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BR122024022984A2 - Compostos de carbamoilpiridona tricíclica em ponte, composição farmacêutica e kit compreendendo os mesmos, e seu uso farmacêutico - Google Patents

Compostos de carbamoilpiridona tricíclica em ponte, composição farmacêutica e kit compreendendo os mesmos, e seu uso farmacêutico Download PDF

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BR122024022984A2
BR122024022984A2 BR122024022984-6A BR122024022984A BR122024022984A2 BR 122024022984 A2 BR122024022984 A2 BR 122024022984A2 BR 122024022984 A BR122024022984 A BR 122024022984A BR 122024022984 A2 BR122024022984 A2 BR 122024022984A2
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4alkyl
hiv
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BR122024022984-6A
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Inventor
Hang Chu
Ana Z. Gonzalez Buenrostro
Hongyan Guo
Xiaochun Han
Lan Jiang
Jiayao Li
Michael L. Mitchell
Hyung-Jung Pyun
Scott D. Schroeder
Gregg M. Schwarzwalder
Nathan D. Shapiro
Devleena M. Shivakumar
Qiaoyin Wu
Hong Yang
Jennifer R. Zhang
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos para uso no tratamento ou prevenção de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os compostos têm a seguinte fórmula (I):incluindo estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, L, W1, W2, X, Y, e Z são como definidos aqui. Métodos associados com a preparação e o uso de tais compostos, bem como composições farmacêuticas compreendendo tais, são também descritos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este Pedido reivindica a prioridade para o Pedido Provisório norte-americano N° 62/822.703, depositado em 22 de Março de 2019, e Pedido Provisório norte-americano N° 62/948.697, depositado em 16 de Dezembro de 2019, ambos os pedidos são incorporados aqui em suas totalidades para todos os propósitos.
ANTECEDENTES Campo
[002] Compostos, composições e métodos que podem ser usa dos para tratar ou prevenir infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são descritos. Em particular, novos compostos de car- bamoilpiridona tricíclica em ponte e métodos para sua preparação e usi como agentes terapêuticos ou profiláticos são descritos.
Descrição da Técnica Relacionada
[003] A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e doen ças relacionadas são um grande problema de saúde pública em todo o mundo. O vírus da imunodeficiência humana codifica três enzimas que são necessárias para a replicação viral: transcriptase reversa, pro tease e integrase. Embora os fármacos que visam a transcriptase re versa e protease sejam amplamente usados e tenham demonstrado eficácia, principalmente quando usados em combinação, a toxicidade e o desenvolvimento de cepas resistentes podem limitar sua utilidade. (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature(2001) 410:995-1001). Consequentemente, existe uma neces sidade de novos agentes que inibem a replicação de HIV.
[004] Um objetivo da terapia antirretroviral é obter supressão viral no paciente infectado por HIV. As diretrizes atuais de tratamento publi cadas pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos estabelecem que a obtenção da supressão viral requer o uso de terapias combinadas, isto é, diversos fármacos de pelo menos duas ou mais classes de fármacos (Painel de Diretrizes Antiretrovirais para Adultos e Adolescentes. Diretrizes para o Uso de Antirretrovirais em Adultos e Adolescentes Vivendo com HIV. Departamento de Saúde e Serviços Humanos. Disponível em http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFilesZAdultandAdolescentGL.pdf. Acessado em 12 de Fevereiro de 2019). Além disso, as decisões relativas ao tratamento de pacientes infectados com HIV são complicadas quando o paciente requer trata mento para outras condições médicas (Id. em F-8). Como o padrão de atendimento requer o uso de diversos fármacos diferentes para supri mir o HIV, bem como para tratar outras condições que o paciente pos sa estar experimentando, o potencial para interação medicamentosa é um critério para a seleção de um regime medicamentoso. Como tal, há necessidade de terapias antirretrovirais com potencial reduzido de in terações medicamentosas.
[005] Além disso, o vírus do HIV é conhecido mutar-se em indiví duos infectados (Tang, et al. Drugs (2012) 72 (9) e1-e25). Por causa da tendência do vírus HIV em sofrer mutação, é necessário que os fármacos anti-HIV sejam eficazes contra uma série de variantes co nhecidas do HIV (Hurt, et al. HIV/AIDS CID (2014) 58, 423-431).
[006] Para certos pacientes, por exemplo, aqueles com difícil ou limitado acesso aos cuidados de saúde, a adesão ao tratamento oral diário ou aos regimes profiláticos pode ser um desafio. Os fármacos que oferecem propriedades farmacêuticas favoráveis (por exemplo, potência melhorada, farmacocinética de ação prolongada, baixa solu bilidade, baixa clearance e/ou outras propriedades) são passíveis de administração menos frequente e fornecem melhor adesão do pacien te. Essas melhoras podem, por sua vez, otimizar a exposição aos fár- macos e limitar o aparecimento de resistência aos fármacos. SUMÁRIO
[007] A presente invenção está direcionada aos novos compostos que têm atividade antiviral e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos podem ser usados para tratar infecções por HIV, para inibir a atividade de HIV integrase e/ou reduzir a replicação de HIV. Em algumas modalidades, os com postos descritos aqui podem ser eficazes contra uma faixa de mutan- tes de HIV conhecidos resistentes ao fármaco. Em algumas modalida des, os compostos descritos aqui podem ter uma propensão diminuída em causar interações fármaco-fármaco quando coadministrados com outros fármacos. Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ser administrados com menos que a frequência diária, por exemplo, semanalmente, mensalmente ou em intervalos mais longos.
[008] Em uma modalidade, os compostos tendo a seguinte fór mula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são forne-cidos: I em que R1é H ou C6-10arila, em que C6-10arila é opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independente mente halo, Ci-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O-Ci-4alquila, ou Ci— 4alquil-O-Ci—4alquila; R2é H, C1-6alquila, ou C1-4haloalquila; L é -CR3aR3b-, -C(O)-, -SO2-, -CH2-CH2-, ou -N(Ra)-; W1 é uma ligação ou -CR4aR4b-; W2 é -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CR5aR5b- N(R7)-, -CR5aR5b-O-, -CR5aR5b-S(O)n-, -CR5aR5b-C(O)-, -CR5aR5b- C(O)O-, -CR5aR5b-OC(O)-, -CR5aR5b-C(O)NH-, ou -CR5aR5b- NHC(O)-; X é uma ligação ou -CR8aR8b-; R3ae R3bsão independentemente H, C1-6alquila, C1-4 halo- alquila, ou -O-C1-4alquila; ou opcionalmente: R3ae R3b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insatu- rado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA2, em que cada RA2é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; R4ae R4bsão independentemente H, C1-6alquila, C1-4halo- alquila, ou halo; R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-C1-4alquila, ou C1-4alquileno- O-C1-4alquila; ou opcionalmente: R5ae R5bou R5ce R5d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcial- mente insaturado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente subs-tituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente ha lo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; ou R5ae R5cou R5be R5d, juntamente com os átomos de car bono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou insaturado de 3 a 7 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroá- tomo selecionado de N, O, e S, em que o anel fundido opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; cada R6ae R6bé independentemente H, halo, C1-4haloal- quila, ou C1-6alquila; opcionalmente: R6ae R6b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcialmente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo seleciona do de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcialmente insaturado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independente mente halo ou C1-4alquila; R7é H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; R8ae R8bsão cada qual independentemente H, hidroxila, -O-Ci-4alquila, Ci—4alquileno-O-Ci—4alquila, Ci-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, ou halo; ou opcionalmente: R8ae R8b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insatu- rado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4al- quila ou C1-4haloalquila; ou opcionalmente: R8aé H, hidroxila, -O-Ci-4alquila, Ci—4alquileno-O-Ci—4al- quila, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ciano, ou halo; e R8be um de R5a, R5b, R5c, R5d, e R7, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcio-nalmentesubstituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é inde-pendentemente halo ou C1-4alquila; ou R8be R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos seleci-onados de N, O e S, em que o anel fundido é opcionalmente substituí do com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo ou C1-4alquila; R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ou halo; ou opcionalmente: R9ae R9bou R9ce R9d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcial mente insaturado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente subs-tituído com um a três RA6, em que cada RA6é independentemente ha lo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; ou R9ae R9cou R9be R9d, juntamente com os átomos de car bono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou insaturado de 3 a 7 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroá- tomo selecionado de N, O, e S, em que o anel fundido opcionalmente substituído com um a três RA6, em que cada RA6é independentemente halo, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; ou um de R9a, R9b, R9c, e R9de um de R4a, R4b, R5a, R5b, e R7, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA6, em que cada RA6é independentemente halo ou C1-4alquila; R10ae R10bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-6alquila; ou opcionalmente: R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcialmente insatu- rado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcialmente insatu- rado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcio nalmentesubstituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é inde pendentemente halo ou C1-4alquila; Raé independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rbé H ou C1-4alquila; Rc é Ci-4alquila ou -O-Ci—4alquila; e cada n é 0, 1, ou 2.
[009] Em um aspecto, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0010] Em outra modalidade, um kit ou um artigo de fabricação compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e instructions for uso.
[0011] Em outra modalidade, um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, administrando ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido.
[0012] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi ção farmacêutica de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para o tratamento de infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido.
[0013] Em outra modalidade, um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farma-cêutica de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia médica é fornecido.
[0014] Em outra modalidade, um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farma-cêutica de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção por HIV é fornecido.
[0015] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção por HIV em um huma no tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido.
[0016] Em outra modalidade, um método de uso de um composto de fórmula I em terapia é fornecido. Em particular, um método de tra-tamento da proliferação do vírus do HIV, tratamento de AIDS, ou retar do do início de AIDS ou sintomas de ARC em um mamífero (por exemplo, um humano), compreendendo administrar ao mamífero um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, é fornecido.
[0017] Em outra modalidade, uma composição compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento da proliferação do vírus do HIV, tratamento de AIDS, ou retardo do início de AIDS ou sintomas de ARC em um mamífero (por exemplo, um humano) é fornecido.
[0018] Em outra modalidade, um kit ou um artigo de fabricação compreendendo uma composição eficaz para tratar ou prevenir uma infecção por HIV; e material de embalagem compreendendo um rótulo que indica que a composição pode ser usada para tratar ou prevenir infecção por HIV, é fornecido. Composições exemplares compre endem um composto de fórmula I como descrito aqui ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Ainda em outra modalidade, um método de inibição da re- plicação de HIV é fornecido. O método compreende expôr o vírus a uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal do mesmo, sob condições onde a replicação de HIV é inibida.
[0020] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I para inibir a atividade da enzima HIV integrase é fornecido.
[0021] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para inibir a ativida de da enzima HIV integrase é fornecido.
[0022] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I ou um sal do mesmo, para inibir a replicação de HIV é fornecido.
[0023] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma ferra menta de pesquisa é fornecido.
[0024] Outras modalidades, objetivos, características e vantagens podem ser mencionados na descrição detalhada das modalidades que seguem, e em parte podem ser evidentes a partir da descrição ou po dem ser aprendidos pela prática das modalidades reivindicadas. Estes objetivos e vantagens podem ser realizados e atingidos pelos proces sos e composições particularmente pontuados na descrição e reivindi cações da mesma. O Sumário anterior foi feito com o entendimento de que deve ser considerado como uma sinopse breve e geral de algu mas das modalidades descritas aqui, é fornecido para o benefício e conveniência do leitor, e não se destina a limitar de forma alguma o escopo, ou faixa de equivalentes, aos quais as reivindicações anexas têm direito.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0025] Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são es tabelecidos a fim de fornecer uma compreensão completa de várias modalidades descritas aqui. Entretanto, alguém versado na técnica entenderá que as modalidades descritas aqui podem ser praticadas sem esses detalhes. A descrição abaixo de várias modalidades é feita com o entendimento de que a presente invenção deve ser considerada como uma exemplificação do assunto reivindicado, e não se destina a limitar as reivindicações anexas às modalidades específicas ilustradas. Os títulos usados ao longo desta invenção são fornecidos por conve niência apenas e não devem ser interpretados como limitando as rei vindicações de forma alguma. As modalidades ilustradas sob qualquer título podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro título.
Definições
[0026] A menos que o contexto requeira de outro modo, por todo o presente relatório descritivo e reivindicações, a palavra a palavra "compreender" e variações da mesma, tais como, "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretadas como um sentido aberto, inclusivo, isto é, como "incluindo, porém não limitado a".
[0027] Referência, por toda esta especificação, à "alguma modali dade" ou "uma modalidade" significa que um aspecto, estrutura ou ca- racterística particular descrito em conexão com a modalidade é incluí da em pelo menos uma modalidade descrita aqui. Desse modo, as aparições das frases "em alguma modalidade" ou "em uma modalida de" em vários lugares ao longo desta especificação não se referem necessariamente à mesma modalidade. Além disso, os aspectos, es-truturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[0028] "Amino" refere-se ao radical -NH2.
[0029] "Hidróxi"ou "hidroxila" refere-se ao radical -OH.
[0030] "Oxo" refere-se ao substituinte =O.
[0031] Um prefixo, tal como "Cu-v" ou (Cu-Cv), indica que o seguinte grupo tem de u a v átomos de carbono. Por exemplo, "C1-6alquila"indi ca que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[0032] "Alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, que é saturado, tendo de um a onze átomos de carbono (C1-12alquil), em certas modalidades, um a oito átomos de carbono (C1-8alquil) ou um a seis átomos de carbono (C1-6alquil), ou um a quatro átomos de carbono (C1-4alquil), e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso- propila), n-butila, 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (iso-butila), 1,1-dimetiletila (t-butila), n-pentila, hexila, 3-metil-hexila, 2-metil-hexila, e similares.
[0033] "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois átomos de carbono diferentes de um alceno de origem. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter de 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos. Radicais alquileno típicos incluem, porém não estão limi- tados a, metileno (-CH2-), 1,1 etila (-CH(CH3)-), 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,1-propila (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propila (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propila (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.
[0034] "Arila" ou "anel aromático"refere-se a um grupo carbocícli- co aromático tendo um único anel (por exemplo, monocíclico) ou múl-tiplosanéis (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) incluindo sistemas fun-didos. Como usado aqui, arila tem de 6 a 20 átomos de anel de carbo no (isto é, C6-20 arila), 6 a 12 átomos de anel de carbono (isto é, C6-12 arila), 6 a 10 átomos de anel de carbono (isto é, C6-10 arila), ou 5 a 10 átomos de anel de carbono (isto é, C5-10 arila). Exemplos de grupos arila incluem, porém não estão limitados a, fenila, naftila, fluorenila e antrila.
[0035] "Ciano" ou "carbonitrila" refere-se ao grupo -CN.
[0036] "Anel carbocíclico"refere-se a um anel hidrocarboneto não aromático que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de três a quinze átomos de carbono, em certas modalidades tendo de três a dez átomos de carbono ou de três a sete átomos de carbono, e que é saturado ou parcialmente insaturado e ligado ao restante da molécu la por uma ligação simples. Anéis carbocíclico incluem, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, 1,3-ciclo-hexadieno, 1,4-ciclo-hexadieno, ciclo-heptano, ciclo-hepteno e ciclo-octano.
[0037] "Fundido" refere-se a uma estrutura de anel carbocílico, he- terocíclico, aromático ou heteroaromático descrita aqui que é conec tada a uma estrutura de anel existente nos compostos descritos aqui por meio de dois átomos adjacentes que são compartilhados pela es trutura de anel fundido e pela estrutura de anel existente. Por exemplo, os compostos bicíclicos descritos abaixo incorporam o ciclopropano fundido (isto é, um anel ciclopropano fundido a um anel ciclo-hexano), uma pirrolidina fundida (isto é, um anel pirrolidina fundido a um anel benzeno) e tiofeno fundido (isto é, um anel tieno fundido a um anel fu-rano), respectivamente:
[0038] "Espiro" ou "espirocíclico"refere-se a uma estrutura de anel carbocíclico ou heterocíclico descrita aqui que é conectada a uma es-trutura de anel existente nos compostos descritos aqui por meio de um único átomo que é compartilhado pela estrutura de anel espiro e pela estrutura de anel existente. Por exemplo, os compostos bicíclicos abaixo incorporam ciclopropano espiro (isto é, um anel ciclopropano que é espirocíclico a um anel ciclo-hexano), 1,3-ditiolano espiro (isto é, um anel 1,3-ditiolano que é espirocíclico a um anel ciclo-heptano) e ciclopenteno espiro (isto é, um anel ciclopenteno que é espirocíclico a um anel ciclo-hexeno), respectivamente:
[0039] "Halo" ou "halogênio"refere-se ao bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0040] "Haloalquila" refere-se a um grupo alquila, como acima de finido, que é substituído por um ou mais radicais halo, como acima de-finido, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibro- moetila, e similares.
[0041] "Anel heteroaromático"refere-se a um grupo aromático tendo um único anel, múltiplos anéis ou múltiplos anéis fundidos com um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, 1 a 3 heteroátomos de anel, 1 a 2 heteroátomos de anel, ou 1 heteroátomo de anel) inde-pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado aqui, heteroarila inclui 5 a 20 átomos de anel (anel heteroaro- mático de 5 a 20 membros), 5 a 12 átomos de anel (anel heteroaromá- tico de 5 a 12 membros), 5 a 10 átomos de anel (anel heteroaromático de 5 a 10 membros) ou 5 a 6 átomos de anel (anel heteroaromático de 5 a 6 membros). Exemplos de grupos heteroarila incluem pirimidinila, purinila, piridila, piridazinila, benzotiazolila e pirazolila.
[0042] "Heterociclila" ou "anel heterocíclico"refere-se a um radical não aromático ou anel tendo de três a quinze átomos, em que de um a seis átomos são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e ligados ao restante da molécula por uma ligação simples. Em certas modalidades, "heterociclila" tem de três a dez átomos, em que de um a quatro átomos são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou de três a sete átomos, em que de um a dois átomos são heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre na heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Como usado aqui, "heterociclila" ou "anel heterocíclico"refere-se aos anéis que são saturados, a menos que de outro modo indicado, por exemplo, em algumas modalidades "hetero- ciclila" ou "anel heterocíclico"refere-se aos anéis que são saturados ou parcialmente saturados, onde especficado. Exemplos de tal hetero- ciclila incluem, porém não estão limitados a, dioxolanila, imidazolidini- la, isothiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazi- nila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidro- furanila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo- tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila.
[0043] As modalidades descritas aqui também devem incluir todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula I sendo isoto- picamente rotulados tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigê-nio,fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Em certas modalidades, estes compostos radiorrotulados são úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizan do, por exemplo, o sítio ou modo de ação, ou afinidade de ligação ao sítio farmacologicamente importante de ação. Certos compostos isoto- picamente rotulados de Fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos, trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
[0044] Em certas modalidades, substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica. Por exem plo, meia-vida in vivo pode aumentar ou os requisitos de dosagem po dem ser reduzidos. Desse modo, isótopos mais pesados podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
[0045] A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O, e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopicamente rotulados de fórmula I podem ser preparados por técnicas conhecidas por aqueles versados na téc nica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos como estabelecido usando um reagente isotopicamente rotulado no lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.
[0046] Os métodos, composições, kits e artigos de fabricação des critos aqui usam ou incluem compostos (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes mos, em que de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério ou D, em que n é o número de átomos de hidrogênio na molécula. Como conhe cido na técnica, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogênio. Tais compostos aumentam resistência ao meta bolismo e, desse modo, são úteis para aumentar a meia-vida dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, quan do administrados a um mamífero. Veja, por exemplo, Foster, "Deuteri um Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tais compostos podem ser sintetizados por meios conhecidos na técnica, por exemplo, empregando materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.
[0047] As modalidades descritas aqui também se destinam a abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hi drólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primeiramente devido aos processos enzimáticos. Consequentemente, as modalidades descritas aqui incluem compostos produzidos por um processo compreendendo a administração de um composto de acordo com as modalidades descritas aqui a um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados pela administração de um com-posto radiorrotulado de acordo com as modalidades descritas aqui em uma dose detectável em um animal, tal como rato, camundongo, co- baia, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que ocorra o metabolismo, e isolando seus produtos de conversão da urina, san gue ou outras amostras biológicas.
[0048] "Mamífero"inclui humanos e tanto animais domésticos, tais como animais de laboratório e animais domésticos (por exemplo, ga tos, cachorros, suínos, bovinos, ovelhas, cavalos, coelhos), quanto animais não domésticos, tais como selvagens e similares.
[0049] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que tal evento ou circunstância ocorre e ca sos em que não ocorre. Por exemplo, "heterociclila opcionalmente substituída"significa que o radical heterociclila pode ou não ser substi-tuído e que a descrição inclui tanto radicais heterociclila substituídos quanto radicais heterociclila sem substituição.
[0050] "Excipiente farmaceuticamente aceitável"inclui sem limita ção qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente ado çante, diluente, conservante, tintura/corante, realçador de sabor, ten- soativo, agente adoçante, agente de dispersão, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, emulsificante ou outra subs-tância farmacologicamente inativa que é formulada em combinação com um ingrediente farmacologicamente ativo de uma composição farmacêutica e é compatível com outros ingredientes da formulação e adequado para uso em humanos ou animais domésticos sem toxicida de indevida, irritação, resposta alérgica e similares.
[0051] Exemplos de "sais farmaceuticamente aceitáveis"dos com postos descritos aqui incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como metal de álcali (por exemplo, sódio), um metal alcalino- terroso (por exemplo, magnésio), amônio e NX4+(em que X é C1- 4alquila). Sais farmaceuticamente aceitáveis de um átomo de nitrogê nio ou um grupo amino incluem, por exemplo, sais de ácidos carboxíli- cos orgânicos, tais como ácidos acético, trifluoroacético, adípico, as- córbico, aspártico, butírico, canfórico, cinâmico, cítrico, diglucônico, glutâmico, glicólico, glicerofosfórico, fórmico, hexanoico, benzoico, lác-tico,fumárico, tartárico, maleico, hidroximaleico, malônico, málico, mandélico, isetionico, lactobiônico, nicotínico, oxálico, pamoico, pectí- nico, fenilacético, 3-fenilpropiônico, piválico, propiônico, pirúvico, salicí- lico, esteárico, sulfanílico, tartárico, undecanóico e succínico; ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfônico, etanossulfô- nico, canforsulfônico, mesitilenossulfônico, benzenosulfônico, ácidos p- toluenossulfônico, naftalenossulfônico, e 2- naftalenossulfônico; e áci-dosinorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fos-fórico, nítrico e sulfâmico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de um grupo hidróxi incluem o ânion do referido composto em combinação com um cátion adequado, tal como Na+e NX4+(em que X é independentemente selecionado de H ou um grupo C1- 4alquila).
[0052] Para uso terapêutico, sais de ingredientes ativos dos com postos descritos aqui tipicamente serão farmaceuticamente aceitáveis, isto é, eles serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos ou bases que não são farmaceuti- camente aceitáveis também podem ter uso, por exemplo, na prepara ção ou purificação de um composto de fórmula I ou outro composto das modalidades descritas aqui. Todos os sais, são ou não derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão dentro do esco po das modalidades descritas aqui.
[0053] Sais de metal tipicamente são preparados reagindo o hidró xido de metal com um composto de acordo com as modalidades des-critas aqui. Exemplos de sais de metal que são preparados deste mo-dosão sais que contêm Li+, Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um sal mais solúvel por adição do composto de metal adequado.
[0054] Além disso, sais podem ser formados a partir da adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 ou ácidos sulfônicos orgânicos, aos centros bási cos, tipicamente aminas. Finalmente, deve-se entender que as com posições aqui compreendem os compostos descritos aqui em sua for ma não ionizada, bem como zwitteriônica.
[0055] Uma "composição farmacêutica"refere-se a uma formula ção de um composto das modalidades descritas aqui e um meio ge-ralmente aceito na técnica para a liberação do composto biologica mente ativo a mamíferos, por exemplo, humanos. Tal meio inclui todos os excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0056] "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente efi caz" refere-se a uma quantidade de um composto de acordo com as modalidades descritas aqui, que quando administrada a um paciente em necessidade da mesma, é suficiente para realizar o tratamento de estados de doença, condições, ou distúrbios descritos aqui. Tal quan-tidade pode ser suficiente para provocar resposta biológica ou médica de um sistema de tecido ou paciente que é procurada por um pesqui sador ou clínico. A quantidade de um composto de acordo com as mo dalidades descritas aqui, que constitui uma quantidade terapeutica- mente eficaz variará dependendo de tais fatores como o composto e sua atividade biológica, a composição usada para administração, o tempo de administração, a rotina de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, o tipo de estado de doença ou distúrbio sendo tratado e sua gravidade, fármacos usados em combi-nação, ou coincidentemente, com os compostos das modalidades descritas aqui, e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente. Tal quantidade terapeuticamente pode ser determinada por alguém versado na técnica tendo levado em consideração seu próprio conhecimento, o estado da técnica e esta invenção.
[0057] Os termos "tratando" e "tratamento" como usado aqui des tinam-se a significar a administração de um composto ou composição de acordo com as presentes modalidades descritas aqui para aliviar ou emilinar um ou mais sintomas de infecção por HIV e/ou reduzir a carga viral em um paciente. Em certas modalidades, os termos "tratar" e "tra-tamento"também abrange a administração de um composto ou com-posição de acordo com as presentes modalidades descritas aqui após exposição do indivíduo ao vírus, porém antes do aparecimento de sin-tomas da doença e/ou antes da detecção do vírus no sangue, para prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ou prevenir o vírus de alcançar níveis detectáveis no sangue, e a administração de um composto ou composição de acordo com as presentes modalidades descritas aqui para prevenir a transmissão perinatal de HIV da mãe para o bebê, por administração à mãe antes do nascimento e à criança nos primeiros dias de vida. Os termos "tratar" e "tratamento"também abrange a administração de um composto ou composição de acordo com as presentes modalidades descritas aqui antes da exposição do indivíduo ao vírus (também chamada profilaxia pré-exposição ou PrEP), para impedir a infecção por HIV de se alastrar se o indivíduo for exposto ao vírus e/ou para impedir que o vírus estabeleça uma infec ção permanente e/ou para prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ou para impedir que o vírus alcance níveis detectáveis no sangue. Os termos "tratar" e "tratamento"também abrangem a admi nistração de um composto ou composição de acordo com as modali dades descritas aqui, tanto antes quanto após a exposição do indiví duo ao vírus.
[0058] Como usado aqui, os termos "prevenir" e "prevenção" refe rem-seà administração de um composto, composição, ou sal farma- ceuticamente de acordo com a presente invenção pré- ou pós- exposição do humano ao vírus, porém antes do aparecimento de sin-tomas da doença, e/ou antes da detecção do vírus no sangue. Os ter mos também referem-se à prevenção do aparecimento de sintomas da doença e/ou para impedir o vírus de alcançar o níveis detectáveis no sangue. Os termos incluem tanto profilaxia pré-exposição (PrEP), bem como profilaxia pós-exposição (PEP) e profilaxia impulsionada por eventos ou "sob demanda". Os termos também se referem à preven ção da transmissão perinatal do HIV da mãe para o bebê, por adminis tração à mãe antes do parto e à criança nos primeiros dias de vida. Os termos também se referem à prevenção da transmissão do HIV por transfusão de sangue.
[0059] O termo "agente antiviral" como usado aqui destina-se a significar um agente (composto ou biológico) que é eficaz para inibir a formação e/ou replicação de um vírus em um ser humano, incluindo, porém não limitado a, agentes que interferem com mecanismos hos-pedeiros ou virais necessários para a formação e/ou replicação de um vírus em um ser humano.
[0060] O termo "inibidor de replicação de HIV" como usado aqui é destinado a significar um agente capaz de reduzir ou eliminar a capa-cidade do HIV de se replicar em uma célula hospedeira, seja in vitro, ex vivo ou in vivo.
[0061] Os compostos das modalidades descritas aqui, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, desse modo, dar origem aos enantiômeros, di- astereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser defi-nidas, em termos de configuração absoluta, como (R)- ou (S)- ou, co mo (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos os tais possíveis isômeros, bem como suas formas racê- micas, escalêmicas e opticamente puras. Isômeros (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos por métodos, tal como cromatografia e cristalização fracional. As técnicas para a prepa- ração/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os com-postos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros cen-tros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam tanto os isômeros geo-métricos E quanto Z. Igualmente, todas as formas tautoméricas são também destinadas a ser incluídas.
[0062] Um "estereoisômero"refere-se a um composto formado pe los mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo dife-rentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A pre-sente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiômeros", que se referem a dois estereoisôme- ros cujas moléculas são imagens refletidas não sobreponíveis uma da outra. Em qualquer uma das modalidades descritas aqui, os compos tos descritos podem estar na forma de um estereoisómero dos mes mos.
[0063] "Parcialmente insaturado" refere-se a um grupo cíclico que contêm pelo menos uma ligação dupla, porém não é aromático. Compostos
[0064] São fornecidos aqui compostos que funcionam como agentes anti-HIV, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos opcionalmente em combinação com um ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) agentes terapêuticos adicionais, e mé-todos de uso de tais compostos e composições. Todos os compostos das modalidades descritas aqui incluem qualquer sal farmaceutica- mente aceitável, estereoisômeros ou mistura de estereoisômeros dos mesmos.
[0065] Em uma modalidade, um composto da seguinte fórmula (I) é fornecido: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é H ou C6-10arila, em que C6-10arila é opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independente- mente halo, Ci-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O-Ci-4alquila, ou Ci— 4alquil-O-Ci—4alquila; R2é H, C1-6alquila, ou C1-4haloalquila; L é -CR3aR3b-, -C(O)-, -SO2-, -CH2-CH2-, ou -N(Ra)-; W1 é uma ligação ou -CR4aR4b-; W2é -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N (R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CR5aR5b-N (R7)-, -CR5aR5b-O-, -CR5aR5b-S(O)n-, -CR5aR5b-C(O)-, -CR5aR5b-C(O)O-, -CR5aR5b-OC(O)-, -CR5aR5b-C(O)NH-, ou -CR5aR5b-NHC (O)-; X é uma ligação ou -CR8aR8b-; R3ae R3bsão independentemente H, C1-6alquila, C1- 4haloalquila, ou -O-C1-4alquila; ou opcionalmente: R3ae R3b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insatu- rado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA2, em que cada RA2é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; R4ae R4bsão independentemente H, C1-6alquila, C1-4halo- alquila, ou halo; R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-6alquila, Ci-4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-Ci—4alquila, ou Ci—4alquileno- O-Ci—4alquila; ou opcionalmente: R5ae R5bou R5ce R5d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcial mente insaturado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente subs-tituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente ha lo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; ou R5ae R5cou R5be R5d, juntamente com os átomos de car bono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou insaturado de 3 a 7 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroá- tomo selecionado de N, O, e S, em que o anel fundido opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; cada R6ae R6bé independentemente H, halo, C1-4haloal- quila, ou C1-6alquila; opcionalmente: R6ae R6b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcialmente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo seleciona do de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcialmente insaturado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independente mente halo ou C1-4alquila; R7é H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; R8ae R8bsão cada qual independentemente H, hidroxila, -O-Ci-4alquila, Ci—4alquileno-O-Ci—4alquila, Ci-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, ou halo; ou opcionalmente: R8ae R8b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insatu- rado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4al- quila ou C1-4haloalquila; ou opcionalmente: R8aé H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci—4alquileno-O-Ci—4al- quila, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ciano, ou halo; e R8be um de R5a, R5b, R5c, R5d, e R7, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcio-nalmentesubstituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é inde-pendentemente halo ou C1-4alquila; ou R8be R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos seleci-onados de N, O e S, em que o anel fundido é opcionalmente substituí do com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo ou C1-4alquila; R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ou halo; ou opcionalmente: R9ae R9bou R9ce R9d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcial mente insaturado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente subs-tituído com um a três RA6, em que cada RA6é independentemente ha lo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; ou R9ae R9cou R9be R9d, juntamente com os átomos de car bono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou insaturado de 3 a 7 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroá- tomo selecionado de N, O, e S, em que o anel fundido opcionalmente substituído com um a três RA6, em que cada RA6é independentemente halo, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; ou um de R9a, R9b, R9c, e R9d e um de R4a, R4b, R5a, R5b, e R7, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA6, em que cada RA6é independentemente halo ou C1-4alquila; R10ae R10bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-6alquila; ou opcionalmente: R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcialmente insatu- rado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcialmente insatu- rado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcio nalmentesubstituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é inde pendentemente halo ou C1-4alquila; Raé independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rbé H ou C1-4alquila; Rc é Ci-4alquila ou -O-Ci—4alquila; e cada n é 0, 1, ou 2.
[0066] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2é H, C1-4alquila, ou C1-4 haloalquila. Em algumas modalidades, R2é H ou C1-4alquila. Em algu mas modalidades, R2é H. Em algumas modalidades, R2é C1-4alquila. Em algumas modalidades, R2é metila. Em algumas modalidades, R2é H ou metila. Em algumas modalidades, R2é C1-4haloalquila.
[0067] Em algumas modalidades, R2é selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, e -CH2F, ou R2e R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico fun dido de 3 membros. Em algumas modalidades, R2é selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, e -CH2F. Em algumas mo dalidades, R2e R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são liga dos, formam um anel carbocíclico fundido de 3 membros.
[0068] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Y é -C(O)NH-. Em algu- N-N jl k mas modalidades, Y é Q. Em algumas modalidades, Y é
[0069] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I é um composto de fórmula (II): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, L, W1, W2, X, e Z são como definidos na fórmula I.
[0070] Em algumas modalidades do composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1é H. Em algu mas modalidades, R1é C6-10arila. Em algumas modalidades, R1é feni- la, opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O-Ci- 4alquila, ou Ci—4alquil-O-Ci—4alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro RA1. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, Ci—4alquila, Ci-4haloalquila, ou -O-Ci—4alquila. Em algumas modalida des, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo ou -O-C1- 4alquila. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro halogens. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois ou três halogênios. Em algumas modalida des, R1é fenila substituída com dois ou três halogênios. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com dois ou três halogênios sele cionados de cloro e flúor. Em algumas modalidades, R1é
[0071] Em algumas modalidades, do composto de I ou II, R1 é selecionado do grupo que consiste em Em algumas modalidades, do composto de fórmula I ou II, R1 é selecionado do grupo que consiste em Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em
[0072] Em algumas modalidades do composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L é –CR3aR3b–, em que R3a e R3b são independentemente H, C1-4alquila, C1-6haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc. Em algumas modalidades, L é –CR3aR3b–, em que R3a e R3b são independentemente H ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, L é –CH2–. Em algumas modalidades, L é –CH(CH3)–. Em algumas modalidades, L é –C(O)–. Em algumas modalidades, L é ou – CH2–CH2–. Em algumas modalidades, L é –CH2–, –CH(CH3)–, –C(O)–, ou –CH2–CH2–. Em algumas modalidades, L é –N(Ra)–.
[0073] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou II é um composto de fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, L, W1, W2, X, e Z são como definidos na fórmula I.
[0074] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou II é um composto de fórmula (IV):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, W1, W2, X, e Z são como definidos na fórmula I.
[0075] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, ou IV é um composto de fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, W1, W2, X, e Z são como definidos na fórmula I.
[0076] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou II é um composto de fórmula (VI):
[0077] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, ou VI é um composto de fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, W1, W2, X, e Z são como definidos na fórmula I.
[0078] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, ou VIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, W1é uma ligação. Em algumas modalidades, W1é -CR4aR4b-. Em algumas modalidades, W1 é -CR4aR4b-, em que R4ae R4bsão independentemente H ou halo. Em algumas modalidades, W1 é -CH2-. Em algumas modalidades, W1 é -CF2-. Em algumas modali dades, W1 é -CH(F)-. Em algumas modalidades, W1 é uma ligação, -CH2-, -CF2- ou -CH(F)-. Em algumas modalidades, W1 é uma liga ção ou -CH2-.
[0079] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, ou VIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, W1 é uma ligação ou -CR4aR4b-, em que cada R4ae R4bé independentemente H, halo, ou C1-6 alquila. Em alguma modali dade, W1 é ligação ou -CR4aR4b—, em que cada R4a eR4bé indepen dentemente H, halo, ou -CH3. Em alguma modalidade, W1 é bond, -CH2-, -CH(F)-, CF2, -CH(CH3)- ou -CF(CH3)—.
[0080] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, ou VIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, W2é -CR5aR5b-, -CR5aR5b-CR5cR5d-, -CR6a= CR6b-, -N(R7)-, -O-, -CR5aR5b-N(R7)-, ou -CR5aR5b-O-, em que R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, e R7são como definidos para a fórmula I. Em algu mas modalidades, W2é -CR5aR5b-. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-, em que R5ae R5bsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-C1-4alquila, ou C1-4alquileno- O-C1-4alquila. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-, em que R5a e R5bsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, halo, ou hidroxila. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-, em que R5ae R5bsão independentemente H ou halo. Em algumas modalidades, W2 é -CH2-. Em algumas modalidades, W2é -CF2-. Em algumas modali dades, W2é -CH(F)-. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b- CR5cR5d-. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-CR5cR5d-, em que R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-C1-4alquila, ou C1-4alquileno-O- C1-4alquila. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-CR5cR5d-, em que R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, halo, hidroxila. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-CR5cR5d-, em que R5a, R5b, R5c, e R5dsão independente mente H ou halo. Em algumas modalidades, W2é -CH2CH2-. Em al gumas modalidades, W2é -CR5aR5b-CR5cR5d-, em que R5ae R5csão independentemente H ou halo e R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, opci onalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é indepen dentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modali dades, W2é -CR5aR5b-CR5cR5d-, em que R5ae R5csão independen- temente H ou halo e R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico fundido, sa turado de 3 a 5 membros. Em algumas modalidades, W2 é -CHR5b- CHR5d-, em que R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico fundido saturado de 3, 4 ou 5 membros. Em algumas modalidades, W2 é -"'^^'---. Em algumas modalidades, W2 é -CR6a=CR6b- Em algumas modalidades, W2 é -CR6a=CR6b-, em que R6ae R6bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, W2é -CR6a=CR6b-, em que R6ae R6bsão independentemente H ou halo. Em algumas modalidades, W2 é -CH=CH-. Em algumas modalidades, W2 é -CR6a=CR6b-, em que R6ae R6b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcial mente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcial mente insaturado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que ca da RA4é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas modali dades, W2 é -CR6a=CR6b-, em que R6ae R6b, juntamente com os áto mos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcialmente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, W2é -CR6a=CR6b-, em que R6a e R6b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é li gado, formam um anel aromático fundido de 5 a 10 membros, opcio nalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é inde pendentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, W2é -CR6a=CR6b- em que R6a e R6b, juntamente com os átomos de carbo no aos quais cada um é ligado, formam um anel heteroaromático fun dido de 5 a 10 membros contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas moda-lidades, W2 é -CR6a=CR6b-, em que R6ae R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel 1,2-fenileno fun dido, opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é des,em que p é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades, W2 éem que cada RA4 é independentemente halo. Em algumas modalidades,em que cada RA4 é independentemente halo e p é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, Wem que cada RA4 é independentemente halo e p é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidadesEm algumas modalidades, W2 é Em algumas modalidades, W2 é -N(R7)-. Em algu mas modalidades, W2 é -N(R7)-, em que R7é H, C1-4alquila, CI- 4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc. Em algumas modalidades, W2é -N(R7)-, em que R7é H, C1-4alquila, C(O)Rc, ou SO2Rc. Em algumas modalidades, W2é -NH-. Em algumas modalidades, W2é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, W2é -N(CH(CH3)2)-. Em algumas modali- dades, W2é -N(C(O)Rc)-. Em algumas modalidades, W2é -N(C(O)CH3)-. Em algumas modalidades, W2é -N(Sθ2Rc)-. Em al gumas modalidades, W2 é -N(SO2CH3)-. Em algumas modalidades, W2é -O-. Em algumas modalidades, W2é -CR5aR5b-N(R7)-. Em al gumas modalidades, W2 é -CH2-N(R7)-. Em algumas modalidades, W2é-CR5aR5b-O-. Em algumas modalidades, W2é ou -CH2-O-. Em algumas modalidades, W2é -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH(CH3)2)—, -N(C(O)CH3)-, -N(SO2CH3)-, -O- ou -CH2-O-.
[0081] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, ou Vb, o composto tem uma fórmula (X): Fórmula (X).
[0082] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, ou Vb, o composto tem uma fórmula (Xa): Fórmula (Xa).
[0083] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, ou Vb, o composto tem uma fórmula (Xb): O OH Fórmula (Xb).
[0084] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, ou Vb, o composto tem uma fórmula (XI): fórmula (XI).
[0085] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb ou X, o composto tem uma fórmula (XIa): fórmula (XIa).
[0086] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb ou X apresenta a fórmula (XIb): fórmula (XIb).
[0087] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mes mos, X é ligação ou -CR8aR8b-; em que R8ae R8bsão cada qual inde pendentemente H, hidroxila, -O-C1-4alquila, C1-4alquileno-O-C1-4al- quila, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ciano, ou halo. Em algumas modali dades, X é a ligação. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-; em que R8ae R8bsão cada qual independentemente H, hidroxila, -O-CI- 4alquila, C1-4alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ciano, ou halo. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-; em que R8ae R8b são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ou halo. Em algumas modalidades, R8ae R8bsão cada qual independen temente H, -CH3, -CHF2, -CH2F, ou halo.
[0088] Em algumas modalidades, para o composto de fórmula X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, Z é -CR9aR9b- ou -CR9aR9bCR9cR9d-; em que R9a, R9b, R9c, e R9d são cada qual independentemente H, C1-6alquila, ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, Z é -CR9aR9b-. Em alguma modalidade, Z é -CR9aR9bCR9cR9d-. Em algumas modalidades, R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independentemente H, -CH3, -CHF2, ou -CH2F.
[0089] Em algumas modalidades para os compostos de fórmula XI, XIa, ou XIb, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R6ae R6bé independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1- 6alquila.
[0090] Em algumas modalidades para os compostos de fórmula X, Xa, ou Xb, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R5a, R5b, R5c, e R5dé independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-6alquila.
[0091] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é uma ligação. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-. Em algumas modalidades, X é - CR8aR8b-, em que R8a e R8b são independentemente H, hidroxila, Ci— 4alquila, ou halo. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-, em que R8aé H, flúor, ou hidroxila e R8bé H ou flúor. Em algumas modalida des, X é -CH2-. Em algumas modalidades, X é -CF2-. Em algumas modalidades, X é -CH(F)-. Em algumas modalidades, X é -CH(OH)-. Em algumas modalidades, X é -CH(CH3)-. Em algumas modalidades, X é -CF(CH3)-. Em algumas modalidades, X é -CH2-, -CF2-, -CH (F)-, -CH(OH)-, -CH(CH3) ou -CF(CH3)-. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3, 4 ou 5 mem bros contendo de 0a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4alquila ou C1- 4haloalquila. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 a 5 membros contendo 0 heteroátomo, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4alquila ou C1- 4haloalquila. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropano espiro.
[0092] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, - O-C1-4alquila, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 a 5 membros contendo de 0 a 2 heteroáto- mos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independente- mente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila.
[0093] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, - O-Ci-4alquila, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opci onalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é inde pendentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas moda lidades, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão inde pendentemente H, hidroxila, -O-C1-4alquila, C1-4alquila, C1-4 haloalqui- la, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S.
[0094] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, -O-C1-4alquila, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros, em que o anel carbocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros é opcionalmente subs tituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, -O-C1-4alquila, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros.
[0095] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 membros, em que o anel carbo- cíclico espiro saturado de 3 membros é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1- 4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, X é uma ligação ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ou halo, ou em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 membros.
[0096] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é uma ligação, -CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -C(CH2F)(OH)-, -C(CHs)(OH)—, -CH(OCH3)-, -C(CH2CH3)(OCH3)-, -C(CH2CH3)(OH)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CF(CH3)-, -CF(CH2CH3)-, ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 membros. Em algumas mo dalidades, X é uma ligação, -CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CH(Cl)-, -CH (OH)-, -C(CH2F)(OH)-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(CH2CH3) (OCH3)-, -C(CH2CH3)(OH)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CF(CH3)-, ou -CF(CH2CH3)-.
[0097] Em algumas modalidades, X é uma ligação, -CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -C(CH2F)(OH)-, -C(CH3)(OH)-, -CH (OCH3)-, -C(CH2CH3)(OCH3)-, -C(CH2CH3)(OH)-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)-, -CF(CH3)-, -CF(CH2CH3)-, -C(CH2F)(H)-, ou -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 membros. Em al-gumas modalidades, X é uma ligação, -CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -C(CH2F)(OH)-, -C(CHs)(OH)-, -CH(OCHS)-, -C(CH2CH3)(OCH3)-, -C(CH2CH3)(OH)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CF(CH3)-, -C(CH2F)(H)-, ou -CF(CH2CH3)-.
[0098] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 a 5 membros contendo de 0 a 2 heteroáto- mos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independente mente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalky. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros, em que o anel carbocíclico espiro saturado de 3 a 5 mem bros opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5 é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades. X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro 3 membros. Em algumas modalidades, X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel heterocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades. X é -CR8aR8b-, em que R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico espiro saturado de 3 a 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S.
[0099] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou II é um composto de fórmula (VIII): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, L, W1, W2, e Z são como definidos na fórmula I.
[00100] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -CR9aR9b-. Em algu mas modalidades, Z é -CR9aR9b-, em que R9ae R9bsão independen temente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou halo. Em algumas modalida des, Z é -CR9aR9b-, em que R9ae R9bsão independentemente H ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, Z é -CH2-. Em algumas moda lidades, Z é -CH(CH3)-. Em algumas modalidades, Z é -CR9aR9b- CR9cR9d-. Em algumas modalidades, Z é -CR9aR9b-CR9cR9d-,em que R9a, R9b, R9c, e R9dsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4halo- alquila, ou halo. Em algumas modalidades, Z é -CH2-CH2-. Em algu mas modalidades, Z é -CR10a=CR10b-. Em algumas modalidades, Z é -CR10a=CR10b-, em que R10ae R10b. Em algumas modalidades, Z é -CR10a=CR10b-, em que R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fundido parcial mente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcial- mente insaturado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que ca da RA7é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas modali dades, Z é -CR10a=CR10b-, em que R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel fun dido parcialmente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroá- tomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, opcionalmente subs tituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é independentemente halo ou Ci—4alquila. Em algumas modalidades, Z é -CR10a= CR10b- em que R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel aromático fundido de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, Z é —CR10a=CR10b- em que R10a e R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel heteroaromático fundido de 5 a 10 membros contendo de 1 a 2 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algu-masmodalidades, Z é -CR10a=CR10b- em que R10ae R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel 1,2- fenileno fundido, opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cadaEm algumas modalidades, Z éem que q é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades, Z éem que cada RA4 é independentemente halo. Em algumas modalidades, Z éem que cada RA4 é independentemente halo e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, em que cada RA4 é independentemente halo e q é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, Z éEm algumas modalidades,Em algumas modalidades, Z éEm algumas modalidades, Z é –CH2–, –CH(CH3)–, –CH2–CH2–
[00101] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, ou VIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L é –CR3aR3b– e R3a e R3b são independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou –O–C1-4alquila. Em algumas modalidades, R3a e R3b são independentemente H ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R3a e R3bsão independentemente H ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R3ae R3bsão H. Em algumas modalidades, R3ae R3bsão C1-4alquila. Em algumas modalidades, R3aé H e R3bé C1-4alquila. Em algumas moda-lidades, R3aé H e R3bé metila. Em algumas modalidades, R3ae R3b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 mem bros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA2, em que cada RA2é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R3ae R3b, juntamente com o átomo de car bono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4 ou 5 membros contendo de 0 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcio-nalmentesubstituído com um a três RA2, em que cada RA2é indepen-dentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modali-dades, R3ae R3b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 ou 4 membros con tendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA2, em que cada RA2é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R3ae R3b, juntamente com o átomo de car bono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA2, em que cada RA2é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R3ae R3b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopro- pano espiro.
[00102] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, ou VIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W1 é -CR4aR4b- e R4ae R4bsão independente mente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou halo. Em algumas modalida des, R4ae R4bsão independentemente H ou halo. Em algumas moda lidades, R4ae R4bsão H. Em algumas modalidades, R4ae R4bsão halo. Em algumas modalidades, R4ae R4bsão flúor. Em algumas modalida des, R4aé H e R4bé halo. Em algumas modalidades, R4aé H e R4bé flúor.
[00103] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2 é -CR5aR5b- e R5ae R5bsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, halo, hidro- xila, ciano, -O-C1-4alquila, ou C1-4alquileno-O-C1-4alquila. Em algu- mas modalidades, R5ae R5bsão independentemente H, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, halo, ou hidroxila. Em algumas modalidades, R5ae R5b são independentemente H ou halo. Em algumas modalidades, R5ae R5bsão H. Em alguma modalidade, R5ae R5bsão halo. Em algumas modalidades, R5ae R5bsão flúor. Em algumas modalidades, R5aé H e R5bé halo. Em algumas modalidades, R5aé H e R5bé flúor. Em algu mas modalidades, R5ae R5b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmen te insaturado de 3 a 10 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos se lecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substi tuído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R5ae R5b, jun tamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4 ou 5 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R5ae R5b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 ou 4 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R5ae R5b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente subs tituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente ha lo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R5ae R5b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropano espiro.
[00104] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2 é -CR5aR5bCR5cR5d- e R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4 haloal- quila, halo, hidroxila, ciano, -O-Ci—4alquila, ou Ci—4alquileno-O-Ci— 4alquila. Em algumas modalidades, R5a, R5b, R5c, e R5dsão indepen dentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, halo, ou hidroxil. Em algu mas modalidades, R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H ou halo. Em algumas modalidades, R5a, R5b, R5c, e R5dsão H. Em algu mas modalidades, R5ae R5csão independentemente H ou halo e R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é liga do, formam um anel carbocíclico fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R5ae R5csão independen temente H ou halo e R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico fundido satu rado de 3, 4 ou 5 membros. Em algumas modalidades, R5ae R5csão H e R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico fundido, saturado de 3, 4 ou 5 membros. Em algumas modalidades, R5ae R5csão H e R5be R5d, jun tamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, for mam um anel ciclopropano fundido.
[00105] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2 é -CR6a=CR6b- e R6a e R6bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R6ae R6bsão independentemente H ou ha lo. Em algumas modalidades, R6ae R6bsão H. Em algumas modalida des, R6ae R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel aromático fundido de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independente mente halo ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R6ae R6b, junta mente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel 1,2-fenileno fundido, opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independentemente halo ou C1-4alquila. Em da um é ligado, formamem que p é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades, R6a e R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamem que cada RA4 é independentemente halo. Em algumas modalidades, R6a e R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamem que cada RA4 é independentemente halo e p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, R6a e R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamem que cada RA4 é independentemente halo e p é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, R6a e R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamEm algumas modalidades, R6a e R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam
[00106] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2 é -N(R7)- e R7é H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc. Em algumas modalida des, R7é H, C1-4alquila, C(O)Rc, ou SO2Rc. Em algumas modalidades, R7é H. Em algumas modalidades, R7é C1-4alquila. Em algumas moda lidades, R7é metila ou 1-metiletila. Em algumas modalidades, R7é C(O)Rc. Em algumas modalidades, R7é -C(O)-C1-4alquila. Em algu mas modalidades, R7é -C(O)CH3. Em algumas modalidades, R7é SO2Rc. Em algumas modalidades, R7é -SO2-C1-4alquila. Em algumas modalidades, R7é -SO2CH3.
[00107] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2é selecionado do gru po que consiste em -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -CR5aR5b-C(O)-, e -CR5aR5b-O-; em que cada R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-C1-4alquila, ou C1-4alquileno- O-C1-4alquila; ou R5ae R5b, R5ce R5d, R5ae R5c, ou R5be R5d, junta mente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; cada R6a eR6bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-4alquila; ou R6ae R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam (i) um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou (ii) um anel heteroaromático fundido de 5 a 10 membros contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel aromático fun dido de 5 a 10 membros ou o anel heteroaromático fundido de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independentemente halo ou C1-4alquila; R7é H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rcé a C1-4alquila; e n é 0, 1, ou 2.
[00108] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2é selecionado do gru po que consiste em -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -CR5aR5b-C(O)-, e -CR5aR5b-O-; em que cada R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-C1-4alquila, ou C1-4alquileno- O-C1-4alquila; ou R5ae R5b, R5ce R5d, R5ae R5c, ou R5be R5d, junta mente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico de 3 membros, opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; cada R6ae R6bsão independentemente H, halo, C1- 4haloalquila, ou C1-4alquila; ou R6ae R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam (i) um anel fenila fundido ou (ii) um anel heteroaromático fundido de 5 a 6 membros contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fenila fundido ou o anel heteroaromático fundido de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é independente mente halo ou C1-4alquila; R7é H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rc é a C1-4alquila; e n é 0, 1, ou 2.
[00109] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, W2é selecionado do gru po que consiste em -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -CR5aR5b-C(O)-, e -CR5aR5b-O-; em que cada R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-4alquila, halo, hidroxila, ou -O-C1-4alquila; ou R5ae R5b, R5ce R5d, R5ae R5c, ou R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico de 3 membros; cada R6ae R6bsão independentemente H, halo, ou C1-4alquila; ou R6ae R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam (i) um anel fenila fundido ou (ii) um anel heteroaromático fundido de 5 a 6 membros con-tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O, em que o anel fenila fundido ou o anel heteroaromático fundido de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois RA4, em que cada RA4é independentemente halo ou C1-4alquila; R7é H, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rcé a C1-4alquila; e n é 0 ou 1.
[00110] Em algumas modalidades, W2é selecionado do grupo que consiste em -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -CR5aR5b-C(O)-, e -CR5aR5b-O-; em que ca da R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, -CH3, halo, hidroxila, ou -OCH3; ou R5ae R5b, R5ce R5d, R5ae R5c, ou R5be R5d, juntamente com os átomos de carbono aos quais cada um é ligado, formam um anel carbocíclico de 3 membros; cada R6ae R6bsão independente mente H, halo, ou CH3; ou R6ae R6b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam (i) um anel fenila fundido ou (ii) um anel heteroaromático fundido de 5 membros contendo de 1 a 2 hetero- átomos selecionados de N e O, em que o anel fenila fundido ou o anel heteroaromático fundido de 5 a 6 membros é opcionalmente substituí do com um ou dois RA4, em que cada RA4é independentemente halo ou CH3; R7é H, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -C(O)Rc, ou -SO2Rc; Rcé -CH3; e n é 0 ou 1.
[00111] Em algumas modalidades, W2é selecionado do grupo que consiste em -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -CR5aR5b-C(O)-, e -CR5aR5b-O-; em que ca da R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, -CH3, halo, hidroxila, ou -OCH3; cada R6ae R6bsão independentemente H, halo, ou -CH3; R7é H, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -C(O)Rc, ou -SO2Rc; Rcé -CH3; e n é 0 ou 1.
[00112] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é -CR8aR8b- e R8ae R8b são independentemente H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci—4alquileno-O- C1-4alquila, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ciano, ou halo. Em algumas modalidades, R8ae R8bsão independentemente H, hidroxila, C1- 4alquila, ou halo. Em algumas modalidades, R8aé H, flúor, ou hidroxil e R8bé H ou flúor. Em algumas modalidades, R8ae R8bsão H. Em algu mas modalidades, R8ae R8bsão flúor. Em algumas modalidades, R8aé H e R8bé halo. Em algumas modalidades, R8aé H e R8bé flúor. Em algumas modalidades, R8aé H e R8bé hidroxil. Em algumas modalida des, R8aé H e R8bé C1-4alquila. Em algumas modalidades, R8aé H e R8bé metil. Em algumas modalidades, R8aé halo e R8bé C1-4alquila. Em algumas modalidades, R8aé flúor e R8bé metil. Em algumas moda lidades, R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3, 4 ou 5 membros contendo de 0a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é op cionalmentesubstituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é in dependentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado de 3, 4 ou 5 membros con-tendo 0 heteroátomo, em que o anel espiro é opcionalmente substituí do com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R8ae R8b, jun-tamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel ci- clopropano espiro.
[00113] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -CR9aR9b- e R9ae R9b são independentemente H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou halo. Em algumas modalidades, R9ae R9bsão independentemente H ou C1- 4alquila. Em algumas modalidades, R9ae R9bsão H. Em algumas mo-dalidades, R9ae R9bsão C1-4alquila. Em algumas modalidades, R9aé H e R9bé C1-4alquila. Em algumas modalidades, R9aé H e R9bé metila.
[00114] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -CR9aR9b-CR9cR9d- e R9a, R9b, R9c, e R9dsão independentemente H, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou halo. Em algumas modalidades, R9a, R9b, R9c, e R9d são independentemente H ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R9a, R9b, R9c, e R9dsão H.
[00115] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -CR10a=CR10b- e R10a e R10bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R10ae R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou anel heteroaromático contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel aromático ou heteroaromáti- co é opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cada RA7 é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R10ae R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel aromático fundido de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é independente mente halo ou C1-4alquila. Em algumas modalidades, R10ae R10b, jun tamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam um anel 1,2-fenileno fundido, opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é independentemente halo ou C1-4alquila. Em algu mas modalidades, R10ae R10b, juntamente com os átomos aos quaiscada um é ligado, formamem que q é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em Petição 870240107571, de 17/12/2024, pág. 604/1083 54/485 algumas modalidades, R10a e R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamem que cada RA4 é independentemente halo. Em algumas modalidades, R10a e R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamem que cada RA4 é independentemente halo e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, R10a e R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamem que cada RA4 é independentemente halo e q é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, R10a e R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamEm algumas modalidades, R10a e R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formamouEm algumas modalidades, R10a e R10b, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam
[00116] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -CR9aR9b-, -CR9aR9bCR9cR9d- ou -CR10a=CR10b-; em que R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ou halo; ou R9ae R9bou R9ce R9d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA6, em que cada RA6é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; R10ae R10bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1- 6alquila; ou R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel saturado ou parcial mente insaturado contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de (i) um anel fundido parcialmente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, (ii) um anel aromático fundido de 5 a 10 membros, ou (iii) um anel heteroaromático fundido de 5 a 10 membros contendo de 1 a 2 heteroátomos selecio nados de N, O e S, em que um anel fundido parcialmente insaturado de 5 a 10 membros, anel aromático fundido de 5 a 10 membros, ou anel heteroaromático fundido de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que cada RA7é independente mente halo ou C1-4alquila.
[00117] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, ou VIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -CR9aR9b- -CR9aR9bCR9cR9d- ou -CR10a=CR10b-; em que R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independen temente H, CH3, CH2CH3, CHF2, ou halo; ou R9ae R9bou R9ce R9d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 3 membros; R10ae R10bsão independentemen te H, halo, ou CH3; ou R10ae R10b, juntamente com os átomos de car bono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de (i) um anel fenila fundido ou (ii) um anel heteroaromático fundido de 5 a 6 membros contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fenila fundido ou o anel heteroaromático fundido é opcionalmente substituído com um a dois RA7, em que cada RA7é in-dependentemente halo ou CH3.
[00118] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, ou VIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo ou -O-C1-4alquila; X é uma ligação ou CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão inde-pendentemente H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci-4alquila, Ci— 4haloalquila, ou halo, ou R8ae R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico espiro saturado de 3 membros; W1 é uma ligação ou -CR4aR4b-; em que R4ae R4bsão in-dependentemente H, C1-6alquila, ou halo; W2 é selecionado do grupo que consiste em -CR5aR5b-, —CR5aR5bCR5cR5d- -CR6a=CR6b—, -N(R7)—, —O—, -S(O)n-, -C(O)-, -CR5aR5b—C(O)- e -CR5aR5b-O-; em que cada R5a, R5b, R5c, e R5d são independentemente H, C^alquila, halo, hidroxila, ou -O-CI- 4alquila; cada R6ae R6bsão independentemente H, halo, ou C1-4alquila; R7é H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rcé C1-4alquila; e n é 0 ou 1; e Z é -CR9aR9b-, -CR9aR9bCR9cR9d-, ou -CR10a=CR10b-; em que R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independentemente H, C1- 6alquila, C1-4haloalquila, ou halo; ou R9ae R9bou R9ce R9d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 3 membros; e R10ae R10bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-6alquila.
[00119] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, ou VIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo ou -O-C1-4alquila; X é uma ligação ou CR8aR8b-, em que R8ae R8bsão inde-pendentemente H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci-4alquila, Ci— 4haloalquila, ou halo; W1 é uma ligação ou -CR4aR4b-; em que R4ae R4bsão in-dependentemente H, C1-6alquila, ou halo; W2 é -CR5aR5b-; em que cada R5ae R5bsão independen temente H, C1-4alquila, halo, hidroxila, ou -O-C1-4alquila; e Z é -CR9aR9b-; em que R9ae R9bsão cada qual indepen-dentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ou halo.
[00120] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Raé independentemente H, C1-4alquila, C1-6haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc.
[00121] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Rbé H. Em algumas mo-dalidades, Rbé C1-4alquila. Em algumas modalidades, Rbé metila.
[00122] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Rcé C1-4alquila. Em algu mas modalidades, Rcé metila. Em algumas modalidades, Rcé -O-CI- 4alquila.
[00123] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, ou VIII, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 0. Em algumas moda-lidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[00124] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, ou VIII, é um composto de fórmula (IX): IX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é H ou C6-10arila, em que C6-10arila é opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, C1-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O-Ci—4alquila, ou Ci—4alquil-O-Ci—4alquila.
[00125] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, ou IX é um composto de fórmula (IXa): IXa
[00126] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, ou IX é um composto de fórmula (IXb): IXb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é H ou C6-10arila, em que C6-10arila é opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, C1-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O-Ci—4alquila, ou Ci—4alquil-O-Ci—4alquila.
[00127] Em algumas modalidades do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, ou Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1é H. Em algumas modalidades, R1é C6-10arila. Em algumas modalidades, R1é fenila, opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O- Ci—4alquila, ou Ci—4alquil-O-Ci—4alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1. Em algumas moda-lidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou -O-C1-4alquila. Em algumas modalidades, R1é feni- la substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é in-dependentemente halo, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo ou -O-C1-4alquila. Em al gumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois, três ou qua tro halogens. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com um, dois ou três halogênios. Em algumas modalidades, R1é fenila substituída com dois ou três halogênios. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com dois ou três halogênios selecionados de cloro e flúor. Em algumas modalidades, R1é
[00128] Em algumas modalidades, do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, R1 é selecionado do grupo que consiste em Em algumas modalidades, do composto de fórmula I ou II, R1é seleci-onado do grupo que consiste em
[00129] Em algumas modalidades, os compostos têm afórmula:
[00130] Em algumas modalidades, os compostos têm a fórmula:
[00131] Em alguma modalidade, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, é selecionado do grupo que consiste em: um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00132] Em alguma modalidade, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, ou IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, é selecionado do grupo que consiste em: vel do mesmo.
[00133] Os compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, podem ser descritos com referência aos anéis A, B, e C, como descrito abaixo para a fórmula I:onde A significa um anel em ponte relativo ao anel B, B significa um anel em ponte relativo ao anel A e um anel fundido relativo ao anel C, e C significa um anel fundido relativo ao anel B. Como acima observado, os compostos podem ter um ou mais anéis fundidos ou espirocíclicos adicionais.
[00134] Quando qualquer variável é um grupo não simétrico, ambas as orientações do grupo destinam-se a ser abrangidas, a menos que especificado de outro modo. Por exemplo, quando W2 é –CR5aR5b– N(R7)–, ambas orientações de –CR5aR5b–N(R7)– são incluídas (isto é, tanto Z–W1–CR5aR5b–N(R7)–X quanto Z–W1–N(R7)–CR5aR5b–X são incluídos), e quando Z éambas as orientações desão incluídas (isto é, tantoquantosão incluídos).
[00135] Entende-se que qualquer modalidade dos compostos de qualquer uma das fórmulas I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, como estabelecido acima e qualquer grupo específico ou substituinte mencionado aqui (por exemplo, R1, R2, L, W1, W2, X, Y, Z, e substituintes dos mesmos) nos compostos de fórmulas I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, como acima estabelecido, pode ser independentemente combinada com outras modalidades e/ou substituintes de compostos de qualquer uma das fórmulas I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, para formar modalidades não especificamente mencionadas acima. Além disso, no caso que uma lista de substituintes não são listados para qualquer grupo R1, R2, L, W1, W2, X, Y, e Z particular em uma modalidade e/ou reivindicação particular, é entendido que cada substituinte individual pode ser deletado da modalidade e/ou reivindicação particular e que a lista restante de substituinte será considerada estar dentro do escopo das modalidades descritas aqui.
Composições Farmacêuticas
[00136] Em outra modalidade, composições farmacêuticas compre-endendo um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável são fornecidas.
[00137] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas também compreendem um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, o agente ou agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-HIV. Em modalidades particulares, o agen te ou agentes terapêuticos adicionais são inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos de HIV de transcrip tase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de trans criptase reversa, inibidores de capsídeo de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibi dores de reversão de latência, inibidores de polimerização de capsí- deo, bNAbs de HIV, agonistas de TLR7, realçadores farmacocinéticos, outros fármacos para o tratamento de HIV, ou combinações dos mes mos. Em uma modalidade, o agente ou agentes terapêuticos adicio naissão abacavir, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, N-((S)-l- (3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indazol-7-il)-6- (3-metil-3-(metilsulfonil)but-l-in-l-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetra-hidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
Kits eArtigos de Fabricação
[00138] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um kit compreendendo um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o kit pode compreender um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adi cionais como descrito aqui anteriormente. O kit pode também compre ender instruções para uso, por exemplo, para uso na inibição de uma HIV integrase, tal como para uso no tratamento de uma infecção por HIV ou AIDS, ou como uma ferramenta de pesquisa. As instruções pa ra uso são geralmente instruções escritas, embora mídias de armaze namento eletrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) contendo instruções sejam também aceitáveis.
