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BRPI0718948A2 - Pirimidinas e seu uso como antagonistas de receptores de cxcr2 - Google Patents

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BRPI0718948A2
BRPI0718948A2 BRPI0718948-6A BRPI0718948A BRPI0718948A2 BR PI0718948 A2 BRPI0718948 A2 BR PI0718948A2 BR PI0718948 A BRPI0718948 A BR PI0718948A BR PI0718948 A2 BRPI0718948 A2 BR PI0718948A2
Authority
BR
Brazil
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hydroxy
difluorobenzylsulfanyl
carbonitrile
pyrimidine
pyrimidin
Prior art date
Application number
BRPI0718948-6A
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English (en)
Inventor
Neil John Press
Peter Hunt
David Porter
Diana Janus
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIMIDINAS E SEU USO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE CXCR2".
A presente invenção refere-se a 5-pirimidinocarbonitrilos, por exemplo, compostos de fórmula (I), e usos dos mesmos.
Em um aspecto a presente invenção proporciona o uso de um
composto de fórmula
OH
em que
Ri é (C6-i8)arila ou (C6-i8)aril(Ci.4)alquila, não-substituído ou substituído uma vez ou mais vezes por (Ci.4)alquila, C-|.4)alcóxi, hidróxi, halogeno,
R2 é
- (Ci.8)alquila, halo(C1,8)alquila, amino, substituído amino,
- (C6-i8)arila, não-substituído ou substituído uma vez ou mais vezes por (Ci-4)alquila, Ci_4)alcóxi,
hidróxi ou halogeno,
- (C6-i8)aril(Ci-8)alquila, não-substituído ou substituído uma vez ou mais vezes,
- heterociclila ou heterociclila(Ci-8)alquila, em que heterociclila tem 5 a 6 membros no anel
e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, não-
substituído ou substituído uma vez ou mais vezes,
- (C3.8)cicloalquil ou (C3.8)cicloalquil(Ci-8)alquila, não-substituído ou substituído uma vez ou mais vezes,
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou do- ença relacionado ao CXCR2.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) conforme mencionado acima em que
Ri é fenila ou fenil(C1.2)alquila, não-substituído ou substituído uma vez ou mais vezes por (C1.4)alquila, C-|.4)alcóxi, hidróxi, halogeno,
R2 é
- (C1.4)alquila, halo(Ci-4)alquila, amino e amino substituído,
- fenila não-substituída ou fenila substituída por (C1_4)alquila, C1-^alcoxi, hi- dróxi, halogeno,
heterociclila,
- fenil(C1-4)alquila ou fenil(C-i.4)alquila, não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes,
- heterociclila ou heterociclila(C-i-4)alquila, em que heterociclila tem 5 a 6 membros no anel
e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, não- substituído ou substituído uma vez ou duas vezes,
- (C3-6)cicloalquila ou (C3-6)cicloalquil(C-i-4)alquila, não-substituído ou substi- tuído uma vez ou duas vezes.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) conforme mencionado acima, em que R1 é benzila não-substituída ou benzila substituída duas vezes por flúor,
R2 é
- metila, sec.butila, terc.butila, trifluorometila, amino substituído por 2- metilfuran-5-il-1-propila,
- fenila não-substituída ou fenila substituída uma vez ou duas vezes por me- tila, metóxi,
isopropóxi, hidróxi, cloro ou tienila,
- 1-fenil-etila,
- furanila, 5-metil-furan-2-il-2-propila, tienila ou piridinila,
- ciclopropilmetila não-substituída,
- ciclopropila não-substituída, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila
- ciclopropila substituída uma vez por etoxicarbonila, hidroximetila, hidroxi- carbonila, ou um grupamento de fórmula NR3R4-C=O-, em que
- R3 e R4 de modo independente são hidrogênio, metila, etila, 2-
metil-alila,
ciclopropilmetila, metoximetila, etoxicarbonilmetila, hidroximetila, hidroxicarbonilmetila, fenetila, benzila, benzil substituído por me- tóxi, piridin-3-il-
metila, furan-2-il-metila, ou
- R3 e R4 juntos formam um sistema de anel aliciclico de 5 mem- bros substituído por etila,
um anel aliciclico de 6 membros substituído por hidróxi, um anel aliciclico de 6 membros tendo
O como um heteroátomo adicional, um anel aliciclico de 6 mem- bros tendo N como um heteroátomo adicional cujo N adicional é substituído por terc.-
butiloxicarbonila.
Caso não definido de modo diverso aqui, neste requerimento de patente
- alquila inclui (Ci-8)alquila linear ou ramificada, tal como (C-i-
6)alquila ou (Ci_4)alquila, por exemplo, (Ci-2)alquila,
incluindo alquila não-substituída ou substituída, por exemplo,
alquila substituída por grupamentos os quais são convencionais em química orgânica, por exemplo, halogeno, OH, NH2 ou halo(Ci.6)alquila,
- cicloalquila inclui (C3-8)cicloalquila, tal como (C3.6)cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila,
- halogeno inclui flúor, cloro, bromo, iodo, por exemplo, flúor,
cloro, bromo, preferencialmente flúor, cloro,
- alcóxi inclui (Ci-8)alcóxi, tal como (C1.4)alcóxi, por exemplo, me- tóxi, isopropóxi,
- arila inclui (Ce-iejarila, por exemplo, fenila, e (C6-i8)arila, por exemplo, fenila, anelado com heterociclila tendo 5 ou 6 membros no anel e
1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S
- ailalquila inclui (C6-i8)aril(Ci-8)alquila, tal como fenil(Ci-8)alquila, por exemplo, benzila, fenetila,
- heterociclila inclui heterociclila tendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos
selecionados entre N, O, S, preferencialmente N, O, tal como heterociclila aliciclico e aromático, por exemplo, heterociclila tendo 6 membros no anel e 1 a 2 heteroátomos se- lecionados entre N, O, S, por exemplo, piridinila, tal como piridin-3-ila, piri- din-4-ila, tienila, tal como tien-2-ila, furanila, por exemplo, furan-2-ila, furan-3-ila,
Em um composto de fórmula (I) R1 preferencialmente é benzila
não-substituída ou benzila substituída duas vezes por flúor;
Em um composto de fórmula (I) R2 preferencialmente é - metila, sec.butila, terc.butila, trifluorometila, amino substituído por 2-metilfuran-5-il-
1 -propila,
- fenila não-substituída ou fenila substituída uma vez ou duas
vezes por metila, metóxi, isopropóxi, hidróxi, cloro, tienila,
- 1-fenil-etila,
- furanila, por exemplo, furan-2-ila, furan-3-ila; 5-metil-furan-2-il-
2-propila, tienila, piridinila, por exemplo, piridin-3-ila, piridin-4-ila - ciclopropilmetila não-substituída,
- ciclopropila não-substituída, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila
- ciclopropila substituída uma vez por etoxicarbonila, hidroximeti- la, hidroxicarbonila, ou
um grupamento de fórmula NR3R4-C=O-, em que - R3 e R4 de modo independente são hidrogênio, metila, etila, 2-
metil-alila, ciclopropilmetila, metoximetila, etoxicarbonilmetila, hidroximetila, hidroxicarbonilmetila, fenetila, benzila, benzil substituído por metóxi, piridin-
3-il-metila, furan-2-il-metila, ou
- R3 e R4 juntos formam um sistema de anel aliciclico de 5 mem- bros substituído por etila, um anel aliciclico de 6 membros substituído por
hidróxi, um anel aliciclico de 6 membros tendo O como um heteroátomo adi- cional, um anel aliciclico de 6 membros tendo N como um heteroátomo adi- cional cujo N adicional é substituído por terc.-butiloxicarbonila.
