BR112020020849A2 - Neuromodulação de nervo vago de múltiplos locais simultâneos para sistemas e métodos de controle glicêmico aperfeiçoados - Google Patents
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Abstract
neuromodulação de nervo vago de múltiplos locais simultâneos para sistemas e métodos de controle glicêmico aperfeiçoados. a presente invenção refere-se a vários métodos e aparelhos para tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada em um paciente que compreende em uma modalidade, aplicar um bloqueio de condução neural a um nervo-alvo em um local de bloqueio com o bloqueio de condução neural selecionado para pelo menos parcialmente bloquear pulsos de nervo. em outra modalidade, combinações de infrarregular e/ou suprarregular utilizadas para tratar regulação de glicose prejudicada. em outras modalidades, suprarregulação ou infrarregulação de vários nervos, tal como o vago e seus ramos, são utilizadas para modificar a secreção de insulina e glucagon do pâncreas, por meio disto controlando os níveis de glicose. em modalidades ainda adicionais, combinações de infrarregular e/ou suprarregular são utilizadas para controlar a sensibilidade do fígado para insulina de plasma e glucagon para tratar regulação de glicose prejudicada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NEUROMODULAÇÃO DE NERVO VAGO DE MÚLTIPLOS LOCAIS
[0001] Este pedido está sendo depositado em 12 de abril de 2019, como um Pedido de Patente Internacional PCT, e reivindica o benefício do Pedido U.S. Número de série 62/656.787, em 12 de abril de 2018, a descrição do qual está incorporada em sua totalidade.
[0002] 29 milhões de pessoas estimadas nos Estados Unidos têm diabetes, uma condição séria, para toda a vida. As principais formas de diabetes são Tipo 1 e Tipo 2. O diabetes Tipo 1 é uma doença automune que resulta na destruição de células beta no pâncreas de modo que o pâncreas então produz pouca ou nenhuma insulina. Uma pessoa que tem diabetes Tipo 1 deve tomar insulina diariamente para viver. A forma mais comum de diabetes é o diabetes Tipo 2. Nos Estados Unidos, aproximadamente 10% de pessoas com idades de 40 a 59 anos e 20% de pessoas com 60 anos de idade e mais velhas têm diabetes Tipo 2. Esta doença é a sexta causa principal de morte e contribui para o desenvolvimento de doenças cardíacas, ataques, hipertensão, doença renal e lesão nervosa. Apesar de diversos tratamentos serem disponíveis para diabetes, aproximadamente 15-32% dos pacientes falham em manter o controle glicêmico com monoterapia. (Kahn et al, NEJM 355: 23 (2006)) o diabetes Tipo 2 permanece um problema de saúde significativo e tem um custo para o sistema de cuidados de saúde de pelo menos 174 bilhões de dólares. (Dall et al, Diabetes Care 31: 1- 20 (2008)).
[0003] O diabetes tipo 2 está associado com idade avançada, obesidade, histórico familiar de diabetes, histórico anterior de diabetes gestacional, inatividade física, e etnia. Quando o diabetes Tipo 2 é diagnosticado, o pâncreas está usualmente produzindo insulina suficiente, mas por razões desconhecidas, o corpo não pode utilizar a insulina efetivamente, uma condição denominada resistência à insulina. Após diversos anos, a produção de insulina diminui, e a insulina deve ser administrada oralmente ou através de injeção para manter a homeostase de glicose, como no diabetes Tipo 1.
[0004] Nos estágios iniciais de Diabetes Tipo 2, a terapia consiste em dieta, exercícios e perda de peso, posteriormente a ser seguida por várias drogas, as quais podem aumentar a produção do pâncreas ou diminuir o requisito por insulina, e finalmente a administração de insulina diretamente. Os produtos farmacêuticos para tratamento de diabetes são membros de cinco classes de drogas: sulfonilureias, meglitinidas, biguanidas, tiazolidinedionas e inibidores da alfa-glicosidase. Estas cinco classes de drogas funcionam em diferentes modos para diminuir os níveis de glicose no sangue. Algumas aumentam a produção de insulina do pâncreas, algumas diminuem a produção de glicose afetando a função do fígado. Mesmo com tal tratamento, alguns pacientes não atingem um controle glicêmico.
[0005] Novas terapias para Diabéticos Tipo 2 que envolvem procedimentos gástricos emergiram nos últimos 10 anos, e estão aumentando em popularidade para certos pacientes. Estas terapias incluem vários tipos de desvios gástricos, e técnicas restritivas gástricas. Inesperadamente, estes procedimentos demonstraram resolução de diabéticos Tipo 2 (para 75-85% dos pacientes), frequentemente dentro de 2-3 dias do procedimento, e independente de perda de peso. A maioria dos pacientes tem obesidade mórbida (Índice de Massa Corporal, BMI> 40), mas técnicas em evolução estão permitindo que os procedimentos sejam aplicados a pacientes com BMI> 35, e mesmo pacientes de sobrepeso ou ligeiramente obesos. No entanto, estas opções cirúrgicas são dispendiosas e têm riscos para o paciente tanto antes quanto após a cirurgia.
[0006] Métodos de tratar o diabetes por atividade neural de suprarregulação foram descritos. Alguns destes métodos para tratar o diabetes envolvem diretamente estimular células pancreáticas, ou tecido parassimpático/simpático que inerva diretamente o pâncreas. Por exemplo, a US 5.231.988 para Wernicke descreve a aplicação de um sinal elétrico de baixa frequência no nervo vago para aumentar a secreção de insulina endógena. A US 6.832.114 para Whitehurst descreve o fornecimento de sinais de baixa frequência para pelo menos um tecido parassimpático que inerva o pâncreas para estimular as células beta pancreáticas para aumentar a secreção de insulina. A US
7.167.751 de Whitehurst descreve métodos para aliviar desordens endócrinas estimulando o nervo vago.