[00139] Em algumas modalidades, a presente invenção também refere-se a um kitfarmacêutico compreendendo um ou mais recipien tes compreendendo um composto fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Opcionalmente associado a es- se(s) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação da agência para a fabricação, uso ou venda para administração humana. Cada componente (se houver mais de um componente) pode ser embalado em recipientes separados ou alguns componentes podem ser combi nados em um recipiente, contanto que haja reatividade cruzada e vida de prateleira. Os kits podem ser em formas de dosagem unitária, em balagens a granel (por exemplo, embalagens multidose) ou doses su- bunitárias. Os kitstambém podem incluir várias doses unitárias dos compostos e instruções de uso e ser embalados em quantidades sufi cientes para armazenamento e uso em farmácias (por exemplo, far mácias hospitalares e farmácias de manipulação).
[00140] Em algumas modalidades, descritos aqui são artigos de fa-bricação compreendendo uma dose unitária de um composto de fór mulaI, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em embalagem adequada para uso nos métodos descritos aqui. Em balagem adequada é conhecida na técnica e inclui, por exemplo, fras cos, vasos, ampolas, garrafas, jarras, embalagem flexível e similares. Um artigo de fabricação pode também ser esterilizado e/ou selado.
Métodos de Tratamento
[00141] Em uma modalidade, métodos de tratamento de uma infec ção por HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) em um humano tendo ou em risco de ter a infecção compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são forneci dos.
[00142] Em algumas modalidades, os métodos também compreen dem administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, o agente ou agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-HIV. Em modalidades particulares, o agente ou agentes terapêuti cos adicionais são inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosí- deos ou não nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibido res de capsídeo de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, ini bidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de reversão de latên- cia, inibidores de polimerização de capsídeo, bNAbs de HIV (anticor pos de HIV amplamente neutralizantes), agonistas de TLR7, realçado- res farmacocinéticos, outros fármacos para o tratamento de HIV, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o agente ou agentes terapêuticos adicionais são abacavir, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, N-((S)-l-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-l-(2,2,2-trifluoroetil)- lH-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-l-in-l-il)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5- tetra-hidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00143] Em outra modalidade, um uso de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamen to de uma infecção por HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) em um humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido.
[00144] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia mé dicaé fornecido.
[00145] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção por HIV é fornecido.
[00146] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecido.
[00147] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecida em que o referido método também compreende administrar ao humano um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais.
[00148] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecida em que o referido método também compreende administrar ao humano um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em inibido res de HIV protease, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotí- deos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de capsídeo de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibido res de CCR5, inibidores de reversão de latência, inibidores de polime- rização de capsídeo, bNAbs de HIV, agonistas de TLR7, realçadores farmacocinéticos, outros fármacos para o tratamento de HIV, ou com-binações dos mesmos. Em uma modalidade, o um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais são selecionados de inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase rever sa, inibidores de reversão de latência, inibidores de capsídeo de HIV, bNAbs de HIV, agonistas de TLR7, e combinações dos mesmos.
[00149] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com-posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecida em que o referido método também compreende administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de tenofovir disoproxil e entricitabina.
[00150] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecida em que o referido método também compreende administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de tenofovir alafenamida e entricitabina.
[00151] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecida em que o referido método também compreende administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de tenofovir disoproxil.
[00152] Em outra modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com-posição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção, é fornecida em que o referido método também compreende administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de tenofovir alafenamida.
[00153] Em outra modalidade, um método de uso de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, em terapia é fornecido. Em particular, um mé todo de tratamento da proliferação do vírus do HIV, tratamento de AIDS, ou retardo do início de AIDS ou sintomas de ARC em um mamí fero (por exemplo, um humano) é fornecido, compreendendo adminis trar ao mamífero um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[00154] Em outra modalidade, uma composição compreendendo um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento da proliferação do vírus do HIV, tra tamento de AIDS, ou retardo do início de AIDS ou sintomas de ARC em um mamífero (por exemplo, um humano) é fornecido.
[00155] Em uma modalidade, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi ção farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecida para uso na pre-venção de infecção por HIV.
[00156] Por exemplo, em uma modalidade, um composto de fórmu laI, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecida para uso na profilaxia pré-exposição (PrEP), isto é, antes da exposição do indivíduo ao vírus do HIV para evitar que a infecção por HIV se alastre se o indivíduo for exposto ao vírus e/ou para evitar que o vírus estabeleça uma infecção permanente e/ou para prevenir o apareci mento de sintomas da doença e/ou para evitar que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue.
[00157] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção por HIV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é descrito.
[00158] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma ferramenta de pesquisa é descrito.
[00159] Em outra modalidade, um artigo de fabricação compreen dendo uma composição eficaz para tratar uma infecção por HIV; e ma terial de embalagem compreendendo um rótulo que indica que a com posição pode ser usado para tratar a infecção por HIV é descrito. Composições exemplares compreendem um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] Ainda em outra modalidade, um método de inibição da re- plicação de HIV é descrito. O método compreende expôr o vírus a uma quantidade eficaz do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal do mesmo, sob condições onde a replicação de HIV é inibida.
[00161] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, para inibir a atividade da enzima HIV integrase é descrito.
[00162] Em outra modalidade, o uso de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal do mesmo, para inibir a replicação de HIV é descrito. Administração
[00163] Para os propósitos de administração, em certas modalida des, os compostos descritos aqui são administrados como um produto químico bruto ou são formulados como composições farmacêuticas. Composições farmacêuticas dentro do escopo das modalidades des critas aqui compreendem um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. O composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para tratar uma doença ou condição particular de interesse. A atividade dos compostos de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, pode ser determina da como descrito nos Exemplos abaixo.
[00164] A administração dos compostos das modalidades descritas aqui, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em forma pura ou em uma composição apropriada, pode ser realizada por meio de qual- quer um dos modos aceitos de adinistração de agentes para server utilidades similares. As composições farmacêuticas das modalidades descritas aqui podem ser preparadas combinando um composto das modalidades descritas aqui com um excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como compri-midos,cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, inje-ções, inalantes, microesferas e aerossóis. Rotinas típicas de adminis-tração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, inalação, parenteral, injetável, sublingual, bucal, retal, vaginal, e intranasal. Composições farmacêuticas das modalida des descritas aqui são formuladas a fim de permitir que os ingredien tes contidos nelas sejam biodisponíveis na administração da composi ção a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente adotarão a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem simples, e um recipiente de um composto das modalida des descritas aqui na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos reais de preparação de tais for mas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles ver sados nesta técnica; por exemplo, veja Remington: The Science and Practice of Pharmacy,20a Edição (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada, em qualquer evento, conterá uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das modalidades descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de uma doença ou condição de interesse, de acordo com os ensinamentos desta invenção.
[00165] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma unidade de dosagem oral. Em uma modalidade, a composição farma cêutica é uma unidade de dosagem sólida. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é um comprimido.
[00166] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma unidade de dosagem parenteral. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma unidade de dosagem subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal ou epidural. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma unidade de dosagem subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Em uma modalidade, a composição far macêutica é injetável.
[00167] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser adminis trada por injeção pode ser preparada combinando um composto das modalidades descritas aqui com água estéril, destilada a fim de formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a for mação de uma solução ou suspensão homogênea. Tensoativos são compostos que interagem não covalentemente com o composto das modalidades descritas aqui, a fim de facilitar a dissolução ou suspen são homogênea do composto no sistema de liberação aquosa.
[00168] Os compostos das modalidades descritas aqui, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quanti dade terapeuticamente eficaz, que dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a es-tabilidademetabólica e o tempo de ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gra-vidade do distúrbio ou condição particular; e o indivíduo em terapia.
Terapia de Combinação
[00169] Em certas modalidades, um método para o tratamento de infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um, dois, três ou quatro agentes te-rapêuticos adicionais. Em uma modalidade, um método para o trata mento de infecção por HIV em um humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais.
[00170] Em uma modalidade, composições farmacêuticas compre-endendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável são fornecidos.
[00171] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento de uma infecção de HIV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um, dois, três ou quatro agentes te-rapêuticos adicionais que são adequados para tratamento de uma in-fecção de HIV.
[00172] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um compos to descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. O um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agen-testerapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos e/ou eles podem ser selecionados de diferentes classes de agentes terapêuticos.
Administração de Terapia de Combinação de HIV
[00173] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é ad-ministrado com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicio nais. A coadministração de um composto descrito aqui com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto descrito aqui e um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais, tais quantidades terapeuticamente eficazes do composto descrito aqui e o um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais estão ambos presentes no corpo do paciente. Quando administrada sequencial mente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais admi nistrações.
[00174] A coadministração inclui a administração de dosagens uni-táriasdos compostos descritos aqui antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, o composto descrito aqui pode ser adminis trado dentro de um período de segundos, minutos ou horas da admi nistraçãode um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, a dose unitária de um composto descrito aqui é administrada primeiro, seguida dentro de um período de segun dos ou minutos por administração da dose unitária de um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, a dose unitá ria de um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais é admi- nistrada primeiro, seguida por administração da dose unitária de um composto descrito aqui dentro de um período de segundos ou minutos. Em outras modalidades, a dose unitária de um composto descrito aqui é administrada primeiro, seguida, após um período de tempo de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), por administração da dose unitária de um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Ainda em outras modalidades, a dose unitária de um, dois, três ou quatro agentes tera-pêuticos adicionais é administrada primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), por administração da dose unitá ria de um composto descrito aqui.
[00175] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é com binado com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo, como uma forma de dosagem sólida para administração oral.
[00176] Em certas modalidades, um kit compreendendo um com posto descrito aqui (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb,), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combina ção com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) agentes terapêuticos adicionais é fornecido.
[00177] Em certas modalidades, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente con ter um ou mais compostos úteis para o tratamento de HIV. Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratamento de HIV, tais como inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos de HIV de transcriptase rever sa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de sítio não catalítico (ou alostérico) de HIV integrase, realçadores farmacocinéticos, e com-binações dos mesmos.
[00178] Em certas modalidades, tais comprimidos são adequados para dosagem uma vez ao dia.
Terapia de Combinação de HIV
[00179] Nas modalidades acima, o agente ou agentes terapêuticos adicionais podem ser um agente anti-HIV, selecionado de inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de sítio não catalítico (ou alostérico) de HIV integrase, inibidores de en trada de HIV, inibidores de maturação de HIV, imunomoduladores, agentes imunoterapêuticos, conjugados de anticorpo-fármaco, modifi cadores de gene, editores de gene (tais como CRISPR/Cas9, dedo de zinco nucleases, nucleases homing, nucleases sintéticas, TALENs), terapias celulares (tais como célula T receptora de antígeno quimérico, CAR-T, e receptores de célula T projetada, TCR-T, terapias de célula T autóloga), inibidores de reversão de latência, compostos que visam o capsídeo de HIV, inibidores de polimerização de capsídeo, bNAbs de HIV, terapias imunobaseadas, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos de HIV amplamente neutralizan- tes, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo", inibidores da proteína da matriz HIV p17, antagonistas de IL-3, modu- ladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de proteína dissulfeto isomerase, antagonistas do receptor C5a do complemento, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores de gene HIV vif, anta gonistas de dimerização Vif, inibidores do fator de infecciosidade viral do HIV, inibidores da proteína TAT, moduladores de HIV Nef, modula- dores de tirosina cinase HCk, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de splicing de HIV, inibidores de proteína Rev, an- tagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores de fator de splicing, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de ribonuclease H de HIV, moduladores de retrociclina, ini-bidores de CDK-9, inibidores dendríticos de agarramento não integran te de ICAM-3, inibidores da proteína GAG do HIV, inibidores da proteí na POL do HIV, moduladores do fator H do complemento, inibidores da ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de pró-proteína conver- tase PC9, inibidores de DDX3X de helicase de RNA dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação da transcriptase reversa, ini bidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, te rapia gênica do HIV, vacinas contra o HIV e combinações dos mes mos.
[00180] Em algumas modalidades, o agente ou agentes terapêuti cos adicionais são selecionados dos fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para o tratamento de HIV, inibidores de HIV pro tease, inibidores de transcriptase reversa de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de sítio não catalítico (ou alostérico) de HIV inte grase, inibidores de entrada de HIV (fusão), inibidores de maturação de HIV, inibidores de reversão de latência, inibidores de capsídeo, te rapias imunobaseadas, inibidores de PI3K, anticorpos de HIV, e anti-corposbiespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo", e com-binações dos mesmos.
Fármacos de Combinação de HIV
[00181] Exemplos de fármaco de combinação incluem ATRIPLA® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxila, e entricitabina); COM- PLERA®(EVIPLERA®; rilpivirine, fumarato de tenofovir disoproxila, e entricitabina); STRIBILD®(elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxila, e entricitabina); TRUVADA®(fumarato de tenofovir diso- proxila e entricitabina; TDF+FTC); DESCOVY®(tenofovir alafenamida e entricitabina); ODEFSEY®(tenofovir alafenamida, entricitabina, e ril- pivirina); GENVOYA®(tenofovir alafenamida, entricitabina, cobicistat, e elvitegravir); SYMTUZA®(darunavir, tenofovir alafenamida, entricitabi- na e cobicistat); BIKTARVY®(bictegravir, tenofovir alafenamida, e en- tricitabina); bictegravir, tenofovir disoproxil e entricitabina; bictegravir, tenofovir alafenamida e lamivudina; bictegravir, tenofovir disoproxila e lamivudina; bictegravir, abacavir e lamivudina; efavirenz, lamivudina, e fumarato de tenofovir disoproxila; lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; tenofovir e lamivudina; tenofovir alafenamida e entricitabi- na; hemifumarato de tenofovir alafenamida e entricitabina; hemifuma- rato de tenofovir alafenamida, entricitabina, e rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, entricitabina, cobicistat, e elvitegravir; COM- BIVIR®(zidovudina e lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; sulfato de abacavir e lamivudina; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; lopinavir e ritonavir); TRIUMEQ®(dolutegravir, abacavir, e lamivudina); JULUCA®(dolutegravir, ripilvirine); TRIZIVIR®(sulfato de abacavir, zi- dovudina, e lamivudina; ABC+AZT+3TC); dolutegravir e lamivudina; dolutegravir e abacavir; cabotegravir e lamivudina; cabotegravir e aba- cavir; cabotegravir e rilpivirina; atazanavir e cobicistat; sulfato de ata- zanavir e cobicistat; sulfato de atazanavir e ritonavir; darunavir e cobi-cistat; dolutegravir e rilpivirina; dolutegravir e cloridrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir, e lamivudina; lamivudina, nevirapine, e zidovudina; raltegravir e lamivudina; doravirina, lamivudina, e fuma- rato de tenofovir disoproxila; doravirina, lamivudina, e tenofovir diso- proxila; dolutegravir + lamivudina; lamivudina + abacavir + zidovudina; lamivudina + abacavir; lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila; lamivudina + zidovudina + nevirapine; lopinavir + ritonavir; lopinavir + ritonavir + abacavir + lamivudina; lopinavir + ritonavir + zidovudina + lamivudina; tenofovir + lamivudina; e fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina + cloridrato de rilpivirina.
Outros Fármacos de HIV
[00182] Exemplos de outros fármacos para o tratamento de HIV in cluem acemannan, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, me- tencefalina, naltrexona, Prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafeoilquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia gênica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK- 1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV- 90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo e VIR- 576.
Inibidores de HIV Protease
[00183] Exemplos de inibidores de HIV protease incluem amprena- vir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, DG- 17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, e TMC- 310911.
Inibidores de HIV Transcriptase Reversa
[00184] Exemplos de inibidores não nucleosídeos ou não nucleotí- deos de HIV de transcriptase reversa incluem dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevi- rapina, rilpivirina, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, e elsulfavirina (VM-1500).
[00185] Exemplos de inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa incluem adefovir, adefovir dipivoxil, azvu- dina, entricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, fumarato de teno- fovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, VIDEX®e VIDEX EC®(didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvuci- tabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, orotato de tenofovir disoproxila, fozivudina tido- xila, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, rovafo- vir etalafenamida (GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500 e KP-1461. Inibidores de HIV Integrase
[00186] Exemplos de inibidores de HIV integrase incluem elvite- gravir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivado de ácido 3,5- dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivado de ácido aurintri- carboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivados de fenetil éster de ácido cafeico, trifostina, derivados de trifostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX- 15567, derivados de diceto quinolin-4-1, inibidor de integrase-LEDGF, ledginas, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodissulfônico, T-169, VM-3500 e cabotegravir.
[00187] Exemplos de inibidores de sítio não catalítico ou alostético de HIV, inibidores de integrase (NCINI) incluem CX-05045, CX-05168, e CX-14442.
HIV Entry Inhibitors
[00188] Exemplos de inibidores de entrada de HIV (fusão) incluem cenicriviroc, inibidores de CCR5, inibidores de gp41, CD4 attachment inhibitors, inibidores de gp120, e inibidores de CXCR4.
[00189] Exemplos de inibidores de CCR5 incluem aplaviroc, vicrivi- roc, maraviroc, cenicriviroc, leronlimab (PRO-140), adaptavir (RAP- 101), nifeviroc (TD-0232), anti-GP120/CD4 ou anticorpos biespecíficos CCR5, B-07, MB-66, polipeptídeo C25P, TD-0680 e vMIP (Haimipu).
[00190] Exemplos de inibidores de gp41 incluem albuvirtida, enfuvir- tida, BMS-986197, enfuvirtide biobetter, enfuvirtida biossimilar, inibido res de fusão de HIV (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero de PIE-12 e sifuvirtida.
[00191] Exemplos de inibidores de ligação de CD4 incluem ibalizu- mabe e análogos de CADA.
[00192] Exemplos de inibidores de gp120 incluem Radha-108 (re- ceptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina com base em bentonita, fos- tensavir trometamina, IQP-0831, e BMS-663068.
[00193] Exemplos de inibidores de CXCR4 incluem plerixafor, ALT- 1188, peptídeo N15, e vMIP (Haimipu).
Inibidores de Maturação de HIV
[00194] Exemplos de inibidores de maturação de HIV incluem BMS- 955176, GSK-3640254 e GSK-2838232.
Inibidores de reversão de latência
[00195] Exemplos de inibidores de reversão de latência incluem ini-bidores de histona deacetilase (HDAC), inibidores de proteasomatais como velcade, ativadores de proteína cinase C (PKC), inibidores de Smyd2, inibidores de BET-bromodomínio 4 (BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilo-hidroxâmico ou suberoila, anilida e ácido hi- droxâmico), anticorpos de modulação de IL-15, JQ1, dissulfiram, anfo- tericina B e inibidores de ubiquitina, tais como análogos de largazol, APH-0812, GSK-343 e moduladores de receptor semelhante a toll.
[00196] Exemplos de inibidores de HDAC incluem romidepsin, vori- nostat, e panobinostat.
[00197] Exemplos de ativadores de PKC incluem indolactam, pros- tratina, ingenol B, e DAG-lactonas.
Inibidores de Capsídeo
[00198] Exemplos de inibidores de capsídeo incluem inibidores de polimerização de capsídeo ou compostos de ruptura de capsídeo, ini-bidores de nucleocapsídeo p7 (NCp7) de HIV, tais como azodicarbo- namida, inibidores de proteína de capsídeo HIV p24, GS-6207, AVI- 621, AVI-101, AVI-201, AVI-301, e série AVI-CAN1-15.
Terapias imunobaseadas
[00199] Exemplos de terapias imunobaseadas incluem modulado- res de receptores tipo toll, tais como TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, e TLR13; modula- dores de proteína de morte celular programada 1 (Pd-1); moduladores de ligante de morte celular programada 1 (PDL-1); moduladores de IL- 15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferon alfa; interferon alfa-2b; interferon alfa- n3; interferon alfa pegilado; interferon gama; hidroxiureia; micofenolato mofetil (MPA) e seu derivado de éster, micofenolato mofetil (MMF); ribavirina; polietileneimina polímera (PEI); gepon; IL-12; WF-10; VGV- 1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusão de interleucina- 15/Fc, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, normferon, peginterfe ron alfa-2a, peginterferon alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI- MN, moduladores de STING, moduladores de RIG-I, moduladores de NOD2, SB-9200 e IR-103.
[00200] Exemplos de agonistas de TLR incluem vesatolimod (GS- 9620), lefitolimod, tilsotolimod, rintatolimod, DSP-0509, AL-034, G-100, cobitolimod, AST-008, motolimod, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX- 1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, e telratolimod.
Inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K)
[00201] Exemplos de inibidores de PI3K incluem idelalisib, alpelisib, buparlisib, CAI orotate, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, pa- nulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY- 1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK- 2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, e ZSTK-474.
Anyagonistas alfa-4/beta-7
[00202] Exemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 inclu em PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegraste metil e vedolizumab.
Anticorpos de HIV, Anticorpos Biespecíficos e Proteínas Terapêuticas "Tipo Anticorpo"
[00203] Exemplos de anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos, e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo" incluem DARTs®, DUOBODI ES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, anticorpos bies- pecíficos, anticorpos triespecíficos, anticorpos multivalentes, bNAbs (anticorpos de HIV amplamente neutralizantes), BMS-936559, TMB- 360 e aqueles que alvejam HIV gp120 ou gp41, moléculas de recruta mento de anticorpo que visam o HIV, anticorpos monoclonais anti- CD63, anticorpos biespecíficos CD3, anticorpos biespecíficos CD16, anticorpos do vírus C anti-GB, anti-GP120/CD4, anticorpos biespecífi- cos de CCR5, anticorpos de domínio simples anti-Nef, anticorpo anti Rev, anticorpos anti-CD18 derivados de camelídeos, anticorpos anti- ICAM-1 derivados de camelídeos, DCVax-001, anticorpos direciona dos a gp140, anticorpos terapêuticos para HIV com base em gp41, mAbs humano recombinante (PGT-121), ibalizumab, Immuglo, e MB- 66.
[00204] Exemplos daqueles que têm como alvo o HIV de tal manei ra incluem bavituximab, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+ C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, 10-1074, 10- 1074-LS, GS-9722, DH411-2, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P9, N49P11, VRC01 VRC-01-LS, PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, SAR-441236, VRC- 07-523, VRC07-523LS, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060- 00-AB, P2G12, e VRC07. Exemplos de HIV anticorpos biespecíficos incluem bisespecífico de MGD014 e TMB.
[00205] Exemplo de bNAbs liberados in vivo, tal como AAV8- VRC07; mRNA que codifica anticorpo anti-HIV, VRC01.
Realçadores Farmacocinéticos
[00206] Exemplos de realçadores farmacocinéticos incluem cobicis tat e ritonavir.
Agentes terapêuticos adicionais
[00207] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem os compostos descritos no WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Scien ces), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gi lead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences), WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim), WO 2018/145021 (Gilead Scien ces), e WO2017/106346 (Gilead Sciences), cada um dos quais é in corporado aqui por referência em sua totalidade.
Vacinas contra HIV
[00208] Exemplos de vacinas contra HIV incluem vacinas de peptí- deo, vacinas de proteína de subunidade recombinante, vacinas de ve tor vivo, vacinas de DNA, vacinas de peptídeo derivado de CD4, com binações de vacina, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/ AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), subtipo de HIV monomérico gp120 Vacina C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovírus-5 recombinante de DNA multiclade (rAd5), vacina rAd5 gag-pol env A/B/C, Pennvax-G, Pennvax-G/MVA-CMDR, vacina HIV-TriMix-mRNA, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35 -GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas com adjuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140[delta]V2.TV1+ MF-59, vacina rVSVIN HIV gag, vacina SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC- HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, vacina Ad26.Mod.HIV, vacina Ad26.Mod.HIV + MVA mosaico + gp140, AGS- 004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI- 16, VGX-3300, IHV-001, e vacinas de partícula tipo vírus, tais como pseudovírion, CombiVICHvac, vacina de fusão LFn-p24 B/C, vacina de DNA com base em GTU, vacina HIV gag/pol/nef/env DNA, vacina con tra HIV anti-TAT, vacina de polipeptídeos conjugados, vacinas de célu-ladendrítica, vacina de DNA com base em gag, GI-2010, vacina contra HIV gp41, vacina contra HIV (adjuvante PIKA), I vacinas de peptídeo híbrido de epítopo de classe II i-key/MHC, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacina multiclade Env, vacina MVA, Pennvax-GP, vacina gag de HIV de vetor HCMV deficiente em pp71, vacina de peptídeo recombinante (infecção por HIV), NCI, vacina rgp160 HIV, vacina contra RNActive, SCB-703, vacina Tat Oyi, TBC-M4, vacina terapêutica contra HIV, UBI HIV gp120, Vacc-4x + romidepsina, vacina polipeptídica variante gp120, vacina rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI e MVA.HTI, VRC- HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; Vacina baseada em 60mer eOD-GT8, PD-201401, va cina de DNA env (A, B, C, A/E)/gag (C), vacina de proteína gp120 (A, B, C, A/E), PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV vacci ne (GLA-SE adjuvanted), HIV p24gag pri, vacina de DNA de plasmí- deo me-boost, imunoterapias baseadas em vetor de arenavírus (Vaxwave, TheraT), regime de vacina de MVA-BN HIV, UBI HIV gp120, vacinas profiláticas baseadas em mRNA, e TBL-1203HI, Terapia de Combinação de HIV
[00209] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecio nados de ATRIPLA®(efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxila, e entricitabina); COMPLERA®(EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de te- nofovir disoproxila, e entricitabina); STRIBILD®(elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxila, e entricitabina); TRUVADA®(fumara- to de tenofovir disoproxila e entricitabina; TDF +FTC); DESCOVY®(te- nofovir alafenamida e entricitabina); ODEFSEY®(tenofovir alafenami- da, entricitabina, e rilpivirina); GENVOYA®(tenofovir alafenamida, en- tricitabina, cobicistat, e elvitegravir); adefovir; adefovir dipivoxil; cobicis-tat; entricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxil; fumarato de tenofovir disoproxila; tenofovir alafenamida; hemifumarato de tenofovir alafena- mida; TRIUMEQ®(dolutegravir, abacavir, e lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir, e lamivudina; raltegravir; raltegravir e lamivudina; maraviroc; enfuvirtide; ALUVIA®(KALETRA®; lopinavir e ritonavir); COMBIVIR®(zidovudina e lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVE- XA®; sulfato de abacavir e lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR®(sulfato de abacavir, zidovudina, e lamivudina; ABC+AZT+ 3TC); rilpivirina; clo- ridrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir e cobicistat; atazanavir e co-bicistat; darunavir e cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolu- tegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir e ritonavir; daruna- vir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir efavirenz cál- cico; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferon; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir e lamivudina; zido- vudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; efavirenz, lamivudina, e fumarato de tenofovir disoproxila; fosfazida; lamivudina, nevirapina e zidovudina; abacavir; e sulfato de abacavir.
[00210] Será apreciado por alguém versado por alguém versado na técnica que os agentes terapêuticos adicionais listados acima podem ser incluídos em mais do que uma das classes listadas acima. As classes particulares não se destinam a limitar a funcionalidade daque les compostos listados naquelas classes.
[00211] Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa. Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase rever sa e um inibidor não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa. Em outra modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e um composto de inibição de HIV protease. Em uma modalidade adicional, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, e um realçador farmacocinético. Em certas mo dalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com pelo menos um inibidor nu- cleosído de HVI de transcriptase reversa, an integrase inhibitor, e um realçador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto des- crito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combi-nado com dois inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa. Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa e um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de polimerização de capsídeo de HIV. Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de capsídeo de HIV ou um ini bidor de polimerização de capsídeo de HIV. Em uma modalidade es pecífica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três ou quatro bNAbs de HIV. Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três ou quatro bNAbs de HIV e um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de polimerização de capsídeo de HIV. Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três ou quatro bNAbs de HIV, um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de polimerização de capsídeo de HIV, e um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa.
[00212] Um composto como descrito aqui (por exemplo, qualquer composto de fórmula I) pode ser combinado com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de do sagem do composto de fórmula I (por exemplo, de 1 mg a 500 mg de composto).
[00213] Em uma modalidade, kits compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois ou um a três) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.
[00214] Em uma modalidade, o agente ou agentes terapêuticos adi cionais do kité um agente anti-HIV, selecionados de inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de sí tionão catalítico (ou alostérico) de HIV integrase, inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, imunomoduladores, agentes imunoterapêuticos, conjugados de anticorpo-fármaco, modificadores de gene, editores de gene (tais como CRISPR/Cas9, dedo de zinco nucleases, nucleases homing, nucleases sintéticas, TALENs), terapias celulares (tais como célula T receptora de antígeno quimérico, CAR-T, e receptores de célula T projetada, TCR-T, terapias de célula T autólo- ga), compostos que visam o capsídeo de HIV, inibidores de reversão de latência, inibidores de polimerização de capsídeo, bNAbs de HIV, terapias imunobaseadas, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos de HIV amplamente neutralizan- tes, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo", inibidores da proteína da matriz HIV p17, antagonistas de IL-3, modu- ladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de proteína dissulfeto isomerase, antagonistas do receptor C5a do complemento, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores de gene HIV vif, anta gonistas de dimerização Vif, Inibidores do fator de infecciosidade viral do HIV, inibidores da proteína TAT, moduladores de HIV Nef, modula- dores de tirosina cinase HCk, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de splicing de HIV, inibidores de proteína Rev, an tagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores de fator de splicing, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de ribonuclease H de HIV, moduladores de retrociclina, ini bidores de CDK-9, inibidores dendríticos de agarramento não integran te de ICAM-3, inibidores da proteína GAG do HIV, inibidores da proteí- na POL do HIV, moduladores do fator H do complemento, inibidores da ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de pró-proteína conver- tase PC9, inibidores de DDX3X de helicase de RNA dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação da transcriptase reversa, ini bidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, te rapia gênica do HIV, vacinas contra o HIV, e combinações dos mes mos.
[00215] Em algumas modalidades, o agente ou agentes terapêuti cos adicionais do kitsão selecionados dos fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para o tratamento de HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de sítio não catalítico (ou alostérico) de HIV inte-grase, inibidores de entrada de HIV (fusão), inibidores de maturação de HIV, inibidores de reversão de latência, inibidores de capsídeo, te rapias imunobaseadas, inibidores de PI3K, anticorpos de HIV, e anti-corposbiespecíficos, e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo", e com-binações dos mesmos.
[00216] Em uma modalidade específica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa. Em uma modalidade específica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor nu- cleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa e um inibidor não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa. Em outra modalida-deespecífica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor nucleosídeo ou nu- cleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e um composto de inibição de HIV protease. Em uma modalidade adicional, o kit inclui um com posto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase rever sa, um inibidor não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, e um realçador farmacocinético. Em certas modalidades, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um inibidor nucleosído de HVI de transcriptase reversa, um inibidor de integrase, e um realçador farmacocinético. Em outra modalidade, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e dois inibidores nucleosí- deos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa. Em uma moda-lidadeespecífica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa e um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de polimerização de capsídeo de HIV. Em uma modalidade específica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de polimerização de capsídeo de HIV. Em uma modalidade específica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um, dois, três ou quatro bNAbs de HIV. Em uma modalidade específica, o kit inclui um compos to descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um, dois, três ou quatro bNAbs de HIV e um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de polimerização de capsídeo de HIV. Em uma modalidade específica, o kit inclui um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um, dois, três ou quatro bNAbs de HIV, um inibidor de capsídeo de HIV ou um inibidor de poli- merização de capsídeo de HIV, e um inibidor nucleosídeo ou nucleotí- deo de HIV de transcriptase reversa. Terapia de Combinação de Controle de Natalidade (contraceptivo)
[00217] Agentes terapêuticos usados para controle de natalidade (contraceptivo) incluem acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, estradiol valerato, etinil estradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogeste- rona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, ormeloxife- no, acetato de segestersona, acetato de ulipristal e quaisquer combi nações dos mesmos.
Terapia Gênica e Terapia Celular
[00218] Terapia gênica e terapia celular inclui a modificação gené tica para silenciar um gene; abordagens genéticas para exterminar diretamente as células infectadas; a infusão de células imunológicas destinadas a substituir a maior parte do próprio sistema imunológico do paciente para aumentar a resposta imunológica às células infecta das, ou ativar o próprio sistema imunológico do paciente para exter minar as células infectadas, ou encontrar e exterminar as células in fectadas; As abordagens genéticas para modificar a atividade celular para alterar ainda mais a responsividade imunológica endógena contra a infecção.
[00219] Exemplos de terapia de célula dendrítica incluem AGS-004.
[00220] Exemplo de fármacos de edição de gene CCR5, tal como SB-728T
[00221] Exemplo de inibidores de gene CCR5, tal como Cal-1
[00222] Células T positivas de CD4 expressando C34-CCR5/C34- CXCR4
[00223] Terapia de células T autólogas transduzidas por AGT-103
[00224] Terapia gênica AAV-eCD4-Ig
Editores de Gene
[00225] O sistema de edição do genoma é selecionado do grupo que consiste em: um sistema CRISPR/Cas9, um sistema de dedo de zinco nuclease, um sistema TALEN, um sistema de endonucleases de homing e um sistema de meganuclease.
[00226] Exemplos de sistemas CRISPR/Cas9 que visam o HIV in cluem EBT-101.
Terapia de célula T CAR
[00227] Uma população de células efetoras imunes projetadas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno de HIV. O antígeno de HIV inclui uma proteína de envelope de HIV ou uma porção da mesma, gp120 ou uma porção da mesma, um sítio de ligação de CD4 em gp120, o sítio de ligação induzido por CD4 em gp120, N glicano em gp120, o V2 de gp120, a região proximal de membrana em gp41. A célula imune efetora é uma célula T ou uma célula NK. Em algumas modalidades, a célula T é uma célula T CD4 +, uma célula T CD8 +, ou uma combinação das mesmas. As células podem ser autólogas ou alogênicas.
[00228] Exemplos de HIV CAR-T incluem VC-CAR-T, terapia com células CART anti-CD4, células-tronco hematopoeticas autólogas ge neticamente modificadas para expressar um CAR CD4 e o peptídeo C46.
Terapia de célula T TCR
[00229] Células tcr-t são projetadas para obter péptidos derivados de hiv presentes na superfície de células infectadas por virus.
Terapia de longa ação do HIV
[00230] Exemplos de fármacos que estão sendo desenvolvidosco- mo regimes de longa ação incluem cabotegravir, rilpivirina, qualquer integrase LA, VM-1500 LAI, maraviroc (LAI), implante de tenofovir, im-plante MK-8591, doravirina, raltegravir, e dolutegravir de ação prolon-gada.
[00231] Em certas modalidades, quando um composto descrito aqui é combinado com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adici onais como descrito acima, os componentes da composição são ad- ministrados como um regime simultâneo ou sequencial. Quando admi-nistrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
Rotinas de Administração
[00232] O composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, (também referido aqui como ingredien te ativo) pode ser administrado por qualquer rotina apropriada paraa condição a ser tratada. Rotinas adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intra- tecal e epidural) e similares. Será apreciado que uma rotina adequada pode variar com, por exemplo, a condição do receptor. Em certas mo-dalidades, os compostos descritos podem ser usados parenteralmen- te. Em certas modalidades, os compostos descritos podem ser dosa dos por intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Em certas modali dades, os compostos descritos são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.
[00233] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com uma seringa adequada para administração do composto. Em al gumas modalidades, a seringa é descartável. Em algumas modalida des, a seringa é reusável. Em algumas modalidades, a seringa é pré- carregada com o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00234] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com um autoinjetor compreendendo uma seringa. Em algumas moda-lidades, a seringa é descartável. Em algumas modalidades, a seringa é reusável. Em algumas modalidades, a seringa é pré-carregada com o composto fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Regime de Dosagem
[00235] Em algumas modalidades, o composto, tal como um com posto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz durante um período desejado de tempo ou dura ção, tal como pelo menos cerca de uma vez ao dia, pelo menos cerca de uma vez na semana, pelo menos cerca de uma vez ao mês, pelo menos cerca de uma vez a cada 2 meses, pelo menos cerca de uma vez a cada 3 meses, pelo menos cerca de uma vez a cada 4 meses, pelo menos cerca de uma vez a cada 6 meses, ou pelo menos cerca de uma vez a cada 12 meses ou mais. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma programação diária ou intermitente. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma pro gramação semanal. Em algumas modalidades, o composto é adminis trado em uma programação mensal. Em algumas modalidades, o composto é administrado a cada dois meses. Em algumas modalida des, o composto é administrado a cada três meses. Em algumas mo dalidades, o composto é administrado a cada quatro meses. Em algu mas modalidades, o composto é administrado a cada cinco meses. Em algumas modalidades, o composto é administrado a cada 6 meses.
[00236] Em algumas modalidades, o composto, tal como um com posto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é subcutânea ou intramuscularmente administrado a um indivíduo em pelo menos cerca de uma vez ao mês. Em algumas mo-dalidades, o composto (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), é subcutânea ou intramuscularmente administrado a um indivíduo pelo menos cerca de uma vez a cada 2 meses ou pelo menos cerca de uma vez a cada 3 meses, ou pelo menos cerca de uma vez a cada 4 meses, ou pelo menos cerca de uma vez a cada 6 meses. Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), é subcutaneamente administrado a um indivíduo pelo menos cerca de uma vez no mês. Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo),é subcutaneamente administrado a um indivíduo pelo menos cer ca de uma vez a cada 2 meses. Em algumas modalidades, o compos to (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo), é subcutaneamente adminis trado a um indivíduo pelo menos cerca de uma vez a cada 3 meses.
[00237] Em algumas modalidades, a dosagem e frequência de do sagem de um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, é ajustada surante o curso do trata mento, com base no julgamento do médico prescrevente.
[00238] Em algumas modalidades, um composto como descrito aqui (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb XI, XIa, ou XIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma quantidade de dosagem que é eficaz. Por exemplo, a quantidade de dosagem pode ser de 1 mg a 1000 mg do composto.
[00239] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui com-preendem a administração impulsionada por evento do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo.
[00240] Como usado aqui, os termos "impulsionado por evento" e "administração impulsionada por evento" referem-se à administração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, (1) antes de um evento (por exemplo, duas horas, 1 dia, 2 dias, 5 dia, ou 7 ou mais dias ante sdo evento) que exposiria o indivíduo ao HIV (ou que de outro modo aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV); e/ou (2) durante um evento (ou mais do que um evento recorrente) que exposiria o indivíduo ao HIV (ou que de outro modo aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV); e/ou (3) após um even to (ou após o evento final em uma série de eventos recorrentes) que exposiria o indivíduo ao HIV (ou que de outro modo aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV). Em algumas modalidades, a administra ção impulsionada por evento é realizada pré-exposição do indivíduo ao HIV. Em algumas modalidades, a administração impulsionada por even toé realizada pós-exposição do indivíduo ao HIV. Em algumas modali dades, a administração impulsionada por evento é realizada pré- exposição do indivíduo ao HIV e pós-exposição do indivíduo ao HIV.
[00241] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes da exposição do indivíduo ao HIV.
[00242] Um exemplo do regime de dosagem impulsonado por even to inclui a administração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro de um período de 24 a 2 horas antes da exposição ao HIV (por exemplo, primeira ativi dade sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV, in cluindorelação sexual), seguida por administração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável, a cada 24 horas durante o período de exposição (por exemplo, atividade sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV), seguida por ou traadministração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, após a última exposição (por exemplo, atividade sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV), e uma última administração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 24 horas de pois.
[00243] Um outro exemplo de um regime de dosagem impulsionado por eventos inclui a administração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro de um período de 24 horas antes da exposição de HIV (por exemplo, ativida de sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV), em seguida administração diária durante o período de exposição (por exemplo, atividade sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV, incluindo a última relação sexual), seguida por uma última ad ministração aproximadamente 24 horas depois da última exposição (o que pode ser um aumento da dose, como uma dose dupla).
[00244] Em certas modalidades, por exemplo, quando administrado como PrEP, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, é administrado diariamente. Em certas modalidades, por exemplo, quando administrado como PrEP impulsio-nado por evento, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrado 1 hora a 10 dias, 1 hora a 7 dias, 1 hora a 5 dias, 1 a 72 horas, 1 a 48 horas, 1 a 24 ho ras, ou 12 a 12 horas antes de um evento que aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV (por exemplo, antes do sexo ou outra exposi ção ao vírus de HIV). Em algumas modalidades, o composto de fórmu laI, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado dentro de um período de 10 dias, 7 dias, 5 dias, 72 ho ras, 60 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 9 horas, 6 horas, 4 horas, 3 horas, duas horas, ou uma hora antes de um evento que aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV (por exemplo, antes do sexo ou outra exposição ao vírus do HIV). Em certas modalidades, quando o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes de um evento (por exemplo, administrado antes do evento) que aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV, ele é administrado diariamente antes do evento (por exemplo, atividade sexual). Em certas modalidades, quando o com posto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes de um evento que aumentaria o risco do indivíduo de adquirir HIV, ele é administrado uma a três vezes an tes do evento.
[00245] Em algumas modalidades, por exemplo, quando adminis trado como parte de um regime de PrEP impulsionado por eventos, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado durante o tempo de exposição de HIV. Em certas modalidades em que o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, é administrado antes da exposição, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adminis trado diariamente (por exemplo, como uma única dose) durante o tem po de exposição de HIV (por exemplo, durante o período de tempo de atividade sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV). Em algumas modalidades, o composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado diariamen te (por exemplo, durante 1 a 7 dias) após exposição final ao HIV (por exemplo, após um período de tempo de atividade sexual com parceiro de sexo conhecido ser positivo de HIV). Em algumas modalidades, a administração é continuada durante 1 ou 2 dias após a exposição final ao HIV.
[00246] Exemplos adicionais de PrEP e/ou PEP podem ser encon trados, por exemplo, no sumário do ensaio clínico intitulado "On De mand Antiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have Sex com Men" (Clinical Trial # NCT01473472); no sumário do ensaio clínico intitulado "Prevention of HIV in Ile-de-France" (Clini cal Trials # NCT03113123), e em Molina, et al. N. Engl. J. Med. 2015, 353:2237-2246, a descrição de cada um dos quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
[00247] Em algumas modalidades, métodos para reduzir o risco de adquirir HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) compreendem a adminis-tração do composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, ou XIb, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em combinação com práticas de sexo se-guro. Em certas modalidades, métodos para reduzir o risco de adquirir HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) compreendem a administração a um indivíduo em risco de adquirir HIV. Exemplos de indivíduos em ris co de adquirir HIV incluem, sem limitação, um indivíduo que está em risco de transmissão sexual de HIV.
[00248] Em algumas modalidades, a redução no risco de adquirir HIV é de pelo menos cerca de 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 95%. Em algumas modalidades, a redução no risco de adquirir HIV é de pelo menos cerca de 75%. Em algumas modalidades, a redução no risco de adquirir HIV é de cerca de 80%, 85%, ou 90%.
Formulação
[00249] As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que po dem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tor nam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agen tes de suspensão e agentes espessantes. Em certas modalidades a suspensão é uma microssuspensão. Em certas modalidades a sus pensão é uma nanossuspensão.
[00250] Em algumas modalidades, formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, administração intramuscular (IM) e subcutânea (SC)) incluirão um ou mais excipientes. Os excipien- tes devem ser compatíveis com outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao receptor dos mesmos. Exemplos de exci-pientes adequados são bem conhecidos pela pessoa versada na téc nica de formulação parenteral e podem ser encontrados, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6a edição, 2009.
[00251] Em certas modalidades, o ingrediente ativo (por exemplo, um composto de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IV, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb XI, XIa, ou XIb) está presente como um ácido livre.
[00252] Em certas modalidades, a composição farmacêutica des critas aqui é uma formulação parenteral. Em certas modalidades, a formulação é administrada subcutaneamente a um indivíduo em ne cessidade da mesma. Em certas modalidades, a formulação é admi nistrada intramuscularmente a um indivíduo em necessidade da mesma.
[00253] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os ingredientes inativos para produzir uma forma de dosagem po de variar dependendo do indivíduo de tratamento pretendido e do mo do particular de administração. Por exemplo, em algumas modalida des, uma forma de dosagem para administração oral a humanos pode conter aproximadamente de 1 a 1000 mg de material ativo formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de material transporta dor (por exemplo, ingrediente inativo ou material excipiente). Em cer tas modalidades, o material transportador varia de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso).
[00254] Deve ser entendido que, além dos ingredientes particular mente mencionados acima, as composições dessas modalidades po dem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando o tipo de composição em questão, por exemplo, aqueles adequados pa ra administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Abreviações
[00255] As abreviações, como usadas aqui, têm os respectivos signi-ficados como segue: ACN Acetonitrila aq. Aquoso AXI Permute aniônica isocrática AZ-H amilose tris(3-cloro-4-metilfenilcarbamato) AZT azidotimidina ou zidovudina Atm Atmosfera Bn Benzila bNAbs anticorpos de HIV amplamente neutralizantes Boc ou BOC terc-butoxicarbonila Boc2O Dicarbonato de di-terc-butila Cbz benziloxicarbonila CbzCl ou CbzCl Cloroformiato de benzila Cp Ciclopentadienila CC50 50% de concentração citotóxica CCM Meio de cultura celular Cp2TiMe2 dimetiltitanoceno ou bis(ciclopentadienil)dimetiltitânio ou reagente Petasis DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE Dicloroetano DCM Diclorometano Dd dupleto de dupletos Ddd dupleto de dupleto de dupletos Dddd dupleto de dupleto de dupleto de dupletos Ddq dupleto de dupleto de quartetos Ddt Dupleto de dupleto de tripletos DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMP Periodinano de Dess Martin DMSO Dimetilsulfóxido Dpm dipivaloilmetanato ou 2,2,6,6-tetrametil-3,5- heptanodionato Dq Dupleto de quartetos Dt Dupleto de tripletos Dtd Dupleto de tripleto de dupletos EC50 Meia concentração eficaz máxima Et Etila Et2O dietil éter Et3N Trietilamina EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol FBS Soro bovino fetal (meio de cultura) Gen Geração Grubbs Gen 1 Grubbs Catalyst™ 1a Geração H hora(s) HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3- hexafluorofosfato de tetrametilurônio HPLC Cromatografia líquida de alta pressão HS Soro humano Hz Hertz IA amilose tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) IB celulose tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) IPA Álcool isopropílico LA Longa ação LCMS ou LCEM Cromatografia líquida-espectrometria de massa M Multipleto M Molar Me Metila MeCN Acetonitrila MeI Iodeto de metila MeLi Metil-lítio MeMgBr Brometo de metilmagnésio MeOH Metanol Me2S dimetil sulfeto Me3SiCHN2 (trimetilsilil)diazometano MHz Megahertz min. minuto(s) Mmol Milimole µM Micromolar µmol Micromole mL Mililitro Mn(dpm)3 tris(dipivaloilmetanato)manganês MS Espectroscipia de massa MT-4 ou MT4 Linhagem de célula T humana de metallotioneína 4 m/z Massa para carga N Normal RMN Ressonância nuclear magnética OAc Acetato OD-H celulose tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) P Pentet PA Proteína ajustada Ph Fenila PhCHO Benzaldeído PhSiH3 Fenilsilano Ppm partes por milhão prep. Preparativa Q Quarteto Qd Quarteto de dupletos Rac Racêmica Rel relativa (estereoquímica ou configuração) RLuc Renila luciferase ou Renila-luciferina 2-mono-oxigenase RP Fase reversa RPMI Roswell Park Memorial Institute (meio de cultura) TA ou R.T. Temperatura ambiente S Singleto SFC Cromatografia de fluido supercrítico SGC Cromatografia de gás de solvatação STAB Triacetoxiboro-hidreto de sódio T Tripleto Td Tripleto de dupletos Tdd tripleto deduplestos de dupletos TFA Ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Ti(OEt)4 Etóxido de titânio(IV) TMS Trimetilsilila TLR Receptor semelhante a toll Tt tripleto of tripletos UV Ultravioleta Wt Peso
[00256] Os seguintes exemplos são fornecidos para propósitos de ilustração, não limitação.
EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de (S)- e (R)-N-(2,4-difluorobenzil)-13- hidróxi-1,12-dioxo-1,4,5,7,8,12-hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido [1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxamida (1-1, 1-2): Síntese de 3-metileno-1,5-oxazocano-5-carboxilato de terc- butila (1a):
[00257] Uma solução de N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (1005,4 mg, 5,74 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada em banho de gelo-sal visto que hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (~526 mg, 13,2 mmols) foi adicionado em porções. Após agitar ~30 minutos no banho gelado, 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (0,61 mL, 5,80 mmols) foi adicionado durante 15 minutos usando driver de seringa. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi extinta por adição de água gelada lentamente e diluída com água (~100 mL) antes de extrair o produto com acetato de etila (2 x ~100 mL). Após os extratos orgânicos serem lavados com água (~100-150 mL x 1), as frações orgânicas foram combinadas, se cadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0-~70% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. EM (m/z) 171.74 [M+H- C4H8]+.
Síntese de 3-oxo-1,5-oxazocano-5-carboxilato de terc- butila (1b):
[00258] 3-metileno-1,5-oxazocano-5-carboxilato de terc-butila (1a, 339 mg, 1,49 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada em banho a -78°C visto que o ozônio foi borbulhado através da mistura até a cor azul aparecer. Quando a cor azul do ozônio apareceu, sulfeto de dimetila (5 mL) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi purifi cado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. EM (m/z) 251,96 [M+Na]+.
Síntese de 3-(( terc-butilsulfinil)amino)-1,5-oxazocano-5-carboxilato de terc-butila (1c):
[00259] Uma solução de 1b (315 mg, 1,38 mmol), rac-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (170,3 mg, 1,41 mmol), e óxido de titânio (0,59 mL, 2,81 mmols) em TF (5,5 mL) foi refluxada em banho de 70 graus a 70°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para tempe ratura ambiente e também resfriada para aproximadamente -50°C an tes da L-Selectrida a 1 M L em TF (5,5 mL) ser adicionada. Após 30 min, a mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada para 0°C novamente e metanol adicionado até não haver nenhuma evolu çãode gás. Salmoura foi adicionada à solução com agitação vigorosa, a mistura resultante foi filtrada através de Celite®, e os sólidos foram lavados com acetato de etila. Após o filtrado ser extraído com acetato de etila (x 3), as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (x 1), combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concen tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 50 a 100% de acetato de etila em hexano, seguidos por 0 a 20% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto do título. EM (m/z) 334,94 [M+H]+.
Síntese de 13-metóxi-1,12-dioxo-1,4,5,7,8,12-hexa-hidro-3H-2,8-meta- nopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxilato de metila (1d):
[00260] Uma solução de 1c (274 mg, 0,82 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente, visco que HCl a 4 N em dioxano (4 mL) foi adicionada. Após uma hora, a suspensão resultante foi concentrada e secada durante a noite. Ao frasconete contendo o resíduo foram adicionados 3-metóxi-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (242,5 mg, 1,00 mmol) e bicarbonato de sódio (278,4 mg, 3,31 mmols) em água (1 mL) e metanol (3 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h e em banho de 40°C.
[00261] A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambien te, concentrada, e o resíduo foi dissolvido em DMF aquoso, filtrado, e purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos. As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 323,16 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-13-metóxi-1,12-dioxo-1,4,5,7,8,12- hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxa- mida (1e):
[00262] A uma solução de 13-metóxi-1,12-dioxo-1,4,5,7,8,12-hexa- hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxilato de metila (1d, 30,8 mg, 95,6 μmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1N (0,2 mL) em temperatura ambiente e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. Após a mistura de reação ser acidificada com HCl a 1N (~0,2 mL), a solução resultante foi con centrada até secura e coevaporada com tolueno (x 3). Ao resíduo pré vio foram adicionados (2,4-difluorofenil)metanamina (26,1 mg, 182 μmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 62,2 mg, 163,5 μmol), e DMF (1 mL) e agitados em temperatura ambiente como N,N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 574,1 μmol). Após uma hora, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de clo reto de amônio saturada (x 2), solução de bicarbonato de sódio satu- rada (x 2) e salmoura (x 1). Após as frações aq. serem extraídas com acetato de etila (x 1), as duas frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvi do em DMF, filtrado, e purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemi ni 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 10 a 60% de ace- tonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos. As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 434,22 [M+H]+.
Síntese de (rac), (S)- e (R)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-hidróxi-1,12-dioxo- 1,4,5,7,8,12-hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina- 11-carboxamida (1,1-1, 1-2):
[00263] A uma solução de N-(2,4-difluorobenzil)-13-metóxi-1,12-dio- xo-1,4,5,7,8,12-hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiaze- cina-11-carboxamida (1e, 13,7 mg, 31,6 μmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado brometo de magnésio (16,2 mg, 88,5 μmol) em tempera tura ambiente e a mistura resultante foi agitada em banho de 50°C. Após uma hora, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com HCl a 2 N (~0,5 mL) e água (~1,5 mL) a 0°C. Após soni- cação, a suspensão foi diluída com DMF (3 mL) para torná-la uma so lução, antes da filtração. A solução filtrada foi purificada por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) elu- indo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos. As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 420,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 6,93 (ddq, J = 10,8, 5,8, 2,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,43 - 4,26 (m, 2H), 4,07 (d, J = 33,0 Hz, 4H), 3,95 (dd, J = 14,9, 1,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,13 (ddd, J = 13,9, 7,5, 4,6 Hz, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,86 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, ace- tonitrila-d3) δ -114,07 (p, J = 7,6 Hz), -116,55 (q, J = 8,7 Hz).
[00264] N-(2,4-difluorobenzil)-13-hidróxi-1,12-dioxo-1,4,5,7,8,12-he- xa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxami- da (1, 15 mg) foi separado em seus enantiômeros individuais por cro- matografia de SFC preparativa em uma coluna de AZ-H usando cos- solvente de etanol-TFA para fornecer 1-1 e 1-2, Exemplo 2: Preparação de 13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,7,8,12-hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7] oxadiazecina-11-carboxamida (2):
Síntese de 13-metóxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,7,8,12- hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxa- mida (2a):
[00265] A uma solução de 13-metóxi-1,12-dioxo-1,4,5,7,8,12-hexa- hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazecina-11-carboxilato de metila (1d, 32,7 mg, 101,5 μmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1N (0,2 mL) em temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após a mistura de reação ser acidificada com HCl a 1N (~0,2 mL), a solução resultante foi con centrada até secura e coevaporada com tolueno (x 3). Ao resíduo pré vio foram adicionados (2,4,6-trifluorofenil)metanamina (30,8 mg, 191,15 μmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) me- tileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 57,9 mg, 152,2 μmol), e DMF (1 mL) e agitada em temperatura ambiente como N,N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 574,1 μmol). Após uma hora, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de clo reto de amônio saturada (x 2), solução de bicarbonato de sódio satu rada (x 2) e salmoura (x 1). Após as frações aq. serem extraídas com acetato de etila (x 1), as duas frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvi do em DMF, filtrado, e filtrado por HPLC preparativa, duas vezes (co luna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos. As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 452,23 [M+H]+.
Síntese de 13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,7,8,12- hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-dl[1,4,71oxadiazecina-11-carboxa- mida (2):
[00266] A uma solução de 13-metóxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,7,8,12-hexa-hidro-3H-2,8-metanopirido[1,2-dl[1,4,7loxa- diazecina-11-carboxamida (2a, 9,3 mg, 20,6 μmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado brometo de magnésio (16,2 mg, 88,0 μmol) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada em banho de 50°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada e concentrada, e o resíduo foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e HCl a 2 N (0,1 mL). Após filtração da solução, o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (co luna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos. As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 420,23 [M+Hl+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 6,93 (ddq, J = 10,8, 5,8, 2,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,43 - 4,26 (m, 2H), 4,07 (d, J = 33,0 Hz, 4H), 3,95 (dd, J = 14,9, 1,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,13 (ddd, J = 13,9, 7,5, 4,6 Hz, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,86 (s, 1H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -114,07 (p, J = 7,6 Hz), -116,55 (q, J = 8,7 Hz). Exemplo 3: Preparação de (R)- e (S)- (7R)-4,4-difluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (3-1, 3-2):
Síntese de 1-benzil-5,5-difluoropiperidina-2-carboxilato (3b):
[00267] Uma solução de ácido 1-terc-butoxicarbonil-5,5-difluoro-pi- peridina-2-carboxílico (3a, 1,999 g, 7,54 mmols) foi dissolvida em me-tanol a 0°C, e (trimetilsilil)diazometano a 2 M em dietil éter (~10 mL) foi adicionado até a cor amarela persistir. Após 15 min, ácido acético dilu ído fpi adicionado à mistura de reação até a cor amarela desaparecer, e a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo 0 a 30% de acetato de etila em hexano para fornecer 5,5-difluoropiperidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metila.
[00268] Uma solução de 5,5-difluoropiperidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metila (1,94 g, 6,93 mmols) foi dissolvida em diclorome- tano (15 mL) e HCl a 4 N em dioxano (15 mL) e agitada em temperatu ra ambiente. Após 3h, a solução foi concentrada e o resíduo foi dissol vido em solução de bicarbonato de sódio saturada e o produto foi ex traído com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (x 1), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0 a 100% de acetato de etila em hexano para fornecer 5,5-difluoropiperidina-2- carboxilato de metila.
[00269] Uma solução de 5,5-difluoropiperidina-2-carboxilato de me- tila (962 mg, 5,37 mmols) em DMF (15 mL) foi agitada em 0°C visto que hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (305 mg, 7,63 mmols) foi adicionado em porções. Após 30 minutos a 0°C, brometo de benzila (0,96 mL, 8,1 mmols) foi adicionada. Após a mistura de reação ser agi tada em 0°C durante uma hora e temperatura ambiente durante uma hora, mais 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (150 mg, 3,75 mmols) e brometo de benzila (0,5 mL, 4,20 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados em temperatura ambiente duran te 2,5 h. A mistura de reação foi extinta com HCl a 2 N (~4 mL) a 0°C e diluída com solução de bicarbonato de sódio saturada (~100 mL) antes do produto ser extraído com acetato de etila (~100 mL x 2). Os extra-tosorgânicos foram lavados com água (150 mL x 1), combinados, se-cados sobre MgSO4, filtrados, concentrados, e filtrados por cromato- grafia de coluna em sílica-gel eluindo a 0 a 100% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. EM (m/z) 270,10 [M+H]+.
Síntese de 6-azido-1-benzil-3,3-difluoroazepano (3c):
[00270] Uma solução de 1-benzil-5,5-difluoro-piperidina-2-carboxi- lato de metila (1011 mg, 3,76 mmols) em TF (10 mL) foi agitada em 0°C, visto que LiAlH4 a 1M (5 mL, 5 mmols) foi adicionado. Após 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi vigorosamente agitada a 0°C e extinta gota a gota por adição de água (0,19 mL), 15% de NaOH (0,19 mL), e água (0,57 mL), sequencialmente, e diluída com etil éter (~15 mL). Após a suspensão resultante ser vigorosamente agitada durante 30 minutos a 0°C, a mistura foi filtrada através de Celite®e o filtrado foi tratado com MgSO4 e filtrado novamente. O filtrado foi concentrado para fornecer (1-benzil-5,5-difluoropiperidin-2-il)metanol. EM (m/z) 242,10 [M+H]+.
[00271] (1-benzil-5,5-difluoro-2-piperidil)metanol (606,6 mg, 2,51 mmols) foi dissolvido em tolueno (10 mL) e cloreto de tionila (3 mL, 41,1 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em 60°C. Após 1,25 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em solução de bicarbonato de sódio saturada (~20 mL) e acetato de etila (~25 mL). Após duas frações serem separadas, a fra ção aquosa foi extraída com acetato de etila (~25 mL x 1). As frações orgânicas foram lavadas com salmoura (~20 mL x 1), combinadas, se cadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer 1-benzil-2- (clorometil)-5,5-difluoropiperidina não purificada. EM (m/z) 260,10 [M+H]+.
[00272] Cloreto não purificado e azida de sódio (187 mg, 2,88 mmols) em DMSO (4 mL) foram agitados em banho de 90°C durante 4 h e resfriados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluí da com água (~50 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (~5 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (~30 mL x 3). Os ex tratos foram lavados com água (~50 mL x 1), combinados, secados (Na2SO4), e concentrados. O resíduo foi purificado usando-se croma- tografia de coluna em sílica-gel eluindo a 0 a 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. EM (m/z) 267,06 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-4,4-difluoro-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (3d):
[00273] Uma suspensão de 6-azido-1-benzil-3,3-difluoro-azepano (323 mg, 1,21 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (49 mg) em metanol (10 mL) e HCL concentrado (0,5 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®e lavada com metanol. O filtrado e lavagens foram combi nados e concentrados completamente para obter dicloridrato de 6,6- difluoroazepan-3-amina não purificada.
[00274] Dicloridrato de 6,6-difluoroazepan-3-amina não purificada (119,9 mg, 0,54 mmols), 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (280,8 mg, 0,63 mmol), e bicarbonato de sódio (238,7 mg, 2,84 mmols) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e água (1 mL) e a solução resultante foi agitada em banho a 55°C durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. Após duas fra ções serem separadas, a fração aquosa foi extraída com acetato de etila (x 1), e as duas frações orgânicas foram lavadas com água (x 1), combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0 a 5% de metanol em diclorometano para fornecer produto parcialmente puri ficado.
[00275] O produto parcialmente purificado foi dissolvido em DMF, filtrado, e purificada por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 30-90% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 min, e a fração coletada foi secada com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 548,14 [M+H]+.
Síntese de (R)- e (S )-(7R)-4,4-difluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (3-1, 3-2)
[00276] 12-(benzilóxi)-4,4-difluoro-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (3d, 140,7 mg) foi separada em enantiômeros por uma coluna de IA de cromatografia de SFC preparativa usando cos- solvente de metanol para fornecer 47,4 mg de 3d-1 e 46,9 mg de 3d-2. Os enantiômeros separados foram dissolvidos em tolueno (0,5 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL) e agitada em temperatura ambiente du rante 30 minutos. As reações inididuais foram concentradas e o resí duo foi purificado usando-se cromatografia de coluna em sílica-gel elu- indo a 0 a 14% de metanol em diclorometano para fornecer os respec tivos compostos do título. EM (m/z) 458,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 12,34 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,02 - 6,66 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,70 (ddt, J = 14,4, 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 13,5, 4,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 13,6, 8,2 Hz, 1H), 3,89 (ddt, J = 11,8, 7,8, 3,7 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J = 31,8, 14,2, 1,9 Hz, 1H), 2,42 - 2,22 (m, 1H), 2,22 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 1H). Exemplo 4: Preparação de (R)- e (S)-(7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-4,4- difluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (4-1, 4-2):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-4,4-difluoro-1,11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (4a):
[00277] Dicloridrato de 6,6-difluoroazepan-3-amina não purificado (116,7 mg, 0,52 mmol), 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (273,2 mg, 0,64 mmol), e bicarbonato de sódio (225,7 mg, 2,69 mmols) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e água (1 mL) e a solução resultante foi agitada em banho a 55°C durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. Após as duas frações serem separadas, a fração aquosa foi extraída com acetato de etila (x 1), e as duas frações orgânicas foram lavadas com água (x 1), combi nadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0 a 5% de metanol em diclorometano para fornecer produto parcialmente purificado.
[00278] O produto parcialmente purificado foi dissolvido em DMF, filtrado, e purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 30-90% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 min, e a fração coletada foi secada com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 530,12 [M+H]+.
Síntese de (R)- e (S )-(7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-4,4-difluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]dia- zonina-10-carboxamida (4-1, 4-2):
[00279] 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-4,4-difluoro-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (4a, 133 mg) foi separada em seus enantiômeros indivi duais por uma coluna de IA de cromatografia de SFC preparativa usando cossolvente de metanol para fornecer 4a-1 e 4a-2. Os enantiô- meros separados foram dissolvidos em tolueno (0,5 mL) e ácido trifluoro- acético (3 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. As reações individuais foram concentradas e o resíduo foi purificado usando-se cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo a 0 a 14% de metanol em diclorometano para fornecer os compostos do título. EM (m/z) 440,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 12,36 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 1H), 6,94 (ddq, J = 11,0, 5,2, 2,8 Hz, 2H), 4,71 (tt, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 (dd, J = 13,5, 4,2 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H), 3,90 (td, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J = 31,8, 14,2, 1,9 Hz, 1H), 2,38 - 2,22 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 1H). Exemplo 5: Preparação de (R)- e (S)- N-(2,4-difluorobenzil)-13-hi- dróxi-1,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazecina-11-carboxamida (5-1, 5-2):
Síntese de 13-metóxi-1,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxilato de metila (5a):
[00280] Um frasconete foi carregado com azocan-3-amina (0,13 g, 1,0 mmol), bicarbonato de sódio (66 mg, 0,79 mmol), metanol (3 mL), e água (0,3 mL). 3-metóxi-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (100 mg, 0,41 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em 30°C. Após 2 h, a mistura foi concentrada até secura e filtrada por cromato- grafia de coluna rápida (hexanos/EtOAc/MeOH) para fornecer o com posto do título. EM (m/z) 321,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila- d3) δ 8,07 (s, 1H), 4,43 (ddd, J = 13,6, 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,18 (ddt, J = 7,9, 5,3, 2,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,94 (dd, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 14,5, 2,1 Hz, 1H), 2,86 (ddd, J = 14,0, 6,2, 4,2 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 15,1, 8,7, 5,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,56 (m, 6H), 1,57 - 1,45 (m, 1H).