Em um composto de fórmula (I) cada único substituinte definido pode ser um substituinte preferencial, por exemplo, independentemente de cada outro substituinte definido.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um compos- to de fórmula (I) selecionado entre o grupo consistindo em - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-metóxi-fenil)- pirimidina-5-carbonitrila
- 4-(3,4-Diclorofenil)-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidróxi- pirimidina-5-carbonitrila
- 2-(2,3-Difluorobenzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-hidroxifenil)- pirimidina-õ-carbonitrila
- 4-ciclopropil-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidroxipirimidina-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-fenil-pirimidina-5-
carbonitrila
- 4-(4-Clorofenil)-2-(2,3-diflúor-benzil-sulfanil)-6- hidroxi-6-fenil- pirimidina-5-carbonitrila
- 4-(4-Metilfenil)-2-(2,3-diflúor-benzil-sulfanil)-6- hidroxi-6-fenil- pirimidina-5-carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-furan-2-il-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-piridin-3-il-pirimidina-5
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-piridin-4-il-pirimidina-5
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-tiofen-2-il-fenil)- pirimidina-5-carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfaníl)-4-hidróxi-6-m-tolil-pirimidina-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-furan-3-il-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-isopropoxi-fenil)- pirimidina-5-carbonitrila
- 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-
pirimidina-5-carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-(3,4-dimetil-fenil)-6-hidróxi- pirimidina-5-carbonitrila - 4-Ciclopentil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 4-Ciclopropil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-metóxi-3-metil-fenil)- pirimidina-5-carbonitrila
- 4-Ciclobutil-2-(2,3-diflúor-benzilsülfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonítrila
- 4-Ciclo-hexil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- Éster etílico de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropanocarboxílico
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-etil-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 4-sec-Butil-2-(2,3-difluoro benzil sulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 4-terc-Butil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(1 -fe n i l-et i I)-pi ri m id in a-5-
carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina- 5-carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-metil-pirimidina-5-
carbonitrila
- 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6-hidróxi pirimidina-5- carbonitrila único enantiômero E1
- 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6-hidróxi pirimidina-5- carbonitrila único enantiômero E2
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(3-hidróxi-fenil)-
pirimidina-5-carbonitrila
- 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6-hidróxi pirimidina-5- carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(1-fenil-etil)-pirimidina-5-
carbonitrila
- 4-Ciclopropilmetil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi - pirimidina-5-carbonitrila
- Trans-2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi - pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico acid
-Ácido (1 R,2R)-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi - pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico - Ácido (1S,2S)-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -
pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico
- Trans-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil- ciclopropil)-pirimidina-5-carbonitrila
- Etil-(2-metil-alil)-amida de ácido trans-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzil sulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico
- Etil-metil-amida de ácido 2-[5-diano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- Ciclopropil metil-amida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-[2-(2-etil-pirrolidina-1 carbonil)-
ciclopropil]-6-hidroxipirimidina -5-carbonitrila
- (l-Metoximetil-propil)-amida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- Fenetil-amida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)- 6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- 2-Metoxi -benzilamida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[2-(3-hidróxi-piperidina- 1-carbonil) ciclopropil] -pirimidina-5-carbonitrila
- (Piridin-3-il metil)-amida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-
benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- Éster etílico de ácido trans-({2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carbonil}-amino)-acético
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[2-(morpholine-4- carbonil)-ciclopropil]pirimidina-5-carbonitrila
- (Furan-2-ilmetil)-amida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- Amida de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico
- Éster terc-butílico de ácido trans-4-{2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carbonil}-piperazina-1-
carboxílico
- Ácido trans-({2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi- pirimidin-4-il]-ciclopropano carbonil}-amino)-acético
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-2-(5-metil-furan-2- il)-propil]-pirimidina-5-carbonitrila
- (1S, 2S)-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil-
ciclopropil)-pirimidina-5-carbonitrila
- 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-1-(5-metil-furan-2- il)-propilamino]-pirimidina-5-carbonitrila e
- (1R1 2R)-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil- ciclopropil)-pirimidina-5-carbonitrila.
Compostos de fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuti- camente aceitável são referidos nas partes que se seguem alternativamente como compostos da invenção.
Um composto da presente invenção pode existir sob a forma de 25 isômeros e misturas dos mesmos; por exemplo, isômeros óticos, diastereô- meros, isômeros cis/trans. Um composto da presente invenção pode conter, por exemplo, átomos de carbono assimétricos e portanto pode existir sob a forma de enatiômeros ou diasterômeros e misturas dos mesmos, por exem- plo, racematos. Substituintes em qualquer átomo de carbono assimétrico 30 podem estar presentes na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferencial- mente na configuração (R)- ou (S)-. Por exemplo, isômeros cis/trans podem estar presentes, no caso de uma ligação dupla alifática estar presente em um composto da presente invenção. Misturas isoméricas podem ser sepa- radas conforme apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analoga- mente, a um método conforme convencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica.
A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto da presente invenção po- de estar presente nas seguintes formas:
OH
(!)
(Π
s-Rl
Qualquer composto descrito aqui, neste requerimento de paten- 10 te, por exemplo, um composto da presente invenção, pode ser preparado conforme apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, a um método conforme convencional, por exemplo, ou conforme especifica- do aqui, neste requerimento de patente. Matérias-primas são conhecidas ou podem ser preparadas de acordo, por exemplo, analogamente, a um méto- 15 do conforme convencional ou conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
Um composto de fórmula (I) obtido deste modo pode ser conver- tido em outro composto de fórmula (I), por exemplo, ou um composto de fórmula I obtido em forma livre pode ser convertido em um sal de um com- posto de fórmula (I) e vice-versa.
Compostos da invenção, são úteis como farmacêuticos.
Por conseguinte a invenção também proporciona um composto de fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para uso como um farmacêutico.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona o uso de um
composto de fórmula(l) em que os substituintes são conforme definido aci- ma como um farmacêutico.
Os compostos da invenção agem como antagonistas de recep- tores de CXCR2, deste modo inibindo a infiltração e a ativação de células inflamatórias, em particular neutrófilos, monócitos e células T CD8+ e medi- adores envolvidos em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Os compostos da invenção portanto proporcionam alívio sintomático e reduzem 5 a progressão da doença.
As vias aéreas do indivíduo com doença pulmonar obstrutiva crônica apresentam uma reação inflamatória a qual é predominantemente neutrofílica. Quando as vias aéreas são expostas a fumaça de cigarro, são ativados macrófagos, células T CD8+ e células epiteliais e liberam mediado- 10 res pró-inflamatórios, oxidantes, citocinas e fatores quimiotáticos neutrofíli- cos, IL-8, GROa, ENA-78 e leucotrienos. IL-8, GROa e ENA-78 são quimioa- traentes seletivos para neutrófilos. Nos neutrófilos humanos IL-8 liga dois receptores distintos com afinidade similar, CXCR1 e CXCR2. Quimocinas intimamente relacionadas incluindo GROa, β, γ, NAP-2 e ENA-78 ligam so- 15 mente a CXCR2. A inibição do recrutamento de neutrófilos é portanto uma estratégia terapêutica reconhecida para tratar várias doenças pulmonares. O bloqueio da ligação de IL-8, GROa e ENA-78 ao receptor de quimocina CX- CR2 pode proporcionar efeitos benéficos em pacientes com doença pulmo- nar obstrutiva crônica suprimindo a infiltração e a ativação de células infla- 20 matórias chave, deste modo reduzindo o dano tecidual subsequente, a se- creção de muco, a obstrução do fluxo de ar e a progressão da doença.
As propriedades inibitórias de quimocinas IL-8 e GROa dos compostos da invenção podem ser demonstradas nas seguintes PROVAS: Prova de Ligação de Receptor [125I] IL-8 (recombinante humano) são obtidos da Amersham
Pharmacia Biotech, com atividade específica de 2000 Ci/mmol. T odos os outros produtos químicos são de grau analítico. Receptor CXCR2 recombi- nante humano expressado em células de ovário de hamster Chinês (CHO- K1) é adquirido da Euroscreen. As membranas de ovário de hamster Chinês 30 são preparadas de acordo com o protocolo fornecido pela Euroscreen. A concentração de proteína das membranas é determinada usando uma prova de proteína Bio-Rad. Provas são realizadas em um formato de microlâmina de 96 poços de acordo com o método descrito em White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095). Cada mistura da reação contém 0,05 mg/ml de proteína de membrana CXCR2 em 20 mM de Bis-Tris-propano, pH 8,0, con- tendo 1,2 mM de MgSO4, 0,1 mM de EDTA, 25 mM de NaCI e 0,03% de 5 CHAPS. Além disso, o composto de interesse é pré-dissolvido em dimetil sulfóxido (DMSO) de modo a atingir uma concentração final de entre 10 μΜ e 0,0005 μΜ (concentração final de DMSO a 2 % (v/v)) é adicionado. A liga- ção é iniciada por adição de 0,02 nM de 125l-IL-8. Depois de 2 horas em temperatura ambiente a lâmina é colhida usando uma colheitadeira de 96 10 poços Brandell™ sobre lâmina de filtro de fibra de vidro (GF/c) bloqueada com 1% de polietilenoimina + 0,5% de BSA e lavado 3 vezes com 25 mM de NaCI, 10 mM de Tris HCI, 1 mM de MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 0,03% de CHAPS, pH 7,4. O filtro é secado a 50° de um dia para o outro. Um selo posterior "Backseal" é aplicado à lâmina e 50 μΙ de fluido de cintilação líqui- 15 do é adicionado. As contagens são medidas no contador de cintilação Pac- kard Topcount™.
