(500mg)和苄胺(308mg)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(953.5mg)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜，向其中加入二氯甲烷，并用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(700mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.85(3H,t,J＝7.5Hz),1.77-1.83(2H,m),3.61(2H,dd,J＝15.3,12.9Hz),3.82(1H,t,J＝6.6Hz),3.94(3H,s),7.20-7.36(5H,m),8.40(2H,s)。

D)1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-胺

向N-苄基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-胺(700mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，100mg)。将该反应混合物在室温下、在室温下氢气氛围中(20psi)搅拌5小时，滤出不溶物质，减压浓缩滤液，得到标题化合物(500mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.92(3H,t,J＝7.5Hz),1.69-1.79(2H,m),3.94(3H,s),3.92-4.02(1H,m),8.38(2H,s)。

E)N-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺343.2。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95(3H,t,J＝7.2Hz),1.96-2.09(2H,m),3.91(3H,s),4.60(2H,q,J＝18.0Hz),5.17(1H,q,J＝6.8Hz),6.95-6.98(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.14(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),8.03(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.40(2H,s),9.46(1H,s),10.63(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例51

6-乙基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例29一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺423.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝7.2Hz),1.27(3H,t,J＝7.6Hz),1.83-1.93(2H,m),2.71-2.77(2H,m),4.66(2H,s),4.87-4.92(1H,m),6.82(1H,d,J＝7.6Hz),7.13-7.18(3H,m),7.33-7.37(2H,m),9.91(1H,s),10.65(1H,d,J＝7.6Hz)。

实施例52

6-甲氧基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

向N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸乙酯(1.50g)的甲醇(40mL)溶液中加入甲醇钠(469mg)。将该反应混合物在70℃下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.67(3H,s),3.84(3H,s),4.29(2H,d,J＝6.0Hz),6.22(1H,t,J＝4.4Hz),8.34(1H,d,J＝8.8Hz),9.11(1H,s)。

B)6-甲氧基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(1.40g)的乙醇(40mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(8.00g)。将该反应混合物在80℃搅拌过夜，减压蒸发溶剂，得到粗品(9.4g)6-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在室温下，向粗品(4.00g)6-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮和N,N-二异丙基乙胺(10mL)的四氢呋喃(100mL)溶液中慢慢地加入三光气(602mg)。将该反应混合物在45℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)中，并向其中加入1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(602mg)。将该混合物在65℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(90mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝7.6Hz),1.82-1.91(2H,m),3.77(3H,s),4.56-4.68(2H,m),4.85-4.90(1H,m),6.46(1H,d,J＝8.4Hz),7.16-7.22(3H,m),7.36(2H,d,J＝8.4Hz),9.61(1H,d,J＝7.2Hz),9.64(1H,s)。

实施例53

N-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向(1-(4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(303mg)、环丙基甲醇(104mg)和三丁基膦(394mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1,1′-(偶氮二羰基)联哌啶(457mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并向其中加入己烷。滤出沉淀的固体，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(292mg)。

MS(API+):[M+H]⁺306.2。

B)N-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向盐酸盐(217mg)(利用与实施例18的步骤E一样的方法，由(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(292mg)获得)的N,N-二甲基乙酰胺(6mL)溶液中加入4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(282mg)和三乙胺(0.456mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的固体与乙酸乙酯/甲醇一起研磨，并过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(136mg)。

MS(API+):[M+H]⁺381.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.20-0.37(2H,m),0.48-0.64(2H,m),0.83(3H,t,J＝7.3Hz),1.09-1.32(1H,m),1.64-1.88(2H,m),3.77(2H,d,J＝6.8Hz),4.41(2H,d,J＝0.8Hz),4.70(1H,q,J＝7.0Hz),6.81-6.93(2H,m),7.09(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.14-7.24(2H,m),7.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.99(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.23(1H,d,J＝7.5Hz),10.80(1H,s)。

实施例54

2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-亚胺

利用与实施例1的步骤C一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.06-1.23(3H,m),2.54-2.90(2H,m),7.47-7.78(4H,m),8.14-8.53(1H,m)。

B)1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺

向N-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-亚胺(2.15g)的乙醇(100mL)溶液中加入20％氢氧化钯-炭(200mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(988mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.87(3H,t,J＝7.3Hz),1.62-1.77(2H,m),3.89(1H,t,J＝6.8Hz),7.44(2H,d,J＝7.9Hz),7.58(2H,d,J＝7.9Hz)。

C)2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺379.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.97(3H,t,J＝7.3Hz),1.89(2H,quin,J＝7.3Hz),4.67(2H,s),4.93(1H,q,J＝6.8Hz),7.01(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.19(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz),7.44(2H,d,J＝8.3Hz),7.58(2H,d,J＝8.3Hz),8.01(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),9.16(1H,brs),10.48(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例55

2-氧代-N-((吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺167.1。

B)吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

在室温下，向N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(2.7g)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入0.5M(4-(三氟甲氧基)苯基溴化镁/四氢呋喃溶液(32.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.69g)。

MS(API+):[M+H]⁺268.0。

C)1-(吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐

利用与实施例1的步骤C-E一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺269.0。

D)2-氧代-N-((吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺444.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.53-4.74(2H,m),6.25(1H,d,J＝6.8Hz),6.99(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.09-7.25(4H,m),7.29(1H,d,J＝7.9Hz),7.43-7.53(2H,m),7.66(1H,td,J＝7.7,1.9Hz),8.08(1H,dd,J＝5.1,1.7Hz),8.64(1H,dd,J＝4.9,0.8Hz),9.24(1H,brs),11.41(1H,d,J＝6.8Hz)。

实施例56

N-((3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

利用与实施例31的步骤A和实施例55的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺286.0。

B)1-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺

利用与实施例1的步骤C一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺301.1。

C)1-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺

在室温下，向1-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺(460mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入1.1M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(4.18mL)。在氮气氛中，将该反应混合物在80℃下搅拌过夜，向其中加入1M盐酸，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(398mg)。

MS(API+),实测值∶270.1。

D)N-((3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺462.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.12(3H,s),2.38(3H,s),4.62-4.83(2H,m),6.25(1H,d,J＝8.3Hz),7.02(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.15-7.23(3H,m),7.27-7.36(2H,m),7.91(1H,dd,J＝5.1,1.3Hz),8.38(1H,brs),10.79(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例57

N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例55的步骤B、实施例1的步骤C-E和实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺447.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.86(3H,s),4.60-4.77(2H,m),6.18(1H,d,J＝7.2Hz),6.99(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.08-7.24(4H,m),7.33-7.48(3H,m),7.94(1H,d,J＝4.9Hz),9.00(1H,brs),10.68(1H,d,J＝7.5Hz)。

实施例58

N-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向氨基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈盐酸盐(3g)和三乙胺(3.31mL)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.03mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在室温下，进一步加入二碳酸二叔丁酯(500mg)，并将该混合物搅拌2天。通过硅胶垫过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.14g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),5.01-5.24(1H,m),5.82(1H,brs),7.22-7.34(2H,m),7.49-7.60(2H,m)。

B)(2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在冰冷却下，向氯化钴(II)(328mg)和(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg)的甲醇(8mL)溶液中加入硼氢化钠(478mg)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌40分钟，向其中加入1M盐酸(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入8M氢氧化钠水溶液(5mL)，使用硅藻土滤出不溶物质，并用乙酸乙酯提取滤液。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(360mg)。

MS(API+):[M+H]⁺321.1。

C)(2-(二甲基氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(180mg)和37％甲醛水溶液(109mg)的甲醇(5mL)溶液中加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(180mg)。在氮气氛中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在室温下，向其中加入1M盐酸(5mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(118mg)。

MS(API+):[M+H]⁺349.1。

D)N²,N²-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐

向(2-(二甲基氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(117mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(128mg)。

MS(API+),实测值∶249.1。

E)N-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺424.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.20(6H,s),2.35-2.78(2H,m),4.29-4.52(2H,m),4.89(1H,brs),7.10(1H,dd,J＝7.5,4.9Hz),7.25-7.35(3H,m),7.45(2H,d,J＝8.3Hz),7.99(1H,dd,J＝4.9,1.9Hz),10.38(1H,d,J＝6.0Hz),10.81(1H,s)。

实施例59

N-(2-(甲硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-(甲硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在冰冷却下，向2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(5g)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入甲硫醇钠(1.24g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，通过NH硅胶垫过滤，并用乙酸乙酯/己烷洗脱。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.23g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.14(3H,s),3.74(2H,s),7.27-7.36(2H,m),7.99-8.10(2H,m)。

B)2-(甲硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

利用与实施例1的步骤C和实施例56的步骤C一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+),实测值∶235.0。

C)N-(2-(甲硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺427.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.05(3H,s),2.97(2H,d,J＝6.0Hz),4.69(2H,s),5.24(1H,q,J＝6.4Hz),7.01(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),7.12-7.25(3H,m),7.34-7.46(2H,m),8.03(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),9.55(1H,brs),10.76(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例60

N-(2-(甲磺酰基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向N-(2-(甲硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(54.0mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(68.7mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物搅拌5分钟。然后，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将获得的固体与己烷/乙酸乙酯一起研磨，过滤收集，用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(38.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺459.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.91(3H,s),3.63(1H,dd,J＝14.7,4.5Hz),4.00(1H,dd,J＝14.5,9.2Hz),4.26-4.56(2H,m),5.46(1H,td,J＝8.5,3.8Hz),7.11(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.33-7.41(2H,m),7.53-7.61(2H,m),7.98(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),10.62(1H,d,J＝7.9Hz),10.82(1H,s)。

实施例61

N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯

向在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶剂中的2-溴-5-甲氧基吡啶(21g)和三乙胺(55g)的溶液中加入1,3-二(二苯基膦基)-丙烷(7.0g)和醋酸钯(II)(3.6g)。在一氧化碳氛围(5.0MPa)中，将该反应混合物在100℃下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.93(3H,s),3.99(3H,s),7.25-7.29(1H,m),8.12(1H,d,J＝8.4Hz),8.40(1H,d,J＝3.0Hz)。

B)5-甲氧基吡啶-2-甲酸

向5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(4.0g)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.0g)水溶液(10mL)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，用2M盐酸将该混合物的pH值调节至4-5，并过滤收集沉淀。将获得的固体用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.93(3H,s),7.49-7.51(1H,m),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),12.85(1H,s)。

C)N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例49的步骤C-E和实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺342.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.79(3H,t,J＝7.2Hz),1.77-1.85(2H,m),3.81(3H,s),4.43(2H,s),4.82(1H,q,J＝6.8Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0,5.2Hz),7.28-7.36(3H,m),8.00(1H,d,J＝4.0Hz),8.26(1H,d,J＝2.8Hz),10.35(1H,d,J＝7.6Hz)。

实施例62

6-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)6-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向6-氯-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.00g)、氰化锌(126mg)和锌(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(100mg)和1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁(100mg)。将该反应混合物在120℃下、在氮气氛中搅拌6小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(320mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00(9H,s),0.92-1.00(5H,m),1.84-1.98(2H,m),3.61-3.67(2H,m),4.66-4.78(2H,m),4.85-4.90(1H,m),5.30-5.38(2H,m),7.20(2H,d,J＝8.4Hz),7.36(2H,d,J＝8.8Hz),7.46(1H,d,J＝8.4Hz),7.74(1H,d,J＝8.4Hz),9.82(1H,d,J＝7.6Hz)。

B)6-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向6-氰基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(320mg)中加入三氟乙酸(3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，得到标题化合物(110mg)。

MS(API-):[M-H]^-418.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.94(3H,t,J＝7.2Hz),1.76-1.84(2H,m),4.34-4.43(2H,m),4.80-4.85(2H,m),7.31-7.36(3H,m),7.48(2H,d,J＝8.4Hz),7.71(1H,d,J＝8.0Hz),9.59(1H,d,J＝7.2Hz),11.27(1H,s)。

实施例63

7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

在室温下，向2-氯-5-碘代-3-硝基吡啶(12.0g)的乙醇(200mL)溶液中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(10.6g)和三乙胺(11.8mL)。将该反应混合物在回流下加热20小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(11.1g)。

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(6.00g)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入5％铂-炭(500mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。将残余物溶于乙醇(200mL)中，将该溶液在回流下加热16小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.48g)。

MS(API+):[M+H]⁺276.0。

在0℃，向7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(3.82g)的N,N-二甲基甲酰胺(160mL)悬浮液中慢慢地加入1M六甲基二硅胺化钾/四氢呋喃溶液(17.4mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，向其中慢慢地加入2-(氯甲氧基)乙基三甲硅烷(3.62mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，使用硅藻土滤出不溶物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.71g)。

MS(API+):[M+H]⁺406.0。

D)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在室温下，向2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(6.12g)的甲醇(150mL)溶液中加入碳酸银(I)(7.75g)和三氟化硼二乙醚复合物(3.29mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌20小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.78g)。

MS(API+):[M+H]⁺235.1。

E)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐

在室温下，向2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(4.78g)的乙醇(120mL)溶液中加入盐酸羟胺(2.84g)和三乙胺(5.69mL)。将该反应混合物在室温下搅拌5.5小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品N-羟基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亚胺。向获得的粗品的乙醇(160mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，350mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌16小时，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。向残余物的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(100mL)，将该混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.2g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.34(3H,s),3.58-3.74(2H,m),4.58(1H,dd,J＝6.6,5.5Hz),7.46(2H,d,J＝8.7Hz),7.65(2H,d,J＝8.3Hz),8.57(3H,brs)。

F)7-碘代-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.11g)的四氢呋喃(42.0mL)溶液中加入二(三氯甲基)碳酸酯(647mg)的四氢呋喃(6.30mL)溶液。在氮气氛中，将该反应混合物在40℃下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入四氢呋喃，并减压蒸发溶剂。将该操作(加入四氢呋喃，而后蒸发)重复三次。将残余物用四氢呋喃(21.0mL)稀释，并在室温下，将该混合物加入到2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐(889mg)和三乙胺(1.15mL)的混合物(在四氢呋喃(14.0mL)中)中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.17g)。

MS(API+):[M+H]⁺667.1。

G)7-羟基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-碘代-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(79.0mg)和乙酸钾(60.7mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)溶液中加入(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(11.2mg)。将该反应混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(100mg)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺。在0℃，向获得的粗品(100mg)的四氢呋喃(1.50mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.300mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，向其中加入35％过氧化氢水溶液(53.0μl)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，向其中加入冰水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(43.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺557.2。

H)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-羟基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(43.3mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)溶液中加入碳酸钾(10.8mg)和碘甲烷(7.33μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(28.6mg)。

MS(API+):[M+H]⁺571.2。

I)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(28.6mg)中加入三氟乙酸(0.710mL)和水(79.5μl)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.35mL)中，并向其中加入8M氨/甲醇溶液(270μl)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(18.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺441.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.54-3.68(2H,m),3.83(3H,s),4.30-4.49(2H,m),4.98-5.11(1H,m),6.96(1H,d,J＝2.6Hz),7.28-7.36(2H,m),7.40-7.52(2H,m),7.76(1H,d,J＝2.6Hz),10.02(1H,d,J＝7.5Hz),10.76(1H,brs)。

实施例64

7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(200mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较短的标题化合物(78.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺441.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.52-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.26-4.52(2H,m),4.97-5.13(1H,m),6.96(1H,d,J＝2.6Hz),7.32(2H,d,J＝8.3Hz),7.46(2H,d,J＝8.7Hz),7.76(1H,d,J＝2.6Hz),10.02(1H,d,J＝7.5Hz),10.77(1H,brs)。

实施例65

7-甲氧基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(200mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较长的标题化合物(60.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺441.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.53-3.67(2H,m),3.83(3H,s),4.27-4.51(2H,m),4.96-5.16(1H,m),6.96(1H,d,J＝3.0Hz),7.32(2H,d,J＝8.3Hz),7.41-7.54(2H,m),7.76(1H,d,J＝2.6Hz),10.02(1H,d,J＝7.2Hz),10.76(1H,brs)。

实施例66

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

MS(API+):[M+H]⁺276.0。

MS(API+):[M+H]⁺406.0。

D)3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温下，向3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10.5g)和三乙胺(24.9mL)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(16.4g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(20.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(22.9g)。

E)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在0℃，向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(3.52g)的四氢呋喃(60mL)溶液中慢慢地加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(39.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.33g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.62(3H,s),7.68-7.80(1H,m),7.86-7.96(1H,m),8.04(1H,dd,J＝11.0,2.1Hz)。

F)2-溴-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在室温下，向1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(4.51g)的乙酸(50mL)溶液中慢慢地加入溴(1.12mL)的乙酸(5mL)溶液。将该反应混合物在50℃下搅拌1.5小时，并减压蒸发溶剂。向其中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.01g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.99(2H,s),7.73-7.84(1H,m),7.92-8.00(1H,m),8.12(1H,dd,J＝11.0,2.0Hz)。

G)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧乙酮

向2-溴-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(6.01g)的甲醇(60mL)溶液中加入碳酸银(I)(7.53g)和三氟化硼二乙醚复合物(3.10mL)。将该反应混合物在60℃下、在氮气氛中搅拌4小时，滤出不溶物质，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，向残余物中加入乙酸乙酯和盐水。滤出沉淀的固体，并将滤液的有机层和水层分离。用乙酸乙酯提取水层。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.57g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.36(3H,s),4.81(2H,s),7.70-7.81(1H,m),7.83-7.92(1H,m),8.01(1H,dd,J＝10.9,2.3Hz)。

H)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐

向1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧乙酮(3.57g)和盐酸羟胺(2.01g)的乙醇(50mL)混合物中加入三乙胺(3.99mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(3.89g)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺。向获得的粗品(3.89g)的乙醇(60mL)溶液中加入20％氢氧化钯-炭(1.00g)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌5小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，并向其中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)。减压蒸发溶剂，将沉淀的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(2.86g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.32(3H,s),3.60-3.78(2H,m),4.53-4.66(1H,m),7.46-7.55(1H,m),7.62-7.84(2H,m),8.70(3H,brs)。