[0007] Outros estudos indicam que o papel do nervo vago com relação à regulação da insulina e glicose no sangue não está claro. Um estudo recente sugere que danificar o nervo vago hepático aferente pode inibir o desenvolvimento de resistência à insulina em camundongos tratados com dexametasona. (Bernal-Mizrachi et al., Cell Metabolism, 2007, 5:91). Alguns estudos indicam que a vagotomia induz resistência à insulina e em outros estudos, a estimulação elétrica induz a resistência à insulina. (Matsuhisa et al., Metabolism 49:11-16 (2000); Peitl et al., Metabolism 54:579 (2005)). Em outro modelo de camundongo, a vagotomia hepática suprimiu aumentos em sensibilidade à insulina devido à expressão do receptor ativado por proliferador de peroxissoma. (Uno et al, 2006, Science 312:1656).
[0008] Apesar da disponibilidade de muitas terapias, o diabetes Tipo 2 permanece um grande problema de saúde. Muitas das terapias têm efeitos colaterais indesejáveis, não atingem um controle glicêmico adequado, ou o controle glicêmico adequado não é mantido levando a complicações para hiperglicemia e também hipoglicemia (baixa glicose sem sangue tipicamente abaixo de 70 mg/dL). A utilização de produtos farmacêuticos e/ou insulina com a intenção de tratar hiperglicemia tem o efeito indesejável de diminuir a glicose no sangue para um nível que causa condições patofisiológicas. Uma diminuição temporária de glicose no sangue pode causar, mas não limitado a, perda de consciência, derrame, coma, mudanças de humor ou morte. Episódios hipoglicêmicos repetidos têm sido ligados a doenças cardiovasculares. Os tratamentos tipicamente envolvem o consumo de alimentos altos em açúcares simples. No entanto, este tratamento não é ideal. Por exemplo, o aparecimento da hipoglicemia é rápido, na ordem de minutos, e a perda da capacidade cognitiva pode tornar o paciente incapaz de obter e consumir alimentos com açúcares simples. Assim, permanece uma necessidade de desenvolver sistemas e métodos suprarregular glicose e/ou tratar diabetes.
[0009] Esta descrição descreve métodos e sistemas para tratar regulação de glicose prejudicada em um paciente. Um sistema compreende um gerador de pulsos programável (neurorregulador) com um condutor e pelo menos um eletrodo, os eletrodos sendo colocados sobre, ou em proximidade imediata a, nervo ou órgãos alvos. Em algumas modalidades, o sistema compreende pelo menos dois condutores e a terapia é fornecida através de cada eletrodo nos condutores.
[0010] Esta descrição está direcionada a métodos e sistemas para tratar uma condição associada com regulação de glicose de plasma prejudicada tal como diabetes Tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, e/ou glicose em jejum prejudicada. Os pacientes que tem tolerância à glicose prejudicada e/ou glicose em jejum prejudicada são também referidos como tendo pré-diabetes. Em uma modalidade, um método compreende tratar uma condição associada com regulação de glicose de plasma prejudicada em um paciente que compreende: aplicar um sinal neural intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo em um local com o dito sinal de condução neural selecionado para infrarregular ou suprarregular a atividade neural aferente e/ou eferente sobre o nervo e com restauração de atividade neural quando da descontinuação do dito sinal. Em algumas modalidades, pacientes são selecionados que têm diabetes Tipo 2. Em outras modalidades, os sujeitos são pacientes que têm tolerância à glicose prejudicada e/ou glicose em jejum prejudicada.
[0011] Em modalidades, um método provê tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada em um paciente que compreende: aplicar um sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo do paciente que regulação de glicose do plasma no sangue prejudicada, com o dito sinal elétrico selecionado para infrarregular a atividade neural sobre o nervo e para restaurar a atividade neural no nervo quando da descontinuação do dito sinal. Em modalidades, o tratamento de sinal elétrico é selecionado para frequência, e para tempo ligado e desligado. Em algumas modalidades, o método ainda compreende aplicar um tratamento de sinal elétrico intermitente (ou continuamente) múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias a um segundo nervo ou órgão-alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para suprarregular e/ou infrarregular a atividade sobre o nervo alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo alvo. Em algumas modalidades, o método ainda compreende administrar uma composição no paciente que compreende uma quantidade efetiva de um agente que aperfeiçoa o controle glicêmico.
[0012] Em ainda outras modalidades, os métodos estão direcionados para modificar a quantidade de insulina de plasma, glicose no sangue, ou ambas.
Em modalidades, um método de modificar a quantidade de insulina de plasma, glicose no sangue ou ambas compreende: aplicar um primeiro sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo, com o dito primeiro sinal elétrico selecionado para infrarregular a atividade neural no nervo e para restaurar a atividade neural no nervo quando da descontinuação do dito sinal, em que o sinal elétrico é selecionado para modificar a quantidade de insulina de plasma, glicose no sangue ou ambas.
Em algumas modalidades, o método ainda compreende aplicar um segundo tratamento de sinal elétrico intermitentemente (ou continuamente) a um segundo nervo ou órgão-alvo, em que o segundo sinal elétrico tem uma frequência selecionada para suprarregular a atividade sobre o nervo ou órgão-alvo e para restaurar a atividade neural do segundo nervo alvo ou para restaurar a atividade do órgão-alvo para níveis de linha de base.
Em outro aspecto da descrição, um sistema para tratar um paciente com regulação de glicose prejudicada está provido.