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-13-metóxi-1,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8, 12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (5b):
[00281] 13-metóxi-1,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e NaOH a 1M (0,75 mL, 0,75 mmols) foi adicionada. Após 25 minutos, a reação foi extinta por meio da adição de HCl a 2M e concentrada até secura. O resíduo foi dissol vido em DCM (2 mL) com (2,4-difluorofenil)metanamina (54 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (0,10 mL, 0,75 mmol). HATU (114 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 15 minutos, a reação foi concentrada até secura, filtrada por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer o composto do título. EM (m/z) 432,2 [M+H]+.
Síntese de (8R)- e (8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-hidróxi-1,12-dioxo- 1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11 - carboxamida (5-1, 5-2):
[00282] N-(2,4-difluorobenzil)-13-metóxi-1,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,12- octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (43 mg) foi separada em seus enantiômeros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna IB usando cossolvente de MeOH para fornecer 5c-1 e 5c-2. Os enantiômeros separados foram dissolvi dos em DMF (0,5 mL) com cloreto de lítio (84 mg, 2,0 mmols) e agita dos a 100°C durante uma hora. As reações inididuais foram resfriadas para temperatura ambiente, diluídas com TFA aquoso, filtradas por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer os compostos do título. EM (m/z) 418,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,43 (td, J = 9,3, 8,8, 6,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,83 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,48 (tt, J = 6,1, 2,5 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J = 13,6, 8,3, 5,2 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 14,5, 2,8 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,5, 2,1 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 13,8, 6,0, 4,8 Hz, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 1,94 - 1,70 (m, 3H), 1,62 - 1,47 (m, 4H). Exemplo 6: Preparação de (7R,13R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hi- dróxi-13-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopi- rido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (7):
Síntese de (R)-3-(dibenzilamino)azepan-2-ona (7a):
[00283] (3R)-3-aminoazepan-2-ona (1,51 g, 11,8 mmols) foi combi nada com benzaldeído (3,61 mL, 35 mmols) e peneiras moleculares (4 g) em 1,2-DCE a 15°C. Triacetoxiboroidreto de sódio (7,49 g, 35,3 mmols) foi adicionado. Após agitar durante 90 minutos, a mistura foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e filtrada. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) para fornecer o com posto do título. EM (m/z) 309,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,09 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,12 (dt, J = 14,0, 6,7 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 15,3, 10,8, 5,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,96 - 1,65 (m, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H).
Síntese de (2R,3R)-N,N-dibenzil-2-metilazepan-3-amina (7b):
[00284] (3R)-3-(Dibenzilamino)azepan-2-ona (7a, 637 mg, 2,07 mmols) foram suspensos em tolueno (20 mL) com trietilamina (0,57 mL, 4,1 mmols) a 0°C. Clorotrimetilsilano (0,29 mL, 2,3 mmols) em to- lueno (3 mL) foi adicionado gota a gota. Após 5 minutos, a mistura foi aquecida para 50°C e agitada durante 3 h. A suspensão foi resfriada para 5°C e o precipitado foi removido por filtração, enxaguando poste- riormente com 1:1 hexanos:éter. O sobrenadante foi concentrado até secura e colocado sob alto vácuo durante a noite. O resíduo foi dissol-vido em éter (30 mL), resfriado para -78°C e MeLi a 1,6 M (2,84 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e mais MeLi a 1,6 M (1 mL) foi adicionado. Após 3 h, a rea ção foi resfriada para 5°C, extinta com cloreto de amônio aquoso, e diluída com bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. A camada orgânica foi removida, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura não purificada foi dissolvida em DCM (50 mL) com 5 g de pe neiras moleculares 3Â a 5°C. Após agitar durante 5 minutos, triaceto- xiboroidreto de sódio (0,88 g, 4,1 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite, aquecendo lentamente para temperatura am-biente. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e filtrada. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, con-centrada, e filtrada por cromatografia de coluna rápida (hexa- nos/EtOAc) para fornecer o composto do título. EM (m/z) 309,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,33 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 4H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,19 - 3,01 (m, 1H), 2,96 - 2,79 (m, 1H), 2,69 (dt, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 2,45 (td, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,68 (m, 3H), 1,58 - 1,38 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 - 1,11 (m, 1H).
Síntese de (7R, 13R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-metil- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (7c):
[00285] (2R,3R)-N,N-dibenzil-2-metil-azepan-3-amina (7b, 90 mg, 290 μmol) foi combinada com Pd/C (10% em peso, umidade, E101 NE/W, 155 mg) em etanol (20 mL) e agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante 120 h. A mistura foi desgaseificada com ar- gônio, filtrada através de Celite®, e HCl a 2M (2 mL) foi adicionada. A solução foi concentrada até secura para fornecer (2R,3R)-2-metila- zepan-3-amina como seu sal de cloridrato. EM (m/z) 129,2 [M+H]+.
[00286] Dicloridrato de (2R,3R)-2-Metilazepan-3-amina (58 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e água (0,5 mL) com bicarbo nato de sódio (151 mg, 1,79 mmol). 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluoro- benzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (110 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em 65°C durante 4 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada, dissolvi da em DCM, filtrada, concentrada, filtrada por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer o composto do título. EM (m/z) 508,6 [M+H]+.
Síntese de (1R,14R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidróxi-14-metil-5,8- dioxo-2,9-diazatriciclo[7,4,1,02,7]tetradeca-3,6-dieno-4-carboxamida (7):
[00287] (7R,13R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina -10-carboxamida (66 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno (1 mL) com TFA (2 mL). Após 135 minutos, a reação foi concentrada até secura, filtrada por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofiliza- da para fornecer o composto do título. A análise de HPLC quiral revelou ser uma mistura de enantiômeros. EM (m/z) 418,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,44 (td, J = 9,3, 8,8, 6,5 Hz, 1H), 7,21 - 6,78 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,44 (dt, J = 5,2, 2,2 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J = 13,3, 8,9, 7,5 Hz, 1H), 3,86 (qd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 3,21 (ddd, J = 13,3, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,89 - 1,60 (m, 1H), 1,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 7: Preparação de (7S, 13S)-12-hidróxi-13-metil-1,11-dioxo -N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopi- rido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (8):
[00288] (7S,13S)-12-hidróxi-13-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazo- nina-10-carboxamida (8) foi preparado de forma análoga (7R,13R)-N- (2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-13-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (7), começando com (S)-3-aminoazepan-2-ona e utilizando 3-(benzilóxi)-4- oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H- piran-2-carboxilato de metila. A análise de HPLC indicou uma mistura de enantiômeros. EM (m/z) 436,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,40 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,98 - 6,79 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,52 - 4,37 (m, 1H), 4,24 (ddd, J = 13,3, 8,9, 7,5 Hz, 1H), 3,86 (qd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J = 13,4, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,88 - 1,66 (m, 2H), 1,34 - 1,13 (m, 4H). Exemplo 8: Preparação de (7R,13S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-13-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (9):
Síntese de terc-butila (R)-3-(dibenzilamino)-2-metilenoazepano-1- carboxilato de (9a):
[00289] (3R)-3-(Dibenzilamino)azepan-2-ona (7a, 735 mg, 2,38 mmols) foi combinada em 1,2-DCE com trietilamina (0,66 mL, 4,77 mmols), 4-(dimetilamino)piridina (87 mg, 0,71 mmol), e Boc2O (780 mg, 3,6 mmols). A mistura foi agitada durante 3 dias a 35°C. Mais 4- (dimetilamino)piridina (291 mg, 2,38 mmols) e Boc2O (630 mg, 2,9 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em 60°C durante 4,5 h. A mistura foi resfriada para 45°C e mais Boc2O (1040 mg, 4,77 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite, resfriada para temperatura ambiente e extinta com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) para fornecer (R)-3-(dibenzilamino)-2-oxoazepano- 1-carboxilato de terc-butila. EM (m/z) 409,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 4,05 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,63 - 3,47 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 15,4, 10,4 Hz, 1H), 2,03 - 1,68 (m, 3H), 1,55 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 1,53 - 1,38 (m, 2H).
[00290] (3R)-3-(dibenzilamino)-2-oxo-azepano-1-carboxilato de terc- butila (463 mg, 1,13 mmol) foi colocado em um frasconete de fundo redondo sob argônio e uma solução de dimetil titanoceno (5% em tolu- eno/TF, 16 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em 80°C durante 75 minutos, resfriada para 15°C, e extinta com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título. EM (m/z) 407,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,37 - 7,29 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 5,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,97 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,79 (dt, J = 14,1, 4,4 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,35 (dt, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 1,95 (q, J = 16,1, 12,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,25 - 1,16 (m, 1H).
Síntese de (3R)-3-(benzilamino)-2-metil-azepano-1-carboxilato de terc- butila (9b):
[00291] (3R)-3-(dibenzilamino)-2-metileno-azepano-1-carboxilato de terc-butila (9a, 256 mg, 0,63 mmol) foi combinada em isopropanol (3 mL) com hidroperóxido de terc-butila (5-6M em decano, 214 μl) e fenil- silano (78 μl, 0,63 mmol) sob argônio. Tris(dipivaloilmetanato) manganês (34 mg, 0,056 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatu ra ambiente. Após uma hora, mais tris(dipivaloilmetanato) manganês (11 mg, 0,019 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada. Após mais 30 minutos, a reação foi concentrada, e filtrada por cromatografia de co-luna rápida (hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título como uma mistura de diastereômeros. EM (m/z) 319,3 [M+H]+.
Síntese de (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (9c):
[00292] (3R)-3-(benzilamino)-2-metil-azepano-1-carboxilato de terc- butila (138 mg, 433 μmol) foi combinada com Pd/C (10% em peso, umidade, E101 NE/W, 138 mg) em etanol (10 mL) sob uma atmosfera de gás de hidrogênio e agitada vigorosamente durante a noite. A rea ção foi filtrada através de Celite®e concentrada até secura para forne cer (3R)-3-amino-2-metil-azepano-1-carboxilato de terc-butila não puri ficada. EM (m/z) 229,0 [M+H]+. Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) e água (0,5 mL), e bicarbonato de sódio (146 mg, 1,73 mmols) foi adicionado, seguidos por 3-benzilóxi-5-[(2,4-difluorofenil) metilcar- bamoil]-4-oxo-piran-2-carboxilato de metila (186 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada em 45°C durante 5 minutos, aquecida para 65°C, e agitada durante 40 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada até secura, dissolvida em DCM, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno (4 mL), e TFA (2 mL) foi adicionado. A reação foi concentrada até secura, dissolvida em metanol (5 mL), e trietilamina (2 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 60°C e agitada durante a noite. A reação foi concentrada até secura, filtrada por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer o composto do título co mo uma mistura de diastereômeros com o isômerp principal sendo (7R,13S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-metil-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10- carboxamida. EM (m/z) 508,4 [M+H]+.
Síntese de (7R,13S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-13-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (9):
[00293] (1R)-6-benzilóxi-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-14-metil-5,8- dioxo-2,9-diazatriciclo[7,4,1,02,7]tetradeca-3,6-dieno-4-carboxamida (99 mg, 0,20 mmol) foi dissolvida em 4 mL de tolueno e 2 mL de TFA, e agitada a 30°C. Após uma hora, a reação foi concentrada, filtrada por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para for-necer o composto do título. EM (m/z) 418,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 1H), 7,09 - 6,91 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 14,3, 9,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 2H), 2,04 - 1,98 (m, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 - 1,02 (m, 1H). Exemplo 9: Preparação de (7S- e 7R-)-6,6-difluoro-12-hidróxi-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (10-1, 10-2):
Síntese de 12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (10a):
[00294] Um frasconete foi carregado com 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (350 mg, 0,78 mmol), 3-amino-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,78 mmol) e bicarbonato de sódio (131 mg, 1,56 mmol). Me- tanol (3,5 mL), água (3,5 mL) e tetra-hidrofurano de 2-metila (2 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e dividida entre HCl a 1N e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DCM e 3 mL de HCl a 4N em dioxano, e a solu ção foi agitada em temperatura ambiente durante duas hora para re mover o grupo de proteção de Boc e concentrada até secura. Ao resí duo foram adicionados 10 mL de etanol e DBU (0,47 mL, 3,12 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante 30 minutos em micro-ondas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre HCl a 1N e acetato de etila. A camada or gânica foi separada e concentrada até secura para fornecer o compos to do título. EM (m/z) 528,17 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-1,6,11 -trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5, 6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida (10b):
[00295] A uma solução de 12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (10a) (320 mg, 0,61 mmol) em DCM seco (15 mL) foi adicionado periodinano de Dess Martin e a mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. DCM foi adicio-nado e a fase orgânica foi lavada duas vezes com solução de tiossul- fato de sódio a 10%, duas vezes com NaOH a 0,5 N e com salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com metanol em DCM para forne cer o composto do título. EM (m/z) 526,28 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-6,6-difluoro-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 1O-carboxamida(10c):
[00296] A uma solução de 12-(benzilóxi)-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (10b) (200 mg de 0,38 mmol) em DCM (5 mL) resfriada a -78°C sob argônio foi adicionado Deoxo-Fluor®(1,1 mmol, 0,42 mL, 50% em tolueno) sob argônio. A mistura resultante foi agitada em -78°C e deixada gradualmente aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada a -78°C e Deoxo Fluor®(0,76 mmol, 0,28 mL, 50% em tolueno) foi adicionado sob argô- nio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia e diluída com DCM. A mistura foi resfriada em um banho de ge- lo/água e extinta gota a gota por adição de bicarbonato de sódio aquo so saturado. A mistura resultante foi agitada durante uma hora, mais bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, a agitação conti nuou durante 10 minutos até o borbulhamento cessar. A camada or gânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi con centradoaté secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatogra- fia de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano e filtrado por HPLC prepa rativa(MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizado para fornecer o composto do título. EM (m/z) 548,25 [M+H]+.
Síntese de (7S- e 7R-)-6,6-dif1uoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (10-1, 10-2):
[00297] 12-(benzilóxi)-6,6-difluoro-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (10c, 40 mg) foi separado em seus enantiômeros in-dividuais por uma coluna de IA de cromatografia de SFC preparativa usando cossolvente de MeOH para fornecer 10c-1 e 10c-2. Os enanti- ômeros separados foram dissolvidos em 0,5 mL tolueno e 1 mL de TFA e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada e filtrada por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) para fornecer os compostos do título. pico 1: EM (m/z) 458,12 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 10,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 (dt, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 15,5, 1,9 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 2,21 (s, 1H), 2,05 - 1,83 (m, 2H), 1,60 (dt, J = 34,9, 14,0 Hz, 1H), Pico 2: EM (m/z) 458,13 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 10,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,32 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 3,94 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 15,5, 2,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,71 - 1,43 (m, 1H). Exemplo 10: Preparação de 6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tri- fluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (11):
[00298] 12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (10a) (20 mg) foi dissolvida em 0,3 mL tolueno e 0,6 mL de TFA e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título. EM (m/z) 438,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 10,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 4,13 (dt, J = 13,2, 9,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 15,0, 1,6 Hz, 1H), 3,12 (dt, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,02 (td, J = 14,4, 13,5, 5,8 Hz, 1H). Exemplo 11: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-6,12-di-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (12):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (12a):
[00299] 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (12a) foi preparada similarmente ao composto 10a usan do 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila. EM (m/z) 510,23 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7, 11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxami- da (12):
[00300] O composto do título foi preparado similarmente ao com posto11 usando composto 12a. EM (m/z) 420,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 10,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 3H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,86 (td, J = 14,0, 13,0, 4,4 Hz, 2H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,04 (s, 1H). Exemplo 12: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hi- dróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (13):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-1, 11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (13a):
[00301] A uma solução de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-hi- dróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (12a, 47 mg 0,092 mmols) em DCM (3 mL) resfriada a -78°C sob argônio foi adicionado Deoxo-Fluor®(0,14 mmol, 0,05 mL, 50% em tolueno) sob argônio. A mistura resultante foi agitada em -78°C e deixada gradualmente aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada a -78°C, e Deoxo-Fluor®(0,14 mmol, 0,05 mL, 50% em tolueno) foi adicionado sob argô- nio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e diluída com DCM. A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água e a reação foi extinta gota a gota por adição de bicarbo nato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi agitada duran te uma hora e mais bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicio nado, e a agitação continuou durante 10 minutos até o borbulhamento cessar. A camada orgânica foi separada, secadas sobre Na2SO4 e fil trada. O filtrado foi concentrado até secura para fornecer o composto do título. EM (m/z) 512,22 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11 -dioxo-1,4,5, 6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida (13):
[00302] O composto do título foi preparado similarmente ao com- posto 11 usando 13a. EM (m/z) 422,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,10 - 5,03 (m, 1H), 4,98 - 4,89 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (dt, J = 13,2, 7,9 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 15,1, 2,0 Hz, 1H), 3,13 (ddd, J = 13,2, 7,1, 2,9 Hz, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 1H), 1,53 - 1,20 (m, 1H). Exemplo 13: Preparação de (6S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6,12-di- hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (6R,7S)-N-(2,4-diflu- orobenzil)-6,12-di-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (14-1, 14-2):
Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidroxiazepano-1-carbo- xilato de benzil (14b):
[00303] A uma solução de 3-amino-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (1,1 g, 4,16 mmols) e Na2CO3 (310 mg, 4,99 mmols) em dioxano (7 mL) e água (7 mL) foi adicionado Cbz-Cl (0,7 mL, 4,99 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para temperatura am biente e agitada durante 3 h. Acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de só dio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi cado por cromatografia de sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etila para fornecer o composto do título. EM (m/z) 399,26 [M+H]+.
Síntese de (S), e (R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxoazepano-1- carboxilato de benzila (14c-1 e 14c-2):
[00304] A uma solução de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidroxia- zepano-1-carboxilato de benzila (14b) (760 mg, 1,9 mmol) em 5 mL de DCM foi adicionado periodinano de Dess Martin (1,2 g, 2,8 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura am-biente. DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada duas vezes com solução de tiossulfato de sódio a 10%, duas vezes com NaOH a 0,5 M e com salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada. O re síduo foi purificado por SGC eluindo com EtOAc/hexano para fornecer 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de benzi la (14c). EM (m/z) 397,53 [M+H]+. O composto 14c foi separado em enantiômeros individuais por uma coluna de IA de cromatografia de SFC preparativa usando cossolvente de MeOH para fornecer 14c-1 e 14c-2.
Síntese de ((3S,4R), e (3R, 4S)-4-hidróxi-4-metilazepan-3-il)carbamato de benzila (14d-1, 14d-2):
[00305] A um frasconete foi adicionado Grignard de metila (1,02 mL, 3,05 mmols, [3 M em Et2O]) a 0°C. Uma solução de 14c-1 ou 14c- 2 (302 mg, 0,76 mmol) em TF a 1mL foi adicionado lentamente ao mesmo tempo agitando. A reação foi deixada aquecer para temperatu ra ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com NH4Cl e extraída em acetato de etila, lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer ((3S,4R)-4-hidróxi-4-metilazepan-3-il)carbamato de ou benzil ((3R,4S)- 4-hidróxi-4-metilazepan-3-il)carbamato de benzila. EM (m/z) 413,50 [M+H]+.
[00306] O resíduo foi dissolvido em etanol absoluto e foi pulverizado sob uma atmosfera de argônio. Hidróxido de paládio (101 mg, 20% em peso de paládio) foi adicionado e a mistura foi pulverizada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm, balão). A mistura foi agitada vigoro samente durante um fim de semana e pulverizada sob uma atmosfera de argônio. Ela foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A Celi- te®foi lavada com etanol absoluto e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer os compostos do título. EM (m/z) 145,16 [M+H]+.
Síntese de (6S,7R), e (6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-6,12-di-hidróxi-6- metil-1,11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (14-1, 14-2):
[00307] Os compostos do título foram preparados similarmente ao composto 12 usando compostos 14d-1 e 14d-2. EM (m/z) 434,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 10,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,15 (dt, J = 13,0, 8,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 15,2, 3,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 15,2, 1,7 Hz, 1H), 3,10 (dt, J = 13,0, 4,8 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,23 (dt, J = 14,4, 6,5 Hz, 1H). Exemplo 14: Preparação de (6R,7S)-, e (6S, 7R)-6-fluoro-12-hidró- xi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (15-1, 15-2):
Síntese de (7S)-, e (7R)-12-(benzilóxi)-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (15a-1, 15a-2):
[00308] 12-(benzilóxi)-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (10b) (350 mg) foi separado em seus enantiômeros individuais por uma coluna de IA de cromatografia de SFC preparativa usando cossolvente de MeOH para fornecer 15a-1 e 15a-2. EM (m/z) 526,00 [M+H]+.
Síntese de (6S, 7S)-, e (6R,7R)-12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (15b-1, 15b-2):
[00309] A uma solução de 15a-1 ou 15a-2 (150 mg, 0,285 mmol) em 7 mL de metanol foi adicionado NaBH4 (21,6 mg, 0,57 mmol) a 0°C. A reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambien te. A reação foi extinta com HCl a 1N e extraída com DCM. A fase or gânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada até secura para forne cer os compostos do título. EM (m/z) 528,26 [M+H]+.
Síntese de (6R,7S)-, e (6S, 7R)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (15-1, 15-2):
[00310] Os compostos do título foram preparados de modo similar ao composto 13, usando compostos 15b-1 e 15b-2, 15-1: EM (m/z) 440,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 5,12 - 4,78 (m, 2H), 4,65 - 4,50 (m, 2H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 2H), 3,12 (ddd, J = 13,2, 7,2, 2,9 Hz, 1H), 2,19 - 1,95 (m, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,56 - 1,21 (m, 1H), 15-2: EM (m/z) 440,20 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 5,12 - 4,81 (m, 2H), 4,65 - 4,50 (m, 2H), 4,12 (dt, J = 13,3, 8,1 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,12 (ddd, J = 13,1, 7,0, 2,9 Hz, 1H), 2,22 - 1,95 (m, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,50 - 1,28 (m, 1H). Exemplo 15: Preparação de (7S)-, e (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6,6- difluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (16-1, 16-2):
Síntese de (7S)-, e (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,6,11- trioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (16a-1, 16a-2):
[00311] 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,6,11-trioxo-1,4,5,6,7, 11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxami- da (16a) foi preparada similarmente ao composto 10b usando 3-(ben- zilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (16a). EM (m/z) 508,15[M+H]+. O composto 16a foi separado em seus enantiômeros individuais por cromatografia de SFC preparati va em uma coluna OD-H usando cossolvente de IPA-NH3 para forne cer16a-1 e 16a-2.
Síntese de (7S)-, e (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6,6-difluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (16-1, 16-2):
[00312] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 10-1 e 10-2 usando 16a-1 e 16a-2, 16-1: EM (m/z) 440,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 10,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,5, 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,5, 7,6, 4,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 4,04 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 13,2, 6,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,96 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 1H), 16-2: EM (m/z) 440,27 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 10,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 10,2, 9,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 15,4, 2,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,97 (d, J = 22,4 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 35,1, 14,3 Hz, 1H). Exemplo 16: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hi- dróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopiri- do[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (17-1a) e N-(2,4-difluoroben- zil)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (17-1b, 17-2b):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-6-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazo- nina-10-carboxamida (17a-1a, 17a-2a) e 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluoro- benzil)-6-metileno-1, 11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (17a-1b, 17a-2b):
[00313] Os compostos do título foram preparados similarmente ao composto 13a usando compostos 14e-1 e 14e-2. EM (m/z) 526,16 [M+H]+. Subprodutos (17a-1b, 17a-2b) foram gerados. EM (m/z) 506,13 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-6-metil-1,11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (17-1a) e N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-6-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina -10-carboxamida (17-1b, 17-2b):
[00314] A mistura de subprodutos (17a-1a e 17a-1b, 40 mg, ~0,07 mmol) ou (17a-2a e 17a-2b) de etapas anteriores foi dissolvida em etanol absoluto (10 mL) e a solução pulverizada sob uma atmosfera de argônio. Hidróxido de paládio (20%, 11 mg) foi adicionado e a mistura foi pulverizada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm, balão). A mis tura foi agitada vigorosamente durante duas horas, pulverizada sob uma atmosfera de argônio, e filtrada através de uma almofada de Celi- te®. A Celite®foi lavada com etanol absoluto e o filtrado foi concentra do a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer os compos tos do título. Para 17-1a:MS (m/z) 436,25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 10,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,48 (m, 2H), 4,16 (q, J = 11,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 15,0, 2,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,0, 7,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,92 (dt, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 1,73 (dt, J = 19,6, 9,6 Hz, 1H), 1,49 - 1,16 (m, 4H), Para 17-1b:MS (m/z) 418,28 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 10,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 18,6 Hz, 0H), 8,43 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,63 - 4,48 (m, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 14,6, 2,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 14,4, 1,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 12,9, 6,7 Hz, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Para 17- 2b:MS (m/z) 418,24 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 10,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,08 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,70 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 17: Preparação de 12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (18):
Síntese de (E)-3-(( terc- butilsulfinil)imino)azepano-1-carboxilato de terc- butila (18a):
[00315] A uma solução de 3-oxoazepano-1-carboxilato de (0,52 g, 2,44 mmols) e 2-metilpropano-2-sulfinamida de terc-butila (0,35 g, 2,93 mmols) em TF (10 mL) foi adicionado óxido de titânio (1,03 mL, 4,91 mmols) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[00316] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL), e extinta com NaHCO3 aquoso (~5 mL). Celite®foi adicionada à mistura e o sólido foi filtrado, a massa de filtro foi lavada com acetato de etila (10 mL x 2). As lavagens combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por CombiFlash®usando EtOAc/Hexa- nos para fornecer o composto do título. EM (m/z) 317,2 [M+H]+
Síntese de 3-((terc-butilsulfinil)amino)-3-metilazepano-1-carboxilato de terc-butila (18b):
[00317] A 0°C, ao (E)-3-((terc-butilsulfinil)imino)azepano-1-carboxi- lato de terc-butila (0,15 g, 0,47 mmols) em DCM foi adicionado MeM- gBr a 3M (0,95 mL) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[00318] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lava da com NH4Cl saturada e salmoura. A mistura foi secada com MgSO4, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por colu na em sílica-gel com acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título. EM (m/z) 333,2 [M+H]+
Síntese de 3-metilazepan-3-amina (18c):
[00319] Em temperatura ambiente, HCl a 4M (0,07 mL) em dioxano foi adicionado à solução de 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-metil-azepano- 1-carboxilato de terc-butila (18b, 0,03 g, 0,1 mmol) em DCM (2 mL). Após 2h, o solvente foi removido sob vácuo, e o material não purifica do foi usado diretamente na etapa seguinte. EM (m/z) 129,2 [M+H]+
Síntese de 12-(benzilóxi)-7-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (18d):
[00320] A uma mistura de 3-metilazepan-3-amina (18c, 0,013 g, 0,1 mmols) e bicarbonato de sódio (45,07 mg, 0,54 mmol) em MeOH (2mL) e água (2 mL) foi adicionado 3-benzilóxi-4-oxo-5-[(2,4,6-trifluoro- fenil)metilcarbamoil]piran-2-carboxilato de metila (30 mg, 0,07 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em 60°C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, e secada com MgSO4, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado para fornecer o composto do título. EM (m/z) 526,2 [M+H]+
Síntese de 12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5, 6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida (18):
[00321] 12-(benzilóxi)-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (0,03 g, 0,06 mmols) foi dissolvida em tolueno (2 mL) e TFA (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em tempe ratura ambiente durante uma hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. EM (m/z) 436,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,46 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 6,74 - 6,62 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,15 - 1,7 (m, 7H) Exemplo 18: Preparação de (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tri- fluorobenzil)-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7] oxadiazonina-10-carboxamida (19):
[00322] (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,6,7, 11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxa- mida (19) foi preparada similarmante ao 12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (18) usando (S)-1,4-oxazepan-6- amina para substituir 3-metilazepan-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,35 - 6,97 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 (ddd, J = 13,1, 9,4, 7,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,78 (m, 6H). EM (m/z) 514,2 [M+H]+ Exemplo 19: Preparação de (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (20):
[00323] (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10- carboxamida (20) foi preparado similarmante ao 12-hidróxi-7-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (18) usando (R)- 1,4-oxazepan-6-amina para substituir 3-metilazepan-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,27 (ddd, J = 12,9, 9,1, 7,1 Hz, 1H), 4,16 - 3,62 (m, 6H). EM (m/z) 514,2 [M+H]+ Exemplo 20: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-11-hidróxi-1,10- dioxo-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina- 9-carboxamida (23):
[00324] Síntese de 1-(azepan-4-il)-3-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidro- piridina-2,5-dicarboxilato de dietila (23a):
[00325] Um reator foi carregado com 3-aminoazepano-1-carbo- xilato de terc-butila (588 mg, 3 mmols), NaHCO3 (576 mg, 7 mmols) em EtOH/água (9mL/6mL) e 3-(benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarbo- xilato de dietila (950 mg, 3 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 50°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[00326] Ao resíduo acima em DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em solução de dioxano (3 mL). Após 2 h em temperatura ambiente, remove-se o solvente sob vácuo para fornecer o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. EM (m/z) 442,945 [M+H]+.
Síntese de 11 -(benzilóxi)-l, 10-dioxo-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etan- opirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxilato de etila (23b):
[00327] EtOH (20 mL) e DBU (2,2 g, 15 mmols) foram adicionados ao resíduo acima. Após aquecimento para 110°C sob reator de micro ondas durante 1 h, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificada por cro- matografia de sílica-gel para fornecer o composto do título. EM (m/z) 397,113 [M+H]+.
Síntese de ácido 11-(benzilóxi)-1,10-dioxo-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6- etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxílico (23c):
[00328] Ao resíduo acima (114 mg, 0,288 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado LiOH a 2N (1 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e HCl a 1N (20 mL). A camada orgânica foi secada, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi usado na reação de etapa seguinte sem purificação. EM (m/z) 369,131 [M+H]+.
Síntese de 11 -(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,10-dioxo-1,3,4,5,6, 10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxamida (23d):
[00329] Ao resíduo acima (57 mg, 0,155 mmols) em DCM (5 mL), foram adicionados (2,4-difluorofenil)metanamina (27,4 mg, 0,17 mmol), DIPEA (60 mg, 0,46 mmols) e HATU (60,2 mg, 0,186 mmol) em tem peratura ambiente. Após uma hora, a reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi usado na etapa se-guinte. EM (m/z) 512,147 [M+H]+.
Síntese de 11 -hidróxi-1,10-dioxo-N-(2,4-difluorobenzil)-1,3,4,5,6,10- hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxamida (23):
[00330] À solução de 11-(benzilóxi)-1,10-dioxo-N-(2,4-difluoroben- zil)-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-car- boxamida (163 mg) em DCM (2 mL) , foi adicionado TFA (1 mL). Após 4 h, o solvente foi removido. O resíduo resultante foi usado, filtrado, por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título como sal de TFA. EM (m/z) 404,154 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 7,22 (ddd, J = 10,7, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 4,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,46 (m, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,42 - 2,15 (m, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,73 (d, J = 46,6 Hz, 3H). Exemplo 21: Preparação de racêmica- e (R)- ou (S)-11-hidróxi- 1,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6- etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxamida (24 e 24-1):
Síntese de 11 -hidróxi-1,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,10- hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxamida racêmi- ca (24):
[00331] 11-hidróxi-1,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,10- hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxamida racêmi- ca (24) foi sintetizada a partir de ácido 11-(benzilóxi)-1,10-dioxo-1,3,4, 5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxílico e (2,4,6-trifluorofenil)metanamina similarmente à síntese de composto 5. EM (m/z) 422,089 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 7,22 (ddd, J = 10,7, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 4,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,46 (m, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,42 - 2,15 (m, 2H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,73 (d, J = 46,6 Hz, 2H).
Síntese de (R )- ou (S)-11-hidróxi-1,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxa- mida (24-1):
[00332] (R)- ou (S)-11-(benzilóxi)-1,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-car- boxamida, pico 1 (24a-1), foi separada da 11-(benzilóxi)-1,10-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4] diazocina-9-carboxamida racêmica (24a) por separação de HPLC qui- ral (Cromatografia de SFC em uma coluna IB 4,6X100mm 5mic usan do cossolvente de MeOH(20)). O pico separado 1 foi usado para fazer 11-hidróxi-1,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro- 2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9-carboxamida (24-1). EM (m/z) 422,124 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,28 - 7,10 (m, 2H), 4,97 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 14,5, 6,1 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 14,6, 5,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,11 (dd, J = 13,5, 8,3 Hz, 1H), 2,37 - 2,21 (m, 2H), 2,00 (d, J = 40,1 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 31,2 Hz, 2H). Exemplo 22: Preparação de (7R)- e (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e racêmica (25, 25-1, 25-2):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11 -dioxo-1,4,5,6,7, 11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxami- da (25d):
[00333] 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (25d) foi sintetizada a partir de 3-(benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicar- boxilato de e terc-butila 3-aminoazepano-1-carboxilato de dietila como material de partida, seguindo um procedimento similar como composto 24a. EM (m/z) 494,181 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 - hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida racêmico (25):
[00334] A uma solução de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (25d) (5,5 mg) em tolueno (0,2 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL) em temperatura ambiente. Após 4 h, o solvente foi re movido. O resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título como sal de TFA. EM (m/z) 404,134 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,38 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 5,9, 2,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 14,7, 1,9 Hz, 1H), 3,07 (td, J = 6,6, 3,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 12,1 Hz, 1H).
Síntese de (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11 -dioxo-1,4,5, 6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida e (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11 -dioxo-1,4,5,6, 7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (25d-1, 25d-2):
[00335] (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (25d-1) como pico 1 e (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (25d-2) como pico 2 foram separados da 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida racê- mica (25d) por separação de HPLC quiral (Cromatografia de SFC em uma coluna IB 4,6X100mm 5mic usando MeOH (20) como cossolven- te). A estrutura de pico 1 foi confirmada pela síntese, partindo de (R)- azepan-3-amina.
Síntese de (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo-1,4,5,6, 7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (25-1) e (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6, 7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (25-2):
[00336] (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (25-1) e (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (25-2) foram sintetizados a partir do pico 1 e pico 2 respectiva-mente, seguindo as condições de reação como aquelas usadas para preparar o composto 25. Composto 25-1: EM (m/z) 404,186 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 10,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,38 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (tdd, J = 8,6, 2,6, 1,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 3,86 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 14,7, 1,9 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 13,1, 6,9, 3,6 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H). O composto 25-2: EM (m/z) 404,165 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,38 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,06 (ddd, J = 13,1, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,83 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 1H). Exemplo 23: Preparação de 12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida racêmica (26), (7R)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (26-1) e (7S)- 12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (26-2):
Síntese de 12-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11 - hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (26):
[00337] Ácido 12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxílico (57 mg, 0,155 mmols) foi dissolvida em DCM (2 mL) com (2,4,6-trifluorofenil) meta- namina (27 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (60 mg, 0,464 mmol). HATU (60 mg, 0,186 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente. Após racêmico 1§ção durante a noite, a reação foi concentrada até secura, filtrada por cromatografia de gel de silício para obter composto 12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (26a) MS (m/z) 512,06 [M+H]+.
[00338] O composto 12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (26a) (7 mg, 0,014 mmol) foi dissolvida em tolueno (1 mL), em seguida, seguidos pela adição de TFA (1 mL). A mistura re sultante foi agitada em ta durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, um resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto do título (26). EM (m/z) 422,091 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 4,72 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 14,7, 1,9 Hz, 1H), 3,05 (dq, J = 9,5, 3,4 Hz, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 12,7 Hz, 1H).
Síntese de (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5, 6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida (26-2) e (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (26-1):
[00339] 12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7, 11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida racêmica (26a) foi separada por separação de HPLC quiral (Cromatografia de SFC em uma coluna IB 4,6X100mm 5mic usando MeOH(20) como cossolvente) para obter compostos (7R)-12- (benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (26a-1) e (7S)-12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (26a-2)
[00340] O composto (7S)-12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (26a-2) (20 mg, 0,039 mmol) foi dissolvido em tolueno (1 mL), em seguida, seguida pela adição de TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em ta durante a noite. O solvente foi re-movido sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto do título (26-2). (MS (m/z) 422,123 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 10,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 2H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,05 (ddd, J = 11,3, 6,7, 3,6 Hz, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 3H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,10 (m, 1H).
[00341] O composto (7R)-12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (26a-1) ((20 mg, 0,039 mmol) foi dis-solvida em tolueno (1 mL), em seguida, seguida pela adição de TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em ta durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto do título (26-1). EM (m/z) 422,116 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 2H), 4,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,18 - 1,05 (m, 1H). Exemplo 24: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8,15- trioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-9-carboxamida (27):
Síntese de sal de TFA de 3-amino-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] azepin-2-ona (27a):
[00342] À solução de (2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)carbamato de terc-butila (55 mg, 0,02mmols) em DCM (3mL) foi adicionado TFA (1mL) em temperatura ambiente. Após 4 h, solvente e o TFA em excesso foram removidos para fornecer 3-amino-1,3,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona. EM (m/z) 276,676 [M+H]+.
Síntese de 7-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6,8,15-trioxo-6,8,13,14- tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (27b):
[00343] 7-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6,8,15-trioxo-6,8,13,14- tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida foi preparada de sal de TFA de 3-amino-1,3,4,5-tetra- hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona (45 mg, 0,163 mmol) e 3-(benzilóxi)-5- ((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (70mg, 0,163 mmol) seguindo o procedimento similar como no com posto25. EM (m/z) 555,034 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8,15-trioxo-6,8,13,14- tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (27):
[00344] N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8,15-trioxo-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (27) foi preparado seguido pelo mesmo procedimento que no composto 26, partindo de 7-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)- 6,8,15-trioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-9-carboxamida (11mg). EM (m/z) 465,05 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 12,1, 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,01 (m, 3H), 5,74 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H). Exemplo 25: Preparação de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2- d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (28):
Síntese de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11 -dioxo-1,3,4, 6,7,11 -hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10- carboxamida (28a):
[00345] À solução de 1,4-oxazepan-6-amina (18,9 mg, 0,16 mmol) em MeOH (6 mL) e água (1 mL), foi adicionado bicarbonato de sódio (109,6 mg, 1,3 mmol) e 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)- 4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (70 mg, 0,163 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 50°C durante a noite. A reação foi resfria da para temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi usa do na etapa seguinte sem purificação. EM (m/z) 496,016 [M+H]+.
Síntese de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo-1,3,4,6, 7,11 -hexa-hidro-2,7-metanopirido[ 1,2-d][ 1,4,7]oxadiazonina-10-carbo- xamida (28):
[00346] À solução de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11- dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazo- nina-10-carboxamida (28a) da reação acima, foram adicionados tolue- no (1 mL) e TFA (1 mL). Após 4 h em temperatura ambiente, solvente e o TFA em excesso foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissol vido em DMF e submetido à purificação de HPLC preparativa para for necer o composto do título. EM (m/z) 406,83 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,6, 6,7, 4,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,00 - 3,82 (m, 4H). Exemplo 26: Preparação de (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2- d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (29):
[00347] (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,3,4,6,7, 11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxa- mida (29) foi sintetizada a partir de (R)-1,4-oxazepan-6-amina (18,9 mg, 0,163 mmol) e 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4- oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (70 mg, 0,163 mmol) seguindo o procedimento similar como no composto (28). EM (m/z) 406,136 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 4,09 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 2H). Exemplo 27: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (30):
[00348] N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxa- mida (30) foi sintetizada a partir de 1,4-diazepan-6-amina (75,1 mg, 0,652 mmol) e 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H- piran-2-carboxilato de metila (140 mg, 0,326 mmol) seguindo um pro cedimento similar como no composto 28. EM (m/z) 405,183 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H). Exemplo 28: Preparação de 5-acetil-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hi- dróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (31):
Síntese de 5-acetil-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10- carboxamida (31):
[00349] À solução de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]t riazo- nina-10-carboxamida (30a, 26 mg, 0,053 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (27,2 mg, 0,21 mmol) e cloreto de acetila (6,2 mg, 0,079 mmol) sob resfriamento de banho de gelo. Após agitar durante 4 h, a reação foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada or gânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi usado na etapa se guinte sem purificação. EM (m/z) 537,013 [M+H]+.
[00350] 5-Acetil-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10- carboxamida (31) foi sintetizada a partir de 5-acetil-12-(benzilóxi)-N- (2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (31a) seguindo condições de desbenzilação similares como aquelas usadas para pre-parar o composto 30. EM (m/z) 447,159 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 10,6, 9,4, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddt, J = 10,0, 7,4, 1,3 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,78 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 1,86 (s, 3H). Exemplo 29: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-5- (metilsulfonil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (32):
[00351] N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-5-(metilsulfonil)-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10- carboxamida (32) foi sintetizada a partir de 12-(benzilóxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (26 mg, 0,053 mmol) seguindo o mesmo procedimento como usado para preparar o composto 31, e usando cloreto de metanossulfonila (9 mg, 0,079 mmols). EM (m/z) 483,083 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,14 - 6,96 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 4H), 3,45 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 2,88 (s, 3H). Exemplo 30: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-5- metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (33):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-metil-1,11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10- carboxamida (33):
[00352] À solução de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7] triazo- nina-10-carboxamida (24 mg, 0,049 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adici onado DIPEA (25,1 mg, 0,194 mmol) e MeI (10,3 mg, 0,073 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 4 h, a reação foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. EM (m/z) 509,11 [M+H]+.
[00353] N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carbo- xamida (33) foi sintetizada a partir de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluoroben- zil)-5-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (33a) seguindo as mesmas condições de desbenzilação como aquelas usadas para preparar o composto 30. EM (m/z) 419,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 - 8,18 (m, 2H), 7,40 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,17 (dt, J = 13,1, 8,1 Hz, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 3H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 3,28 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,27 (s, 1H). Exemplo 31: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-5- isopropil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (34):
[00354] N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-5-isopropil-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10- carboxamida (34) foi sintetizada a partir de 12-(benzilóxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (24 mg, 0,049 mmol) seguindo um procedimento similar como aquele usado para preparar o compos-to33, usando 2-iodopropano (12,38 mg, 0,073 mmol). EM (m/z) 447,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 10,40 - 10,30 (m, 1H), 8,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,81 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 7,22 (ddd, J = 10,7, 9,3, 2,6 Hz, 2H), 7,05 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 5H), 4,26 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,97 - 3,80 (m, 3H), 3,04 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 0,83 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). Exemplo 32: Preparação de (7R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (35):
[00355] (7R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (35) foi sintetizado a partir de 3-(benzilóxi)-5-((3-cloro- 2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de etila (170 mg, 0,356 mmols) e (R)-azepan-3-amina (48,7 mg, 0,427 mmol) se guindo o mesmo procedimento que aquele usado para preparar o composto 28. EM (m/z) 438,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,86 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 14,7, 1,8 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 13,2, 6,9, 3,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 7,5, 4,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 3H), 1,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 12,7 Hz, 1H). Exemplo 33: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8- dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a] [1,4]diazonina-9-carboxamida (36):
Síntese de (2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (36b):
[00356] À solução de (2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)carbamato de terc-butila (36a) (300 mg, 1,086 mmol) em TF (5 mL) foi adicionado solução de BH3-TF (6 mL, 1N, 6 mmols) em temperatura ambiente. Após agitar durante a noite, a reação foi extinta adicionan do-se MeOH e solução de água de bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgâ nica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel para fornecer (2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila. EM (m/z) 262,897 [M+H]+.
Síntese de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-amina (36c):
[00357] À solução de (2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de terc-butila (36b) (13 mg, 0,05 mmols) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (1 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, o sol-vente e o TFA em excesso foram removidos. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. EM (m/z) 162,952 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (36):
[00358] N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (36) foi sintetizado de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (30 mg, 0,07 mmol) e 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-amina seguindo o mesmo procedimento que aquele usado para preparar o composto 28. EM (m/z) 452,152 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 - 7,16 (m, 5H), 7,05 (tdd, J = 8,5, 2,7, 1,1 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,10 (s, 1H). Exemplo 34: Preparação de (12R)- e (12S)-N-(2,4-difluorobenzil)-7- hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (37-1, 37-2):
[00359] (12R)- e (12S)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo- 6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-9-carboxamida (37-1, 37-2) foram sintetizados de (R)- e (S)-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc- butila (37a-1, 37a-2, 164 mg, 0,625 mmol, para cada enantiômero), que foram separados do (2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de terc-butila racêmico (36b) por separação de HPLC qui- ral (Cromatografia de SFC em uma coluna IB 4,6X100mm 5mic usan do EtOH (15%) como cossolvente), seguindo o mesmo procedimento que aquele usado para preparar o composto 28. O pico 1 (37a-1) for nece37-1. EM (m/z) 452,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,48 - 7,21 (m, 7H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 4,91 (dq, J = 4,9, 2,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,8, 2,1 Hz, 1H), 2,79 (dtd, J = 17,3, 14,5, 9,6 Hz, 2H), 2,27 (td, J = 12,1, 11,6, 4,8 Hz, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), Pico 2 (37a-2) fornece 37-2, EM (m/z) 452,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,18 (m, 5H), 7,05 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 35: Preparação de (12R)- e (12S)-7-hidróxi-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo [e]xpirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (38-1, 38-2):
[00360] (12R)- e (12S)-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-9-carboxamida (38-1 e 38-2) foram sintetizados analogamente a 37-1 e 37-2 usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 470,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 4H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 2,81 - 2,69 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H). Exemplo 37: Preparação de (4R,7S,8S)- e (4S,7R,8R)-13-hidróxi- 1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8: 4,7-dimetanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (40-1, 40-2):
Síntese de 4-bromo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-3-ona (40a):
[00361] A uma solução de 2-azabiciclo[4,2,1]nonan-3-ona (1 g, 7,18 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado PCl5 (1,496 g, 7 mmols) em resfriamento de banho de água. Após agitar a 0 a 5°C durante uma hora, iodo (18,2 mg, 0,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de bromo (1,148 g, 7 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado a -5°C e a mistura foi agitada em tempera tura ambiente durante 1,5 h. Água gelada foi adicionada, e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL) e lavada com Na2S2O3 aquoso e salmoura. Após secagem e remoção de solvente, o resíduo foi cristalizado de DCM e hexano para fornecer o composto do título. EM (m/z) 218,1 [M+H]+.
Síntese de 4-azido-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-3-ona (40b):
[00362] Uma mistura de 4-bromo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-3-ona (40a) (330 mg, 1,513 mmol) e NaN3 (394 mg, 6 mmols) em DMF 10 mL) foi aquecida sob reator de micro-ondas a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (100 mL) e os ex tratos foram lavados com salmoura e secados, e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 4- azido-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-3-ona (40b). EM (m/z) 181,12 [M+H]+.
Síntese de ((1R,4S,6S)-3-oxo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-il)carbamato de rel- terc -butila (40c) e ((1R,4R,6S)-3-oxo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4- il)carbamato de rel- terc-butila (40d):
[00363] Um reator foi carregado com 4-azido-2-azabiciclo[4,2,1] no- nan-3-ona (40b) (500 mg, 2,775 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (1,21 g, 6 mmols) e carbono em paládio (10% em peso, umidade, 296 mg) em EtOH (30 mL) sob argônio. A mistura de reação foi colocada sob vácuo e recarregado com gás de hidrogênio. Após duas h de agi tação vigorosa, a mistura de reação foi diluída com EtOH (50 mL), fil trada através de Celite®, e lavada com acetato de etila. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer dois diastereômeros do produto, pico 1 e pico 2, pico 1, ((1R,4S,6S)-3-oxo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-il)carbamato de rel-terc- butila (40c). EM (m/z) 255,02 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ 6,10 - 5,84 (m, 2H), 4,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 14,6, 3,1 Hz, 1H), 3,10 (dddd, J = 14,8, 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,73 - 1,58 (m, 3H), 1,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). Pico 2, ((1R,4R,6S)-3-oxo-2- azabiciclo[4,2,1]nonan-4-il)carbamato de rel-terc-butila (40d). EM (m/z) 277,2 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 5,89 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 6,9, 4,5 Hz, 1H), 3,36 (ddd, J = 15,3, 7,6, 6,0 Hz, 1H), 2,76 (dt, J = 15,4, 6,5 Hz, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,75 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Síntese de rel-(1R,4S,6R)-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-amina (40f):
[00364] rel-(1R,4S,6R)-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-amina (40f) foi sintetizada a partir de ((1R,4S,6S)-3-oxo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4- il)carbamato de rel-terc-butila (40c) analogamente à síntese de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-amina (36c) de (2-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (36a).
Síntese de (4S,7R,8R)- e (4R,7S,8S)-13-(benzilóxi)-1,12-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8:4,7-dimetanopi- rido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (40g-1,40g-2):
[00365] rel-(4R,7S,8S)-13-(benzilóxi)-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8:4,7-dimetanopirido[1,2-a][1,4] diazecina-11-carboxamida (40g) foi sintetizada a partir de rel-(1R,4S, 6R)-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-amina (40f) e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila pelo mesmo procedimento como aquele usado para preparar o composto 28, seguidos por separação de HPLC quiral para fornecer pico 1 (40g- 1) e pico 2 (40g-2). EM (m/z) 538,2 [M+H]+.
Síntese de (4R,7S,8S)- e (4S,7R,8R)-13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8:4,7-dimetanopirido[1,2-a] [1,4]diazecina-11-carboxamida (40-1 e 40-2):
[00366] (4R,7S,8S)- e (4S,7R,8R)-13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8:4,7-dimetanopirido[1,2- a][1,4]diazecina-11-carboxamida (40-1, 40-2) foram sintetizados a par tir dos compostos 40h-1 e 40h-2, respectivamente, seguindo o mesmo procedimento como usado para preparar composto 28. EM (m/z) 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,55 (dd, J = 5,9, 2,8 Hz, 2H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,90 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 1H), 1,74 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 14,4 Hz, 1H). Exemplo 38: Preparação de (4S,7R,8S)- e (4R,7S,8R)-13-hidróxi- 1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro- 2,8:4,7-dimetanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (41-1 e 41-2):
[00367] (4S,7R,8S)- e (4R,7S,8R)-13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8:4,7-dimetanopirido[1,2- a][1,4]diazecina-11-carboxamida (41-1 e 41-2) foram sintetizados de ((1R,4R,6S)-3-oxo-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-il)carbamato de rel-terc- butila (40d) análogos à preparação dos compostos 40-1 e 40-2. EM (m/z) 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,05 - 2,88 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 2,19 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 13,2, 7,2 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 3,7 Hz, 1H). Exemplo 39a: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-5-hidróxi-4,6- dioxo-1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro-3,10- metanociclopropa[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-7-carboxamida (42-1):
Síntese de (1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42a):
[00368] A um frasconete de fundo redondo foi adicionado 2- aminopent-4-en-1-ol (2000 mg, 19,8 mmols), 100 mL de água, e car bonato de potássio, anidroso (2,5 g, 40 mmols). A um segundo frasco- nete de fundo redondo foram adicionados 100 mL de dioxano e cloro- formiato de benzila (3,1 mL, 22 mmols). Cada mistura foi agitada para se dissolver. A mistura de amina foi resfriada em um banho de gelo e a mistura de dioxano foi adicionada. A mistura de reação foi deixada len tamente aquecer para temperatura ambiente ao mesmo tempo em que agitando durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com NH4Cl, secadas sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título. EM (m/z) 235,9 [M+H]+.
Síntese de (1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42b):
[00369] A um frasconete de fundo redondo foram adicionados (1- hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42a, 3 g, 13 mmol) e 200 mL DCM, seguidos por periodinano de Dess Martin (6 g, 14,2 mmols). Após agitar uma hora, mais periodinano de Dess-Martin (2 g, 4,7 mmols) foi adicionado à mistura de reação e a agitação continuou du rante mais 30 minutos. A mistura foi diluída com DCM, uma solução de NaHCO3 saturado e 11 g de tiossulfato de sódio foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante cerca de 10 min e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com uma mistu ra de salmoura, água, e NaHCO3, secados sobre sulfato de sódio, e concentrados para fornecer o composto do título. EM (m/z) 234,0 [M+H]+.
Síntese de (1-(alilamino)pent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42c):
[00370] A um frasconete de fundo redondo foi adicionado (1- oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzila (6 g, 26 mmols) e TF (100 mL). Alilamina (2,1 mL, 28,3 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (8,2 g, 39 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada duran te a noite. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e a mistura extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e concen-trados a vácuo para fornecer o composto do título. EM (m/z) 275,2 [M+H]+.
Síntese de alil(2-(((benzilóxi)carbonil)amino)pent-4-en-1-il)carbamato de benzila (42d):
[00371] A um frasconete de fundo redondo foi adicionado (1- (alilamino)pent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42c, 6,3 g, 23,1 mmols), 120 mL de água, e carbonato de potássio, anidroso (2,9 g, 46,2 mmols). A um segundo frasconete de fundo redondo foram adici onados 120 mL de dioxano e cloroformiato de benzila (3,6 mL, 25,4 mmols). Cada mistura foi agitada para se dissolver. A mistura de ami na foi resfriada em um banho de gelo e a mistura de dioxano foi adici onada. A mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para tem peratura ambiente ao mesmo tempo em que agitando durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com NH4Cl, secados sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel para fornecer o composto do título. EM (m/z) 409,7 [M+H]+.
Síntese de benzil-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)azepano-1-carboxilato (42e-1 e 42e-2):
[00372] A um frasconete de fundo redondo foi adicionado alil(2- (((benzilóxi)carbonil)amino)pent-4-en-1-il)carbamato de benzila (42d, 6,3 mg, 16 mmols), DCM (400 mL), e dicloreto de rutênio (IV) de bis(triciclo-hexilfosfina)benzilidina (Grubbs Catalyst™ 1st Generation) (500 mg, 0,6 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado por croma- tografia de sílica-gel. A mistura de enantiõmeros foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna Chiralcel®OJ-H usando cossolvente de MeOH para forne cer42e-1 (pico 1) e 42e-2 (pico 2). EM (m/z) 381,5 [M+H]+.
Síntese de 5-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0]octano-3- carboxilato de benzila (42f-1):
[00373] A um frasconete de três gargalos foram adicionados 42e-1 (626 mg, 1,6 mmol) e DCM (3 mL). A mistura resultante foi resfriada para 0°C, e dietilzinco a 1M em hexano (3,46 mL) foi adicionado len tamente, seguido por adição lenta de diiodometano (0,5 mL, 6,6 mmols). A mistura de reação foi agitada em 0°C durante 10 min, e uma segunda carga de dietilzinco e diiodometano foi adicionada. A mistura foi agitada em 0°C durante duas horas, removida do banho de gelo e agitada mais duas horas. Uma terceira carga de dietilzinco e diiodome tano foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com água e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgâ nicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título. EM (m/z) 395,3 [M+H]+.
Síntese de 5-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-4,6-dioxo- 1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro-3,10-metanociclopropa[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-7-carboxamida (42h-1):
[00374] A um frasconete de fundo redondo foram adicionados 42f-1 (200 mg, 0,5 mmol), etanol (20 mL), e carga de 10% em peso de palá dio em carbono (base seca), pó de carbono matriz, suporte úmido (216 mg, 0,2 mmol). A mistura foi pulverizada com N2, e um balão de H2 foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite, filtrada sobre Celite®, e concentrada. O resíduo foi combinado com 3- benzilóxi-5-[(2,4-difluorofenil)metilcarbamoil]-4-oxo-piran-2-carboxilato de metila (108,9 mg, 0,5 mmol), NaHCO3 (85 mg, 1 mmol), e MeOH (3 mL). A mistura foi agitada em 70°C durante aproximadamente 4 h até a ciclização ser completa. Os sólidos foram filtrados e a solução con-centrada. O resíduo foi dissolvido em DMF/água/TFA e filtrado por HPLC para fornecer o diastereômero principal do composto do título. EM (m/z) 506,2 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-5-hidróxi-4,6-dioxo- 1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro-3,10-metanociclopropa[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-7-carboxamida (42-1):
[00375] A um frasconete foram adicionados 5-(benzilóxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-4,6-dioxo-1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro-3,10- metanociclopropa[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-7-carboxamida (42h-1, 63 mg, 0,12 mmol), tolueno (2 mL), e TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada até LCMS indicar desproteção completa, concentrada, dilu ída com DMF, e filtrada por HPLC para fornecer o composto do título. EM (m/z) 416,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,59 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 1H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 1,38 - 1,07 (m, 3H), 0,49 - 0,41 (m, 1H). Exemplo 39b: Preparação de (1aS,10R,11aS)-N-(2,4- difluorobenzil)-5-hidróxi-4,6-dioxo-1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro- 3,10-metanociclopropa[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-7- carboxamida (42-2):
[00376] (1aS,10R,11aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-hidróxi-4,6-dioxo- 1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro-3,10-metanociclopropa[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-7-carboxamida (42-2) foi preparado de forma análoga ao 42-1, começando com 42e-2 (pico 2) em vez de 42e-1 (pico 1). EM (m/z) 416,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,56 - 4,50 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,67 (d, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 1,37 - 1,04 (m, 3H), 0,91 - 0,76 (m, 1H), 0,47 - 0,34 (m, 1H). Exemplo 40: Preparação de (7S)-2,4,6-trifluorobenzil 12-metóxi- 1,11-dioxo-1,3,4,5,6,11-hexa-hidro-7l3-2,7-metanopirido[2,1- c][1,4]diazonina-10-carboxilato e 12-metóxi-1,11-dioxo- 1,3,4,5,6,11-hexa-hidro-7l3-2,7-metanopirido[2,1-c][1,4]diazonina- 10-carboxilato de (7R)-2,4,6-trifluorobenzila (43-1, 43-2):
Síntese de 3-bromo-6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2- ona (43a):
[00377] A uma solução de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] azepin-2-ona (1 g, 5,58 mmols) em DCM (25 mL), pentacloreto fosfo- roso (1,16 g, 5,58 mmols) foi adicionado sob banho de resfriamento de gelo. Após a mistura de reação ser agitada durante 5 hrs, iodo (14,2 mg, 0,558 mmols) foi adicionado, seguido por bromo (0,892 g, 5,58 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para ta e foi agitada durante 1,5 hr. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa de Na2S2SO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e o solvente foi removido por eva- porador giratório. O composto do título foi cristalizado de uma mistura de DCM/acetato de etila. EM (m/z) 260 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 7,25 (td, J = 8,1, 6,3 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 9,4, 8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 9,2, 7,3 Hz, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,47 - 2,41 (m, 1H).
Síntese de 3-azido-6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2- ona (43b):
[00378] A uma solução de 3-bromo-6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- benzo[b]azepin-2-ona (43a, 109 mg, 0,422 mmols) em DMF (5 mL), azida de sódio (110 mg, 1,69 mmol) foi adicionada. Após agitar duran te 4 hr a 60°C, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e o solvente removido por evaporador giratório. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título. EM (m/z) 221 [M+H]+.
Síntese de (6-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de terc-butila (43c):
[00379] A uma solução de 3-azido-6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- benzo[b]azepin-2-ona (43b, 880 mg, 4 mmols) em TF (30 mL), dicar- bonato de di-terc-butila (1,308 g, 5,99 mmols) e Pd/C a 10% (425 mg) foram adicionados, em seguida, a mistura foi pulverizada sob uma at-mosfera de hidrogênio (pressão por balão). Após a reação ser agitada durante duas horas, ela foi filtrada através de uma almofada de Celite® e lavada com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado em evapora- dor giratório. O resíduo foi purificado por silica-gel coluna, fornecendo o composto do título. EM (m/z) 317,1 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 7,00 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 14,0, 6,3 Hz, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
Síntese de (S)-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de e (R)-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)carbamato de terc-butila (43d-1 e 43d-2):
[00380] A uma solução de (6-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (43c, 800 mg, 2,72 mmols) em TF (30 mL), solução de BH3-TF (1 N, 13 mL) foi adiciona da em temperatura ambiente. Após a reação ser agitada durante a noi te, a reação foi extinta com MeOH (1 mL) e solução aquosa de bicar bonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por silica-gel coluna, para fornecer (6-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b] azepin-3-il)carbamato de terc-butila (43d). EM (m/z) 281,2 [M+H]+.
[00381] 43d foi separado em enantiômeros individuais por HPLC quiral (Cromatografia de SFC em uma coluna IB 4,6X100mm 5mic usando EtOH (15%) como cossolvente) para fornecer os compostos do título.
Síntese de (S)-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-amina e (R)-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-amina (43e-1 e 43e-2)
[00382] A uma solução de (S)-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato ou (R)-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato (65 mg, 0,232 mmol) em DCM (5 mL), TFA (1 mL) foi adicionado em ta. Após 2 hr, o solvente e o TFA em excesso foi removido por evaporador giratório para fornecer os com-postos do título (43e-1 ou 43e-2), que foram realizados na etapa se-guinte, sem outra purificação. EM (m/z) 181,2 [M+H]+.
Síntese de (S)-3-(benzilóxi)-1-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di- hidropiridina-2-carboxilato de metila e (R)-3-(benzilóxi)-1-(6-fluoro- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di-hidropiridina-2-carboxilato (43f-1 e 43f- 2):
[00383] A uma solução de (S)-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-amina ou (R)-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b] azepin-3-amina (43e-1 ou 43e-2, 40 mg, 0,143 mmol) em MeOH/água (v/v=6/1, 3,5 mL), bicarbonato de sódio (59,9 mg, 0,713 mmol) e 3- (benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2- carboxilato de metila (60 mg, 0,134 mmol) foram adicionados. A mistu ra de reação foi agitada durante a noite a 60°C, extraída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salmoura. A camada orgânica foi se cada sobre MgSO4 e o solvente foi removido por evaporador giratório, para fornecer os compostos do título (43f-1 ou 43f-2), que foram reali zados na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 610,2 [M+H]+. Síntese de mistura de (12S)-7-(benzilóxi)-1-fluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][ 1,4]diazonina-9-carboxamida e (12S)-1-fluoro-7-metóxi-6,8- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida, e (12R)-7- (benzilóxi)-1-fluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida e(12R)-1-fluoro-7-metóxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (mistura de 43g-1 e 43h-1) e (mistura de 43g-2 e 43h-2):
[00384] A uma solução de material bruto de 5-(2,4,6- trifluorobenzil)3-(benzilóxi)-1-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-2,5-dicarboxilato de (S)- ou (R)-2-metila (43f-1 ou 43f-2, 80 mg de 0,131 mmol) em MeOH (6 mL), solução aquosa de LiOH (2 N, 2 mL) foi adicionada. Após a rea ção ser agitada durante 2 hr, o solvente foi removido e extraído com acetato de etila (100 mL). Após a camada orgânica ser secada sobre MgSO4, o solvente foi removido por evaporador giratório fornecendo os compostos do título (mistura de 43g-1 e 43h-1 ou mistura de 43g-2 e 43h-2), que foram tomados em material bruto, sem outra purificação. 43g-1, 43g-2: EM (m/z) 578,2 [M+H]+. 43h-1, 43h-2: EM (m/z) 501,2 [M+H]+.
Síntese de (12S)-1-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][ 1,4] diazo- nina-9-carboxamida e (12R)-1-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (43-1 e 43-2):
[00385] À mistura de (12S)-7-(benzilóxi)-1-fluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida com 1-fluoro-7-metóxi-6,8-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo [e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (43g-1/43h-1,198 mg, 0,343 mmol) ou (12R)-7-(benzilóxi)-1-fluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida com 1-fluoro-7-metóxi-6,8-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (43g-2/43h- 2, 98 mg, 0,17 mmol) em DMF (6 mL), LiCl (10 eq.) foi adicionada. Após agitar a 105°C durante 1,5 hr, a mistura de reação foi filtrada, e purificada por HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A), eluindo com 15-80% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) durante 15 min, para fornecer os compostos do título (43-1 ou 43-2).
[00386] 43-1: EM (m/z) 488,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 6,1 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 8,3, 3,5 Hz, 4H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 14,9, 2,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 17,0, 9,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,9, 9,2 Hz, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H).
[00387] 43-2: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,33 (td, J = 8,1, 6,1 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 8,4, 4,0 Hz, 3H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,5, 10,1 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,9, 9,2 Hz, 1H), 2,35 (q, J = 7,7, 7,0 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Exemplo 41: Preparação de (8R,Z)-N-(2,4-difluorobenzil)-13- hidróxi-1,12-dioxo-1,3,4,7,8,12-hexa-hidro-2,8-metanopirido[1,2- a][1,4]diazecina-11-carboxamida e (8S,Z)-N-(2,4-difluorobenzil)-13- hidróxi-1,12-dioxo-1,3,4,7,8,12-hexa-hidro-2,8-metanopirido[1,2- a][1,4]diazecina-11-carboxamida (44-1 e 44-2):
Síntese de (R,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8-tetra-hidroazo- cina-1(2H)-carboxilato de benzila e (S,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)-3,4,7,8-tetra-hidroazocina-1(2H)-carboxilato (44a-1 e 44a-2)
[00388] Os compostos do título foram sintetizados de 2-aminopent- 4-en-1-ol de uma maneira análoga a 42e-1 e 42e-2, exceto que 42-b foi reagido com but-3-en-1-amina no lugar de alilamina. 44a-1: EM (m/z) 395,2 [M+H]+. 44b-1: EM (m/z) 395,2 [M+H]+.