I)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.00g)的四氢呋喃(37.4mL)溶液中慢慢地加入二(三氯甲基)碳酸酯(647mg)的四氢呋喃(5.60mL)溶液。在氮气氛中，将该反应混合物在40℃下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入四氢呋喃，并减压蒸发溶剂。将该操作(加入四氢呋喃，而后蒸发)重复三次。将残余物用四氢呋喃(18.7mL)稀释，并在室温下，将该混合物慢慢地加入到1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐(858mg)和三乙胺(1.04mL)的四氢呋喃(12.4mL)混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.58g)。

MS(API+):[M+H]⁺685.1。

J)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-羟基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.58g)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.19g)和乙酸钾(935mg)的N,N-二甲基甲酰胺(23.1mL)溶液中加入(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(173mg)。将该反应混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(2.02g)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺。在0℃，向获得的粗品(2.02g)的四氢呋喃(29.6mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(5.91mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并向其中加入35％过氧化氢水溶液(1.04mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并向其中加入冰水。将该混合物用1M盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.24g)。

MS(API+):[M+H]⁺575.2。

K)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-羟基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.24g)的N,N-二甲基甲酰胺(27.7mL)溶液中加入碳酸钾(300mg)和碘甲烷(204μl)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(646mg)。

MS(API+):[M+H]⁺589.2。

L)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(646mg)中加入三氟乙酸(15.8mL)和水(1.77mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.1mL)中，并向其中加入氨/甲醇溶液(5.91mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将获得的固体用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(402mg)。

MS(API+):[M+H]⁺459.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.29(3H,s),3.54-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.29-4.49(2H,m),5.00-5.13(1H,m),6.97(1H,d,J＝2.6Hz),7.29(1H,d,J＝8.7Hz),7.41-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),10.01(1H,d,J＝7.5Hz),10.76(1H,brs)。

实施例67-I

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(388mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较短的标题化合物晶体(139mg)。

MS(API+):[M+H]⁺459.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.29(3H,s),3.55-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.28-4.51(2H,m),4.99-5.14(1H,m),6.97(1H,d,J＝3.0Hz),7.29(1H,d,J＝8.7Hz),7.41-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),10.02(1H,d,J＝7.5Hz),10.76(1H,brs)。

实施例67-II

A)(5-溴代吡定-3-基)氨基甲酸乙酯

在0℃，向5-溴代吡定-3-胺(35.4g)和吡啶(19.8mL)的四氢呋喃(600mL)混合物中慢慢地加入氯甲酸乙酯(23.4mL)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚(400mL)，将该混合物在室温下搅拌20分钟，并过滤收集获得的固体，得到标题化合物(29.0g)。

MS(API+):[M+H]⁺245.1。

B)(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯

在0℃，向(5-溴代吡定-3-基)氨基甲酸乙酯(19.0g)的浓硫酸(37.2mL)溶液中慢慢地加入发烟硝酸(26.1mL)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛中搅拌72小时。将该反应混合物慢慢地倒入冰中，用28％氨水将该混合物的pH值调节至9，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯/己烷，将该混合物搅拌15分钟，并过滤收集所得到的固体，用己烷洗涤，得到标题化合物(13.9g)。

MS(API+):[M+H]⁺290.1。

C)5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺

在室温下，向(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(31.1g)的甲醇(900mL)溶液中加入28％甲醇钠/甲醇溶液(83.0g)。将该反应混合物在65℃下、在氮气氛中搅拌4小时，并将溶剂减压蒸发至大约150mL。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，将该混合物在室温下搅拌20分钟，并将溶剂减压蒸发至大约100mL。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物(16.6g)。

MS(API+):[M+H]⁺170.2。

D)2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙酰胺

在0℃，向5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺(24.7g)的N,N-二甲基甲酰胺(740mL)溶液中慢慢地加入氯乙酰氯(23.2mL)的四氢呋喃(40mL)溶液。在氮气氛中，将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚/己烷，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集获得的固体，用二异丙醚/己烷洗涤，得到标题化合物(34.1g)。

MS(API+):[M+H]⁺246.0。

E)N-(2-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙酰胺

将2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(34.1g)、氯化铵(44.6g)、铁(27.1g)、乙醇(823mL)和水(206mL)的混合物在75℃下搅拌40分钟，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入四氢呋喃(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，并将该反应混合物搅拌15分钟。通过硅藻土滤出不溶物质，向滤液中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚/己烷，并过滤收集获得的固体，用二异丙醚/己烷洗涤，得到标题化合物(26.3g)。

MS(API+):[M+H]⁺216.1。

F)(3-((氯乙酰基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯

在0℃，向N-(2-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙酰胺(2.74g)和吡啶(5.14mL)的四氢呋喃(85mL)混合物中慢慢地加入氯甲酸苄基酯(2.72mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入乙酸乙酯，并将该混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水的混合物洗涤。用饱和盐水再次洗涤有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.79g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.82(3H,s),4.36(2H,s),5.13(2H,s),7.30-7.43(5H,m),7.87(1H,d,J＝3.0Hz),7.95(1H,d,J＝2.6Hz),9.46(1H,s),9.64(1H,s)。

G)7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸苄基酯

在室温下，向(3-((氯乙酰基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(11mL)溶液中加入碳酸铯(279mg)，并将该反应混合物在50℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和盐水洗涤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.81(3H,s),4.36(2H,s),5.20(2H,s),6.92(1H,d,J＝2.6Hz),7.27-7.43(5H,m),7.84(1H,d,J＝2.6Hz),10.72(1H,s)。

H)7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸苄基酯(0.722g)的四氢呋喃(46.1mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，0.049g)，并将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌15小时。在50℃，向该反应混合物中加入甲醇，使沉淀的固体溶解，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。将获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(0.380g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.68(3H,s),3.82(2H,d,J＝1.9Hz),6.32(1H,s),6.66(1H,d,J＝2.6Hz),7.37(1H,d,J＝2.6Hz),10.32(1H,s)。

I)N,2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺

在10℃的温度或更低温度下，向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(24.7g)和碳酸钾(63.7g)的乙腈(330mL)混合物中加入2-甲氧基乙酰基氯(25.0g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出不溶物质，并减压浓缩滤液。将残余物蒸馏(沸点∶60℃/0.8KPa)，得到标题化合物(25.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.20(3H,s),3.47(3H,d,J＝0.8Hz),3.69(3H,s),4.22(2H,s)。

J)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧乙酮

在-78℃，在氮气氛中，向4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(25.0g)和N,2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(15.4g)的四氢呋喃(400mL)混合物中慢慢地加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(72.4mL)。将该反应混合物在-78℃下、在氮气氛中搅拌20分钟，用0.1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(15.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.50(3H,s),4.63(2H,s),7.42(1H,ddd,J＝8.6,7.3,1.5Hz),7.75-7.81(1H,m),7.83(1H,dd,J＝10.2,1.9Hz)。

K)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺

在室温下，向1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧乙酮(7.56g)的乙醇(250mL)溶液中加入盐酸羟胺(4.17g)和三乙胺(8.36mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.88g)。

MS(API+):[M+H]⁺268.0。

L)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯

向1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺(7.88g)的乙醇(200mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，1.00g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出不溶物质，并减压浓缩滤液。向残余物的四氢呋喃溶液(200mL)中加入二碳酸二叔丁酯(7.53mL)和三乙胺(6.17mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.25g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(9H,brs),3.35(3H,s),3.49-3.67(2H,m),4.78(1H,brs),5.34(1H,brs),7.08-7.29(3H,m)。

M)((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝950/50)，将消旋的(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(12.48g)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(5.73g)。

MS(API+),实测值∶254.0。

N)(1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐

将((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.73g)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(100mL)的混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.22g)。

MS(API+),实测值∶254.0。

O)N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(2.49g)和N,N-二异丙基乙胺(7.13mL)的四氢呋喃(120mL)混合物中慢慢地加入4-硝基苯基氯甲酸酯(3.64g)。在氮气氛中，将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚(200mL)和饱和盐水(150mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。过滤收集所得到的固体，用水和二异丙醚洗涤，得到4-硝基苯基7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(4.20g)。将4-硝基苯基7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(4.20g)、N,N-二异丙基乙胺(11.9mL)和(S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐(4.43g)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中、在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(5.01g)。向获得的(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(5.00g)的乙醇(200mL)溶液中加入活性炭(shirasagi)(10g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。滤出不溶物质，并用丙酮洗涤。减压浓缩滤液，得到(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(4.17g)。在52℃，向获得的(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(4.17g)的丙酮(35mL)溶液中慢慢地加入庚烷(70mL)。将该混合物在52℃下搅拌1小时，在52℃，向其中慢慢地加入庚烷(35mL)，并将该混合物逐渐地冷却至室温。将该混合物在室温下搅拌过夜，而后在5℃下搅拌1小时。过滤收集所得到的固体，用丙酮/庚烷洗涤，得到标题化合物(3.15g)晶体。

MS(API+):[M+H]⁺459.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.29(3H,s),3.56-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.30-4.52(2H,m),4.95-5.16(1H,m),6.96(1H,d,J＝2.6Hz),7.29(1H,d,J＝8.3Hz),7.43-7.57(2H,m),7.75(1H,d,J＝3.0Hz),10.02(1H,d,J＝7.2Hz),10.78(1H,brs)。

实施例68

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(388mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(145mg)。

MS(API+):[M+H]⁺459.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.29(3H,s),3.57-3.69(2H,m),3.83(3H,s),4.29-4.50(2H,m),4.97-5.15(1H,m),6.97(1H,d,J＝2.6Hz),7.29(1H,d,J＝8.7Hz),7.41-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),10.02(1H,d,J＝7.5Hz),10.76(1H,brs)。

实施例69

7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(6.00g)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入5％铂-炭(500mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。将残余物溶于乙醇(200mL)中，将该混合物在回流下加热16小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.48g)。

MS(API+):[M+H]⁺276.0。

MS(API+):[M+H]⁺406.0。

D)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮

在室温下，向2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(2.50g)的甲醇(50mL)溶液中加入碳酸银(I)(2.99g)和三氟化硼二乙醚复合物(1.42mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜，滤出不溶物质，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.84g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.51(3H,s),4.70(2H,s),7.75(2H,d,J＝8.3Hz),8.06(2H,d,J＝7.9Hz)。

E)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐

在室温下，向2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(1.84g)的乙醇(100mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.17g)和三乙胺(2.35mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4.5小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品N-羟基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙亚胺。向获得的粗品的乙醇(100mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，200mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。将残余物的乙酸乙酯(5mL)溶液加入到4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(1.81g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.26-3.41(3H,m),3.59-3.78(2H,m),4.58-4.73(1H,m),7.66-7.91(4H,m),8.69(3H,brs)。

F)7-碘代-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.53g)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.896g)的四氢呋喃(8.0mL)溶液。将该反应混合物在40℃下搅拌5小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用四氢呋喃(10.0mL)稀释，并在室温下，将该混合物加入到2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐(1.16g)和三乙胺(1.58mL)的四氢呋喃(60mL)混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.18g)。

MS(API+):[M+H]⁺651.1。

G)7-羟基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-碘代-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.19g)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(941mg)、乙酸钾(742mg)的N,N-二甲基甲酰胺(18.3mL)溶液中加入(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(137mg)。将该反应混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(1.95g)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺。在0℃，向获得的粗品(1.19g)的四氢呋喃(18.3mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(3.67mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，向其中加入35％过氧化氢水溶液(642μL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入冰水，并将该混合物用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(796mg)。

MS(API+):[M+H]⁺541.2。

H)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-羟基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(796mg)的N,N-二甲基甲酰胺(18.9mL)溶液中加入碳酸钾(205mg)和碘甲烷(139μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(665mg)。

MS(API+):[M+H]⁺555.2。

I)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(665mg)中加入三氟乙酸(17.3mL)和水(1.93mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(32.9mL)中，并向其中加入氨/甲醇溶液(6.46mL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(474mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.59-3.68(2H,m),3.83(3H,s),4.25-4.55(2H,m),5.00-5.17(1H,m),6.97(1H,d,J＝3.0Hz),7.56(2H,d,J＝8.3Hz),7.64-7.73(2H,m),7.77(1H,d,J＝2.6Hz),10.07(1H,d,J＝7.5Hz),10.77(1H,s)。

实施例70

光学活性的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400)，将消旋的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(444mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较短的标题化合物(197mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.61-3.68(2H,m),3.83(3H,s),4.29-4.50(2H,m),5.03-5.16(1H,m),6.97(1H,d,J＝2.6Hz),7.56(2H,d,J＝8.3Hz),7.69(2H,d,J＝8.3Hz),7.77(1H,d,J＝2.6Hz),10.07(1H,d,J＝7.2Hz),10.77(1H,brs)。

实施例71

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400)，将消旋的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(444mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较长的标题化合物(189mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.61-3.67(2H,m),3.83(3H,s),4.30-4.50(2H,m),5.04-5.16(1H,m),6.97(1H,d,J＝2.6Hz),7.56(2H,d,J＝8.3Hz),7.69(2H,d,J＝8.3Hz),7.77(1H,d,J＝2.6Hz),10.07(1H,d,J＝7.5Hz),10.77(1H,s)。

实施例72-I

7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)N-(5-环丙基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

将N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(1.00g)、环丙基硼酸(0.510g)、醋酸钯(II)(0.100g)、三环己基膦(0.250g)和磷酸三钾(1.89g)的混合物在甲苯(30mL)中、在氩气氛中、在90℃下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.130g)。

MS(API+):[M+H]⁺252.1。

C)7-环丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向在乙醇(10mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中的N-(5-环丙基-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(73mg)的混合物中加入10％钯-炭(含有50％水，10mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2.5小时，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物(64mg)溶于乙醇(8mL)中，将该反应混合物在回流下加热16小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到标题化合物(39.9mg)。

MS(API+):[M+H]⁺190.1。

D)5-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺

将5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(2.27g)、环丙基硼酸(1.79g)、醋酸钯(II)(0.117g)、三环己基膦(0.292g)、磷酸三钾(5.53g)、甲苯(30mL)、1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(10mL)的混合物在100℃、在氮气氛中搅拌过夜，并使用硅藻土滤出不溶物质。将滤液物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.04g)。

MS(API+):[M+H]⁺180.2。

E)7-环丙基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向5-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺(6.89g)的乙醇(300mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，1.64g)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌5小时，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在水(150mL)中，并在室温下，向其中加入9M乙醛酸水溶液(6.41mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并过滤收集所得到的固体，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.52g)。

F)7-环丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

在室温下，向7-环丙基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(4.52g)的乙醇(150mL)溶液中加入硼氢化钠(1.83g)。将该反应混合物在32℃下搅拌1小时，并减压浓缩至大约一半体积。向残余物中加入水，并过滤收集得到的固体，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.45g)。

MS(API+):[M+H]⁺190.2。

G)7-环丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向7-环丙基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(40.0mg)的甲醇(30mL)溶液中加入20％氢氧化钯-炭(15.0mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌2小时，滤出催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(30.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺190.2。

H)4-硝基苯基7-环丙基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

向在N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)和吡啶(0.3mL)的混合溶剂中的7-环丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(35.0mg)的混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(44.7mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用1M盐酸、水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(24.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺355.1。

I)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在50℃，向在乙醇(114mL)和水(45.6mL)的混合溶剂中的4-(三氟甲氧基)苯甲醛(19.0g)和碳酸铵(25.9g)的混合物中慢慢地加入氰化钾(8.14g)的水溶液(71.1mL)。将该反应混合物在60℃搅拌3小时，并冷却至室温，减压蒸发乙醇。在0℃，将残余物的pH值用浓盐酸调节至1，并滤出所得到的固体，用水洗涤。在室温下，向氢氧化钾(23.6g)的水溶液(100mL)中加入上述操作获得的固体，并将该反应混合物在90℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，并用浓盐酸中和。滤出所得到的固体，用水洗涤，得到粗品(13.3g)2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(13.3g)的四氢呋喃(113mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19.7mL)和2M氢氧化钠水溶液(85mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用二乙醚洗涤。在0℃，将水层的pH值用1M盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(11.3g)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(11.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(84mL)溶液中加入甲基碘(2.53mL)和碳酸钾(5.59g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.20g)。

MS(API-):[M-H]^-348.1。

J)(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.00g)的四氢呋喃(71.6mL)溶液中慢慢地加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(57.3mL)。将该反应混合物在氩气氛中、在0℃下搅拌1小时，在0℃，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.99g)。

MS(API-):[M-H]^-348.2。

K)1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐

向(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.50g)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(71.6mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚，并过滤收集所得到的晶体，得到标题化合物(2.01g)。

MS(API+),实测值∶250.1。

L)7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-硝基苯基7-环丙基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(84mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(88mg)和三乙胺(0.099mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(52mg)。

MS(API+):[M+H]⁺465.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.61-0.71(2H,m),0.94-1.05(5H,m),1.17(3H,s),1.91-2.04(1H,m),4.25-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.76(1H,s),6.94(1H,d,J＝2.3Hz),7.22-7.31(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.87(1H,d,J＝2.3Hz),10.50(1H,d,J＝8.3Hz),10.67(1H,brs)。

实施例72-II

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(6.00g)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入5％铂-炭(500mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。将残余物溶于乙醇(200mL)中，将该反应混合物在回流下加热16小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.48g)。

MS(API+):[M+H]⁺276.0。

MS(API+):[M+H]⁺406.0。

D)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在50℃，向在乙醇(114mL)和水(45.6mL)的混合溶剂中的4-三氟甲氧基苯甲醛(19.0g)和碳酸铵(25.9g)的混合物中慢慢地加入氰化钾(8.14g)的水溶液(71.1mL)。将该反应混合物在60℃搅拌3小时，并冷却至室温，减压蒸发乙醇。在0℃，将残余物的pH值用浓盐酸调节至1，并滤出所得到的固体，用水洗涤。在室温下，向氢氧化钾(23.6g)的水溶液(100mL)中加入上述操作获得的固体，并将该反应混合物在90℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，并用浓盐酸中和。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到粗品(13.3g)2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(13.3g)的四氢呋喃(113mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19.7mL)和2M氢氧化钠水溶液(85mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用二乙醚洗涤。在0℃，将水层的pH值用1M盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(11.3g)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(11.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(84mL)溶液中加入甲基碘(2.53mL)和碳酸钾(5.59g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.20g)。