Prova de liqaeão de T35SI-GTPyS para receptor de CXCR2 humano usando tecnologia de SPA
[35S]-GTPyS (com atividade específica de 1082 Ci/mmol) e con- 20 tas de proximidade de cintilação de poli vinil tolueno de aglutinina de germe de trigo são adquiridas da Amersham Pharmacia Biotech. As membranas das células de ovário de hamster Chinês (CHO-K1) expressando receptores CXCR2 humanos são adquiridas da Biosignal Packard Inc. Todos os outros produtos químicos são de grau analítico. Microlâminas Optiplate ™ de 96 25 poços de superfície não Iigante branca são obtidas da Packard. IL-8 humana recombinante é sintetizada, clonada e expressada em Escherichia coli con- forme descrito previamente (Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23): 9199).
A prova é realizada em duplicata em microlâmina Optiplate™ de 96 poços em um volume final de 250 μΙ por poço. Compostos são diluídos em DMSO (0,5% de concentração final) e incubados em 20 mM de tampão HEPES pH 7,4 contendo 10 mM de MgCI2,100 mM de NaCI, 1 mM de EDTA mais 100 nM de IL-8, 50 μΜ de GDP e 500 pM de [35S]GTPyS por poço. Contas de SPA (1 mg/ poço de concentração final) foram pré-misturados com as membranas (10 pg/ poço de concentração final) em tampão de pro- va: 20 mM de tampão HEPES pH 7,4 contendo 10 mM de MgCI2,100 mM de 5 NaCI1 1 mM de EDTA. A mistura da membrana de contas é adicionada a cada poço, as lâminas são seladas e incubadas em temperatura ambiente por 60 minutos. A lâmina é centrifugada e lida em contador de cintilação Packard TopCount™, programa [35S dpm] por 1 min/ poço. Os datdos são expressados como a % de reação a 100 nM de IL-8 menos basal.
Prova de Quimiotaxia
As propriedades inibitórias in vitro destes compostos são deter- minadas na prova de quimiotaxia de neutrófilos. As provas são realizadas em um formato de lâmina de 96 poços de acordo com método previamente publicado (Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). Câ- 15 maras de quimiotaxia de 96 poços de 5 μηπ são obtidas da Neuro Probe, todos os tampões celulares são obtidos da Invitrogen Paisley, Reino Unido, os meios de centrifugação de gradiente de densidade dextrano -T500 e Fi- coll-Paque Plus™ são adquiridos da Pharmacia Biotech Buckinghamshire, Reino Unido. Corante CaIcein-AM é obtido da Molecular Probes. Neutrófilos 20 são isolados conforme previamente descrito (Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119: 101). Sangue total citrado é misturado com 4% (em peso/ volu- me) de dextrano-T500 e deixado em repouso sobre gelo por 30 minutos pa- ra remover os eritrócitos. Granulócitos (PMN) são separados das células mononucleares do sangue periférico mergulhando 15 ml de suspensão celu- 25 Iar sobre 15 ml de gradiente de densidade Ficoll-Paque PLUS e centrifuga- das a 250 xg por 25 minutos. Depois de centrifugação qualquer contamina- ção por eritrócitos de pélete de PMN é removida por Iise de choque hipotô- nico usando 10 ml de água estéril livre de endotoxina gelada por 50 segun- dos e neutralizada com 10 ml de 2x salina tamponada com fosfato fria. Neu- 30 trófilos isolados (1 x107) são etiquetados com o fluorocromo CaIcein-AM (5 μg) em um volume total de 1 ml e incubados por 30 minutos a 37°C. As célu- las etiquetadas são lavadas com RPMI sem vermelho fenol + 0,1% de albu- mina sérica bovina, antes do uso as células são contadas e ajustadas para uma concentração final de 5 x 106 células /ml. Os neutrófilos etiquetados são em seguida misturados com compostos de teste (0,001 a 1000 nM) dilu- ídos em DMSO (0,1% de concentração final) e incubados por 10 minutos em 5 temperatura ambiente. Os quimioatraentes (29 μΙ) são colocados na câmara de fundo de uma câmara de quimiotaxia de 96 poços em uma concentração entre (0,1 a 5 nM). O filtro de policarbonato (5 μιη) é revestido sobre a lâmi- na, e as células (25 μΙ) são carregadas sobre o filtro superior. As células são deixadas para migrar por 90 minutos a 37° C em uma incubadora umidifica- 10 da com 5% de CO2. Ao final do período de incubação, as células migradas são quantificadas usando uma leitora de lâminas fluorescente multipoço (Fluroskan II™, Labsystems) a 485 nm de excitação e 538 nm de emissão. Cada composto é testado em quadruplicata usando 4 doadores diferentes. Células controle positivo, isto é, células que não foram tratadas com com- 15 posto, são adicionadas à poço do fundo. Estas representam a resposta qui- miotática máxima das células. Células controle negativo, isto é, as que não foram estimuladas por um quimioatraente, são adicionadas à câmara de fundo. A diferença entre o controle positivo e o controle negativo representa a atividade quimiotática das células.
Os compostos dos Exemplos abaixo aqui, neste requerimento
de patente, geralmente êm valores de IC50 abaixo de 2 μΜ na prova de liga- ção de [35S]-GPTyS. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 43 e 49 têm valores de IC50 de 230 nM e 820 nM, respectivamente.
Com respeito a sua inibição da ligação de CXCR2, os compos- 25 tos da invenção são úteis no tratamento de condições ou doenças mediadsa por CXCR2, por exemplo, condições ou doenças inflamatórias ou alérgicas, particularmente doença das vias aéreas obstrutiva crônica pulmonar ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com as mesmas, enfisema, síndrome da bronquiolite obliterans e 30 asma grave.
Os compostos da presente invenção são adicionalmente úteis no tratamento de várias doenças, tais como câncer, por exemplo, câncer ovariano, câncer de próstata, melanoma incluindo metastatic melanoma, câncer pulmonar, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células renais; angiogênese tumoral, lesão por isquemia / re- perfusão, função de enxerto retardada, osteoartrite, metaplasia mieloide 5 com mielofibrose, Adenomiose, hipersensibilidade de contato (pele) e na cura de ferimentos.
O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou
profilático.
A eficácia profilática no tratamento da bronquite crônica ou do- 10 ença pulmonar obstrutiva crônica será evidenciada por reduzida frequência ou gravidade, proporcionará alívio sintomático e reduzirá a progressão da doença, melhora na função pulmonar. Pode ser adicionalmente evidenciado por requisitos reduzidos para outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorre, 15 por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteroide) ou broncodila- tador.
Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutiva das vias aéreas às quais a invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória aguda / do adulto (ARDS), fibrose pulmo- 20 nar idiopática, pulmão fibroide, hiper-responsividade das vias aéreas, disp- néia, fibrose pulmonar, inflamação alérgica das vias aéreas, doença das vi- as aéreas baixas, carcinoma pulmonar, síndrome torácica aguda em pacien- tes com doença celular falciforme e hipertensão pulmonar, bem como exa- cerbação de hiperreatividade das vias aéreas conseqüente à terapia com 25 outro fármaco, em particular terapia com outro fármaco inalado. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupe, crônica ou ftinoide. Doenças inflamatórias ou obstrutiva das vias aéreas adicionais às quais a invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença infla- 30 matória, comumente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompa- nhada por obstrução das vias aéreas, quer crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por e- xemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silico- se, tabacose e bissinose.
Os compostos da invenção também são úteis para tratar infec- ções virais respiratórias, as quais exacerbam condições crônicas subjacen- 5 tes tais como asma, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite média, e sinusite. A infecção viral respiratória tratada pode ser associa- da com infecção bacteriana secundária, tal como otite média, sinusite ou pneumonia.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias da pele, por exemplo, psoríase, dermatite atópica, lúpus eritematoso, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento de outras doenças ou condições, Em particular doenças ou con- dições tendo um componente inflamatório, por exemplo, doenças afetando o 15 nariz incluindo rinite alérgica, por exemplo, rinite atrófica, crônica, ou saso- nal, condições inflamatórias do trato gastrointestinal, por exemplo, doença intestinal inflamatória tal como colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças dos ossos e das articulações incluindo artrite reumatoide, artrite psoriática, e outas doenças tais como aterosclerose, esclerose múltipla, e rejeição de 20 aloenxerto aguda e crônica, por exemplo, depois de transplantação do cora- ção, rim, fígado, pulmão ou medula óssea.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento do choque endotóxico, glomerulonefrite, isquemia cerebral e cardíaca, doença de Alzheimer, fibrose cística, infecções por vírus e as exacerbações associ- 25 adas com as mesmas, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), es- clerose múltipla (MS), gastrite associada com Helicobacter pylori, e cânce- res, particularmente o crescimento de câncer ovariano.
Os compostos da invenção também são úteis para tratar sinto- mas causados por infecção viral em um humano a qual é causada pelo rhi- novirus humano, outros enterovirus, coronavirus, herpes vírus, influenza ví- rus, parainfluenza vírus, vírus sincicial respiratório ou um adenovírus.