Em algumas modalidades, o sistema compreende: pelo menos dois eletrodos operavelmente conectados a um gerador de pulso implantável, em que um dos eletrodos está adaptado para ser colocado sobre um nervo alvo; um gerador de pulso implantável que compreende um módulo de energia e um módulo de fornecimento de terapia programável, em que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer pelo menos um programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente (ou continuamente) múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias no nervo alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular a atividade sobre o nervo alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo alvo; e um componente externo que compreende um sistema de comunicação e um módulo de armazenamento e comunicação programável, em que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para armazenar o pelo menos um programa de terapia e comunicar o pelo menos um programa de terapia para o gerador de pulso implantável. Em algumas modalidades, o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer um segundo programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias para um segundo nervo ou órgão-alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para suprarregular ou infrarregular a atividade sobre o nervo alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo ou órgão-alvo. Em outras modalidades relativas, o módulo de comunicação está configurado para armazenar o pelo menos um programa de terapia e comunicar o pelo menos um programa de terapia para o gerador de pulso implantável utilizando um sistema de comunicação selecionado de um grupo que consiste em uma antena, tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz, som e suas combinações tais como a tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz ou som.
[0013] Figura 1 é uma ilustração esquemática de um trato alimentar (trato GI mais órgãos não GI tal como o pâncreas e fígado) e sua relação com enervação vagal e entérica.
[0014] Figura 2 é uma vista da Figura 1 que mostra a aplicação de um eletrodo de bloqueio no trato alimentar.
[0015] Figura 3 é uma ilustração esquemática de um gerador de pulso exemplar e condutores que compreendem eletrodos colocados sobre um nervo vago anterior e posterior.
[0016] Figura 4 é uma ilustração esquemática de um projeto para experimentos de bloqueio de condução de nervo vago isolados.
[0017] Figura 5 é uma ilustração gráfica do grau de bloqueio é dependente de Amplitude de HFAC.
[0018] Figura 6 apresenta um dispositivo que está mostrado para aplicação de sinais a diferentes ramos de nervo vagal. Um bloqueio ou sinal de HFAC é aplicado no ramo hepático do nervo vagal anterior ou ventral e o sinal de estimulação é aplicado ao ramo celíaco do nervo vagal posterior ou dorsal.
[0019] Figura 7 ilustra um esquema representativo de outra modalidade exemplar que compreende um componente implantável.
[0020] Figura 8 mostra a recuperação do nervo vagal após aplicação de sinal de bloqueio.
[0021] Figura 9 é uma ilustração gráfica de bloqueio de condução induzida de HFAC do nervo vago ocorrido no local do eletrodo de bloqueio para as ondas C.
[0022] Figura 10 apresenta vagotomia hepática em combinação com desempenho aperfeiçoado de estimulação celíaca em um IVGTT. 10a é uma representação gráfica de mudanças em PG após um IVGTT. 10b é uma representação gráfica de Área sob as análises de curva após a injeção de glicose.
[0023] Figura 11 mostra estimulação simultânea do ramo celíaco e o bloqueio do ramo hepático reversivelmente melhorou uma pessoa em um IVGTT; 11a é uma representação gráfica de mudanças em PG após um IVGTT; 11b é uma representação gráfica de Área sob as análises de Curva após duas injeções de glicose.
[0024] Figura 12 mostra estimulação simultânea do Ramo celíaco e o bloqueio de HFAC do ramo hepático aperfeiçoou o desempenho em um IVGTT em um controle de rato não diabético; 12a representa a mudança em PG após simulação; 12b é uma representação gráfica de
Área sob as Análises de curva após a injeção de glicose.
[0025] Figura 13 mostra parâmetros de estimulação para uma estimulação de nervo celíaco exemplar.
[0026] Figura 14 mostra um esquema de sistema no qual um sensor de glicose implantável comunica com um gerador de pulso para iniciar a estimulação de nervo vago.
[0027] Figura 15 mostra um esquema de sistema no qual um sensor de glicose implantável comunica primeiro com um dispositivo externo preso no lado externo da pele o qual então comunica com o gerador de pulso para iniciar a estimulação de nervo vago.
[0028] As Patentes e Pedidos de Patente U.S. comumente atribuídas seguintes estão aqui incorporados por referência: Patente U.S. Número 8.483.830 para Tweden et al/ emitida em 09 de Julho de 2013; Patente U.S. Número 7.167.750 para Knudson et al. emitida em 23 de Janeiro de 2007; US 2005/0131485 A1 publicado em 16 Junho de 2005, US 2005/0038484 A1 publicado em 17 de Fevereiro de 2005, US 2004/0172088 A1 publicado em 02 de Setembro de 2004, US 2004/0172085 A1 publicado em 02 de Setembro de 2004, US 2004/0176812 A1 publicado em 09 de Setembro de 2004 e US 2004/0172086 A1 publicado em 02 de Setembro de 2004. Também aqui incorporada por referência está a Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2006/023498 A1 publicada em 02 de março de 2006. Condições Associadas com Regulação de Glicose Prejudicada
[0029] O corpo converte os carboidratos dos alimentos em glicose, um açúcar simples que serve como uma fonte de energia vital. Os hormônios insulina e glucagon desempenham um importante papel na regulação de glicose. O pâncreas contém uma coleção de células denominadas Ilhota de Langerhans as quais liberam insulina e glucagon. Quando o corpo não converte glicose suficiente, os níveis de açúcar no sangue permanecem altos. O pâncreas secreta insulina para ajudar as células absorverem glicose, reduzindo o açúcar no sangue e provendo as células com glicose para energia. Quando a glicose no sangue cai, as células no pâncreas secretam glucagon. O glucagon instrui o fígado para converter glicose armazenada (isto é, glicogênio) em glicose, tornando a glicose mais disponível no fluxo sanguínea. A insulina e o glucagon atuam em um ciclo. O glucagon interage com o fígado para aumentar o açúcar no sangue, enquanto a insulina reduz o açúcar no sangue, ajudando as células a usar glicose.
[0030] As condições associadas com a regulação de glicose prejudicada incluem diabetes Tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose em jejum prejudicada, diabetes gestacional, e diabetes Tipo 1. "Regulação de glicose prejudicada" refere-se a alterações em uma ou mais de absorção de glicose, produção de glicose, secreção de insulina, sensibilidade à insulina, regulação de GLP-1, e regulação de glucagon.