MS(API-):[M-H]^-348.1。

E)(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

MS(API-):[M-H]^-348.2。

F)1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐

MS(API+),实测值∶250.1。

G)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氮气氛中，在室温下，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(3.40g)的四氢呋喃(120mL)溶液中慢慢地加入二(三氯甲基)碳酸酯(1.99g)的四氢呋喃(20mL)溶液。在氮气氛中，将该反应混合物在40℃下搅拌5小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入四氢呋喃，并减压蒸发溶剂。将该操作(加入四氢呋喃，而后蒸发)重复三次。将残余物用四氢呋喃(120mL)稀释，并在室温下，慢慢地加入到1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(2.64g)和三乙胺(3.51mL)的四氢呋喃(20mL)混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.32g)。

MS(API+):[M+H]⁺681.1。

H)7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

将在甲苯(150mL)和水(6.01mL)的混合溶剂中的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(5.32g)、环丙基硼酸(1.34g)、醋酸钯(II)(0.176g)、三环己基膦(0.438g)和磷酸三钾(4.98g)的混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌3小时，在100℃下搅拌3小时，在室温下搅拌3天，在100℃下搅拌2.5小时，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，将水层合并，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.80g)。

MS(API+):[M+H]⁺595.3。

I)7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(3.80g)中慢慢地加入三氟乙酸(120mL)和水(14mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(220mL)中，并向其中慢慢地加入7M氨/甲醇溶液(18.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入乙酸乙酯，并将该混合物依次用水和饱和盐水洗涤。将水层用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将该溶液依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.65g)。

MS(API+):[M+H]⁺465.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.60-0.71(2H,m),0.94-1.04(5H,m),1.18(3H,s),1.90-2.05(1H,m),4.25-4.47(2H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.78(1H,s),6.94(1H,d,J＝2.3Hz),7.23-7.33(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.88(1H,d,J＝2.3Hz),10.51(1H,d,J＝7.9Hz),10.68(1H,brs)。

实施例73

7-环丙基-N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)，将消旋的7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(2.65g)拆分，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到保留时间较短的标题化合物(1.01g)。

MS(API+):[M+H]⁺465.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.62-0.71(2H,m),0.95-1.05(5H,m),1.17(3H,s),1.91-2.04(1H,m),4.25-4.47(2H,m),4.68(1H,d,J＝7.9Hz),4.77(1H,s),6.94(1H,d,J＝1.9Hz),7.22-7.32(2H,m),7.38-7.47(2H,m),7.87(1H,d,J＝2.3Hz),10.50(1H,d,J＝8.3Hz),10.67(1H,s)。

实施例74

7-环丙基-N-((1R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)，将消旋的7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(2.65g)拆分，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到保留时间较长的标题化合物(0.792g)。

MS(API+):[M+H]⁺465.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.62-0.71(2H,m),0.94-1.05(5H,m),1.17(3H,s),1.91-2.05(1H,m),4.25-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.77(1H,s),6.94(1H,d,J＝1.9Hz),7.23-7.32(2H,m),7.38-7.47(2H,m),7.87(1H,d,J＝2.3Hz),10.50(1H,d,J＝8.3Hz),10.67(1H,s)。

实施例75-I

7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

MS(API+):[M+H]⁺276.0。

MS(API+):[M+H]⁺406.0。

D)3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温下，向3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10.5g)和三乙胺(24.9mL)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(16.4g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(20.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在50℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。因为残余物含有少量的N,N-二甲基甲酰胺，所以，将甲苯加入到残余物中，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(22.0g)。

MS(API+):[M+H]⁺268.1。

E)3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛

在0℃，向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(10.0g)的四氢呋喃(101mL)溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝/甲苯溶液(27.4mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，依次加入饱和氯化铵水溶液和6M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.55g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.71-7.97(2H,m),7.97-8.10(1H,m),10.02(1H,d,J＝1.9Hz)。

F)2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸

在50℃，向在乙醇(21mL)和水(8mL)的混合溶剂中的3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.50g)和碳酸铵(4.36g)的混合物中慢慢地加入氰化钾(1.37g)的水溶液(13mL)。将该反应混合物在60℃搅拌4小时，并冷却至室温，减压蒸发乙醇。在0℃，将残余物的pH值用浓盐酸调节至1，并将该混合物在冰箱中放置过夜。过滤收集所得到的固体，并用水洗涤。在室温下，向氢氧化钾(3.96g)的水溶液(100mL)中加入获得的固体，并将该反应混合物在90℃下搅拌60小时，冷却至室温，用浓盐酸中和。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物(937mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.34(1H,s),7.22-7.42(1H,m),7.45-7.66(2H,m)。

G)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸

在室温下，向2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(937mg)的四氢呋喃(7.40mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.29mL)和2M氢氧化钠水溶液(5.55mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3天，倒入水中，并将该混合物用二乙醚洗涤。在0℃，将水层的pH值用1M盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(750mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.39(9H,s),5.02-5.35(1H,m),7.15-7.64(3H,m),7.64-7.85(1H,m)。

H)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(750mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.5mL)溶液中加入甲基碘(0.159mL)和碳酸钾(352mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛中搅拌4小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(630mg)。

MS(API-):[M-H]^-366.1。

I)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，在氩气氛中，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(630mg)的四氢呋喃(9mL)溶液中慢慢地加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(6.86mL)。将该反应混合物在氩气氛中、在0℃下搅拌4小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(540mg)。

MS(API-):[M-H]^-366.2。

J)1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐

向(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(540mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(4mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(510mg)。

MS(API+),实测值∶268.1。

K)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(586mg)的四氢呋喃(28mL)溶液中加入二(三氯甲基)碳酸酯(343mg)。在氮气氛中，将该反应混合物在40℃下搅拌5小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入四氢呋喃，并减压蒸发溶剂。将该操作(加入四氢呋喃，而后蒸发)重复三次。将残余物用四氢呋喃(14mL)稀释，并在室温下，将该混合物慢慢地加入到1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(439mg)和三乙胺(0.604mL)的四氢呋喃(9mL)溶液。将该反应混合物在60℃下搅拌16小时，向其中加入乙酸乙酯，并依次用水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(590mg)。

MS(API+):[M+H]⁺699.1。

L)7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向在甲苯(16.2mL)和水(0.648mL)的混合溶剂中的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(590mg)、环丙基硼酸(145mg)和磷酸三钾(628mg)的混合物中加入醋酸钯(II)(37.9mg)和三环己基膦(95mg)。将该反应混合物在100℃、在氩气氛中搅拌过夜，滤出不溶物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(160mg)。

MS(API+):[M+H]⁺613.2。

M)7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(160mg)中慢慢地加入三氟乙酸(4mL)和水(0.4mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并慢慢地向其中加入氨/甲醇溶液(0.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(27.0mg)和含有杂质的标题化合物(100mg)。

MS(API+):[M+H]⁺483.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.62-0.70(2H,m),0.94-1.04(5H,m),1.19(3H,s),1.91-2.04(1H,m),4.25-4.47(2H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.85(1H,s),6.94(1H,d,J＝1.9Hz),7.22-7.30(1H,m),7.35-7.43(1H,m),7.43-7.53(1H,m),7.87(1H,d,J＝1.9Hz),10.49(1H,d,J＝7.9Hz),10.67(1H,brs)。

实施例75-II

在室温下，向4-硝基苯基7-环丙基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(1.06g)和1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(1.09g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)混合物中加入三乙胺(1.25mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(1.12g)。

MS(API+):[M+H]⁺483.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.67-0.76(2H,m),0.99-1.09(2H,m),1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.62(1H,s),1.83-1.96(1H,m),4.52-4.72(2H,m),4.85(1H,d,J＝8.3Hz),6.83(1H,d,J＝1.9Hz),7.13-7.34(3H,m),7.88(1H,d,J＝1.9Hz),8.57(1H,s),10.81(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例76-I

光学活性的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

将实施例75的步骤M获得的含有杂质的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)用HPLC(C18，流动相∶水(10mM，含有NH₄HCO₃)/乙腈)纯化，并将获得的馏份减压浓缩。然后，利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)，将残余物光学拆分，得到保留时间较短的标题化合物(24mg)。

MS(API+):[M+H]⁺483.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.62-0.70(2H,m),0.94-1.04(5H,m),1.19(3H,s),1.91-2.03(1H,m),4.25-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.86(1H,s),6.94(1H,d,J＝1.9Hz),7.22-7.30(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.43-7.54(1H,m),7.87(1H,d,J＝1.9Hz),10.49(1H,d,J＝7.9Hz),10.68(1H,brs)。

实施例76-II

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)，将7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.25g)光学拆分，并用丙酮/庚烷重结晶，得到保留时间较短的标题化合物(474mg)。

MS(API+):[M+H]⁺483.2。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.67-0.76(2H,m),0.99-1.09(2H,m),1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.64(1H,s),1.84-1.95(1H,m),4.52-4.73(2H,m),4.86(1H,d,J＝8.3Hz),6.84(1H,d,J＝1.9Hz),7.13-7.32(6H,m),7.88(1H,d,J＝1.9Hz),8.81(1H,brs),10.82(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例77

利用HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，将实施例75的步骤M获得的含有杂质的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)纯化，并用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)光学拆分，得到保留时间较长的标题化合物(29mg)。

MS(API+):[M+H]⁺483.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.62-0.70(2H,m),0.95-1.04(5H,m),1.19(3H,s),1.92-2.03(1H,m),4.26-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.86(1H,s),6.94(1H,d,J＝2.3Hz),7.22-7.29(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.43-7.53(1H,m),7.87(1H,d,J＝2.3Hz),10.49(1H,d,J＝8.3Hz),10.68(1H,s)。

实施例78

2-氧代-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向(1-(4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(302mg)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(418mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入碳酸钾(498mg)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(362mg)。

MS(API-):[M-H]^-332.1。

B)2-氧代-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例18的步骤E一样的方法，由(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯，获得1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙胺盐酸盐。利用与实施例53的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

实施例79

N-(2-(甲基亚磺酰基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例60一样的方法，由N-(2-(甲硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例80

2-氧代-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛

将1H-咪唑-4-甲醛(3.00g)，三乙胺(7.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物冷却至0℃，并向其中加入三苯甲基氯(10.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，向其中加入水，并过滤收集固体。将获得的固体用水和二乙醚洗涤，得到标题化合物(10.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.11-7.14(6H,m),7.40-7.48(9H,m),7.67(1H,d,J＝0.8Hz),7.80(1H,d,J＝1.2Hz),9.23(1H,s)。

B)1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇

在0℃，向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.00g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中慢慢地加入2.96M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(1.50mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.00g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.78(3H,t,J＝7.6Hz),1.54-1.59(1H,m),1.68-1.72(1H,m),4.36(1H,t,J＝6.0Hz),4.81(1H,d,J＝5.6Hz),6.65(1H,s),7.02-7.12(6H,m),7.26(1H,d,J＝1.2Hz),7.35-7.43(9H,m)。

C)1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-酮

将1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(1.00g)、二氧化锰(2.36g)和二烷(20mL)的混合物在回流下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.00g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.03(3H,t,J＝7.6Hz),2.86(2H,q,J＝7.6Hz),7.10-7.15(6H,m),7.35-7.80(10H,m),7.54(1H,d,J＝1.2Hz)。

D)2-氧代-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

将1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-酮(1.00g)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(40mL)的混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(829mg)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(950mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到含有杂质的1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)丙-1-酮。向获得的残余物中加入盐酸羟胺(202mg)、三乙胺(294mg)和乙醇(20mL)，并将该反应混合物在回流下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲醇(50mL)和Raney镍(1.00g)，并将该反应混合物在50℃下、在氢气氛围中(50psi)搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(491mg)、三乙胺(303mg)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，并将该反应混合物搅拌过夜。用HPLC纯化该反应混合物(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将获得的固体用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(76mg)。

MS(API+):[M+H]⁺383.1。

实施例81

2-氧代-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

利用与实施例80的步骤A一样的方法，由1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.84(3H,s),7.02-7.12(6H,m),7.30-7.42(9H,m),8.39(1H,s).

B)1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-酮

将3.0M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(13.2mL)和三乙胺(11.0g)的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至-20℃，向其中加入1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.30g)的四氢呋喃(150mL)溶液，并将该混合物在-20℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.8g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.04(3H,t,J＝7.6Hz),2.97(2H,q,J＝7.6Hz),7.02-7.10(6H,m),7.35-7.43(9H,m),8.36(1H,s)。

C)2-氧代-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例80的步骤D一样的方法，由1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺384.1。

实施例82

N-(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向(1-(4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(628mg)和2-碘丙烷(0.324mL)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物中加入碳酸钾(518mg)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(309mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.87(3H,t,J＝7.3Hz),1.32(6H,d,J＝6.0Hz),1.41(9H,s),1.66-1.83(2H,m),4.35-4.61(2H,m),4.73(1H,brs),6.80-6.87(2H,m),7.11-7.19(2H,m)。

B)N-(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向(1-(4-异丙氧基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(305mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，得到1-(4-异丙氧基苯基)丙-1-胺盐酸盐。向4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(297mg)和1-(4-异丙氧基苯基)丙-1-胺盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入三乙胺(0.395mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(178mg)。

MS(API-):[M-H]^-367.2。

实施例83

N-(1-(4-氯苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-氯苯基)丙-1-胺

在室温下，向1-(4-氯苯基)丙-1-酮(1.69g)的乙醇(60mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.39g)和三乙胺(2.79mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1-(4-氯苯基)-N-羟基丙-1-亚胺。向1-(4-氯苯基)-N-羟基丙-1-亚胺的四氢呋喃(100mL)溶液中加入1.1M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(27.3mL)，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(520mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.85(3H,t,J＝7.3Hz),1.58-1.74(2H,m),3.80(1H,t,J＝7.0Hz),7.21-7.40(4H,m)。

B)N-(1-(4-氯苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(300mg)和1-(4-氯苯基)丙-1-胺(211mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入三乙胺(0.279mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(205mg)。

MS(API+):[M+H]⁺345.1。

实施例84

2-氧代-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向2-(三氟甲氧基)苯甲酸(5.00g)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.63g)、三乙胺(7.36g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入1-羟基苯并三唑一水合物(4.94g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(2.63g)。将该反应混合物在10℃下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.21g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.36(3H,s),3.45(3H,s),7.27-7.37(2H,m),7.39-7.50(2H,m)。

B)N-羟基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-亚胺

利用与实施例2的步骤C-D一样的方法，由N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.05(3H,t,J＝7.6Hz),2.77(2H,q,J＝7.6Hz),7.27-7.35(2H,m),7.36-7.44(2H,m),8.28(1H,s)。

C)1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐

向N-羟基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-亚胺(2.31g)的甲醇(100mL)溶液中加入Raney镍(1.00g)。将该反应混合物在50℃下、在氢气氛围中(50psi)搅拌4小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，并向其中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(40mL)。将该反应混合物在15℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将获得的固体用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物(1.36g)。

MS(API+):[M+H]⁺219.9。

D)2-氧代-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺395.1。

实施例85

N-(1-(4-甲基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯

向4-甲酰基苯甲酸甲酯(821mg)的甲苯(25mL)溶液中加入N,N-三氟化二乙氨基硫(1.98mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(619mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.95(3H,s),6.46-6.92(1H,m),7.59(2H,d,J＝8.3Hz),8.13(2H,d,J＝8.7Hz)。

B)4-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

向在四氢呋喃(15mL)和甲醇(5mL)中的4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(615mg)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(387mg)、三乙胺(0.921mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(607mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(760mg)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中、在室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(540mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.38(3H,s),3.54(3H,s),6.47-6.89(1H,m),7.56(2H,d,J＝8.3Hz),7.77(2H,d,J＝8.7Hz)。

C)1-(4-(二氟甲基)苯基)丙-1-酮

利用与实施例2的步骤C一样的方法，由4-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.24(3H,t,J＝7.2Hz),3.03(2H,q,J＝7.2Hz),6.48-6.90(1H,m),7.61(2H,d,J＝8.3Hz),8.05(2H,d,J＝8.7Hz)。

D)1-(4-甲基苯基)丙-1-胺

向1-(4-(二氟甲基)苯基)丙-1-酮(360mg)的乙醇(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(272mg)和三乙胺(0.545mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙醇(20mL)和20％氢氧化钯-炭(40mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌16小时，滤出催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(280mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.72(3H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.94(2H,m),2.31(3H,s),3.73(1H,dd,J＝8.7,5.7Hz),7.08-7.23(4H,m),8.26(2H,brs)。

E)N-(1-(4-甲基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤B一样的方法，由1-(4-甲基苯基)丙-1-胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺325.2。

实施例86

2-氧代-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1H-吡唑-4-甲酸甲酯

将1H-吡唑-4-甲酸(4.00g)和4M氯化氢/甲醇溶液(150mL)的混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.72(3H,s),8.09(2H,s),11.62(1H,s)。

B)1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

利用与实施例80的步骤A一样的方法，由1H-吡唑-4-甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.79(3H,s),7.11-7.14(6H,m),7.31-7.33(9H,s)7.93(1H,s),8.04(1H,s)。

C)N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(8.00g)和氢氧化锂(2.70g)的混合物在水/四氢呋喃/甲醇(1:2:2)(100mL)中、在60℃下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.10g)、三乙胺(6.80g)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟膦酸盐(16.8g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用碳酸钠水溶液、水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.7g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.29(3H,s),3.63(3H,s),7.13-7.16(6H,m),7.31-7.33(9H,s)7.98(1H,s),8.11(1H,s)。

D)2-氧代-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤C和实施例80的步骤D一样的方法，由N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺383.1。