Os compostos da invenção também são úteis para tratar doen- ças tais como pancreatiti, doença de Behcet e doenças hepatobiliares asso- ciadas com duto biliar reativo, tais como hepatite viral crônica, cirrose hepá- tica, septicemia, obstrução biiar extra-hepática, hepatite fulminante, cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária.
5 A eficácia de um composto da invenção para inibir condições
inflamatórias, por exemplo, in doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, modelo de camun- dongo, rato ou coelho, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamatórias, por exemplo, conforme descrito por Wada et al, J. Exp. Med 10 (1994) 180: 1135-40; Sekido et al, Nature (1993) 365: 654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160: 1450-56; e Laffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160: 1443-49.
Os compostos da invenção também são úteis como co- therapeutic compostos para uso em combinação com outras substâncias de 15 fármacos tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodila- tores, anti-histamínicos ou antitussivos, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como as mencio- nadas acima, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de fármacos semelhantes ou como um meio para reduzir a dosagem reque- 20 rida ou efeitos colaterais potenciais de fármacos semelhantes. Um composto da invenção pode ser misturado com a substância do outro fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois da substância do outro fármaco. Por conseguinte a invenção inclui uma combinação de um composto da inven- 25 ção conforme acima descrito com uma substância de fármaco anti- inflamatório, broncodilator, anti-histamínico ou antitussivo, o referido com- posto da invenção e a substância do fármaco referido sendo a mesma com- posição farmacêutica ou diferente.
Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular glucocorticosteroides tais como budesonida, dipropionato de be- clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa- sona, ou esteroides descritos na patente internacional N0 WO 02/88167, na patente internacional N0 WO 02/12266, na patente internacional N0 WO 02/100879, na patente internacional N0 WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), na patente internacional N0 WO 03/35668, na patente internacional N0 5 WO 03/48181, na patente internacional N0 WO 03/62259, na patente inter- nacional N0 WO 03/64445, na patente internacional N0 WO 03/72592, na patente internacional N0 WO 04/39827 e na patente internacional N0 WO 04/66920; agonistas de receptores de glicocorticoides não-esteroides, tais como os descritos na patente alemã N0 DE 10261874, na patente interna- 10 cional N0 WO 00/00531, na patente internacional N0 WO 02/10143, na pa- tente internacional N0 WO 03/82280, na patente internacional N0 WO 03/82787, na patente internacional N0 WO 03/86294, na patente inter- nacional N0 WO 03/104195, na patente internacional N0 WO 03/101932, na patente internacional N0 WO 04/05229, na patente internacional N0 WO 15 04/18429, na patente internacional N0 WO 04/19935 e na patente interna- cional N0 WO 04/26248; LTD4 antagonistas tais como montelukast e zafirlu- kast; inibidores de PDE4 tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Ro- flumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 20 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e os revelados na patente internacional N0 WO 92/19594, na patente internacional N0 WO 93/19749, na patente internacio- nal N0 WO 93/19750, na patente internacional N0 WO 93/19751, na patente 25 internacional N0 WO 98/18796, na patente internacional N0 WO 99/16766, na patente internacional N0 WO 01/13953, na patente internacional N0 WO 03/104204, na patente internacional N0 WO 03/104205, na patente interna- cional N0 WO 03/39544, na patente internacional N0 WO 04/000814, na pa- tente internacional N0 WO 04/000839, na patente internacional N0 WO 30 04/005258, na patente internacional N0 WO 04/018450, na patente interna- cional N0 WO 04/018451, na patente internacional N0 WO 04/018457, na patente internacional N0 WO 04/018465, na patente internacional N0 WO 04/018431, na patente internacional N0 WO 04/018449, na patente interna- cional N0 WO 04/018450, na patente internacional N0 WO 04/018451, na patente internacional N0 WO 04/018457, na patente internacional N0 WO 04/018465, na patente internacional N0 WO 04/019944, na patente interna- 5 cional N0 WO 04/019945, na patente internacional N0 WO 04/045607 e na patente internacional N0 WO 04/037805; A2a agonistas tais como os descri- tos na patente europeia N0 EP 1052264, na patente europeia N0 EP 1241176, na patente europeia N0 EP 409595A2, na patente internacional N0 WO 94/17090, na patente internacional N0 WO 96/02543, na patente inter- 10 nacional N0 WO 96/02553, na patente internacional N0 WO 98/28319, na patente internacional N0 WO 99/24449, na patente internacional N0 WO 99/24450, na patente internacional N0 WO 99/24451, na patente internacio- nal N0 WO 99/38877, na patente internacional N0 WO 99/41267, na patente internacional N0 WO 99/67263, na patente internacional N0 WO 99/67264, 15 na patente internacional N0 WO 99/67265, na patente internacional N0 WO 99/67266, na patente internacional N0 WO 00/23457, na patente internacio- nal N0 WO 00/77018, na patente internacional N0 WO 00/78774, na patente internacional N0 WO 01/23399, na patente internacional N0 WO 01/27130, na patente internacional N0 WO 01/27131, na patente internacional N0 WO 20 01/60835, na patente internacional N0 WO 01/94368, na patente internacio- nal N0 WO 02/00676, na patente internacional N0 WO 02/22630, na patente internacional N0 WO 02/96462, e na patente internacional N0 WO 03/086408; e A2B antagonistas tais como os descritos na patente internacio- nal N0 WO 02/42298.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos an-
ticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, bro- meto de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas também os descritos na patente europeia N0 EP 424021, na patente dos Estados Unidos N0 US 3714357, na patente dos Estados Unidos N0 US 30 5171744, na patente internacional N0 WO 01/04118, na patente internacio- nal N0 WO 02/00652, na patente internacional N0 WO 02/51841, na patente internacional N0 WO 02/53564, na patente internacional N0 WO 03/00840, na patente internacional N0 WO 03/33495, na patente internacional N0 WO 03/53966, na patente internacional N0 WO 03/87094, na patente internacio- nal N0 WO 04/018422 e na patente internacional N0 WO 04/05285; e agonis- tas de beta-2 adrenoceptores tais como albuterol (salbutamol), metaprotere- 5 nol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) de patente internacional N0 WO 00/75114, cujo documento é incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência, preferencialmente compostos dos E- 10 xemplos dos mesmos, especialmente um composto de fórmula
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I de patente internacional N0 WO 04/16601, e também compostos da patente europeia N0 EP 1440966, patente japonesa N0 JP 05025045, patente internacional N0 WO 93/18007, 15 patente internacional N0 WO 99/64035, patente dos Estados Unidos N0 US 2002/0055651, patente internacional N0 WO 01/42193, patente internacional N0 WO 01/83462, patente internacional N0 WO 02/66422, patente interna- cional N0 WO 02/ 70490, patente internacional N0 WO 02/76933, patente internacional N0 WO 03/24439, patente internacional N0 WO 03/42160, pa- 20 tente internacional N0 WO 03/42164, patente internacional N0 WO 03/72539, patente internacional N0 WO 03/91204, patente internacional N0 WO 03/99764, patente internacional N0 WO 04/16578, patente internacional N0 WO 04/22547, patente internacional N0 WO 04/32921, patente internacional N0 WO 04/33412, patente internacional N0 WO 04/37768, patente interna- 25 cional N0 WO 04/37773, patente internacional N0 WO 04/37807, patente internacional N0 WO 04/39762, patente internacional N0 WO 04/39766, pa- tente internacional N0 WO 04/45618 patente internacional N0 WO 04/46083
o
H
OH e patente internacional N0 WO 04/80964.
As substâncias anti-histamínas referidas incluem cloridreto de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridreto de fexofenadina.
5 Também podem ser usadas combinações de compostos da in-
venção e compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, esteroides, beta-2 agonistas, inibidores da PDE4, agonistas de receptores da dopamina, LTD4 antagonistas ou LTB4 antagonistas. Outras combinações úteis de compos- tos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com outros 10 antagonistas de receptores das quimocinas, por exemplo, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente CCR-5 antagonistas tais como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, anta- gonistas da Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)- 15 5H-benzociclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]-tetraidro-N,N-dimetil- 2H-piran-4-amínio (TAK-770), CCR-5 antagonistas descritos na patente dos Estados Unidos N0 US 6.166.037 (particularmente reivindicações 18 e 19), patente internacional N0 WO 0066558 (particularmente reivindicação 8), e patente internacional N0 WO 0066559 (particularmente reivindicação 9).
De acordo com o precedente, a invenção também proporciona
um método para o tratamento de uma condição ou doença mediada por CXCR2, por exemplo, uma condição inflamatória ou alérgica, particularmen- te uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, a qual compreen- der administrar a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, que 25 necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) em uma forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável conforme acima descrito. Em outro aspecto a invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I), em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, con- forme acima descrito para a fabricação de um medicamento para o trata- 30 mento de uma condição ou doença mediada por CXCR2, por exemplo, uma condição ou doença inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. Os compostos da invenção podem ser administrados por qual- quer via apropriada, por exemplo, por via oral, por exemplo, sob a forma de um comprimido ou cápsula; por via parenteral, por exemplo, por via intrave- nosa; por inalação, por exemplo, no tratamento de inflamatória ou obstrutiva 5 vias aéreas doença; por via intranasal, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo, no tratamento de dermatite ató- pica; ou por via retal, por exemplo, no tratamento de doença intestinal infla- matória.