[0031] O diabetes Tipo 2 é uma doença no qual as células do fígado, músculos e gordura não utilizam a insulina apropriadamente para importar glicose para dentro das células e prover energia para as células. Conforme as células começam a privar por energia, sinais são enviados para o pâncreas para aumentar a produção de insulina. Em alguns casos, o pâncreas eventualmente produz menos insulina exacerbando os sintomas de alto açúcar no sangue. Os pacientes com diabetes Tipo 2 têm uma glicose no sangue (plasma) em jejum de 126 mg/dL ou maior; a tolerância de glicose oral de 200 mg/dL ou maior; e/ou uma percentagem de HbA1C de 6,5% ou maior. Em alguns casos, a percentagem de HbA1C é de 6-7%, 7-8%, 8-9%, 9-10%, e maior do que 10%.
[0032] Apesar da presença de tratamentos para diabetes Tipo 2, nem todos os pacientes conseguem um controle de glicose ou mantêm controle de glicose. Um paciente que não atingiu um controle glicêmico tipicamente terá uma HbA1C maior do que 7%. Em algumas modalidades, pacientes são selecionados que continuam a ter problemas com o controle glicêmico, mesmo com tratamento de drogas.
[0033] Pacientes com tolerância à glicose prejudicada e/ou glicose de jejum prejudicada são aqueles pacientes que têm evidências de algum nível mínimo de falta de controle de glicose. Os pacientes podem ser ingênuos a qualquer tratamento ou são aqueles que foram tratados com um ou mais tratamentos farmacêuticos. "Pré-Diabetes" é um termo utilizado pela American Diabetes Association para referir a pessoas que têm uma glicose no sangue mais alto do que o normal, mas não alta o suficiente para atender os critérios para diabetes. A falta de controle glicêmico pode ser determinada pelo teste de glicose de plasma em jejum (FPG) e/ou o teste de tolerância à glicose oral (OGTT). Os níveis de glicose no sangue medidos após estes testes determinam se o paciente tem um metabolismo de glicose normal, tolerância à glicose prejudicada, glicose em jejum prejudicada, ou diabetes. Se o nível de glicose no sangue do paciente for anormal dentro de uma faixa especificada seguindo a FPG, esta é referida como glicose de jejum prejudicada (IFG); se o nível de glicose do paciente for anormal dentro de uma faixa especificada seguindo o OGTT, esta é referida como tolerância à glicose prejudicada (IGT). Um paciente é identificado como tendo glicose em jejum alterada com um FPG maior do que ou igual a 100 a menos do que 126 mg/dL e/ou tolerância à glicose prejudicada com um OGTT maior do que ou igual a 140 ou menos do que 200 mg/dL. Uma pessoa com Pré-Diabetes pode ter IFG e/ou IGT nestas faixas.
[0034] Em algumas modalidades, pacientes são selecionados que têm sobrepeso, mas não obesos (tem BMI menor do que 30) e têm diabetes Tipo 2, que têm sobrepeso mas não obesos e têm Pré-
diabetes, ou que têm diabetes Tipo 2 e não têm sobrepeso ou obesos. Em algumas modalidades, pacientes são selecionados que têm um ou mais fatores de risco para diabetes Tipo 2. Estes fatores de risco incluem idade acima de 30, histórico familiar, sobrepeso, doença cardiovascular, hipertensão, triglicerídeos elevados, histórico de diabetes gestacional, IFG e/ou IGT.
[0035] Esta descrição inclui sistemas e métodos para tratar regulação de glicose prejudicada em um paciente. Em modalidades, um método para tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada em um paciente compreende aplicar um sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo do paciente, com o sinal elétrico selecionado para infrarregular a atividade neural do nervo e para restaurar a atividade neural no nervo quando da descontinuação do bloqueio. Em algumas modalidades, o nervo alvo é o nervo vago. Em algumas modalidades, o local sobre o nervo alvo está localizado para evitar afetar a taxa cardíaca tal como abaixo da inervação vagal do coração. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é selecionado para frequência, amplitude, largura de pulso, e tempo.
[0036] O sinal elétrico pode também ser ainda selecionado para aperfeiçoar a regulação de glicose. Um aperfeiçoamento em regulação de glicose pode ser determinado por uma mudança em qualquer um de % de HbA1C, glicose de jejum ou teste de tolerância à glicose (IVGTT). Em algumas modalidades, o método ainda compreende combinar a aplicação de um tratamento de sinal elétrico com administração de um agente que afeta a regulação de glicose. Em algumas modalidades, a aplicação do tratamento de sinal elétrico exclui a aplicação de um tratamento de sinal elétrico a outros nervos ou órgãos.
[0037] Em alguns aspectos da descrição, um método e sistema compreende modular quantidade e/ou secreção de glucagon, ou insulina pela aplicação de um bloqueio de condução neural, ou pela aplicação de estimulação neural, ou uma combinação de ambos como aqui descrito de modo a facilitar a regulação de glicose.
[0038] Em algumas modalidades, um método e sistema compreende aplicar um sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um nervo ou órgão-alvo do paciente, com o dito sinal elétrico selecionado para infrarregular a atividade neural no nervo e restaurar a atividade neural no nervo quando da descontinuação do dito sinal; e aplicar um segundo sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um segundo nervo ou órgão-alvo do paciente, com o dito sinal elétrico selecionado para suprarregular ou infrarregular a atividade neural no nervo e para restaurar a atividade neural no nervo quando da descontinuação do dito sinal.
[0039] Em modalidades, o primeiro nervo alvo é selecionado do grupo que consiste no nervo vago ventral, ramo hepático do nervo vago, ramo celíaco do nervo vago, e o nervo vago dorsal. Em pelo menos estas modalidades, o segundo nervo alvo pode incluir o ramo celíaco do nervo vago, nervos do duodeno, jejuno, intestino delgado, cólon e íleo e nervos simpáticos que enervam o trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, o primeiro órgão-alvo pode incluir o estômago, esôfago e fígado. Em algumas modalidades, o segundo órgão-alvo pode incluir o baço, pâncreas, duodeno, intestino delgado, jejuno, cólon ou íleo.