实施例87

N-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例30的步骤A-B、实施例2的步骤D、实施例56的步骤C和实施例7的步骤G一样的方法，由1-溴-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

实施例88

N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，将2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(2.15g)、二碳酸二叔丁基酯(2.41g)和四氢呋喃(50mL)的混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.99g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41(9H,s),5.24(1H,brs),5.67(1H,brs),5.83(1H,d,J＝5.7Hz),5.91(1H,brs),7.16-7.24(2H,m),7.37-7.49(2H,m)。

B)(2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

将2M氢氧化钠水溶液(20mL)、(2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.5g)和甲醇(15mL)的混合物在70℃下搅拌2天。在0℃，将该反应混合物用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到浅黄色固体(1.26g)。将获得的固体(400mg)、三乙胺(0.166mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(219mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(274mg)、盐酸二甲胺(117mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(254mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41(9H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),5.56(1H,d,J＝7.5Hz),6.08(1H,d,J＝7.5Hz),7.14-7.23(2H,m),7.36-7.46(2H,m)。

C)N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

将(2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(270mg)和2M氯化氢/甲醇溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、三乙胺(226mg)和4-硝基苯基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(234mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用1M氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(83mg)。

MS(API+):[M+H]⁺438.1。

实施例89

N-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例88的步骤A-C一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺424.1。

实施例90

N-(2-异丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-异丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

利用与实施例63的步骤D、实施例1的步骤C和实施例54的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺264.1。

B)N-(2-异丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤B一样的方法，由2-异丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺439.2。

实施例91

N-(2-(环戊基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-(环戊基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

MS(API+):[M+H]⁺290.2。

B)N-(2-(环戊基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤B一样的方法，由2-(环戊基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺465.2。

实施例92

N-(3-氨基-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(3-氨基-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(700mg)的N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-醇铵盐(335mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(431mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(740mg)。

MS(API-):[M-H]^-347.2。

B)3-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺盐酸盐

向(3-氨基-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(740mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(413mg)。

MS(API+),实测值∶249.1。

C)N-(3-氨基-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由3-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺424.1。

实施例93

N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(600mg)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(353mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(437mg)、N-甲基甲胺(1.12mL)和三乙胺(725μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(600mg)。

MS(API-):[M-H]^-375.1。

B)3-氨基-N,N-二甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺盐酸盐

利用与实施例92的步骤B一样的方法，由(3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(API+),实测值∶277.1。

C)N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤H一样的方法，由3-氨基-N,N-二甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺452.2。

实施例94

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺425.2。

实施例95

3-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)丙酸甲酯

利用与实施例19的步骤A一样的方法，由2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺225.8。

B)3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)丙酸甲酯(18.0g)的乙醇(500mL)溶液中加入铁粉(17.9g)和浓盐酸(2mL)。将该反应混合物在回流下加热16小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。用HPLC纯化残余物(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将获得的馏份减压浓缩。向残余物中加入浓盐酸(1mL)，并将该混合物减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该反应混合物在15℃下搅拌16小时，并过滤收集固体。用水洗涤获得的固体，减压干燥，得到标题化合物(1.2g)。

MS(API+):[M+H]⁺163.8。

C)3-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤F一样的方法，由3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

实施例96

N-(1-(4-(二氟甲基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤A-B一样的方法，由1-(4-(二氟甲基)苯基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺361.2。

实施例97

N-(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例92的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-347.1。

B)(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

向(3-氨基-3-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(425mg)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入亚硫酰氯(281μl)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(251mg)。

MS(API-):[M-H]^-329.1。

C)3-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈盐酸盐

利用与实施例92的步骤B一样的方法，由(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.23-3.44(2H,m),4.80(1H,dd,J＝8.3,6.0Hz),7.52(2H,d,J＝7.9Hz),7.72-7.84(2H,m),9.01(3H,brs)。

D)N-(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由3-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺406.2。

实施例98

2-氧代-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐

利用与实施例84的步骤A、实施例2的步骤C-D和实施例84的步骤C一样的方法，由3-(三氟甲氧基)苯甲酸，获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.75(3H,t,J＝7.2Hz),1.71-1.85(1H,m),1.92-2.05(1H,m),4.17-4.28(1H,m),7.34-7.42(1H,m),7.51-7.61(3H,m),8.66(3H,brs)。

B)2-氧代-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺395.2。

实施例99

N-(1-(4-环丙基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-环丙基苯基)丙-1-酮

在氮气氛中，将1-(4-溴苯基)丙-1-酮(1.07g)、环丙基硼酸(0.558g)、(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(183mg)、磷酸三钾(2.12g)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中、在85℃下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(679mg)。

MS(API+):[M+H]⁺174.9。

B)N-(1-(4-环丙基苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤A-B一样的方法，由1-(4-环丙基苯基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺351.2。

实施例100

N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇

在氮气氛中，在-78℃，向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(12.0g)的四氢呋喃(200mL)溶液中慢慢地加入1M乙烯基溴化镁/四氢呋喃溶液(69.5mL)。将该反应混合物慢慢地升温至室温，并在室温下、在氮气氛中搅拌16小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(11.8g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.02-5.13(2H,m),5.26(1H,dt,J＝17.2,1.6Hz),5.64(1H,d,J＝4.4Hz),5.87-5.99(1H,m),7.31(2H,d,J＝8.0Hz),7.44(2H,dd,J＝6.8,1.6Hz)。

B)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇(9.80g)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(39.1g)。将该反应混合物在室温下搅拌2天，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.75g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.97(1H,dd,J＝10.8,1.6Hz),6.46(1H,dd,J＝17.2,1.6Hz),7.13(1H,dd,J＝17.2,10.8Hz),7.31(2H,dd,J＝8.8,0.8Hz),8.00(2H,dd,J＝6.8,2.0Hz)。

C)3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮

在氮气氛中，将1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(2.75g)、甲醇(407mg)和二(乙腈)二氯钯(II)(328mg)的混合物在二氯甲烷(30mL)中、在室温下搅拌16小时，向其中加入二氯甲烷，并滤出不溶物质。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.80g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.22(2H,t,J＝6.4Hz),3.38(3H,s),3.82(2H,t,J＝6.4Hz),7.29(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,dd,J＝6.8,2.0Hz)。

D)3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐

利用与实施例2的步骤D-F一样的方法，由3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺250.0。

E)N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺425.2。

实施例101

2-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

向4-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴(3.00g)和三乙胺(1.61g)的四氢呋喃(15mL)混合物中加入吡咯烷(0.902g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂，得到2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.20g)。向2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.20g)的乙醇(30mL)溶液中加入盐酸羟胺(0.805g)和三乙胺(1.18g)。将该反应混合物在78℃下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到N-羟基-2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亚胺(1.12g)。在室温下，向N-羟基-2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亚胺(1.12g)的甲醇(50mL)溶液中加入Raney镍(300mg)。将该反应混合物在50℃下、在氢气氛围中(50psi)搅拌3小时，滤出不溶物质，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.01g)。

MS(API+):[M+H]⁺274.9。

B)(2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(1.01g)和三乙胺(558mg)的甲醇(15mL)混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.20g)在室温下。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，而后用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％NH₄HCO₃))，得到标题化合物(560mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.39(9H,s),1.71-1.85(4H,m),2.41-2.69(5H,m),2.73-2.86(1H,m),4.51-4.71(1H,m),5.58-5.78(1H,m),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.32(2H,d,J＝8.4Hz)。

C)2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐

在室温下，向(2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(560mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(310mg)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ2.02-2.15(4H,m),3.35-3.58(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.8Hz),5.00(1H,t,J＝6.8Hz),7.49(2H,d,J＝8.0Hz),7.80(2H,d,J＝8.8Hz)。

D)2-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺450.2。

实施例102

2-氧代-N-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯

将吡咯烷(7.30g)和硫酸二甲酯(12.1g)的混合物在60℃下搅拌18小时，向其中加入水，并用饱和碳酸钾水溶液将该该混合物的pH值调节至8-9。将该反应混合物用甲基叔丁基醚提取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.2g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.89-1.99(2H,m),2.30-2.40(2H,m),3.52-3.60(2H,m),3.71(3H,s)。

B)1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-2-酮

将5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(5.60g)和2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.00g)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中、在50-60℃下搅拌5小时，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.32g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.01-2.15(2H,m),2.48(2H,t,J＝8.0Hz),3.50(2H,t,J＝7.2Hz),4.70(2H,s),7.31(2H,d,J＝8.0Hz),8.03(2H,d,J＝8.8Hz)。

C)1-(2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-2-酮

将1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.32g)和盐酸羟胺(1.12g)的混合物在吡啶(20mL)中、在12℃下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到1-(2-(肟基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.19g)。在氢气氛围中，将1-(2-(肟基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(1.00g)和10％钯-炭(干燥，100mg)的混合物在甲醇(50mL)中、在25℃下搅拌18小时。通过硅藻土滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(700mg)。

MS(API+):[M+H]⁺288.9。

D)2-氧代-N-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺464.2。

实施例103

3-(((2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基乙酸酯

利用与实施例18的步骤E和实施例72-I的步骤L一样的方法，由(3-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺453.2。

实施例104

N-(3-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向3-(((2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基乙酸酯(115mg)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(45.7mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(89.4mg)。

MS(API+):[M+H]⁺410.8。

实施例105

N-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙-1-酮

在氮气氛中，将1-(4-溴苯基)丙-1-酮(639mg)、氮杂环丁烷(0.303mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(137mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(174mg)和叔丁醇钠(432mg)的混合物在甲苯(15mL)中、在85℃下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(414mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.20(3H,t,J＝7.3Hz),2.42(2H,quin,J＝7.3Hz),2.90(2H,q,J＝7.2Hz),3.99(4H,t,J＝7.3Hz),6.32-6.39(2H,m),7.82-7.90(2H,m)。

B)N-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤D-E和实施例83的步骤B一样的方法，由1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-364.2。

实施例106

N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，46mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝400/600)，将消旋的N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.90g)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(815mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.2。

实施例107

N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，46mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝400/600)，将消旋的N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(1.90g)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(772mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.1。

实施例108

N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.00g)的乙腈(120mL)溶液中加入碘化铜(I)(3.57g)和二氟(氟磺酰基)乙酸(1.93mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(673mg)。

MS(API-):[M-H]^-370.1。

B)2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐

利用与实施例92的步骤B一样的方法，由(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺272.1。

C)N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺447.1。

实施例109

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤D-E和实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺395.1。

实施例110

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺409.2。

实施例111

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和2-甲氧基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺429.1。

实施例112

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和2-甲氧基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例113

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

利用与实施例37的步骤A一样的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.67(3H,s),4.27(2H,d,J＝6.0Hz),6.87(1H,d,J＝8.7Hz),8.48(1H,d,J＝8.7Hz),8.96(1H,t,J＝5.7Hz)。

B)N-(3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

在室温下，向N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(1.02g)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入1H-吡唑(844mg)。将该反应混合物在120℃下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(293mg)。

MS(API+):[M+H]⁺278.1。

C)6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

利用与实施例72-I的步骤C一样的方法，由2-((3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-214.1。

D)4-硝基苯基2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

利用与实施例7的步骤F一样的方法，由6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺381.1。

E)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由4-硝基苯基2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和2-甲氧基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺495.2。

实施例114

7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例75的步骤L和实施例63的步骤I一样的方法，由N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例115

7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺435.2。

实施例116

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由4-硝基苯基2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺477.2。

实施例117

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(118mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(31.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺495.2。

实施例118

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(118mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(41.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺495.1。

实施例119

7-环丙基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(245mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(98.6mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例120

7-环丙基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(245mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(102mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例121

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(184mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(70.1mg)。

MS(API+):[M+H]⁺429.1。

实施例122

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(184mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(73.6mg)。

MS(API+):[M+H]⁺429.1。

实施例123

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(203mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(61.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例124

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(203mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(78.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例125

7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-甲氧基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例126

光学活性的N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝770/230)，将消旋的N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(243mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(81.1mg)。

MS(API+):[M+H]⁺447.1。

实施例127

利用SFC(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝770/230)，将消旋的N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(243mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(81.4mg)。

MS(API+):[M+H]⁺447.1。

实施例128

7-环丙基-N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400)，将消旋的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(129mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(58.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例129

7-环丙基-N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝600/400)，将消旋的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(129mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(60.7mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例130

N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(142mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(53.5mg)。

MS(API+):[M+H]⁺477.2。

实施例131

N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)，将消旋的N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(142mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(57.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺477.2。

实施例132

N-(1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-溴苯基)-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺

利用与实施例63的步骤D和实施例2的步骤D一样的方法，由2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺244.1。

B)1-(4-溴苯基)-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺

将1-(4-溴苯基)-N-羟基-2-甲氧基乙亚胺(7.5g)、1.1M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(55.9mL)和四氢呋喃(300mL)的混合物在80℃下搅拌2天，向其中加入1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到含有杂质的标题化合物(8.44g)。

MS(API+):[M+H]⁺230.1。

C)N-(1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，由4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺419.1。

实施例133

N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤D、实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由4-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例134

N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-溴苯基)-2-甲氧乙酮

利用与实施例63的步骤D一样的方法，由2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.50(3H,s),4.65(2H,s),7.55-7.68(2H,m),7.75-7.87(2H,m)。

B)2-(4-溴苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧戊环

使用Dean-Stark，在140℃，将1-(4-溴苯基)-2-甲氧乙酮(3.00g)、对甲苯磺酸一水合物(0.249g)、乙二醇(1.63g)和甲苯(50mL)的混合物搅拌过夜。通过硅胶垫(NH)过滤该反应混合物，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.97g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.39(3H,s),3.57(2H,s),3.76-3.92(2H,m),4.02-4.19(2H,m),7.35-7.43(2H,m),7.43-7.52(2H,m)。

C)1-(4-(2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑

将2-(4-溴苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧戊环(3.5g)、1H-吡唑(0.960g)、喹啉-8-醇(0.372g)、碘化铜(I)(0.244g)、碳酸钾(3.54g)和二甲亚砜(50mL)的混合物在140℃、在氮气氛中搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，通过NH硅胶垫过滤。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.53g)。

MS(API+):[M+H]⁺261.1。

D)2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酮

将1-(4-(2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑(2.6g)、1M盐酸(15mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.15g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.52(3H,s),4.71(2H,s),6.48-6.56(1H,m),7.78(1H,d,J＝1.9Hz),7.79-7.87(2H,m),8.02(1H,d,J＝2.6Hz),8.03-8.10(2H,m)。

E)N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺407.2。

实施例135

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

利用与实施例19的步骤A一样的方法，由5-溴-2-氯-3-硝基吡啶，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺290.0。

B)7-溴-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

在氢气氛围中，将N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(18.0g)和5％铂-炭(1.80g)的混合物在四氢呋喃(414mL)中、在室温下搅拌1小时。滤出催化剂，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(200mL)中，并将该溶液在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(9.60g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.94(2H,d,J＝1.7Hz),6.99(1H,s),7.01(1H,d,J＝2.1Hz),7.65(1H,d,J＝2.3Hz),10.46(1H,s)。

C)7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]-吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例26的步骤C-D一样的方法，由7-溴-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺619.2。

D)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]-吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]-吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-1H-吡唑(101mg)、磷酸三钾(103mg)的混合物(在甲苯(1.51mL)和水(0.10mL)的混合溶剂中)中加入二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11.4mg)，并将该反应混合物在100℃下、在氩气氛中搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(72mg)。

MS(API+):[M+H]⁺621.3。

E)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤I一样的方法，由N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]-吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺491.2。

实施例136

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例135的步骤D和实施例63的步骤I一样的方法，由7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]-吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺491.2。

实施例137

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例135的步骤D和实施例63的步骤I一样的方法，由7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]-吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺491.2。

实施例138

7-异丙氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤H-I一样的方法，由2-碘丙烷，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.1。

实施例139

7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向7-羟基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(163mg)和N-苄基-N,N,N-三乙基氯化铵(20.4mg)的四氢呋喃(2.00mL)混合物中加入8M氢氧化钠水溶液(36.3μl)。在室温下，在氯(二氟)甲烷氛围中，将该反应混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(80.9mg)。

MS(API+):[M+H]⁺607.2。

B)7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤I一样的方法，由7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺477.2。

实施例140

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-甲酰胺

A)2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基乙酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，由2,4-二氯-5-硝基嘧啶，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-245.0。

B)7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮

在室温下，向2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基乙酸甲酯(7.23g)的乙醇(293mL)溶液中加入5％钯-炭(含有50％水，3.00g)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时，滤出催化剂，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物的乙醇(293mL)溶液中加入乙酸(8.39mL)。将该反应混合物在80℃搅拌3天，并冷却至室温，过滤收集固体。将获得的固体悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤收集固体，用水洗涤，得到标题化合物(3.91g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.02(2H,d,J＝1.5Hz),7.66(1H,s),7.70(1H,brs),8.05(1H,s),10.49(1H,brs)。

D)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤F-G一样的方法，由7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺412.2。

实施例141

7-乙氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤H-I一样的方法，由碘乙烷，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺455.2。

实施例142

7-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(4-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸二乙基酯

将1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(10.0g)、丙二酸二乙酯(6.91g)、乙醇钠(14.7g)和乙醇(500mL)的混合物在80℃下搅拌2天。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.46g)。

MS(API-):[M-H]^-333.1。

B)2-(4-(三氟甲氧基)苄基)丙烷-1,3-二醇

在0℃，向(4-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸二乙基酯(5.3g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入氢化铝锂(2.41g)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到残余物(4.32g)。重复相同的反应。将获得的残余物(总共5.3g)用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.89-2.12(1H,m),2.34(2H,brs),2.65(2H,d,J＝7.5Hz),3.60-3.72(2H,m),3.75-3.87(2H,m),7.08-7.17(2H,m),7.17-7.24(2H,m)。