Síntese de (R,Z)- e (S,Z)-1,2,3,4,7,8-hexa-hidroazocin-3-amina (44b-1 e 44b-2)
[00389] A um frasconete foi adicionado (R,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil) amino)-3,4,7,8-tetra-hidroazocina-1(2H)-carboxilato de benzila ou (S,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8-tetra-hidroazocina-1(2H)- carboxilato (44a-1 ou 44a-2, 500 mg, 1,3 mmol) e HCl a 4 N em dioxa no (6,3 mL, 25 mmols). A reação foi agitada em 95°C durante a noite, resfriada para ta, e concentrada, para fornecer os compostos do título (44b-1 ou 44b-2), que foram usados subsequentemente sem outra pu rificação. EM (m/z) 127,2 [M+H]+.
Síntese de (8R,Z)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-hidróxi-1,12-dioxo-1,3,4,7, 8,12-hexa-hidro-2,8-metanopirido[ 1,2-a ][ 1,4]diazecina-11 -carboxamida e (8S,Z)-N-(2,4-difluorobenzil)-13-hidróxi-1,12-dioxo-1,3,4,7,8,12-hexa- hidro-2,8-metanopirido[1,2-a ][1,4]diazecina-11 -carboxamida (44-1 e 44-2)
[00390] Os compostos do título foram sintetizados de (R,Z)- 1,2,3,4,7,8-hexa-hidroazocin-3-amina ou (S,Z)-1,2,3,4,7,8-hexa-hidro- azocin-3-amina (44b-1 ou 44b-2, 18,9 mg, 0,163 mmol) e 3-(benzilóxi)- 5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de etila (70 mg, 0,163 mmol) seguindo um procedimento similar ao procedi mento para preparação de composto 28,
[00391] 44-1: EM (m/z) 416,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ10,71 - 10,56 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,38 (q, 1H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 6,05 (q, 1H), 5,71 (q, 1H), 4,76 - 4,61 (m, 2H), 4,55 (ddd, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,52 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H).
[00392] 44-2: EM (m/z) 416,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,66 - 10,51 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,38 (q, 1H), 6,84 (q, 2H), 6,05 (q, 1H), 5,71 (q, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 2H), 4,56 (ddd, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,53 - 2,45 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 1H). Exemplo 42: Preparação de (12S)-1-cloro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)- 1-cloro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (45-1 e 45-2):
[00393] Os compostos do título foram preparados similarmente ao 43-1 e 43-2, usando 6-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2- ona no lugar de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona.
[00394] 45-1: EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 15,0, 1,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 14,7, 2,2 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 17,1, 9,7, 2,3 Hz, 1H), 2,86 (ddd, J = 15,8, 10,3, 5,6 Hz, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,06 (dd, J = 13,4, 6,9 Hz, 1H).
[00395] 45-2: EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 14,7, 2,2 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 17,2, 9,8, 2,3 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,8, 9,2 Hz, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,04 (q, J = 13,0, 9,4 Hz, 1H). Exemplo 43: Preparação de (12S)-4-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)- 4-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (46-1 e 46-2):
Síntese de (S)- e (R)-3-(benzilóxi)-1-(9-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di- hidropiridina-2-carboxilato de metila (46a-1 e 46a-2):
[00396] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar a (S)-3-(benzilóxi)-1-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b] azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di-hidropiridi- na-2-carboxilato de metila e (R)-3-(benzilóxi)-1-(6-fluoro-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)- 1,4-di-hidropiridina-2-carboxilato (43f-1 e 43f-2) usando 9-fluoro-1,3,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona no lugar de 6-fluoro-1,3,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona.
Síntese de (12S)-7-(benzilóxi)-4-fluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4] diazonina-9-carboxamida e (12R)-7-(benzilóxi)-4-fluoro-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (46b-1 e 46b-2):
[00397] A uma solução de (S)-3-(benzilóxi)-1-(9-fluoro-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)- 1,4-di-hidropiridina-2-carboxilato de metila ou (R)-3-(benzilóxi)-1-(9- fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di-hidropiridina-2-carboxilato (46a-1 ou 46a-2, 80 mg, 0,13 mmol) em MeOH (20 mL), LiOH (2 N, 4 mL) foi adi-cionado em ta. Após aquecimento para 50°C e agitação durante duas horas, uma solução de ácido cítrico (5% em água) foi adicionada e a reação foi extraída com acetato de etila (100 mL). A remoção do sol vente fornece ácido (S)-3-(benzilóxi)-1-(9-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b] azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di- hidropiridina-2-carboxílico ou ácido (R)-3-(benzilóxi)-1-(9-fluoro- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di-hidropiridina-2-carboxílico, que foi usa do na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 596,2 [M+H]+.
[00398] A uma solução de ácido (S)-3-(benzilóxi)-1-(9-fluoro-2,3,4, 5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-1,4-di-hidropiridina-2-carboxílico ou ácido (R)-3-(benzilóxi)- 1-(9-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di-hidropiridina-2-carboxílico em DCM (5 mL), DIPEA (39 mg, 0,302 mmols) e HATU (86,1 mg, 0,227 mmols) foram adicionados em ta. Após 1 hr, a mistura de reação foi purificada por coluna de sílica-gel obtida com acetato de etila para fornecer os compostos do título (46b-1 ou 46b-2). EM (m/z) 578,2 [M+H]+.
Síntese de (12S)-4-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][ 1,4] diazo- nina-9-carboxamida e (12R)-4-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e] pirido [1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (46-1 e 46-2):
[00399] A uma solução de (12S)-7-(benzilóxi)-4-fluoro-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida ou (12R)-7-(benzilóxi)-4- fluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H- 5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (46b-1 ou 46b-2, 80 mg, 0,13 mmols) em tolueno (4 mL), TFA (1 mL) foi adi cionado em ta. Após agitar durante a noite, o solvente e o TFA em ex cesso foi removido por evaporação giratória, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer os compostos do título.
[00400] 46-1: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,03 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,9, 2,0 Hz, 1H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 2,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
[00401] 46-2: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,05 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,8, 7,8 Hz, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H). Exemplo 44: Preparação de (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida e (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (47-1 e 47-2):
[00402] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira análoga a 44-1 e 44-2, usando benzil-3-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)azepano-1-carboxilato (42e-1 ou 42e-2) em vez de (R,Z)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8-tetra-hidroazocina-1(2H)- ou (S,Z)- 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8-tetra-hidroazocina-1(2H)- carboxilato de benzila (44a-1 ou 44a-2).
[00403] 47-1: EM (m/z) 402,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitri- la-d3) δ 10,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,60 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 6,90 (m, 2H), 5,79 - 5,50 (m, 2H), 5,17 - 4,87 (m, 1H), 4,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 3,14 - 2,86 (m, 1H), 2,61 - 2,34 (m, 1H), 2,15 - 2,13 (m, 1H).
[00404] 47-1: EM (m/z) 402,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitri- la-d3) δ 10,37 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,43 (td, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 2H), 5,69 - 5,54 (m, 2H), 4,96 (dd, J = 18,1, 3,2 Hz, 1H), 4,79 (ddt, J = 9,1, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,11 - 2,93 (m, 1H), 2,50 - 2,36 (m, 1H). Exemplo 45: Preparação de (12S)-2-cloro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)- 2-cloro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (48-1 e 48-2):
[00405] Os compostos do título foram preparados de uma maneira análoga a 43-1 e 43-2, usando 7-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] azepin-2-ona no lugar de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] aze- pin-2-ona.
[00406] 48-1: EM (m/z) 505,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,30 - 7,04 (m, 2H), 4,89 (td, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,64 (m, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 1,98 (m, 1H).
[00407] 48-2: EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 14,7, 2,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,07 (d, J = 10,2 Hz, 2H). Exemplo 46: Preparação de (12S)-2-cloro-N-(2,4-difluorobenzil)-7- hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)-2-cloro-N-(2,4- difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (49-1 e
[00408] Os compostos do título foram preparados de uma maneira análoga a 43-1 e 43-2, usando 7-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- benzo[b]azepin-2-ona no lugar de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- benzo[b]azepin-2-ona, e 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)- 4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo- 5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila.
[00409] 49-1: EM (m/z) 487,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,55 - 7,33 (m, 4H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 1H), 4,97 - 4,83 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 2,97 - 2,59 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
[00410] 49-2: EM (m/z) 486,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,26 (ddd, J = 10,5, 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (tt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 4,91 (dq, J = 5,0, 2,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 2,86 (ddd, J = 16,8, 9,3, 3,1 Hz, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H). Exemplo 47: Preparação de (12S)-2,3-difluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)- 2,3-difluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14- tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (50-1 e 50-2):
Síntese de 7,8-difluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona (50a):
[00411] A uma solução de 6,7-difluoro-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)- ona (1 g, 5,49 mmols) em ácido metano sulfônico (7 mL), azida de só dio (428 mg, 6,59 mmols) foi adicionado em três porções em um ba nho de resfriamento de gelo durante 15 min. Após 30 min, água (100 mL) foi adicionada e o produto precipitou-se da solução. O sólido foi lavado com água e secado, para fornecer o composto do título (50a). EM (m/z) 198 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,88 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 10,4, 8,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
Síntese de (12R)-7-(benzilóxi)-2,3-difluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][ 1,4]diazonina-9-carboxamida e (12S)-7-(benzilóxi)-2,3-difluoro- 6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (50b-1 e 50b-2):
[00412] Os compostos do título foram preparados de uma maneira análoga a 43g-1 e 43g-2, usando 7,8-difluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- benzo[b]azepin-2-ona (50a) em vez de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- benzo[b]azepin-2-ona.
Síntese de (12S)-2,3-difluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][ 1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)-2,3-difluoro-7-hidróxi-6,8- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (50-1 e 50 2):
[00413] Os compostos do título foram preparados de uma maneira análoga a 46-1 e 46-2, usando (12R)-7-(benzilóxi)-2,3-difluoro-6,8- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida ou (12S)-7- (benzilóxi)-2,3-difluoro-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14- tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (50b-1 ou 50b-2) em vez de (S)- ou (R)-3-(benzilóxi)-1- (9-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-1,4-di-hidropiridina-2-carboxilato (46a-1 ou 46a-2).
[00414] 50-1: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
[00415] 50-2: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 11,6, 8,5 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H). Exemplo 48: Preparação de (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (51):
[00416] A uma solução de ácido (7S)-12-metóxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxílico (39a, 100 mg, 0,31 mmol), (3-cloro-2,4-difluorofenil) meta- namina (82 mg, 0,46 mmol), e trietilamina (0,128 mL, 0,924 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (152 mg, 0,400 mmols). A mistura foi agitada em ta durante 15 min, em seguida, a camada orgânica foi en xaguada com 3 x HCl a 1 M, 3 x NaOH a 1 M, e 1 x NaHCO3 aquoso saturado, Os materiais orgânicos foram secados sobre sulfato de só dio, filtrados e concentrados até secura. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e cloreto de lítio (261 mg, 6,16 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em 100°C durante 30 minutos, em seguida, resfria da para temperatura ambiente, diluída com TFA aquoso, filtrada por HPLC preparativa (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer o composto do título (51). EM (m/z) 438,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 4,73 - 4,53 (m, 3H), 4,24 (ddd, J = 13,3, 9,3, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 14,7, 1,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 14,8, 1,8 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 13,3, 7,2, 2,7 Hz, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 3H), 1,89 - 1,59 (m, 2H), 1,38 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 49: Preparação de (3R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, (3S,7R)-N-(2,4- difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, (3R,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida, e (3S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3- metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (52-1, 52-2, 52-3, e 52-4):
Síntese de 7-metilazepan-2-ona (52a):
[00417] O composto do título foi preparado de uma maneira análo ga a 50a, usando 2-metilciclo-hexanona no lugar de 6,7-difluoro-3,4-di- hidronaftalen-1(2H)-ona. EM (m/z) 171,74 [M+H-C4H8]+.
Síntese de ((sin)- e (trans)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de terc- butila (52b-1 e 52b-2)
[00418] Os compostos do título foram preparados de uma maneira análoga a 43c, usando 7-metilazepan-2-ona (52a) em vez de 6-fluoro- 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona. Os diastereoisômeros 52b-1 e 52b-2 foram separados por meio de coluna de cromatografia em sílica-gel. 52b-1: EM (m/z) 242,73 [M+H]+; 52b-2: EM (m/z) 242,73 [M+H]+.
Síntese de ((3S,7R)-, (3R,7S)-, (3R,7R)-, e (3S,7S )-7-metil-2- oxoazepan-3-il)carbamato de benzila (52c-1a, 52c-1b, 52c-2b, e 52c- 2b)
[00419] Uma suspensão de ((Z)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de terc-butila (52b-1, 480 mg, 1,981 mmols) em diclorometano (2 mL) foi agitada em ta, visto que HCl a 4 N em dioxano (5 mL) foi adiciona-do.Após uma hora, a mistura de reação foi concentrada e secada sob vácuo. Uma mistura do resíduo resultante, N- carbobenzoxioxissuccinimida (598,3 mg, 2,401 mmols), e carbonato de sódio (743,9 mg, 7,019 mmols) em dioxano (5 mL) e água (5 mL) foi agitada em ta. Após 18 h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (~60 mL), e lavada com água (~10 mL), e salmoura (~50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (~60 mL). As fra ções orgânicas foram lavadas com salmoura, combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel eluindo 0 a 100% de acetato de etila em hexano para obter ((Z)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila racêmi- co. EM (m/z) 276,94 [M+H]+.
[00420] ((Z)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila foi se parado em seus enantiômeros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna de AZ-H usando cossolvente de ácido eta- nol-trifluoroacético para fornecer ((3S,7R)-7-metil-2-oxoazepan-3- il)carbamato de benzila e (3R,7S)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila (52c-1a e 52c-1b).
[00421] ((3R,7R)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila e (3S,7S)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila (52c-2a, e 52c- 2b) foram preparados de uma maneira similar a partir de ((E)-7-metil- 2-oxoazepan-3-il)carbamato de (52b-2). Síntese de (3S,7R )-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida, (3R,7S )-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida, (3R,7R )-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoninaz^)zçarboxamida,_e_(3Si7S)-^-í2J4-dif!uo£ob^Zil)-12-hid£óxi- 3-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (52-1, 52-2, 52-3, e 52-4)
[00422] Uma solução de (3R,7S)-7-metil-2-oxoazepan-3- il)carbamato de benzila (52c-2b, 244 mg, ),883 mmol) em tetra- hidrofurano (6 mL) foi agitada em banho de gelo, visto que o complexo borano-TF a 1M em TF (7,1 mL, 7,1 mmols) foi adicionado. A solução foi agitada em ta. Após 2) h, a mistura de reação foi agitada em banho de gelo, diluída com acetato de etila (1) mL) e metanol (7-8 mL) foi lentamente adicionado. Após 5 min, a mistura foi concentrada a 3 mL, diluída com acetato de etila (3) mL) e lavada com bicarbonato de só dio saturado (3) mL) e água. As frações aquosas foram extraídas com acetato de etila (3) mL), as frações orgânicas foram combinadas, se-cadas sobre MgSO4, e concentradas.
[00423] A amina crua foi dissolvida em etanol (5 mL), e 1)% de pa ládio em carbono (38,8 mg) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 durante uma hora. A mistura foi filtrada através de celita, a almofada lavada com etanol, e o filtrado concen- trado para obter a diamina crua.
[00424] A mistura de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)- 4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila (385,8 mg, 0,846 mmol), a dia mina crua, e bicarbonato de sódio (171,5 mg, 2,042 mmols) em água (2 mL) e metanol (10 mL) foi agitada em ta durante a noite, e em se guida a 50°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do solvente e diluída com acetato de etila (40 mL) e salmoura (40 mL), e duas frações foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (40 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concen trada.À solução do resíduo em metanol (10 mL) foi adicionado hidró xido de lítio a 1N (5 mL) e a mistura resultante foi agitada em banho de 50°C durante uma hora. A mistura de reação foi neutralizada com HCl a 2 N (~2,5 mL), concentrada para remover metanol, e o resíduo aquoso restante foi diluído com água antes da extração com acetato de etila (40 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmou ra (x 1), combinados, secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0 a 6% de metanol em diclorometano para obter (3S,7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-3-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. EM (m/z) 508,20 [M+H]+.
[00425] (3S,7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida (238,4 mg, 0,470 mmols) foi dissolvido em tolueno (1 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL) e agitado em ta durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo 20 a 53% de acetonitrila (0,1% de ácido tri- fluoroacético) em água (0,1% de ácido trifluoroacético)) seguidos por secagem por congelamento para fornecer (3R,7S)-N-(2,4- difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (52-1).
[00426] (3S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida, (3R,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida, e (3S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-3-metil- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (52-2, 52-3, e 52-4) foram preparados de uma maneira análoga a partir de (3R,7S)-7-metil-2-oxoazepan-3- il)carbamato de benzila, (3R,7R)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila, e (3S,7S)-7-metil-2-oxoazepan-3-il)carbamato de benzila (52c-1b, 52c-2b, e 52c-2b), respectivamente.
[00427] 52-1: EM (m/z) 418,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,43 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 1H), 7,05 - 6,80 (m, 2H), 4,61 (s, 3H), 3,92 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 14,8, 2,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 2,64 (dd, J = 16,0, 7,9 Hz, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 3H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 - 1,43 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) δ -114,00 (q, J = 7,8 Hz), -116,90 (q, J = 8,8 Hz).
[00428] 52-2: EM (m/z) 418,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,43 (s, 1H), 7,41 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (q, J = 9,5, 9,1 Hz, 2H), 4,61 (s, 3H), 3,92 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 14,9, 2,6 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H),1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (s, 1H), 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) δ -113,99 (t, J = 7,9 Hz), -116,90 (q, J = 8,6 Hz).
[00429] 52-3: EM (m/z) 418,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,46 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,03 - 6,83 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,57 (ddd, J = 13,3, 8,7, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,15 (td, J = 15,9, 15,1, 8,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,85 (m, 1H), 1,74 (ddt, J = 15,4, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,52 (dt, J = 14,8, 11,1 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,23 - 1,07 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, metanol- d4) δ -78,26, -113,94 (ddd, J = 15,4, 8,7, 6,9 Hz), -116,87 (q, J = 8,4 Hz).
[00430] 52-4: EM (m/z) 418,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,46 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,84 (m, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,60 - 4,52 (m, 1H), 3,75 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 2,15 (td, J = 15,7, 14,9, 7,9 Hz, 2H), 1,93 (ddt, J = 18,8, 15,6, 4,3 Hz, 1H), 1,74 (ddt, J = 15,3, 7,7, 3,9 Hz, 1H), 1,51 (dt, J = 14,8, 11,1 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 - 1,04 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) δ -78,28, -113,93 (ddd, J = 15,4, 8,5, 6,7 Hz), - 116,86 (q, J = 8,4 Hz). Exemplo 50a: Preparação de (4R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-4- fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (4S,7S)-N- (2,4-difluorobenzil)-4-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (53-1 e 53-2) (SDS1, diastereômero 1):
Síntese de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidroxiazepano-1- carboxilato de benzila e (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5- hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (53a-1 e 53a-2):
[00431] A uma solução de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (42e-1, 6,0 g, 15,8 mmols) em TF (100 mL) a 0°C, complexo de borano dimetil sulfeto (4,5 mL, 47,3 mmols) foi adicionado. A solução foi deixada aquecer para ta, agitada durante a noite, e extinta com hidróxido de sódio a 2 M (9,5 mL) e peróxido de hidrogênio (2,7 mL, 78,9 mmols) a 0°C, agitando durante 3 hr. O peróxido foi extinto com tiossulfeto de sódio. A reação foi extraída duas vezes com EtOAc, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e filtrada por cromatografia de sílica-gel para fornecer os compostos do título (53a-1 e 53a-2), como uma mistura de regioisômeros. EM (m/z) 399,4 [M+H]+.
Síntese de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-oxoazepano-1- carboxilato de benzila (53b-1) e (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5- oxoazepano-1-carboxilato de benzila (53b-2):
[00432] A uma solução da mistura de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil) amino)-5-hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila e (3S)-3-(((benzilóxi) carbonil)amino)-6-hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (53a-1 e 53a-2, 4,2 g, 10,6 mmols) em DCM (100 mL) a 0°C, foi adicionado pe- riodinano de Dess Martin (5,4 g, 12,8 mmols). A reação foi deixada aquecer para ta, e agitada durante a noite. A reação foi extinta com sulfeto de sódio saturado e extraída duas vezes com EtOAc. A cama da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e filtrada por cromatografia de sílica-gel para fornecer 53b-1 como o isômero de eluição anterior, e 53b-2 como o posterior. 53b-1: EM (m/z) 397,3 [M+H]+; 53b-2: EM (m/z) 397,0 [M+H]+.
Síntese de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidroxiazepano-1- carboxilato de benzila (53c-1):
[00433] Uma solução de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6- oxoazepano-1-carboxilato de benzila (53b-1, 400 mg, 1 mmol) e NaBH4 (76 mg, 2 mmols) em metanol (10 mL) foi agitada em ta duran te 1 hr. Ela foi extinta com NH4Cl saturado e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (53c-1), que foi usado subsequentemente sem outra purificação. EM (m/z) 399,3 [M+H]+.
Síntese de (3S,6R)- e (3S,6S )-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6- fluoroazepano-1-carboxilato de benzila (53d-1 e 53d-2):
[00434] A uma solução de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6- fluoroazepano-1-carboxilato de benzila (53c-1, 300 mg, 0,8 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C em uma garrafa de Teflon foi lentamente adicio nado desoxoflúor (50% em tolueno, 1,4 mL, 3,8 mmols). A mistura foi deixada aquecer para ta e agitada durante a noite. A mistura foi resfri ada para 0°C, extinta com bicarbonato de sódio saturado e agitada du rante 15 minutos, antes da extração duas vezes com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada por cromatografia de sílica-gel para obter os compostos do título, estereoquimicamente determinado arbitrariamente. 53d-1: EM (m/z) 401,7 [M+H]+; 53d-2: EM (m/z) 401,7 [M+H]+.
Síntese de (3S,6R )-6-fluoroazepan-3-amina e (3S,6S )-6-fluoroazepan- 3-amina (53e-1 e 53e-2):
[00435] A uma solução de (3S,6R)-6-fluoroazepan-3-amina ou (3S,6S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoroazepano-1-carboxilato (53d-1 ou 53d-2, 82 mg, 0,2 mmol), em etanol (8 mL), foi adicionado PdOH/C (28,8 mg, 0,04 mmol). A mistura foi pulverizada com N2, e um balão de H2 foi adicionado. Ele foi agitado duas horas, em seguida, a mistura foi filtrada sobre Celite®. A mistura foi concentrada para forne- cer os compostos do título (53e-1 ou 53e-2), que foram usados subse-quentemente sem outra purificação. EM (m/z) 133,7 [M+H]+.
Síntese de (4R, 7S )-N-(2,4-difluorobenzil)-4-fluoro-12-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida e (4S,7S )-N-(2,4-difluorobenzil)-4-fluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (53-1 e 53-2):
[00436] Os compostos do título foram preparados analogamente ao 44-1 e 44-2, usando (3S,6R)-6-fluoroazepan-3-amina e (3S,6S)-6- fluoroazepan-3-amina (53e-1 e 53e-2) em vez de (R,Z)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8-tetra-hidroazocina-1(2H)- carboxilato de benzila ou (S,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8- tetra-hidroazocina-1(2H)-carboxilato de benzila (44a-2 e 44b-2).
[00437] 53-1: EM (m/z) 422,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ10,45 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 6,91 - 6,76 (m, 2H), 5,31 - 5,11 (m, 1H), 4,78 - 4,61 (m, 1H), 4,70 - 4,66 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 2,55 - 2,40 (m, 1H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,68 - 1,41 (m, 1H).
[00438] 53-2: EM (m/z) 422,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,50 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 5,13 - 4,91 (m, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 4,72 - 4,59 (m, 2H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,29 (ddd, 1H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H). Exemplo 50b: Preparação de (4S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-4- fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (4R,7S)-N- (2,4-difluorobenzil)-4-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (53-3 e 53-4):
[00439] Os compostos do título foram preparados analogamente ao 53-1 e 53-2, usando (R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (42e-2) em vez de (S)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila (42e-1).
[00440] 53-3: EM (m/z) 422,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ10,37 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 2H), 5,34 - 5,09 (m, 1H), 4,78 - 4,61 (m, 1H), 4,69 - 4,65 (m, 2H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 2,48 (dddd, 1H), 2,31 (ddt, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,55 (dddd, 1H).
[00441] 53-4: EM (m/z) 422,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,44 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 2H), 5,14 - 4,92 (m, 1H), 4,90 - 4,74 (m, 1H), 4,74 - 4,57 (m, 2H), 4,56 - 4,41 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,29 (ddd, 1H), 2,46 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,15 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 51: Preparação de (7S)-N-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-12- metóxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (54):
[00442] O composto do título foi preparado a partir de ácido 7S)-12- metóxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxílico (51a) e (2-fluoro-3-metoxifenil) meta- namina de acordo com o método descrito para o composto 51. EM (m/z) 416,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,19 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,11 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 3H), 4,25 (ddd, J = 13,3, 9,3, 7,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 4H), 3,61 (dd, J = 14,8, 1,9 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 13,3, 7,2, 2,7 Hz, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,68 (m, 2H), 1,40 - 1,15 (m, 1H). Exemplo 52: Preparação de (12S)-2-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12R)- 2-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (55-1 e 55-2):
[00443] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 50-1 e 50-2 usando 7-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] azepin-2-ona no lugar de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] aze- pin-2-ona.
[00444] 55-1: EM (m/z) 470,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,38 (td, J = 9,7, 8,8, 6,2 Hz, 2H), 7,23 (ddd, J = 9,5, 7,1, 2,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 4,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,7, 2,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 14,7, 12,0 Hz, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H).
[00445] 55-2: EM (m/z) 470 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 2H), 7,22 (ddt, J = 9,8, 5,9, 2,7 Hz, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 4,88 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 10,8, 8,3, 4,0 Hz, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H). Exemplo 53a: (5S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida e (5R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-flu- oro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (56-1 e 56-2):
[00446] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar a 53-1 e 53-2, usando (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5- oxoazepano-1-carboxilato de benzila (53b-2) em vez de (S)-3-(((ben- zilóxi)carbonil)amino)-6-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (53b-1), e a separação dos estereoisômeros como o álcool protegido por benzi la em vez de antes do acoplamento de amida.
[00447] 56-1: EM (m/z) 422,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,53 (t, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 6,88 - 6,71 (m, 2H), 5,26 - 4,99 (m, 1H), 4,73 - 4,59 (m, 3H), 4,51 (ddd, 1H), 4,10 - 3,96 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,27 (ddd, 1H), 2,57 - 2,42 (m, 2H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 2,24 - 2,05 (m, 1H).
[00448] 56-2: EM (m/z) 422,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,33 (t, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 6,92 - 6,75 (m, 2H), 5,02 - 4,84 (m, 1H), 4,74 - 4,61 (m, 2H), 4,61 - 4,48 (m, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,26 - 3,08 (m, 1H), 2,90 - 2,72 (m, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 1,94 (m, 2H). Exemplo 53b: (5S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (5R,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)- 5-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (56-3 e 56-4):
[00449] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar a 56-1 e 56-2, usando (R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (42e-2) em vez de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila (42e-1), e a separação dos estereoisômeros como o álcool protegido por benzila em vez de antes do acoplamento de amida.
[00450] 56-3: EM (m/z) 422,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,54 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 6,89 - 6,70 (m, 1H), 5,13 (dt, 1H), 4,76 - 4,62 (m, 2H), 4,60 - 4,46 (m, 2H), 4,04 (d, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,27 (ddd, 1H), 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 2,25 - 1,97 (m, 1H).
[00451] 56-4: EM (m/z) 422,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 2H), 5,08 - 4,87 (m, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,19 (dt, 1H), 2,90 - 2,72 (m, 1H), 2,40 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,13 - 1,87 (m, 1H). Exemplo 54: Preparação de (7'S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12'-hidróxi- 1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetra-hidro-3'H,7'H-espiro[ciclopropano-1,6'- [2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida e (7'R)-N- (2,4-difluorobenzil)-12'-hidróxi-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetra-hidro- 3'H,7'H-espiro[ciclopropano-1,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina]-10'-carboxamida (57-1 e 57-2): nh
Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metilenoazepano-1- carboxilato de benzila (57a):
[00452] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,44 g, 4,04 mmol) em TF anidroso (15 mL) em banho de água gelada, foi adicionado t-butóxido de potássio (368 mg, 3,28 mmols) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada em 0°C durante 30 min, em seguida em temperatura ambiente durante 10 min. Uma solu ção de 3-(benziloxicarbonilamino)-4-oxo-azepano-1-carboxilato de benzila (14c, 400 mg, 1,01 mmol) em TF (8 mL) foi adicionada. A mis tura de reação foi deixada agitar durante 1 h e salmoura foi adicionada para extinguir a reação. Ela foi extraída com acetato de etila. A cama daorgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel elu- indo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto do títu lo (57a). EM (m/z) 395,66 [M+H]+.
Síntese de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-azaspiro[2,6]nonano-6- carboxilato de benzila (57b):
[00453] Um frasconete foi carregado com uma solução de CH2I2 (1,97 g, 7,35 mmols) em tolueno anidroso (10 mL) sob argônio a 0°C. A solução de dietilzinco (5,88 mL, 5,88 mmols, 1,0 M em hexano) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 min, e uma solução de 3- (benziloxicarbonilamino)-4-metileno-azepano-1-carboxilato de benzila (57a, 290 mg, 0,735 mmols) em tolueno (10 mL) foi adicionada. A mis tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida, extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com aceta to de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (57b). EM (m/z) 409,89 [M+H]+.
Síntese de 6-azaspiro[2,6]nonan-4-amina; dicloridrato (57c):
[00454] 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-azaspiro[2,6]nonano-6- carboxilato de benzila (57b, 95 mg, 0,233 mmol) foi carregado em um frasconete de pressão de 40 mL selado. A ele foi adicionado 5 mL de HCl em dioxano (4 M). A reação foi aquecida a 95°C durante a noite, e resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi removido para for-necer o composto do título (57c). EM (m/z) 141,15 [M+H]+.
Síntese de 12'-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1',11'-dioxo-1',4',5',11'- tetra-hidro-3'H,7'H-espiro[ciclopropano-1,6'-[2,7]metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (57d):
[00455] O produto do título foi preparado de uma maneira similar a 28a usando dicloridrato de 6-azaspiro[2,6]nonan-4-amina (57c) em vez de 1,4-oxazepan-6-amina. EM (m/z) 520,20 [M+H]+.
Síntese de (7'S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12'-hidróxi-1',11'-dioxo- 1',4',5',11'-tetra-hidro-3'H,7'H-espiro[ciclopropano-1,6'-[2,7] metanopiri- do[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida e (7'R)-N-(2,4-difluorobenzil)- 12'-hidróxi-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetra-hidro-3'H,7'H-espiro [ciclopro- pano-1,6'-[2,7]metanopirido[ 1,2-a][ 1,4]diazonina]-10'-carboxamida (57 1 e 57-2):
[00456] 12'-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1',11'-dioxo-1',4',5',11'- tetra-hidro-3'H,7'H-espiro[ciclopropano-1,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina]-10'-carboxamida (57d) foi separado em seus enantiô- meros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma colu na OD-H usando cossolvente de MeOH. Os enantiômeros separados foram dissolvidos em 1 mL de tolueno e 1 mL de TFA e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. As reações foram concentra das, e filtradas por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) para fornecer os compostos do título.
[00457] 57-1: EM (m/z) 430,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,84 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (tdd, J = 8,6, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,22 (dt, J = 13,2, 8,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,6, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 14,6, 1,8 Hz, 1H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 1H), 0,77 (qt, J = 10,6, 5,8 Hz, 3H), 0,55 - 0,39 (m, 2H).
[00458] 57-2: EM (m/z) 430,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,84 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (tdd, J = 8,6, 2,6, 1,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,22 (dt, J = 13,2, 8,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,5, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 14,5, 1,8 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 13,1, 6,8, 2,5 Hz, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 1H), 0,85 - 0,70 (m, 3H), 0,52 - 0,39 (m, 2H). Exemplo 55: Preparação de (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (58):
Síntese de (S)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepin-3-amina (58a):
[00459] (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepi- na-1-carboxilato de benzila (42e-2, 648 mg, 1,70 mmol) foi dissolvido em HCl em dioxano (4 M, 8,5 mL) em um vaso de pressão. A mistura foi agi-tada em 95°C durante 3 horas, resfriada para ta, diluída com dietil éter (17 mL), e agitada durante 5 minutos. O precipitado foi coletado por filtra-ção, e enxaguado com éter adicional para fornecer o composto do título (58a), que foi usado subsequentemente sem outra purificação.
Síntese de (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo- 1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (58):
[00460] O composto do título foi preparado analogamente ao 51, usando (S)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepin-3-amina (58a) em vez de (3S)- azepan-3-amina. EM (m/z) 436,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila- d3) δ 10,42 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,58 - 7,25 (m, 1H), 7,10 (td, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 5,70 - 5,43 (m, 2H), 5,10 - 4,83 (m, 1H), 4,79 (ddt, J = 8,9, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 6,0, 1,4 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,61 (m, 2H), 3,22 - 2,94 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H). Exemplo 56: Preparação de (7S)-12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-12-hidróxi-7-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (59-1 e 59-2):
Síntese de 1-(4-metoxibenzil)azepan-3-ona (59a):
[00461] PMB-Cl (0,653 g, 4,17 mmols) seguido por DIPA (1,18 mL, 6,95 mmols) foram adicionados a uma suspensão de cloridrato de azepan-3-ona (0,52g, 3,48 mmols) em DCM (5 mL). A mistura de rea ção resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel, para fornecer o composto do título (59a). EM (m/z) 234,2 [M+H]+.
Síntese de N-(1 -(4-metoxibenzil)azepan-3-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (59b):
[00462] A uma solução de 1-(4-metoxibenzil)azepan-3-ona (59a, 0,809 g, 3,47 mmols) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,504 g, 4,16 mmols) em TF (10 mL) foi adicionado óxido de titânio (1,46 mL, 6,98 mmols) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL), e extinta com NaHCO3 aquoso (5 mL). Em seguida, Celita foi adicionada, o resíduo foi filtrado, e a massa de filtro foi lavada com acetato de etila (10 mL x 2). O solvente combinado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando EtOAc/Hexanos, para fornecer o composto do título (59b). EM (m/z) 337,2 [M+H]+.
Síntese de N-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metilazepan-3-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida (59c):
[00463] MeMgBr a 3 M (0,91 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-(1-(4-metoxibenzil)azepan-3-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (59b, 0,23 g, 0,68 mmols) em DCM a -78°C, em seguida, a mistura foi aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada com NH4Cl saturado e salmoura. A mistura foi secada sobre MgSO4, e o solvente foi retirado sob vácuo. O material bruto foi purificado por coluna em sílica-gel com acetato de etila/hexano para fornecer o com posto do título (59c). EM (m/z) 353,2 [M+H]+.
Síntese de 3-metilazepan-3-amina (59d):
[00464] O HCl a 4 M (1 mL) em dioxano foi adicionado à solução de N-(1-(4-metoxibenzil)-3-metilazepan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (59c, 0,05 g, 0,142 mmols) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante 2 h. O solvente foi removido sob vácuo, o material bruto foi dissolvido em EtOH (5 mL) e carga de 10% em pe so de paládio em carbono (base seca), pó de carbono matriz, suporte úmido (15 mg) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em tem peratura ambiente durante 1 h sob N2 para remover a quantidade de traço de S contebdo o subproduto, e em seguida o sólido segundo foi filtrado. Carga de 10% em peso de paládio em carbono (base seca), pó de carbono matriz, o suporte úmido (15 mg) foi recarregado à solu- ção e purgado com H2 (3X). Em seguida, a mistura de reação foi agi tada sob H2 durante 2 h. O sólido escuro foi filtrado e solvente foi re movido sob vácuo. O resíduo resultante foi usado diretamente para a etapa seguinte. EM (m/z) 129,2 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-7-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (59e):
[00465] A uma mistura de 3-metilazepan-3-amina (59d, 0,013 g, 0,1 mmols) e bicarbonato de sódio (45,07 mg, 0,54 mmols) em MeOH (2 mL) e H2O (2 mL), foi adicionado 3-benzilóxi-4-oxo-5-[(2,4,6- trifluorofenil)metilcarbamoil]piran-2-carboxilato de metila (30 mg, 0,07 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em 60°C du rante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, la vada com H2O e salmoura, e secada sobre MgSO4, o solvente foi re movido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por sílica-gel por croma- tografia de coluna para fornecer o composto do título (59e). EM (m/z) 526,2 [M+H]+.
Síntese de (7S)-12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida e(7R)-12-hidróxi-7-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (59-1 e 59-2):
[00466] 12-(benzilóxi)-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (59e, 0,03 g, 0,06 mmols) foi dissolvida em tolueno (2 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob vá cuo e o resíduo foi purificado por HPLC para fornecer uma mistura ra- cêmica. A mistura foi separada em seus enantiômeros por uma coluna de IA de cromatografia de SFC preparativa usando cossolvente de me- tanol para fornecer os compostos do título (59-1 e 59-2).
[00467] 59-1: EM (m/z) 436,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) 8,57 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,15 - 1,22 (m, 9H).
[00468] 59-2: EM (m/z) 436,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) 8,57 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,15 - 1,25 (m, 9H). Exemplo 57a: Preparação de (6S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6- fluoro-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (60-1):
Síntese de (3R,4S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-4-metila- zepano-1-carboxilato de benzila (60a-1) e (3R,4R)-3-(((benzilóxi) car- bonil)amino)-4-hidróxi-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60a-2):
[00469] A um frasconete foi adicionado Grignard de metila (3 M em Et2O, 1,02 mL, 3,05 mmols) a 0°C. Uma solução de (R)-3-(((benzilóxi) carbonil)amino)-4-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (14c-1, 302 mg, 0,76 mmol) em TF a 3 ml foi adicionado lentamente, a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante uma hora. Ela foi em seguida extinta com NH4Cl (solução aquosa saturada) e extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até secura. O re-síduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer os compostos do título (60a-1 e 60a- 2), com a estereoquímica arbitrariamente determinada. EM (m/z) 413,24 [M+H]+.
Síntese de (3R,4S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-fluoro-4-metilaze- pano-1-carboxilato de benzila (60b-2):
[00470] O composto do título foi preparado de uma maneira similar a 13a usando (3R,4R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-4-metila- zepano-1-carboxilato de benzila (60a-2) em vez de 12-(benzilóxi)-N- (2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (12a). EM (m/z) 415,78 [M+H]+. A estrutura foi confirmada por Cristalografia de raio X.
Síntese de (3R,4S)-4-fluoro-4-metilazepan-3-amina (60c-2):
[00471] (3R,4S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-fluoro-4-metilaze- pano-1-carboxilato de benzila (60b-2, 110 mg, 0,265 mmols) foi dissol vida em 20 mL de etanol absoluto e foi pulverizada sob uma atmosfera de argônio. A hidróxido de paládio em carbono (37,3 mg, 0,05 mmol, 20% em peso de paládio) foi adicionada e a mistura foi pulverizada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm, balão). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 dia e pulverizada sob uma atmosfera de ar- gônio. Ela foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A massa de filtro foi lavada com etanol absoluto, e o filtrado foi concentrado a vá cuo para fornecer o composto do título (60c-2). EM (m/z) 147,23 [M+H]+.
Síntese de (6S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-6-metil- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (60-1):
[00472] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 28 usando (3R,4S)-4-fluoro-4-metilazepan-3-amina (60c- 2) em vez de 1,4-oxazepan-6-amina. EM (m/z) 436,18 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 10,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,19 (dt, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 15,4, 6,3, 3,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 1,95 - 1,68 (m, 3H), 1,63 (d, J = 23,8 Hz, 3H), 1,39 (td, J = 13,8, 12,7, 5,2 Hz, 1H). Exemplo 57b: Preparação de (6S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-flu- oro-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (6R,7S)-N- (2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-car- boxamida (60-2 e 60-3):
Síntese de (3S,4R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-4-metilaze- pano-1-carboxilato de benzila e (3S,4S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 4-hidróxi-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60a-3 e 60a-4):
[00473] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar a (3R,4S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-4-metilaze- pano-1-carboxilato de benzila (60a-1) usando (S)-3-(((benzilóxi) carbo- nil)amino)-4-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (14c-2) em vez de (R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxoazepano-1-carboxilato de ben zila (14c-1). EM (m/z) 415,52 [M+H]+.
Síntese de (6S,7S)- e (6R,7S )-N-(2,4-dffluorobenzil)-6-fluoro-12- hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (60-2 e 60-3):
[00474] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar a 60-1 usando (3S,4R) 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi- 4-metilazepano-1-carboxilato de benzila ou (3S,4S)-3-(((benzilóxi) car- bonil)amino)-4-hidróxi-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60a-3 ou 60a-4) em vez de (3R,4R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi- 4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60a-2).
[00475] 60-2: EM (m/z) 436,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,80 (s, 1H), 10,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,26 (td, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 11,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 15,3, 2,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 14,9, 7,1 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 15,0, 7,6 Hz, 1H), 1,50 - 1,21 (m, 4H).
[00476] 60-3: EM (m/z) 436,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,68 (s, 1H), 10,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,6, 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,19 (dt, J = 13,1, 8,4 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 15,3, 6,3, 3,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,00 - 1,68 (m, 3H), 1,63 (d, J = 23,8 Hz, 3H), 1,49 - 1,26 (m, 1H). Exemplo 58: Preparação de (6S,7S)-6-fluoro-12-hidróxi-6-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (6R,7S)-6- fluoro-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (61-1 e 61-2):
[00477] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar ao 60-2 e 60-3 usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de 3- (benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila.
[00478] 61-1: EM (m/z) 454,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,80 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 15,0, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,0, 7,7 Hz, 1H), 2,10 (q, J = 11,4 Hz, 1H), 1,91 (dt, J = 15,6, 6,5 Hz, 1H), 1,73 (dt, J = 14,3, 6,6 Hz, 1H), 1,44 - 1,23 (m, 4H).
[00479] 61-2: EM (m/z) 454,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,63 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,18 (dt, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 15,3, 6,2, 3,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 8,3, 3,8 Hz, 1H), 1,84 (ddt, J = 33,9, 13,2, 7,2 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 23,8 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 15,3 Hz, 1H). Exemplo 59: Preparação de (7S)-N-(2,3-dicloro-4-fluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (62):
Síntese de (2,3-dicloro-4-fluorofenil)metanamina (62a)
[00480] Uma solução de NH2OH-HCl (6,95 g, 0,1 mol) e KHCO3 (5 g, 0,05 mol) em 250 mL água foi feita. 5,2 mL da solução foram lenta mente adicionados a 2,3-dicloro-4-fluorobenzaldeído (1 g, 5 mmols) em etanol (20 mL). Ela foi agitada durante 20 min, um volume igual de água foi adicionado (20 mL), e o sólido foi filtrado. O sobrenadante foi secado para fornecer oxima de (Z)-2,3-dicloro-4-fluorobenzaldeído, que foi usado no estado em que se encontra na etapa seguinte. EM (m/z) 208,1 [M+H]+.
[00481] O pó de zinco (1,3 g, 19,2 mmols) foi adicionado a uma so- lução de oxima de (Z)-2,3-dicloro-4-fluorobenzaldeído (1g, 4,8 mmols) em água (1 mL) e TFA (3 mL). A reação foi agitada durante 6 hr. Os sólidos foram filtrados, e o sobrenadante diluído com EtOAc, seguidos por NaHCO3 saturado até a mistura básica ser extraída duas vezes com EtOAc, em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o composto do título (62a) que foi realizado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 194,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,97 (s, 1H), 1,59 (s, 2H).
Síntese de (7S)-N-(2,3-dicloro-4-fluorobenzil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a ][1,4]diazonina-10- carboxamida (62)
[00482] O composto do título foi preparado analogamente ao com posto51, usando (2,3-dicloro-4-fluorofenil)metanamina (62a) em vez de (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 454,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,72 - 10,57 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,82 - 4,61 (m, 2H), 4,51 - 4,35 (m, 2H), 4,07 - 3,90 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,18 (ddd, 1H), 2,22 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,75 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 1H). Exemplo 60: Preparação de (13S)-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)- 4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H- 6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (63-1 e 63-2):
Síntese de 4-metil-N-fenetilbenzenossulfonamida (63a):
[00483] À solução agitada de 2-feniletan-1-amina (14,55 g, 120 mmols) e Et3N (33 mL, 237 mmols) em DCM (120 mL) sob argônio a 0°C, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (23,3 g, 122,2 mmols) em porções. Após adição, a reação foi agitada sob argônio a 30°C durante 7 h. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL), e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi secado sob vácuo e dissolvido em DCM (300 mL), lavado com HCl aquoso (0,5 M, 100 mL), salmoura (100 mL), secado sobre Na2SO4 anidroso e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (63a), que foi também usado sem outra purificação. EM (m/z) 276,3 [M+H]+.
Síntese de N-fenetil-N-tosilglicinato de etila (63b):
[00484] À solução agitada de 4-metil-N- fenetilbenzenossulfonamida (63a, 33,8 g, 120 mmols) em acetona (360 mL) sob argônio em temperatura ambiente foram adicionados K2CO3 (49,8 g, 360 mmols) e 2-bromoacetato de etila (15,3 mL, 138 mmols). A reação foi agitada sob argônio a 75°C durante 18 h. A mis tura de reação resfriada foi concentrada. O resíduo fori suspenso em água (150 mL) e extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4 anidroso e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (63b), que foi também usado sem outra purifica ção.EM (m/z) 362,3 [M+H]+.
Síntese de N-fenetil-N-tosilglicina (63c):
[00485] A uma mistura agitada de N-fenetil-N-tosilglicinato de etila (63b, 47,1 g, 120 mmols) em EtOH/H2O (120 mL/200 mL) em tempera tura ambiente, foi adicionado NaOH (12,0 g, 300 mmols). A suspensão resultante foi agitada em 50°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do EtOH, resfriado para 0°C, e HCl concentrado (30 mL) foi adicionado gota a gota. O precipitado só lido foi coletado por filtração, enxaguado com água (100 mL) e éter de petróleo (100 mL), dissolvido em EtOAc (500 mL), lavado com salmou ra (100 mL), secado sobre Na2SO4 anidroso, e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (63c), que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 334,2 [M+H]+.
Síntese de 3-tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona (63d):
[00486] À solução agitada de N-fenetil-N-tosilglicina (63c, 41,3 g, 120 mmols) em DCM (300 mL) sob argônio em temperatura ambiente, foram adicionados SOCl2 (43 mL, 593 mmols) e DMF (0,3 mL). A rea-çãofoi agitada sob argônio a 40°C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada até secura, e em seguida secada alto vácuo durante 30 minutos. O resíduo foi dissolvido em DCM seco (400 mL) sob argô- nio, e resfriado para -20°C. AlCl3 (56 g, 420 mmols) foi adicionado em porções. Após adição, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e em seguida a 30°C durante a noite. A mistura de reação resfriada foi despejada em HCl aquoso (6 M, 200 mL), que foi resfriado para -20°C. A mistura resultante foi extraída com DCM (200 mL, 2x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl aquoso (1 M, 200 mL), salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4 anidroso, e filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo filtrado por cromatografia de sílica-gel (20 a 50% de EtOAc/PE, em seguida, 50% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (63d). EM (m/z) 316,3 [M+H]+.
Síntese de 3-tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona (63e):
[00487] A uma suspensão agitada de 3-tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[d]azepin-1-ona (63d, 20,0 g, 63,4 mmols) em i-PrOH (630 mL) sob argônio em temperatura ambiente, foi adicionado NH4OAc (98 g, 1271 mmols). NaBH3CN (19,95 g, 317,5 mmols) fpi em seguida adicio nado em porções. A reação foi agitada sob argônio a 85°C durante a noite. A mistura de reação resfriada foi extinta com água (300 mL), se-guida por NaOH aquoso (2 M, 100 mL). A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do i-PrOH. A suspensão resultante foi diluída com DCM (200 mL), filtrada, e a massa de filtro lavada com DCM (100 mL). A massa de filtro foi dissolvida em MeOH (200 mL), e HCl aquoso (3 M, 100 mL) foi adicionado em porções com agitação em temperatura ambiente. Após adição, a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. MeOH (100 mL) foi adicionado seguidos por NaOH aquoso (2 M), até o pH igualar 11. A mistura resultante foi concentrada para remover MeOH, diluída com água (300 mL) e extraída com DCM (300 mL, 2x). Os extratos orgâni cos combinados foram filtrados através de uma almofada de Na2SO4 anidroso e concentrada para fornecer o composto do título, que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 317,3 [M+H]+.
Síntese de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina di-hidrobro- meto (63f):
[00488] Uma mistura de 3-tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] aze- pin-1-amina (63e, 11,55 g, 36,5 mmols) e HBr (33 % em peso em AcOH) (110 mL) foi agitada sob argônio a 75°C durante a noite. A mis tura de reação resfriada foi diluída com EtOAc (1 L), agitada em tem peratura ambiente durante 30 minutos e filtrada. A massa de filtro foi lavada com EtOAc (100 mL), coletada, e secada sob vácuo para for necer o composto do título (63f), que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 163,5 [M+H]+.
Síntese de 4-(benzilóxi)-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13- tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2- carboxamida (63g):
[00489] A uma suspensão de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluoro- benzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (0,20 g, 0,45 mmols) e di-hidrobrometo de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1- amina (63f, 0,145 g, 0,45 mmol) em 6:1 MeOH/H2O (14 mL) foi adicio nado NaHCO3 (0,376 g, 4,47 mmols). A suspensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e redissolvido em EtOAc e H2O. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram secados sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (25-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (63g). EM (m/z) 560,07 [M+H]+.
Síntese de (13S)-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13- tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2- carboxamida e (13R)-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-2-carboxamida (63-1 e 63-2):
[00490] 4-(benzilóxi)-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13- tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2- carboxamida (63g) foi separado em seus enantiômeros individuais por SFC preparativa em uma coluna OD-H usando 50% de cossolvente de EtOH para fornecer (13S)-4-(benzilóxi)-3,5-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida como o primeiro pico de eluição e (13R)-4-(benzilóxi)-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra- hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2- carboxamida como o segundo pico de eluição.
[00491] Os enantiômeros separados foram dissolvidos em 1:1 tolu- eno/TFA (4 mL). A mistura de reação foi deixada agitar em ta durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeCN e purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 5 a 100% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 30 minutos para fornecer os compostos do títu lo (63-1 e 63-2).
[00492] 63-1: EM (m/z) 470,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,37 - 7,12 (m, 6H), 6,02 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 14,1, 13,2, 7,4 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,6, 7,2 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 15,3, 5,5 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (tt, J = 9,4, 6,2 Hz), -112,54 (p, J = 7,2 Hz).
[00493] 63-2: EM (m/z) 470,13 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,38 - 7,14 (m, 6H), 6,02 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 14,0, 13,2, 7,3 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,7, 7,2 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (tt, J = 9,1, 6,3 Hz), -112,54 (t, J = 7,4 Hz). Exemplo 61: Preparação de (13R)-N-(2,4-difluorobenzil)-4-hidróxi- 3,5-dioxo-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a] [1,4]diazonina-2-carboxamida e (13S)-N-(2,4-difluorobenzil)-4- hidróxi-3,5-dioxo-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g] pi- rido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (64-1 e 64-2):
[00494] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar ao 63-1 e 63-2, usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lu gar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran- 2-carboxilato de metila. A separação quiral foi realizada antes da des-proteçãousando uma coluna de IA de SFC preparativa com 40% de MeOH como um cossolvente.
[00495] 64-1: EM (m/z) 452,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,45 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 5H), 7,09 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,67 - 4,51 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 15,0, 2,6 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 12,7, 5,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 12,6, 7,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,30 (p, J = 7,9 Hz), -114,92 (q, J = 8,9 Hz).
[00496] 64-2: EM (m/z) 452,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,46 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 5H), 7,10 (td, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 15,1, 2,7 Hz, 1H), 4,30 (td, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,63 (td, J = 14,2, 13,7, 7,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 12,6, 7,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 15,3, 5,5 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,30 (p, J = 7,9 Hz), -114,92 (q, J = 8,8 Hz). Exemplo 62: Preparação de (1aR,11aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7- hidróxi-6,8-dioxo-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro-1H-5,11a-metanociclo propa[h]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (1aS,11aS)-N- (2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro-1H- 5,11a-metanociclopropa[h]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (65-1 e 65-2): Legenda da Figura: alilamina - separação por sfc quiral - tolueno
Síntese de ((1R,2S)-1-(hidroximetil)-2-vinilciclopropil)carbamato de rel- terc-butila (65a)
[00497] Uma solução de ácido rel-(1R,2S)-1-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-vinilciclopropano-1-carboxílico (993,5 mg, 4,37 mmols) em metanol (20 mL) foi agitada em 0°C, visto que (trimetilsilil)diazometano a 2 M em dietil éter (7 mL) foi adicionado até a cor amarela persistir. Após 30 min, uma solução de ácido acético em metanol foi adicionado em porções até a cor amarela desaparecer. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi coevaporada com tolueno.
[00498] O resíduo bruto foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL) e agitada a 0°C, visto que hidreto de alumínio de lítio a 1M (5,8 mL, 5,8 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 30 min a 0°C, a mistura de reação foi diluída com etil éter (40 mL) e vigorosamente agitada a 0°C, visto que (0,22 mL), 15% de hidróxido de sódio (0,22 mL), e água (0,66 mL) foram sequencialmente adicionados gota a gota. Após 30 min agitando a 0°C, sulfato de sódio anidroso foi adicionado à mistura e filtrado através de celita. Após o filtrado ser concentrado, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel elu- indo com 0 a 100% de acetato de etila em hexano para obter o com posto do título (65a). EM (m/z) 157,76 [M+H-C4H8]+.
Síntese de alil(((1R,2R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-vinilciclopro- pil)metil)carbamato de rel-terc-butila (65b)
[00499] Uma solução de ((1R,2S)-1-(hidroximetil)-2-vinilciclopropil) carbamato de rel-terc-butila (65a, 627,6 mg, 2,943 mmols) em dicloro- metano (10 mL) e trietilamina (0,62 mL, 4,448 mmols) foi agitada em um banho de gelo-sal, visto que cloreto de metanossulfonila (0,26 mL, 3,359 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 30 min no banho frio, a mistura de reação foi diluída com diclorometano gelado e lavada com solução fria de bicarbonato de sódio saturada e salmoura fria. Após as frações aquosas serem extraídas com diclorometano, as frações orgâ nicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e concentradas.
[00500] O resíduo bruto foi dissolvida em acetonitrila (2 mL), e prop- 2-en-1-amina (0,2 mL, 2,666 mmols) foi adicionado à solução em ta, e agitada durante 88 h. A mistura de reação foi concentrada para remo ver a maioria da acetonitrila e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado (30 mL), antes do produto ser extraído com acetato de etila (30 mL x 2). Após os extratos serem lavados com salmoura, as frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e con-centradas para obter o produto bruto.
[00501] A uma solução da amina crua e trietilamina (1 mL, 7,174 mmols) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado dicarbonato de di- terc-butila (1,6 g, 7,14 mmols) e a solução resultante foi agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o óleo residual foi dissolvido em acetato de etila (40 mL), e lavada com água. Após a fração aquosa ser extraída com acetato de etila (40 mL), as frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em hexano para obter o composto do título (65b). EM (m/z) 352,78 [M+H]+.
Síntese de (1S,7R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0] oct-5-eno-3-carboxilato de rel-terc-butila (65c)
[00502] Uma solução de alil(((1R,2R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-vinilciclopropil)metil)carbamato de rel-terc-butila (65b, 837,7 mg, 2,377 mmols) e catalisador Grubbs 2ageração (100,89 mg, 118,98 umol) em tolueno (800 mL) foi purgado com gás de Ar durante 30 min, e agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo filtrado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 0-30% de acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (65c). EM (m/z) 324,75 [M+H]+.
Síntese de (1R,7S)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0] oct-5-eno-3-carboxilato e (1S,7R)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-aza- biciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato (65d-1 e 65d-2)
[00503] Uma solução de alil(((1R,2R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-vinilciclopropil)metil)carbamato de rel-terc-butila (65c, 677,9 mg, 2,090 mmols) em diclorometano (5,5 mL) foi agitada em 0°C, como HCl a 4 M em dioxano (5,3 mL, 21,20 mmols) foi adicionada. Após adi ção, a mistura foi agitada em ta durante uma hora, HCl a 4 N adicional em dioxano (5,3 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante duas horas, e concentrada até secura. Uma suspensão do resíduo e carbonato de sódio (1,3 g, 12,56 mmols) em dioxano (8 mL) e água (8 mL) foi agitada em 0°C, visto que cloroformiato de benzila (0,75 mL, 5,04 mmols) foi adicionado. Após agitar durante 3 h em ta, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com água (x 2). As frações aquosas foram extraídas com acetato de etila (~30 mL), e as frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 80% de acetato de etila em hexano para for necer(1R,7S)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0]oct-5- eno-3-carboxilato de rel-benzila. EM (m/z) 392,99 [M+H]+.
[00504] rel-(1R,7S)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0] oct-5-eno-3-carboxilato de benzila foi separado em seus enantiômeros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna Cell 2 usando 15% cossolvente de IPA-NH3 para fornecer os compostos do título (65d-1 e 65d-2).
Síntese de (1aR,11aR)- e (1aS,11aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi- 6,8-dioxo-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro-1H-5,11a-metanociclopropa[h] piri- do[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (65-1 e 65-2)
[00505] Uma mistura de (1R,7S)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- azabiciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato de benzila ou (1S,7R)-1- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato (65d-1 ou 65d-2, 96,4 mg, 0,246 mmols) e 20% de hidróxido de palá dio em carbono (9,9 mg) em etanol (2 mL) e acetato de etila (4 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 3 h. A mistura de reação foi fil trada através de celita, lavada com etanol, e o filtrado foi concentrado até secura para obter para obter produto hidrogenado bruto.
[00506] 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H- piran-2-carboxilato de metila (52,9 mg, 0,123 mmol) e bicarbonato de sódio (273 mg, 0,325 mmol) foram adicionados ao produto bruto, se guido por água (0,5 mL) e metanol (2,5 mL), antes da agitação a 50°C durante 17 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do solvente e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL) e salmoura (15 mL), e as frações foram separadas. A fração aquosa foi extraída com acetato de etila (15 mL), e as duas frações orgânicas foram lavadas com salmoura, combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e hidróxido de sódio a 1N (1 mL), e agitado vigorosamente a 50°C du rante 30 min. A mistura de reação resultante foi neutralizada com HCl a 1N e diluída com acetato de etila (15 mL) antes da lavagem com água (15 mL x 2). Após as frações aquosas serem extraídas com ace tato de etila (15 mL), as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas. EM (m/z) 506,16 [M+H]+.
[00507] O resíduo acima foi dissolvida em tolueno (0,2 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) antes da agitação em ta. Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 10 a 70% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) para obter os compostos do título (65-1 ou 65-2).
[00508] 65-1: EM (m/z) 416,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 7,04 - 6,81 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1H), 4,05 (dt, J = 14,9, 1,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 13,7, 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 15,0, 5,6 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,41 (dd, J = 7,8, 6,5 Hz, 1H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 1,25 (tt, J = 10,3, 5,8 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,35, -114,10 (p, J = 7,6 Hz), - 116,63 (q, J = 8,8, 8,3 Hz).
[00509] 65-2: EM (m/z) 416,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,46 (dt, J = 13,8, 3,2 Hz, 1H), 4,15 - 3,98 (m, 1H), 3,32 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 13,7, 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 9,5, 7,8 Hz, 1H), 1,82 (dtdd, J = 14,4, 12,4, 4,7, 2,0 Hz, 1H), 1,72 (dddd, J = 12,5, 5,4, 3,4, 1,7 Hz, 1H), 1,45 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 1H), 1,34 - 1,23 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,35, - 114,04 (ddd, J = 15,6, 8,8, 6,8 Hz), -116,45, -116,76 (m). Exemplo 63: Preparação de (1aR,11aR)-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-7- hidróxi-6,8-dioxo-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro-1H-5,11a-metanociclo- propa[h]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (1aS,11aS)-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro- 1H-5,11a-metanociclopropa[h]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (66-1 e 66-2):
[00510] Os compostos do título foram sintetizados analogamente a 65-1 e 65-2 usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila.
[00511] 66-1: EM (m/z) 434,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,94 - 6,72 (m, 2H), 4,68 - 4,49 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 13,7, 4,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 14,6, 1,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 13,8, 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 9,6, 7,8 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,40 (dd, J = 7,9, 6,5 Hz, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 1H), 1,24 (tt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ - 77,32, -111,22 (tt, J = 9,4, 6,2 Hz), -113,94 (t, J = 7,3 Hz).
[00512] 66-2: EM (m/z) 434,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,92 - 6,74 (m, 2H), 4,67 - 4,49 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 13,6, 4,5 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,28 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 13,8, 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,38 - 2,21 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,40 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 1H), 1,24 (tt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,37, -111,21 (tt, J = 9,0, 6,0 Hz), -113,95 (q, J = 5,8, 4,4 Hz). Exemplo 64: Preparação de N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-4-fluoro- 7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (67):
[00513] O composto do título foi preparada similarmante ao 50-2 usando 9-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona no lugar de 7,8-difluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona (50a), e 3- (benzilóxi)-5-((3-cloro-2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluoro- benzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 23,5, 8,2 Hz, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H). Exemplo 65: Preparação de N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-2-fluoro- 7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo [e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (68):
[00514] O composto do título foi preparada similarmante ao 50-2 usando 7-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona no lugar de 7,8-difluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b]azepin-2-ona (50a), e 3- (benzilóxi)-5-((3-cloro-2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluoro- benzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,00 (m, 1H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,7, 2,0 Hz, 1H), 2,80 (dt, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 11,9, 5,3 Hz, 1H). Exemplo 66: Preparação de N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-2,3-diflu- oro-7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanoben- zo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (69):
[00515] O composto do título foi preparada similarmante ao 50-2 usando 3-(benzilóxi)-5-((3-cloro-2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo- 4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 522 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 11,5, 8,7 Hz, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,28 (td, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H). Exemplo 67: Preparação de (6S)-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (70):
Síntese de Ácido (S)-3-(2-(aminometil)fenil)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)propanoico (70a):
[00516] Uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (2-cianofenil)propanoico (1,00 g, 3,44 mmols) em EtOH (34 mL) foi adicionado a um vaso de pressão agitador Parr. O níquel Raney (0,142 g, 2,42 mmols) foi adicionado, e a mistura de reação foi hidro- genada a 55 psi durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita, enxaguando com EtOH, em seguida com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (70a), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 294,93 [M+H]+.
Síntese de (S)-(3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carba- mato de terc-butila (70b):
[00517] A uma suspensão de ácido (S)-3-(2-(aminometil)fenil)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico bruto (70a, 1,20 g, 4,08 mmols) em CH2Cl2 (17 mL) e DMF (3,4 mL) foram adicionados HOAt (0,703 g, 5,17 mmols) e EDC (0,660 g, 3,44 mmols). A mistura de reação foi agi tada em ta durante 1 h e concentrada. EtOAc foi adicionado, e a fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M, NaOH a 1 M, água, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna (25-100% de EtOAc/heptano) para forne cer o composto do título (70b). EM (m/z) 299,03 [M+Na]+.
Síntese de (S)-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila (70c):
[00518] A uma solução de (S)-(3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila (70b, 0,42 g, 1,52 mmols) em TF (5 mL) a 0°C, foi adicionada uma solução de borano-TF a 1 M (6,1 mL, 6,1 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para ta e agi tar durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, e extinta com MeOH (3 mL). Após agitar durante 5 min, a mistura foi concentra da, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e água. A fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc. A fase orgâ nica combinada foi secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título (70c), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 262,99 [M+H]+.