[0040] Em algumas modalidades, um sinal de infrarregulação pode ser aplicado a um nervo alvo tal como o nervo vago ventral e o sinal de suprarregulação aplicado a um segundo nervo alvo tal como o esplâncnico ou o ramo celíaco do nervo vago. Em algumas modalidades, o sinal de suprarregulação pode ser aplicado a um eletrodo posicionado sobre um órgão tal como pâncreas, baço, duodeno, intestino delgado, jejuno, cólon, ou íleo e um sinal de suprarregulação aplicado a um ramo hepático do nervo vago. Em outras modalidades, a estimulação do ramo celíaco do nervo vago somente,
ou tronco vagal dorsal acima do ponto de ramificação do celíaco, causa um significativo aumento em glicose no sangue em 5 minutos ou menos. No entanto, uma estimulação contínua não é ideal devido às complicações de hiperglicemia. Um sistema que monitora os níveis de glicose no sangue e então inicia, ou ajusta, a estimulação de nervo vago quando a glicose no sangue diminui para um nível inseguro é mais desejável. Em algumas modalidades, o sinal de suprarregulação pode ser aplicado em resposta a detectar um aumento na glicose no sangue. A detecção de glicose no sangue é conseguida, por exemplo, utilizando um monitor de glicose em comunicação com o sistema neuromodulador. A. Descrição de Inervação Vagal do Trato Alimentar
[0041] A Figura 1 é uma ilustração esquemática de um trato alimentar (trato GI mais órgãos não GI tais como o pâncreas e vesícula biliar (pâncreas, fígado, e vesícula biliar são considerados órgãos GI), coletivamente rotulados como PG) e sua relação com a inervação vagal e entérica. O esfíncter esofágico inferior (LES) atua como uma porta para passar o alimento para o estômago S e, assumindo uma função adequada de todos os componentes, impede o refluxo. O piloro PV controla a passagem do quimo do estômago S para os intestinos I (coletivamente mostrados nas figuras e incluindo o intestino grosso ou cólon e o intestino delgado que inclui o duodeno, jejuno e íleo). A bioquímica do conteúdo dos intestinos I é influenciada pelo pâncreas P e vesícula biliar PG que descarregam no duodeno. Esta descarga está ilustrada pela seta pontilhada A.
[0042] O nervo vago VN transmite sinais para o estômago S, piloro PV, pâncreas e vesícula biliar PG diretamente. Originando no cérebro, existe um nervo vago comum VN na região do diafragma (não mostrado). Na região do diafragma, o nervo vago VN separa em componentes ventral e dorsal com ambos atuando para inervar o trato de GI. Nas Figuras 1, e 2, os nervos vagos ventral e dorsal não estão mostrados separadamente. Ao invés, o nervo vago VN está mostrado esquematicamente incluindo ambos os nervos ventral e dorsal. O nervo vago VN contém componentes tanto aferentes quanto eferentes que enviam sinais para e afastando dos, respectivamente, seus órgãos inervados.
[0043] O nervo vago também inclui o ramo hepático e o nervo celíaco, melhor mostrados na Figura 6. O ramo hepático está envolvido em prover sinais referentes à produção de glicose no fígado. O nervo ou ramo celíaco é formado por contribuições esplâncnico maior e vago (especialmente o vago dorsal ou direito).
[0044] Referindo novamente às Figuras 1 e 2, além da influência do nervo vago VN, o GI e os tratos alimentares são grandemente influenciados pelo sistema nervoso entérico ENS. O sistema nervoso entérico ENS é uma rede de nervos interconectada, receptores e atuadores através de todo trato GI e pâncreas e vesícula biliar PG. Existem muitos milhões de terminações nervosas do sistema nervoso entérico ENS nos tecidos dos órgãos GI. Para facilidade de ilustração, o sistema nervoso entérico ENS está ilustrado como uma linha que envolve os órgãos inervados pelo sistema nervoso entérico ENS. O nervo vago VN inerva, pelo menos em parte, o sistema nervoso entérico ENS (esquematicamente ilustrado pelo tronco vagal VN3 o qual representa muitas inervações vago-ENS através de todo o intestino). Também, receptores nos intestinos I conectam o sistema nervoso entérico ENS. A seta B nas figuras ilustra a influência de conteúdo duodenal sobre o sistema nervoso entérico ENS como um retorno da função de secreção do pâncreas, fígado e vesícula biliar. Especificamente, os receptores no intestino I respondem à bioquímica do conteúdo de intestino (o qual é quimicamente modulado pela saída pancreobiliar da Seta A). Esta bioquímica inclui pH e osmolaridade.
[0045] Nas Figuras 1 e 2, os troncos vagais VN1, VN2, VN4 e VN6 ilustram esquematicamente a inervação vagal direta dos órgãos GI do LES, estômago S, piloro PV e intestinos I. O tronco VN3 ilustra a comunicação direta entre o VN vago e o ENS. O tronco VN5 ilustra a inervação vagal direta do pâncreas e da vesícula biliar. Os nervos entéricos ENS1-ENS4 representam a multiplicidade de nervos entéricos no estômago S, piloro PV, pâncreas e vesícula biliar PG e intestinos I.
[0046] Enquanto comunicando com o nervo vago VN, o sistema nervoso entérico ENS pode atuar independentemente do vago e do sistema nervoso central. Por exemplo, em pacientes com um nervo vago seccionado (vagotomia - um procedimento histórico para o tratar úlceras), o sistema nervoso entérico pode operar o intestino. A maioria das células nervosas entéricas não são diretamente inervadas pelo vago. B. Equipamento de Fornecimento de Terapia
[0047] A descrição provê sistemas e dispositivos para tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada que compreende um gerador de pulso que provê sinais para modular a atividade neural sobre um nervo ou órgão-alvo.