C)3-(4-(三氟甲氧基)苄基)氧杂环丁烷

在0℃，向2-(4-(三氟甲氧基)苄基)丙烷-1,3-二醇(2.37g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(6.51mL)。将该反应混合物在0℃下、在氮气氛中搅拌30分钟，在室温下，向其中加入对甲苯磺酰氯(1.99g)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(7.10mL)，并将该混合物在氮气氛中、在80℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.950g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.03(2H,d,J＝7.9Hz),3.15-3.43(1H,m),4.46(2H,t,J＝6.0Hz),4.80(2H,dd,J＝7.5,6.0Hz),7.13(4H,s)。

D)3-(溴(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧杂环丁烷

在80℃，将3-(4-(三氟甲氧基)苄基)氧杂环丁烷(950mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(947mg)、2,2′-氮杂双(2-甲基丙腈)(67.2mg)和三氟甲苯(20mL)的混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入己烷，滤出不溶物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(406mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.68-3.87(1H,m),4.17(1H,t,J＝6.4Hz),4.54-4.66(2H,m),4.92(1H,dd,J＝7.4,6.6Hz),5.32(1H,d,J＝11.1Hz),7.14-7.24(2H,m),7.35-7.43(2H,m)。

E)3-(叠氮基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧杂环丁烷

在室温下，将3-(溴(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧杂环丁烷(230mg)、叠氮化钠(80mg)，水(3mL)和丙酮(12mL)的混合物搅拌过夜，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(260mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.18-3.41(1H,m),4.33(1H,t,J＝6.2Hz),4.54-4.71(2H,m),4.80-4.89(2H,m),7.21-7.27(2H,m),7.29-7.36(2H,m)。

F)7-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

将3-(叠氮基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧杂环丁烷(260mg)、5％钯-炭(含有50％水，30mg)和四氢呋喃(5mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。然后，向该反应混合物中加入甲醇(5mL)，并将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。通过硅藻土滤出不溶物质，并减压浓缩滤液，得到氧杂环丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(209mg)。利用与实施例7的步骤G一样的方法，由获得的氧杂环丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺437.1。

实施例143

N-(1-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮

在0℃，向1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(2.8g)(利用与实施例30的步骤B一样的方法，由4-溴-3-氟代苄腈获得)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(4.35g)。将该反应混合物在室温下搅拌2天，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.58g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.33-4.42(2H,m),7.59-7.77(3H,m)。

B)N-(1-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例134的步骤A-D、实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺425.2。

实施例144

N-(2-甲氧基-1-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例66的步骤D-F、实施例134的步骤A-D、实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由5-溴甲基吡啶酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺408.2。

实施例145

N-((1R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(30.1mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(10.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.2。

实施例146

N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(30.1mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(9.4mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.2。

实施例147

7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-酮

向1H-吡咯(1.38g)，1-(4-溴苯基)丙-1-酮(3.66g)、反式-N,N′-二甲基-1,2-环己烷(489mg)和磷酸三钾(7.66g)的甲苯(20mL)混合物中加入碘化铜(I)(164mg)。将该反应混合物在回流下、在氩气氛中加热16小时，并向其中加入乙酸乙酯和水。滤出不溶物质，并将滤液的有机层和水层分离，用乙酸乙酯提取水层。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.32g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.10(3H,t,J＝7.3Hz),3.06(2H,q,J＝7.2Hz),6.28-6.37(2H,m),7.46-7.57(2H,m),7.68-7.80(2H,m),7.96-8.10(2H,m)。

B)7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤C、实施例54的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺390.2。

实施例148

7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

MS(API+):[M+H]⁺394.3。

实施例149

7-(2-羟基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯

将7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(537mg)和1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(70.8mg)、三乙胺(0.242mL)和甲醇(1.5mL)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中、在一氧化碳氛围(5atm)中、在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(403mg)。

MS(API+):[M+H]⁺599.3。

C)4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯

利用与实施例63的步骤I一样的方法，由4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.1。

D)7-(2-羟基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(40mg)的四氢呋喃(0.85mL)溶液中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(0.43mL)。将该反应混合物在0℃下、在氩气氛中搅拌2小时，并向其中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(0.85mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在0℃，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(27mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例150

7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(300mg)、氮杂环丁烷(32.6μl)和碳酸铯(249mg)的甲苯(4.84mL)混合物中加入(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(28.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(29.6mg)，并将该反应混合物在110℃、在氮气氛中搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(19.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺596.3。

B)7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤I一样的方法，由7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺466.2。

实施例151

N-(1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例30的步骤B、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺365.2。

实施例152

7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙胺

在-78℃，用50分钟向4-(三氟甲氧基)苄腈(2.02g)和四异丙醇钛(IV)(3.48mL)的二乙醚(50mL)混合物中慢慢地加入3M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(7.91mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并向其中加入三氟化硼二乙醚复合物(3.01mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并向其中加入1M盐酸和二乙醚。然后，向其中加入2M氢氧化钠水溶液，并将该混合物用二乙醚提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.51g)。

MS(API+):[M+H]⁺218.1。

B)7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例7的步骤G一样的方法，由1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺407.1。

实施例153

7-氟-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

向甘氨酸甲酯盐酸盐(1.39g)和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(2.00g)的乙醇(35.9mL)溶液中加入三乙胺(3.79mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(93.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺230.1。

B)7-氟-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(90.0mg)的四氢呋喃(6.66mL)溶液中加入5％铂-炭(10.0mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙醇(5.00mL)中，并将该混合物在87℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入2M氯化氢/甲醇溶液(1.00mL)，将该混合物在87℃搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(39.1mg)。

MS(API+):[M+H]⁺168.1。

C)7-氟-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向在四氢呋喃(2.00mL)和N,N-二甲基乙酰胺(2.00mL)的混合溶剂中的7-氟-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(39.1mg)和三乙胺(99.0μl)的混合物中加入二(三氯甲基)碳酸酯(69.4mg)的四氢呋喃(1.00mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，并在0℃，向其中加入三乙胺(165μl)和2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐(318mg)(在四氢呋喃(1.00mL)和N,N-二甲基乙酰胺(2.00mL)的混合溶剂中)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(10.1mg)。

MS(API+):[M+H]⁺429.1。

实施例154

N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-溴-1-(4-碘代苯基)乙酮

利用与实施例66的步骤F一样的方法，由1-(4-碘代苯基)乙酮，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.91(2H,s),7.72-7.80(2H,m),7.91-8.00(2H,m)。

B)1-(4-碘代苯基)-2-甲氧乙酮

利用与实施例63的步骤D一样的方法，由2-溴-1-(4-碘代苯基)乙酮，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.35(3H,s),4.75(2H,s),7.63-7.73(2H,m),7.88-8.00(2H,m)。

C)1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧乙酮

利用与实施例147的步骤A一样的方法，由1H-吡咯和1-(4-碘代苯基)-2-甲氧乙酮，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.37(3H,s),4.79(2H,s),6.29-6.41(2H,m),7.50-7.58(2H,m),7.71-7.82(2H,m),7.95-8.05(2H,m)。

D)N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤C、实施例54的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺406.2。

实施例155

7-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

向N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(400mg)的1-甲基吡咯烷-2-酮(13.8mL)溶液中加入氯化铜(I)(410mg)。在微波辐射下，将该反应混合物在150℃下搅拌2.5小时，并向其中加入水。滤出不溶物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用二异丙醚结晶，得到标题化合物(181mg)。

MS(API+):[M+H]⁺246.0。

B)7-氯-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(181mg)的四氢呋喃(12.5mL)溶液中加入5％铂-炭(20.0mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时，滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙醇(10.0mL)中，并将该溶液在87℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入2M氯化氢/甲醇溶液(1.00mL)，将该混合物在87℃搅拌10分钟，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(132mg)。

MS(API+):[M+H]⁺184.0。

C)7-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例153的步骤C一样的方法，由7-氯-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺445.1。

实施例156

N-(2-甲氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤C、实施例2的步骤E和实施例7的步骤G一样的方法，由1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺410.3。

实施例157

N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

MS(API+):[M+H]⁺392.2。

实施例158

N-(2-甲氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

MS(API+):[M+H]⁺396.2。

实施例159

N-(1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇

在0℃，向2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(2.35g)的四氢呋喃(50mL)溶液中慢慢地加入3M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(6.30mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.36g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.81(3H,t,J＝7.3Hz),1.51-1.67(2H,m),4.42-4.53(1H,m),5.27(1H,d,J＝4.5Hz),7.10-7.18(1H,m),7.27-7.36(2H,m)。

B)1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-酮

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(2.36g)的甲苯(50mL)溶液中加入二氧化锰(2.36g)。将该反应混合物在室温下搅拌3天，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.492g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.08(3H,t,J＝7.2Hz),3.05(2H,q,J＝7.1Hz),7.55(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,dd,J＝8.5,1.7Hz),7.96(1H,d,J＝1.7Hz)。

C)N-(1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤C、实施例2的步骤E和实施例7的步骤G一样的方法，由1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺391.1。

实施例160

7-甲基-2-氧代-N-(2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

将1H-吡唑(0.722g)、60％氢化钠(459mg)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在0℃下搅拌10分钟，向其中加入2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(2.5g)，并将该混合物在氮气氛中、在0℃下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(598mg)。

MS(API+):[M+H]⁺271.1。

B)7-甲基-2-氧代-N-(2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺461.2。

实施例161

光学活性的7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶乙醇)，将消旋的7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(244mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(93.7mg)。

MS(API+):[M+H]⁺390.2。

实施例162

7-甲基-2-氧代-N-(1-(5-(1H-吡唑-1-基)-2-噻吩基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例134的步骤C、实施例30的步骤B、实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由5-溴噻吩-2-甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺397.0。

实施例163

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶乙醇)，将消旋的7-甲基-2-氧代-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(244mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(93.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺390.2。

实施例164

7-甲基-2-氧代-N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例160的步骤A、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺462.2。

实施例165

7-甲基-2-氧代-N-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯

在0℃，向(氨基氧基)(羟基)硫二氧化物(15.0g)和水(60mL)的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物的pH值调节至9-10，并在0℃，向其中加入异烟酸乙酯(10.0g)和甲醇(250mL)的混合物。将该反应混合物在70℃下搅拌过夜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，并减压蒸发溶剂。在0℃，向残余物中加入碳酸钾(27.4g)、N,N-二甲基甲酰胺(250mL)和丙炔乙酯(7.14g)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.01g)。

MS(API+):[M+H]⁺263.1。

B)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸

将吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯(6.7g)、浓硫酸(50mL)和水(50mL)的混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，将该混合物的pH值用8M氢氧化钠水溶液调节至大约3。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(3.15g)。

MS(API-):[M-H]^-161.1。

C)7-甲基-2-氧代-N-(1-(吡唑并[1,5-A]吡啶-5-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例30的步骤B、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺365.2。

实施例166

7-甲基-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)三苯基溴化鏻

在室温下，向三苯基膦(6.29g)的二乙醚(20mL)溶液中慢慢地加入2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(6.68g)的二乙醚(10mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集所得到的的固体，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(9.47g)。

MS(API+),实测值∶465.3。

B)2-(氧杂环丁烷-3-亚基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

将(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)三苯基溴化鏻(6.54g)和叔丁醇钾(1.35g)的混合物在四氢呋喃(50mL)中、在0℃下搅拌15分钟。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入氧杂环丁烷-3-酮(721mg)，并将该混合物在70℃、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.39-5.48(2H,m),5.64-5.72(2H,m),6.77-6.85(1H,m),7.28-7.36(2H,m),7.93-8.02(2H,m)。

C)2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

向2-(氧杂环丁烷-3-亚基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(1.03g)的乙醇(35mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，200mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌1小时，滤出不溶物质，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物(1.07g)的乙腈(20.4mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂高碘烷(1.90g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(900mg)。

MS(API+):[M+H]⁺261.1。

D)N-羟基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亚胺

利用与实施例1的步骤C一样的方法，由2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺276.1。

E)7-甲基-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向N-羟基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亚胺(275mg)的乙醇(5mL)溶液中加入5％钯-炭(含有50％水，120mg)。在氢气氛围中下，将该反应混合物在室温下搅拌5小时，并向其中加入20％氢氧化钯-炭(30mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜，滤出催化剂，减压蒸发溶剂，得到2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(260mg)。在室温下，向获得的2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺的N,N-二甲基甲酰胺(5.06mL)溶液中加入4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-甲酸酯(166mg)和三乙胺(141μl)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(92mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例167

7-(二氟甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)6-羟基-5-硝基烟酸

向2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(25.0g)的浓硫酸(540mL)混合物中慢慢地加入重铬酸钠二水合物(64.8g)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入碎冰中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的固体与二异丙醚/己烷一起研磨，用二异丙醚/己烷洗涤，得到标题化合物(4.00g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.37(1H,d,J＝2.6Hz),8.64(1H,d,J＝2.6Hz),13.33(2H,brs)。

B)6-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基烟酰胺

向6-羟基-5-硝基烟碱酸(552mg)和亚硫酰氯(6.57mL)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(两滴)。将该反应混合物在70℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。在0℃，向残余物的N,N-二甲基乙酰胺(15.0ml)溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(322mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(647mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28-3.36(3H,m),3.58(3H,s),8.77(1H,d,J＝2.1Hz),8.94(1H,d,J＝2.1Hz)。

C)2-((5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，由6-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基烟酰胺，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.28(3H,s),3.63(3H,s),3.67(3H,s),4.37(2H,d,J＝5.7Hz),8.68-8.80(2H,m),9.00-9.12(1H,m)。

D)2-((5-甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

在-78℃，向2-((5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯(250mg)的四氢呋喃(8.38mL)溶液中慢慢地加入1.5M二异丁基氢化铝/甲苯溶液(1.12mL)。在氩气氛中，将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并向其中加入甲醇(170μl)。将该反应混合物搅拌5分钟，向其中加入硅胶，并减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(72mg)。

MS(API-):[M-H]^-238.1。

E)2-((5-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

在室温下，向2-((5-甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯(4.71g)的乙腈(150mL)溶液中加入N,N-三氟化二乙氨基硫(20.8mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并在室温下，向其中加入N,N-三氟化二乙氨基硫(20.8mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃，向其中慢慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.78g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.81(3H,s),4.43(2H,d,J＝5.3Hz),6.44-6.88(1H,m),8.51-8.61(2H,m),8.65(1H,brs)。

F)7-(二氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

利用与实施例135的步骤B一样的方法，由2-((5-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.99(2H,s),6.63-7.12(1H,m),7.02(1H,s),7.27(1H,s),7.74-7.82(1H,m),10.55(1H,s)。

G)7-(二氟甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤F一样的方法，由7-(二氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺461.1。

实施例168

7-甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

向四氢-2H-吡喃-4-甲酸(800mg)的N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(1.17g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(1.44g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(600mg)和三乙胺(1.73mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(831mg)。

MS(API+):[M+H]⁺174.3。

B)四氢-2H-吡喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

在-78℃，向1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(2.78g)的四氢呋喃(76.8mL)溶液中慢慢地加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(7.20mL)。将该反应混合物在-78℃下、在氮气氛中搅拌30分钟，在-78℃，向其中加入N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(665mg)的四氢呋喃(1.00mL)溶液。将该反应混合物在室温下、在氮气氛中搅拌2小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(812mg)。

MS(API+):[M+H]⁺275.1。

C)N-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺

在室温下，向四氢-2H-吡喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(690mg)和盐酸羟胺(713mg)的乙醇(16.8mL)混合物中加入三乙胺(1.42mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯和水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(566mg)。

MS(API+):[M+H]⁺290.1。

D)1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺

在室温下，向N-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亚胺(566mg)的四氢呋喃(25.0mL)溶液中加入1.1M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(5.33mL)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜，向其中加入1M氢氧化钠水溶液(19.6mL)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(547mg)。

MS(API+):[M+H]⁺276.1。

E)7-甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例83的步骤B一样的方法，由1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺465.2。

实施例169

N-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在-78℃，向二异丙胺(3.36mL)的四氢呋喃(100mL)溶液中慢慢地加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(15mL)。将该反应混合物在-78℃下、在氩气氛中搅拌30分钟，并在-78℃，向其中加入4-三氟甲氧基苯乙酮(3.19mL)。将该反应混合物在-78℃下、在氩气氛中搅拌1小时，并在-78℃向其中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.85mL)。将该反应混合物在氩气氛中、在-78℃下搅拌1小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.34g)。

MS(API-):[M-H]^-303.1。

B)N-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤C-D和实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺495.1。

实施例170

7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

在-78℃，向1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(7.6g)的四氢呋喃(50mL)溶液中慢慢地加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(19.7mL)。将该反应混合物在-78℃下、在氮气氛中搅拌40分钟，在-78℃，向其中加入N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺(1.673g)(利用与实施例31的步骤A一样的方法，由四氢呋喃-2-甲酸获得)，并将该反应混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.49g)。

MS(API+):[M+H]⁺261.1。

B)7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例171

N-(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例174一样的方法，由4-(三氟甲氧基)苯甲醛，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺453.2。

实施例172

N-(3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(18.3g)、叔丁基(氯)二苯基硅烷(40.0g)、1H-咪唑(12.3g)和N,N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(50.6g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.03(9H,s),1.20(6H,s),3.64(2H,s),3.67(3H,s),7.31-7.47(6H,m),7.58-7.68(4H,m)。

B)3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

将3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(50.6g)、8M氢氧化钠水溶液(150mL)和四氢呋喃(150mL)的混合物在100℃下搅拌3小时，并将该混合物的pH值用6M盐酸调节至大约1，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(50.1g)。

MS(API-):[M-H]^-355.2。

C)N-(3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例170的步骤A、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺691.4。

实施例173

N-(2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

使用Dean-Stark，将(2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸酯(762mg)和异苯并呋喃-1,3-二酮(423mg)的混合物在甲苯(20mL)中、在回流下加热16小时，并减压蒸发溶剂。将获得的固体与乙酸乙酯一起研磨，并过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(399mg)。