Em um aspecto adicional, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um com- posto de fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel para o mesmo. A composição pode conter um composto coterapêutico tal como um fármaco anti-inflamatórico broncodilator ou anti-histamínico conforme descrito acima. As composições referidas podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galênica. Portanto formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inalação podem compreender aerosol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação de aerosol, preferencialmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-flúor-alcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter 25 um ou mais cossolventes conhecidos na técnica tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tais como ácido oléico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de massa tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula I tendo um diâmetro de partí- 30 cuia até 10 micra, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração da performance do produto devi- do à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula I quer dissolvido, ou suspendido, em um veículo contendo água, um cossolvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.
A invenção inclui (A) um composto da invenção em forma inalá- vel, por exemplo, em um aerosol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamento inalável compreendendo um composto da invenção em forma inalável; (C) 10 um farmacêutico produto compreendendo um composto semelhante da in- venção em forma inalável em associação a um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um composto da invenção em forma inalável.
As dosagens de compostos da invenção empregadas na prática 15 da presente invenção logicamente variarão dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de adminis- tração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,01 a 1 mg/kg por dia ao passo que para admi- nistração oral as dosagens diárias adequadas são da ordem de 0,005 a 100 20 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem parenteral diária de cer- ca de 0,001 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosa- gem tópica diária preferencialmente será de 0,1 mg a 150 mg, administrado um a quatro, preferencialmente duas ou três vezes ao dia.
Nos exemplos seguintes todas as temperaturas são em graus
Celsius (°).
Condições Gerais para dados de caracterização de compostos exemplificados:
Os espectros de massa são realizados em um sistema de aces- so aberto Waters 600/ZQ HPLC/Espectrômetro de Massa usando ionização por electrospray. [M+H]+ se refere a pesos moleculares monoisotópicos.
São usadas as seguintes ABREVIAÇÕES:
AcOH ácido acético DCM diclorometano DMF Ν,Ν-dimetilformamida EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et2O éter dietílico
HATU [Dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-
dimetil-amônio; hexafluorofosfato MeCN acetonitrilo MeOH metanol NH4OAc acetato de amônio
PCC clorocromato de pirídio TA temperatura ambiente
Exemplos:
Exemplo 1:
2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-metóxi-fenil)-pirimidina-5- carbonitrila
a) Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(4-metoxifenil)-acrílico :
1,34 ml de 4-metoxibenzaldeído, 0,771 g de NH4OAc, 0,515 ml de AcOH e 1,08 ml de etil-cianoacetato são dissolvidos em tolueno anídrico 20 e peneiras moleculares de 4A são adicionadas. A mistura obtida é aquecida ao refluxo por 3,5 horas sob uma atmosfera de argônio. No resfriamento, a mistura obtida é filtrada para remover as peneiras moleculares, o filtrado obtido é lavado com H2O / salmoura saturada e secado. O produto obtido é filtrado, o solvente é evaporado e o resíduo da evaporação obtido é redis- 25 solvido emDCM. O solvente é evaporado e o resíduo obtido é secado.
É obtido éster etílico de ácido 2-ciano-3-(4-metoxifenil)-acrílico.
b) Bromidrato de 2-(2,3-difluorobenzil)-isotiouréia:
Uma suspensão de 40,33 g de brometo de 2,3-difluorobenzila e
17,8 g de tiouréia em 240 ml de EtOH é aquecida até 65° por 3,5 horas. A mistura da reação obtida é resfriada e solvente é evaporado. O resíduo da evaporação obtido é triturado com éter. Um sólido obtido é filtrado, lavado com Et2O e secado. Bromidrato de 2-(2,3-difluorobenzil)-isotiouréia é obtido,
c) 2,17 g de Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(4-metoxifenil)-acrílico, 2,53 g de bromidrato de 2-(2,3-difluorobenzil)-isotiouréia e 4,3 ml de N, N- diisopro- piletilamina são dissolvidos em 30 ml de EtOH. A mistura da reação obtida é 5 agitada por 66 horas em temperatura ambiente e o solvente é evaporado. O resíduo da evaporação obtido é dissolvido em EtOAc e lavado com H2O, ácido cítrico a 10% e salmoura saturada. Um sólido forrmado é filtrado, o filtrado obtido é lavado com EtOAc e secado. É obtido 2-(2,3- difluorobenzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-metoxifenil)-pirimidina-5-carbonitrila.
Exemplo 2:
4-(3,4-Diclorofenil)-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila
a) Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(3,4-diclorofenil)-acrílico:
1,93 g de 3,4-diclorobenzaldeído, 0,771 g de NH4OAc, 0,515 ml 15 de AcOH e 1,08 ml de etil cianoacetato são dissolvidos em 10 ml de tolueno anídrico. Peneiras moleculares de 4A são adicionadas e a mistura da reação obtida é aquecida ao refluxo por 3,5 horas sob uma atmosfera de argônio. No resfriamento, a mistura obtida é filtrada para remover as peneiras mole- culares e o sólido o qual precipita. O sólido obtido é lavado com tolueno. O 20 filtrado obtido é lavado com H2O e salmoura saturada e secado. Depois de filtração o solvente é evaporado e o resíduo da evaporação obtido é dissol- vido em DCM. O solvente é evaporado, e o resíduo da evaporação obtido é secado.
Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(3,4-diclorofenil)-acrílico é obtido. 25 b) 2,422 g de Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(3,4-diclorofenil)-acrílico e 2,42 g de um composto de Exemplo 1b) são dissolvidos em 30 ml de EtOH junto com 4,1 ml de N, N- diisopropiletilamina. A mistura da reação obtida é agita- da por cerca de 60 horas em temperatura ambiente. O solvente é evapora- do, o resíduo da evaporação obtido é dissolvido em EtOAc e lavado com 30 H2O, ácido cítrico a 10% e salmoura saturada e secado. A mistura obtida é filtrado e o solvente é evaporado. O resíduo da evaporação obtido é dissol- vido em DCM e depois da evaporação e trituração a partir de EtOAc, um sólido é filtrado, o filtrado obtido é lavado com EtOAc e secado. É obtido 4-
(3,4-Diclorofenil)-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidróxi-pirimidina-5-
carbonitrila.
Exemplo 3:
2-(2,3-Difluorobenzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-hidroxifenil)-pirimidina-5- carbonitrila
a) Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(4-hidróxi-fenil)-acrílico
Este composto é preparado de modo análogo ao composto de Exemplo 2a, mas usando as matérias-primas apropriadas.
b) 2,39 g de Éster etílico de ácido 2-ciano-3-(4-hidróxi-fenil)-acrílico e 5,1 ml de um composto do Exemplo 1b) são dissolvidos em 30 ml de EtOH junto com 5,1 ml de N, N- diisopropiletilamina. A mistura da reação obtida é agita- da por cerca de 60 horas em temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo obtido é redissolvido em EtOAc, lavado com H2O, ácido cítrico a 15 10% e salmoura saturada e secado. A mistura obtida é filtrada, o solvente é evaporado e o resíduo obtido é adicionalmente purificado. 2-(2,3- difluoro- benzil-sulfanil)-4-hidróxi-6-(4-hidroxifenil)-pirimidina-5-carbonitrila.
Exemplo 4:
4-ciclopropil-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidroxipirimidina-5-carbonitrila a) Éster etílico de ácido (Z)-2-ciano-3-ciclopropil-acrílico
0,82 ml de Carboxaldeído de ciclopropano, 0,771 g de NH4OAc,
0,515 ml de AcOH e 1,08 ml de etil cianoacetato são dissolvidos em 10 ml de tolueno anídrico. Peneiras moleculares de 4A são adicionadas e a mistu- ra obtida é aquecida ao refluxo por cerca de 5 horas sob uma atmosfera de 25 argônio. No resfriamento, a mistura obtida é filtrada para remover as penei- ras moleculares, o filtrado obtido é lavado com H2O e salmoura saturada e secado. Depois de filtração, o solvente é evaporado e o resíduo obtido é secado.
É obtido éster etílico de ácido (Z)-2-Ciano-3-ciclopropil-acrílico. b) 1,65 g de Éster etílico de ácido (Z)-2-ciano-3-ciclopropil-acrílico e 2,70 g de um composto do Exemplo 1b) são dissolvidos em 30 ml de EtOH junto com 4,60 ml de N, N- diisopropil-etilamina. A mistura da reação obtida é agi- tada por 20 horas em temperatura ambiente. O solvente é evaporado, o re- síduo obtido é redissolvido em EtOAC e é lavado com H2O, ácido cítrico a 10% e salmoura saturada. Um precipitado obtido é filtrado, o filtrado obtido é lavado com EtOAc e secado. É obtido 4-ciclopropil-2-(2,3- difluorobenzilsulfanil-6-hidroxipirimidina-5-carbonitrila.