[0048] Em modalidades, um sistema compreende pelo menos dois eletrodos operavelmente conectados a um gerador de pulso implantável, em que um dos eletrodos está adaptado para ser colocado sobre um nervo alvo; um gerador de pulso implantável que compreende um módulo de energia e um módulo de fornecimento de terapia programável, em que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer pelo menos um programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias no nervo alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular e/ou suprarregular a atividade sobre o nervo alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo alvo; e um componente externo que compreende uma antena e um módulo de armazenamento e comunicação programável, em que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para armazenar o pelo menos um programa de terapia e comunicar o pelo menos um programa de terapia para o gerador de pulso implantável.
[0049] Em uma modalidade, um sistema (mostrado esquematicamente na Figura 3) para tratar tais condições como diabetes ou pré-diabetes inclui um gerador de pulso 104, um carregador móvel externo 101, e dois conjuntos de condutores elétricos 106, 106a. O gerador de pulso 104 está adaptado para implantação dentro de um paciente a ser tratado. Em algumas modalidades, o gerador de pulso 104 é implantado logo abaixo da camada de pele 103. Em modalidades relativas o sistema inclui 1 ou mais geradores de pulso 104.
[0050] Em algumas modalidades, os conjuntos de condutores 106, 106a estão eletricamente conectados no circuito do gerador de pulso 104 por condutores 114, 114a. Conectores de padrão de indústria 122, 122a estão providos para conectar os conjuntos de condutores 106, 106a nos condutores 114, 114a. Como um resultado, os condutores 116, 116a e o gerador de pulso 104 podem ser separadamente implantados. Também, após a implantação, os condutores 116, 116a podem ser deixados no lugar enquanto que o gerador de pulso 104 originalmente colocado é substituído por um gerador de pulso diferente.
[0051] Os conjuntos de condutores 106, 106a suprarregulam e/ou infrarregulam nervos de um paciente com base nos sinais de terapia providos pelo neurorregulador 104. Em uma modalidade, os conjuntos de condutores 106, 106a incluem eletrodos mais distantes 212, 212a, os quais são colocados sobre um ou mais nervos ou órgãos de um paciente. Por exemplo, os eletrodos 212, 212a podem ser individualmente colocados sobre o nervo celíaco, o nervo vagal, os ramos hepáticos do nervo vagal, ou alguma combinação destes, respectivamente, de um paciente. Por exemplo, os condutores 106, 106a têm eletrodos mais distantes 212, 212a os quais são individualmente colocados sobre os nervos vagais ventral e dorsal VVN, DVN, respectivamente, de um paciente, por exemplo, logo abaixo do diafragma do paciente. Por meio de outro exemplo, a Figura 6 mostra condutores colocados sobre o ramo hepático e o nervo celíaco. Menos ou mais eletrodos podem ser colocados sobre ou próximo de menos ou mais nervos. Em algumas modalidades, os eletrodos são eletrodos de manguito.
[0052] O carregador móvel externo 101 inclui um circuito para comunicar com o neurorregulador implantado (gerador de pulso) 104. Em algumas modalidades, a comunicação é um percurso de sinal de frequência de rádio (RF) bidirecional através da pele 103, como indicado pelas setas A. Sinais de comunicação exemplares transmitidos entre o carregador externo 101 e o neurorregulador 104 incluem instruções de tratamento, dados de paciente, e outros sinais como serão aqui descritos. Energia ou potência podem também ser transmitidas do carregador externo 101 para o neurorregulador 104, como será aqui descrito.
[0053] No exemplo mostrado, o carregador externo 101 pode comunicar com o neurorregulador implantado 104 através de telemetria bidirecional (por exemplo, através de sinais de frequência de rádio (RF)). O carregador externo 101 mostrado na Figura 3 inclui uma bobina 102, a qual pode enviar e receber sinais de RF. Uma bobina similar 105 pode ser implantada dentro do paciente e acoplada no neurorregulador
104. Em uma modalidade, a bobina 105 é integral com o neurorregulador 104. A bobina 105 serve para receber e transmitir sinais da e para a bobina 102 do carregador externo 101.
[0054] Por exemplo, o carregador externo 101 pode codificar as informações como um fluxo de bits modulando a amplitude ou modulando a frequência de uma onda portadora de RF. Os sinais transmitidos entre as bobinas 102, 105 de preferência têm uma frequência de portadora de aproximadamente 6,78 MHz. Por exemplo, durante uma fase de comunicação de informações, o valor de um parâmetro pode ser transmitido alternando um nível de retificação entre retificação de meia onda e não retificação. Em outras modalidades, no entanto, frequências de onda portadora mais altas ou mais baixas podem ser utilizadas.
[0055] Em uma modalidade, o neurorregulador 104 comunica com o carregador externo 101 utilizando deslocamento de carga (por exemplo, modificação da carga induzida sobre o carregador externo 101). Esta mudança na carga pode ser detectada pelo carregador externo 101 indutivamente acoplado. Em outras modalidades, no entanto, o neurorregulador 104 e o carregador externo 101 podem comunicar utilizando outros tipos de sinais.
[0056] Em uma modalidade, o neurorregulador 104 recebe energia para gerar os sinais de terapia de uma fonte de energia implantável 151 tal como uma bateria. Em uma modalidade preferida, a fonte de energia 151 é uma bateria recarregável. Em algumas modalidades, a fonte de energia 151 pode prover energia para o neurorregulador implantado 104 quando o carregador externo 101 não está conectado. Em outras modalidades, o carregador externo 101 pode também ser configurado para prover um recarregamento periódico da fonte de energia interna 151 do neurorregulador 104. Em uma modalidade alternativa, no entanto, o neurorregulador 104 pode inteiramente depender de energia recebida de uma fonte externa. Por exemplo, o carregador externo 101 pode transmitir energia para o neurorregulador 104 através da conexão de RF (por exemplo, entre as bobinas 102, 105).