MS(API+),实测值∶351.1。

B)2-(2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐

利用与实施例18的步骤E一样的方法，由(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.89-4.01(1H,m),4.03-4.16(1H,m),4.67(1H,t,J＝6.9Hz),7.41-7.51(2H,m),7.64-7.74(2H,m),7.87(4H,d,J＝2.8Hz),8.65(3H,brs)。

C)N-(2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-I的步骤L一样的方法，由2-(2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺526.2。

实施例174

N-(2-环丙基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10.6g)的2M氨/甲醇溶液(112mL)中加入四异丙醇钛(IV)(16.3mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，向其中加入氰基三甲基硅烷(11.2mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌20小时，减压浓缩至大约1/4体积，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使用硅藻土滤出不溶物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物的四氢呋喃(300mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(12.94mL)和三乙胺(9.32mL)。将该反应混合物在45℃下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.39g)。

MS(API+):[M+H]⁺317.1。

B)(2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(3.00g)和碳酸钾(1.31g)的二甲亚砜(70mL)混合物中加入35％过氧化氢水溶液(1.66mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.44g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41(9H,s),5.11-5.28(1H,m),5.48(1H,brs),5.68(1H,brs),5.78(1H,brs),7.18-7.25(2H,m),7.40-7.47(2H,m)。

C)(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

向(2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.44g)的甲醇(70mL)溶液中加入8M氢氧化钠水溶液(1.8mL)，并将该反应混合物在回流下加热20小时。减压蒸发溶剂，用1M盐酸将该混合物的pH值调节至3-4，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.783g)、三乙胺(1.32mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.45g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(1.82g)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中、在室温下搅拌3小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.39g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(9H,s),3.19(3H,s),3.51(3H,s),5.63-5.91(2H,m),7.14-7.22(2H,m),7.37-7.45(2H,m)。

D)(2-环丙基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(685mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入0.7M环丙基溴化镁/四氢呋喃溶液(7.76mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(486mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.75-0.86(1H,m),0.90-1.05(2H,m),1.08-1.17(1H,m),1.40(9H,s),1.79-1.90(1H,m),5.48(1H,d,J＝6.4Hz),5.92-6.04(1H,m),7.18-7.25(2H,m),7.33-7.41(2H,m)。

E)N-(2-环丙基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

将(2-环丙基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。向残余物和4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(160mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入三乙胺(0.213mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(143mg)。

MS(API+):[M+H]⁺435.1。

实施例175

N-(2-环丙基-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向在甲醇(3mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶剂中的N-(2-环丙基-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(126mg)的混合物中加入硼氢化钠(13.2mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(87.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺437.2。

实施例176

7-甲基-2-氧代-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-(2-叠氮基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃

在0℃，向2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(304mg)的吡啶(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(102μl)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，在0℃，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。在氢气氛围中，将残余物(286mg)和10％钯-碳(含有50％水，60mg)的乙醇(5mL)混合物在室温下搅拌2小时。滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物(290mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三苯基膦(315mg)、叠氮磷酸二苯酯(259μl)和1.9M偶氮二甲酸二异丙基酯/甲苯溶液(632μl)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(274mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.20-1.44(2H,m),1.52-1.72(4H,m),1.73-1.87(1H,m),3.30-3.43(2H,m),3.89-4.01(2H,m),4.48-4.59(1H,m),7.19-7.46(4H,m)。

B)7-甲基-2-氧代-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氢气氛围中，将4-(2-叠氮基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃(274mg)和10％钯-炭(含有50％水，92mg)的混合物在乙醇(4.4mL)中、在室温下搅拌1小时。滤出催化剂，减压蒸发溶剂，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(254mg)。在室温下，向4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(144mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.19mL)混合物中加入上面获得的2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(254mg)和三乙胺(122μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(184mg)。

MS(API+):[M+H]⁺479.2。

实施例177

2-氧代-N-(2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(290mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(7.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(174mg)。

MS(API+):[M+H]⁺409.1。

实施例178

8-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤A-B和实施例19的步骤C-D一样的方法，由2-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺441.2。

实施例179

N-(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例175一样的方法，由2-氧代-N-(2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺411.1。

实施例180

2-氧代-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇

在-78℃，向1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10.1g)的四氢呋喃(90mL)溶液中慢慢地加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(28.7mL)。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，向其中慢慢地加入2,2,2-三氟-1-(哌啶-1-基)乙酮(9.07g)的四氢呋喃(10mL)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用二乙醚提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到粗品2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮。在冰冷却下，向获得的粗品(11.9g)的乙醇(80mL)溶液中慢慢地加入硼氢化钠(3.49g)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发乙醇。向残余物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.57g)。

MS(API-):[M-H]^-259.0。

B)2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基甲磺酸酯

在冰冷却下，向2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(9.57g)和三乙胺(7.69mL)的四氢呋喃(100mL)混合物中慢慢地加入甲磺酰氯(3.42mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10.7g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.33(3H,s),6.62(1H,q,J＝6.8Hz),7.48-7.58(2H,m),7.68-7.78(2H,m)。

C)1-(1-叠氮基-2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲氧基)苯

在室温下，向2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基甲磺酸酯(10.7g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入叠氮化钠(5.15g)。将该反应混合物在100℃下搅拌24小时，而后在室温下搅拌2天。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用二乙醚提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.12g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.94(1H,q,J＝6.8Hz),7.26-7.33(2H,m),7.43-7.53(2H,m)。

D)2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

向1-(1-叠氮基-2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(4.92g)的甲醇(30mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，1g)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时，滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入盐水，并将该混合物用二乙醚提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(4.31g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.57(2H,brs),4.49-4.68(1H,m),7.34-7.44(2H,m),7.58-7.68(2H,m)。

E)2-氧代-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤F-I一样的方法，由2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺435.1。

实施例181

7-甲基-2-氧代-N-(2-(吡啶-3-基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-((5-溴代吡定-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

在0℃，向5-溴代吡定-3-醇(5g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入60％氢化钠(1.72g)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在0℃向其中加入2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(9.76g)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，加入到饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用己烷洗涤，得到标题化合物(7.78g)。

MS(API+):[M+H]⁺376.0。

B)7-甲基-2-氧代-N-(2-(吡啶-3-基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由2-((5-溴代吡定-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺488.2。

实施例182

N-(2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

MS(API+):[M+H]⁺411.1。

实施例183

N-(1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)5-(1-乙氧基乙烯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯

将5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(5.00g)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane)(7.17g)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(0.38g)和甲苯(100mL)的混合物在100℃、在氮气氛中搅拌过夜，并向其中加入1M盐酸(20mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.24g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(3H,t,J＝7.0Hz),3.91(2H,q,J＝6.8Hz),4.31(1H,d,J＝3.4Hz),4.67(1H,d,J＝3.0Hz),7.21-7.35(2H,m)。

B)1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

将5-(1-乙氧基乙烯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(4.24g)、6M盐酸(15mL)、丙酮(50mL)和水(15mL)的混合物在室温下搅拌5小时，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.51g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.60(3H,s),7.56-7.67(2H,m)。

C)N-(1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例143的步骤A、实施例63的步骤D、实施例2的步骤D、实施例15的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺461.1。

实施例184

N-(3-羟基-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(90mg)和乙酸(23.5mg)的四氢呋喃(5mL)混合物这种加入1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.391mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并加入1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.782mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，而后在50℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(43.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺453.2。

实施例185

N-(2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

向(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(5.00g)的甲醇(31.3mL)溶液中加入浓硫酸(237μl)。将该反应混合物在70℃搅拌3小时，并减压浓缩至大约10mL。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.23g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.63(2H,s),3.71(3H,s),7.17(2H,d,J＝7.9Hz),7.27-7.37(2H,m)。

B)2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇

向(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.23g)的四氢呋喃(200mL)溶液中慢慢地加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(55.8mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(55.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将该混合物用乙酸乙酯提取，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.65g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.23(6H,s),1.30(1H,s),2.77(2H,s),7.11-7.19(2H,m),7.21-7.29(2H,m)。

C)1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

在0℃，向2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(2.55g)中加入N,N-三氟化二乙氨基硫(2.88mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二乙醚稀释，在0℃，向其中加入水，并将该混合物用二乙醚提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷)，得到标题化合物(1.59g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30(3H,s),1.37(3H,s),2.83-2.97(2H,m),7.09-7.18(2H,m),7.20-7.28(2H,m)。

D)1-(1-溴-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

将1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.59g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.59g)和2,2′-氮杂双(2-甲基丙腈)(113mg)的混合物在三氟甲基苯(33.7mL)中、在80℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入己烷，滤出不溶物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷)，得到标题化合物(1.66g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(3H,d,J＝3.8Hz),1.55(3H,d,J＝4.9Hz),4.92(1H,d,J＝17.3Hz),7.18(2H,d,J＝8.3Hz),7.49(2H,d,J＝8.7Hz)。

E)1-(1-叠氮基-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

将1-(1-溴-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.56g)和叠氮化钠(1.65g)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(33.1mL)中、在100℃搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用二乙醚提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.13g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27-1.34(3H,m),1.35-1.42(3H,m),4.55(1H,d,J＝13.9Hz),7.18-7.26(2H,m),7.39(2H,d,J＝8.7Hz)。

F)2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺

在氢气氛围中，将1-(1-叠氮基-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.13g)和10％钯-炭(含有50％水，110mg)的混合物在甲醇(7mL)中、在室温下搅拌1小时，并滤出催化剂。向滤液中加入饱和盐水，并将该混合物用二乙醚提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(971mg)。

MS(API+):[M+H]⁺252.1。

G)N-(2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例168的步骤E一样的方法，由2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺427.1。

实施例186

2-氧代-N-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙-1-酮

在氩气氛中，将2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(181mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(172mg)的混合物在甲苯(4mL)中、在120℃下搅拌3分钟。在室温下，在氩气氛中，将该混合物加入到2H-1,2,3-三唑(389mg)、1-(4-溴苯基)丙-1-酮(1g)和磷酸三钾(1.99g)的甲苯(15mL)混合物中。在氩气氛中，将该反应混合物在回流下加热16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(858mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.11(3H,t,J＝7.2Hz),3.09(2H,q,J＝7.2Hz),8.16(4H,s),8.21(2H,s)。

B)2-氧代-N-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤C、实施例54的步骤B和实施例53的步骤B一样的方法，由1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙-1-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺378.2。

实施例187

N-(2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

MS(API+):[M+H]⁺441.2。

实施例188

N-(1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮

利用与实施例66的步骤F一样的方法，由1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.96(2H,s),7.77(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.90-8.00(2H,m)。

B)1-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧乙酮

利用与实施例63的步骤D一样的方法，由2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.50(3H,s),4.62(2H,s),7.56-7.76(3H,m)。

C)2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧戊环

使用Dean-Stark，将1-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基乙酮(1.01g)、对甲苯磺酸一水合物(77mg)和乙二醇(506mg)的混合物在甲苯(20mL)中、在回流下加热5小时，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.00g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.24(3H,s),3.54(2H,s),3.73-3.87(2H,m),3.95-4.09(2H,m),7.21(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),7.33(1H,dd,J＝9.8,2.1Hz),7.70(1H,dd,J＝8.2,7.3Hz)。

D)N-(1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例147的步骤A、实施例1的步骤C、实施例54的步骤B和实施例53的步骤B一样的方法，由2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧戊环，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺428.2。

实施例189

N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

MS(API+):[M+H]⁺424.2。

实施例190

8-(2-羟基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-氯-3-硝基异烟酸

利用与实施例167的步骤A一样的方法，由2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-201.0。

B)2-氯-3-硝基异烟酸甲酯

向2-氯-3-硝基异烟酸(2.03g)和亚硫酰氯(21.9mL)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(两滴)。将该反应混合物在70℃下搅拌15分钟，并减压蒸发溶剂。在0℃，向残余物中加入甲醇(10mL)，并将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.15g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.97(3H,s),7.86(1H,d,J＝5.1Hz),8.68(1H,d,J＝4.9Hz)。

C)4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酸甲酯

利用与实施例1的步骤A-B和实施例19的步骤C-D一样的方法，由2-氯-3-硝基异烟酸甲酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

D)8-(2-羟基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酸甲酯(234mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(10mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，在0℃，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(47mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例191

8-乙酰基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酸甲酯(234mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(10mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，在0℃，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(22mg)。

MS(API+):[M+H]⁺453.1。

实施例192

8-(羟甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酸

向4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酸甲酯(468mg)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(2.0mL)混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(2.0mL)。将该反应混合物搅拌1小时，用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(452mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

B)8-(羟甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酸(445mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.153mL)和三乙胺(0.205mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并滤出不溶物质。向滤液中加入硼氢化钠(74.1mg)的水溶液(1mL)。将该反应混合物搅拌1小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(13mg)。

MS(API+):[M+H]⁺441.2。

实施例193

N-(2-乙基-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(355mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入3M乙基溴化镁/二乙醚溶液(5.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(254mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.00(3H,t,J＝7.3Hz),1.40(9H,s),2.29-2.49(2H,m),5.30(1H,d,J＝6.0Hz),5.91-6.01(1H,m),7.17-7.24(2H,m),7.30-7.37(2H,m)。

B)(2-乙基-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向(2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(320mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入3M乙基溴化镁/二乙醚溶液(5.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，在0℃，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(170mg)。

MS(API-):[M-H]^-376.2。

C)N-(2-乙基-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向(2-乙基-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(170mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟，并减压蒸发溶剂。向残余物和4-硝基苯基2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(128mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入三乙胺(0.170mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(161mg)。

MS(API+):[M+H]⁺453.2。

实施例194

N-(2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向N-(2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(285mg)的乙醇(15mL)溶液中加入肼一水合物(0.211mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物用苯乙烯/二乙烯基苯合成吸附剂(HP-20，流动相∶水-乙腈)纯化。用制备HPLC纯化残余物(C18，流动相∶水(10mM，含有NH₄HCO₃)/乙腈)，并将获得的馏份减压浓缩。将获得的固体与己烷/乙酸乙酯一起研磨，过滤收集，用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(151mg)。

MS(API+):[M+H]⁺396.1。

实施例195

N-((4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

利用与实施例31的步骤A一样的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺262.0。

B)(4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

在室温下，向4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.8g)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入0.5M(4-(三氟甲氧基)苯基)溴化镁/四氢呋喃溶液(165mL)。将该反应混合物在氮气氛中、在70℃下搅拌过夜，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(11.6g)。

MS(API+):[M+H]⁺363.0。

C)N-((4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例83的步骤B一样的方法，由(4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺553.1。

实施例196

N-((4-溴-2-羟基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例31的步骤A、实施例195的步骤B、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例83的步骤B一样的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺551.1。

实施例197

N-(2-((5-溴代吡定-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例181的步骤A、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺566.1。

实施例198

N-((2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在氢气氛围中，将N-((4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(60mg)、5％钯-炭(含有50％水，15mg)和甲醇(5mL)的混合物搅拌2小时。滤出催化剂，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(35.6mg)。

MS(API+):[M+H]⁺475.2。

实施例199

N-((2-羟基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例198一样的方法，由N-((4-溴-2-羟基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺473.2。

实施例200

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝70/30)，将7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺的非对映体混合物(110mg)拆分，得到保留时间最短的标题化合物(28mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例201

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝70/30)，将7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺的非对映体混合物(110mg)拆分，得到保留时间第二短的标题化合物(16mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例202

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝70/30)，将7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺的非对映体混合物(110mg)拆分，得到保留时间第三短的标题化合物(33mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例203

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝70/30)，将7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺的非对映体混合物(110mg)拆分，得到保留时间最长的标题化合物(14mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例204

7-甲氧基-2-氧代-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例66的步骤I-L一样的方法，由1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-胺，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-408.2。

实施例205

N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(5-碘代-3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯

MS(API+):[M+H]⁺338.0。

B)7-碘代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

MS(API+):[M+H]⁺276.0。

MS(API+):[M+H]⁺406.0。

D)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在50℃，向在乙醇(114mL)和水(45.6mL)的混合溶剂中的4-三氟甲氧基苯甲醛(19.0g)和碳酸铵(25.9g)的混合物中慢慢地加入氰化钾(8.14g)的水溶液(71.1mL)。将该反应混合物在60℃搅拌3小时，并冷却至室温，减压蒸发乙醇。在0℃，将残余物的pH值用浓盐酸调节至1，并过滤收集所得到的固体，用水洗涤。在室温下，将获得的固体加入到氢氧化钾(23.6g)的水溶液(100mL)中，并将该反应混合物在90℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，并用浓盐酸中和。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到粗品(13.3g)2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(13.3g)的四氢呋喃(113mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19.7mL)和2M氢氧化钠水溶液(85mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用二乙醚洗涤。在0℃，将水层的pH值用1M盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(11.3g)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(11.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(84mL)溶液中加入甲基碘(2.53mL)和碳酸钾(5.59g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.20g)。

MS(API-):[M-H]^-348.1。

MS(API-):[M-H]^-348.2。

F)1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐

MS(API+),实测值∶250.1。

在室温下，在氮气氛中，向7-碘代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(500mg)的四氢呋喃(18.9mL)溶液中慢慢地加入二(三氯甲基)碳酸酯(293mg)的四氢呋喃(2.83mL)溶液。在氮气氛中，将该反应混合物在40℃下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入四氢呋喃，并减压蒸发溶剂。将该操作(加入四氢呋喃，而后蒸发)重复三次。将残余物用四氢呋喃(9.42mL)稀释，并在室温下，将该混合物慢慢地加入到1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(423mg)和三乙胺(521μL)的四氢呋喃(6.28mL)混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(729mg)。

MS(API+):[M+H]⁺681.1。

H)7-羟基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(699mg)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(537mg)和乙酸钾(415mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10.3mL)混合物中加入(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(77.0mg)。将该反应混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(986mg)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3-2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺。在0℃，向获得的粗品(986mg)的四氢呋喃(14.5mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2.90mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，向其中加入35％过氧化氢水溶液(508μL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入冰水，并将该混合物用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(340mg)。