Os compostos 5 a 24 seguintes são obtidos de acordo com o procedimento descrito acima e usando as matérias-primas apropriadas. Os compostos dos exemplos 1 a 24 são resumidos na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1:
Exemplo Estrutura [M+H]+ 1 OH 385,52 Ti ""N F 2 OH 423.37 e Ti F 425.38 JCTaXtj cr Cl 3 OH 372,05 Tl f 4 OH 284,09 VaaX OH 356 τΤ F CTaTiV 6 OH 389,46 e Ii f 391,50 jOr^Wy 7 0Η 369,54 e F 370,59 8 N 0H 346,64 f fV^AOfV' 0 9 N 0H 356,49 iTy^^s^yVf N N °H 356,49 Cr^& 11 OH 361,46 T ^S 12 N °H 370,06 ^Y^N F fY^^YV' X<x CH3 13 N °H 346,01 LàX o 14 OH 414,16 .Ia^ A^ w. ■ M :..... , I XXJ U CH3^ O^ V OH Ν^\Λ Il l^ ch3 jpy^^N^s^Tjr CHj- I CH3 16 OH 384,09 Ti xN F Xji^sAjXf CH3 17 OH 348,07 n^aA Ti F 18 OH 320,06 n^aA Il f 19 OH 400,12 AA T^ N F íX^aV ch3-.0A^ A^j CH3 OH 334,04 n^aA Ti F P1AAs-^Vf 21 OH 322,08 \ í Ti f CH3 22 OH 362,09 Ti f Aj '^sAtX 23 OH 392,12 A A Ti F Y n^sAtVf O^AD CH3-^ 24 OH 308,08 \ I Ti f CH3. A\ A./F N s [f" Jj Compostos adicionais da presente invenção incluem compostos de fórmula (I) em que Ri é 2,3-difluorobenzil e R2 é mostrado na Tabela 2 abaixo, o método de preparação sendo descrito a seguir. A tabela também apresenta dados de espectrometria de massa.
Tabela 2:
Exemplo R2 Nome [M+H]+ OH, 4-sec-Butil-2-(2,3-difluoro 336 H3C benzil sulfanil)-6-hidróxi- pirimidina-5-carbonitrila 26 H3C\ 4-terc-Butil-2-(2,3-diflúor- 336 H33C benzilsulfanil)-6-hidróxi- CH3 pirimidina-5-carbonitrila 27 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 384 hidróxi-6-(1 -fenil-etil)- pirimidina-5-carbonitrila 28 :>r 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- não vista F hidróxi-6-trifluorometil- Massa Ion pirimidina-5-carbonitrila 29 H3C """" 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 294 hidróxi-6-metil-pirimidina-5- carbonitrila 3H, 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor- 336 H3C benzil sulfanil)-6-hidróxi piri- midina-5-carbonitrila 31 =H, 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor- 336 H3C benzil sulfanil)-6-hidróxi piri- midina-5-carbonitrila 32 "7 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 401 OH hidróxi-6-(3-hidróxi-fenil)- pirimidina-5-carbonitrila 33 H3C\ / 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 384 O hidróxi-6-(1 -fenil-etil)- pirimidina-5-carbonitrila Exemplo R2 Nome [M+H]+ 34 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 384 hidróxi-6-(1 -fenil-etil)- pirimidina-5-carbonitrila 4-Ciclopropilmetil-2-(2,3- 334 diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidina-5-carbonitrila 36 I Ácido Trans-2-[5-Ciano-2- 364 HO ^O (2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico 37 HO ^O Ácido (1R,2R)-2-[5-Ciano-2- 364 (2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico 38 I....... Ácido (1S,2S)-2-[5-Ciano-2- 364 HO ^O (2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico 39 Trans-2-(2,3-diflúor- 350 benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2- hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila 40 "CÍ Etil-(2-metil-alil)-amida de 445 ; ácido Trans-2-[5-Ciano-2- H3C (2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico Exemplo R2 Nome [M+H]+ 41 "•vi Etil-metil-amida de ácido 2-[5- 405 N Ciano-2-(2,3-diflúor- \ benzilsulfanil)-6-hidróxi- CH3 pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico 42 I Ciclopropil metil -amida de 417 HN ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3- diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]- ciclopropano carboxílico 43 'A 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 445 [2-(2-etil-pirrolidina- 1 carbonil)-ciclopropil]-6- hidroxipirimidina -5- carbonitrila 44 I (l-Metoximetil-propil)-amida 449 HN de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3- ch3 diflúor-benzilsulfanil)-6- O hidróxi-pirimidin-4-il]- H3C' ciclopropano carboxílico 45 Fenetil-amida de ácido 2-[5- 467 Ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi- pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico 46 X 2-Metoxi -benzilamida de áci¬ 483 HN^0 do 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor- (X benzilsulfanil)-6-hidróxi- 0 pirimidin-4-il]-ciclopropano 1 carboxílico H3C Exemplo R2 Nome [M+H]+ 47 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 447 hidróxi-6-[2-(3-hidróxi- piperidina-1-carbonil) ciclo- propil] -pirimidina-5- carbonitrila 48 I' (Piridin-3-il metil)-amida de 454 CF' ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3- diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]- ciclopropano carboxílico 49 I' Éster etílico de ácido trans- 449 HN O ({2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- V benzilsulfanil)-6-hidróxi- r° pirimidin-4-il]-ciclopropano CH3 ca rbo n i l}-a m i no )-acético 50 Λ 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 433 f N O hidróxi-6-[2-(morpholine-4- carbonil)- cíclopropil]pirimidina-5- carbonitrila 51 t (Furan-2-ilmetil)-amida de 443 HN ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3- diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]- ciclopropano carboxílico 52 i Amida de ácido 2-[5-Ciano-2- 363 H2N (2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]- ciclopropano carboxílico Exemplo R2 Nome [M+H]+ 53 <^=0 Éster terc-butílico de ácido 1063 (dí- O trans-4-{2-[5-ciano-2-(2,3- mero) N---/ diflúor-benzilsulfanil)-6- H3Cv0H hidróxi-pirimidin-4-il]- Ach0 ciclopropano carbonil}- H3C CH> piperazina-1 -carboxílico 54 í Ácido Trans-({2-[5-Ciano-2- 421 HN U (2,3-difluor-benzilsulfanil)-6- oV hidróxi-pirimidin-4-il]- OH ciclopropano carbonil}- amino)-acético 55 <Y^CH3 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 402 /-° hidróxi-6-[(R)-2-(5-metil-furan- H3C 2-il)-propil]-pirimidina-5- carbonitrila 56 Cr ^ 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 402 /^o hidróxi-6-[(S)-2-(5-metil-furan- H3C 2-il)-propil]-pirimidina-5- carbonitrila 57 HO^^ (1S, 2S)-2-(2,3-diflúor- 350 benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2- hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila 58 HN^ 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4- 417 O . '....... hidróxi-6-[(R)-1-(5-metil-furan- H3C_X ¥ 1 2-il)-propilamino]-pirimidina-5- VJ CH3 carbonitrila 59 HO^ (1R, 2 R)-2-(2,3-d iflúor- 350 benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2- hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila Exemplo 25:
4-sec-Butil-2-(2,3-difluoro benzil sulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila
1,050 ml de 2-Metilbutilaldeído, 1,083 ml de etilcianoacetato, 1,38 g de K2CO3, 1,05 ml de bromidrato de 2-(2,3-diflúor-benzil)-isotiouréia 5 (Intermediário A) e 20 ml de EtOH são misturados e aquecidos até 60° por 3,25 horas. A mistura da reação obtida é resfriada até a temperatura ambi- ente e deixada para em repouso de um dia para o outro. Os sólidos inorgâ- nicos são removidos por filtração, o solvente do resíduo da filtração obtido é evaporado e o resíduo da evaporação obtido é dissolvido em EtOAc. A por- 10 ção orgânica obtida é lavada com H2O e salmoura, secada, filtrada e con- centrada. O resíduo bruto é secado, carregado sobre sílica e purificação por cromatografia por cintilação sobre sílica, elutriando com EtOAc : iso-hexanos (1:1). É obtido o composto do título.
Exemplos 26 a 35:
Estes compostos são preparados de modo análogo ao Exemplo
25 mas usando as matérias-primas apropriadas. Os compostos são recupe- rados das misturas da reação e purificados usando técnicas convencionais tais como, por exemplo, cromatografia por cintilação, cromatografia de fase reversa ou purificação por HPLC quiral para racematos para dar os dois e- nantiômeros.