[0057] Em algumas modalidades, o neurorregulador 104 inicia a geração e transmissão de sinais de terapia para os conjuntos de condutores 106, 106a. Em uma modalidade, o neurorregulador 104 inicia a terapia quando alimentado pela bateria interna 151. Em outras modalidades, no entanto, o carregador externo 101 dispara o neurorregulador 104 para começar a gerar os sinais de terapia. Após receber sinais de iniciação do carregador externo 101, o neurorregulador 104 gera os sinais de terapia (por exemplo, sinais de andamento) e transmite os sinais da terapia para os conjuntos de condutores 106, 106a.
[0058] Em outras modalidades, o carregador externo 101 pode também prover as instruções de acordo com as quais os sinais de terapia são gerados (por exemplo, largura de pulso, amplitude, e outros tais parâmetros). Em algumas modalidades, o componente externo compreende um sistema de comunicação e um módulo de armazenamento e comunicação programável. As instruções para um ou mais programas de terapias podem ser armazenadas no módulo de armazenamento e comunicação programável. Em uma modalidade preferida, o carregador externo 101 inclui uma memória na qual diversos programas/programações de terapia predeterminados podem ser armazenados para transmissão para o neurorregulador 104. O carregador externo 101 pode também permitir um usuário selecionar um programa/programação de terapia armazenado na memória para transmissão para o neurorregulador 104. Em outra modalidade, o carregador externo 101 pode prover instruções de tratamento com cada sinal de iniciação.
[0059] Tipicamente, cada um dos programas/programações de terapia armazenados no carregador externo 101 pode ser ajustado por um médico para adequar às necessidades individuais do paciente. Por exemplo, um dispositivo de computação (por exemplo, um computador notebook, um computador pessoal, etc.) 100 pode ser comunicativamente conectado no carregador externo 101. Com tal conexão estabelecida, um médico pode utilizar o dispositivo de computação 107 para programar terapias no carregador externo 101 para ou armazenamento ou transmissão para o neurorregulador 104.
[0060] O neurorregulador 104 pode também incluir memória na qual as instruções de tratamento e/ou dados do paciente podem ser armazenados. Em algumas modalidades, o neurorregulador compreende um módulo de energia e um módulo de fornecimento de terapia programável. Por exemplo, o neurorregulador 104 pode armazenar um ou mais programas de terapias no módulo de fornecimento de terapia programável indicando qual terapia deve ser fornecida para o paciente. O neurorregulador 104 pode também armazenar dados do paciente que indicam como o paciente utilizou o sistema de terapia e/ou reagiu à terapia fornecida.
[0061] Em algumas modalidades, o componente externo e/ou o neurorregulador, estão programados com um ou mais programas de terapias. Um programa de terapia pode compreender um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular a atividade sobre o nervo alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo alvo. Outro programa de terapia pode compreender um tratamento de sinal elétrico aplicado continuamente ao longo de múltiplos dias, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular ou suprarregular a atividade sobre o nervo alvo. Um segundo programa de terapia pode compreender um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para suprarregular ou infrarregular a atividade sobre o segundo nervo ou órgão-alvo, e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo alvo. O primeiro e/ou segundo programas de terapia podem ser aplicados ao mesmo tempo, em tempos diferentes, ou em tempos sobrepostos. O primeiro e/ou segundo programas de terapias podem ser fornecidos em horários específicos do dia, ou em resposta a um sinal de um sensor. Em algumas modalidades o sensor está projetado para medir o nível de glicose no sangue de um paciente. Em algumas modalidades o tempo desligado está configurado para começar quando da detecção de níveis de glicose no sangue entre 80 mg/dL e 110 mg/dL. Em algumas modalidades o tempo ligado está configurado para começar quando da detecção de níveis de glicose no sangue acima de 110 mg/mL, acima de 150 mg/dL, acima de 200 mg/dL, ou acima de 400 mg/dL.
[0062] Referindo à Figura 3, o circuito 170 do carregador móvel externo 101 pode ser conectado a uma bobina externa 102. A bobina 102 comunica com uma bobina similar 105 implantada dentro do paciente e conectada no circuito 150 do gerador de pulso 104. A comunicação entre o carregador móvel externo 101 e o gerador de pulso 104 inclui a transmissão de parâmetros de andamento e outros sinais como será descrito.
[0063] Tendo sido programado por sinais do carregador móvel externo 101, o gerador de pulso 104 gera sinais de suprarregulação e/ou sinais de infrarregulação para os condutores 106, 106a. Como será descrito, o carregador móvel externo 101 pode ter funções adicionais em que este pode prover um recarregamento periódico de baterias dentro do gerador de pulso 104, e também permitir a manutenção e monitoramento de registros.
[0064] Apesar de uma fonte de energia implantável (recarregável)
para o gerador de pulso 104 ser preferida, um projeto alternativo poderia utilizar uma fonte de energia externa, a energia sendo transmitida para um módulo implantado através da conexão de RF (isto é, entre as bobinas 102, 105). Nesta configuração alternativa, enquanto alimentada externamente, a fonte dos sinais de bloqueio específicos poderia originar ou na unidade de fonte de energia externa, ou no módulo implantado.
[0065] O pacote de energização eletrônica pode, se desejado, ser primariamente externo ao corpo. Um dispositivo de energia de RF pode prover o nível de energia necessário. Os componentes implantados poderiam ser limitados ao conjunto de condutor/eletrodo, uma bobina e um retificador CC. Com tal disposição, os pulsos programados com os parâmetros desejados são transmitidos através da pele com uma portadora de RF, e o sinal é posteriormente retificado para regenerar um sinal pulsado para aplicação como o estímulo para o nervo vago para modular a atividade vagal. Isto virtualmente eliminaria a necessidade de mudanças de bateria.