Síntese de (6S)-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14- tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2-a][ 1,4]diazonina-3- carboxamida (70):
[00519] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira que o composto 27, usando (S)-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4- il)carbamato de terc-butila (70c) em vez de (2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila e 3-(benzilóxi)-4-oxo- 5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran- 2-carboxilato de metila. EM (m/z) 470,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,99 (dt, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 14,7, 2,8 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,27 (tt, J = 9,2, 6,3 Hz), -112,59 (t, J = 7,3 Hz). Exemplo 68: Preparação de (6S)-N-(2,4-difluorobenzil)-1-hidróxi- 2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida (71):
[00520] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 70 usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)- 4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de 3-(benzilóxi)-4-oxo- 5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 452,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 5,54 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 14,7, 2,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,39 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,36 (p, J = 7,7 Hz), -114,98 (q, J = 8,8 Hz). Exemplo 69: Preparação de (6S,7R)-6-cloro-12-hidróxi-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopiri- do[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (6R,7R)-6-cloro-12- hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (72-1 e 72-2:
Síntese de (6S,7R )-12-(benzilóxi)-6-cloro-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (6R,7R )-12-(benzilóxi)-6-cloro-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (72a-1 e 72a-2):
[00521] (7R)-12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazo- nina-10-carboxamida (15b-1, 150 mg, 0,284 mmol) e Ph3P (186 mg, 0,711 mmols) foram misturados com CCl4 (3 mL) e DCM (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida aquecida em um tubo se selagem a 37°C durante 17 hr. A mistura de reação foi purificada em coluna em sílica-gel com 0 a 100% de EtOAc/hexano para fornecer o produto como uma mistura de dois diastereômeros. A separação quiral subsequente com SFC-IA 45 com MeOH como cos- solvente forneceu os compostos do título (72a-1 e 72a-2), estereoqui- micamente determinado especulativamente. EM (m/z) 546,10 [M+H]+.
Síntese de (6S,7R )-6-cloro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida e (6R,7R)-6-cloro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tri- fluorobenzil)-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (72-1 e 72-2):
[00522] (6S,7R)-12-(benzilóxi)-6-cloro-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-10-carboxamida ou (6R,7R)-12-(benzilóxi)-6-cloro-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (72a-1 ou 72a-2, 31 mg, 0,0568 mmols) foi misturado com tolueno (4 mL) em ta. e TFA (4 mL) foi adi-cionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, e foi concentrada até secura. O resíduo foi colocado sob alto vácuo durante 10 horas. O resíduo foi tomado em MeOH. Após filtra- ção da solução, o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 5 a 100% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos. As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o com posto do título (72-1 ou 72-2).
[00523] 72-1: EM (m/z) 456,20 [M+]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 10,31 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 8,1 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,71 (td, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,65 - 4,46 (m, 2H), 4,19 - 4,03 (m, 1H), 3,95 - 3,69 (m, 2H), 3,11 (ddd, J = 13,2, 7,5, 2,8 Hz, 1H), 2,13 (dt, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 1H), 1,55 (dd, J = 16,0, 10,9 Hz, 1H).
[00524] 72-2: EM (m/z) 456,20 [M+]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 10,31 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,45 (m, 2H), 4,11 (dt, J = 13,1, 8,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,69 (m, 2H), 3,11 (ddd, J = 13,2, 7,5, 2,7 Hz, 1H). Exemplo 70: (5R,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida e (5R, 7R)-5-fluoro-12-hidróxi-1,11-dio- xo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (73-1 e 73-2):
[00525] Os compostos do título foram preparados analogamente ao 56-1 e 56-2, usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) car- bamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5- ((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila.
[00526] 73-1: EM (m/z) 440,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ10,45 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 6,75 - 6,58 (m, 2H), 5,24 - 5,01 (m, 1H), 4,83 - 4,63 (m, 2H), 4,60 - 4,42 (m, 2H), 4,12 - 3,94 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,36 - 2,05 (m, 1H), 1,27 (s, 1H).
[00527] 73-2: EM (m/z) 440,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 6,77 - 6,61 (m, 2H), 4,97 (dt, 1H), 4,79 - 4,61 (m, 2H), 4,61 - 4,50 (m, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 2,90 - 2,66 (m, 1H), 2,38 - 2,21 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 1H). Exemplo 71: (7S)-N-(3-cloro-2,4,6-trifluorobenzil)-12-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (74):
[00528] O composto do título foi preparado analogamente ao 62, usando 3-cloro-2,4,6-trifluorobenzaldeído no lugar de 2,3-dicloro-4- fluorobenzaldeído. EM (m/z) 456,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloro- fórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,81 (td, 1H), 4,71 (qd, 2H), 4,49 - 4,33 (m, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,16 (ddd, 1H), 2,22 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 1H), 1,45 - 1,29 (m, 2H). Exemplo 72: Preparação de (7S)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (75-1 e 75-2):
Síntese de (7S)-12-(benzilóxi)-6-fluoro-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][ 1,4]diazonina- 10-carboxamidag e (7R)-12-(benzilóxi)-6-fluoro-1,11 -dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][ 1,4] dia- zonina-10-carboxamida (75a-1 e 75a-2)
[00529] Desoxoflúor puro (3,7 mL, 20,2 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 12-(benzilóxi)-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (10b, 1,06 g, 2,02 mmols) em DCM (9 mL) a 0°C. A reação foi agitada sem carregamento de banho frio durante 17 ho ras. Em seguida, uma segunda porção de desoxoflúor (3,7 mL, 20,2 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. Mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de rea ção foi adicionada a uma suspensão de NaHCO3/água saturada bem agitada. Ela foi agitada em temperatura ambiente durante 20 a 30 min, e EtOAc (200 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de tam pão de celite. A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purifica do em coluna em sílica-gel com 0 a 100% de EtOAc/ Hex para forne cer produto de flúor-olefina racêmico. Os dois enantiômeros foram se- parados com separação de SFC usando IG 35 Isopropanol-NH3 para fornecimento dos produtos do título, estereoquimicamente determina do arbitrariamente. 75a-1: MS(m/z) 528,06 [M+H]+; 75a-2: MS(m/z) 528,03 [M+H]+.
Síntese de (7S)- e (7R)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazo- nina-10-carboxamida (75-1 e 75-2):
[00530] TFA(2 mL) foi adicionado a uma solução de (7S)- ou (7R)- 12-(benzilóxi)-6-fluoro-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11- tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (75a-1 ou 75a-2, 65 mg, 0,123 mmols) em tolueno (2 mL) em ta. A re ação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas e foi con centrada até secura. O resíduo foi tomado em MeOH, filtrado, e o fil trado foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 5 a 100% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) durante 20 minutos, para fornecer os compostos do título.
[00531] 75-1: EM (m/z) 438,20 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ10,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 8,1 Hz, 2H), 5,77 - 5,47 (m, 2H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,19 (ddd, J = 12,9, 11,5, 6,7 Hz, 1H), 4,07 (dt, J = 15,1, 1,9 Hz, 1H), 3,89 (ddd, J = 15,4, 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 1H), 2,80 (tq, J = 10,4, 6,6, 6,0 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 16,2, 10,0, 6,6 Hz, 1H).
[00532] 75-2: EM (m/z): 438,20 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ10,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,82 - 5,42 (m, 2H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 4,07 (dt, J = 15,2, 1,9 Hz, 1H), 3,89 (ddd, J = 15,3, 8,4, 1,7 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 1H), 2,98 - 2,67 (m, 1H), 2,20 (ddd, J = 16,3, 9,9, 6,6 Hz, 1H). Exemplo 73: Preparação de (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-(difluoro- metil)-6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (76):
Síntese de (3R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)-4- hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (76a):
[00533] Sob atmosfera de argônio, CsF (29 mg, 0,19 mmols) e 18- coroa-6 (50 mg, 0,19 mmol) foram adicionados a uma solução de (R)- 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (14c-1, 250 mg, 0,63 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL). Me3SiCF2H (235 mg, 1,89 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em tempe ratura ambiente durante a noite. HCl aq. (1 M, 1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura e, em seguida, secada sobre Na2SO4. Após filtração, e a evaporação sob vácuo, o resíduo foi submetido à sílica- gel por cromatografia de coluna usando hexano/acetato de etila para fornecer o composto do título (76a). EM (m/z) 449,17 [M+H]+.
Síntese de (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-(difluorometil)-6,12-di-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (76):
[00534] O composto do título foi preparado de uma maneira similar a 60-1, usando (3R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)-4- hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (76a) em vez de (3R,4S)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-fluoro-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60b-2). EM (m/z) 470,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,48 - 10,37 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 9,4, 4,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,01 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,93-3,05 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H). Exemplo 74: Preparação de (6S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-etil- 6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (77):
Síntese de (3R,4S)-3-amino-4-etilazepan-4-ol (77a):
[00535] O composto do título foi preparado de uma maneira similar a 14d-1 usando etil Grignard no lugar de metil Grignard.
Preparação de (6S,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-etil-6,12-di-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (77)
[00536] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 28 usando (3R,4S)-3-amino-4-etilazepan-4-ol (77a) em vez de 1,4-oxazepan-6-amina. EM (m/z) 448,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 10,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 15,3, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,77 (dt, J = 16,7, 8,2 Hz, 3H), 1,56 (dt, J = 14,5, 7,1 Hz, 2H), 1,17 - 1,05 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 75: Preparação de (7S)-12-hidróxi-1,4,11-trioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (78):
[00537] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 60-1, usando (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-oxoaze- pano-1-carboxilato de benzila no lugar de (3R,4S)-3-(((benzilóxi) car- bonil)amino)-4-fluoro-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60b-2). EM (m/z) 436,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,03 - 6,80 (m, 2H), 4,86 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 21,0, 4,9 Hz, 3H), 4,10 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 15,0, 1,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,34 - 2,11 (m, 3H). Exemplo 76: Preparação de (4S,7S)-4,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (4R,7S)-4,12-di-hidróxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (79-1 e 79-2):
Síntese de (7S)-12-(benzilóxi)-1,4,11 -trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (79a):
[00538] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 78, e isolado como álcool protegido por benzila, antes da desproteção de TFA.
Síntese de (4S,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]dia- zonina-10-carboxamida e (4R,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-1,11 -dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (79b-1 e 79b-2):
[00539] NaBH4 (4 mg) foi adicionado a uma solução de (7S)-12- (benzilóxi)-1,4,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (79a, 27 mg, 0,051 mmol) em metanol (2 mL), em ta. Ela foi agitada durante 20 min, e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) para forne cer os compostos do título (79b-1 e 79b-2) como diastereômeros se parados, a estereoquímica provisoriamente determinada. EM (m/z) 528,18 [M+H]+.
Síntese de (4S,7S)-4,12-di-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida e (4R,7S)-4,12-di-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (79-1 e 79-2)
[00540] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar ao composto 28, usando (4S,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida ou (4R,7S)-12-(benzilóxi)- 4-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (79b-1 ou 79b-2) em vez de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo- 1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10- carboxamida (28a), e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) car- bamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5- ((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila.
[00541] 79-1: EM (m/z) 438,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,49 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,01 - 6,82 (m, 2H), 6,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,35 - 4,11 (m, 2H), 3,94 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 12,7, 4,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,09 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,90 - 1,58 (m, 3H).
[00542] 79-2: EM (m/z) 438,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,49 (s, 1H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,56 (dd, J = 13,9, 6,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,70 (m, 1H), 1,57 (t, J = 13,3 Hz, 1H). Exemplo 77a: Preparação de (6S)-1-hidróxi-2,15-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,6,7,8,9,15-hexa-hidro-6,14-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][1,4]diazecina-3-carboxamida (80-1): Legenda da Figura: Hidrazina - Resolução de SFC
Síntese de (2-oxo-1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b]azocin-3-il)carbamato de terc-butila (80a):
[00543] A uma solução de 2-(2-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-1H-1- benzazocin-3-il)isoindolina-1,3-diona, (preparado de acordo com US 4537885, 1,5 grama, 4,68 mmols) em etanol (30 mL) foi adicionada hidrazina (0,22 mL, 7,0 mmols). Após 3 horas, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado, e filtrado por CombiFlash (24 g, 0 a 20% de MeOH/CH2Cl2) para fornecer 3-amino-3,4,5,6-tetra-hidro-1H-1- benzazocin-2-ona que foi usada na etapa seguinte sem outra purifica ção.
[00544] Uma mistura de 3-amino-3,4,5,6-tetra-hidro-1H-1-benzazo- cin-2-ona do acima mencionado e dicarbonato de di-terc-butila (1,53 g, 7,0 mmols) em bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e TF (20 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. A camada orgâni ca combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada, e crista lizada de refluxo de DCM/Hex para fornecer (2-oxo-1,2,3,4,5,6-hexa- hidrobenzo[b]azocin-3-il)carbamato de terc-butila (80a). EM (m/z) 290,82 [M+H]+.
Síntese de (R)-(1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b]azocin-3-il)carbamato de terc-butila e (S)-(1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b]azocin-3-il)carba- mato (80b-1 e 80b-2):
[00545] A uma mistura de (2-oxo-1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b] azocin-3-il)carbamato de terc-butila (80a, 1,09 g, 3,75 mmols) em TF (10 mL) a 0°C, foi adicionado complexo de borano-TF a 1,0 M em TF (22,5 mL, 22,5 mmols). Após 5 minutos, a mistura de reação foi aque cida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, extinta com metanol, e acetato de etila, concentrada, dissolvida em água e extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada, e filtrada por CombiFlash (40 g, 0 a 100% de EtOAc/Hept) para fornecer uma mistura racêmica. EM (m/z) 277,00 [M+H]+.
[00546] N-(1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-1-benzazocin-3-il)carbamato de terc-butila racêmico (260 mg) foi resolvido usando SFC quiral (coluna AZ-H, 15% de MeOH) para fornecer os compostos do título, determi nados provisoriamente. 80b-1: pico 1, MS (m/z) 277,00 [M+H]+; 80b-2: pico 2, MS (m/z) 277,00 [M+H]+.
Síntese de (6S)-1-(benzilóxi)-2,15-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7, 8,9,15-hexa-hidro-6,14-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazecina-3- carboxamida (80c):
[00547] Uma solução de (S)-(1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b]azocin- 3-il)carbamato de terc-butila (80b-1, 119 mg, 0,430 mmol) e ácido tri- fluoroacético (1,0 mL) em diclorometano (3 mL) foi agitada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada e secada sob alto vácuo, e usada na etapa seguinte sem outra purificação.
[00548] O resíduo acima foi dissolvido em metanol (0,5 mL) e 3- benzilóxi-4-oxo-5-[(2,4,6-trifluorofenil)metilcarbamoil]piran-2-carboxila- to de metila (62,6 mg, 0,14 mmol) foi adicionado, seguido por metóxido de sódio a 0,5 M (1,4 mL, 0,70 mmol). A mistura de reação foi aqueci da a 50°C durante 2 horas. LiOH a 2 M (0,35 mL, 0,70 mmols) foi adi cionado e a reação foi agitada em 50°C até o intermediário de éster ser consumido. A mistura de reação foi concentrada em ~0,5 mL, dilu ída com acetonitrila, e liofilizada para fornecer ácido 3-benzilóxi-4-oxo- 1-[(3S)-1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-1-benzazocin-3-il]-5-[(2,4,6-trifluoro- fenil)metilcarbamoil]piridina-2-carboxílico bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00549] A uma solução de ácido 3-benzilóxi-4-oxo-1-[(3S)-1,2,3,4,5, 6-hexa-hidro-1-benzazocin-3-il]-5-[(2,4,6-trifluorofenil)metilcarbamoil] piridina-2-carboxílico bruto em DMF (2,0 mL), foi adicionado HATU (66 mg, 0,28 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minu tos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (3x), salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por CombiFlash (12 g, 30 - 100% de EtOAc/Hept) fornece o composto do título (80c). EM (m/z) 574,13 [M+H]+.
Síntese de (6S)-1-hidróxi-2,15-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7,8, 9,15-hexa-hidro-6,14-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazecina-3- carboxamida (80-1):
[00550] (6S)-1-(benzilóxi)-2,15-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 2,6,7,8,9,15-hexa-hidro-6,14-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4] diazeci- na-3-carboxamida (80c, 44 mg, 0,077 mmol) e ácido trifluoroacético (0,80 mL, 10,45 mmols) em diclorometano (2,0 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi con centrada e filtrada por HPLC (Gemini, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer o composto do título (80-1). EM (m/z) 574,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 20,3, 3,4 Hz, 4H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,46 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,87 (m, 1H), 3,07 (ddd, J = 40,0, 17,6, 9,1 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,12 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H), 1,95 (q, J = 11,3, 9,8 Hz, 2H). Exemplo 77b: Preparação de (6R)-1-hidróxi-2,15-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,6,7,8,9,15-hexa-hidro-6,14-metanobenzo[e]pirido [1,2-a][1,4]diazecina-3-carboxamida (80-2):
[00551] O composto do título foi preparado de uma maneira similar a 80-1 usando (R)-(1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b]azocin-3-il)carba- mato de terc-butila (80b-2) em vez de (S)-(1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo [b]azocin-3-il)carbamato de terc-butila (80b-1). EM (m/z) 484,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 22,3, 5,0 Hz, 4H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,87 (m, 1H), 3,07 (ddt, J = 25,1, 17,5, 9,6 Hz, 2H), 2,63 - 2,43 (m, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,96 (p, J = 11,3, 9,6 Hz, 2H). Exemplo 78: Preparação de (5R,8S)-5-fluoro-13-hidróxi-1,12-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopiri- do[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida e (5S,8S)-5-fluoro-13- hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa- hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (81-1 e 81-2):
Síntese de (3S,6S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidroxiazocane-1- carboxilato de e (3S,6R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidroxiazo- cane-1-carboxilato de benzila (81a-1 e 81a-2)
[00552] Os compostos do título foram preparados analogamente aos 53d-1 e 53d-2, usando (S,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7, 8-tetra-hidroazocina-1(2H)-carboxilato (44b-1) em vez de (S)-3-(((ben- zilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (42e-1). EM (m/z) 413,3 [M+H]+.
Síntese de (5R,8S)-5-fluoro-13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4] diazeci- na-11 -carboxamida e (5S,8S)-5-fluoro-13-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4] diazecina-11-carboxamida (81-1 e 81-2)
[00553] Os compostos do título foram preparados analogamente aos 53-1 e 53-2, usando(3S,6S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidro- xiazocane-1-carboxilato de benzila ou (3S,6R)-3-(((benzilóxi) carbo- nil)amino)-6-hidroxiazocane-1-carboxilato (81a-1 ou 81a-2) em vez de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (53c-1), e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila.
[00554] 81-1: EM (m/z) 454,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ10,65 - 10,43 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,75 - 6,60 (m, 2H), 4,99 - 4,79 (m, 1H), 4,79 - 4,52 (m, 3H), 4,52 - 4,35 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,07 (ddd, 1H), 2,55 - 2,32 (m, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 1H), 2,11 - 1,72 (m, 3H).
[00555] 81-2: EM (m/z) 454,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,49 - 10,37 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,75 - 6,63 (m, 2H), 4,99 - 4,80 (m, 1H), 4,68 (qd, 2H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 2H), 2,17 - 1,87 (m, 2H), 1,80 (q, 1H). Exemplo 79: Preparação de (6S,8S)-6,13-di-hidróxi-1,12-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8- metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida e (6R,8S)-6,13- di-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa- hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (82-1 e 82-2): Síntese de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5-hidroxiazocane-1-car- boxilato de rac-benzila e (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-hidroxia- zocane-1-carboxilato de rac-benzila (82a-1 e 82a-2)
[00556] Os compostos do título foram preparados analogamente ao 53c-1, usando (S,Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4,7,8-tetra-hidroa- zocina-1(2H)-carboxilato (44b-1) em vez de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil) amino)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (42e-1). EM (m/z) 413,3 [M+H]+.
Síntese de (6S,8S)-6,13-di-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11 - carboxamida e (6R,8S)-6,13-di-hidróxi-1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido[1,2-a][1,4] diazeci- na-11-carboxamida (82-1 e 82-2):
[00557] Os compostos do título foram preparados analogamente ao 53-1 e 53-2, usando (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5-hidroxiazo- cane-1-carboxilato de rac-benzila (82a-1) em vez de(3S,6R)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoroazepano-1-carboxilato de benzila ou (3S,6S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoroazepano-1-carboxi- lato de benzila (53d-1 ou 53d-2), e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila, separando estereoisômeros como o álcool pro tegido por benzila em vez de antes do acoplamento de amida.
[00558] 82-1: EM (m/z) 452,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitri- la-d3) δ 10,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,86 (t, 2H), 4,69 - 4,50 (m, 3H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,89 - 3,71 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 2,13 - 1,78 (m, 4H), 1,73 - 1,52 (m, 1H).
[00559] 82-2: EM (m/z) 452,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,46 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,75 - 6,58 (m, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,51 - 4,35 (m, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 4,04 - 3,76 (m, 1H), 3,08 - 2,85 (m, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,27 - 1,61 (m, 7H). Exemplo 80: Preparação de (5S,8S)-5,13-di-hidróxi-1,12-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8-metanopirido [1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida e (5R,8S)-5,13-di-hidróxi- 1,12-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,5,6,7,8,12-octa-hidro-2,8- metanopirido[1,2-a][1,4]diazecina-11-carboxamida (83-1 e 83-2):
[00560] Os compostos do título foram preparados analogamente ao 53-1 e 53-2, usando benzila (3S,6S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6- hidroxiazocane-1-carboxilato de ou (3S,6R)-3-(((benzilóxi)carbonil) amino)-6-hidroxiazocane-1-carboxilato de benzila (81a-2) em vez de (3S,6R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoroazepano-1-carboxilato de benzila ou (3S,6S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoroazepano- 1-carboxilato de benzila (53d-1 ou 53d-2), e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran- 2-carboxilato de metila, separando estereoisômeros como o álcool pro tegido por benzila em vez de antes do acoplamento de amida.
[00561] 83-1: EM (m/z) 452,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitri- la-d3) δ 11,33 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,79 - 7,61 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 2H), 5,32 - 5,17 (m, 2H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,20 - 2,40 (m, 6H).
[00562] 83-1: EM (m/z) 452,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, clorofór- mio-d) δ 10,59 - 10,42 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,77 - 6,50 (m, 2H), 4,69 (qd, 2H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,19 (ddd, 1H), 2,55 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 1H), 2,09 - 1,55 (m, 3H), 1,27 (s, 1H). Exemplo 81: (3S,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4, 6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (84):
Síntese de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil-4-oxoaze- pano-1-carboxilato de benzila (84a):
[00563] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 53b-2, usando (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metil-4-oxoazepano-1-carboxilato de benzila no lugar de (S)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila (42e-1). EM (m/z) 377,1 [M+H]+.
Síntese de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidróxi-2-metilaze- pano-1-carboxilato de benzila (84b):
[00564] O composto do título foi sintetizado de maneira similar ao composto 53c-1 usando (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil- 4-oxoazepano-1-carboxilato de (84a) em vez de (S)-3-(((benzilóxi) car- bonil)amino)-6-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (53b-1). EM (m/z) 378,7 [M+H].
Síntese de (2S,6S)-6-amino-2-metilazepan-4-ol (84d):
[00565] (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidróxi-2-metilaze- pano-1-carboxilato de benzila (84b) (174 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL). A reação foi equipada com um balão de hidrogênio, e evacuada e recarregada três vezes. A reação foi agitada vigorosa mente em temperatura ambiente durante cerca de 17 hrs sob pressão atmosférica de hidrgênio. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de um tampão de celita, o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi colocado sob mangueira de vácuo durante a noite. O produto resultante (84c) foi obtido. EM (m/z) 245,0 [M+H].
[00566] Produto bruto de ((3S,7S)-5-hidróxi-7-metilazepan-3-il)car- bamato de terc-butila (84c) foi dissolvido em DCM (3 mL) em ta. TFA (3 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. TFA e DCM foram removidos a vácuo para fornecer (2S,6S)-6-amino-2-metilazepan-4-ol bruto que foi usado diretamente para a etapa seguinte. EM (m/z) 145,0 [M+H].
Síntese de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (84e):
[00567] (2S,6S)-6-amino-2-metilazepan-4-ol (84d, 64 mg, 0,444 mmols) e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H- piran-2-carboxilato de metila (218 mg, 0,488 mmol) foram misturados com MeOH (5 mL), e NaHCO3 (1,3 g, 15 mmols) foi adicionado. A mis-tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. LiOH (5 M) (0,44 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi aqueci da a 60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e foi tratada com NH4Cl saturado/água (10 mL). A fase orgâ nica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, concentradas, e purificadas em coluna em sílica-gel (0-100% de EtO- Ac/heptano) para fornecer o composto do título (84e). EM (m/z) 542,15 [M+H]+.
Síntese de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-3-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (84f):
[00568] (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (84e, 90 mg, 0,166 mmol) foi dissolvida em DCM (1,8 mL) em temperatura ambiente. Desoxoflúor (367 mg, 1,66 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, e em seguida foi diluída com EtOAc (5 mL). A solução resultante foi despejada cuidadosamen te na solução de cavidade agitada de NaHCO3/água a 0°C. A mistura bifásica resultante foi agitada durante 30 min. A fase orgânica foi con centrada, e o resíduo purificado em placas de TLC preparativa com EtOAc/heptano (1/3) para fornecer o composto do título (84f). EM (m/z) 544,20 [M+H]+.
Síntese de (3S,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-3-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-tri- fluorobenzil)-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (84):
[00569] (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (84f, 3 mg, 0,0055 mmol) foi misturado com tolueno (1,7 mL) em temperatura ambiente. TFA (1,76 mL) foi adicio nado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura am biente durante 17 horas, e foi concentrada até secura. O resíduo foi tomado em MeOH. Após filtração da solução, o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 5 a 100% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) du rante 20 minutos para fornecer o composto do título (84). EM (m/z) 454,30 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,38 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 5,5-5,2 (m, 1H), 5,00 - 4,32 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 2,5-2,1 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 82: (11S)-6-hidróxi-1-metil-5,7-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,5,7,11,12,13-hexa-hidro-4,11-metanopirazolo[4,3-e]pirido [1,2-a][1,4]diazonina-8-carboxamida e (11S)-6-hidróxi-2-metil-5,7- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,5,7,11,12,13-hexa-hidro-4,11-meta- nopirazolo[4,3-e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-8-carboxamida (85-1 e 85-2):
Síntese de (S)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-((dimetilamino) metile- no)-3-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (85a):
[00570] (3S)-3-(benziloxicarbonilamino)-6-oxo-azepano-1-carboxi- lato de benzila (500 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em EtOH (3,5 mL) em temperatura ambiente e tratado com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetil- metanamina (DMF-DMA) (3,0 g, 25,2 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 16 hr. A reação foi resfriada para temperatu ra ambiente, concentrada, e usada diretamente na etapa seguinte. EM (m/z) 452,20 [M+H]+.
Síntese de (S)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hi- dropirazolo[4,3-b]azepina-4(2H)-carboxilato de benzila e (S)-6-(((benzi- lóxi)carbonil)amino)-1-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[4,3-b]azepina- 4(1H)-carboxilato de benzila (85b-1 e 85b-2):
[00571] (S)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-((dimetilamino)metileno) -3-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (85a) foi dissolvido em EtOH (15,0 mL), metil hidrazina (2,61g, 56,7 mmols) foi adicionado, e a mis tura resultante foi aquecida a 84°C durante duas horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo resul tante foi diluído com EtOAc, lavado com NH4Cl saturado duas vezes, secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi redissolvido em EtOAc, misturado com sílica-gel, concentrado até se cura, e filtrado por cromatografia de fase normal (40 g em sílica-gel, carga seca, 0 a 100% de EtOAc/hexanos em seguida 0 a 10% de MeOH/EtOAc) para fornecer os compostos do título (85b-1 e 85b-2) como uma mistura de regioisômeros. EM (m/z) 435,20 [M+H]+.
Síntese de (S)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[4,3-b]azepin-6- amina e (S)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[4,3-b]azepin-6- amina (85c-1 e 85c-2):
[00572] Uma mistura de (S)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[4,3-b]azepina-4(2H)-carboxilato de benzila e (S)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-1-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [4,3-b]azepina-4(1H)-carboxilato de benzila (85b-1 e 85b-2, 305 mg) foi dissolvida em EtOH (20,0 mL) em temperatura ambiente, 20% de Pd/C (60,0 mg) foram adicionados, e a mistura resultante foi desgasei- ficada e estimulada com hidrogênio três vezes, antes de ser hidroge- nada sob balão de hidrogênio durante a noite. A reação foi desgaseifi- cada e estimulada com nitrogênio, filtrada através de celita, a massa de filtro enxaguada com EtOH, e concentrada para fornecer os com postos do título (85c-1 e 85c-2), usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 167,11 [M+H]+.
Síntese de (11S)-6-hidróxi-2-metil-5,7-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 2,5,7,11,12,13-hexa-hidro-4,11 -metanopirazolo[4,3-e]pirido[1,2-a][1,4] diazonina-8-carboxamida e (11S)-6-hidróxi-1-metil-5,7-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,5,7,11,12,13-hexa-hidro-4,11 -metanopirazolo[4,3-e] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-8-carboxamida (85-1 e 85-2):
[00573] Os compostos do título foram sintetizadosda mesma manei ra que no composto 28, usando (S)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropira- zolo[4,3-b]azepin-6-amina ou (S)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo [4,3-b]azepin-6-amina (85c-1 ou 85c-2) em vez de 1,4-oxazepan-6- amina, e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H- piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluoro- benzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila, com a este- reoquímica de 85-1 confirmada por 2D-RMN.
[00574] 85-1: EM (m/z) 474,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 4,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 14,9, 1,6 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 14,8, 2,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,83 - 2,66 (m, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 1,66 - 1,52 (m, 1H).
[00575] 85-2: EM (m/z) 474,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 4,94 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,97 - 2,70 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 1H) 1,73 - 1,56 (m, 1H). Exemplo 83: Preparação de (12R)-3-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12S)- 3-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,13,14-tetra- hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (86-1 e 86-2): F
[00576] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 43-1 e 43-2 usando 8-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] azepin-2-ona no lugar de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] aze- pin-2-ona.
[00577] 86-1: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,15(m, 4H), 4,89 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,8, 2,1 Hz, 1H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H).
[00578] 86-2: EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 4,93 - 4,86 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,8, 2,1 Hz, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,06 (dd, J = 15,2, 6,7 Hz, 1H). Exemplo 84: (12S)-7-hidróxi-2-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,4,6,8,12,13-hexa-hidro-5,12-metanopirazolo[4,3- f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12S)-7-hidróxi-1- metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,6,8,12,13-hexa-hidro- 5,12-metanopirazolo[4,3-f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9- carboxamida (87-1 e 87-2):
[00579] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar aos compostos 85-1 e 85-2 usando (3S)-3-(benziloxicarbonila- mino)-5-oxo-azepano-1-carboxilato de benzila no lugar de (3S)-3- (benziloxicarbonilamino)-6-oxo-azepano-1-carboxilato de benzila, e regioquímica baseada na determinação de 85-1 e 85-2,
[00580] 87-1: EM (m/z) 474,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 5,20 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 - 3,76 (m, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 4H), 3,53 (dd, J = 16,3, 8,5 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 16,4, 5,5 Hz, 1H).
[00581] 87-2: EM (m/z) 474,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 5H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 1H). Exemplo 85: Preparação de (6S)-9,10-difluoro-1-hidróxi-2,14- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (88):
Síntese de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-ciano-4,5- difluorofenil)propanoico (88a):
[00582] A uma solução de ácido (S)-2-amino-3-(2-ciano-4,5- difluorofenil)propanoico (0,500 g, 2,21 mmols) e Boc2O (0,724 g, 3,32 mmols) em TF (13 mL), foi adicionado NaHCO3 (0,680 g, 8,09 mmols) e água (40 mL). A suspensão foi agitada durante a noite em ta. A mis tura de reação foi diluída com Et2O e as fases separadas. A fase aquosa foi acidificada com HCl a 0,5 M e extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título, que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 325,17 [M-H]-.
Síntese de (6S)-9,10-difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[ 1,2-a][1,4] diazonina-3-carboxamida (88):
[00583] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 70, usando ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- ciano-4,5-difluorofenil)propanoico (88a) em vez de ácido (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-cianofenil)propanoico. EM (m/z) 506,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,26 (tt, J = 8,9, 6,3 Hz), -112,59 (t, J = 7,2 Hz), -141,08 (ddd, J = 20,0, 11,1, 8,3 Hz), -141,92 (dt, J = 21,0, 10,0 Hz). Exemplo 86: Preparação de (6S)-N-(2,4-difluorobenzil)-9,10- difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (89):
[00584] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 88, usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)- 4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de 3-(benzilóxi)-4-oxo- 5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 488,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (ddt, J = 11,7, 7,6, 3,7 Hz, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,07 (td, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,7, 2,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,37 (q, J = 7,7 Hz), -114,99 (q, J = 8,7 Hz), - 141,07 (dt, J = 20,8, 9,9 Hz), -141,90 (dd, J = 22,7, 10,5 Hz). Exemplo 87: Preparação de (12R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-3- fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo-6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12- metanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (12S)- N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-3-fluoro-7-hidróxi-6,8-dioxo- 6,8,13,14-tetra-hidro-12H-5,12-metanobenzo[e]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-9-carboxamida (90-1 e 90-2):
[00585] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 86-1 e 86-2, usando 3-(benzilóxi)-5-((3-cloro-2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lu gar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran- 2-carboxilato de metila.
[00586] 90-1: EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,00 (m, 1H).
[00587] 90-2: EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,32 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). Exemplo 88: Preparação de (4S,7S)-12-hidróxi-4-metóxi-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (91):
Síntese de (4S,7S)-12-(benzilóxi)-4-metóxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (91a):
[00588] NaH (60%, 3,3 mg) foi adicionado a uma solução de (4S,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (79b-1, 11 mg, 0,021 mmol) em DMF (1 mL), a 0°C. Após 20 minutos, Mel (7 μL, 0,027 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado, e a reação foi agitada em 0°C durante 20 minutos. O material bruto da reação foi diluído com EtOAc, e lavado com solução de NaHCO3 saturada. A ca mada orgânica foi concentrada, e purificada por meio de HPLC prepa rativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título. EM (m/z) 542,27 [M+H]+.
Síntese de (4S,7S)-12-hidróxi-4-metóxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][ 1,4] diazo- nina-10-carboxamida (91):
[00589] TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de (4S,7S)-12- (benzilóxi)-4-metóxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (91a, 2 mg) em tolueno (0,5 mL). A reação foi agitada em r.t. durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada, purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título (91). EM (m/z) 452,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 8,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,88 - 4,51 (m, 2H), 4,37 - 4,21 (m, 1H), 3,84 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 3,30 (d, J = 36,8 Hz, 3H), 2,11 (s, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 2H). Exemplo 89: Preparação de (6R)- e (6S)-N-(2,4-difluorobenzil)- 10,11-difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13- metanobenzo[b]pirido[2,1-f][1,4,7]oxadiazonina-3-carboxamida (92-1, 92-2):
Síntese de 2-amino-4,5-difluorofenol (92b):
[00590] 10% de Pd/C foi adicionado lentamente a uma solução de 4,5-difluoro-2-nitrofenol (92a, 20 g, 114,2 mmols) em etanol (200 mL) sob atmosfera inerte em um aparato parr e hidrogenados sob 30 psi em ta durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de EtOAc em éter de petróleo). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita e a almofada de celita foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para for necer um resíduo bruto tratado com 5% de EtOAc em hexano para fornecer 2-amino-4,5-difluorofenol (92b). EM (m/z) 146,13 [M+H]+.
Síntese de (4,5-difluoro-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butila (92c):
[00591] Anidrido de Boc (136,45 mmols, 31,3 mL, 1,5 equiv) foi adi-cionado à solução agitada de 2-amino-4,5-difluorofenol (92b) (90,96 mmols, 13,20 g) em TF (132 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e filtrado por cromatografia de colu na (usando sílica-gel a 100 a 200, 8% de EtOAc/Hexano como um eluente) para obter (4,5-difluoro-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butila (92c). EM (m/z) 244,16 [M+H]+.
Síntese de 7,8-difluoro-3-metileno-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina- 5(2H)-carboxilato de terc-butila (92d):
[00592] NaH (60% em óleo, 158,5 mmol, 6,3 g, 2,4 equivalentes) foi adicionado em uma porção à solução agitada de 3-cloro-2-(clorometil) prop-1-eno (79,5 mmols, 9,2 mL, 1,2 equiv) em DMF (178 mL) a 0°C. À mistura de reação foi adicionada uma solução de (4,5-difluoro-2- hidroxifenil)carbamato de terc-butila (92c, 66,23 mmols, 16,2 g) em TF (162 mL) em porções a 5-10°C. A mistura de reação resultante foi agi tada em ta durante 3 h. A mistura foi diluída com água resfriada e ex traída com MTBE duas vezes. A camada orgânica combinada foi lava da com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna (usando sílica-gel a 100 a 200, eluente e 5% de EtOAc/Hexano) para obter 7,8-difluoro-3-metileno-3,4-di-hidrobenzo [b][1,4]oxazepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92d). EM (m/z) 298,24 [M+H]+.
Síntese de 7,8-difluoro-3-oxo-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina- 5(2H)-carboxilato de terc-butila (92e):
[00593] Gás de ozônio foi borbulhado através de uma solução de 7,8-difluoro-3-metileno-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina-5(2H)- carboxilato de terc-butila (92d, 30,45 mmols, 12g) em DCM (1800 mL) a -78°C até a cor azul persistir. Em seguida, gás de hidrogênio foi pas sado aravés da mistura de reação para remover o excess de O3 até a solução se tornar incolor. À mistura de reação foi adicionado sulfeto de dimetila a -78°C. A mistura de reação resultante foi agitada em ta du rante 16 h. A mistura de reação foi concentrada, e filtrada por croma- tografia de coluna (usando sílica-gel a 100 a 200, 10% de EtO- Ac/Hexano) para obter 7,8-difluoro-3-oxo-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4]oxa- zepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92e). 1H RMN (400 MHz, cloro- fórmio-d) δ 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntese de 3-(benzilamino)-7,8-difluoro-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4] oxa- zepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92f):
[00594] Benzilamina (53,5 mmols, 5,83 mL, 2 equiv) e ácido acético (2,96 mL) foram adicionados à solução agitada de 7,8-difluoro-3-oxo- 3,4-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92e, 26,73 mmols, 8 g) em dicloroetano (80 mL) e agitada em ta du rante 30 min. Hidróxido de triacetóxi de sódio (53,46 mmols, 11,3 g, 2 equiv) foi adicionado em uma porção sob atmosfera de N2, e a solução resultante foi agitada em ta durante duas horas. A massa de reação foi resfriada para 0°C e extinta com água resfriada e diluída com dicloro- metano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extra ída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e eva porada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (100 a 200 de malha) com 20% de EtOAc em éter de petró- leo para fornecer 3-(benzilamino)-7,8-difluoro-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4] oxazepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92f). EM (m/z) 391,37 [M+H]+.
Síntese de 3-amino-7,8-difluoro-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina- 5(2H)-carboxilato de terc-butila (92g):
[00595] 10% de Pd/C (1,0 g) foi adicionado lentamente à solução agitada de 3-(benzilamino)-7,8-difluoro-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4] oxa- zepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92f, 13,3 mmols, 5,2 g) em me tanol (52 mL) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agita da em ta sob pressão de gás de hidrogênio por balão durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celita. A almofada de celita foi lavada com metanol e o filtrado foi concentrado e filtrado por cromatografia de coluna em sílica-gel (usando sílica-gel a 100 a 200, 3% de MeOH em DCM), para fornecer 3-amino-7,8-difluoro-3,4- di-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92g). EM (m/z) 301,15 [M+H]+.
[00596] 92g foi separado em enantiômeros individuais por HPLC quiral (Cromatografia de SFC em IG 4,6x100 mm 5 mic eluindo com 15% de EtOH-NH3, 3 mL/min de taxa de fluxo, 100 bar, 40°C, 5 uL) para fornecer 92g-1 e 92g-2,
Síntese de 3-(3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-2-(metoxi- carbonil)-4-oxopyridin-1(4H)-il)-7,8-difluoro-3,4-di-hidrobenzo[b][1,4] oxazepina-5(2H)-carboxilato de terc-butila (92i-1):
[00597] Uma mistura de 3-amino-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1,5- benzoxazepina-5-carboxilato de terc-butila (92g-1, 0,200 g, 0,666 mmols), 3-benzilóxi-5-[(2,4-difluorofenil)metilcarbamoil]-4-oxo-piran-2- carboxilato de metila (92h, 286 mg, 0,666 mmols) e bicarbonato de sódio (559 mg, 6,66 mmols) em água (10 mL) e MeOH (25 mL) foi agi tada em ta. Após 2 horas, a mistura foi concentrada, o resíduo foi dilu ído com água (40 mL), e o produto foi extraído com acetato de etila (40 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secados com sulfa to de magnésio, e concentrados. O produto bruto foi usado para a rea ção seguinte sem outra purificação assumindo 100% de produção. EM (m/z) 711,95 [M+H]+.
Síntese de 3-(benzilóxi)-1-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridi- na-2-carboxilato de metila (92j-1):
[00598] A uma solução do 3-[3-benzilóxi-5-[(2,4-difluorofenil) metil- carbamoil]-2-metoxicarbonil-4-oxo-1-piridil]-7,8-difluoro-3,4-di-hidro- 2H-1,5-benzoxazepina-5-carboxilato de terc-butila bruto (92i-1, 0,473 g, 0,665 mmols) em DCM (3 mL) foi adicionado HCl a 4 N (4 M, 1,64 mL, 6,57 mmols) em dioxano e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada e o produto bruto foi usado subsequentemente sem outra purificação. EM (m/z) 611,98 [M+H]+. N-(2,4-difluorobenzil)-10,11 -difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,6,7,14-tetra- hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1 -f][1,4,7]oxadiazonina-3-carboxa- mida (92-1):
[00599] O 3-benzilóxi-5-[(2,4-difluorofenil)metilcarbamoil]-1-(7,8- difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzoxazepin-3-il)-4-oxo-piridina-2- carboxilato de metila bruto (92j-1, 0,406 g, 0,664 mmol) foi dissolvido em metanol (50 mL). À solução foi adicionado DBU (0,505 g, 3,32 mmol) e a solução resultante foi agitada em 50°C. Após 2 horas, o ma terial bruto foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL), e filtrado por coluna em sílica-gel (40 g) eluindo com DCM/MeOH para fornecer 1-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-10,11-difluoro-2,14-dioxo- 2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1-f][1,4,7] oxadiazo- nina-3-carboxamida (92k-1). EM (m/z) 580,01 [M+H]+.
[00600] O produto (92k-1) foi em seguida diluído em tolueno (5 mL) e TFA foi adicionado (5 mL). A reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada, diluída em MeOH, filtrada, e filtrado por cro- matografia de coluna de fase reversa eluindo com 0 a 100% de aceto- nitrila/água (0,1% de TFA) para fornecer N-[(2,4-difluorofenil)metil]-4,5- difluoro-15-hidróxi-14,17-dioxo-8-oxa-1,11- diazatetraciclo[8,7,1,02,7,011,16]octadeca-2(7),3,5,12,15-pentaeno- 13-carboxamida (92-1). EM (m/z) 488,38 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,06 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,65 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,22 - 4,10 (m, 2H), 4,07 - 3,92 (m, 2H).
[00601] 92-2 foi de um modelo similar ao 92-1, usando 92g-2 em vez de 92g-1,
[00602] MS (m/z) 490,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 2H), 4,77 - 4,56 (m, 4H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 4,08 - 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H). Exemplo 90: Preparação de 6S,7R)-6-etil-6,12-di-hidróxi-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (93):
[00603] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 77, usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila. EM (m/z) 466,46 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 4,64 - 4,46 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,11 (dt, J = 12,8, 8,6 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 15,3, 2,9 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 15,2, 1,8 Hz, 1H), 3,14 - 2,93 (m, 1H), 1,76 (dt, J = 17,2, 8,5 Hz, 3H), 1,55 (dt, J = 14,3, 6,9 Hz, 2H), 1,09 (dd, J = 14,6, 11,8 Hz, 1H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 91: Preparação de (6R)-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1- f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (94):
[00604] O composto do título foi preparado similarmente ao com posto 43-1, usando (R)-(4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]tiazepin- 3-il)carbamato de terc-butila (Organic Preparation and Procedures In-ternational, 34(4), 405-415, 2002) em vez de 6-fluoro-2-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato (43c). EM (m/z) 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,33 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,54 (ddd, J = 10,7, 7,8, 1,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,67 (tt, J = 14,5, 7,1 Hz, 2H), 4,29 - 4,12 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 15,3, 4,5 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 1H). Exemplo 92: Preparação de 8-óxido de (6R)-1-hidróxi-2,14-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13- metanobenzo[b]pirido[2,1-f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (95):
Síntese de (6R)-1-(benzilóxi)-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1 -f][1,4,7] tiadiazoni- na-3-carboxamida (95a):
[00605] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 94, e isolado como álcool protegido por benzila, antes da desproteção de TFA.
Síntese de 8-óxido de (6R)-1-(benzilóxi)-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1 -f][ 1,4,7] tia- diazonina-3-carboxamida e 8,8-dióxido de (6R)-1-(benzilóxi)-2,14- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo [b]pirido[2,1-f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (95b-1 e 95b-2):
[00606] A uma solução de (6R)-1-(benzilóxi)-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1-f] [1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (95a, 135 mg, 0,235 mmol) em MeOH (16 mL), foi adicionada uma solução de Oxona (395 mg) em água (10 mL) em ta. Após uma hora, o solvente foi removido e extraí do com acetato de etila (100 mL). Após remoção do solvente, o resí duo foi purificado por coluna de sílica-gel para fornecer os compostos do título (95b-1 e 95b-2). 95b-1: EM (m/z) 594,1 [M+H]+; 95b-2: EM (m/z) 610,1 [M+H]+.
Síntese de (6R)-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7,14- tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1 -f][1,4,7]tiadiazonina-3- carboxamida 8-óxido (95):
[00607] A uma solução de 8-óxido de (6R)-1-(benzilóxi)-2,14-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b] piri- do[2,1-f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (95a-1, 78 mg, 0,131 mmol) em tolueno (4 mL), foi adicionado TFA (1 mL) em ta. Após agitar du rante a noite, o solvente e o TFA em excesso foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (95). EM (m/z) 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 11,3, 3,7 Hz, 3H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 1H). Exemplo 93: Preparação de (6R)-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1- f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida 8,8-dióxido (96):
[00608] O composto do título foi preparado similarmente ao com posto95, usando 8,8-dióxido de (6R)-1-(benzilóxi)-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro-6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1- f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (95b-2) em vez de 8-óxido de (6R)- 1-(benzilóxi)-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,6,7,14-tetra-hidro- 6,13-metanobenzo[b]pirido[2,1-f][1,4,7]tiadiazonina-3-carboxamida (95b-1). EM (m/z) 520,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,16 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H). Exemplo 94: Preparação de (6S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1- hidróxi-2,15-dioxo-2,6,7,8,9,15-hexa-hidro-6,14-metanobenzo[e] pirido[1,2-a][1,4]diazecina-3-carboxamida e (6R)-N-(3-cloro-2,4- difluorobenzil)-1-hidróxi-2,15-dioxo-2,6,7,8,9,15-hexa-hidro-6,14-me- tanobenzo[e]pirido[1,2-a][1,4]diazecina-3-carboxamida (97-1 e 97-2):
[00609] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 80-1 e 80-2, usando 3-(benzilóxi)-5-((3-cloro- 2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H- piran-2-carboxilato de metila.
[00610] 97-1: EM (m/z) 500,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,52 (s, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 5H), 7,09 (td, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 3,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,17 - 2,94 (m, 2H), 2,59 - 2,45 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,92 (t, J = 9,9 Hz, 2H).
[00611] 97-2: EM (m/z) 500,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,52 (s, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 5H), 7,09 (td, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 3,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,17 - 2,94 (m, 2H), 2,59 - 2,45 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,92 (t, J = 9,9 Hz, 2H). Exemplo 95: Preparação de (3S,7S)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopi- rido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (98):
[00612] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 52-1, usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5- ((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 418,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,84 (m, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,60 - 4,52 (m, 1H), 3,75 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 2,15 (td, J = 15,7, 14,9, 7,9 Hz, 2H), 1,93 (ddt, J = 18,8, 15,6, 4,3 Hz, 1H), 1,74 (ddt, J = 15,3, 7,7, 3,9 Hz, 1H), 1,51 (dt, J = 14,8, 11,1 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 - 1,04 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, metanol) δ -78,28, - 113,93 (ddd, J = 15,4, 8,5, 6,7 Hz), -116,86 (q, J = 8,4 Hz). Exemplo 96: Preparação de (7S)-12-hidróxi-6-metóxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-12-hidróxi-6-metóxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (99-1 e 99-2):
Síntese de 2-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxilato de etila 1 (99a):
[00613] 12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxilato de etila foi preparado de uma maneira similar ao composto 28a, usando di- hidrobrometo de 3-aminoazepan-4-ol no lugar de 1,4-oxazepan-6- amina, e 3-(benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dietila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((3-cloro-2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo- 4H-piran-2-carboxilato de metila, em seguida, acompanhar a oxidação de DMP e redução de NaBH4 (seletivamente) para fornecer 99a como uma mistura racêmica. EM (m/z) 413,24 [M+H]+.
Síntese de ácido 12-(benzilóxi)-6-metóxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxílico (99b):
[00614] (6R)-12-(benzilóxi)-6-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxilato de etila (99a, 255 mg, 0,62 mmols) foi dissolvido em DMF seco (10 mL) e res-friado para 0°C. NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 50 mg, 1,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 min, antes do isolamento (0,077 mL, 1,24 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada em 0°C durante 20 min, em seguida, extinta com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combi-nados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resí duo foi purificado por RP-HPLC eluindo com ACN/água (w/0,1% de TFA) para fornecer 12-(benzilóxi)-6-metóxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxilato de etila. Este produto foi agitado com LiOH (67 mg, 1,6 mmol) em TF/MeOH/água (3 mL/2 mL/1 mL). Após 20 minutos, o pH foi ajustado para 3 com ácido hidroclórico a 1 N e o produto foi extraído em EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtra dos e concentrados até secura para fornecer o composto do título (99b), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 399,22 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-6-metóxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (99c):
[00615] Ácido 12-(benzilóxi)-6-metóxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxílico (99b, 115 mg, 0,29 mmol) e HATU (219 mg, 0,58 mmol) em 5 mL de cloreto de metileno foram agitados em temperatura ambiente, visto que N,N- diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,44 mmol) foi adicionado lentamente, seguido por adição lenta de (2,4,6-trifluorofenil)metanamina (46,5 mg, 0,29 mmol) em 0,2 mL de DMF. Após conclusão da reação, a mistura foi dividida entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, e lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa eluindo com (MeCN/água com 0,1% de TFA), e liofilizada para fornecer o composto do título (99c). EM (m/z) 542,32 [M+H]+.
Síntese de (7S)- e (7R)-12-hidróxi-6-metóxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (99-1 e 99-2):
[00616] 12-(benzilóxi)-6-metóxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (98c) foi separado em seus diastereômeros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna OD-H usando cossolvente de EtOH-NH3. Os enantiômeros separados foram dissolvi-dos em 1,5 mL de tolueno e 1,5 mL de TFA e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração, a purificação por HPLC preparativa eluindo com (MeCN/água com 0,1% de TFA) forne ceu os compostos do título.
[00617] 99-1: EM (m/z) 452,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,71 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,20 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,63 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,81 (s, 1H), 0,87 (t, J = 12,1 Hz, 1H).
[00618] 99-2: EM (m/z) 452,19 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,71 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 15,0, 3,1 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 15,1, 1,7 Hz, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 12,9, 7,3 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 0,89 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 97: Preparação de (6S,7R)-6-etil-12-hidróxi-6-metóxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (100):
[00619] O composto do título foi preparado de uma maneira similar aos compostos 99-1 e 99-2 usando (3R,4S)-3-amino-4-etilazepan-4-ol (77a) em vez de 3-aminoazepan-4-ol;di-hidrobrometo, estereoisômero confirmado por estutura de cristal. EM (m/z) 480,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 1H), 3,74 (t, J = 16,4 Hz, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,93 (s, 4H), 1,75 (ddd, J = 46,6, 16,0, 9,3 Hz, 5H), 1,10 (s, 0H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 98: Preparação de (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (101): O OH
[00620] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 47-1, usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5- ((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 420,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,34 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,61 (m, 2H), 4,95 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 3,03 (dt, J = 16,7, 8,0 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,6 Hz, 1H). Exemplo 99: Preparação de (7S)-12-hidróxi-1,4,11-trioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (102):
[00621] O composto do título foi sintetizado usando um procedimen to similar ao composto 78, partindo com (S)-3-(((benzilóxi) carbo- nil)amino)-5-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (53b-2) em vez de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-oxoazepano-1-carboxilato de ben zila (53b-1). EM (m/z) 436,25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila- d3) δ 10,29 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,06 - 6,77 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,39 (dt, J = 10,6, 7,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,08 (m, 2H), 2,90 - 2,44 (m, 4H). Exemplo 100: Preparação de (5R,7S)-12-hidróxi-5-metóxi-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (5S,7S)-12- hidróxi-5-metóxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (103-1 e 103-2):
[00622] (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (103a) foi preparado de uma maneira similar ao compos-to102, e isolado como álcool protegido por benzila, antes da despro-teçãode TFA.
[00623] Os compostos do título foram sintetizados usando procedi mentos sequenciais similares aos compostos 79b-1 e 79b-2, seguidos por composto 91 partindo com (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11-trioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (103a) em vez de (7S)-12-(benzilóxi)- 1,4,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (79a), estereoqui- micamente desenhada arbitrariamente.
[00624] 103-1: EM (m/z) 452,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 8,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,88 - 4,51 (m, 2H), 4,37 - 4,21 (m, 1H), 3,84 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 3,30 (d, J = 36,8 Hz, 3H), 2,11 (s, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 2H).
[00625] 103-2: EM (m/z) 452,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 8,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,88 - 4,51 (m, 2H), 4,37 - 4,21 (m, 1H), 3,84 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 3,30 (d, J = 36,8 Hz, 3H), 2,11 (s, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 2H). Exemplo 101: Preparação de (11S)-6-hidróxi-5,7-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-5,7,12,13-tetra-hidro-11H-4,11-metanopirido[1,2- a]tieno[3,2-e][1,4]diazonina-8-carboxamida e (11S)-6-hidróxi-5,7- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,7,12,13-tetra-hidro-11H-4,11- metanopirido[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazonina-8-carboxamida (104 1 e 104-2):
[00626] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 80-1 e 80-2, usando (S)- ou (R)-(5,6,7,8-tetra- hidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-6-il)carbamato de terc-butila (resolvido usando SFC (coluna AZ-H, 15% de MeOH)) em vez de (S)- ou (R)- (1,2,3,4,5,6-hexa-hidrobenzo[b]azocin-3-il)carbamato de terc-butila (80b-1 ou 80b-2).
[00627] 104-1: EM (m/z) 476,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,41 - 10,15 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,14 - 3,92 (m, 2H), 3,05 - 2,83 (m, 2H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 1,86 - 1,69 (m, 1H).
[00628] 104-2: EM (m/z) 476,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,52 - 10,09 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,13 - 3,93 (m, 2H), 3,06 - 2,82 (m, 2H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 1,87 - 1,66 (m, 1H). Exemplo 102: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12- hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (105):
Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etil-4-hidroxiazepano-1- carboxilato de benzila (105a):
[00629] Etil Grignard (1 M em TF, 5,17 mL, 5,17 mmols) foi adicio nado a uma solução de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxoazepano-1- carboxilato de benzila (14c, 820 mg, 2,07 mmols) em TF (10 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 30 min e armazenado no refrigerador durante a noite. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambi ente, agitada durante uma hora, em seguida, extinta com NH4Cl aquo so saturado. Ela foi extraída em acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (105a). EM (m/z) 427,53 [M+H]+.
Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etil-4-fluoroazepano-1- carboxilato de benzila e (Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etilidenea- zepano-1-carboxilato de benzila (105b-1 e 105b-2):
[00630] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar ao composto 13a, usando 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etil- 4-hidroxiazepano-1-carboxilato de benzila (105a) em vez de 12-(ben- zilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (12a), estereoquímica arbitrariamente revelada. 105b-1: EM (m/z) 429,39 [M+H]+; 105b-2: 409,88 [M+H]+.
Síntese de N-(2,4-difluorobenzil)-6-etil-6-fluoro-12-hidróxi-1, 11 -dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (105):
[00631] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 60-1, usando 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etil-4- fluoroazepano-1-carboxilato de benzila (105b-1) em vez de benzila (3R,4S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-fluoro-4-metilazepano-1- carboxilato de (60b-2). EM (m/z) 450,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 10,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 4,81 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,48 (m, 2H), 4,17 (q, J = 11,2 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 15,0, 2,6 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 14,9, 1,9 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,0, 7,7 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 14,9, 8,0 Hz, 2H), 1,93 - 1,72 (m, 2H), 1,36 (ddd, J = 29,4, 14,4, 7,3 Hz, 1H), 1,26 - 1,04 (m, 1H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 103: Preparação de N-(2,4-difluorobenzil)-6-etil-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (106):
[00632] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 60-1, usando (Z)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etilide- neazepano-1-carboxilato de benzila (105b-2) em vez de (3R,4S)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-fluoro-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila (60b-2). EM (m/z) 432,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,16 (dt, J = 12,3, 5,8 Hz, 1H), 3,79 (qd, J = 15,0, 2,3 Hz, 2H), 3,04 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,66 (d, J = 13,4 Hz, 4H), 1,50 - 1,29 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 104: Preparação de (5S,7S)-5,12-di-hidróxi-5-metil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (5R,7S)-5,12- di-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (107-1 e 107-2):
Síntese de (5S,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida e (5R,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (107a-1 e 107a-2)
[00633] A 0°C, MeMgBr (1,4 M em TF, 0,124 mL, 0,37 mmol) foi adicionado ao (5R,7S)-5,12-di-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (103a, 65 mg, 0,124 mmol) em TF anidroso (3 mL), e agitado durante 3 horas. A reação foi extinta com água, e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e puri-ficada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de aceto- nitrila em água (0,1% de TFA) para fornecer os compostos do título (107a-1 e 107a-2) como diastereômeros separados, estereoisômeros determinados especulativamente. EM (m/z) 542,17 [M+H]+.
Síntese de (5S,7S)-5,12-di-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trif1u- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida e (5R,7S)-5,12-di-hidróxi-5-metil-1,11 -dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (107-1 e 107-2)
[00634] TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de (5S,7S)-12- (benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida ou (5R,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (107a-1 ou 107a-2, 3 mg) em tolueno (0,5 mL) em ta. A reação foi agitada durante uma hora, concentrada, e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila em água (0,1% de TFA), para fornecer os compostos do título (107-1 e 107-2), estereoisômeros determinados especulativa mente.
[00635] 107-1: EM (m/z) 452,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-ds) δ 10,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,00 - 6,78 (m, 2H), 4,61 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,19 (td, J = 12,3, 6,6 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H), 2,26 - 2,06 (m, 2H), 2,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,22 (s, 3H).
[00636] 107-2: EM (m/z) 452,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,46 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 15,9, 9,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,67 (m, 2H), 1,58 (dd, J = 15,9, 4,3 Hz, 1H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 105: Preparação de (3S,4R,7S)-12-hidróxi-3,4-dimetil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,4S,7S)- 12-hidróxi-3,4-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (108-1 e 108-2):
Síntese de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil-3-metilenoa- zepano-1-carboxilato de benzila (108a):
[00637] A uma solução de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metil-3-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (240 mg, 0,638 mmol) em TF (10 mL) a 0°C, foi adicionado reagente de Tebbe (6,4 mL, 0,5M em tolueno). A mistura de reação foi deixada aquecer para ta e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, e foi extinta adicionando-se NaHCO3 sat. lentamente. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentra da. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 50% de EtOAc/hexano para fornecer o composto do título (108a).
Síntese de ((3S,7S)-6,7-dimetilazepan-3-il)carbamato de terc-butila (108b):
[00638] Uma mistura de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metil-3-metilenoazepano-1-carboxilato de benzila (108a, 90 mg, 0,24 mmols) e Pd/C (23,5 mg, 0,22 mmol) em MeOH (5 mL) sob balão de H2 foi agitada em ta durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrada e o resíduo usada subsequentemente, sem outra purificação.
Síntese de (3S,4R,7S)- e (3S,4S,7S)-12-hidróxi-3,4-dimetil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (108-1 e 108-2):
[00639] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar aos compostos 40-1 e 40-2, usando ((3S,7S)-6,7-dimetilaze- pan-3-il)carbamato de terc-butila (108b) em vez de ((1S,6R)-2- azabiciclo[4,2,1]nonan-4-il)carbamato de terc-butila (40e).
[00640] 108-1: EM (m/z) 450,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ 8,43 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,66 (s, 3H), 4,19 - 4,01 (m, 1H), 3,89 - 3,67 (m, 2H), 2,06 (q, J = 16,0, 15,5 Hz, 2H), 1,74 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,29 - 1,20 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[00641] 108-2: EM (m/z) 450,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ 8,42 (s, 1H), 6,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,06 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 1,86 - 1,68 (m, 1H), 1,48 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 106a: Preparação de (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (109-1):
Síntese de (R)-3-(2,2,2-tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H- azepina-1-carboxilato de terc-butila (109a-1) e (S)-3-(2,2,2-tricloroa- cetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (109a-2):
[00642] 3-(2,2,2-tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de terc-butila (preparado de acordo com o procedimento em Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 8251 - 8259) foi separado em seus enantiômeros individuais por SFC quiral usando coluna CHIRALPAK IG para fornecer os compostos do título (109a-1 e 109a-2).
[00643] 109a-1, pico 1: EM (m/z): 301,0, 303,0 [M+H]+, ee: 99,66%. [a]20D = -110,18(c0,50, CHCI3). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,44 (br, 0,65H), 6,80 (br, 0,30H) 5,92-5,67 (m,2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,13 4,10 (m, 0,68H), 3,84-3,37 (m, 2,7H), 3,18-3,15 (m, 0,70H), 2,38-2,25 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
[00644] 109a-2, pico 2: EM (m/z): 301,0, 302,9 [M+H]+, ee: 97,64%. [α]20D=+135,94(c0,50, CHCI3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,44 (br, 0,65H), 6,80 (br, 0,29H) 5,92-5,67 (m,2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 0,70H), 3,84-3,37 (m, 2,74H), 3,18-3,15 (m, 0,70H), 2,38-2,25 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Síntese de (R)-3-amino-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (109b-1):
[00645] A uma solução de (R)-3-(2,2,2-tricloroacetamido)-2,3,6,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (109a-1, 100 mg; 0,28 mmols) em metanol (2 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,5N, 1,9 mL). A mistura resultante foi agitada em 40°C durante a noi te. A mistura foi diluída com água (10 mL), e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o com posto do título (109b-1). EM (m/z) 212,91 [M+H]+.
Síntese de (7R)-12-(benzilóxi)-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (109c-1):
[00646] O composto do título foi preparado em um método similar ao composto 10a no Exemplo 9 usando (R)-3-amino-2,3,6,7-tetra- hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (109b-1) em vez de 3- amino-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila. EM (m/z) 510,47 [M+H]+.
Síntese de (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11- tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][ 1,4]diazonina-10-carboxamida (109-1):
[00647] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 11 no Exemplo 10 usando (7R)-12-(benzilóxi)-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (109c-1) em vez de 12-(benzilóxi)-6- hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (10a). EM (m/z) 420,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 5,85 - 5,73 (m, 1H), 5,64 - 5,54 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 (td, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,9, 2,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 12,9, 8,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 15,7, 9,0, 6,4 Hz, 1H). Exemplo 106b: Preparação de (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (109-2):
[00648] O composto do título foi preparado de uma maneira similar a 109-1, usando (S)-3-(2,2,2-tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H- azepina-1-carboxilato de terc-butila (109a-2) em vez de (R)-3-(2,2,2- tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc- butila (109a-1). EM (m/z) 420,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,85 - 5,74 (m, 1H), 5,64 - 5,54 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 (td, J = 12,1, 6,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,9, 2,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 12,9, 8,4 Hz, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 15,7, 9,1, 6,6 Hz, 1H). Exemplo 107: Preparação de (13S)-10,11-difluoro-4-hidróxi-3,5- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)- 10,11-difluoro-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13- tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (110-1 e 110-2):
Síntese de 7,8-difluoro-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] azepin-1-ona (110a):
[00649] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 63d, usando 2-(3,4-difluorofenil)etan-1-amina no lugar de 2-feniletan-1-amina, e cloreto de metanossulfonila no lugar de cloreto p-toluenossulfonila.
Síntese de 7,8-difluoro-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] azepin-1-amina (110b):
[00650] A uma suspensão agitada de 7,8-difluoro-3-(metilsulfonil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona (110a, 0,189 g, 0,687 mmol) em MeOH (7 mL) foram adicionados NaOAc (0,225 g, 2,75 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,143 g, 2,06 mmols) em tempera tura ambiente. A mistura foi aquecida para refluxar durante a noite. A solução resultante foi concentrada e NaHCO3 saturado (aq) e EtOAc foram adicionados. As fases foram separada e a fase aquosa foi extra ída com EtOAc (2x). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
[00651] O resíduo bruto foi dissolvido em MeOH (6 mL) e cloreto de níquel (II) (0,174 g, 1,34 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para -15°C e NaBH4 (0,374 g, 9,87 mmols) foi adicionado em porções durante um período de duas horas. A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mis tura de reação foi extinta com água e agitada. A solução foi concentra da para remover a maioria do MeOH e o resíduo resultante foi extraído com DCM (3x). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (110b), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 276,97 [M+H]+.
Síntese de 7,8-difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (110c):
[00652] Uma solução de 7,8-difluoro-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (110b, 0,157 g, 0,568 mmol) em 33% HBr em AcOH (1,99 mL, 11,4 mmols) foi aquecida para 90°C du-rante a noite em um tubo selado. Após resfriamento para temperatura ambiente o tampão foi removido e a suspensão foi concentrada. O re-síduo foi basificado com NaOH a 1 M e extraído com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secados sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (110c), que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 198,96 [M+H]+.