MS(API+):[M+H]⁺571.2。

I)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向7-羟基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(340mg)的N,N-二甲基甲酰胺(7.64mL)溶液中加入碳酸钾(83.0mg)和碘甲烷(56.1μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，而后用HPLC纯化(C18，流动相∶水(10mM，含有NH₄HCO₃)/乙腈)，并将获得的馏份减压浓缩，得到标题化合物(91.0mg)。

MS(API+):[M+H]⁺585.3。

J)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(90.9mg)中加入三氟乙酸(2.24mL)和水(251μl)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.27mL)中，并向其中加入8M氨/甲醇溶液(838μL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将获得的固体用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(48.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.3。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.98(3H,s),1.18(3H,s),3.84(3H,s),4.25-4.49(2H,m),4.67(1H,d,J＝8.3Hz),4.77(1H,s),6.96(1H,d,J＝2.6Hz),7.27(2H,d,J＝7.9Hz),7.42(2H,d,J＝8.7Hz),7.76(1H,d,J＝2.6Hz),10.19(1H,d,J＝8.3Hz),10.73(1H,brs)。

实施例206

7-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例170的步骤A、实施例2的步骤D、实施例132的步骤B和实施例7的步骤G一样的方法，由四氢呋喃-3-甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺451.2。

实施例207

N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝800/200)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(43.8mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较短的标题化合物(5.4mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.98(3H,s),1.18(3H,s),3.84(3H,s),4.20-4.50(2H,m),4.67(1H,d,J＝8.3Hz),4.77(1H,s),6.96(1H,d,J＝3.0Hz),7.27(2H,d,J＝7.9Hz),7.42(2H,d,J＝8.7Hz),7.76(1H,d,J＝2.6Hz),10.19(1H,d,J＝8.3Hz),10.73(1H,brs)。

实施例208

N-((1R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH，20mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇＝800/200)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(43.8mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到保留时间较长的标题化合物(5.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例209

7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧乙酮

利用与实施例63的步骤D一样的方法，由2-溴-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酮，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-235.0。

B)1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐

利用与实施例63的步骤E一样的方法，由1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧乙酮，获得标题化合物。

MS(API+),实测值∶238.1。

C)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤F一样的方法，由1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺669.1。

D)7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-II的步骤H一样的方法，由N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺583.2。

E)7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例72-II的步骤I一样的方法，由7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺453.1。

实施例210

7-甲基-2-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醛

在0℃，向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(2.00g)和碳酸氢钠(8.15g)的乙腈(150mL)混合物中加入戴斯-马丁氧化剂高碘烷(8.23g)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.72g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.72(2H,d,J＝1.9Hz),6.84-7.39(4H,m),9.77(1H,t,J＝2.1Hz)。

B)1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇

在0℃，向(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醛(800mg)和三甲基(三氟甲基)硅烷(2.79g)的四氢呋喃(10mL)混合物中加入1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(7.84mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(761mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.13(1H,d,J＝5.7Hz),2.80-2.94(1H,m),2.97-3.11(1H,m),4.01-4.31(1H,m),7.04-7.24(2H,m),7.27-7.36(2H,m)。

C)叔丁基(二甲基)((1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)硅烷

将1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(750mg)、二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁基酯(1.09g)、2,6-二甲基吡啶(586mg)和四氢呋喃(5mL)的混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(434mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.48(3H,s),-0.05(3H,s),0.72-0.79(9H,m),2.80(1H,dd,J＝13.8,10.0Hz),3.03(1H,dd,J＝13.8,2.8Hz),3.93-4.25(1H,m),7.07-7.20(2H m),7.21-7.25(2H,m)。

D)((3-溴-1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

将叔丁基(二甲基)((1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)硅烷(165mg)、2,2′-(二氮烯-1,2-二基)二(2-甲基丙腈)(6.98mg)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(98mg)和三氟甲苯(5mL)的混合物在130℃搅拌过夜，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(227mg)和2,2′-(二氮烯-1,2-二基)二(2-甲基丙腈)(14.0mg)，并将该反应混合物在130℃下搅拌6小时。单独地，将叔丁基(二甲基)((1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)硅烷(200mg)、2,2′-(二氮烯-1,2-二基)二(2-甲基丙腈)(42.3mg)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(458mg)和三氟甲苯(10mL)的混合物在120℃下搅拌2天。将这些混合物合并，向其中加入己烷，并滤出不溶物质。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到浅黄色油(385mg)。在室温下，向该油(380mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入叠氮化钠(264mg)。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，得到橙色油(280mg)。向该油(280mg)的甲醇(5mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，20mg)。在氢气氛围中，将该反应混合物搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。向残余物中加入三乙胺(92mg)、4-硝基苯基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(100mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(23.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺479.1。

实施例211

N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例66的步骤I-K一样的方法，由1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺570.3。

B)N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在0℃，向N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(112mg)的二氯甲烷(3.72mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚复合物(250μl)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用二乙醚提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(5.00mL)中，在室温下，向其中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(344μl)。将该反应混合物在50℃下搅拌1小时，减压蒸发溶剂，并将获得的固体用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(58.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺440.2。

实施例212

6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，由2,6-二氯-3-硝基吡啶，获得标题化合物。

B)6-氯-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

利用与实施例66的步骤B一样的方法，由2-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.94(2H,s),6.55(1H,d,J＝7.9Hz),6.91(1H,d,J＝7.9Hz),7.19(1H,s),10.47(1H,s)。

利用与实施例63的步骤C一样的方法，由6-氯-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺314.3。

D)6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例63的步骤F一样的方法，由6-氯-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺575.2。

E)6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(69.0mg)的1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(36.5mg)、1M碳酸钾水溶液(0.24mL)和二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(8.5mg)，并使用微波发生器(Biotage，Initiator Sixty)，将该混合物在120℃下加热1小时。向反应溶液中加入水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，并搅拌该混合物，通过相分离滤器过滤，使用空气喷雾装置浓缩有机层。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入三氟乙酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入8M氨/甲醇溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂，得到标题化合物(36.7mg)。

MS(API+):[M+H]⁺517.1。

实施例213

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由吡啶-3-基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺488.1。

实施例214

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-苯基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由苯基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺487.1。

实施例215

6-(2-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由2-甲氧基苯基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺517.1。

实施例216

6-(3-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由3-甲氧基苯基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺517.2。

实施例217

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由吡啶-4-基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺488.1。

实施例218

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由2-噻吩基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺493.1。

实施例219

6-(3-呋喃基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由3-呋喃基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺477.1。

实施例220

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(3-噻吩基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由3-噻吩基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺493.1。

实施例221

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺491.1。

实施例222

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺491.1。

实施例223

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺491.1。

实施例224

6-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由3,5-二甲基-1,2-唑-4-基硼酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺506.1。

实施例225

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例66的步骤J-L一样的方法，由N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘代-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例226

光学活性的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(347mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(107mg)。

MS(API+):[M+H]⁺453.1。

实施例227

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(347mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(83mg)。

MS(API+):[M+H]⁺453.1。

实施例228

N-(2-甲氧基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(5.00g)的甲醇(32mL)溶液中加入浓硫酸(0.237mL)。将该反应混合物在70℃搅拌4小时，并减压浓缩至大约10mL。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(4.00g)。

MS(API-):[M-H]^-233.0。

B)2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇

在0℃，向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4.00g)的四氢呋喃(57mL)溶液中加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(42.7mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，在0℃，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.26g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.06(6H,s),2.67(2H,s),4.36(1H,s),7.31(4H,s)。

C)1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

在室温下，向2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(6.72g)的N,N-二甲基甲酰胺(140mL)溶液中加入60％氢化钠(5.74g)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，在室温下，向其中慢慢地加入甲基碘(8.97mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.01g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.05(6H,s),2.75(2H,s),3.16(3H,s),7.17-7.37(4H,m)。

D)1-(1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

利用与实施例142的步骤D一样的方法，由1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.13(3H,s),1.25(3H,s),3.20(3H,s),5.33-5.42(1H,m),7.18-7.38(2H,m),7.62-7.70(2H,m)。

E)1-(1-叠氮基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

向1-(1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(2.10g)的N,N-二甲基甲酰胺(43mL)溶液中加入叠氮化钠(2.09g)和18-冠-6(6.8g)。将该反应混合物在100℃下搅拌18小时，向其中加入水，并将该混合物用二乙醚提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.66g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.00-1.11(6H,m),3.20(3H,s),4.83-4.90(1H,m),7.33-7.40(2H,m),7.42-7.56(2H,m)。

F)N-(2-甲氧基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例2的步骤E-F和实施例72-I的步骤L一样的方法，由1-(1-叠氮基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺453.2。

实施例229

光学活性的N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(55.2mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(13.7mg)。

MS(API+):[M+H]⁺440.2。

实施例230

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(55.2mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(15.4mg)。

MS(API+):[M+H]⁺440.2。

实施例231

光学活性的7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(426mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(177mg)。

MS(API+):[M+H]⁺435.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.75(2H,m),0.98-1.08(2H,m),1.83-1.95(1H,m),3.40(3H,s),3.69(2H,d,J＝5.3Hz),4.64(2H,s),5.16-5.26(1H,m),6.83(1H,d,J＝2.3Hz),7.45-7.62(4H,m),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),8.84-8.97(1H,m),10.55(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例232

光学活性的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(471mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到保留时间较短的标题化合物(208mg)。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例233

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的7-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(426mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到保留时间较长的标题化合物(179mg)。

MS(API+):[M+H]⁺435.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.75(2H,m),0.98-1.08(2H,m),1.81-1.94(1H,m),3.40(3H,s),3.69(2H,d,J＝5.3Hz),4.64(2H,s),5.14-5.26(1H,m),6.83(1H,d,J＝1.9Hz),7.45-7.64(4H,m),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),9.01(1H,s),10.55(1H,d,J＝7.2Hz)。

实施例234

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(471mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(199mg)。

MS(API+):[M+H]⁺443.1。

实施例235

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频那醇酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺493.1。

实施例236

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺506.1。

实施例237

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例212的步骤E一样的方法，由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺492.1。

实施例238

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(46.0mg)的1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液中加入水(0.16mL)、三甲基硼氧环烷(50.0mg)、碳酸铯(52.0mg)和二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(5.6mg)，并使用微波发生器(Biotage，Initiator Sixty)，将该混合物在110℃下加热1小时。向该反应混合物中加入水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，并搅拌该混合物，通过相分离滤器过滤，使用空气喷雾装置浓缩有机层。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入三氟乙酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入8M氨/甲醇溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂，得到标题化合物(16.5mg)。

MS(API+):[M+H]⁺425.0。

实施例239

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(46.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入(2-吡啶)环三醇硼酸锂(51.1mg)、碳酸铯(78.1mg)、二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(5.6mg)和氯化铜(I)(4.0mg)，并使用微波发生器(Biotage，Initiator Sixty)，将该混合物在100℃下加热1小时。向该反应混合物中加入水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，并搅拌该混合物，通过相分离滤器过滤，使用空气喷雾装置浓缩有机层。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入三氟乙酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入8M氨/甲醇溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂，得到标题化合物(6.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺488.1。

实施例240

6-(2-呋喃基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例239一样的方法，由(2-呋喃)环三醇硼酸钠，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺477.1。

实施例241

6-环丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(46.0mg)的甲苯(1.0mL)溶液中加入水(0.2mL)、环丙基硼酸(20.6mg)、碳酸铯(78.1mg)、醋酸钯(II)(3.6mg)和三环己基膦(6.7mg)，并使用微波发生器(Biotage，Initiator Sixty)，将该混合物在100℃下加热30分钟。向该反应混合物中加入水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，并搅拌该混合物，通过相分离滤器过滤，使用空气喷雾装置浓缩有机层。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入三氟乙酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。向残余物中加入8M氨/甲醇溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使用空气喷雾装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂，得到标题化合物(18.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺451.1。

实施例242

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

向6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(10mg)的甲醇(2mL)溶液中加入甲酸铵(50mg)和5％钯-炭-乙二胺复合物(50mg)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并使用空气喷雾装置浓缩。用HPLC纯化残余物(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，并使用空气喷雾装置蒸发溶剂，得到标题化合物(5.5mg)。

MS(API+):[M+H]⁺495.1。

实施例243

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例242一样的方法，由N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺508.1。

实施例244

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(哌啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例242一样的方法，由N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺494.1。

实施例245

6-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶1-氧化物

在0℃，向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5.00g)和过氧化氢脲(5.72g)的乙腈(37.6mL)混合物中慢慢地加入三氟乙酸酐(8.06mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，向其中加入9％(w/w)连二亚硫酸钠水溶液(60mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯提取该反应混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.90g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.33(3H,s),7.98(1H,d,J＝0.8Hz),8.70(1H,dd,J＝1.7,0.8Hz)。

B)2,6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶

将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶1-氧化物(8.17g)和三氯氧磷(101mL)的混合物在90℃下搅拌30分钟，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.63g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.48(3H,s),8.14(1H,d,J＝0.8Hz)。

C)2-(6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯

利用与实施例1的步骤A一样的方法，由2,6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺260.0。

D)2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯

将2-(6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(2.63g)和甲醇钠(2.93g)的混合物在甲醇(50.6mL)中、在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.12g)。

MS(API+):[M+H]⁺256.1。

E)6-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤B和实施例19的步骤C-D一样的方法，由2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例246

7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-硝基乙酰氨盐

将2-硝基乙基乙酸酯(17.5g)和28％氨水溶液(88mL)的混合物在室温下搅拌4天，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(15.0g)。

¹H NMR(300MHz,D₂O)δ6.43(2H,s)。

B)2-((5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

在-10℃，向28％甲醇钠/甲醇溶液(16.7g)的甲醇(87mL)溶液中慢慢地加入1-甲氧基丙-2-酮(7.63g)和甲酸乙酯(7.68mL)的混合物。将该反应混合物在-10℃下、在氩气氛中搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物(12.0g)和2-硝基乙酰铵盐(12.9g)水溶液(54.1mL)中加入3.4M哌啶乙酸酯水溶液(26.7mL)和乙酸(5.85mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到含有杂质的5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(1.06g)。在0℃，向上面获得的5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(153mg)的吡啶(4.15mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(211μl)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物(262mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4.15mL)溶液中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(125mg)和三乙胺(289μl)。将该反应混合物在70℃下搅拌过夜，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(70mg)。

MS(API+):[M+H]⁺256.1。

C)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例1的步骤B和实施例19的步骤C-D一样的方法，由2-((5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例247

N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例19的步骤C一样的方法，由4-硝基苯基7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.1。

实施例248

N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例19的步骤C一样的方法，由4-硝基苯基6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺469.1。

实施例249

N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例19的步骤C一样的方法，由1-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基))丙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺439.1。

实施例250

N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

向甘氨酸甲酯盐酸盐(8.32g)和2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(7.62g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混合物中加入三乙胺(18.5mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.99g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.24(3H,s),3.64(3H,s),4.28(2H,d,J＝5.7Hz),8.27-8.37(2H,m),8.60(1H,t,J＝5.7Hz)。

B)7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯(6.99g)的乙醇(100mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，2.00g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。向残余物中加入乙醇(100mL)，将该反应混合物在回流下加热5小时，并将溶剂减压蒸发至大约1/3体积。向残余物中加入二异丙醚，并过滤收集沉淀的固体。用二异丙醚洗涤固体，减压干燥，得到标题化合物(4.56g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.09(3H,s),3.85(2H,d,J＝1.5Hz),6.45(1H,s),6.72-6.80(1H,m),7.39-7.48(1H,m),10.31(1H,s)。

C)4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯

在室温下，向在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)和吡啶(15mL)的混合溶剂中的7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(1.00g)的混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.48g)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并向其中加入水。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.63g)。

MS(API+):[M+H]⁺329.1。

D)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在50℃，向在乙醇(114mL)和水(45.6mL)的混合溶剂中的4-三氟甲氧基苯甲醛(19.0g)和碳酸铵(25.9g)的混合物中慢慢地加入氰化钾(8.14g)的水溶液(71.1mL)。将该反应混合物在60℃搅拌3小时，并冷却至室温，减压蒸发乙醇。在0℃，将残余物的pH值用浓盐酸调节至1，并过滤收集所得到的固体，用水洗涤。在室温下，向氢氧化钾(23.6g)的水溶液(100mL)中加入上面获得的固体，并将该反应混合物在90℃下搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温，并用浓盐酸中和。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到粗品(13.3g)2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(13.3g)的四氢呋喃(113mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19.7mL)和2M氢氧化钠水溶液(85mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用二乙醚洗涤。在0℃，将水层的pH值用1M盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(11.3g)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。在室温下，向获得的粗品(11.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(84mL)溶液中加入甲基碘(2.53mL)和碳酸钾(5.59g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.20g)。

MS(API-):[M-H]^-348.1。

在氩气氛中，在0℃，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.00g)的四氢呋喃(71.6mL)溶液中慢慢地加入1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(57.3mL)。将该反应混合物在氩气氛中、在0℃下搅拌1小时，在0℃，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.99g)。

MS(API-):[M-H]^-348.2。

F)1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐

MS(API+),实测值∶250.1。

G)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(263mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)悬浮液中加入1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(251mg)和三乙胺(245μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(298mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.94-1.03(3H,m),1.18(3H,s),2.27(3H,s),4.27-4.36(1H,m),4.37-4.47(1H,m),4.68(1H,d,J＝8.3Hz),4.78(1H,s),7.13(1H,d,J＝1.5Hz),7.27(2H,d,J＝7.9Hz),7.42(2H,d,J＝8.7Hz),7.87(1H,d,J＝1.1Hz),10.54(1H,d,J＝8.3Hz),10.77(1H,brs)。

实施例251

7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(80mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(23mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例252

7-甲氧基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(80mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(18mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例253

N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(33mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(15mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.1。

实施例254

N-((1R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(33mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(15mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.1。

实施例255

7-甲基-2-氧代-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例84的步骤A、实施例2的步骤C-F和实施例72-I的步骤L一样的方法，由5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺394.1。

实施例256

7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例75的步骤K-M一样的方法，由1-氨基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺449.2。

实施例257

光学活性的N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(300mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(140mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.1。