Exemplo 36:
Ácido Trans-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi - pirimidin-4-il]ciclo-propano carboxílico
177 mg de Éster etílico de ácido trans-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropanocarboxílico (Intermediário B) são suspendidos em 5 ml de EtOH.
2,7 ml de NaOH a 1 M são adicionados e a mistura da reação obtida é agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O solvente é eva- porado e o resíduo da evaporação obtido é dissolvido em H2O e lavado com 30 Et2O. A camada aquosa obtida é acidificada com HCI a 1 M, um precipitado formado é coletado por filtração, o resíduo da filtração obtido é lavado com H2O e Et2O e secado. É obtido o composto do título. Exemplos 37 e 38:
Ácido (1 R,2R)-2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico e Ácido (1S,2S)-2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico Os compostos são isolados a partir da purificação de Ácido
T rans-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico (Exemplo 36) por purificação por HPLC quiral (95% de hexano / 5% de etanol / 0,1% de TFA Coluna Chiralcel OD 2 cm x cm lâmbda = 220 nm) para proporcionar os compostos do título como os únicos enantiômeros.
Exemplo 39:
Trans-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil-ciclopropil)-
pirírnidina-5-carbonitrila
410 mg de um composto do Exemplo 36 são suspendidos em 5 15 ml de THF seco sob uma atmosfera de argônio. A mistura da reação obtida é resfriada até -5 (gelo seco / acetona) e 2,1 ml de borano em THF são adi- cionados lentamente durante um período de 10 minutos. A mistura da rea- ção obtida é aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro e agitada por um adicional de 3,5 horas. A mistura da reação obtida é cuida- 20 dosamente extinta com 10 ml de H2O e 290 mg de K2C03 são adicionados. A mistura obtida é lavada 2x com Et2O e a porção aquosa obtida é concen- trada. O resíduo bruto obtido é secado carregado sobre sílica e purificação por cromatografia por cintilação sobre sílica elutriando com EtOAc e em se- guida EtOH : EtOAC (1:9). É obtido o composto do título.
Exemplo 40:
Etil-(2-metil-alil)-amida de ácido Trans-2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzil sulfa- nil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico
100 mg de um composto do Exemplo 36 são dissolvidos em 3 ml de DMF e 0,078 ml de trietilamina e 97 mg de HATU são adicionados. A mistura da reação obtida é agitada em temperatura ambiente por 25 minu- tos. 0,041 ml de N-Etil-2-metilalilamina são adicionados e a mistura da rea- ção obtida é continuada agitando de um dia para o outro. A mistura da rea- ção obtida é concentrada e o resíduo obtido é dissolvido em DCM. A porção orgânica obtida é lavada com 10% de ácido cítrico e salmoura, secada, fil- trada e concentrada. É obtido o composto do título.
Exemplos 41 a 53:
Estes compostos são preparados de modo análogo ao Exemplo
40 usando as matérias-primas apropriadas.
Exemplo 54:
Ácido Trans-({2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]- ciclopropano carbonil}-amino)-acético: Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 36 usando as matérias-primas apropriadas.
Exemplos 55 e 56:
2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]- pirimidina-5-carbonitrila e 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(S)-2-(5- metil-furan-2-il)-propil]-pirimidina-5-carbonitrila Estes compostos são preparados de modo análogo ao Exemplo
49 usando as matérias-primas apropriadas para proporcionar os produtos brutos como o trans racemato. Purificação do racemato por separação por HPLC quiral (95% de hexano / 5% de etanol / 0,1% de TFA Coluna Chiral- cel OD 2 cm x 25 cm lâmbda = 220 nm) proporciona os compostos do título como únicos enantiômeros.
Exemplos 57 e 58:
2-(1S, 2S)-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila e 2-(1R, 2R)-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6- (2-hidroximetil-ciclopropil)-pirimidina-5-carbonitrila Estes compostos são preparados de modo análogo ao Exemplo
39 a partir dos ácidos de partida enantioméricos, Exemplos 27 e 28. Os pro- dutos finais são purificados por separação por HPLC quiral.
Exemplo 59:
2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-1-(5-metil-furan-2-il)- propilamino]-pirimidina-5-carbonitrila
Etapa 1: 4-Cloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-[(R)-1-(5-metil-furan-2-il)- propilamino]-pirimidina-5-carbonitrila 200 mg de Intermediário D, 180 mg de (R)-1-(5-Metil-furan-2-il)- propilamina (preparada conforme descrito na patente internacional N0 WO 03/080053 e na patente internacional N0 WO 03/057676), 180 mg de K2CO3 e 3 ml de EtOH são agitados em temperatura ambiente por 24 horas. A mis- 5 tura da reação obtida é absorvida sobre sílica e purificação por cromatogra- fia por cintilação sobre sílica elutriando com /'so-hexanos : EtOAc (20:80) proporciona o composto do título.
Etapa 2: 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-1-(5-metil-furan-2-il)- propilamino]-pirimidina-5-carbonitrila 160 mg de 4-Cloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-[(R)-1-(5-metil-
furan-2-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbonitrila, 50 mg de terc-butóxido de potássio e 3 ml de tolueno seco são agitados a 120° por 24 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, H2O é adicionada, a mistura obtida é agitada por 20 minutos e em seguida 15 acidificada com AcOH para pH 4. Um precipitado formado é filtrado, o filtra- do obtido é absorvido sobre sílica e purificação por cromatografia por cintila- ção sobre sílica elutriando com /so-hexanos : EtOAc (20% para 3%) propor- ciona o composto do título.
Preparação De Intermediários Intermediário A: Bromidrato de 2-(2,3-diflúor-benzil)-isotiouréia
53,3 g de brometo de 2,3-difluorobenzila e 23,5 g de tiouréia são suspendidos em 310 ml de EtOH e a mistura da reação obtida é aquecida até 65° por 3,5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o sol- vente é evaporado e o resíduo obtido é triturado com EtOAc. O sólido obtido é coletado por filtração e secado. É obtido o composto do título.
Intermediário B:
Éster etílico de ácido trans-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi- pirimidin-4-il]-ciclopropanocarboxílico
Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 29 substituindo 2-metil butilaldeído com etil 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato e substituindo a água na elaboração com 10% de ácido cítrico para proporcio- nar o composto do título. Intermediário C: Ciclopropilacetaldeído
2,33 g de Ciclopropiletanol são dissolvidos em 100 ml de DCM e 7,58 g de PCC são adicionados. A mistura da reação obtida é agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura da reação obtida é filtrada 5 através de Celite® (agente de filtro) e sílica (50:50 por volume) lavando com DCM (750 ml). O solvente orgânico é reduzido a vácuo para 20 ml de volu- me e usado em isolamento ou purificação adicional.
Intermediário D: 4,6-Dicloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-pirimidina-5- carbonitrila
Etapa 1: 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-pirimidina-4,6-diol
A uma suspensão de 15,2 g de ácido 2-tiobarbitúrico em 85 ml de EtOH e 85 ml de H2O são adicionados uma solução de 4,2 g de NaOH em 25 ml de EtOH e 25 ml de H2O. 21,74 g de Brometo de difluorobenzila são adicionados gota a gota e a mistura da reação obtida é aquecida até 60 15 por 2 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Um precipitado formado é coletado por filtração, lavado com 200 ml de H2O e 20 ml de isopropanol e secado. É obtido o composto do título. Etapa 2: 4,6-Dicloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-pirimidina-5-carbaldeído
32,8 ml de POCI3 são tratados com a adição gota a gota de 10,67 ml de seco a 5 (banho de gelo), sob uma atmosfera inerte de argônio mantendo a temperatura a 5o. A mistura da reação obtida é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. 25,5 g de 2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-pirimidina-4,6-diol são adicionados em porções e a mistura da reação obtida é agitada em temperatura ambiente por 1 hora e em seguida aquecida a 100 por 17 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura da reação obtida é cuidadosamente vertida sobre 2,2 I de água gelada com agitação superior (mecânica) por 20 minutos. 1 I de EtOAc é adicionado, as camadas formadas são separadas e a porção aquosa obtida é extraída 2x com 600 ml de EtOAc. As porções orgânicas obtidas são com- binadas, secadas, filtradas e concentradas. O resíduo bruto obtido pode ser absorvido sobre sílica e purificação por cromatografia por cintilação sobre sílica elutriando com EtOAc : /'so-hexanos (5:95). É obtido o composto do título.
Etapa 3: 4,6-Dicloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-pirimidina-5- carbaldeideoxima
Uma suspensão de 21,39 g de 4,6-dicloro-2-(2,3-diflúor- 5 benzilsulfanil)-pirimidina-5-carbaldeído 5,4 ml de H2O e 84 ml de AcOH é tratada com 4,88 g de cloridreto de hidroxilamina. A mistura da reação obti- da é aquecida até 60° por 3 horas, deixada para esfriar até a temperatura ambiente e 85 ml de H2O são adicionados. Um precipitado formado é resfri- ado em gelo por 1 hora e coletado por filtração e secado em um forno a vá- 10 cuo (45 ) de um dia para o outro. O resíduo bruto obtido é absorvido sobre sílica e purificação por cromatografia por cintilação sobre sílica e elutriando com DCM proporciona o composto do título.