Síntese de (13S)- e (13R)-10,11-difluoro-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida (110-1 e 110-2):
[00653] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 63-1 e 63-2, usando 7,8-difluoro-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (110c) em vez de di-hidrobrometo 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina. A separação quiral foi realizada usando SFC preparativa (IB, 35% de MeOH contendo 0,1% de dietilamina) antes da desproteção de benzila.
[00654] 110-1, pico 1: EM (m/z) 506,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 11,9, 8,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,11 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,27 (td, J = 12,6, 5,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,40 - 3,38 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 15,4, 5,5 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,23 (ddd, J = 15,6, 9,4, 6,2 Hz), -112,53 (t, J = 7,2 Hz), -138,95 (ddd, J = 23,7, 11,8, 8,1 Hz), -140,25 (ddd, J = 21,3, 11,9, 8,3 Hz).
[00655] 110-2, pico 2: EM (m/z) 506,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 11,9, 8,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,27 (td, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 12,7, 7,2 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 15,4, 5,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 109,23 (ddd, J = 15,5, 9,3, 6,2 Hz), -112,54 (t, J = 7,5 Hz), -138,96 (ddd, J = 23,5, 11,8, 8,1 Hz), -140,26 (ddd, J = 23,8, 12,1, 8,4 Hz). Exemplo 108: Preparação de (13S)-N-(2,4-difluorobenzil)-10,11- difluoro-4-hidróxi-3,5-dioxo-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metano- benzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)-N-(2,4- difluorobenzil)-10,11-difluoro-4-hidróxi-3,5-dioxo-3,5,8,13-tetra- hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carbo- xamida (111-1 e 111-2):
[00656] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 110-1 e 110-2, usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lu gar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran- 2-carboxilato de metila.
[00657] 111-1, pico 1: EM (m/z) 488,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (td, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,67 - 4,51 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 12,5, 5,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,56 (dt, J = 21,1, 10,3 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 12,6, 7,2 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 15,4, 5,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,30 (ddd, J = 15,8, 8,9, 6,9 Hz), -114,93 (q, J = 8,9 Hz), -138,95 (ddd, J = 23,7, 11,8, 8,0 Hz), -140,25 (ddd, J = 21,4, 11,9, 8,4 Hz).
[00658] 111-2, pico 2: EM (m/z) 488,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,67 - 4,50 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 12,5, 5,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 12,6, 7,2 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 15,4, 5,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,30 (p, J = 7,6 Hz), -114,93 (q, J = 8,6 Hz), -138,95 (ddd, J = 23,7, 11,9, 8,2 Hz), -140,25 (ddd, J = 21,2, 11,7, 8,3 Hz). Exemplo 109: Síntese de (7S)-5-fluoro-12-hidróxi-7-metil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (112):
Síntese de 4-metil-5-oxo-2-feniloxazolidine-3-carboxilato de benzila (112a):
[00659] ((Benzilóxi)carbonil)alanina (380 g, 1,69 mol, 1,0 eq) e (di- metoximetil)benzeno (386,2 g, 2,54 mols, 1,5 eq) foi dissolvida em Et2O (3,8 L) e resfriado para -78°C sob Ar (g), e uma solução de BF3- Et2O (2161 g, 15,22 mols, 9,0 eq) foi adicionado gota a gota. Após a adição completada, a mistura foi deixada agitar em temperatura ambi ente durante 12 h. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para 0°C e solução de NaHCO3 aquoso (7,6 L) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 2 L). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas para fornecer produto bruto, que foi purificada por coluna em sílica-gel (eluída com Éter de Petróleo: acetato de etila = 10:1) para fornecer o composto do título (112a). EM (m/z): 334,20 [M+Na]+.
Síntese de ácido 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-metilpent-4-enoico (112b):
[00660] 4-metil-5-oxo-2-feniloxazolidine-3-carboxilato de benzila (112a, 491 g, 1,58 mol, 1,0 eq) e brometo de alila (248,0 g, 2,05 mols, 1,3 eq) foram dissolvidos em TF/HMPA (4:1, 4,9 L), resfriados para - 78°C sob Ar (g), e uma solução de LiHMDS (1 M, 3154 mL, 2,0 eq) foi adicionado gota a gota. Após adição, a mistura foi deixada agitar a -78°C durante duas horas. H2O (1,2 L) e LiOH H2O (132,5 g, 3,16 mol, 2,0 eq) foram adicionados, e a mistura foi deixada agitar em tempera tura ambiente durante 12 h. Em seguida, a solução de NaHCOs aquo so (2,5 L) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi extraída com MTBE (3 X 500 mL). Os extratos orgânicos foram descartados, e a camada aquosa foi ajustada para pH = 2 com HCl a 2 N, extraída com MTBE (1 L x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lava das com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentrada para forne cer produto bruto, que foi purificado por coluna em sílica-gel (eluída com Éter de Petróleo: acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto do título (112b). EM (m/z): 264,10 [M+H]+.
Síntese de (2-metil-1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzila (112c):
[00661] Ácido 2-(((Benzilóxi)carbonil)amino)-2-metilpent-4-etanoico ácido (112b, 213 g, 809,0 mmols, 1,0 eq) foi dissolvida em DCM (2,1 L) e resfriado para 0°C sob Ar (g), e CDI (144,3 g, 889,8 mmols, 1,1 eq) foi adicionado em porções. A mistura foi deixada agitar a 0°C du rante 1,5 h em seguida foi resfriada para -30°C, e DIBAL-H (3,4 L, 3,4 mol, 4,2 eq) foi adicionado gota a gota. Após adição, a mistura foi dei-xada agitar a -30°C durante duas horas antes de ser cuidadosamente extinta com H2O (64 mL), 15% de NaOH aquoso (64 mL) e H2O (108 mL) em porções a -30°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada durante 10 min. Na2SO4 (1300 g) foi adicionado e agitado durante 10 mins, filtrado, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificada por coluna em sílica-gel (eluída com Éter de Petróleo: acetato de etila = 30:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (112c). EM (m/z): 248,10 [M+H]+.
Síntese de alil(2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-metilpent-4-en-1- il)carbamato de terc-butila (112d):
[00662] A uma solução de (2-metil-1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzila (112c, 34,7 g, 140 mmols, 1,0 eq) em DCM (700 mL) foram adicionados alilamina (136 g, 2,37 mol, 17 eq) e MgSO4 (67,5 g, 561 mmols, 4,0 eq) sob Ar (g). Em seguida, a mistura de reação foi agitada em 40°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para tempe-ratura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1,4 L) e AcOH (31,4 g, 168,3 mmol, 1,2 eq) e NaBH3CN (12,37 g, 196,3 mmol, 1,4 eq) foram adicio nados. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, solução de NaHCO3 aquoso (1,4 L) foi adicionada e extraída com EtOAc (3 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas a vácuo para fornecer (1-(alilamino)-2-metilpent-4-en-2-il)carbamato de benzila, que foi usada diretamente na etapa seguinte sem outra purifi cação. EM (m/z): 289,20 [M+H]+.
[00663] O resíduo (43 g, 149,3 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em DCM (900 mL) e Boc2O (85,3 g, 224 mmols, 1,5 eq) foi adicionado a 0°C, seguido por Et3N (22,6 g, 224 mmols, 1,5 eq) e DMAP (1,82 g, 14,9 mmols, 0,1 eq). Após a adição, a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi lavada com salmoura (700 mL x 2). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada, e filtrada por coluna em sílica-gel (eluída com Hepta- no:Acetato de etila = 50:1) para fornecer o composto do título (112d). EM (m/z): 411,20 [M+Na]+.
Síntese de (S)- e (R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (112e-1 e 112e-2):
[00664] A uma solução de alil(2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- metilpent-4-en-1-il)carbamato de terc-butila (112d, 28 g, 72,2 mmols, 1,0 eq) em DCM (850 mL) foi adicionado dicloreto de rutênio (IV) de bis(triciclo-hexilfosfina) benzila (5,33 g, 6,5 mmols, 0,09 eq). A mistura de reação foi aquecida para 40°C, e agitada durante 3 h. A reação foi concentrada, diluída com DCM e filtrada por sílica-gel por cromatogra- fia de coluna (eluída com heptano:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto do título como uma mistura de enantiômeros. EM (m/z): 361,20 [M+H]+.
[00665] Os dois enantiômeros foram separadas por SFC quiral usando uma coluna IG-3 e eluindo com 0,1% DEA em IPA/CO2 = 20:80 para fornecer os compostos do título (112e-1 (primeira eluição do composto) e 112e-2 (segunda eluição do composto)). EM (m/z):361,20 [M+H]+. ee: 96,66%.
Síntese de (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5-fluoro-3-metilazepano- 1-carboxilato de terc-butila (112f):
[00666] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar aos compostos 53d-1 e 53d-2, usando (S)-3-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)-3-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (112e-1) (enantiômero único, a estereoquímica arbitrariamente deter minada) em vez de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila. EM (m/z): 380,7 [M+H]+ (42e-1).
Síntese de (7S)-5-fluoro-12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (112):
[00667] O produto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 27, usando (3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5-fluoro-3- metilazepano-1-carboxilato de terc-butila (112f) em vez de (2-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila e 3- (benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carbo- xilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) carba- moil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z): 454,30 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ10,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 9,1, 8,0 Hz, 2H), 4,97 - 4,74 (m, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,39 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,61 (m, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,48-2,06 (m,, 4H), 1,74 (s, 3H). Exemplo 110: Preparação de (3S,7S)-5,5-difluoro-12-hidróxi-3- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (113):Síntese de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5,5-difluoro-3-metil-1,11 -dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida, (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-3- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,7S)-12- (benzilóxi)-5-fluoro-3-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11 - tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][ 1,4]diazonina-10-carboxamida (113a-1, 113a-2, e 113a-3):
[00668] DMP (86,4 mg, 0,204 mmols) foi adicionado a uma solução de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (84b, 92 mg, 0,170 mmol) em DCM (2 mL) em ta, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas. A mistura foi concentrada até secura, diluída com EtOAc (10 mL), e lavada com NaHCO3 sat. (10 mL) e Na2S2O3 (1N, 10 mL). Estes dois processos de lavagem foi repetido três vezes, e a fase orgânica foi em seguida lava da com água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para forne cer (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3-metil-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z): 540,12 [M+H]+.
[00669] O produto (90 mg, 0,167 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) em ta. desoxoflúor (442 mg, 2 mmols) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas. A mistura de rea ção foi diluída com EtOAc (10 mL), e tratada com NaHCO3 sat. (10 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A fase orgânica foi separada, concentrada, e o resíduo filtrado por sílica-gel eluída com 0 a 100% de EtOAc/heptano para fornecer os subprodutos do título (113a-1, 113a-2, e 113a-3), a regioquímica de olefina determinada arbitrariamente. 113a-1: EM (m/z): 562,20 [M+H]+; 113a-2: EM (m/z): 542,14 [M+H]+; 113a-3: EM (m/z): 542,14 [M+H]+. Síntese de (3S,7S)-5,5-dif1uoro-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (113):
[00670] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 28, usando (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5,5-difluoro-3-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (113a-1) em vez de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa- hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (28a). EM (m/z): 472,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95-10,58 (br, 1H), (10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 24,1, 8,0 Hz, 3H), 3,99 (dd, J = 15,0, 1,6 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 15,0, 2,8 Hz, 1H), 2,72 - 2,35 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 111: Preparação de (7S)-5,5-difluoro-12-hidróxi-1,11-dio- xo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (114):
[00671] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao 113, usando (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (103a) em vez de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3-metil- 1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (113a-1). EM (m/z): 458,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ10,32 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,78 - 4,49 (m, 3H), 4,31 (dt, J = 14,7, 7,9 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 2,70-2,00 (m, 4H). Exemplo 112a: Preparação de (5S,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-5-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (115-1): Síntese de (5S,7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-5-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida, (7S)-12-(benzilóxi)-5-metil-1,11 -dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida e (7S)-12-(benzilóxi)-5-metil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (115a-1, 115a-2, e 115a-3):
[00672] Deoxo-Flúor (0,022 mL, 2 eq.) foi adicionado a uma solução de (5R,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (107a-2, 32 mg, 0,006 mmols) em DCM (1 mL) a 0°C, e agitada durante 90 min. A reação foi extinta com água, diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada, e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) para fornecer os compostos do título (115a-1, 115a-2, e 115a-3). 115a-1: EM (m/z) 544,18 [M+H]+; 115a-2: EM (m/z) 524,15 [M+H]+; 115a-3: EM (m/z) 524,15 [M+H]+. Síntese de (5S,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (115-1):
[00673] TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de (5S,7S)-12- (benzilóxi)-5-fluoro-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (115a-1, 3 mg) em tolueno (0,5 mL) em ta, e agitada du-rante uma hora. A mistura de reação foi concentrada, e filtrada por HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título (115 1). EM (m/z) 454,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,96 - 6,80 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,17 (ddd, J = 13,9, 11,5, 4,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 1H), 2,23 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,83 (ddd, J = 37,1, 16,5, 4,0 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 22,5 Hz, 3H). Exemplo 112b: Preparação de (5R,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-5-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (115-2):
[00674] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 115-1, usando (5S,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (107a-1) em vez de (5R,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (107a-2). EM (m/z) 454,22 [M+H]+_1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,73 (m, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,53 - 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 1,41 (dd, J = 22,4, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 113: Preparação de (7S)-12-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7S)-12-hidróxi-5-metil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (116-1 e 116-2):
[00675] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar a 115-1, usando (7S)-12-(benzilóxi)-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida ou (7S)-12-(benzilóxi)-5-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (115a-2 ou 115a-3) em vez de (5S,7S)- 12-(benzilóxi)-5-fluoro-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (115a-1).
[00676] 116-1: EM (m/z) 434,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 8,38 (s, 1H), 6,97 - 6,82 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,97 - 4,66 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,53 (m, 3H), 2,79 (dd, J = 17,3, 8,8 Hz, 3H), 1,77 (s, 3H).
[00677] 116-2: EM (m/z) 434,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,03 - 6,76 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,30 (td, J = 12,7, 6,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 15,1, 2,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 13,1, 8,1 Hz, 1H), 3,00 (q, J = 12,3, 11,1 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 15,8, 6,0 Hz, 1H), 1,81 (s, 3H). Exemplo 114: Preparação de (7R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)- 6,6-difluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7S)-N-(3- cloro-2,4-difluorobenzil)-6,6-difluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (117-1 e 117-2):
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11 - dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4 ]diazoni- na-10-carboxamida (117a):
[00678] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 28a usando 3-aminoazepan-4-ol; di-hidrobrometo no lu gar de 1,4-oxazepan-6-amina e 3-benzilóxi-5-[(3-cloro-2,4-difluoro- fenil)metilcarbamoil]-4-oxo-piran-2-carboxilato de etila no lugar de 3- (benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila. EM (m/z): 544,28 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6,6-difluoro- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida e 12-(benzilóxi)-N-(3-cloro-2,4-difluoro- benzil)-6-fluoro-1,11-dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (117b-1 e 117b-2):
[00679] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 113a-1, 113a-2, e 113a-3 usando 12-(benzilóxi) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (117a) em vez de (5R,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (107a-2). 117b-1: EM (m/z) 564,29 [M+H]+; 117b-2: EM (m/z) 544,31 [M+H]+.
Síntese de (7R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6,6-difluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida e (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6,6- difluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (117-1 e 117-2):
[00680] 12-(benzilóxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6,6-difluoro- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (71c, 145 mg) foi separado em seus enan- tiômeros individuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna IB usando cossolvente de MeOH. Os enantiômeros separados foram dissolvidos em 3 mL de tolueno e 3 mL de TFA e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração, purifica ção por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) forneceu os compostos do título (117-1 e 117-2), estereoquimicamente desenha dos arbitrariamente.
[00681] 117-1 (pico 1): EM (m/z) 474,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 10,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,40 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 16,4, 4,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,95 (dd, J = 18,6, 12,1 Hz, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 1H).
[00682] 117-2 (pico 2): EM (m/z) 474,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 15,6, 4,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 15,5, 2,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 20,5 Hz, 2H), 1,61 (dt, J = 28,6, 14,3 Hz, 1H). Exemplo 115: Preparação de (3S,7S)-5-fluoro-12-hidróxi-3-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,7S)-5- fluoro-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (118-1 e 118-2):
[00683] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar ao composto 113, usando (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-3- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida ou (3S,7S)-12- (benzilóxi)-5-fluoro-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11- tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (113a-2 ou 113a-3) em vez de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5,5-difluoro-3- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (113a-1).
[00684] 118-1: EM (m/z): 452,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,33 (dt, J = 24,1, 2,5 Hz, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 4,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,12 (td, J = 18,8, 9,1 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00685] 118-2: EM (m/z): 452,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,30 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 1,28 (dd, J = 6,6, 1,0 Hz, 3H). Exemplo 116: Preparação de (7S)-7-etil-12-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-7-etil-12- hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (119-1 e 119-2):
[00686] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 59-1 e 59-2, usando EtMgBr no lugar de MeMgBr.
[00687] 119-1: EM (m/z) 432,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,50 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,12 (m,1H), 3,91 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,98 (m, 3H).
[00688] 119-2: EM (m/z) 432,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,50 (s, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,98 (m, 3H). Exemplo 117: Preparação de (13S)-10,11-difluoro-4-hidróxi-13- metil-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H- 6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)-10,11-difluoro-4-hidróxi-13-metil-3,5-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (120-1 e 120-2):
Síntese de 7,8-difluoro-1-metil-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[d]azepin-1-ol (120a):
[00689] A uma solução de 7,8-difluoro-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona (110a, 0,102 g, 0,371 mmol) em Et2O (1 mL) e TF (2 mL) a -78°C foi adicionada uma solução a 3 M de MeMgBr em TF (0,25 mL, 0,741 mmol). A mistura de reação foi agita da durante 30 min em seguida aquecida para ta. A reação foi extinta com salmoura e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna (0-100% de EtOAc/heptano) para fornecer o composto do título (120a). EM (m/z) 291,96 [M+H]+.
Síntese de 7,8-difluoro-1-metil-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[d]azepin-1-amina (120b):
[00690] A uma solução de 7,8-difluoro-1-metil-3-(metilsulfonil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ol (120a, 0,11 g, 0,38 mmol) e azidotrimetilsilano (0,13 mL, 0,953 mmol) em CHCl3 (5 mL) a 0°C, foi adicionado dietil eterato de trifluoreto de boro (0,24 mL, 1,91 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para ta, e agitada durante a noi te. A mistura de reação foi concentrada, e filtrada por cromatografia de coluna (0-100% de EtOAc/heptano) para fornecer 1-azido-7,8-difluoro- 1-metil-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepina. EM (m/z) 315,88 [M+H]+.
[00691] A uma solução de 1-azido-7,8-difluoro-1-metil-3-(metilsulfo- nil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepina (0,084 g, 0,266 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,056 g, 0,053 mmol). Um balão de hidrogênio foi introduzido e gás de hidrogênio foi borbulhado na mistura de reação durante 5 min. A agulha de saída foi removida e a mistura de reação deixada agitar sob atmosfera de hidrogênio. Após 3h, a mistura de reação foi filtrada através de Celita e concentrada pa ra fornecer o composto do título (120b), que foi usado na etapa se guinte sem outra purificação. EM (m/z) 290,91 [M+H]+.
Síntese de (13S)- e (13R)-10,11-difluoro-4-hidróxi-13-metil-3,5-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo [g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (120-1 e 120-2):
[00692] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 110-1 e 110-2 usando 7,8-difluoro-1-metil-3- (metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (120b) em vez de 7,8-difluoro-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] azepin-1-amina (110b) . A separação quiral foi realizada usando SFC preparativa (IB, 35% MeOH), antes da desproteção.
[00693] 120-1, pico 1: EM (m/z) 520,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12,2, 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,21 (td, J = 12,6, 5,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 14,4, 13,2, 7,0 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,6, 7,0 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,3, 5,3 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,35 (ddd, J = 15,5, 9,4, 6,2 Hz), -112,52 (t, J = 7,3 Hz), -139,13 (ddd, J = 23,7, 11,7, 8,0 Hz), - 139,67 (ddd, J = 21,6, 12,1, 8,2 Hz).
[00694] 120-2, pico 2: EM (m/z) 520,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12,3, 8,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,21 (td, J = 12,6, 5,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,7, 7,0 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,2, 5,2 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,35 (tt, J = 9,4, 6,3 Hz), -112,52 (t, J = 7,2 Hz), -139,13 (ddd, J = 23,5, 11,6, 7,9 Hz), -139,67 (ddd, J = 23,7, 12,1, 8,3 Hz). Exemplo 118: Preparação de (7S)-5-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (121):
[00695] (7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- .zil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (121a) foi preparado de uma maneira similar ao 113a-2, usando (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (103a) em vez de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-3-metil -1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (84b).
[00696] O composto do título (121) foi preparado de uma maneira similar ao composto 113, usando (7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (121a) em vez de (3S,7S)-12- (benzilóxi)-5,5-difluoro-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4, 5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-car- boxamida (113a-1). EM (m/z): 438,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, ace- tonitrila-d3) δ 10,30 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 4,88-4,77 (m, 1H), 4,72-4,55 (m, 2H), 4,36- 4,24(m, 1H), 3,97 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,13 (m, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 1H). Exemplo 119: Preparação de (13S)-11-bromo-4-hidróxi-3,5-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo [g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)-11-bromo-4- hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H- 6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (122-1 e 122-2):
Síntese de 8-bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [d]azepin-1-ona (122a):
[00697] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 110a, usando 2-(4-bromofenil)etan-1-amina no lugar de 2-(3,4-difluorofenil)etan-1-amina. EM (m/z) 318,2 [M+H]+.
Síntese de metanossulfonato de 8-bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ila (122b):
[00698] A uma suspensão agitada de 8-bromo-3-(metilsulfonil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona (122a, 14,0 g, 44,0 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (3,3 g, 88,0 mmols) e aquecida a 80°C durante uma hora. A mistura foi resfriada para ta, ex- tinta com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). As ca-madasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (1:1 Éter de Petróleo/EtOAc) para fornecer 8- bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ol. EM (m/z) 302,0 [M+H-H2O]+.
[00699] A uma suspensão agitada de 8-bromo-3-(metilsulfonil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ol (13,0 g, 40,6 mmols) em DCM (100 mL), foram adicionados Et3N (12,3 g, 122 mmols) e cloreto de metanossulfonila (9,3 g, 81,2 mmols) em ta. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi la vada com salmoura (100 mL x 5), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (122b), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 302,0 [M+H- MsOH]+.
Síntese de 8-bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] azepin-1-amina (122c):
[00700] A uma suspensão agitada de metanossulfonato de 8- bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-ila (122b, 17,0 g, 42,7 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado NaN3 (5,3 g, 81,2 mmols) em ta. A mistura resultante foi agitada em 80°C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com salmou ra (200 mL x 3), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para for necer 1-azido-8-bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] azepina, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 317,2 [M+H-N2]+.
[00701] A uma suspensão agitada de 1-azido-8-bromo-3-(metilsulfo- nil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepina (17,0 g, 49,2 mmols) em TF (50 mL)/H2O (10 mL) foi adicionado PPh3 (21,3 g, 81,2 mmols) em ta. A mistura foi agitada em 60°C durante a noite. A mistura foi concentra- da até secura, e o resíduo filtrado por cromatografia de coluna (100% de EtOAc, em seguida, 10:1 DCM/MeOH) para fornecer o composto do título (122c). EM (m/z) 319,0 [M+H]+.
Síntese de dicloridrato de 8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [d]azepin-1-amina (122d):
[00702] Uma mistura de 8-bromo-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro -1H-benzo[d]azepin-1-amina (122c, 8,0 g, 25,1 mmols) em 33 % em peso HBr/AcOH (50 mL) foi agitada em 75°C durante 48 h. A mistura foi concentrada até secura, e o resíduo basificado com NH3/MeOH a 7 M para pH >7, a mistura foi filtrada e lavada com MeOH (200 mL). O filtrado foi concentrado e dissolvido em DCM (100 mL). Et3N (23,7 g, 235 mmols) e Boc2O (30,6 g, 141 mmols) foram adicionados e a mistu ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. a mistura foi lavada com HCl a 1N (100 mL) e salmoura (100 mL). A ca mada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (10:1 Éter de Petró- leo/EtOAc) para fornecer 8-bromo-1-((terc-butoxicarbonil)amino)- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-benzo[d]azepina-3-carboxilato de terc-butila. EM (m/z) 441,2 [M+H]+.
[00703] Uma mistura de 8-bromo-1-((terc-butoxicarbonil)amino)- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-benzo[d]azepina-3-carboxilato de terc-butila (12,0 g, 27,2 mmols), HCl a 4 M em MeOH (50 mL, 200 mmols) e MeOH (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada para remover solvente e EtOAc (200 mL) foi adicionado. O sólido foi filtrado e secado para fornecer o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 241,2 [M+H]+.
Síntese de (13S)- e (13R)-11-bromo-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida (122-1 e 122-2):
[00704] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 63-1 e 63-2, usando 8-bromo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina;dicloridrato (122d) em vez de di- hidrobrometo de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (63f). A separação quiral foi realizada usando SFC (IB, 45% de MeOH con tendo 0,1% de dietilamina), antes da desproteção.
[00705] 122-1, pico 1: EM (m/z) 548,09 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 4,61 (qd, J = 14,5, 5,7 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 12,6, 5,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,56 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,4, 5,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,23 (ddd, J = 15,1, 9,4, 6,2 Hz), - 112,53 (t, J = 7,4 Hz).
[00706] 122-2, pico 2: EM (m/z) 548,09 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 4,61 (qd, J = 14,5, 5,7 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 12,5, 5,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,57 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,23 (tt, J = 9,4, 6,4 Hz), -112,53 (t, J = 7,5 Hz). Exemplo 120: Preparação de (7R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6- fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7S)-N-(3- cloro-2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,7,11- tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (123-1 e 123-2):
[00707] 12-(benzilóxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-1,11- dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (117b-2, 35 mg) foi separado em seus enantiômeros in-dividuais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna IB usando metanol como cossolvente. Os enantiômeros separados foram individualmente dissolvidas em 1 mL de tolueno e 1 mL de TFA e agi tada em temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração, a purificação de cada um por RP-HPLC eluindo com ACN/água (0,1% de TFA) forneceu os compostos do título.
[00708] 123-1, de pico 1: EM (m/z) 454,11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,69 - 5,55 (m, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 (td, J = 12,2, 6,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 15,0, 8,4 Hz, 1H), 3,38 - 3,21 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,23 (ddd, J = 16,3, 10,0, 6,7 Hz, 1H).
[00709] 123-2, de pico 2: EM (m/z) 454,11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,69 - 5,55 (m, 1H), 4,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (td, J = 12,2, 6,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 15,0, 8,4 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 13,1, 8,2 Hz, 1H), 2,94 - 2,76 (m, 0H), 2,23 (ddd, J = 16,2, 9,8, 6,5 Hz, 1H). Exemplo 121: Preparação de (7S)-12-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (124):
Síntese de (7S)-12-(benzilóxi)-5-metileno-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (124a):
[00710] Reagente de Tebbe (0,5 M em tolueno, 1,9 mL) foi adicio nado a uma solução de (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (103a, 166 mg, 0,316 mmol) em TF (4 mL), a 0°C, e agitada durante duas horas. A reação foi extinta com água, diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada, e filtrada por cromatografia de sí lica-gel para fornecer o composto do título (124a). EM (m/z) 524,21 [M+H]+.
Síntese de (7S)-12-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (124):
[00711] 10% de Pd/C (10 mg) foram adicionados a uma solução de (7S)-12-(benzilóxi)-5-metileno-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (22 mg) em EtOH (5 mL) e EtOAc (5 mL). Um balão de H2 foi afixado à reação, e a reação foi agitada em ta durante 2 horas, antes de ser filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e puri-ficada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de aceto- nitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) para fornecer o compos to do título (124). EM (m/z) 436,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetoni- trila-d3) δ 10,37 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 - 4,47 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 13,8, 6,0 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,11 - 2,91 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 15,6, 9,1 Hz, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,58 - 1,37 (m, 1H), 1,26 (t, J = 14,6 Hz, 1H), 0,94 (dd, J = 11,3, 6,6 Hz, 3H). Exemplo 122: (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,3,4,6-tetrafluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (125):
[00712] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 51, usando (2,3,4,6-tetrafluorofenil)metanamina no lugar de (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 440,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 - 7,42 (m, 1H), 4,75 (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (dt, J = 13,1, 7,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 14,7, 1,9 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J = 13,2, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,16 - 1,47 (m, 5H), 1,14 (q, J = 11,9 Hz, 1H). Exemplo 123: (7S)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (126):
[00713] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 51, usando (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina no lugar de (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 418,85 [M]-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ10,53 - 10,36 (m, 1H), 8,72 - 8,39 (m, 1H), 7,66 - 7,06 (m, 3H), 4,77 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,14 (dt, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 14,6, 1,9 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 12,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,08 - 1,59 (m, 5H), 1,19 - 1,00 (m, 1H). Exemplo 124: Síntese de (6S)-9-cloro-1-hidróxi-2,14-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida e (6R)-9-cloro-1-hidróxi- 2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (127-1 e 127-2):
Síntese de 7-cloro-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-benzo[c]azepin-3-ona e 7- cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[d]azepin-2-ona (127a-1 e 127a-2):
[00714] A uma solução de 6-cloro-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (2 g, 11,1 mmols) em MsOH (10 mL) foi adicionada azida de sódio (828 mg, 12,7 mmols) em três porções durante 15 min em um banho de ge- lo-sal. A mistura de reação foi agitada em 0°C durante 15 min, em se guida, em ta durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 sat. a 0°C até a mistura ser ligeiramente básica. A mistura de reação foi em seguida extraída com EtOAc, a fase orgânica foi separada, se cada sobre MgSO4, filtrada, concentrada, e filtrada por coluna de cro- matografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/hexano e em seguida 0 a 20% de DCM/MeOH. Os compostos do título (127a-1 e 127a-2) foram separados após as múltiplas cromatografias.
[00715] 127a-1: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,18 - 3,01 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
[00716] 127a-2: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 2H).
Síntese de (7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carba- mato de terc-butila (127b):
[00717] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 43d, usando 7-cloro-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-benzo[c] aze- pin-3-ona (127a-1) em vez de 6-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[b] azepin-2-ona, e óxido de platina (IV) no lugar de Pd/C.
Síntese de (6S)- e (6R)-9-cloro-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[ 1,2-a][1,4] diazonina-3-carboxamida (127-1 e 127-2):
[00718] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 40-1 e 40-2, usando (7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila (127b) em vez de ((1S,6R)-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4-il)carbamato de terc-butila (40e).
[00719] 127-1, de pico 1: EM (m/z) 504,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,44 - 7,14 (m, 5H), 5,49 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,99 (td, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,9, 2,8 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H).
[00720] 127-2, de pico 2: EM (m/z) 504,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 5,49 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,98 - 2,82 (m, 1H). Exemplo 125: Preparação de (6S)-9-cloro-N-(2,4-difluorobenzil)-1- hidróxi-2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo [f] pi- rido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida e (6R)-9-cloro-N-(2,4-difluo- robenzil)-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metano- benzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (128-1 e 128-2):
[00721] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 127-1 e 127-2, usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lu gar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran- 2-carboxilato de metila.
[00722] 128-1, de pico 1: EM (m/z) 486,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,48 - 7,19 (m, 5H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 14,8, 2,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 14,9, 7,5 Hz, 1H).
[00723] 128-2, de pico 2: EM (m/z) 486,27 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 - 7,20 (m, 5H), 7,08 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 14,7, 2,6 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H). Exemplo 126: Preparação de (7'S)-12'-hidróxi-1',11'-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1',4',5',6',7',11'-hexa-hidrospiro[ciclopropano-1,3'- [2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (129):
Síntese de cloridrato de 1-vinilciclopropan-1-amina (129a):
[00724] Uma solução de ácido 1-vinilciclopropanocarboxílico (974,0 mg, 8,687 mmols) e trietilamina (1,25 mL, 8,968 mmols) em terc- butanol (40 mL) foi agitada em ta visto que difenil fosforil azida (2,1 mL, 9,744 mmols) foi adicionada. Após adição, a mistura de reação foi agitada em um banho de 87°C durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), antes da solução ser lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e água (50 mL). As frações aquosas foram extraídas com acetato de etila (30 mL), e as frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel eluindo com 0-30% de acetato de etila em hexano para obter (1-vinilciclopropil)carbamato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 5,43 (dd, J = 17,0, 10,4 Hz, 1H), 5,16 - 4,85 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,08 (s, 2H), 0,91 (s, 2H).
[00725] Uma solução de N-(1-vinilciclopropil)carbamato de terc- butila (1,2 g, 6,573 mmols) e HCl a 4 M em dioxano (16,5 mL) foi agi tada em ta durante 1,5 h e em seguida concentrada completamente para obter o composto do título (129a), que foi usado na etapa seguin te sem outra purificação.
Síntese de (S )-(1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (129b):
[00726] Uma solução de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)pent-4- etanoico ácido (6,0 g, 26,2 mmols) em tetra-hidrofurano (90 mL) foi agitada em 0°C, visto que hidreto de alumínio de lítio a 1M (34,1 mL) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a mistura de reação foi diluída com etil éter (150 mL) e vigorosamente agitada a 0°C, visto que (1,3 mL), 15% de hidróxido de sódio (1,3 mL) e água (3,9 mL) foram se quencialmente adicionados gota a gota. Após 30 min, sulfato de sódio anidroso foi adicionado à mistura e filtrado através de Celita após 2 min. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de aceta to de etila em hexano, para obter o composto do título (129b). EM (m/z) 201,83 [M+H]+.
Síntese de (S)-(2-(( terc- butoxicarbonil)amino)pent-4-en-1-il)(1- vinilciclopropil)carbamato de benzila (129c):
[00727] Uma solução de (S)-(1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (129b, 1,5 g, 6,195 mmols) em diclorometano (80 mL) foi agitada em banho de 0°C, visto que periodinano de Dess-Martin (3,9 g, 9,094 mmols) foi adicionado. Após 10 min, a mistura de reação foi aquecida para ta, e agitada durante 1,5 h. Periodinano de Dess-Martin adicional (750 mg, 1,768 mmols) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em ta durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada pa ra 0°C e bicarbonato de sódio saturado (100 mL) foi adicionada. Após sepração de duas frações, a fração aquosa foi extraída com diclorometa- no (100 mL). As frações orgânicas foram lavadas com 10% de solução de tiossulfato de sódio (100 mL), e salmoura (70 mL), combinadas, se-cadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexano, para obter (S)-(1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila.
[00728] Uma suspensão de (S)-(1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (1,2 g, 6,254 mmols) e 1-vinilciclopropanamina;cloridrato (129a, 6,574 mmols) em tetra-hidrofurano (38 mL) foi agitada em ta, visto que trietilamina (1,75 mL, 12,56 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (2,0 g, 9,424 mmols) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada em ta durante 19 h. A mistura de reação foi con centrada para remover a maioria do tetra-hidrofurano, e diluída com bicarbonato de sódio saturado (100 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Os extratos foram lavados com salmoura, e as fra ções orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concen trada para obter (S)-(1-((1-vinilciclopropil)amino)pent-4-en-2-il)carba- mato de terc-butila.
[00729] Uma mistura de (S)-(1-((1-vinilciclopropil)amino)pent-4-en- 2-il)carbamato de terc-butila, e carbonato de potássio (1,0 g, 16,38 mmols) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (40 mL) foi agitada em 0°C, visto que cloroformiato de benzila (1,3 mL, 8,852 mmols) foi adiciona do. A mistura resultante foi agitada em 0°C durante 2 h e em seguida em ta durante a noite. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (100 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (100 mL x 2). Os extratos foram combinados, secados sobre MgSO4, concentrados, e o resíduo filtrado por cromatografia de coluna em síli- ca-gel, eluindo com 0-30% de acetato de etila em hexano, para obter o composto do título (129c). EM (m/z) 400,80 [M+H]+.
Síntese de (S)-6-(( terc- butoxicarbonil)amino)-4-azaspiro[2,6]non-8- eno-4-carboxilato de benzila (129d):
[00730] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 65c, usando benzila (S)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino) pent-4-en-1-il)(1-vinilciclopropil)carbamato de (129c) em vez de alil (((E)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-vinilciclopropil)metil)carbamato de benzila (65b). EM (m/z) 395,19 [M+H]+. (S)-6-((terc-butoxicarbonil) amino)-4-azaspiro[2,6]non-8-eno-4-carboxilato de benzila (129d) foi também purificado por cromatografia de SFC preparativa em uma co luna ID-5um usando 30% de cossolvente de IPA-NH3. Síntese de (7S )-12'-(benzilóxi)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1',4',5',6',7',11'-hexa-hidrospiro[ciclopropano-1,3'-[2,7]metanopirido[1,2- a][1J4]diazoninα∑10'zcarboxamidα(3St7S)∑12∑£be^^il0xi)∑3:etil∑1,11z dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, e (3R, 7S )-12-(benzilóxi)-3- etil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (129e-1, 129e-2, e 129e-3):
[00731] Uma mistura de (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-azaspiro [2,6]non-8-eno-4-carboxilato de benzila (129d, 107,5 mg, 288,62 μmol) e 10% de paládio em carbono (12,2 mg) em acetato de etila (4 mL) e etanol (2 mL) foi agitada sob atmosfera de H2. Após uma hora, a mistu ra de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado.
[00732] O resíduo foi dissolvida em HCl a 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) e agitada em ta durante 1 h antes da mistura de reação ser con centrada.
[00733] O resíduo acima, 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluoroben- zil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (129,1 mg, 288,58 umol), e bicarbonato de sódio (96,2 mg, 1,145 mmols) em água (1,2 mL) e metanol (6 mL) foi agitada em 50°C. Após 22 h, a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 6 h. A mistura de reação foi con centrada para remover a maioria do solvente e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (25 mL) e salmoura (25 mL), e separado. A fração aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL), e as frações orgâni cas foram lavadas com salmoura, combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 30 a 90% de acetonitrila em água (0,1% de TFA), para obter os compostos do título, estereoquimicamente desenhados arbitrariamente. 129e-1: EM (m/z) 538,14 [M+H]+; 129e-2: EM (m/z) 540,16 [M+H]+; 129e-3: EM (m/z) 540,17 [M+H]+.
Síntese de (7S )-12'-hidróxi-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1',4',5',6',7',11'-hexa-hidrospiro[ciclopropano-1,3'-[2,7]metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (129):
[00734] (7'S)-12'-(benzilóxi)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1',4',5',6',7',11'-hexa-hidrospiro[ciclopropano-1,3'-[2,7]metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (129e-1, 56,5 mg, 105 umol) foi dis-solvida em TFA (2 mL) e agitada em ta durante 2 h. A mistura de rea ção foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 10 65% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título. EM (m/z) 448,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,91 - 6,76 (m, 2H), 4,58 (m, 3H), 3,83 - 3,67 (m, 2H), 2,53 (dt, J = 15,9, 8,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,85 - 1,51 (m, 4H), 1,42 (ddd, J = 14,2, 6,4, 2,2 Hz, 1H), 0,99 (ddd, J = 9,7, 6,8, 5,6 Hz, 1H), 0,72 (dddd, J = 10,5, 6,5, 5,0, 1,2 Hz, 1H), 0,50 (ddd, J = 9,7, 6,9, 5,0 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,36, - 111,24 (ddd, J = 15,0, 9,2, 6,2 Hz), -113,93 (t, J = 7,1 Hz). Exemplo 127: Síntese de (3R,7S)-3-etil-12-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,7S)-3-etil-12-hidróxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (130-1 e 130-2):
[00735] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar ao composto 129, usando (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-etil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida ou (3S,7S)-12-(benzilóxi)- 3-etil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (129e-2 ou 129e-3) em vez de (7'S)-12'-(benzilóxi)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1',4',5',6',7',11'-hexa-hidroespiro[ciclopropano-1,3'-[2,7]metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (129e-1)
[00736] 130-1: EM (m/z) 450,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,91 - 6,76 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,25 (tt, J = 10,9, 6,0 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 14,8, 2,7 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 14,7, 1,8 Hz, 1H), 2,18 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 1H), 1,67 (ddt, J = 15,3, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,62 - 1,45 (m, 2H), 1,40 (dt, J = 14,5, 11,3 Hz, 1H), 1,19 - 1,04 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ - 77,34, -111,27 (ddd, J = 15,3, 9,3, 6,3 Hz), -113,92 (t, J = 7,1 Hz).
[00737] 130-2: EM (m/z) 450,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,38 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,85 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 14,8, 2,5 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,27 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 3H), 1,65 (td, J = 10,4, 6,9 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,25, -111,28 (ddd, J = 15,0, 9,3, 6,0 Hz), -113,95 (q, J = 11,7, 9,5 Hz). Exemplo 128: Preparação de (3R,7S)-3-(difluorometil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (131):
Síntese de (R )-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-amina (131a):
[00738] Uma suspensão de cloridrato de (2R)-2-aminobut-3-en-1-ol (1,0 g, 8,18 mmols) e trietilamina (3,5 mL, 25,11 mmols) em diclorome- tano (12 mL) foi agitada em 0°C, visto que cloreto de terc- butildimetilsilila (1,35 g, 8,957 mmols) foi adicionado. Após adição, a mistura de reação foi agitada em ta durante 23 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com solução de bicar bonato de sódio saturada (50 mL). A fração aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL), e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre MgSO4, e concentra das. O resíduo foi dissolvido em etil éter, filtrado, e o filtrado foi con centrado para obter o produto bruto protegido por TBS (131a). EM (m/z) 202,01 [M+H]+.
Síntese de (S)-(1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de benzila (131b):
[00739] Uma solução de (2S)-2-amino-4-penten-1-ol (2,0 g, 14,53 mmols) e carbonato de potássio (6,0 g, 43,63 mmols) em água (36 mL) e 1,4-dioxano (36 mL) foi agitada em 0°C, visto que cloroformiato de benzila (2,6 mL, 17,52 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em 0°C durante 2 h, e em seguida em ta durante a noite. A mistura de re ação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado (150 mL), e a mis tura foi extraída com acetato de etila (150 mL x 2). Após os extratos serem lavados com água (150 mL), as frações orgânicas foram combi nadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 0 a 70% de acetato de etila em hexano, para obter o composto do título (131b). EM (m/z) 235,84 [M+H]+.
Síntese de (3S,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7-(((terc-butildime- tilsilil)óxi)metil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (131c):
[00740] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 129d, usando (R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2- amina (131a) em vez de 1-vinilciclopropanamina; cloridrato (129a), e (S)-(1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de benzila (131b) em vez de (S)-(1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (129b). EM (m/z) 525,01 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S )-12-(benzilóxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[ 1,2-a][ 1,4]diazonina-10-carboxamida (131d):
[00741] Uma mistura de (3S,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carbo- xilato de benzila (131c, 262,8 mg, 500,8 μmol) e 10% de paládio em carbono (51,26 mg) em etanol (10 mL) e EtOAc (5 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante duas horash. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até secura.
[00742] Uma mistura do resíduo acima, 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (224,5 mg, 501,83 umol), e bicarbonato de sódio (96,2 mg, 1,15 mmol) em água (1,2 mL) e metanol (6 mL) foi agitada em 50°C durante 22 h seguidos por 60°C durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do solvente e o resíduo foi dissolvido em ace tato de etila (25 mL) e água (25 mL) antes das duas frações serem se paradas.Após a fração aquosa ser extraída com acetato de etila (25 mL), duas frações orgânicas foram lavadas com salmoura, combina das, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 0-9,5% de me tanol em diclorometano, para obter o composto do título (131d). EM (m/z) 656,23 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(difluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (131e):
[00743] (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (131d, 230,2 mg, 351,03 umol) foi dissolvido em HCl a 4 N em dioxano (3 mL) em banho 0°C e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 20% de metanol em diclorometano para obter o álcool desprotetor. EM (m/z) 542,17 [M+H]+.
[00744] Uma solução de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(hidroximetil)-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (76,9 mg, 142,01 umol) em diclorometano (10 mL) foi agitada em ta, visto que periodinano de Dess-Martin (91,9 mg, 216,67 umol) foi adicionado. Após 30 min em ta, a mistura de reação foi resfriada para 0°C e bicarbonato de sódio saturado (10 mL), 10% de solução de tiossulfato de sódio (10 mL), e diclorometano (10 mL) foram adicionados, antes das duas frações se rem foram separadas. Após a fração aquosa ser extraída com acetato de etila (10 mL x 2), as frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentrados. O resíduo bruto foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para obter (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-formil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida. EM (m/z) 540,14 [M+H]+.
[00745] Uma solução de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-formil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (63,4 mg, 118 umol) em dicloro- metano (2 mL) foi agitada em 0°C, visto que trifluoreto de (dietilami- no)súfur (0,017 mL, 129 umol) foi adicionado. Após 30 min, a mistura de reação foi agitada em ta durante 22 h. Bicarbonato de sódio satura do (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, concentrados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título (131e). EM (m/z) 562,15 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S )-3-(difluorometil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (131):
[00746] (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(difluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (131e) (66,3 mg, 118 umol) foi dis-solvida em ácido trifluoroacético (2 mL) e agitada em ta. Após uma ho ra, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm), eluindo com 10 a 60% de acetonitrila em água (0,1% de ácido trifluoroacético), para obter o composto do título (131). EM (m/z) 472,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,32 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,75 (m, 2H), 6,03 (td, J = 54,9, 3,5 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 15,0, 3,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,83 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 15,1, 1,7 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 17,1, 12,3, 5,0 Hz, 2H), 1,92 - 1,73 (m, 3H), 1,24 - 1,09 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,36, -111,06 - -111,40 (m), -113,75 - - 114,10 (m), -125,91 - -127,10 (m), -128,45 (ddd, J = 286,8, 55,2, 12,6 Hz). Exemplo 129: Preparação de (4R,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-4-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, (4S,7S)-4-flu- oro-12-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7, 11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida, e (7S)-12-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (132-1, 132-2, e 132-3): 132-3
Síntese de (4S,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (4R,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-4- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (132a-1 e 132a- 2):
[00747] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar aos compostos 107a-1 e 107a-2, usando (7S)-12-(benzilóxi)- 1,4,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (79a), no lugar de (5R,7S)-5,12-di-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (103a). Síntese de (4R,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida, (4S,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-4-metil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, e (7S)-12-hidróxi-4-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (132-1, 132-2, e 132-3):
[00748] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 115-1, 115-2, e 116-1, usando (4S,7S)-12- (benzilóxi)-4-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6, 7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida ou (4R,7S)-12-(benzilóxi)-4-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (132a-1 ou 132a-2) em vez de (5S,7S)-12- (benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5, 6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carbo- xamida ou (5R,7S)-12-(benzilóxi)-5-hidróxi-5-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (107a-1 ou 107a-2).
[00749] 132-1: EM (m/z) 454,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) d 9,32 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,69 (m, 2H), 4,58 (q, J = 15,7, 14,9 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 14,8, 4,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 14,9, 10,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 14,9, 6,1 Hz, 1H), 3,11 (td, J = 37,5, 15,2 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 3H).
[00750] 132-2: EM (m/z) 454,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) d 8,44 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,82 (m, 1H), 6,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,83 (dd, J = 15,2, 7,5 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 4,54 - 4,27 (m, 3H), 3,91 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,23 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,44 (dd, J = 22,1, 3,6 Hz, 3H).
[00751] 132-3: EM (m/z) 434,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) d 10,38 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,39 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,15 (d, J = 34,3 Hz, 1H), 4,96 - 4,69 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,00 - 3,64 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,72 (s, 3H). Exemplo 130: Preparação de (7S)-5-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (133):
[00752] (7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (133a) foi preparado de uma maneira similar ao compos-to113a-2, usando (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-10-carboxamida (103a) em vez de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3-metil- 1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida.
[00753] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 113, usando (7S)-12-(benzilóxi)-5-fluoro-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (133a) em vez de (3S,7S)-12-(benzi- lóxi)-5,5-difluoro-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7, 11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (113a-1). EM (m/z): 438,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitri- la-d3) δ 10,28 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,61 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 10,3, 9,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,42-3,31(m, 1H), 3,29-3,14(m, 1H), 2,60 2,40 (m, 1H). Exemplo 131: Preparação de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-etil-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-27-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-7- etil-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-27- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (134-1 e 134-2):
[00754] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 59-1 e 59-2, usando EtMgBr no lugar de MeMgBr, e 3- (benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxi- lato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. Os estereoisômeros foram separados por uma coluna IA de cromatogradia SFC usando cossol- vente de metanol.
[00755] 134-1: EM (m/z) 449,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloro- fórmio-d) δ 10,49 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,35 0,80 (m, 11H).
[00756] 134-2: EM (m/z) 449,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloro- fórmio-d) δ 10,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,31 0,75 (m, 11H). Exemplo 132: Preparação de (12S)-7-hidróxi-3-metil-6,8-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-6,8,12,13-tetra-hidro-4H-5,12-metanoisoxa- zolo[4,5-f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida e (5S)-10- hidróxi-3-metil-9,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-4,9,11,13-tetra- hidro-5H-5,12-metanoisoxazolo[5,4-f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-8- carboxamida (135-1 e 135-2):
Síntese de cloreto de (Z)-N-hidroxiacetimidoíla (135a):
[00757] A uma solução de oxima de acetaldeído (1,598 g, 27,1 mmols) em DMF (50 mL), NCS (3,61 g, 27,1 mmols) foi adicionado em ta, em seguida, a reação foi aquecida para 50°C, e agitada durante duas horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (150 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e o solvente removido para obter o composto do título (135a), que foi usado para a etapa seguinte da reação.
Síntese de (7S)-7-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-3a,4,6,7,8,8a- hexa-hidro-5H-isoxazolo[4,5-c]azepina-5-carboxilato de benzila e (5S)- 5-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-3a,4,5,6,8,8a-hexa-hidro-7H- isoxazolo[5,4-c]azepina-7-carboxilato de benzila (135b-1 e 135b-2):
[00758] A uma solução de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (1,22 g, 3,21 mmols) e TEA (813 mg, 8,03 mmols) em DCM (50 mL) cloreto de N-hidroxia- cetimidoíla (135a) foi adicionado em ta. Após a mistura de reação ser agitada durante 48 hr, ela foi extraída com acetato de etila (150 mL), lavada com salmoura, e secada sobre MgSO4, o solvente foi em se guida removido para obter os compostos do título (135b-1 e 135b-2) como uma mistura de regioisômeros, que foi usada subsequentemente sem outra purificação. EM (m/z) 438,2 [M+H]+.
Síntese de (S)-7-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-4,6,7,8-tetra- hidro-5H-isoxazolo[4,5-c]azepina-5-carboxilato de benzila e (S)-5- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-4,5,6,8-tetra-hidro-7H- isoxazolo[5,4-c]azepina-7-carboxilato de benzila (135c-1 e 135c-2):
[00759] A uma solução de mistura crua de (7S)-7-(((benzilóxi) car- bonil)amino)-3-metil-3a,4,6,7,8,8a-hexa-hidro-5H-isoxazolo[4,5-c] aze- pina-5-carboxilato de benzila e (5S)-5-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- metil-3a,4,5,6,8,8a-hexa-hidro-7H-isoxazolo[5,4-c]azepina-7-carboxila- to de benzila (135b-1 e 135b-2, 890 mg) em DCE (100 mL), DDQ (462 mg, 2,03 mmols) foi adicionado. A solução foi aquecida para refluxar durante 4 hr. A reação foi concentrada, e o resíduo filtrado por coluna de sílica-gel para fornecer os compostos do título (135c-1 e 135c-2) como uma mistura de regioisômeros. EM (m/z) 436,1 [M+H]+.
Síntese de (S)-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo[4,5-c]azepin-7- amina e (S)-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo[5,4-c]azepin-5- amina (135d-1 e 135d-2):
[00760] A uma solução de (S)-7-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil- 4,6,7,8-tetra-hidro-5H-isoxazolo[4,5-c]azepina-5-carboxilato de benzila e (S)-5-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-4,5,6,8-tetra-hidro-7H- isoxazolo[5,4-c]azepina-7-carboxilato de benzila (135c-1 e 135c-2, 354 mg) em DCM (10 mL), TMSI (1 mL) foi adicionada. Após 30 min, HCl (1 N, 2 mL) foi adicionado e agitada durante 30 min. A concentração fornece os compostos do título (135d-1 e 135d-2) como uma mistura de regioisômeros, que foi usada subsequentemente sem outra purifi cação. EM (m/z) 167,95 [M+H]+.
Síntese de (12S)-7-hidróxi-3-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6, 8,12,13-tetra-hidro-4H-5,12-metanoisoxazolo[4,5-f]pirido[1,2-a][1,4] diazonina-9-carboxamida e (5S)-10-hidróxi-3-metil-9,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-4,9,11,13-tetra-hidro-5H-5,12-metanoisoxazolo[5,4-f] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-8-carboxamida (135-1 e 135-2):
[00761] Os compostos do título foram preparados similarmente ao composto 28 usando (S)-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo[4,5- c]azepin-7-amina e (S)-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo[5,4- c]azepin-5-amina (135d-1 e 135d-2) em vez de 1,4-oxazepan-6-amina, e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2- carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila, e separando os re- gioisômeros por cromatografia de fase normal antes da desproteção de TFA.
[00762] 135-1, de pico 1: EM (m/z) 475,04 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,36 (dd, J = 16,5, 1,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,74 (m, 4H), 3,05 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H).
[00763] 135-2, de pico 2: EM (m/z) 475,05 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,70 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 133: Preparação de (13S)-10-cloro-4-hidróxi-3,5-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo [g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)-10-cloro-4- hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H- 6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (136-1 e 136-2):
[00764] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 127-1 e 127-2, usando 7-cloro-1,3,4,5-tetra- hidro-2H-benzo[d]azepin-2-ona no lugar de 6-cloro-3,4-di-hidronafta- len-2(1H)-ona.
[00765] 136-1: EM (m/z) 504,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,14 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,73 - 4,55 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 15,1, 2,7 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 12,6, 5,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 15,4, 5,4 Hz, 1H).
[00766] 136-2: EM (m/z) 504,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,38 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,12 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 15,1, 2,8 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 12,6, 5,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H). Exemplo 134: Preparação de (4S,7S)-12-hidróxi-4-metil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopi- rido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (4R,7S)-12-hidróxi-4- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (137-1 e 137-2): 137-1 137-2
Síntese de (3S)-6-metilazepan-3-amina (137a):
[00767] O composto do título foi preparado em um método similar ao composto 124, usando benzila (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6- oxoazepano-1-carboxilato de no lugar de (7S)-12-(benzilóxi)-1,5,11- trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metano- pirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (103a), e Pd(OH)2/C no lugar de Pd/C.
Síntese de (4S,7S)-12-hidróxi-4-metil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (137-1 e 137-2):
[00768] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar aos compostos 40-1 e 40-2, usando (3S)-6-metilazepan-3- amina (137a) em vez de rel-(1R,4S,6R)-2-azabiciclo[4,2,1]nonan-4- amina (40f) . A separação quiral foi realizada antes da desproteção de benzila.
[00769] 137-1: EM (m/z) 436,25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,98 - 6,75 (m, 2H), 4,71 - 4,48 (m, 3H), 3,87 (dt, J = 14,6, 2,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 13,2, 10,3 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,7, 1,5 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 1H), 2,23 - 2,04 (m, 2H), 1,50 (dt, J = 15,2, 4,1 Hz, 1H), 1,20 (dddd, J = 15,6, 13,2, 10,5, 2,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[00770] 137-2: EM (m/z) 436,25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) d 10,38 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,86 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 22,0 Hz, 3H), 4,36 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,92 - 3,53 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 1,82 - 1,37 (m, 3H), 0,99 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 3H). Exemplo 135: Preparação de (13S)-11-cloro-4-hidróxi-3,5-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (138):
Síntese de (13S)-4-(benzilóxi)-11-bromo-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4] diazonina-2-carboxamida (138a):
[00771] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 63g, usando 8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d] azepin-1-amina dicloridrato de (122d) em vez de di-hidrobrometo de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (63f).
Síntese de (13S)-4-(benzilóxi)-11-cloro-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluoroben- zil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[ 1,2-a][1,4]diazo- nina-2-carboxamida (138b):
[00772] A um tubo de micro-ondas com uma barra de agitação fo ram adicionados (13S)-4-(benzilóxi)-11-bromo-3,5-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida, (138a, 0,055 g, 0,086 mmol), Me4NCl (0,0094 g, 0,086 mmol), L-prolina (0,0020 g, 0,017 mmol), e óxido cu- proso (0,0012 g, 0,0086 mmol). O tubo foi selado, evacuado, e recar-regado com argônio duas vezes. Etanol (1 mL) foi adicionado e a sus-pensão foi aquecida para 100°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e filtrada por cromatografia de coluna (0-100% de EtOAc/heptano) para fornecer uma mistura inseparável de (13S)-4- (benzilóxi)-11-bromo-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra- hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxa- mida e (13S)-4-(benzilóxi)-11-cloro-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-2-carboxamida (138a e 138b), que foi usada sem outra purificação.
Síntese de (13S)-11-cloro-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida (138):
[00773] A um frasconete contendo uma mistura inseparável de (13S)-4-(benzilóxi)-11-bromo-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8, 13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2- carboxamida e (13S)-4-(benzilóxi)-11-cloro-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4] diazonina-2-carboxamida (138a e 138b, 0,0085 g, 0,014 mmol) foi adi cionada uma solução de 1:1 de tolueno/TFA (2 mL). A mistura de rea ção foi agitada em ta durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em MeCN, filtrada, e purificada por HPLC preparativa (colu na, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm), eluindo com 5 a 100% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) durante 30 minutos, para fornecer o composto do título. EM (m/z) 504,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 5H), 5,98 (s, 1H), 4,61 (qd, J = 14,6, 5,7 Hz, 2H), 4,44 (dd, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,27 (td, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 15,4, 5,5 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,22 (tt, J = 9,6, 6,3 Hz), -112,53 (t, J = 7,3 Hz). Exemplo 136: Preparação de (6R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)- 9,10-difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida e (6S)-N- (3-cloro-2,4-difluorobenzil)-9,10-difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,7, 12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-3-carboxamida (139-1 e 139-2):
[00774] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 127-1 e 127-2, usando 6,7-difluoro-3,4-di- hidronaftalen-2(1H)-ona no lugar de 6-cloro-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)- ona, e 3-benzilóxi-5-[(3-cloro-2,4-difluoro-fenil)metilcarbamoil]-4-oxo- piran-2-carboxilato de etila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. A separa ção quiral foi realizada usando SFC preparativa (IB, 45% de MeOH contendo 0,1% de dietilamina).
[00775] 139-1: EM (m/z) 522,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 5,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,99 (td, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 3,35 - 3,35 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,99 - -116,39 (m), -118,35 (d, J = 8,0 Hz), -141,06 (ddd, J = 22,1, 11,2, 8,2 Hz), - 141,91 (dt, J = 21,1, 9,8 Hz).
[00776] 139-2: EM (m/z) 522,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 2H), 5,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,99 (td, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 15,2, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,0, 7,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 116,19 (td, J = 7,4, 6,2, 2,3 Hz), -118,36 (d, J = 8,1 Hz), -141,05 (ddd, J = 23,3, 11,7, 8,3 Hz), -141,90 (dt, J = 21,0, 9,9 Hz). Exemplo 137: Preparação de (13S)-10-cloro-N-(2,4-difluorobenzil)- 4-hidróxi-3,5-dioxo-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida e (13R)-10-cloro-N-(2,4- difluorobenzil)-4-hidróxi-3,5-dioxo-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (140-1 e 140-2):
[00777] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 136-1 e 136-2, usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4- difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lu gar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran- 2-carboxilato de metila.
[00778] 140-1: EM (m/z) 486,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,46 (td, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,66 - 4,51 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,30 (td, J = 12,6, 5,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,89 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H).
[00779] 140-2: EM (m/z) 486,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,46 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 15,1, 2,7 Hz, 1H), 4,30 (td, J = 12,7, 5,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H). Exemplo 138: Preparação de 12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-5-(trifluorometil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carboxamida (141):
Síntese de 12-(benzilóxi)-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6, 7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazonina-10-carbo- xamida (141a):
[00780] A uma solução de 1,4-diazepan-6-amina (82,2 mg, 0,714 mmol) em MeOH (3 mL) e H2O (0,5 mL), bicarbonato de sódio (135 mg, 1,61 mmol) e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (180 mg, 0,402 mmol) foram adicionados em ta. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C, em seguida, extraída com acetato de etila (100 mL). A fase or gânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para fornecer o com posto do título (141a). EM (m/z) 513,126 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5-(triflu- orometil)-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][ 1,4,7] triazonina-10-carboxamida (141b):
[00781] A uma solução de 12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4,7]triazonina-10-carboxamida (141a, 125 mg, 0,244 mmol) em ACN (5 mL), trifluormetiltiolato de tetrametilamônio (70 mg, 0,399 mmol) foi adicionado em ta. A mistura de reação foi agitada durante 30 min, em seguida, AgF (92,8 mg, 0,73 mmol) foi adicionado, e a mistura de rea ção foi agitada em 50°C durante 4 hr. Após a reação ser resfriada para ta, a mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para forne cer o composto do título (141b). EM (m/z) 581,1 [M+H]+. Síntese de 12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5-(trifluoro- metil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4,7]triazo- nina-10-carboxamida (141):
[00782] O composto do título foi preparado similarmente ao com posto28, usando 12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5- (trifluorometil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4,7] triazonina-10-carboxamida (141b) em vez de (7S)-12-(benziló- xi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-meta- nopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (28a). EM (m/z) 491,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (dt, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,56 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,85 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,2, 6,2 Hz, 1H). Exemplo 139: Preparação de (3S,5S,7S)-12-hidróxi-3,5-dimetil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,5R,7S)- 12-hidróxi-3,5-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (142-1 e 142-2):
[00783] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 108-1 e 108-2, usando (2S,6S)-6-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metil-4-oxoazepano-1-carboxilato de benzila no lugar de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil-3- oxoazepano-1-carboxilato de benzila.
[00784] 142-1: EM (m/z) 450,25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ 8,47 (s, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 3H), 3,81 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,55 (dd, J = 20,7, 10,0 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 5,8 Hz, 3H).
[00785] 142-2: EM (m/z) 450,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ 8,47 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,70 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 140: Preparação de (6R)-N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-9,10- difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida e (6S)-N- (3-cloro-2-fluorobenzil)-9,10-difluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo- 2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida (143-1 e 143-2):
[00786] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 139-1 e 139-2 usando 3-(benzilóxi)-5-((3-cloro- 2-fluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H- piran-2-carboxilato de metila. A separação quiral foi realizada usando SFC preparativa (IB, 50% EtOH contendo 0,1% de TFA).
[00787] 143-1: EM (m/z) 504,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 7,20 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,00 (td, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,56 (m, 2H), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -121,99 (t, J = 6,9 Hz), -141,06 (ddd, J = 22,2, 11,1, 8,3 Hz), -141,90 (dt, J = 21,2, 10,1 Hz).
[00788] 143-2: EM (m/z) 504,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 2H), 7,20 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,00 (dt, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,7, 2,8 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 121,99 (t, J = 7,1 Hz), -141,06 (ddd, J = 23,0, 11,6, 8,1 Hz), -141,91 (dt, J = 20,8, 9,8 Hz). Exemplo 141: Preparação de (3S,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-3,4- dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,7S)-12-hidróxi-3,4-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (144-1 e 144-2):
Síntese de (2S,6S)-6-amino-2-metilazepan-3-ona (144a):
[00789] A uma solução de (2S,6S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metil-3-oxoazepano-1-carboxilato de benzila (130 mg) em etanol (20 mL) e acetato de etila (20 mL), foram adicionados 10% de Pd(OH)2/ C (40 mg). A mistura foi foi evacuada várias vezes e um balão de H2 foi applied. A reação foi agitada em r.t. durante a noite, filtrada através de Celite®, e concentrada, para fornecer ((3S,7S)-7-metil-6-oxoazepan-3- il)carbamato de terc-butila, que foi usado subsequentemente sem ou tra purificação.
[00790] TFA (1 mL) foi adicionado ao ((3S,7S)-7-metil-6-oxoazepan- 3-il)carbamato de terc-butila em DCM (3 mL). A reação foi agitada em r.t. durante duas horas. A reação foi concentrada para fornecer o com posto do título (144a), que foi usado subsequentemente sem outra pu rificação.
Síntese de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3-metil-1,4,11 -trioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (144b):
[00791] NaHCO3 (320 mg, 5,2 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2- carboxilato de metila (72 mg, 0,52 mmol) e (2S,6S)-6-amino-2- metilazepan-3-ona (144a) em metanol (20 mL), e a reação foi agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila, e lavada com cloreto de amônio saturado. A ca mada orgânica foi concentrada, e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (144b) para fornecer o composto do título. EM (m/z) 540,09 [M+H]+.