实施例258

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(300mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(134mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.1。

实施例259

6-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30)，将消旋的N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(29.2mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例260

6-甲氧基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30)，将消旋的N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(100mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(33.8mg)。

MS(API+):[M+H]⁺455.1。

实施例261

N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(85mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(29mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例262

N-((1R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝800/200)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(85mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(23mg)。

MS(API+):[M+H]⁺469.2。

实施例263

N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(270mg)拆分，并用己烷/二异丙醚结晶，得到保留时间较短的标题化合物(116mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.95-1.03(3H,m),1.18(3H,s),2.27(3H,s),4.26-4.37(1H,m),4.38-4.47(1H,m),4.60-4.93(2H,m),7.13(1H,d,J＝1.5Hz),7.27(2H,d,J＝7.9Hz),7.42(2H,d,J＝9.0Hz),7.87(1H,d,J＝1.5Hz),10.54(1H,d,J＝8.3Hz),10.77(1H,s)。

实施例264

N-((1R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝70/30，随后改为50/50)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(270mg)拆分，并用己烷/二异丙醚结晶，得到保留时间较长的标题化合物(103mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.1。

实施例265

光学活性的7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，400mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(478mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到保留时间较长的标题化合物(170mg)。

MS(API+):[M+H]⁺449.1。

实施例266

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，400mmID×250mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝700/300)，将消旋的7-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(478mg)拆分，并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到保留时间较短的标题化合物(156mg)。

MS(API+):[M+H]⁺449.1。

实施例267

N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

利用与实施例185的步骤A和步骤D一样的方法，由(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.75(3H,s),5.98-6.21(1H,m),7.79(4H,s)。

B)叠氮基(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

在0℃，向2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(11.8g)的乙腈(265mL)溶液中加入叠氮化钠(1.55g)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.80(3H,s),5.08(1H,s),7.53(2H,d,J＝8.3Hz),7.68(2H,d,J＝8.3Hz)。

C)氨基(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

向叠氮基(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(10.6g)的甲醇(408mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，1.10g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌16小时，滤出催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(9.13g)。

MS(API+):[M+H]⁺234.1。

D)((叔丁氧羰基)氨基)(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

利用与实施例75的步骤G一样的方法，由2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-332.1。

E)(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯

利用与实施例250的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API-):[M-H]^-332.2。

F)1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇盐酸盐

利用与实施例92的步骤B一样的方法，获得标题化合物。

MS(API+),实测值∶234.1。

G)N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例66的步骤I-L一样的方法，由1-氨基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺439.2。

实施例268

光学活性的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝50/50)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(221mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(71.7mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.2。

实施例269

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝50/50)，将消旋的N-(2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(221mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(78.3mg)。

MS(API+):[M+H]⁺439.2。

实施例270

光学活性的7-甲基-2-氧代-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝450/550)，将消旋的7-甲基-2-氧代-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(296mg)拆分，得到保留时间较短的标题化合物(136mg)。

MS(API+):[M+H]⁺394.1。

实施例271

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝450/550)，将消旋的7-甲基-2-氧代-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(296mg)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(134mg)。

MS(API+):[M+H]⁺394.1。

实施例272

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯

B)7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

向2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)乙酸甲酯(6.99g)的乙醇(100mL)溶液中加入10％钯-炭(含有50％水，2.00g)。在氢气氛围中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，滤出催化剂，并减压浓缩滤液。向残余物中加入乙醇(100mL)，将该反应混合物在回流下加热5小时，并将溶剂减压蒸发至大约1/3体积。向残余物中加入二异丙醚，并过滤收集沉淀的固体，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(4.56g)。

MS(API+):[M+H]⁺329.1。

D)2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈

将3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g)溶于2M氨/甲醇溶液(96mL)中，并在冰冷却下，向其中加入四异丙醇钛(IV)(15.5mL)。将该反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，向其中加入三甲硅烷腈(9.61mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。使用硅藻土滤出不溶物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(9.4g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.01(2H,brs),4.93(1H,s),7.29-7.53(3H,m)。

E)(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(9.4g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.3mL)和三乙胺(7.27mL)。将该反应混合物在40℃下搅拌20小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.47g)。

MS(API+):[M+H]⁺335.1。

F)(2-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(9.4g)、碳酸钾(3.89g)和二甲亚砜(200mL)的混合物中加入35％过氧化氢水溶液(4.66mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.84g)。

MS(API+),实测值∶253.0。

G)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向(2-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.84g)的甲醇(100mL)溶液中加入8M氢氧化钠水溶液(2.8mL)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并减压蒸发甲醇。用1M盐酸中和残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物(3.85g)和碳酸钾(1.81g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混合物中加入甲基碘(0.750mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.90g)。

MS(API+),实测值∶268.0。

H)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.90g)的四氢呋喃(60mL)溶液中慢慢地加入3M甲基溴化镁/二乙醚溶液(5.17mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，在0℃，向其中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.53g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.06(3H,s),1.29-1.50(13H,m),4.38-4.52(1H,m),5.47-5.60(1H,m),7.07-7.30(3H,m)。

I)1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐

向(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.01g)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(30mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(2.22g)。

MS(API+),实测值∶268.1。

J)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-硝基苯基7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(328mg)和1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(334mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入三乙胺(0.335mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(357mg)。

MS(API+):[M+H]⁺457.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.62(1H,s),2.32(3H,s),4.54-4.74(2H,m),4.85(1H,d,J＝8.3Hz),7.02(1H,d,J＝1.1Hz),7.14-7.21(1H,m),7.21-7.30(2H,m),7.86-7.95(1H,m),8.78(1H,s),10.84(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例273

光学活性的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝90/10，随后改为70/30)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(349mg)拆分，并用丙酮/庚烷重结晶，得到保留时间较短的标题化合物(140mg)。

MS(API+):[M+H]⁺457.1。

实施例274

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝90/10，随后改为70/30)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(349mg)拆分，并用丙酮/庚烷重结晶，得到保留时间较长的标题化合物(107mg)。

MS(API+):[M+H]⁺457.1。

实施例275

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)(5-溴代吡定-3-基)氨基甲酸乙酯

MS(API+):[M+H]⁺245.1。

B)(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯

MS(API+):[M+H]⁺290.1。

C)5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺

在室温下，向(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(31.1g)的甲醇(900mL)溶液中加入28％甲醇钠/甲醇溶液(83.0g)。将该反应混合物在65℃下、在氮气氛中搅拌4小时，并将溶剂减压蒸发至大约150mL。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物在室温下搅拌20分钟，将溶剂减压蒸发至大约100mL。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物(16.6g)。

MS(API+):[M+H]⁺170.2。

D)2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙酰胺

MS(API+):[M+H]⁺246.0。

E)N-(2-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙酰胺

MS(API+):[M+H]⁺216.1。

F)(3-((氯乙酰基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯

在0℃，向N-(2-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙酰胺(2.74g)、吡啶(5.14mL)和四氢呋喃(85mL)的混合物中慢慢地加入氯甲酸苄基酯(2.72mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并向其中加入乙酸乙酯。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水的混合物洗涤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.79g)。

G)7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸苄基酯

在50℃，向(3-((氯乙酰基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(11mL)溶液中加入碳酸铯(279mg)，并将该反应混合物在50℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用饱和盐水洗涤，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(115mg)。

H)7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮

MS(API+):[M+H]⁺180.2。

I)2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.01(2H,brs),4.93(1H,s),7.29-7.53(3H,m)。

J)(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

MS(API+):[M+H]⁺335.1。

K)(2-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯

MS(API+),实测值∶253.0。

L)2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

MS(API+),实测值∶268.0。

M)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯

N)1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐

MS(API+),实测值∶268.1。

O)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(233mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(315mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.341mL)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(395mg)和三乙胺(0.544mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(492mg)。

MS(API+):[M+H]⁺473.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.15(3H,s),1.38(3H,s),1.61(1H,s),3.89(3H,s),4.52-4.74(2H,m),4.84(1H,d,J＝8.3Hz),6.79(1H,d,J＝2.6Hz),7.14-7.31(3H,m),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),8.44-8.60(1H,m),10.49(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例276

光学活性的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(369mg)拆分，并用丙酮/庚烷重结晶，得到保留时间较短的标题化合物(148mg)。

MS(API+):[M+H]⁺473.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.15(3H,s),1.37(3H,s),1.64(1H,s),3.89(3H,s),4.53-4.72(2H,m),4.85(1H,d,J＝8.3Hz),6.81(1H,d,J＝2.6Hz),7.13-7.31(3H,m),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),8.90(1H,brs),10.50(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例277

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries,Ltd.,制造，流动相∶己烷/乙醇＝850/150)，将消旋的N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺(369mg)拆分，并用丙酮/庚烷重结晶，得到保留时间较长的标题化合物(144mg)。

MS(API+):[M+H]⁺473.1。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.15(3H,s),1.37(3H,s),1.63(1H,s),3.89(3H,s),4.52-4.74(2H,m),4.85(1H,d,J＝8.3Hz),6.81(1H,d,J＝2.6Hz),7.11-7.31(3H,m),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),8.78(1H,brs),10.50(1H,d,J＝8.3Hz)。

实施例278

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例19的步骤D一样的方法，由4-硝基苯基7-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺473.1。

实施例279

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

利用与实施例19的步骤D一样的方法，由4-硝基苯基6-甲氧基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯和1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐，获得标题化合物。

MS(API+):[M+H]⁺473.1。

实施例280

N-(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

A)3-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸

在室温下，向3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.08g)的乙醇(40mL)溶液中加入丙二酸(1.35g)和乙酸铵(1.16g)，并将该混合物在80℃下搅拌20小时。过滤该反应混合物，并将获得的固体用乙醇洗涤，得到标题化合物(1.48g)。

MS(API+):[M+H]⁺268.1。

B)(3-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向3-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(1.48g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.54mL)和2M氢氧化钠水溶液(4.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物、1H-苯并三唑-1-醇铵盐(1.01g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(1.27g)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中、在室温下搅拌24小时，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(1.38g)。

MS(API+):[M-H]^-365.0。

C)(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向(3-氨基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g)的甲苯/四氢呋喃(1:1，75mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.498mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(380mg)。

MS(API+):[M+H]⁺349.1。

D)3-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈盐酸盐

将(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(431mg)和4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(328mg)。

MS(API+),实测值∶249.0。

E)N-(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺

在室温下，向4-硝基苯基7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸酯(275mg)和3-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈盐酸盐(296mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入三乙胺(0.334mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，而后在60℃下搅拌24小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(349mg)。

MS(API+):[M+H]⁺454.1。

在下表中，给出了按照上述方法或与其类似的方法的实施例的化合物。表中的质量(Mass)是指实测值。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

表1-8

表1-9

表1-10

表1-11

表1-12

表1-13

表1-14

表1-15

表1-16

表1-17

表1-18

表1-19

表1-20

表1-21

表1-22

表1-23

表1-24

实验实施例1

PDE酶抑制试验

由全长基因转染的Sf9细胞，产生人PDE2A3酶。利用His-标签亲和柱和凝胶过滤，从Sf9细胞中提取酶。将酶在-70℃保存，直到使用时为止。使用SPA(闪烁近似测定)(GE Healthcare)，测定PDE活性。为了评价抑制活性，在室温下在试验缓冲剂(50mM HEPES-NaOH，8.3mM MgCl₂，1.7mMEGTA，0.1％BSA(pH7.4))中，将10μL系列稀释的化合物与20μL PDE酶一起培养30分钟。DMSO在该试验中的最终浓度是1％，在96孔半区板(Corning)或384孔OptiPlate(PerkinElmer)中，一式两份地检测化合物。为了起始该反应，加入10μL底物[³H]cGMP(77nM，PerkinElmer)，最终的试验体积为40μL。在室温下培养60分钟之后，加入含有硫酸锌的钇SPA珠(20μL，20mg/ml)，使PDE反应终止。进一步静置1小时之后，将试验板在闪烁计数器(PerkinElmer)中计数，计算抑制率。基于含有酶和DMSO的对照孔(0％)和不含酶的对照孔(100％)，计算抑制率。结果示于表2中。

表2

实施例号	抑制率(％)(1μM)
		5	95
9	96
		14	99
15	94
		25	99
31	96
		35	95
52	93
		54	95
60	97
		64	99
66	101
		67	101
70	98
		73	99
76	100
		93	96
107	99
		117	99
120	99
		121	99
123	98
		129	99
130	99
		134	97
136	99
		143	98
146	98
		162	97
160	99
		162	97
167	99
		200	100
207	98
		222	99
226	100
		229	99
231	100
		232	100
251	100
		253	100
257	99
		259	99
261	100
		263	100
266	100
		268	99
273	98
		276	101

实验实施例2

在关联条件恐惧试验中对MK-801((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-桥亚胺双苯并[a,d][7]轮烯((5S,10R)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-5,10-epiminodibenzo[a,d][7]annulene))引起的障碍的改善效果。

实验动物

从CLEA Japan,Inc购买雄性C57BL/6小鼠。在将它们投入动物实验装置之后，经过至少一周的习惯时间，将它们用于实验。在动物实验装置中饲养它们，环境条件是12小时亮-暗循环，控制湿度和温度，自由饮水和饲料。该研究的实验动物和实验程序的操作经过Experimental Animal EthicsCommittee of Takeda Pharmaceutical Company Limited的批准。

使用的药物

将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，并口服给予。将MK-801(马来酸盐)(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)溶于盐水中，并皮下给予。给予小鼠的所有药物的剂量为10mL/kg。

在关联条件恐惧试验(contextual fear conditioning test)中，对MK-801引起的障碍的改善效果。

关联条件恐惧试验普遍地用作海马和扁桃体相关的记忆和学习测试系统。利用关联条件恐惧试验，研究试验化合物对MK-801引起的障碍的改善效果。在试验之前60分钟和30分钟，分别给予对照组0.5％甲基纤维素和盐水。在试验之前60分钟和30分钟，分别给予载体组0.5％甲基纤维素和MK-801(马来酸盐)。在试验之前60分钟和30分钟，分别给予试验化合物和MK-801(马来酸盐)。在实验中，使用带有底部格栅(用于电击)的舱室和僵滞(freezing)测量装置(O′Hara&Co.,Ltd.)。将舱室放进隔音箱中，屏蔽外面的噪音，并进行试验。在实验的第1天的训练期间，在舱室中习惯3分钟之后，对小鼠进行两次足部电击，间隔时间1分钟。在实验的第2天的试验期间，将小鼠放在同一个舱室中7分钟，在此期间，测定僵滞状况。使用O′Hara& Co.,Ltd.的自动分析软件，测定时间中的僵滞的比例以百分比的形式来计算。以平均值+标准误差的形式(n＝10-11)表示所有的数据。利用Student′s t检验，在两个试验组之间进行对比(*p≦0.05，与对照组进行对比。#p≦0.05，与单独的MK-801处理组对比)。

图1中的化合物相当于下列化合物。

化合物A∶实施例67-II

化合物B∶实施例73

化合物C∶实施例76

化合物D∶实施例263

化合物E∶实施例273

化合物F∶实施例64

在试验之前60分钟，通过口服给予小鼠每个试验化合物(A-F)，显示对MK-801引起的缺陷的改善效果。

制剂实施例1

(1)实施例1的化合物：10.0g

(2)乳糖：70.0g

(3)玉米淀粉：50.0g

(4)可溶性淀粉：7.0g

(5)硬脂酸镁：3.0g

将10.0g实施例1的化合物和3.0g硬脂酸镁在70ml可溶性淀粉(7.0g可溶性淀粉)的水溶液中造粒之后，进行干燥，并将得到的混合物与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁全部是按照日本药典第14版的产品)。将该混合物压制，获得片剂。

工业实用性

本申请基于专利申请100374/2012和283470/2012(在日本申请)，本文以引证的方式结合其全部内容。

Claims

1.式(1)所代表的化合物或其盐：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

Z¹是CR^Z1所代表的基团或者是氮原子，其中R^Z1是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团，

Z²是CR^Z2所代表的基团或者是氮原子，其中R^Z2是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团，

Z³是CR^Z3所代表的基团或者是氮原子，其中R^Z3是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基、任选取代的C_1-6烷基-羰基或任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环，

条件是，下列化合物除外：

N-[6-(1-氮杂环丁烷基)-2-吡啶基]-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺。

2.权利要求1的化合物或盐，其中

Z³是CR^Z3所代表的基团，其中R^Z3是氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取代的环状基团。

3.权利要求1的化合物或盐，其中R¹是氢原子。

4.权利要求1的化合物或盐，其中R²和R³都是氢原子。

5.权利要求1的化合物或盐，其中Z¹、Z²和Z³分别是CR^Z1、CR^Z2和CR^Z3。

6.权利要求5的化合物或盐，其中R^Z1和R^Z3都是氢原子。

7.权利要求5的化合物或盐，其中R^Z2是任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-8环烷基。

8.权利要求1的化合物或盐，其中X是任选取代的C_1-6亚烷基。

9.权利要求1的化合物或盐，其中A是任选取代的苯基。

10.权利要求1的化合物或盐，其中

R¹是氢原子，

R²和R³都是氢原子，

X是任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的苯基，

Z¹是CH，

Z³是CH。

11.7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

12.N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

13.7-环丙基-N-((1S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

14.7-环丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

15.N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酰胺或其盐。

16.包含权利要求1的化合物或盐的药物。

17.权利要求16的药物，其是磷酸二酯酶2A抑制剂。

18.权利要求16的药物，其是预防或治疗精神分裂症的药物。

19.抑制磷酸二酯酶2A的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的式(1)所代表的化合物或其盐：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

20.预防或治疗精神分裂症的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的式(1)所代表的化合物或其盐：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

21.式(1)所代表的化合物或其盐用于制备预防或治疗精神分裂症的药物的用途：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。

22.式(1)所代表的化合物或其盐，其用于预防或治疗精神分裂症：

其中

R¹是氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

X是键或任选取代的C_1-6亚烷基，

A是任选取代的环状基团，

B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。