Etapa 4: 4,6-Dicloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrila
750 mg de 4,6-Dicloro-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-pirimidina-5- carbaldeideoxima e 2 ml de tionil cloreto são misturados juntos e aquecidos a 40 por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o tionil clo- reto é removido e o resíduo obtido é agitado em H2O gelada. Um precipitado formado é coletado por filtração e o resíduo da filtração obtido é secado.
É obtido o composto do título.

Claims (10)

1. Uso de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 41</formula> em que R1 é (C6-i8)arila ou (C6-i8)aril(Ci-4)alquila, não-substituída ou substituído uma vez ou mais vezes por (Ci-4)alquila, C-|.4)alcóxi, hidróxi, halogeno, R2 é - (Ci-s)alquila, halo(Ci-8)alquila, amino, amino substituído, - (C6-i8)arila, não-substituída ou substituída uma vez ou mais vezes por (Ci.4)alquila, C-|.4)alcóxi, hidróxi ou halogeno, - (C6-i8)aril(Ci.8)alquila, não-substituída ou substituída uma vez ou mais vezes, - heterociclila ou heterociclila(Ci.8)alquila, em que heterociclila tem 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, não-substituído ou substituído uma vez ou mais vezes, - (C3-8)cicloalquila ou (C3.8)cicloalquil(C1.8)alquila, não-substituída ou substituída uma vez ou mais vezes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo na preparação de um medicamento para 0 tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com CXCR2.
2. Uso de um composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenila ou fenil(Ci_2)alquila, não-substituída ou substituída uma vez ou mais vezes por (Ci-4)alquila, Ci.4)alcóxi, hidróxi, halogeno, R2 é - (Ci-4)alquila, halo(Ci.4)alquila, amino e amino substituído, - fenila não-substituída ou fenila substituída por (Ci.4)alquila, Ci-4)alcóxi, hidróxi, halogeno, heterociclila, - fenil(C-i_4)alquil ou fenil(C1_4)alquila, não-substituída ou substitu- ída uma vez ou duas vezes, - heterociclila ou heterociclila(Ci-4)alquila, em que heterociclila tem 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, não- substituído ou substituído uma vez ou duas vezes, - (C3.6)cicloalquila ou (C3-6)cicloalquil(Ci-4)alquila, não-substituída ou substituída uma vez ou duas vezes.
3. Uso de um composto de fórmula (1) de acordo com as reivin- dicações 1 ou 2, em que Ri é benzila não-substituída ou benzila substituída duas vezes por flúor, R2 é - metila, sec.butila, terc.butila, trifluorometila, amino substituído por 2-metilfuran-5-il-1- propila, - fenila não-substituída ou fenila substituída uma vez ou duas vezes por metila, metóxi, isopropóxi, hidróxi, cloro ou tienila, - 1-fenil-etila, - furanila, 5-metil-furan-2-il-2-propila, tienil ou piridinila, - ciclopropilmetila não-substituída, - ciclopropila não-substituída, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil - ciclopropila substituída uma vez por etoxicarbonila, hidroximeti-la, hidroxicarbonila, ou um grupamento de fórmula NR3R4-C=O-, em que - R3 e R4 de modo independente são hidrogênio, metila, etila, 2- metil-alila, ciclopropilmetila, metoximetila, etoxicarbonilmetila, hidroximetila, hidroxicarbonilmetila, fenetila, benzila, benzil substituído por metóxi, piridin-3-il-metila, furan-2-il-metila, ou - R3 e R4 juntos formam um sistema de anel aliciclico de 5 mem- bros substituído por etila, um anel aliciclico de 6 membros substituído por hidróxi, um anel aliciclico de 6 membros tendo O como um heteroátomo adi- cional, um anel aliciclico de 6 membros tendo N como um heteroátomo adi- cional cujo N adicional é substituído por terc.-butiloxicarbonil.
4. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em combinação com no mínimo uma segunda substância de fármaco.
5. Uso de um composto de fórmula (I ) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença inflamatória ou alérgica, particular- mente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
6. Composto de fórmula (I) selecionado entre o grupo consistindo em -2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-metóxi-fenil)-pirimidina-5- carbonitrila, -4-(3,4-Diclorofenil)-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidróxi-pirimidina-5- carbonitrila, -2-(2,3-Difluorobenzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-hidroxifenil)-pirimidina-5- carbonitrila, -4-ciclopropil-2-(2,3-difluorobenzilsulfanil-6-hidroxipirimidina-5-carbonitrila, -2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrila, -4-(4-Clorofenil)-2-(2,3-diflúor-benzil-sulfanil)-6- hidroxi-6-fenil-pirimidina-5- carbonitrila, - 4-(4-Metilfenil)-2-(2,3-diflúor-benzil-sulfanil)-6- hidroxi-6-fenil-pirimidina-5- carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-furan-2-il-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrila, -2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-piridin-4-il-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-tiofen-2-il-fenil)-pirimidina-5- carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-m-tolil-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-furan-3-il-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, -2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-isopropoxi-fenil)-pirimidina-5- carbonitrila, -4-(4-terc-Butil-fenil)-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5- carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-(3,4-dimetil-fenil)-6-hidróxi-pirimidina-5- carbonitrila, - 4-Ciclopentil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 4-Ciclopropil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(4-metóxi-3-metil-fenil)-pirimidina-5- carbonitrila, - 4-Ciclobutil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-isopropil-pirimidina-5-carbonitrila, - 4-Ciclo-hexil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - Éster etílico de ácido 2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi- pirimidin-4-il]-ciclopropanocarboxílico, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-etil-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 4-sec-Butil-2-(2,3-difluoro benzil sulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 4-terc-Butil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(1-fenil-etil)-pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-5- carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-metil-pirimidina-5-carbonitrila, - 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6-hidróxi pirimidina-5-carbonitrila único enantiômero E1, - 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6-hidróxi pirimidina-5-carbonitrila único enantiômero E2, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(3-hidróxi-fenil)-pirimidina-5- carbonitrila - 4-sec-Butil-2-(2,3-diflúor-benzil sulfanil)-6-hidróxi pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(1-fenil-etil)-pirimidina-5-carbonitrila, - 4-Ciclopropilmetil-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidina-5- carbonitrila, - Ácido trans-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico, -Ácido (1 R,2R)-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico, - Ácido (1S,2S)-2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6 hidróxi -pirimidin-4- il]ciclopropano carboxílico, - Trans-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila, - Etil-(2-metil-alil)-amida de ácido Trans-2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzil sul- fanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]ciclopropano carboxílico, - Etil-metil-amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi- pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - Ciclopropil metil-amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfaníl)-4-[2-(2-etil-pirrolidina-1 carbonil)-ciclopropil]-6- hidroxipirimidina -5-carbonitrila, - (l-Metoximetil-propil)-amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor- benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - Fenetil-amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi- pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - 2-metóxi-benzilamida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[2-(3-hidróxi-piperidina-1-carbonil) ciclopropil] -pirimidina-5-carbonitrila, - (Piridin-3-il metil)-amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - Éster etílico de ácido trans-({2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carbonil}-amino)-acético, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[2-(morpholine-4-carbonil)- ciclopropil]pirimidina-5-carbonitrila, -(Furan-2-ilmetil)-amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6- hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carboxílico, - Amida de ácido 2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin- 4-il]-ciclopropano carboxílico, - Éster terc-butílico de ácido trans-4-{2-[5-ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)- 6-hidróxi-pirimidin-4-il]-ciclopropano carbonil}-piperazina-1-carboxílico, - Ácido Trans-({2-[5-Ciano-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-6-hidróxi-pirimidin-4- il]-ciclopropano carbonil}-amino)-acético, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]- pirimidina-5-carbonitrila, - (1S, 2S)-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila, - 2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-[(R)-1-(5-metil-furan-2-il)- propilamino]-pirimidina-5-carbonitrila e - (1R, 2R)-2-(2,3-diflúor-benzilsulfanil)-4-hidróxi-6-(2-hidroximetil-ciclopropil)- pirimidina-5-carbonitrila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, para uso no tra- tamento de um distúrbio ou doença mediado por CXCR2.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 6, junto com no mínimo um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
9. Método para a prevenção ou tratamento de uma condição ou doença mediada por receptores de CXCR2 compreendendo administrar uma quantidade eficaz de no mínimo um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, ou um composto como definido na rei- vindicação 6, a um indivíduo que necessite de semelhante tratamento.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a condição ou doença é uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
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