Síntese de (3S,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-3,4-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida e (3S,7S)-12-hidróxi-3,4-dimetil-1,11 -dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (144-1 e 144-2):
[00792] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 132-1, 132-2 e 132-3, usando (3S,7S)-12- (benzilóxi)-3-metil-1,4,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (144b) em vez de (7S)-12-(benzilóxi)-1,4,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-10-carboxamida (79a), e isolamento de 144-1 como uma mistura de estereoisômeros.
[00793] 144-1: EM (m/z) 468,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,64 - 4,39 (m, 3H), 3,78 - 3,58 (m, 3H), 2,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,02 - 1,84 (m, 2H), 1,55 (dt, J = 32,2, 14,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 22,4 Hz, 3H), 1,28 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H).
[00794] 144-2: EM (m/z) 448,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,40 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,79 (m, 2H), 5,35 - 4,93 (m, 2H), 4,69 - 4,48 (m, 2H), 3,89 - 3,60 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 14,6, 1,6 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 17,5, 8,5 Hz, 1H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,39 (dd, J = 10,2, 6,9 Hz, 3H). Exemplo 142: Preparação de (6S)-10-fluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (145):
Síntese de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-ciano-4- fluorofenil)propanoico (145a):
[00795] Uma solução de (S)-2-amino-3-(2-ciano-4- fluorofenil)propanoato de metila (1 g, 4,5 mmols), dicarbonato de di- terc-butila (1,47 g, 6,75 mmols), trimetilamina (1,9 mL, 13,5 mmols) em TF (10 mL) foi agitada em ta durante 1 dias. À mistura foi adicionado DCM (10 mL) e a mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. Em seguida, à mistura foi adicionado DMAP (100 mg, 0,82 mmol) e a mistura de reação foi agitada em ta durante 2 dias. A mistura de rea ção foi diluída com DCM, lavada com sat. NaHCO3, e extraída com DCM. A fase orgânica foi separada, secadas sobre MgSO4, filtrada, concentrada e o resíduo filtrado por coluna de cromatografia em sílica- gel, eluindo com EtOAc/hexano (0-100%), para fornecer (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-ciano-4-fluorofenil)propanoato de metila.
[00796] Uma mistura de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- ciano-4-fluorofenil)propanoato de metila (1,15 g, 3,57 mmols) em Na- OH a 2 N (3,5 mL, 7,0 mmol) e MeOH (10 mL) foi agitada em ta duran te 3 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo dissolvido em DCM, e filtrado por coluna de cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/hexano em seguida 0 a 20% de MeOH/DCM, para fornecer o composto do título (145a).
Síntese de (6S)-10-fluoro-1-hidróxi-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida (145):
[00797] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 70, usando ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- ciano-4-fluorofenil)propanoico (145a) em vez de ácido (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-cianofenil)propanoico. EM (m/z) 488,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 4H), 7,06 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,98 (td, J = 7,7, 2,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,7, 2,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,83 (dd, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H). Exemplo 143: Preparação de (6S)-N-(2,4-difluorobenzil)-10-fluoro- 1-hidróxi-2,14-dioxo-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f] pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (146):
[00798] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 145, usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) carba- moil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)- 4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de me- tila. EM (m/z) 470,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 7,07 (tt, J = 8,4, 3,5 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 15,1, 7,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,84 (dd, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H). Exemplo 144: Preparação de (13S)-11-fluoro-4-hidróxi-3,5-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (147):
Síntese de (13S)-4-(benzilóxi)-3,5-dioxo-11-(tributilestanil)-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida (147a):
[00799] A uma suspensão de (13S)-4-(benzilóxi)-11-bromo-3,5- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metano- benzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (138a, 0,030 g, 0,047 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,0027 g, 0,0024 mmol) em tolueno (0,5 mL) sob Ar (g) em um tubo de micro-ondas selado, foi adicionada hexabu- tilditina (0,054 g, 0,094 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e filtrada por cromatografia de coluna (0 a 20% de EtOAc/heptano, em seguida, 100% de EtOAc) para fornecer o composto do título (147a). EM (m/z) 848,10 [M+H]+.
Síntese de (13S)-4-(benzilóxi)-11-fluoro-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4] diazonina-2-carboxamida (147b):
[00800] A uma solução de (13S)-4-(benzilóxi)-3,5-dioxo-11- (tributilestanil)-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (147a, 0,026 g, 0,031 mmol) em acetona (1 mL) em ta foram adicionados triflato de prata (0,016 g, 0,062 mmol) e SelectFluor (0,013 g, 0,037 mmols). Após 20 min, a mistura de reação foi concentrada e filtrada por croma- tografia de coluna (0-70% de EtOAc/heptano) para fornecer o compos to do título (147b). EM (m/z) 578,15 [M+H]+.
Síntese de (13S)-11-fluoro-4-hidróxi-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo[g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida (147):
[00801] A um frasconete contendo (13S)-4-(benzilóxi)-11-fluoro-3,5- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13- metanobenzo[g]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-2-carboxamida (147b, 0,013 g, 0,022 mmol) foi adicionada uma solução de 1:1 tolueno/TFA (4 mL). A mistura de reação foi agitada em ta durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em MeCN, filtrada, e purificada por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm), elu- indo com 5 a 100% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 30 minutos, para fornecer o composto do título (147). EM (m/z) 488,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,19 (m, 1H), 4,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,48 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,89 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (ddt, J = 11,7, 6,3, 2,5 Hz), -112,53 (t, J = 7,7 Hz), -115,54 (q, J = 8,4, 7,9 Hz). Exemplo 145: Preparação de (3S,7S)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (148):
Síntese de (3S,7S)-7-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepin-3-amina •2TFA (148a):
[00802] Uma solução de (3S,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7- metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (0,200 g, 0,507 mmols) em TFA (5 mL) foi aquecida para 100°C em um frasco- nete selado durante 2 h. A solução foi concentrada para fornecer (3S,7S)-7-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepin-3-amina •2TFA, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 126,95 [M+H]+.
Síntese de (3S,7S)-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (148):
[00803] O composto do título foi preparado similarmente ao com posto28 usando (3S,7S)-7-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepin-3-amina •2TFA (148a) em vez de 1,4-oxazepan-6-amina, e 3-(benzilóxi)-4-oxo- 5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran- 2-carboxilato de metila. EM (m/z) 434,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 2H), 5,59 - 5,38 (m, 2H), 5,33 - 5,16 (m, 1H), 4,95 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,89 (dt, J = 17,3, 8,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,15 (m, 1H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,28 (tt, J = 9,3, 6,2 Hz), -112,55 (t, J = 7,3 Hz). Exemplo 146: Preparação de (3S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (149):
[00804] O composto do título foi preparado similarmente ao com posto148 usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo- 4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 416,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 10,7, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 5,52 (ddt, J = 10,3, 7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,46 (dt, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 5,31 - 5,20 (m, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 14,4, 2,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 17,3, 8,5 Hz, 1H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,38 (p, J = 7,8 Hz), -114,98 (q, J = 8,4 Hz). Exemplo 147: Preparação de (1aS,4R,11aS)-7-hidróxi-4-metil-6,8- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro-1H-5,11a- metanociclopropa[h]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (150):
Síntese de (1R,4R,7S)-1-(( terc- butoxicarbonil)amino)-4-metil-3- azabiciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato de benzila (150a):
[00805] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 65c, usando (R)-but-3-en-2-amina no lugar de alilamina, e cloroformiato de benzila e carbonato de potássio para proteção de Cbz no lugar de dicarbonato de di-terc-butila e trimetilamina para pro teção de Boc. EM (m/z) 372,77 [M+H]+.
Síntese de (1R,4R,7R )-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metil-3- azabiciclo[5,1,0] octano-3-carboxilato de benzila (150b):
[00806] Uma mistura de (1R,4R,7S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)- 4-metil-3-azabiciclo[5,1,0] oct-5-eno-3-carboxilato de benzila (150a, 171,6 mg, 0,461 mmol), p-toluenossulfonidrazida (646,6 mg, 3,47 mmol), e acetato de sódio (569,1 mg, 6,94 mmols) em 1,2- dimetoxietano (7,5 mL) e água (0,75 mL) foi agitada em 95°C durante 17 h. p-toluenossulfonidrazida adicional (646,1 mg, 3,47 mmols), ace tato de sódio (569,5 mg, 6,94 mmols), 1,2-dimetoxietano (7,5 mL), e água (0,75 mL) foram adicionados, antes da mistura resultante ser agi tada em refluxo em banho de 95°C durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do DME e o resíduo foi dissol vido em água (30 mL), e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos foram lavados com água (30 mL), secados sobre MgSO4, e concentrados. O resíduo bruto fo submetido à mesma condição com p- toluenossulfonidrazida (1746 mg, 9,38 mmols), acetato de sódio (1548 mg, 18,9 mmols), 1,2-dimetoxietano (20 mL), e água (2 mL) duas ve zes e em seguida extraído como descrito acima. O resíduo foi purifica do por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 5 a 30% de acetato de etila em hexano, para obter o composto do título (150b). EM (m/z) 374,83 [M+H]+.
Síntese de (1aS,4R,11aS )-7-hidróxi-4-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1a,2,3,4,6,8-hexa-hidro-1H-5,11a- metanociclopropa[h]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-9-carboxamida (150):
[00807] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 65-2, usando (1R,4R,7R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)- 4-metil-3-azabiciclo[5,1,0]octano-3-carboxilato de benzila (150b) em vez de benzil (1S,7R)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- azabiciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato de (65d-2). EM (m/z) 448,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 10,27 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,89 - 6,76 (m, 2H), 4,63 - 4,51 (m, 3H), 4,08 (dd, J = 15,0, 1,4 Hz, 1H), 3,42 (dqd, J = 11,2, 7,1, 2,6 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38 - 1,20 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,36, -111,13 (tt, J = 9,0, 6,2 Hz), - 113,89 (t, J = 7,0 Hz). Exemplo 148: Preparação de (3R,6S,7R)- e (3R,6R,7S)-12-hidróxi- 3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (151-1 e 151-2):
Síntese de rac-((2S,3R)-1-hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de benzila (151a):
[00808] Uma solução do ácido (2S,3R)-2-(benziloxicarbonilamino)- 3-metil-pent-4-etanoico racêmico (2,0 g, 7,60 mmols) e 4- metilmorfolina (1 mL, 9,20 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi agi tada em banho de gelo-sal, visto que cloroformiato de isobutila (1,2 mL, 9,10 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a mistura de reação foi filtrada, e os sólidos foram lavados com tetra-hidrofurano (10 mL).
[00809] O filtrado foi agitado em um banho de gelo-sal como uma solução de boroidreto de sódio em água (4 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi também diluída com água (16 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada em ta durante a noite. A mistu- ra de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio saturada (50 mL) e água (50 mL) antes do produto ser extraído com acetato de etila (100 mL x 2). Os extratos foram lavados com salmoura (100 mL), e as frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e con-centrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sí-lica-gel, eluindo com 15-55% de acetato de etila em hexano, para ob ter o composto do título (151a). EM (m/z) 249,81 [M+H]+.
Síntese de (3R,4S,7R) e (3S,4R,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (151b-1 e 151b-2):
[00810] Uma mistura dos compostos do título foram preparados analogamente ao composto 129d, usando rac-((2S,3R)-1-hidróxi-3- metilpent-4-en-2-il)carbamato de benzila (151a) em vez de (S)-(1- hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (129b) e (R)-but-3-en-2- amina no lugar de 1-vinilciclopropanamina; cloridrato (129a). Dois dias- tereômeros foram separados por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em hexano para obter os compostos do título como estereoisômeros separados. 151b-1: EM (m/z) 409,00 [M+H]+; 151b-2: EM (m/z) 409,03 [M+H]+.
Síntese de (3R,6S,7R)- e (3R,6R,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (151-1 e 151-2):
[00811] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 65-1 e 65-2 usando (3R,4S,7R)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina- 1-carboxilato de benzila ou (3S,4R,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 4,7-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato (151b-1 ou 151b-2) em vez de (1R,7S)-1-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- azabiciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato de benzila ou (1S,7R)-1- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[5,1,0]oct-5-eno-3-carboxilato (65d-1 ou 65d-2).
[00812] 151-1: EM (m/z) 450,23,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, ace- tonitrila-d3) δ 10,35 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,92 - 6,75 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,50 (dp, J = 10,3, 6,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 2,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 14,4, 7,0 Hz, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,34, - 111,13 (tt, J = 9,4, 6,3 Hz), -113,84 (t, J = 7,2 Hz).
[00813] 151-2: EM (m/z) 450,23,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, ace- tonitrila-d3) δ 10,35 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,92 - 6,75 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,50 (dp, J = 10,3, 6,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 2,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 14,4, 7,0 Hz, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetonitrila-d3) δ -77,34, - 111,13 (tt, J = 9,4, 6,3 Hz), -113,84 (t, J = 7,2 Hz). Exemplo 149: Preparação de (7S)-N-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (152):
[00814] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 51, usando (2-cloro-4-fluoro-fenil) metanamina no lugar de (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 420,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (dt, J = 13,2, 7,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 14,6, 1,9 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 13,1, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,74 (m, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,15 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 150: Preparação de (7S)-N-(2,4-diclorobenzil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (153):
[00815] O composto do título foi preparado analogamente ao com-posto51, usando (2,4-di-cloro-fenil)metanamina no lugar de (3-cloro- 2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 436,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (dt, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,22 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 151: Preparação de (3S,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-3-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (3S,7S)-4,4- difluoro-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (154-1 e 154-2):
[00816] Os compostos do título foram preparados de uma maneira similar aos compostos 118-2 e 113, usando (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3- metil-1,4,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (144b) em vez de (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3-metil-1,5,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida.
[00817] 154-1: EM (m/z) 452,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,77 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,38 - 5,23 (m, 1H), 4,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 14,5, 2,7 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,93 (dt, J = 18,0, 8,8 Hz, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,44 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 3H).
[00818] 154-2: EM (m/z) 472,25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, aceto- nitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,98 - 6,80 (m, 2H), 4,93 - 4,79 (m, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,80 - 3,57 (m, 4H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,02 (m, 3H), 1,38 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H). Exemplo 152: Preparação de (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2- d][1,4,7]tiadiazonina-10-carboxamida e (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7- metanopirido[1,2-d][1,4,7]tiadiazonina-10-carboxamida (155-1 e 155-2): OF OF
[00819] Os compostos do título foram preparados similarmente ao composto 70, usando (1,4-tiazepan-6-il)carbamato de terc-butila no lugar de (S)-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila (70c), e isolados como uma mistura de estereoisômeros. Os estereoisômeros foram separados após a desproteção de benzila (Cromatografia de SFC em IB 4,6x100 mm 5 min eluindo com 45% de EtOH-TFA, 3 mL/min de taxa de fluxo, 100 bar, 40°C, 5 uL). EM (m/z) 440,1 [M+H]+.
[00820] 155-1: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,79 - 6,62 (m, 2H), 4,77 - 4,55 (m, 4H), 4,08 (dd, J = 14,5, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,37 - 3,11 (m, 3H), 2,90 (ddd, J = 14,5, 8,1, 5,7 Hz, 2H).
[00821] 155-2: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,79 - 6,62 (m, 2H), 4,77 - 4,55 (m, 4H), 4,08 (dd, J = 14,5, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,37 - 3,11 (m, 3H), 2,90 (ddd, J = 14,5, 8,1, 5,7 Hz, 2H). Exemplo 153: Preparação de (7S)-12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (156):
[00822] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 148, usando (3S)-3-(benziloxicarbonilamino)-3-metil-4,7- di-hidro-2H-azepina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de (3S,7S)-3- (((benziloxi)carbonil)amino)-7-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila. EM (m/z) 434,20 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,21 (ddd, J = 11,7, 8,7, 3,1 Hz, 2H), 5,73 - 5,57 (m, 2H), 4,94 - 4,82 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 3,58 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,43 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H). Exemplo 154: Preparação de (3S,6S,7R)-6-fluoro-12-hidróxi-3- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157):
Síntese de (3R,7S)-3-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-7-metil- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (157a):
[00823] A uma solução de (3S,7S)-3-(benziloxicarbonilamino)-7- metil-2,3,4,7-tetra-hidroazepina-1-carboxilato de benzila (1,06 g, 2,68 mmols) em benzeno (28 mL) em ta, foi adicionado Celite (1,058 g). À mistura agitada foi adicionado dicromato de piridínio (4,036 g, 10,7 mmols) seguido por hidróxido de terc-butila (1,03 mL, 10,7 mmols). A mistura resultante foi agitada em ta durante a noite. A reação foi em seguida filtrada através de uma almofada de Celite, a massa filtrante enxaguada com EtOAc, e o filtrado foi misturado com tiossulfato de sódio a 1 N e agitada vigorosamente durante 1 hr. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, misturada com sílica-gel, concentrada até a secura e purificada por cromatografia em fase normal (24 g de sílica- gel, 0 a 70% de EtOAc/Hexanos, carga seca) para fornecer (3R,7S)-3- (((benziloxi)carbonil)amino)-7-metil-4-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-aze- pina-1-carboxilato de benzila. EM (m/z) 408.86 [M+H]+.
[00824] (3R,7S)-3-(((benziloxi)carbonil)amino)-7-metil-4-oxo-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila foi dissolvido em EtOH (10,0 mL) a 0°C. Boro-hidreto de sódio (97,7 mg, 2,58 mmols) foi adi-cionado, e a mistura foi removida do banho de resfriamento e agitada em ta durante 1 hr. A reação foi resfriada novamente para 0°C, e extin ta com cloreto de amônio saturado gota a gota. A mistura foi em se guida concentrada para remover EtOH, dividida entre EtOAc (50,0 mL) e água (20,0 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, se cada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (157a). EM (m/z) 410,89 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-3-amino-7-metilazepan-4-ol (157b):
[00825] (3R,7S)-3-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-7-metil- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (157a, 500 mg, 1,22 mmols) foi dissolvido em EtOH (10,0 mL) a ta, e Pd(OH)2/C a 20% (50% em peso de água, 90,0 mg) foi adicionado. A mistura resul tante foi desgaseificada e estimulada com nitrogênio três vezes, em seguida desgaseificada e estimulada com hidrogênio três vezes, antes de ela ser hidrogenada sob balão de hidrogênio durante a noite. A rea ção foi filtrada através de Celite, a massa filtrante enxaguada com EtOH, e o filtrado concentrado para fornecer o composto do título (157b), que foi realizado adiante sem outra purificação. EM (m/z) 145,07 [M+H]+.
Síntese de (3S,6R,7R)-12-(benziloxi)-6-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157c):
[00826] (3R,7S)-3-amino-7-metilazepan-4-ol (157b, 156 mg, 1.08 mmols) e 3-benzilóxi-4-oxo-5-[(2,4,6-trifluorofenil)metilcarbamoil]piran- 2-carboxilato de metila (484 mg, 1,08 mmols) foram tratados com uma mistura de MeOH (10,0 mL) e água (2,0 mL) em temperatura ambien te. Bicarbonato de sódio (182 mg, 2,16 mmols) foi adicionado, e a mis- tura resultante foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante dividido entre EtOAc (50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em MeOH (10 mL), e tratado com LiOH a 5 M em água (1 mL) a 50°C durante 1 hr. A reação foi concentrada, redissolvida em EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, o filtrado misturado com sílica- gel, concentrado até a secura e purificado por cromatografia em fase normal (12 g de sílica-gel, 0 a 100% de EtOAc/Hexanos em seguida 0 a 10% de MeOH/EtOAc) para fornecer o composto do título (157c). EM (m/z) 542,15 [M+H]+.
Síntese de (3S,7R)-12-(benziloxi)-3-metil-1,6,11 -trioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157d):
[00827] (3S,6R,7R)-12-(benzilóxi)-6-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157c, 121 mg, 0,223 mmol) foi dis-solvido em DCM (3,0 mL) a 0°C. DMP (142 mg, 0,335 mmol) foi adici-onado, e a reação foi removida do banho de resfriamento e deixada agitar em ta durante 1 hr. A reação foi extinta com uma mistura de 1:1 de tiossulfato de sódio (5 mL) e NaHCO3 sat. (5 mL), e agitada vigoro-samente em ta durante 20 min. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A puridicação por cromatografia em fase normal (12 g de sílica-gel, 0 a 100% de EtOAc/Hexanos, em seguida 0 a 10% de MeOH/EtOAc) for-neceu o composto do título (157d). EM (m/z) 540,11 [M+H]+.
Síntese de (3S,6S,7R)-12-(benzilóxi)-6-fluoro-3-metil-1,11 -dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157e):
[00828] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 53d-1, usando (3S,7R)-12-(benzilóxi)-3-metil-1,6,11- trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157d) no lugar de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-oxoazepano-1-carboxilato de ben zila (53b-1). Síntese de (3S,6S,7R)-6-fluoro-12-hidróxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157):
[00829] O composto do título foi preparado analogamente ao com posto 147, usando (3S,6S,7R)-12-(benzilóxi)-6-fluoro-3-metil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (157d) no lugar de (13S)-4-(benzilóxi)-11-fluoro-3,5-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 3,5,8,13-tetra-hidro-7H-6,13-metanobenzo [g]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-2-carboxamida (147b). EM (m/z) 454,22 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 10,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 5,22 (dq, J = 50,8, 7,7 Hz, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 3H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 12,9, 11,1 Hz, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,30 - 1,97 (m, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 155: Preparação de (3S,4R,7S)-4-fluoro-12-hidróxi-3- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (158):
[00830] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 157, usando (3S,7S)-12-(benzilóxi)-3-metil-1,4,11-trioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (144b) no lugar de (3S,7R)-12-(benzilóxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (157d). EM (m/z) 454.25 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,43 (s, 1H), 6,98 - 6,80 (m, 2H), 5,02 (ddd, J = 48,7, 6,8, 4,7 Hz, 2H), 4,79 - 4,53 (m, 3H), 3,70 (t, J = 2,7 Hz, 2H), 2,28 - 2,14 (m,23H), 1,49 (dddd, J = 35,8, 16,3, 13,5, 3,0 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 3H). Exemplo 156: Preparação de (6R)-9,10-difluoro-1-hidróxi-2,14- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (159):
[00831] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 127-2, usando 6,7-difluoro-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona no lugar de 6-cloro-3,4-di-hidronaftlen-2(1H)-ona. Separação quiral usando HPLC quiral preparativa (IH, 60:40 hexano/EtOAc) forneceu o composto do título (159) após desproteção do segundo pico de elui- ção. EM (m/z) 506,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 3H), 5,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,98 (td, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 14,9, 2,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 15,2, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 109,26 (tt, J = 9,4, 6,3 Hz), -112,59 (t, J = 7,2 Hz), -141,08 (ddd, J = 20,7, 11,6, 8,2 Hz), -141,92 (dt, J = 20,8, 10,0 Hz). Exemplo 157: (7S)-N-(2,3-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (160):
[00832] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 51, usando (2,3-difluorofenil)metanamine no lugar de (3- cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 404,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 7,27 - 7,09 (m, 3H), 4,72 (m, 3H), 4,34 (dt, J = 13,3, 8,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,21 (ddd, J = 13,4, 7,1, 3,0 Hz, 1H), 2,09 (m, 3H), 1,96 - 1,74 (m, 2H), 1,33 (q, J = 11,9 Hz, 1H). Exemplo 158: (7S)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (161):
[00833] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 51, usando (2,3,4-trifluorofenil)metanamina no lugar de (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 422,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,49 (s, 1H), 7,22 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 4,69 (m, 3H), 4,34 (dt, J = 13,4, 8,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,8, 1,9 Hz, 1H), 3,28 - 3,14 (m, 1H), 2,09 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,32 (q, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 159: Preparação de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-7- (fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-N-(2,4- difluorobenzil)-7-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (162-1 e 162-2):
Síntese de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(hidroximetil)azepano-1- carboxilato de terc- butila (162a):
[00834] NaBH4 (0,0955g, 2,52 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-formilazepano-1-carboxilato de terc-butila (0,56g, 1,68 mmols) em MeOH (6 mL) a 0°C. A solução de mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, dilu ída com EtOAc (20 mL), e lavada com NaHCO3 (15 mL), H2O, e sal moura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, e concentrada, para fornecer o composto do título (162a) sem outra purificação. EM (m/z) 367,2 [M+Na]+.
Síntese de (3-aminoazepan-3-il)metanol (162b):
[00835] HCl a 4 M em dioxano (0,84 mL, 3,36 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(hidroximetil) aze- pano-1-carboxilato de terc-butila (162a, 0,579 g, 1,68 mmol) em DCM (5 mL) em ta. A mistura de reação foi agitada durante duas horas, o solvente foi removido sob vácuo, e o composto do título (162b) foi ob tido como o sal de HCl. EM (m/z) 145,3 [M+H]+.
Síntese de 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-(hidroximetil)-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida (162c):
[00836] (3-aminoazepan-3-il)metanol; HCl (162b, 28,5 mg, 0,112 mmol) e NaHCO3 (0,075 g, 0,894 mmols) foram adicionados a uma solução de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H- piran-2-carboxilato de metila (0,05 g, 0,112 mmol) em MeOH (1 mL) e H2O (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em ta durante 24 hr, em seguida a 45°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL), lavada com H2O (10 mL), e secada sobre MgSO4. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica para obter o composto do título (162c). EM (m/z) 524,1 [M+H]+.
Síntese de (7S)- e (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7- (fluorometil)-l, 11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (162d-1 e 162d-2):
[00837] 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-(hidroximetil)-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida (162c) foi separado em seus enantiômeros indivi duais por cromatografia de SFC preparativa em uma coluna IA usando cossolvente de metanol. Os enantiômeros individuais (0,05 g, 0,09 mmol) foram dissolvidos em DCM a 0°C sob N2, e Deoxo-flúo (0,245 g, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta duran te 4 dias, em seguida extinta com adição gota a gota de NaHCO3 satu rado aquoso a 0°C, agitação durante uma hora. A fase orgânica foi se parada e secada sobre MgSO4, concentrada, e o resíduo purificado por coluna em sílica-gel para obter os compostos do título (162d-1 e 162d- 2). EM (m/z) 526,2 [M+H]+.
Síntese de (7S)- e (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7- (fluorometil)-1,11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (162-1 e 162-2):
[00838] À (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-(fluorometil)- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida ou (7R)-12-(benzilóxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-7-(fluorometil)-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (162d-1 ou 162d-2, 0,03 g, 0,055 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. A mistura foi concentrada, e o material bruto resultante foi purificada por prep- HPLC para fornecer os compostos do título (162-1 e 162-2). EM (m/z) 436,2 [M+H]+.
[00839] 162-1: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (s, 1H), 7,42 (q, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (q, J = 9,7 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,49 - 4,26 (m, 1H), 3,98 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,24 - 3,07 (m, 1H), 2,24 - 1,41 (m, 6H).
[00840] 162-2: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (s, 1H), 7,42 (q, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (q, J = 9,7 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,38(m, 1H), 3,98 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,17(m, 1H), 2,01 - 1,6(m, 6H). Exemplo 160: Preparação de (7S)-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-7- (fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida e (7R)-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-7-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (163-1 e 163-2):
[00841] Os compostos do título foram preparados similarmente aos compostos 162-1 e 162-2, usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila. EM (m/z) 454,1 [M+H]+.
[00842] 163-1: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (s, 2H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 5,21 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 4H), 4,40 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 3,31 (s, 4H), 3,20 (dd, J = 13,2, 6,5 Hz, 2H), 2,08 - 1,77 (m, 7H), 1,54 (td, J = 17,4, 16,8, 9,5 Hz, 2H).
[00843] 163-2: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 3H), 5,21 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 4H), 4,40 (dt, J = 13,4, 6,6 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 2H), 3,08 (s, 0H), 2,09 - 1,79 (m, 6H), 1,61 - 1,46 (m, 2H). Exemplo 161: Preparação de (3R,7S)-3-(fluorometil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (164):
[00844] (1S,10R)-6-benzilóxi-10-(hidroximetil)-5,8-dioxo-N-[(2,4,6- trifluorofenil)metil]-2,9-diazatriciclo[7.4.1.02,7]tetradeca-3,6-dieno-4- carboxamida (164a) foi preparada a partir de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (131d, 40,6 mg, 61,9 umol) como foi descrita na primeira etapa da síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(difluorometil)-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (131e).
[00845] Uma solução de (1S,10R)-6-benzilóxi-10-(hidroximetil)-5,8- dioxo-N-[(2,4,6-trifluorofenil)metil]-2,9- diazatriciclo[7.4.1.02,7]tetradeca-3,6-diene-4-carboxamida (164a, 61.9 umol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em 0°C visto que o trifluoreto de (dietilamino)súlfur (DAST, 2 gotas) foi adicionado. Após 30 min, a mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. Após ~18 h, a mistura de reação foi agitada em 0°C e adicionado bicarbona to de sódio saturado (5 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4), e con centradas para obter uma (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(fluorometil)-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida crua (164b). EM (m/z) 544,20 [M+H]+.
[00846] A (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(fluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida crua (164b) foi dissolvida em tolueno (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). Após a solução resultante ser agitada em ta durante 1 h e concentrada, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm), eluindo com 10 a 70% de acetonitrila em água (ácido trifluoroa- cético 0,1%), para obter o composto do título (164). EM (m/z) 454,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 - 4,51 (m, 5H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 15,0, 1,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,70 (m, 2H), 1,55 (dt, J = 14,4, 11,5 Hz, 1H), 1,24 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 162: Preparação de (3R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-3- (fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (165):
[00847] O composto do título foi preparado analogamente à (3R,7S)-3-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (164), usando (3S,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila (131c) e 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) car- bamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzi- lóxi)-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila.
[00848] EM (m/z) 436.19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,58 (m, 4H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 15,0, 1,8 Hz, 1H), 2,12 (dt, J = 15,5, 2,3 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 1,92 - 1,69 (m, 2H), 1,56 (dt, J = 14,6, 11,6 Hz, 1H), 1,25 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 163: (7S)-N-(4-fluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida (166):
[00849] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo 1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (51), exceto que usando (4-fluorofenil)metanamina em vez de (3-cloro- 2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 386.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 7,39 - 7,22 (m, 2H), 7,09 - 6,94 (m, 2H), 4,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 13,4, 8,2 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,7, 1,9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,21 (ddd, J = 13,3, 7,1, 3,0 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 - 1,98 (m, 2H), 1,95 - 1,73 (m, 2H), 1,32 (q, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 164: (7S)-N-benzil-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (167):
[00850] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo 1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (51), exceto que usando benzilamina em vez de (3-cloro-2,4- difluorofenil) metanamina. EM (m/z) 368,2 [M+H]+.
[00851] Exemplo 165: Preparação de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)- 12-hidróxi-7-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (168):
Etapa 1. Síntese de (S)-3-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepin-3-amina (168a):
[00852] (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (112e-1) (1000 mg, 2,77 mols) foi dissolvido em TFA (2 mL) em temperatura ambiente. A mistu ra de reação resultante foi aquecida em tudo selado a 100oC durante duas horas. A mistura de reação resultante foi concentrada até a secu ra. O produto foi em seguida obtido como sal de TFA, que foi usado diretamente na etapa seguinte. EM (m/z) 127,18 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-metil- 1,11 -dioxo-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-10-carboxamida (168b):
[00853] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa- hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (28a), exceto que usando sal de bis TFA de (S)-3-metil-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-azepin-3-amina (168a) em vez de 1,4-oxazepan-6-amina. EM (m/z) 506,20 [M+H]+.
Etapa 3. Síntese de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-7-metil-1,11- dioxo-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (168):
[00854] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa- hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina -10-carboxamida (28) usando (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-metil-1,11-dioxo- 1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (168b) em vez de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluoroben- zil)-1,11-dioxo 1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido [1,2-d][1,4,7] oxadiazonina-10-carboxamida (28a). EM (m/z) 416,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,57 (s, 1H), 7,45 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 2H), 5,82 - 5,60 (m, 1H), 5,18 - 4,99 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,00 - 3,63 (m, 4H), 2,76 - 2,45 (m, 2H), 1,79 (s, 3H). Exemplo 166: Preparação de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (169):
[00855] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7R)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,7,11-tetra-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (84) usando (S)-3-(2,2,2-tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carbo- xilato de terc-butila (109a-2) e 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) car- bamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de (R)-3-(2,2,2- tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc- butila (109a-1) e 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)- 4H-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 402,34 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (tdd, J = 8,6, 2,6, 1,1 Hz, 1H), 5,80 (dddd, J = 10,6, 9,1, 4,0, 1,5 Hz, 1H), 5,60 (dt, J = 11,6, 2,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (td, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 14,9, 2,6 Hz, 1H), 3,81 (dt, J = 15,0, 1,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 12,9, 8,4 Hz, 1H), 2,94 - 2,74 (m, 1H), 2,30 (ddd, J = 15,7, 9,1, 6,5 Hz, 1H). Exemplo 167: Preparação de (6S,7S)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170):
Síntese de (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metilenoazepano-1- carboxilato de benzila e (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metil- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (170a-2):
[00856] O composto do título foi preparado de maneira similar ao 3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etil-4-fluoroazepano-1-carboxilato de benzila (105b-2) no Exemplo 102, exceto que usando (3R,4S)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi-4-metilazepano-1-carboxilato de benzila em vez de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-etil-4-hidroxiaze- pano-1-carboxilato de benzila (105a). EM (m/z) 395,12 [M+H]+.
Síntese de (3S)-4-metilazepan-3-amina (170a-3):
[00857] (S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metilenoazepano-1- carboxilato de benzila (170a-2, 150 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 20 mL de etanol absoluto e foi pulverizado sob uma atmosfera de ar- gônio. Hidróxido de paládio sob carbono (53,4 mg, 0,076 mmol, 20% de peso de Pd) foi adicionado e a mistura foi pulverizado sob uma at mosfera de hidrogênio (1 atm, balão). A mistura foi agitada vigorosa mente durante a noite e pulverizada sob uma atmosfera de argônio. Ela foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A Celite®foi lavada com etanol absoluto e o filtrado foi concentrado em vácuo para forne cer o composto do título. EM (m/z) 128,23 [M+H]+.
Síntese de (6S,7S)-12-(benzilóxi)-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170a-5) e (6R,7S)-12-(benzilóxi)-6- metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170a-6):
[00858] O composto, (7S)-12-(benzilóxi)-6-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170a-4), foi preparado de maneira similar à (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo- 1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10- carboxamida (28a) no Exemplo 25 usando (3S)-4-metilazepan-3-amina (170a-3) e 3-benzilóxi-4-oxo-5-[(2,4,6-trifluorofenil)metilcarbamoil] pi- ran-2-carboxilato de metila em vez de 1,4-oxazepan-6-amina e 3- (benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila. EM (m/z): 526,21 [M+H]+.
[00859] A mistura foi separada por cromatografia em sílica-gel para fornecer (6S,7S)-12-(benzilóxi)-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-10-carboxamida (170a-5). EM (m/z): 526.13 e (6R,7S)-12- (benzilóxi)-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170a-6). EM (m/z): 526,25. O estereocentro na posição metila foi ar- britariamente atribuído.
Síntese de (6S,7S)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170):
[00860] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa- hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (28) usando (6S,7S)-12-(benzilóxi)-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (170a-5) em vez de (7S)-12- (benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro- 2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (28a). EM (m/z) 436,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,28-7,15 (m, 2H), 4,64-4,49 (m, 2H), 4,36 (q, J = 2,5 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,9, 2,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,8, 2,1 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 12,7, 5,9 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,90-1,74 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,39 1,26 (m, 1H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 168: Síntese de (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (171):
[00861] 171a foi preparado de maneira similar ao (R)-3-amino- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (109b-1) usando (S)-3-(2,2,2-tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina- 1-carboxilato de terc-butila (109a-2) em vez de (R)-3-(2,2,2- tricloroacetamido)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc- butila (109a-1). EM (m/z): 213.183 [M+H]+.
Síntese de ácido (7S)-12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxílico (171b):
[00862] Preparado de maneira similar ao ácido 11-(benzilóxi)-1,10- dioxo-1,3,4,5,6,10-hexa-hidro-2,6-etanopirido[1,2-a][1,4]diazocina-9- carboxílico (23c) usando (S)-3-amino-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de terc-butila (171a) em vez de 4-aminoazepano-1- carboxilato de terc-butila. EM (m/z): 367,100 [M+H]+.
Síntese de (7S)-12-(benzilóxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1,11- dioxo-1,4,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (171c):
[00863] Ácido (7S)-12-(benzilóxi)-1,11-dioxo-1,4,7,11-tetra-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxílico (171b) (75 mg, 0.205 mmols) foi dissolvido em DMF (2,0 mL) em temperatura ambiente, (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina (72,7 mg, 0,41 mmol) foi adicionada seguida por HATU (117 mg, 0,307 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (212 mg, 1,64 mmols). A reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, cloreto de amônio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer um óleo amare lado claro, usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS-ESI+ (m/z): calcd H+para C27H22ClF2N3O4, Teórica: 525,13, En contrada: 526,09.
Síntese de (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (171):
[00864] (1S)-6-benzilóxi-N-[(3-cloro-2,4-difluoro-fenil)metil]-5,8- dioxo-2,9-diazatriciclo[7.4.1.02,7]tetradeca-3,6,12-trieno-4- carboxamida da etapa anterior foi tratada com uma mistura de Tolueno (1,0 mL ) e TFA (1,0 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, redissolvida em DMF, filtrada e purificada por HPLC prep de fase reversa. LCMS-ESI+ (m/z): H+calcd para C20H16ClF2N3O4, Teórica: 435,08, Encontrada: 435,99. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,88 - 5,71 (m, 1H), 5,60 (dq, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (td, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 14,9, 2,5 Hz, 1H), 3,81 (dt, J = 15,4, 1,9 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 12,9, 8,4 Hz, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,30 (ddd, J = 15,7, 9,0, 6,5 Hz, 1H). Exemplo 169-1: Preparação de (6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-6- fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (172-1):
Etapa 1: Síntese de (6S,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (172-1a):
[00865] (1S)-6-Benzilóxi-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,8,13-trioxo-2,9- diazatriciclo[7.4.1.02,7]tetradeca-3,6-dieno-4-carboxamida (16a-2) (60,0 mg, 0,118 mmol) em MeOH anidroso (3,0 mL) foi tratada com boro-hidreto de sódio (8,95 mg, 0,236 mmol) a 0°C durante 10 min. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado gota a gota, extraí da com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto. EM (m/z): 510,18 [M+H]+.
Etapa 2: síntese de (6R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6- fluoro-1,11 -dioxo-1,4,5,6,7,11 -hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[ 1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (172-1b):
[00866] (6S,7S)-12-(Benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida (172-1a) (50,0 mg, 0,098 mmol) em DCM (5,0 mL) foi resfriada para 0oC e tratada com Deoxo-Fluor (86.8 mg, 0,393 mmols). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente vis- to que o gelo derreteu durante a noite. A reação foi resfriada novamen te para 0oC e extinta com bicarbonato de sódio saturado. Extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sul-fato de sódio, filtrada e concentrada, usada diretamente na etapa se-guinte. MS (m/z) 512,24 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de (6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (172-1):
[00867] (6R,7S)-12-(Benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carboxamida (172-1b) (50 mg, 0,098 mmol) foi tratada com uma mistura de TFA (0,3 mL) e tolueno (0,3 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, redissolvida em DMF, filtra da e purificada por Gilson HPLC (Gemini, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer o composto do título após liofilização. EM (m/z) 422,27 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 1H), 5,12 -4,89 (m, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (dt, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,13 (ddd, J = 13,1, 7,1, 2,9 Hz, 1H), 2,09 (dtd, J = 34,8, 19,6, 17,3, 7,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 1H), 1,40 (dt, J = 40,8, 13,6 Hz, 1H). Exemplo 169-2: Preparação de (7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro- 12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (172-2):
[00868] O composto do título foi preparado de maneira similar à (6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7, 11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxa- mida (172-1), exceto que usando (1R)-6-benzilóxi-N-[(2,4-difluoro- fenil)metil]-5,8,13-trioxo-2,9-diazatriciclo[7.4.1.02,7] tetradeca-3,6- diene-4-carboxamida (16a-1) em vez de (1R)-6-Benzilóxi-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-5,8,13-trioxo-2,9-diazatriciclo[7.4.1.02,7]tetradeca- 3,6-diene-4-carboxamida (16a-2). EM (m/z) 422,10 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 5,30 - 4,84 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (dt, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 15,0, 2,0 Hz, 1H), 3,13 (ddd, J = 13,2, 7,1, 2,8 Hz, 1H), 2,20 - 1,96 (m, 2H), 1,75 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,40 (ddd, J = 41,0, 15,8, 11,2 Hz, 1H). Exemplo 170: Preparação de (7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi- 7-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (173):
[00869] (7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-metil-1,11-dioxo- 1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em EtOH (5 mL). Pd/C (10%) (5 mg) foi adicionado. Hidrogenólise foi aplicada com balão de hidrogênio. A reação foi concluída após 3 hrs. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de tampão de celite. O filtrado foi concen trado e purificado por Gilson HPLC (Gemini, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer composto do título após liofilização. EM (m/z) 418,29 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7,45 (td, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,05 - 6,84 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,39 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 3,92 - 3,51 (m, 2H), 3,18 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,08 (ddd, J = 15,4, 10,3, 2,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,62 - 1,37 (m, 1H). Exemplo 171: Síntese de (3S,6R,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (174): Step 1 Etapa 1. Síntese de ((benzilóxi)carbonil)glicinato de (E)-but-2-en-1-ila (174a):
[00870] A uma solução de ((benzilóxi)carbonil)glicina (120,0 g, 574 mmols, 1,0 eq) em DCM (1200 mL) foram adicionados (E)-but-2-en-1- ol (49,7 g, 689 mmols, 1,2 eq) e DMAP (14,1 g, 115 mmols, 0,2 eq). A mistura foi resfriada para 0oC e EDC.HCl (164,9 g, 860 mmols, 1,5 eq) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura am biente durante 1,5 h. HPLC mostrou conclusão completa. Água (1200 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi la vada com água (500 mLx2), secada sobre Na2SO4, concentrada para fornecer um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia em co luna de sílica-gel (eluído com PE: EA = 5: 1) para fornecer o composto 174a (140 g, 93%, contêm EtOAc) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,28 (m, 5H), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 5,44 (s, 1 H), 5,13 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Síntese de ácido syn-(±)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4- enoico (177b):
[00871] A uma solução de di-isopropilamina (161,4 g, 1,60 mol, 3,0 eq) em THF (1500 mL) a -20oC foi adicionado n-BuLi (2,4 M, 552 mL, 1,32 mol, 2,5 eq) por gota sob N2. A mistura foi agitada em -20oC du rante 30 mins. Em seguida resfriada para -78oC e uma solução de ((benzilóxi)carbonil)glicinato de (E)-but-2-en-1-ila (174a) (140,0 g, 0,53 mol, 1,0 eq) em THF (382 mL) foi adicionado gota a gota a -78oC. A mistura foi agitada durante 30 mins a -78oC. ZnCl2 (1 M em THF, 600 mL, 0,60 mol, 1,13 eq) foi adicionado por gota a gota a -78oC. A mistu ra foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3-4 h. O pH ajustado = 4 - 5 com HCl a 1N a 0oC. Extraída com MTBE (750 mLx2). A maior parte de THF foi removida sob vácuo. As orgânicas foram lavadas com NaOH a 2 N (500 mLx2). A fase aquosa foi ajusta da pH = 4 - 5 com HCl a 1N a 0oC. Extraída com MTBE (750 mLx2). Secada sobre Na2SO4, concentrada para fornecer o produto bruto (70 g), que foi purificado com coluna de sílica-gel (eluído com PE: EA = 1: 1) para fornecer o composto 174b. A recristalização de Et2O (160 mL) e hexano (320 mL) forneceu 174b. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (br, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 5H), 5,82 - 5,72 (m, 1H), 5,07 - 4,99 (m, 4H), 4,05 - 4,01 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (m/z): 264,10 [M+H]+.
Síntese de (1-hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de syn-(±)- benzila (174c):
[00872] Uma solução do ácido syn-(±)-2-(benziloxicarbonilamino)-3- metil-pent-4-enoico (177b) (2000,1 mg, 7,60 mmols) e 4-metilmorfolina (1 mL, 9,20 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada em banho de gelo-sal quando clorofórmioiato de isobutila (1,2 mL, 9,10 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a mistura de reação foi filtra da, e os sólidos foram lavados com tetra-hidrofurano (10 mL). O filtra- do foi agitado no banho de gelo-sal quando uma solução de boro- hidreto de sódio (441 mg, 11,7 mmols) em água (4 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi também diluída com água (16 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (50 mL) e água (50 mL) antes de ser extraída com acetato de etila (100 mL x 2). Após os extratos serem lavados com salmoura (1 x 100 mL), as frações orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e concentra das. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 15 a 55% de acetato de etila em hexano para obter o composto do título 174c. EM (m/z) 249,81 [M+H]+.
Síntese de uma mistura de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (174d-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3- en-2-il)carbamato de benzila (174d-2):
[00873] Uma solução de (1-hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de syn-(±)-benzila (174c) (806,3 mg, 3,23 mmols) em diclorometano (37 mL) foi agitada em banho a 0°C quando periodinano de Dess Mar tin (1785,6 mg, 4,21 mmols) foi adicionado. Após 10 min, a mistura de reação foi agitada em ta. Após 1,5 h, mais periodinano de Dess-Martin (3,45,7 mg, 0,815 mmols) foi adicionado em ta e a solução resultante foi agitada em ta durante uma hora. A mistura de reação foi agitada em 0°C e adicionado bicarbonato de sódio saturado (100 mL). Após a mistura ser transferida para um funil separatório, solução de tiossulfato de sódio a 10% (1 x 100 mL), e acetato de etila (100 mL) foram adicio nados e duas frações foram separadas. Após a fração aquosa inferior foi extraída com acetato de etila (100 mL x 1), as duas frações orgâni cas resultantes foram lavadas com salmoura (70 mL x 1), combinadas, secadas (MgSO4) e concentradas.
[00874] Uma suspensão do resíduo e cloridrato de (2S)-but-3-en-2- amina (385,6 mg, 3,58 mmols) em tetra-hidrofurano (21 mL) foi agitada em ta quando trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmols) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1156,7 mg, 5,46 mmols) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada em ta durante 22 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do tetra-hidrofurano e dilu ída com água (~100 mL) antes do produto foi extraído com acetato de etila (100 mL x 2). Após os extratos serem lavados com água (x 1), as frações orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e concentra das para obter a amina crua.
[00875] Uma mistura da amina crua e carbonato de potássio (500,0 mg, 3,62 mmols) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (15 mL) foi agitada em 0°C quando clorofórmioiato de benzila (0,525 mL, 3,57 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em 0°C durante ~1 h e em seguida em ta durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (100 mL x 2). Após os extratos serem lavados com água (150 mL x 1), combina dos, secados (MgSO4) e concentrados, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 30% acetato de etila em hexano para obter os compostos do título 174d-1 e 174d-2 como uma mistura: EM (m/z) 437,26 [M+H]+.
Síntese de (3S,4R,7S) e (3R,4S,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (174e-1 e 174e-2):
[00876] Uma solução da mistura diastereomérica de reagente (174d-1 &174d-2, 984,5 mg, 2,26 mmols) e catalisador Grubbs de 2a geração (131,7 mg, 155 umol) em tolueno (600 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 min. A solução resultante foi agitada em banho a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5 a 40% de acetato de etila em hexano para obter os compostos do título 174e-1 e 174e-2, respectivamente. Composto 174e-1: EM (m/z) 409,20 [M+H]+. Composto 174e-2: EM (m/z) 409,05 [M+H]+.
Síntese de (3S,6R,7S)-12-(benzilóxi)-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (174f-1):
[00877] (3S,4R,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7-dimetil- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (174e-1) (238,8 mg, 0,585 mmols) foi dissolvido em TFA (5 mL) e aquecido para 100°C em um frasconete selado durante 2 h. A mistura de reação foi concen-trada e coevaporada com tolueno uma vez. Uma metade do resíduo foi misturada com 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)- 4H-piran-2-carboxilato de metila (128,1 mg, 0,286 mmol), e bicarbona to de sódio (138 mg, 1,64 mmols) antes de metanol (5 mL) e água (5 mL) serem adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 50°C. Após 2,5 h, mais metanol (10 mL) e diclorometano (15 mL) foram adi cionados e a suspensão resultante foi agitada em banho a 50°C. Após 22 h, a mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte dos solventes e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e água (25 mL). Após separação das duas frações, a fração aquosa foi extraída com diclorometano (25 mL x 1) e os dois extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 30% de me tanol em diclorometano para obter o composto do título 7: EM (m/z) 538,16 [M+H]+.
Síntese de (3S,6R,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-triflu- orobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (174):
[00878] A um frasco contendo (3S,6R,7S)-12-(benzilóxi)-3,6-dimetil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (15,1 mg, 28,1 umol) e Pd a 10% em C (4,8 mg) foi adicionado etanol (3 mL) e a mistura re-sultante foi agitada sob atmosfera de H2 durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e o filtrado foi con-centrado. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de membrana, e o filtrado foi injetado em HPLC preparativa (coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo com 10 a 70% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 25 min.). A fração contendo o produto foi secada por congelamento para obter o composto do título 174: EM (m/z) 450,23 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,39 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,92 - 6,74 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,50 (dp, J = 10,2, 6,7 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,18 (p, J = 3,8 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,31 (ddd, J = 15,2, 11,2, 3,4 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 172: Síntese de (3S,6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hi- dróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (175):
[00879] O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao composto 174f-1, exceto usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluoro- benzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H- piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 432,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,43 (q, J = 9,1, 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,87 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,60 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,22 (dt, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 14,5, 7,1 Hz, 1H), 1,67 - 1,46 (m, 2H), 1,35 (ddd, J = 15,4, 11,5, 3,1 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 173: (3S,6R,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4, 6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (176):
[00880] A uma solução de (3S,6R,7S)-12-(benzilóxi)-3,6-dimetil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (174f-1) (7, 14.2 mg, 26,4 umol) em tolueno (0,5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2- trifluoroacético (1 mL) em ta e a solução resultante foi agitada em ta. Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvi do em DMF, filtrado através de um filtro de membrana. O filtrado foi injetado em HPLC preparativa (coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo 10 a 70% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 25 min.) A fração contendo o produto foi secada por resfriamento para obter o composto do título 176: EM (m/z) 448.19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,45 - 5,31 (m, 2H), 5,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 14,3, 2,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 174: Síntese de (3S,6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (177):
[00881] A uma solução de (1S,10S,13R)-6-benzilóxi-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-10,13-dimetil-5,8-dioxo-2,9- diazatriciclo[7.4.1.02,7]tetradeca-3,6,11-trieno-4-carboxamida (175a, 13,1 mg, 25 umol) em tolueno (0,5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2- trifluoroacético (1 mL) em ta e a solução resultante foi agitada em ta durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dis-solvido em DMF, filtrado através de um filtro de membrana antes de o filtrado ser injetado em HPLC preparativa (coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo com 10 a 70% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 25 min.) e secada com congelamento para obter o composto do título 177. EM (m/z) 430,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,32 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,41 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 - 6,85 (m, 2H), 5,47 - 5,32 (m, 2H), 5,32 - 5,23 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 14,3, 2,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,68 (s, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 175: Preparação de (7S)-4-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (178):
[00882] Os compostos do título foram preparados analogamente à (4R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-4-fluoro-12-hidróxi-1,11-dioxo- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida e (4S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-4-fluoro-12-hidróxi-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida 53-1, usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila no lugar de 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran- 2-carboxilato de metila. EM (m/z) 440,30 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,23 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 3H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 21,7, 15,2 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,04 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 31,1, 16,5 Hz, 1H). Exemplo 176: Preparação de (6S,7R)-6-fluoro-12-hidróxi-6-metil- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (179):
[00883] Preparado de maneira similar à (6S,7R)-N-(2,4- difluorobenzil)-6-fluoro-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (60-1) no Exemplo 57a usando 3-benzilóxi-4-oxo-5-[(2,4,6-trifluorofenil) metil- carbamoil]piran-2-carboxilato de metila em vez de 3-benzilóxi-5-[(2,4- difluorofenil)metilcarbamoil]-4-oxo-piran-2-carboxilato de metila. EM (m/z) 454,10 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,18 (dt, J = 13,3, 8,4 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 15,5, 6,3, 3,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 3,10 (dd, J = 13,0, 7,3 Hz, 1H), 1,90 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 1,80 (td, J = 13,4, 7,6 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 23,8 Hz, 3H), 1,45 - 1,32 (m, 1H). Exemplo 177: (3R,7S)-3-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (180):
[00884] Uma suspensão de cloridrato de (2R)-2-aminobut-3-en-1-ol (1010,4 mg, 8,176 mmols) e trietilamina (3,5 mL, 25,11 mmols) em di- clorometano (12 mL) foi agitada em banho a 0°C quando cloreto de terc-butildimetilsilila (1,35 g, 8,957 mmols) foi adicionado. Após adição, a mistura de reação foi agitada em ta. Após 23 h, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com solução de bicar bonato de sódio saturado (50 mL). Após a fração aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL), as frações orgânicas foram lavadas com salmoura (30 mL x 1), combinadas, secadas (MgSO4), e concen tradas. A mistura resultante foi dissolvida em etil éter, filtrada, e o fil trado foi concentrado para obter o produto protegido por TBS bruto: EM (m/z) 202,01 [M+H]+.
Síntese de (S )-(1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de benzila (180b):
[00885] Uma solução de (2S)-2-amino-4-penten-1-ol (2000 mg, 14.5 mmols), carbonato de potássio (6030 mg, 43,6 mmols) em água (36 mL) e 1,4-dioxano (36 mL) foi agitada em banho a 0°C quando cloro- fórmioiato de benzila (2,6 mL, 17,52 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em 0°C durante 2 h e em seguida ta durante a noite. A mis tura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado (150 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (150 mL x 2). Após os ex tratos foram lavados com água (1 x 150 mL), as frações orgânicas fo ram combinadas, secas (MgSO4), e concentradas. O resíduo foi purifi cado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0 a 70% de acetato de etila em hexano para obter o composto do título. EM (m/z) 235,84 [M+H]+.
Síntese de ((S )-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)pent-4-en-1-il)(( R )-1- ((terc- butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-il)carbamato de benzila (180c):
[00886] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar a uma mistura de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent- 4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (174d-1) e ((2R,3S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2- il)carbamato de benzila (174d-2), exceto que usando (R)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-amina (180a) e (S)-(1-hidroxipent-4-en-2- il)carbamato de benzila (180b) em vez de N-[1-(hidroximetil)-2-metil- but-3-enil]carbamato de syn-(±)-benzila (174c) e cloridrato de (2S)-but- 3-en-2-amina, respectivamente. EM (m/z) 553,10 [M+H]+.
Síntese de (3S,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7-(((terc-butildime- tilsilil)óxi)metil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (180d):
[00887] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao (3S,4R,7S) e (3R,4S,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7-dimetil- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (174e-1 e 174e-2), exceto que usando ((S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)pent-4- en-1-il)((R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-il)carbamato de benzila (180c) em vez de uma mistura de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (174d-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il) ((S)-but-3- en-2-il)carbamato de benzila (174d-2). EM (m/z) 525,01 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S )-12-(benzilóxi)-3-((( terc- butildimetilsilil)óxi)metil)- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[ 1,2-a][ 1,4]diazonina-10-carboxamida (180e):
[00888] Uma mistura de (3S,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila (180d) (719,7 mg, 1,37 mmols) e paládio sobre carbono a 10% (140,9 mg) em etanol (27 mL) e EtOAc (13,5 mL) foi agitada sob atmosfera de H2. Após 3 h, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com etanol, e o filtrado foi concentrado para obter a diamina: EM (m/z) 259,24 [M+H]+.
[00889] Um terço do resíduo acima foi misturado com 3-(benzilóxi)- 4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de me- tila (205,3 mg, 0,459 mmol), e bicarbonato de sódio (90.2 mg, 1.07 mmols) antes de metanol (5 mL) e água (1 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 22 h e a 60°C durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do solvente e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (25 mL) e água (25 mL) e duas frações foram separadas. Após a fração aq. ser extraí da com acetato de etila (25 mL x 1), duas frações orgânicas foram la vadas com salmoura (x 1), combinadas, secadas (MgSO4) e concen tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo 0 a 15% metanol em diclorometano para obter o composto do título: EM (m/z) 656,63 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(hidroximetil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (180f):
[00890] (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (41,0 mg, 62,5 umol) foi dissolvido em HCl a 4 N em dioxano (3 mL) em banho a 0°C e agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi coevaporada com tolueno (x 1). O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 25% de metanol em dicloro- metano para obter o composto do título: EM (m/z) 542,15 [M+H]+.
[00891] Síntese de (3R,7S)-3-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (180g):
[00892] Uma solução de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-3-(hidroximetil)- 1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (180f, 30.5 mg, 56,3 umol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em 0°C quando trifluo- reto de (dietilamino)súlfur (DAST, 0,01 mL, 75,7 umol) foi adicionado. Após 30 min, a mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. Após ~18 h, mais trifluoreto de (dietilamino)súlfur (DAST, 0,01 mL, 75,7 umol) foi adicionado em ta e agitado em ta durante 6 h. Após a mistura de reação foi agitada em 0°C e bicarbonato de sódio saturado (15 mL) foi adicionado, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4), e concen trados: EMS (m/z) 544,15 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-3-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11 -dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (180):
[00893] O resíduo bruto da etapa anterior foi dissolvido em tolueno (1 mL) e TFA (1 mL) e agitado em ta durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) antes de ser fil-trado. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo com 10 a 70% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 min.). A fração purifi-cada foi secada com congelamento para obter o composto do título: EM (m/z) 454,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 - 4,51 (m, 5H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 15,0, 1,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,70 (m, 2H), 1,55 (dt, J = 14,4, 11,5 Hz, 1H), 1,24 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 178: Síntese de (3R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluoro- metil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (181):
[00894] O composto do título foi preparado de maneira similar à (3R,7S)-3-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (180) usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) carba- moil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de 3-(benzilóxi)-4- oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de meti- la. EM (m/z) 436,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,58 (m, 4H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 15,0, 1,8 Hz, 1H), 2,12 (dt, J = 15,5, 2,3 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 1,92 - 1,69 (m, 2H), 1,56 (dt, J = 14,6, 11,6 Hz, 1H), 1,25 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 179: Preparação de (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (182):
[00895] O composto do título foi preparado de maneira similar à (7S)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11- hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (51), exceto que EDCI foi usado em vez de HATU, DMAP e DIPEA fo ram usados em vez de TEA, e (2,4,6-trifluoro-3-metóxi-fenil) metana- mina foi usada em vez de (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina. EM (m/z) 452,28 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s, 1H), 6,96 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,33 (dt, J = 14,9, 8,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,74 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,31 - 1,66 (m, 6H), 1,33 (t, J = 13,0 Hz, 1H). Exemplo 180: Síntese de (3S,6S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (183):
Síntese de 1-( terc- butildimetilsilil)but-2-in-1-ol (183a):
[00896] A uma solução de but-2-in-1-ol (125 g, 1,78 mol, 1,0 eq) em THF (2270 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 892 mL, 2,23 mol, 1,25 eq) a -78°C gota a gota sob argônio. A mistura foi agitada durante 30 mins a 0°C sob argônio. À mistura foi adicionada uma solu ção de TBS-Cl (335,9 g, 2,23 mol, 1,25 eq) em THF (454 mL) a -78°C gota a gota. Após agitar em temperatura ambiente durante 16 h, n - BuLi (998 mL, 2,5 M em hexano, 2,5 mol, 1,4 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em -45°C durante 3 h. A reação foi em seguida extinta por adição de AcOH (856 g) em THF (2,5 L) a -78°C e em seguida água (3,4 L) foi adicionado. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e extraído com MTBE (4 Lx3). A fase orgânica foi lavada com NaHCOs saturado aq. (2,2 Lx4), salmoura (2,2 L), se cada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto bruto 183a que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purifica ção. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,18 (q, J = 2,8 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 0,98 (s, 9H), 0,10 (s, 3 H), 0,07 (s, 3 H).
Síntese de 1-( terc- butildimetilsilil)but-2-in-1-ona (183b):
[00897] A uma solução agitada de cloreto de oxalila (275,4 g, 2,17 mol, 2,0 eq) em diclorometano (4000 mL) foi adicionado sulfóxido de dimetila (339,0 g, 4,34 mol, 4,0 eq) gota a gota a -78°C sob N2. A mis tura de reação foi agitada durante 0,5 h antes de 1-(terc- butildimetilsilil)but-2-in-1-ol (183a) (200,0 g, 1,08 mol, 1,0 eq, bruto) em diclorometano (1000 mL) ser lentamente adicionado. A mistura foi agi tada durante mais 1 h antes de trietilamina (548,9 g, 5,42 mol, 5,0 eq) ser adicionada. Esta mistura de reação foi agitada em -78°C durante uma hora. HPLC mostrou conclusão. NH4CI saturado aq. (12,0 L) foi adicionado abaixo de 0°C e aquecido para temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (4 L x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 L). Secadas com Na2SO4 e concentradas para fornecer um resíduo bruto (200 g, bruto), que foi purificado por coluna de sílica-gel (eluído com PE: EA = 50 :1) para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,10 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,23 (s, 6H). EM (m/z) 183,20 [M+H]+.
Síntese de (S)-1-( terc- butildimetilsilil)but-2-in-1-ol (183c):
[00898] Complexo de borano-tetra-hidrofurano (1 M em THF, 867 mL, 0,867 mol, 5,0 eq) foi adicionado em reagente de (S)-Me-CBS (1 M em PhMe, 347 mL, 0,347 mol, 2,0 eq) gota a gota a -78°C sob Ar (g). A mistura foi agitada durante 30 mins a -78°C sob Ar (g). Uma so-lução de 1-(terc-butildimetilsilil)but-2-in-1-ona (183b) (50 g, QRMN, 64%, 0,175 mol, 1,0 eq) em THF (900 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 mins a -78°C sob argônio. Metanol (850 mL) foi adicionado e a solução deixada agitar durante mais 30 mins a -78°C. Diluído com MTBE (2 L) e deixado aquecer para tempe ratura ambiente. A mistura foi lavada com NaHCOs saturado (2 L*2), salmoura (2 L), secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O re síduo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluído com PE: EA = 50 :1) para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,18 (q, J = 2,8 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 0,98 (s, 9H), 0,10 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H).
Síntese de (terc-butoxicarbonil)glicinato de(S)-1-(terc-butildimetilsilil) but-2-in-1-ila (183d):
[00899] A uma solução de (S)-1-(terc-butildimetilsilil)but-2-in-1-ol (183c) (31,0 g, 0,168 mol, 1,0 eq) em DCM seco (626 mL) foram adici onados N-Boc-glicina (87,8 g, 0,504 mol, 3,0 eq), cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (54,4 g, 0,284 mol, 1,7 eq) e DMAP (1,02 g, 8,35 mmol, 0,05 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agi tada em 0°C durante 2 h. Em seguida, concentrada em vácuo e diluída com MTBE (300 mL) e NaHCOs saturado aq (300 mL). Separada e la vada com NaHCOβ saturado aq (500 mL) e salmoura (500 mL). As fa ses orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, concentra das em vácuo para fornecer o produto bruto (75 g), que foi purificado por coluna de sílica-gel (eluído com PE: EA = 10 :1) para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 5,02 (brs, 1H), 3,94-3,91 (m, 2H), 1,85 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), EM (m/z) 364,20 [M+Na]+.
Síntese de (terc-butoxicarbonil)glicinato de (S,Z)-1-(terc-butildimetil- silil)but-2-en-1-il (183e):
[00900] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)glicinato de (S)-1- (terc-butildimetilsilil)but-2-in-1-ila (183d) (38 g, 0,11 mol) em EtOAc (286 mL) foi adicionado catalisador de Lindlar (Pd/5% de peso em Ca- CO3, 23,5 g), a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante a noite. A suspensão foi filtrada em uma almofada de Ce- lite e lavada com DCM. Os solventes foram removidos em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com PE: EA = 10: 1) para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,67 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,57-5,53 (m, 1H), 5,45-5,39 (m, 1 H), 5,02 (brs, 1H), 3,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
Síntese de ácido (2S,3S,E)-2-(( terc- butoxicarbonil)amino)-5-( terc- butildimetilsilil)-3-metilpent-4-enoico (183f):
[00901] A uma solução de di-isopropilamina (46,3 g, 0,45 mol, 4,5 eq) em THF (700 mL) foi adicionado n-BuLi (2,4 M, 170 mL, 0,40 mol, 4,0 eq) gota a gota com a - 20oC sob N2. A mistura foi agitada em - 20oC durante 30 mins. A mistura resfriada para - 78oC. Uma solução de (terc-butoxicarbonil)glicinato de (S,Z)-1-(terc-butildimetilsilil)but-2- en-1-ila (183e) (35 g, 0,10 mol, 1,0 eq) em THF (175 mL) foi adiciona do gota a gota a - 78oC. ZnCl2 (1 M em THF, 122 mL, 0,12 mol, 1,13 eq) foi adicionado gota a gota a - 78oC. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. HPLC mostrou a con clusão. O pH ajustado = 4 - 5 com HCl a 1N a 0oC. Extraído com MTBE (200 mLx2). As orgânicas foram lavadas com salmoura (200 mL) Secadas sobre Na2SO4, concentradas para fornecer o produto bruto (25 g), que foi purificado com coluna de sílica-gel (eluído com PE: EA = 10 :1) para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,87 (dd, J = 18,4, 6,8 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). EM (m/z) 344,20 [M+H]+.
Síntese de ((2S,3S,E)-5-(terc-butildimetilsilil)-1-hidróxi-3-metilpent-4- en-2-il)carbamato de terc- butila (183g):
[00902] O composto do título foi preparado de maneira similar à (1- hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de syn-(±)-benzila (174c), ex ceto que usando ácido (2S,3S,E)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5- (terc-butildimetilsilil)-3-metilpent-4-enoico (183f) em vez de ácido syn- (±)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-enoico (174b). EM (m/z) 330,20 [M+H]+.
Síntese de((2S,3S,E)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5-( terc- butildimetilsilil)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (183h):
[00903] O composto do título foi preparado de maneira similar à preparação de uma mistura de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (173d-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3- en-2-il)carbamato de benzila (173d-2), exceto que usando ((2S,3S,E)- 5-(terc-butildimetilsilil)-1-hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (183g) em vez de (1-hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de syn-(±)-benzila (173c). EM (m/z) 517,52 [M+H]+.
Síntese de ((2S,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1- il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (183i):
[00904] A uma solução de ((2S,3S,E)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 5-(terc-butildimetilsilil)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2- il)carbamato de benzila (183h) (933,2 mg, 1,81 mmols) em 1,4-dioxano (15,5 mL) foi adicionado HBF4 a 48% aq. (19 mL, 145 mmols) e a mis tura resultante foi agitada em banho a 70°C. Após 22 h, mais HBF4 a 48% aq. (19 mL, 145 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em 70°C durante mais 24 h e resfriada para ta. A mistura de reação transferida para um frasco grande usando pouca água e foi neutralizada por adição cuidadosa de bicarbonato de sódio sólido (~23 g). À mistura de reação acima foi adicionado clorofórmioiato de benzila (0,7 mL, 4,77 mmols) a 0°C e a mistura resultante foi agitada vigoro-samente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com mais água (100 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (70 mL x 2). Após os extratos serem lavados com água (50 mL x 1), combinados, secados (MgSO4), e concentrados, o resíduo foi puri ficado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em hexano para obter o composto do título: EM (m/z) 437,50 [M+H]+.
Síntese de (3S,4S,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7-dimetil- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (183j):
[00905] O composto do título foi preparado de maneira similar ao (3S,4R,7S) e (3R,4S,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7-dimetil- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (174e-1 e 174e-2), exceto que usando ((2S,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (183i) em vez de uma mistura de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (174d-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3- en-2-il)carbamato de benzila (174d-2). EM (m/z) 409,20 [M+H]+.
Síntese de (3S,6S,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (183):
[00906] Os compostos do título foram preparados de maneira simi lar à (3S,6R,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] dia- zonina-10-carboxamida (exemplo 176), exceto que usando (3S,4S,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7-dimetil-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (183j) como precursor de diamina em vez de (3S,4R,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,7- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (174e- 1). EM (m/z) 448,11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,91 - 6,76 (m, 2H), 5,50 - 5,37 (m, 2H), 5,29 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 14,4, 2,3 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 14,4, 2,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 181: Síntese de (3S,6S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (184):
[00907] O composto do título foi preparado de maneira similar à (3S,6S,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (exemplo 183), exceto que usando 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila em vez de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2- carboxilato de metila. EM (m/z) 430.10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,36 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,41 (td, J = 9,2, 8,8, 6,5 Hz, 1H), 6,94 (dddd, J = 11,0, 7,2, 5,4, 2,9 Hz, 2H), 5,49 - 5,37 (m, 2H), 5,30 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 14,4, 2,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,4, 2,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 7,6 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Acetonitrila-d3) δ -77,34, -114,07 (ddd, J = 15,6, 8,9, 6,9 Hz), -116,46 - -116,74 (m). Exemplo 182: Preparação de (7S)-10-(5-(2,4-difluorobenzil)-1,3,4- thiadiazol-2-il)-12-hidróxi-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-1,11-diona (185):
Etapa 1: Síntese de 2-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)hidrazina-1-carboxilato de terc- butila (185a):
[00908] A uma mistura de ácido 2-(2,4-difluorofenil)acético (1,62g, 9,22 mmols) e carbazato de terc-butila (1,30g, 9,68 mmols) em DMF (15,0 mL) em temperatura ambiente foram adicionados hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (1,73g, 11,1 mmols) e HCl de 1-(3-dimetilamino- propil)-3-etilcarbodi-imida (1,72g, 11,1 mmols). A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi em seguida extinta com solução de bicar-bonato de sódio saturado. Após ser agitado durante 10 min, o precipi tado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água, em segui da uma mistura de 1:1 de éter/hexano, seguido por hexano para forne cer o produto (2,0g). EM (m/z) 288,06 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 2-(2-(2,4-difluorofenil)etanotioil)hidrazina-1-carbo- xilato de terc- butila (185b):
[00909] 2-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)hidrazina-1-carboxilato de terc- butila (185a) (2,0g, 6,99 mmols) foi suspenso em THF (79 mL) em temperatura ambiente e tratado com reagente de Lawsson (8,5g, 21,0 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 50oC durante 18 hrs. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado, extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (40 g de sílica-gel, 0 a 100% de EtOAc/Hexanos). As fra ções desejadas foram agrupadas e concentradas para fornecer um óleo amarelado claro (400 mg). EM (m/z) 303,18 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de 2-(2,4-difluorofenil)etanotio-hidrazida (185c):
[00910] 2-(2-(2,4-difluorofenil)etanotioil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (185b) (400 mg, 1,32 mmols) foi dissolvido em DCM (10,0 mL) e tratado com HCl a 4 N em 1,4-dioxano (10,0 mL) em temperatu ra ambiente durante 30 min. A reação foi concentrada, redissolvida em DMF, filtrada e purificada por Gilson HPLC (Gemini, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer composto do título como um sal de TFA após liofilização. EM (m/z) 203,09 [M+H]+.
Etapa 4: Síntese de (7S)-N'-(2-(2,4-difluorofenil)etanotioil)-12-metóxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carbo-hodrazida (185d):
[00911] À solução de ácido (1S)-6-metóxi-5,8-dioxo-2,9-diazatriciclo [7.4.1.02,7]tetradeca-3,6-dieno-4-carboxílico (39a) (50,2 mg, 0,172 mmols) em uma mistura de THF (1,72 mL) e DMF (0,3 mL) a 0°C foi adicionada N-metil morfolina (69,4 mg, 0,687 mmols) seguida por clo- rofórmioiato de isobutila (56,3 mg, 0,412 mmols). Após agitar a 0°C durante 1 hr, sal de TFA de 2-(2,4-difluorofenil)etanotio-hidrazida (185c) (65,2 mg, 0,206 mmols) foi adicionado seguido por mais N-metil morfolina (69,4 mg, 0,687 mmols). A reação foi removida do banho de resfriamento e agitada em temperatura ambiente durante 3 hrs. A rea ção foi em seguida diluída com EtOAc (20 mL), lavada com bicarbona- to de sódio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto. O material bruto foi purificado por Gilson HPLC (Gemini, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para for-necer o composto do título após liofilização. EM (m/z) 477,13 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de (7S)-10-(5-(2,4-difluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 12-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 1,11-diona (185e):
[00912] (7S)-N'-(2-(2,4-Difluorofenil)etanotioil)-12-metóxi-1,11- dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-10-carbo-hidrazida (185d) (81 mg, 0,17 mmols) foi aquecida a 100°C em ácido acético (0,3 mL) durante 7 hrs. A reação foi resfriada para ta, diluída com DMF, filtrada e purificada por Gilson HPLC (Gemi ni, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer o composto do título após liofilização. EM (m/z) 459,35 [M+H]+.
Etapa 6: Síntese de (7S)-10-(5-(2,4-difluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 12-hidróxi-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 1,11-diona (185):
[00913] (7S)-10-(5-(2,4-difluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-12- metóxi-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 1,11-diona (185d) (15,0 mg, 0,0327 mmol) foi dissolvida em DMF (0,25 mL) e tratada com cloreto de lítio (13,9 mg, 0,327 mmols) a 100°C du rante 2 hrs. A reação foi resfriada para ta, diluída com DMF, filtrada e purificada por Gilson HPLC (Gemini, 5 - 100% de ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer o composto do título após liofilização. EM (m/z) 445,35 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (s, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 1H), 7,09 - 6,90 (m, 2H), 4,71-4,84 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,35 (dt, J = 13,4, 8,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,96 (m, 1H), 3,84 - 3,67 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 13,2, 6,9, 2,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,02 (m, 3H), 2,02 - 1,74 (m, 2H), 1,35 (q, J = 11,3 Hz, 1H). Exemplo 183: Síntese de (3S,6S,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (186):
[00914] O composto do título foi preparado de maneira similar à (3S,6R,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (174), exceto que usando (3S,4S,7S)-3-(((benzilóxi) car- bonil)amino)-4,7-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (183j) em vez de (3S,4R,7S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 4,7-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (174e-1). EM (m/z) 450,11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,92 - 6,75 (m, 2H), 4,71 - 4,46 (m, 3H), 4,39 (dt, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 14,8, 2,9 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 14,8, 1,8 Hz, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,60 - 1,41 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,96 (dt, J = 15,5, 11,9 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 184: Síntese de (3S,6S,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-12-hi- dróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (187):
[00915] O composto do título foi preparado de maneira similar à sín tese de (3S,6S,7S)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (exemplo 186), exceto que usando 3- (benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2- carboxilato de metila em vez de 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato. EM (m/z) 432.11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 3,70 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,15 - 1,97 (m, 2H), 1,61 - 1,40 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,16 - 0,91 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 185: Preparação de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-3-(fluorometil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (188):
Síntese de ((2R,6S)-6-aminoazepan-2-il)metanol (188a):
[00916] Ácido trifluoacético (2 mL) foi adicionado ao (3S,7R)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-7-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (82 mg, 0,156 mmol) e a reação foi aquecida para 80 0C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada. O bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. EM (m/z): 143,10 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(hidroxi- metil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazonina-10-carboxamida (188b):
[00917] Metanol adicionado (4 mL) ao 3-(benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4- difluorobenzil) carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (66 mg, 0,156 mmol) e ((2R,6S)-6-aminoazepan-2-il) metanol (191a). Em r.t., NaHCO3 (260 mg, 3,09 mmols) foram adicionados à mistura de reação. A reação foi agitada em. r.t. durante a noite, em seguida aquecida para 50 0C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada, em seguida acetato de etila adicionado, lavada com cloreto de amônio saturado solu-tion. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de croma- tografia em sílica para fornecer (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluoroben- zil)-3-(hidroximetil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. EM (m/z) 522,2 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluorometil)- 1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (188c):
[00918] Deoxo-Fluor (15 mg, 2 eq.) foi adicionado à (3R,7S)-12- (benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(hidroximetil)-1,11-dioxo-1,6,7,11- tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (18 mg, 0,034 mmols) a 0°C, em seguida a reação foi mantida em r.t. durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada, em seguida adi cionado acetato de etila, lavada com cloreto de amônio saturado solu tion. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de cro- matografia em sílica para fornecer (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-diflu- orobenzil)-3-(fluorometil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-meta- nopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. EM (m/z) 524,2 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluorometil)- 1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (188):
[00919] (3R,7S)-12-(Benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluorometil)- 1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazoni- na-10-carboxamida (188c) (8 mg, 0,015 mmols) foi dissolvido em tolu- eno (1 mL) e em seguida TFA (1 mL) foi adicionado. A reação foi agi tada em r.t. durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, puri ficada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de aceto- nitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA). As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 434,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53 -7,31 (m, 1H), 7,07-6,90 (m, 2H), 5,89-5,74 (m, 1H), 5,58 (dt, J = 11,6, 2,5Hz, 1H), 5,46 (d, J = 23,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 14,4, 2,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 2,99 (dt, J = 17,5, 8,8 Hz, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 1H). Exemplo 186: Preparação de (3R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-3- (difluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (189):
Síntese de (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-formil-1,11- dioxo-1,6,7,11 -tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (189a):
[00920] Periodinano de Dess Martin adicionado (73 mg, 1,2 eq.) à (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(hidroximetil)-1,11- dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (189b) (75 mg, 0,1444 mmols) a 0°C. Em seguida, a rea ção foi aquecida até a r.t.. A reação foi agitada em r.t. durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada, em seguida adicionado acetato de etila, lavada com solução de cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de cromatogra- fia em sílica (eluindo com 5% de MeOH/DCM) para fornecer (3R,7S)- 12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-formil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. EM (m/z) 520,2 [M+H]+.
Síntese de(3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3- (difluorometil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (189b):
[00921] Deoxo-Fluor adicionado (126 mg, 4 eq.) à (3R,7S)-12- (benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-formil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (189a) em 1 mL de solução de DCM a 0°C. A reação foi mantida a 0°C duran te uma hora. A mistura de reação foi concentrada, em seguida adicio nado acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio sa turado. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) para fornecer (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N- (2,4-difluorobenzil)-3-(difluorometil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. EM (m/z) 542,1 [M+H]+.
Síntese de (3R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(difluorometil)-12-hidróxi- 1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (189):
[00922] (3R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3- (difluorometil)-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (189b) (8 mg, 0,015 mmols) foi dis solvida em etanol, mistura de acetato de etila (10 mL), e paládio sobre carbono a 10% (3 mg) foi adicionado. Atmosfera de hidrogênio foi apli cada com um balão. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA). As frações combinadas foram secadas com congelamento para fornecer o composto do título. EM (m/z) 454.10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 10,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,63 - 7,33 (m, 1H), 6,97 (td, J = 9,6, 7,8, 3,5 Hz, 2H), 6,06 (td, J = 55,0, 3,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,54 (m, 3H), 3,94 - 3,68 (m, 3H), 2,27 - 2,06 (m, 2H), 1,91 - 1,64 (m, 3H), 1,30 - 1,03 (m, 1H). Exemplo 187: Preparação de (6S)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (190):
Síntese de ((2S,3S)-5-(terc-butildimetilsilil)-3-metil-1-oxopent-4-en-2- il)carbamato de terc- butila (190a):
[00923] O composto do título foi preparado de maneira similar ao (1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42b) usando ((2S,3S)-5- (terc-butildimetilsilil)-1-hidróxi-3-metilpent-4-en-2-il)carbamato de terc- butila (183g) em vez de (1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42a). EM (m/z): 328,90 [M+H]+.
Síntese de allyl((3S)-2-(( terc- butoxicarbonil)amino)-5-( terc- butildimetil- silil)-3-metilpent-4-en-1-il)carbamato de benzila (190b):
[00924] O composto do título foi preparado de maneira similar ao (1-(alilamino)pent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42c) usando ((2S,3S)-5-(terc-butildimetilsilil)-3-metil-1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de terc-butila (193a) em vez de (1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzila (42b). EM (m/z): 369,30 [M+H]+.
Síntese de (3S)-N1-alil-3-metilpent-4-eno-1,2-diamina (190c):
[00925] A uma solução de alil((2S,3S)-2-((terc-butoxicarbonil) ami- no)-5-(terc-butildimetilsilil)-3-metilpent-4-en-1-il)carbamato de benzila (190b) (1,23 g, 3,34 mmols) em 20 mL de 1,4-dioxano foi adicionado ácido tetrafluorobórico (solução aquosa a 48%, 21,8 mL, 167 mmols), e a mistura resultante foi agitada em banho a 70°C durante a noite. Adicionado mais ácido tetrafluorobórico (solução aquosa a 48%, 21,8 mL, 167 mmols e agitada a 70°C durante mais 24 horas e resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida para um frasco Erlenmeyer (500 mL) usando pouca água, e agitada quando NaHCO3 sólido foi adicionado até a mistura de reação não ser acídica. A mistura resultante foi usada no estado em que se encontra nae tapa seguinte. EM (m/z): 155,20 [M+H]+.
Síntese de alil((3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1- il)carbamato de benzila (190d):
[00926] À mistura acima de reação foi adicionado clorofórmioiato de benzila (2,45 mL, 16,7 mmols) a 0°C e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada para remover o sólido; o filtrado foi extraído com EtOAc. Após os extratos serem lavados com água, combinados, secados (MgSO4), concentra dos, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc em hexano para fornecer o produto do título. EM (m/z): 423,20 [M+H]+.
Síntese de (4S)-4-metilazepan-3-amina (190e):
[00927] O composto do título foi preparado de maneira similar à benzil-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)azepano-1-carboxilato (42e-1 e 42e-2), exceto que usando alil((3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- metilpent-4-en-1-il)carbamato de benzila (190d) em vez de alil(2- (((benzilóxi)carbonil)amino)pent-4-en-1-il)carbamato de benzila (42d). EM (m/z): 128,23 [M+H]+.
Síntese de (6S)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (190):
[00928] O composto do título foi preparado de maneira similar à N- (2,4-difluorobenzil)-5-hidróxi-4,6-dioxo-1,1a,2,4,6,10,11,11a-octa-hidro- 3,10-metanociclopropa[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-7-carboxamida (42 1), exceto que usando (4S)-4-metilazepan-3-amina (190e) e 3- (benzilóxi)-4-oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2- carboxilato de metila em vez de 42g-1 e 3-benzilóxi-5-[(2,4- difluorofenil)metilcarbamoil]-4-oxo-piran-2-carboxilato de metila). EM (m/z) 436,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 (s, 0,6 H) 8,41 (s, 0,4 H), 7,21 (dd, J = 9,2, 7,7 Hz, 2H), 4,74 - 4,29 (m, 3H), 4,13 (dd, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,65 (m, 1H), 3,07 (ddd, J = 39,9, 12,8, 6,5 Hz, 1H), 2,12 - 1,16 (m, 5H), 0,98 (dd, J = 110,7, 7,0 Hz, 3H). Exemplo 188: Preparação de (6R)-9,10-difluoro-1-hidróxi-6-metil- 2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida e (6S)- 9,10-difluoro-1-hidróxi-6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida (191-1 e 191-2):
Síntese de (2-bromo-4,5-difluorofenil)metanol (191a):
[00929] A uma solução de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (100 g, 421 mmols) em THF (500 mL) sob N2 (g) foi adicionado sulfureto de borano-metila a 10 M (50,6 mL, 506 mmols) durante 25 min. A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 3 h e resfriada para ta. HCl a 2 N (300 mL) foi adicionado gota a gota durante uma hora e deixada agitar durante mais uma hora. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x). A fase orgâ nica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer (2- bromo-4,5-difluorofenil)metanol, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (m, 2H), 4,68 (s, 2H).
Síntese de 1-((benzilóxi)metil)-2-bromo-4,5-difluorobenzeno (191b):
[00930] Uma solução de (2-bromo-4,5-difluorofenil)metanol (123 g, 551 mmols) em THF (861 mL) foi colocada sob N2 e resfriada para 0°C. Hidreto de sódio a 60% (26.4 g, 661 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante uma hora. Uma solução de ben zila bromide (94,3 g, 551 mmols) em THF (65 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi aquecida para ta. Após 16 h, a mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica combi nada foi lavada com ácido cítrico a 10% (2x) e salmoura (1x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 1-((benzilóxi)metil)- 2-bromo-4,5-difluorobenzeno, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 7H), 4,47 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).
Síntese de 2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorobenzonitrila (191c):
[00931] A uma solução de 1-((benzilóxi)metil)-2-bromo-4,5- difluorobenzeno (100 g, 319 mmols) em NMP (1 L) foi adicionado CuCN (85,8 g, 958 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 150°C durante 21 h. Após resfriar para ta, água foi adicionada e a mis tura foi extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorobenzonitrila, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 7H), 4,68 (d, J = 10,8 Hz, 4H).
Síntese de (2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorofenil)metanamina (191d):
[00932] A uma suspensão de 2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorobenzo- nitrila (80,0 g, 308 mmols) e NiCh6H2O (73,4 g, 308 mmols) em MeOH (1,2 L) a 0°C foi adicionado NaBH4 (35,0 g, 923 mmols) em porções durante uma hora. A mistura de reação foi aquecida para ta e agitada durante uma hora. HCl a 5% foi adicionado e a mistura foi agi tada durante uma hora. Na2CO3 foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x) e a fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer (2- ((benzilóxi)metil)-4,5-difluorofenil) metanamina, que foi usada sem ou-trapurificação.
Síntese de terc- butila (2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorobenzil)carbamato de (191e):
[00933] A uma solução de (2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorofenil) me- tanamina (77,4 g, 293 mmols) em CH2Cl2 (542 mL) foi adicionada trieti- lamina (102,3 mL, 735 mmols). A mistura de reação foi resfriada para 0°C e Boc2O (128 g, 135,07 mmols) foi adicionado. A mistura de rea ção foi aquecida para ta e agitada durante 5 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3x). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer (2- ((benzilóxi)metil)-4,5-difluorobenzil)carbamato de terc-butila, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H).
Síntese de (4,5-difluoro-2-(hidroximetil)benzil)carbamato de terc- butila (191f):
[00934] A uma mistura de (2-((benzilóxi)metil)-4,5-difluorobenzil) carbamato de terc-butila (54,7 g, 151 mmols) e Pd/C a 10% (5,47 g) foi adicionado THF (820 mL). A suspensão foi colocada sob 35 psi de H2 (g) e agitada durante 16 h. Uma porção adicional de Pd/C (5,0 g) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada sob 35 psi de H2 (g) du rante mais 36 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer (4,5-difluoro-2-(hidroximetil)benzil)carbamato de terc-butila, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 10H).
Síntese de (2-(clorometil)-4,5-difluorobenzil)carbamato de terc-butila (191g):
[00935] A uma suspensão de (4,5-difluoro-2-(hidroximetil)benzil) carbamato de terc-butila (35,2 g, 128 mmols) em CH2Cl2 (350 mL) fo ram adicionados Et3N (39,1 g, 386 mmols) e cloreto de metanossulfo- nila (17,7 g, 154 mmols). Após agitar durante uma hora, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com CH2Cl2 (3x). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer (2-(clorometil)-4,5-difluorobenzil)carbamato de terc-butila, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
Síntese de 2-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-4,5-difluorobenzil) malonato de dimetila (191h):
[00936] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (6,20 g, 155 mmols) em THF (750 mL) foi adicionado malonato de dimetila (20,5 g, 155 mmols). A 0°C, uma solução de (2-(clorometil)-4,5-difluorobenzil) carbamato de terc-butila (37,7 g, 129 mmols) em THF (260 mL) foi adi cionado e deixado agitar durante 16 h. Ácido acético foi adicionado para acidificar para pH 5 e água foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e a fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 2-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-4,5- difluorobenzil)malonato de dimetila, que foi usado sem outra purifica ção. EM (m/z) 288,0 [M-Boc+H]+.
Síntese de cloridrato de 2-(2-(aminometil)-4,5-difluorobenzil)malonato de dimetila (191i):
[00937] A uma solução de 2-(2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)- 4,5-difluorobenzil)malonato de dimetila (31,8 g, 82,0 mmols) em EtOAc (320 mL) foi adicionado HCl a 4 M em EtOAc (160 mL) gota a gota. Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada para fornecer cloridrato de 2-(2-(aminometil)-4,5-difluorobenzil)malonato de dimetila, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 7H), 3,04 (m, 3H).
Síntese de 7,8-difluoro-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepina- 4-carboxilato de metila (191j):
[00938] A uma solução de cloridrato de 2-(2-(aminometil)-4,5- difluorobenzil)malonato de dimetila (23,9 g, 73,8 mmols) em MeOH (168 mL) foi adicionada trietilamina (11.2 g, 111 mmols). A mistura de reação foi agitada em 50°C durante 5 h e concentrada para fornecer 7,8-difluoro-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepina-4-carboxilato de metila, que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 256,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 (q, J = 10,8, 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 10,4, 7,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,72 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 16,0, 6,0 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 5,2 Hz, 1H).
Síntese de 7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[c]azepina-4-carboxilato de metila (191k):
[00939] A uma solução de 7,8-difluoro-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[c]azepina-4-carboxilato de metila (3,0 g, 11,8 mmols) em THF (36 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi a 2,5 M em hexanos (4,7 mL, 11,8 mmols). A mistura de reação foi aquecida para ta durante 10 min, em seguida resfriada para -78°C. Iodometano (0,73 mL, 11,8 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para ta durante a noite. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, fil- trada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 a 100% de EtOAc/heptano) para fornecer 7,8-difluoro-4-metil-3-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepina-4-carboxilato de metila. EM (m/z) 270,09 [M+H]+.
Síntese de ácido 7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[c]azepina-4-carboxílico (1911):
[00940] A um frasco contendo 7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo[c]azepina-4-carboxilato de metila (1,19 g, 4,41 mmols) foram adicionados 1:1 de THF/água (30 mL) e LiOH^O (0,56 g, 13,2 mmols). A mistura de reação foi agitada em ta durante 6 h, aci dificada com HCl a 1 M, e extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para for necer ácido 7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c] azepina-4-carboxílico, que foi usado sem outra purificação. EM (m/z) 256,02 [M+H]+.
Síntese de(7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc- butila (191m):
[00941] A uma solução de ácido 7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo[c]azepina-4-carboxílico (1,06 g, 4,15 mmols) em t-BuOH (25 mL) foram adicionados trietilamina (1,04 mL, 7,48 mmols) e DPPA (1,35 mL, 6,23 mmols). A mistura de reação foi agitada em ta durante 1 h, em seguida aquecida para 90°C durante 16 h. Após res friar para ta, EtOAc foi adicionado e a solução foi lavada com água, HCl a 1 N e NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada so bre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 a 100% de EtOAc/heptano) para fornecer (7,8-difluoro-4- metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila. EM (m/z) 326,88 [M+H]+.
Síntese de (7,8-difluoro-4-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin- 4-il)carbamato de terc- butila (191n):
[00942] A uma solução de (7,8-difluoro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila (0,286 g, 0,875 mmols) em THF (22 mL) a 0°C foi adicionada solução de borano-THF a 1 M (3,50 mL, 3,50 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para ta e agitar durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e extinta com MeOH. Após 5 min, a mistura foi concentrada, diluída com EtOAc, e lavada com NaOH a 1 M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer (7,8-difluoro-4-metil-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 312,97 [M+H]+.
Síntese de 7,8-difluoro-4-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4- amina (191o):
[00943] A uma solução de (7,8-difluoro-4-metil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzo[c]azepin-4-il)carbamato de terc-butila (0,096 g, 0,306 mmols) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (0,70 mL, 9,18 mmols) em ta. A mistura de reação foi agitada durante 3 h e concentrada para fornecer 7,8-difluoro-4-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[c]azepin-4- amina, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z) 213,02 [M+H]+.
Síntese de 1 -(benzilóxi)-9,10-difluoro-6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida (191p):
[00944] A uma solução de 7,8-difluoro-4-metil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzo[c]azepin-4-amina (0,065 g, 0,306 mmols) e 3-(benzilóxi)-4- oxo-5-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila (0,137 g, 0,306 mmols) em 6:1 de THF/EtOH (3,5 mL) foi adicionada trietilamina (3,17 mL, 22,8 mmols). A mistura de reação foi agitada em ta durante 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna (20 a 100% de EtOAc/heptano) para fornecer 1- (benzilóxi)-9,10-difluoro-6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4] diazoni- na-3-carboxamida. EM (m/z) 610,07 [M+H]+.
Síntese de (6R)-9,10-difluoro-1-hidróxi-6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida (191-1) e (6S)-9,10-difluoro-1-hidróxi- 6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H- 6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida (191 -2):
[00945] 1-(Benzilóxi)-9,10-difluoro-6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2- a][1,4]diazonina-3-carboxamida foi separado em seus enantiômeros individuais por SFC preparativa em uma coluna OJ-H usando 25% de cossolvente EtOH para fornecer (6R)-1-(benzilóxi)-9,10-difluoro-6- metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida como o pico de primeira eluição e (6S)-1-(benzilóxi)-9,10-difluoro-6-metil-2,14- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida como o pico de segunda eluição. Os enantiômeros separados foram dissolvidos em 1:1 tolueno/TFA (2 mL). A mistura de reação foi agitada em ta durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeCN e purificada por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10μ C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluindo com 5 a 100% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 30 minutos. As frações combinadas foram liofi- lizadas para fornecer (6R)-9,10-difluoro-1-hidróxi-6-metil-2,14-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14-tetra-hidro-6H-6,13- metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3-carboxamida e (6S)-9,10- difluoro-1-hidróxi-6-metil-2,14-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,7,12,14- tetra-hidro-6H-6,13-metanobenzo[f]pirido[1,2-a][1,4]diazonina-3- carboxamida. Pico 1: EM (m/z) 520,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,65 - 4,51 (m, 2H), 4,43 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,03 (s, 2H), 1,60 (s, 3H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,34 (ddd, J = 15,5, 9,3, 6,2 Hz), -112,57 (t, J = 7,3 Hz), -140,74 (ddd, J = 23,0, 11,5, 8,2 Hz), -141,75 (dt, J = 20,8, 9,9 Hz). Pico 2: EM (m/z) 520.18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,49 (m, 2H), 4,43 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,03 (s, 2H), 1,60 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,34 (tt, J = 9,2, 6,3 Hz), -112,57 (t, J = 7,2 Hz), -140,74 (dt, J = 21,3, 9,9 Hz), - 141,75 (dt, J = 20,6, 9,9 Hz). Exemplo 189: Síntese de (3R,6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-3- (fluorometil)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H- 2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192):
Síntese de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1- il)((R)-1-(( terc- butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-il)carbamato de benzila (192a-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1- il)((R)-1-(( terc- butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-il)carbamato de benzila (192a-2):
[00946] Os compostos do título foram sintetizados de uma maneira similar a uma mistura de ((2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (173d-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3- en-2-il)carbamato de benzila (173d-2), exceto que usando (R)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)but-3-en-2-amina (181a) em vez de cloridrato de (2S)-but-3-en-2-amina. EM (m/z) 567,30 [M+H]+.
Síntese de (3S,4R,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7-((( terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxilato de benzila (192b-1) e (3R,4S,7R)-3-(((benzilóxi) carbo- nil)amino)-7-((( terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metil-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-azepina-1-carboxilato de benzila (192b-2):
[00947] Os compostos do título foram sintetizados e separados de uma maneira semilar a (3S,4R,7S) e (3R,4S,7S)-3-(((benzilóxi) carbo- nil)amino)-4,7-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato (174e-1 e 174e-2), exceto que usando ((2S,3R)-2- (((benziló- xi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((R)-1-((terc-butildimetilsilil) óxi)but-3-en-2-il)carbamato de benzila (192a-1) e ((2R,3S)-2-(((benzi- lóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((R)-1-((terc-butildimetilsilil) óxi)but-3-en-2-il)carbamato de benzila (192a-2) em vez de ((2S,3R)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il) carbamato de benzila (174d-1) e ((2R,3S)-2-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)-3-metilpent-4-en-1-il)((S)-but-3-en-2-il)carbamato de benzila (174d- 2). EM (m/z) 539,30 [M+H]+.
Síntese de (3R,6R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(hidroxi- metil)-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192c):
[00948] (3S,4R,7R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-7-(((terc-butildi- metilsilil) óxi)metil)-4-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de benzila (192b-1) (285,3 mg, 0,530 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e aquecido para 100oC em um frasconete selado durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada para obter xarope viscoso preto, que foi coevaporado com tolueno uma vez. Uma mistura do re síduo, 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil)carbamoil)-4-oxo-4H-piran-2- carboxilato de metila, e bicarbonato de sódio (267,8 mg, 3,19 mmols) em água (3 mL) e metanol (6 mL) foi agitada em ta durante 30 min, a 50°C durante 19 h e a 60°C durante 10 h. A mistura de reação foi con centrada para remover a maior parte do metanol e a mistura resultante foi dissolvida com diclorometano (20 mL) e água (~20 mL). Após as duas frações serem separadas, a fração aq. foi extraída com dicloro- metano (x 1). As frações orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com 0 a 20% de metanol em dicloro- metano para obter 201,1 mg do composto do título: EM (m/z) 536,11 [M+H]+.
Síntese de (3R,6R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluoro- metil)-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192d):
[00949] Uma solução de (3R,6R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluoro- benzil)-3-(hidroximetil)-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192c) (201,1 mg, 376 umol) e diclorometano (6 mL) foi agitada em 0°C quando DAST (0,15 mL, 1,14 mmols) foi adicionado. Após 30 min, a mistura de rea ção foi agitada em ta durante 18 h. Enquanto a mistura de reação foi agitada em 0°C, bicarbonato de sódio saturado (~30 mL) foi adiciona do, e o produto foi extraído com diclorometano (20 mL x 2). Os dois extratos orgânicos foram combinados, secados (MgSO4) e concentra dos. A purificação com cromatografia em sílica-gel com 0 a 100% de EtOAc / Heptano forneceu o produto. EM (m/z) 538,20 [M+H]+.
Síntese de (3R,6R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluoro- metil)-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192):
[00950] (3R,6R,7S)-12-(benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluoro- metil)-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192d) (101 mg, 0.19 mmols) foi dis-solvida em tolueno (1 mL) e TFA (2 mL) e agitada em ta durante duas horas. Após a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissol vido em DMF antes de ser filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (2 injeções: coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo com 20 a 45% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 60 min.) A fração contendo o produto foi secada por resfriamento para obter 12,8 mg (15,2%) do composto do título: EM (m/z) 448,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,26 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,41 (td, J = 9,2, 8,8, 6,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,84 (m, 2H), 5,62 - 5,53 (m, 1H), 5,50 (ddd, J = 11,5, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 23,2 Hz, 1H), 4,74 - 4,65 (m, 1H), 4,65 - 4,50 (m, 3H), 4,22 (ddd, J = 6,6, 3,1, 1,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 14,5, 3,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 2,73 (td, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 190: Preparação de (3R,6R,7S)-N-(2,4-difluorobenzil)-3- (fluorometil)-12-hidróxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (193):
[00951] (3R,6R,7S)-12-(Benzilóxi)-N-(2,4-difluorobenzil)-3-(fluoro- metil)-6-metil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetra-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (192d) (101 mg, 0,188 mmol) foi dis-solvido em EtOH (3 mL) e acetato de etila (2 mL) e Pd(OH)2/C a 20% (71 mg) foi adicionado antes de ser agitado sob atmosfera de H2 du rante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e a almofada de celite foi lavada com acetato de etila. A mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DMF e foi purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo com 15 a 65% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 min.) para fornecer a for ma liofilizada do produto. EM (m/z) 436,10 [M+H]+. Exemplo 191: Preparação de 6-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7- metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, 6-(fluorometil)- 12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, 6- (fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina- 10-carboxamida e 6-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-1, 194-2, 194-3, e 194-4): Legendas: etapa - água - separação quiral - tolueno
Etapa 1. Síntese de 3-oxoazepano-1,4-dicarboxilato de 1-( terc- butil) 4- etila (194a):
[00952] A uma solução de 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (50,0 g, 251,0 mmols, 1,0 eq) em dietil éter (250 mL) a -30°C foi adicionado uma solução de eterato de trifluoreto de boro (32,0 g, 326 mmols, 1,3 eq) em dietil éter (100 mL) gota a gota. A mistura foi agita- da na mesma temperatura durante 10 a 15 min. Uma solução de com-posto2 (37,3 g, 326,0 mmols, 1,3 eq) em dietil éter (130 mL) foi adici onada gota a gota a -30°C. A mistura foi agitada na mesma temperatu ra durante mais 1,5 hr. Após a mistura de reação ser aquecida para temperatura ambiente, acetato de etila (250 mL) foi adicionado, e a fase orgânica foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 30% (1 L) e salmoura (300 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o pro duto bruto (70 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila, 100:1 a 3:1) pa ra fornecer o composto (194a). EM (m/z): 286,16 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de 3-aminoazepano-1,4-dicarboxilato de 1-( terc- butil) 4-etila (194b):
[00953] A mistura de reação de 3-oxoazepano-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila (194a) (18,2 g, 64,0 mmols, 1,0 eq), acetato de amônio (25,0 g, 319,0 mmols, 5,0 eq) e MS de 4 Â (27,3 g) em meta nol (180 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio du rante 1 hr. Cianoboro-hidreto de sódio (12,0 g, 191,4 mmol, 3,0 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Visto que o compos to (194a) foi consumido completamente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em solução de carbonato de sódio saturado, aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi ajustado para pH 2 com HCl a 1 M (100 mL). A mistura foi extraída du as vezes com dietil éter. A fase aquosa foi ajustada para pH 9 com NaOH a 1N, e extraída com etila acetate. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o produto (194b), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z): 287,19 [M+H]+.
Etapa 3. Síntese de 3-aminoazepano-4-carboxilato de etila (194c):
[00954] A uma solução de 3-aminoazepano-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butil) 4-etila (194b) (11,5 g, 40,2 mmol, 1,0 eq) em acetato de eti- la (30 mL) foi adicionado HCl/EA (3,0 M, 80 mL, 6,0 eq) a 0oC. A mistu ra de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi moni torada por LC-EM. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (194c), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM (m/z): 187,14 [M+H]+.
Etapa 4. Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)azepano-1,4-dicarbo- xilato de 1-benzil 4-etila (200d):
[00955] A uma solução de 3-aminoazepano-4-carboxilato de etila intermediário, bruto (194c) (11,8 g, 46,0 mmols, 1,0 eq) e carbonato de sódio (24,1 g, 228,0 mmols, 5,0 eq) em THF/água (2:1, 300 mL) a 0°C foi adicionada N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (34,0 g, 137,0 mmols, 3.0 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi ente durante a noite. A reação foi monitorada por LC-EM. A mistura foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto (194d). EM (m/z): 455,21 [M+H]+.
Etapa 5. Síntese de 1-((benzilóxi)carbonil)-3-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)azepano-4-carboxílico ácido (194e):
[00956] A uma solução de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino) azepano- 1,4-dicarboxilato de 1-benzil 4-etila intermediário (194d) (19,5 g, 42,9 mmol, 1,0 eq) em metanol/água (3:2, 500 mL) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (5,4 g, 129,0 mmols, 3,0 eq). Visto que a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado HCl a 6 N até a solução alcançar o pH 1-2. A mistura foi extraída com acetato de etila e a orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto (20 g). O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (C18, 0,1% de TFA em MeCN-H2O) para fornecer o produto (194e). EM (m/z): 427,35 [M +H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 10H), 5,10-4,86 (m, 4H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,41 (m, 1H) e 1,88-1,46 (m, 4H).
Etapa 6. Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(metóxi(metil) car- bamoil) azepano-1-carboxilato de benzila (194f):
[00957] Ácido 1-((benzilóxi)carbonil)-3-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)azepano-4-carboxílico (194e) (1,1 g, 2,58 mmols) e HATU (1,18 g, 3,10 mmols) foram dissolvidos em DMF(2 mL) e resfriados para 0°C. Em seguida, DIEA (1,0 g, 7,70 mmols) foi adicionado. A mistura de re ação resultante foi agitada durante 30 min. Cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (0,252 g, 2,58 mmols) foi adicionado. A mistura de rea ção foi deixada aquecer para ta e foi agitada durante 3 h. A mistura de reação final foi em seguida dividida com acetato de etila e água. A ca mada orgânica foi separada, lavada com LiCl a 5 % e salmoura satu rada. Ela foi em seguida secada com MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica-gel eluído com EtOAc e Heptano para fornecer o produto (194f). EM (m/z): 470,20 [M+H]+.
Etapa 7. Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-formilazepano-1- carboxilato de benzila (194g):
[00958] 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(metóxi(metil)carbamoil) azepano-1-carboxilato de benzila (194f) (0,69 g, 1,47 mmols) foi dis solvido em THF (2 mL). A solução foi resfriada para 0°C. LAH (2M em THF) (0,808 mL, 1,62 mmols) foi adicionada gota a gota e a solução foi mantida a 0°C durante 1 hora. A reação foi em seguida extinta lenta mente com NaHCO3 (sat) (25 mL) a 0°C. Os sais foram precipitados após 10 min. A mistura resultante foi gradualmente aquecida até a ta durante 2 horas. O produto bruto foi em seguida extraído com éter (2x 10 mL), em seguida EtOAc (3x 10mL). A fase orgânica e foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e foi filtrada. O filtrado foi concen trado para fornecer o produto bruto (194g) que foi usado ma etapa se guinte. EM (m/z): 411,11 [M+H]+.
Etapa 8. Síntese de 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(hidroximetil) aze- pano-1-carboxilato de benzila (194h):
[00959] 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-formilazepano-1-carboxilato de benzila (194g) (0,367 g, 0,089 mmols) foi dissolvido em MeOH (5 mL). NaBH4 (17 mg, 0,067 mmols). A mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi em seguida extinta com NaHCO3 (sat) (10 mL) e o produto bruto foi extraído com EtoAc (3X 10 mL). A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura, secada com MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o produ to de álcool (194h) que foi usado para a etapa seguinte. EM (m/z): 413,08 [M+H]+.
Etapa 9. Síntese de (3-aminoazepan-4-il)metanol (194i):
[00960] 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(hidroximetil)azepano-1- carboxilato de benzila (194h) (0,30 g, 0,073 mmols) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e Pd/C (10%) (30 mg) foi adicionado. A mistura foi carre gada com sistema de hidrogenólise com agitação em ta durante a noi te. HCl (4 M em dioxano) (5 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de tampão de celite. O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer o sal de HCl de diamina (194i) que foi usado para a etapa seguinte. EM (m/z): 145,00 [M+H]+.
Etapa 10. Síntese de 12-(benzilóxi)-6-(hidroximetil)-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194j):
[00961] O composto do título foi preparado de maneira similar à 12- (benzilóxi)-7-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11 he- xa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (18d) usando (3-aminoazepan-4-il)metanol (194i) em vez de 3- metilazepan-3-amina (18c). EM (m/z): 542,20 [M+H]+.
Etapa 11. Síntese de 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194k):
[00962] 12-(benzilóxi)-6-(hidroximetil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluoro- benzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4] diazo- nina-10-carboxamida (194j) (50 mg, 0,092 mmols) foi dissolvida em DCM (1 mL). A solução foi resfriada para 0°C sob argônio. A esta so lução foi adicionado DeoxoFluor (0,245g, 1,11 mmols) sob argônio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 40 ho ras. A mistura de reação foi em seguida extinta com NaHCO3 (sat.) (10 mL). O produto bruto foi submetido à extração com DCM (10 mL). A fase orgânica foi em seguida separada e concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel com 0 a 100% de EtOAc/Heptano para fornecer o produto (194k). EM (m/z): 544,18 [M+H]+. Etapa 12. Preparação de 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-I-P1), 12-(benzilóxi)-6- (fluorometil)-l, 11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11 -hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-1- P2), 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11 -dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10- carboxamida (194-I-P3) e 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-I-P4):
[00963] Os compostos do título foram separados do sistema SFC-IA quiral eluído com 30% de IPA-NH3 para fornecer 194-l-P1, 194-l-P2, 194-l-P3 e 194-l-P4 na ordem do tempo de retenção crescente de ca da pico. EM (m/z): 544.18 [M+H]+.
Etapa 13-1. Síntese de 6-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-1):
[00964] O composto do título foi preparado de maneira similar ao 6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (11), exceto que usando 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-l-P1) em vez de 12-(Benzilóxi)- 6-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (10a). EM (m/z): 454.21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,89 - 6,38 (m, 2H), 4,82 - 4,54 (m, 3H), 4,54 - 4,24 (m, 2H), 4,19 - 3,85 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,7, 1,7 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,7, 8,0 Hz, 1H), 2,41-2,22 (m, 2H), 2,02 - 1,77 (m, 1H), 1,63 (dd, J = 15,4, 7,0 Hz, 1H), 1,23 - 0,90 (m, 1H).
Etapa 13-2. Síntese de 6-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-2):
[00965] O composto do título foi preparado de maneira similar à 6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (11), exceto que usando 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-l-P2) em vez de 12-(benzilóxi)- 6-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (10a). EM (m/z): 454,26 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,71-4,33 (m, 6H), 4,05 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,50 (m, 1H), 3,03 (ddd, J = 13,9, 8,9, 5,5 Hz, 1H), 2,31 - 1,36 (m, 5H).
Etapa 13-3. Síntese de 6-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-3):
[00966] O composto do título foi preparado de maneira similar à 6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (11), exceto que usando 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-l-P3) em vez de 12-(benzilóxi)- 6-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (10a). EM (m/z): 454,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,71-4,33 (m, 6H), 4,05 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,50 (m, 1H), 3,03 (ddd, J = 13,9, 8,9, 5,5 Hz, 1H), 2,31 - 1,36 (m, 5H).
Etapa 13-4. Síntese de 6-(fluorometil)-12-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-4):
[00967] O composto do título foi preparado de maneira similar à 6,12-di-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)1,4,5,6,7,11-hexa- hidro-3H-2,7-metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (11), exceto que usando 12-(benzilóxi)-6-(fluorometil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro-3H-2,7-metanopirido[1,2- a][1,4]diazonina-10-carboxamida (194-l-P4) em vez de 12-(benzilóxi)- 6-hidróxi-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexa-hidro- 3H-2,7-metanopirido[1,2-a] [1,4]diazonina-10-carboxamida (10a). EM (m/z): 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,89 - 6,38 (m, 2H), 4,82 - 4,54 (m, 3H), 4,54 - 4,24 (m, 2H), 4,19 - 3,85 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,7, 1,7 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,7, 8,0 Hz, 1H), 2,41-2,22 (m, 2H), 2,02 - 1,77 (m, 1H), 1,63 (dd, J = 15,4, 7,0 Hz, 1H), 1,23 - 0,90 (m, 1H). Exemplo 192: (3S,6R,7R)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2- d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (195):
Síntese de N-( terc- butoxicarbonil)-O-(2-metilalil)-L-treoninato de metila (195a):
[00968] Uma solução de L-Boc-Thr-OMe (703,2 mg, 3,01 mmols) e carbonato de terc-butil 2-metilalila (1039 mg, 6,03 mmols) em tetra- hidrofuran (30 mL) foi desgaseificada colocando sob vácuo e recarre gando com N2 (3x). A esta solução foram adicionados 1,1'-bis (difenil- fosfino) ferroceno (335,3 mg, 0,605 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (278,3 mg, 0,304 mmol) e desgaseificada novamente an tes de aquecer a 55°C. Após 1,5 h, a mistura de reação foi resfriada para ta, e filtrada para remover qualquer material insolúvel. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel eluindo com 0 a 25% de acetato de etila em hexano para obter o produto. EM (m/z) 188,15 [M+H-C4H8]+.
Síntese de N-( terc- butoxicarbonil)-O-(2-oxopropil)-L-treoninato de meti- la (195b):
[00969] Uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-metilalil)-L- treoninato de metila (195a) (672,9 mg, 2,34 mmols) em metanol (30 mL) foi agitada em -78°C quando o ozônio foi borbulhado até a cor azul aparecer. Após a cor azul aparecer, Me2S (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação aquecida para ta e agitada durante 3 h. A solu ção resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel eluindo com 20 a 80% de acetato de etila em he xano ao produto. EM (m/z) 312,11 [M+Na]+.
Síntese de N-( terc- butoxicarbonil)-O-(2-((2-nitrofenil)sulfonamido) pro- pil)-L-treoninato de metila (195c):
[00970] Uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-oxopropil)-L- treoninato de metila (195b) (638,6 mg, 2,21 mmols) e acetato de amô- nio (1033,5 mg, 13,4 mmols) em metanol (3,3 mL) foi agitada em ta quando o cianoboro-hidreto de sódio (134,3 mg, 2,14 mmols) foi adici onado. A reação foi agitada em ta durante 2 h. Após a mistura de rea ção ser concentrada, o resíduo foi dissolvido em pouca água (20 mL), acidificado com HCl a 1N (~1 mL), e em seguida diluído com Na2CO3 a 5% (20 mL) antes do produto ser extraído com diclorometano (3 x 40 mL). Os extratos foram combinados combinados, secados (MgSO4), e concentrados.
[00971] O resíduo foi dissolvido em piridina (6,5 mL) e agitado em ta quando cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (514,7 mg, 2,32 mmols) foi adicionado. Após 30 min em ta, a mistura de reação foi concentrada para remover a maioria do excesso de piridina. Após o resíduo ser dis solvido em acetato de etila (~50 mL) e lavado com solução de ácido cítrico aquoso a 10%, a fração aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 1). As frações orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 30 a 70% de acetato de etila em hexano pa ra obter N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-((2-nitrofenil)sulfonamido)propil)- L-treoninato de metila (195c): EM (m/z) 498,06 [M+Na]+.
Síntese de ((3S,4S,7S)-4,7-dimetil-1-((2-nitrofenil)sulfonil)azepan-3- il)carbamato de terc-butila (195d-1) e ((3S,4S,7R)-4,7-dimetil-1-((2- nitrofenil)sulfonil)azepan-3-il)carbamato de terc- butila (195d-2):
[00972] Uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-((2-nitrofenil) sulfonamido)propil)-L-treoninato de metila (195c) (407,9 mg, 0,858 mmol) em metanol (4,3 mL) e tetra-hidrofurano (4,3 mL) foi agitada em ta quando hidroxódio de lítio a 1 N (4,3 mL) foi adicionado. Após 18 h em ta, a mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente orgânico e acidificada por adição de HCl a 1N (4,3 mL), antes de o produto ser extraído com acetato de etila (~25 mL x 2). Após os extratos serem lavados com salmoura (~25 mL x 1), as fra ções orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e concentradas para obter um ácido bruto.
[00973] O ácido bruto em tetra-hidrofurano (2 mL) foi agitado em 0°C quando um complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 M (1.1 mL) foi adicionado. Após 5 min, a mistura de reação foi agitada em ta durante 1 h e mais complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 M (1 mL) foi adicionado. Após uma hora em ta, mais complexo de borano-tetra- hidrofurano a 1 M (1 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agi tada em ta durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água (10 mL) para remover qualquer excesso de borano, antes de carbona to de potássio (~1 g, 7,25 mmols) e dicarbonato de di-terc- butila (~323 mg, 1.48 mmols) serem adicionados em ta. A mistura resultante foi agitada durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com ácido cítrico a 10% e o produto foi extraído com acetato de etila (25 mL x 2). Após os extratos serem lavados com salmoura (25 mL x 1), as duas frações foram combinadas, secadas (MgSO4), e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 40% a 100% de acetato de etila para obter 207,1 mg (53,9%) da mistura diastereomé- rica: EM (m/z) 470,07 [M+Na]+.
[00974] Uma solução da mistura de álcool diastereomérica (207.1 mg, 0,463 mmols) e trifenilfosfina (213,2 mg, 0,813 mmols) em tolueno (93 mL, 5 mM) foi agitada em ta quando uma solução de azodicarboxi- lato de di-isopropila (0,14 mL, 0,711 mmols) em tolueno (0,9 mL) foi adicionado durante 45 min. Após adição, a solução resultante foi agi tada 1 h em ta. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 10 a 100% de acetato de etila em hexanos para obter dois diastereômeros separa damente. 195d-1: 68,5 mg (34,5%): EM (m/z) 452,10 [M+Na]+ 195d-2: 82,0 mg (41,3%): EM (m/z) 452,05 [M+Na]+
Síntese de (3S,6R,7R)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7] oxadiazonina-10-carboxamida (195-1):
[00975] Uma solução de ((3S,4S,7S)-4,7-dimetil-1-((2-nitrofenil) sul- fonil)azepan-3-il)carbamato de terc-butila (195d-1) (68,5 mg, 0,15 mmol), carbonato de césio (104,5 mg, 0,321 mmol), e benzenotiol (43,1 mg, 0,391 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi agitada em ta durante 1,5 h. A solução resultante foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano (5 mL). Após uma hora em ta, a solução foi concentrada e coevaporada com tolueno uma vez.
[00976] Uma mistura do resíduo acima, 3-(benzilóxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metila, 72,3 mg,0,162 mmol), e bicarbonato de sódio (69,6 mg, 0,829 mmol) em metanol (8 mL) e água (2 mL) foi agitada em ta durante o final de se mana, e a 50°C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (~20 mL x 2). Os extratos foram lavados com salmoura (20 mL x 1), combinados, seca dos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel eluindo com 0 a 15% de metanol em diclorometano para obter o produto: EM (m/z) 542,10 [M+H]+
[00977] A uma solução deste produto em tolueno (0,5 mL) foi adici-onadoácido trifluoroacético (4 mL) em ta. Após agitar duas horas em ta, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em DMF e filtrado antes de ser purificado por HPLC preparativa (coluna, Gemini 5um C18 110A, coluna LC 100 x 30 mm) eluindo com 15 a 70% acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) durante 20 min.) A fração contendo o produto foi secada por resfriamento para obter o composto do título: EM (m/z) 452,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,30 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,92 - 6,75 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 1,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 11,3, 7,2 Hz, 1H), 3,75 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,3, 7,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 15,0, 2,3 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Acetonitrila-d3) δ - 77,37, -111,15 (tt, J = 9,0, 6,1 Hz), -113,86 (t, J = 7,2 Hz). Exemplo 193: Síntese de (3R,6R,7R)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7- metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (196):
[00978] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar à (3S,6R,7R)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10- carboxamida (195), exceto que usando ((3S,4S,7R)-4,7-dimetil-1-((2- nitrofenil)sulfonil)azepan-3-il)carbamato de terc-butila (195d-2) em vez de ((3S,4S,7S)-4,7-dimetil-1-((2-nitrofenil)sulfonil)azepan-3-il) carba- mato de terc-butila (195d-1): EM (m/z) 452,12 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,92 - 6,76 (m, 2H), 4,74 (dp, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 1H), 3,89 (qd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 15,3, 2,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 15,3, 2,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 12,9, 10,5 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Acetonitrila-d3) δ -77,36, -111,20 (ddd, J = 15,2, 9,1, 6,1 Hz), -113,88 (p, J = 7,6 Hz). Exemplo 194: Preparação de (3R,6R,7R)-N-(2,4-difluorobenzil)-12- hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metano- pirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10-carboxamida (197):
[00979] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar à (3R,6R,7R)-12-hidróxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,3,4,6,7,11-hexa-hidro-2,7-metanopirido[1,2-d][1,4,7]oxadiazonina-10- carboxamida (196) usando 3-(benzilóxi)-5-((2,4-difluorobenzil) carba- moil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato de metila: EM (m/z) 434.16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 10,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,41 (td, J = 9,2, 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 4,75 (dp, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 1H), 3,90 (qd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 3,86 - 3,65 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 12,9, 10,6 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Acetonitrila-d3) δ -77,34, -114,05 (ddd, J = 15,6, 8,8, 6,9 Hz), -116,43 - -116,70 (m).
xemplo 195: Ensaio de Citoxicidade e Antiviral de MT-4 de HIV Ensaio antiviral em células MT-4
[00980] Os compostos foram testados em um formato de ensaio de alto rendimento de 384 cavidades quanto à sua capacidade de inibir a replicação do HIV-1 (IIIB) em células MT-4. Os compostos foram diluí dos em série (1:3) em DMSO em placas de polipropileno de 384 cavi dades e posteriormente diluídos 200 vezes em meio RPMI completo (10% de FBS, 1% de P/S) usando o dispensador acústico Biotek Micro Flow e Labcyte ECHO. Cada placa continha até 8 compostos de teste, com controles negativos (sem controle de fármacos) e 5 μM de contro les positivos de AZT. As células MT-4 foram pré-infectadas com 10 μL de RPMI (simulação de infecção) ou uma nova diluição 1:250 de maté ria-prima de vírus concentrado de HIV-1 IIIB. As células MT-4 infecta das e não infectadas foram posteriormente diluídas em meio RPMI completo e adicionadas a cada placa usando o dispensador Micro Flow. Após 5 dias de incubação em uma incubadora umidificada e com temperatura controlada (37°C), Cell Titer Glo (Promega) foi adicionado às placas de ensaio e a quimioluminescência lida usando um leitor de placas Envision. Os valores de EC50 foram definidos como a concen tração do composto que causa uma diminuição de 50% no sinal de luminescência e foram calculados usando o modelo sigmoidal de res postaà dose para gerar ajustes de curva.
Ensaio de Citoxicidade de células MT-4
[00981] Os ensaios foram realizados como acima, exceto que célu las MT-4 não infectadas foram adicionadas a cada cavidade contendo o composto de teste. Além disso, 10μM de puromicina foram adiciona dos à última coluna de cada placa de ensaio para avaliar o nível de base da citotoxicidade.
Exemplo 196: Ensaio de repórter antiviral de deslocamento de so ro HIV MT-4
[00982] Para quantificar a quantidade de ligação de proteína ao so ro humano, os compostos foram serialmente diluídos (1:3) em DMSO e acusticamente transferidos em placas de ensaio de 384 cavidades por meio de um robô Labcyte ECHO. Cada placa continha até 8 com postos de teste, incluindo controles negativos e positivos, (DMSO, 5 μM de AZT, respectivamente). As placas de ensaio preparados em duplicata e testadas em CCM (meios de cultura celulares) ou HS/CCM (meios de cultura de célula/soro humano). As células MT-4 foram pri meiropré-infectadas com o vírus repórter pLai RLuc durante 2 h a 37 °C, em seguida, também diluída em CCM (meio RPMI, 10% de FBS, 1% de P/S) ou HS/CCM (meio RPMI, 10% de FBS, 50% de HS, 1% de P/S), e subsequentemente adicionado a cada placa usando um dis- pensador Biotek Micro Flow. Após incubação de 72h em incubadora umidificada e com temperatura controlada (37 °C), Renilla Glo (Pro- mega) foi adicionado a todas as placas de ensaio e leitura de quimio- luminescência usando um leitor de placas Envision. Os valores de EC50 foram definidos como a concentração do composto que causa uma diminuição de 50% no sinal de luminescência e foram calculados usando um modelo sigmoidal de resposta à dose para gerar ajustes de curva. Para determinar a quantidade de ligação à proteína, os deslo camentos de EC50 (ou EC50) foram calculados dividindo EC50 (HS/CCM) / EC50 (CCM).
[00983] Os compostos da presente invenção demonstram atividade antiviral neste ensaio como descrito na Tabela 1 abaixo. Consequen-temente, os compostos das modalidades descritas aqui podem ser úteis para tratamento da proliferação do vírus HIV, tratamento de AIDS, ou retardo do início de sintomas de AIDS ou ARC. Tabela 1 NA: não testado
[00984] Os dados na Tabela 1 representam um médio ao longo do tempo de cada ensaio para cada composto. Para certos compostos, múltiplos ensaios foram conduzidos.
[00985] Todas as patentes norte-americanas, publicações de pedi do de patente norte-americana, pedidos de patente norte-americana, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeira e publicações não patenteadas referidos nesta especificação são incorporados aqui por referência, em sua totalidade na medida em que não sejam incon sistentes com a presente descrição.
[00986] A partir do exposto, será apreciado que, embora modalida-desespecíficas tenham sido descritas aqui para propósitos de ilustra ção, várias modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações anexas.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR1é H ou C6-10arila, em que C6-10arila é opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, C1-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, -O-Ci—4alquila, ou Ci—4alquil-O-Ci—4alquila; R2é H, C1-6alquila, ou C1-4haloalquila; L é -CR3aR3b-, -C(O)-, -SO2-, -CH2-CH2-, ou -N(Ra)-; W1 é uma ligação ou -CR4aR4b-; W2 é -CR5aR5b-, -CR5aR5bCR5cR5d-, -CR6a=CR6b-, -N(R7)-, -O-, -S(O)n-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CR5aR5b- N(R7)-, -CR5aR5b-O- -CR5aR5b-S(O)n- -CR5aR5b-C(O)-, -CR5aR5b- C(O)O-, -CR5aR5b-OC(O)-, -CR5aR5b-C(O)NH-, ou -CR5aR5b- NHC(O)-; X é uma ligação ou -CR8aR8b-; R3ae R3bsão independentemente H, C1-6alquila, C1-4 halo- alquila, ou -O-C1-4alquila; ou opcionalmente: R3ae R3b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insatu- rado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA2, em que cada RA2é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; R4ae R4bsão independentemente H, C1-6alquila, C1-4 halo- alquila, ou halo; R5a, R5b, R5c, e R5dsão independentemente H, C1-6alquila, Ci-4haloalquila, halo, hidroxila, ciano, -O-Ci—4alquila, ou Ci—4alquileno- O-Ci—4alquila; ou opcionalmente: R5ae R5bou R5ce R5d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcial mente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; ou R5ae R5cou R5be R5d, juntamente com os átomos de car bono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel fundido satu rado ou parcialmente insaturado de a 3 a 7 membros contendo 0 hete- roátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, em que o anel fundido é opcionalmente substituído com um a três RA3, em que cada RA3é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; cada R6ae R6bé independentemente H, halo, C1- 4haloalquila, ou C1-6alquila; opcionalmente: R6ae R6b, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel fundido parcialmente insatu- rado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido parcialmente insatu- rado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcio-nalmentesubstituído com um a quatro RA4, em que cada RA4é inde-pendentemente halo ou C1-4alquila; R7é H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; R8ae R8bsão cada qual independentemente H, hidroxil, -O-Ci-4alquila, Ci—4alquileno-O-Ci—4alquila, Ci-6alquila, Ci-4haloalquila, ciano, ou halo; ou opcionalmente: R8ae R8b, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcialmente insatu- rado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é independentemente halo, C1- 4alquila ou C1-4haloalquila; ou opcionalmente: R8aé H, hidroxila, -O-Ci—4alquila, Ci—4alquileno-O-Ci— 4alquila, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ciano, ou halo; e R8be um de R5a, R5b, R5c, R5d, e R7, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam a anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcio-nalmentesubstituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é inde-pendentemente halo ou C1-4alquila; ou R8be R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcial mente insaturado contendo de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcio-nalmentesubstituído com um a quatro RA5, em que cada RA5é inde-pendentemente halo ou C1-4alquila; R9a, R9b, R9c, e R9dsão cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-4haloalquila, ou halo; ou opcionalmente: R9ae R9bou R9ce R9d, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel espiro saturado ou parcial mente insaturado de 3 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o anel espiro é opcionalmente substituído com um a três RA6, em que cada RA6é independentemente halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; ou R9ae R9cou R9be R9d, juntamente com os átomos de car bono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel fundido satu rado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros contendo 0 hetero- átomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, em que o anel fun dido é opcionalmente substituído com um a três RA6, em que cada RA6 é independentemente halo, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; ou um de R9a, R9b, R9c, e R9de um de R4a, R4b, R5a, R5b, e R7, juntamente com os átomos aos quais cada um é ligado, formam a anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros con tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA6, em que ca da RA6é independentemente halo ou C1-4alquila; R10ae R10bsão independentemente H, halo, C1-4haloalquila, ou C1-6alquila; ou opcionalmente: R10ae R10b, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles cada qual é ligado, formam um anel fundido saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 10 membros contendo 0 heteroátomo ou 1 heteroátomo selecionado de N, O, e S, ou um anel aromático fundido de 5 a 10 membros ou um anel heteroaromático fundido de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o anel fundido par cialmente insaturado, anel aromático fundido ou anel heteroaromático fundido é opcionalmente substituído com um a quatro RA7, em que ca da RA7é independentemente halo ou C1-4alquila; Raé independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C(O)Rc, ou SO2Rc; Rbé H ou C1-4alquila; Rc é Ci-4alquila ou -O-Ci—4alquila; e cada n é 0, 1, ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2é: (i) selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, e -CH2F, ou R2e R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, for mam um anel carbocíclico fundido de 3 membros; (ii) selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, e - CH2F; (iii) R2e R8b, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, for mam um anel carbocíclico fundido de 3 membros; (iv) H ou C1-4alquila; ou (v) H ou metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R1é: (i) fenila, opcionalmente substituída com um a quatro RA1, em que ca da RA1é independentemente halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ciano, - O-C1-4alquila, ou C1-4alquil-O-C1-4alquila; (ii) fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que cada RA1é independentemente halo, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou -O-Ci-4alquila; (iii) fenila substituída com um, dois, três ou quatro RA1, em que (viii) fenila substituída com dois ou três halogênios selecionados de (ix) selecionado do grupo que consiste em
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac terizado pelo fato de que L é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, ou -CH2- CH2-.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac terizado pelo fato de que tem a formula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (viii): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ix): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (x): (xi):
7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: (i) .
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica ção 8, caracterizada pelo fato de que ainda compreende: (i) um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais; (ii) um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais, em que o agente ou agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-HIV; (iii) um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais, em que o agente ou agentes terapêuticos adicionais são inibidores de HIV pro-tease, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de capsídeo de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de reversão de latência, inibidores de polimerização de cap- sídeo, bNAbs de HIV, agonistas de TLR7, realçadores farmacocinéti- cos, outros fármacos para o tratamento de HIV, ou combinações dos mesmos; ou (iv) um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais, em que o agente ou agentes terapêuticos adicionais são abacavir, tenofovir ala- fenamida, tenofovir disoproxila, N-((S)-l-(3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indazol-7-il)-6-(3-metil-3- (metilsulfonil)but-l-in-l-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetra-hidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos.
10. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para o uso.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um me dicamento para o tratamento de infecção por HIV em um humano ten do ou em risco de ter a infecção.
BR122024022984-6A 2019-03-22 2020-03-20 Compostos de carbamoilpiridona tricíclica em ponte, composição farmacêutica e kit compreendendo os mesmos, e seu uso farmacêutico BR122024022984A2 (pt)

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