[0066] No entanto, o transmissor externo deve ser carregado sobre a pessoa do paciente, o que é inconveniente. Também, a detecção é mais difícil com um simples sistema de retificação, e maior energia é requerida para ativação do que se o sistema fosse totalmente implantado. Em qualquer caso, um sistema totalmente implantado é esperado exibir um tempo de vida de serviço relativamente longo, levando potencialmente a diversos anos, devido aos requisitos de energia relativamente pequenos para a maioria de aplicações de tratamento. Também, como aqui anteriormente notado, é possível, apesar de consideravelmente menos desejável, empregar um gerador de pulso externo com condutores que estendem percutaneamente para o conjunto de eletrodos de nervo implantado. O principal problema encontrado com a última técnica é o potencial para infecção. A sua vantagem é que o paciente pode ser submetido a um procedimento relativamente simples para permitir testes em curto prazo para determinar se a condição associada com o excesso de peso deste paciente específico é passível de um tratamento com sucesso. Se for, um implante mais permanente pode ser provido.
[0067] De acordo com uma modalidade da invenção, um aparelho está descrito para aplicar um sinal elétrico para uma característica anatômica interna de um paciente. O aparelho inclui pelo menos um eletrodo para implantação dentro do paciente e colocação na característica anatômica (por exemplo, um nervo) para aplicar o sinal na característica quando da aplicação do sinal no eletrodo. Um componente implantável é colocado dentro do corpo do paciente sob uma camada de pele e que tem um circuito implantado conectado no eletrodo. O circuito implantado inclui um sistema de comunicação implantado. Um componente externo tem um circuito externo com um sistema de comunicação externo para colocação acima da pele e adaptado para ser eletricamente acoplado no sistema de comunicação implantado através da pele através de transmissão de frequência de rádio. O circuito externo tem uma pluralidade de interfaces de usuário, que inclui uma interface de informações para prover informações para um usuário e uma interface de entrada para receber entradas do usuário.
[0068] Como mostrado na Figura 4, uma preparação de nervo vago isolada foi utilizada para testar a capacidade do gerador de pulso de alta frequência de bloquear a condução de axônio. Como mostrado, Sd apresenta o Eletrodo de estimulação mais distante, HFAC é o eletrodo que fornece 5000 Hz, Sp designa o Eletrodo de estimulação mais próximo (Controle) e R é o eletrodo de registro. Referindo agora à Figura 5, onde os traços de cima para baixo são potenciais de ação compostos (CAPs) evocados imediatamente após a aplicação de 60 segundos em
5000 Hz em amplitudes de corrente de 0, 3, 5, 8 e 10 mA. A onda Δδ mais rápida teve um CV de pico de 9,4 m s-1. A onda C mais lenta teve um CV de pico de 0,85 m s-1. Como mostrado, a onda Δδ foi totalmente bloqueada em uma amplitude de corrente de HFAC mais baixa (8 mA), então a onda C (10 mA). Como mostrado na Figura 5, a barra de escala é 5 milissegundos por 200 µV.
[0069] Como mostrado na Figura 6 a estimulação do ramo celíaco do nervo vagal pode aumentar a insulina de plasma e glucagon. A ligação dos ramos hepáticos pode diminuir a sensibilidade do fígado ao glucagon assim como diminuir a resistência à insulina. A estimulação de fibras do nervo vago que inervam o pâncreas causa aumento em insulina de plasma, no entanto, níveis de glicose no sangue são ou inalterados ou aumentados. O bloqueio de fibras neuronais que inervam o fígado pode também afetar a glicose no sangue possivelmente através de desinibição dos eferentes vagais que inervam o pâncreas, sensibilidade hepática diminuída ao glucagon e/ou resistência à insulina diminuída através de atenuação de PPARα. Pouco é conhecido; no entanto, do efeito sobre a glicose no sangue com estimulação combinada de fibras celíacas que inervam o pâncreas (aumentando a secreção de insulina) e o bloqueio de fibras hepáticas neuronais que inervam o fígado em um modelo animal de diabetes Tipo 2.
[0070] Com referência à Figura 6, um dispositivo está mostrado para a aplicação de sinais para diferentes ramos de nervo vagal. Um estômago está mostrado esquematicamente para o propósito de facilitar uma compreensão de aplicação de um sinal de modulação de nervo vagal. Na Figura 6, o esôfago passa através do diafragma em uma abertura ou hiato. Na região onde o esôfago passa através do diafragma, troncos do nervo vago (ilustrado como o nervo vago ventral (anterior) (AVN) e nervo vago dorsal (posterior) (PVN)) estão dispostos em lados opostos do esôfago. Será apreciado que a localização precisa dos nervos vagos ventral (anterior) e dorsal (posterior) AVN, PVN um em relação ao outro e ao esôfago estão sujeitos a um grande grau de variação dentro de uma população de pacientes. No entanto, para a maioria dos pacientes, os nervos vagos ventral e dorsal, AVN PVN estão em estreita proximidade com o esôfago no hiato onde o esôfago passa através do diafragma.
[0071] Os nervos vagos ventral e dorsal, AVN PVN dividem em uma pluralidade de troncos que inervam órgãos tais como o pâncreas, vesícula biliar, fígado, estômago e intestinos. Comumente, os nervos vagos ventral e dorsal, AVN PVN estão ainda em estreita proximidade com o esôfago e estômago (e não ainda extensivamente ramificados) na região da junção do esôfago e estômago.
[0072] Outra modalidade de um dispositivo útil no tratamento de uma condição associada com regulação de glicose prejudicada como aqui descrito está mostrada na Figura 7. Com referência à Figura 7, um dispositivo compreende um componente implantável que compreende um conjunto eletrônico 510 ("circuito híbrido") e uma bobina de recepção 516; conectores-padrão 512 (por exemplo, conectores IS-1) para fixação a condutores de eletrodo. Dois condutores estão conectados nos conectores IS-1 para conexão no circuito implantado. Ambos têm um eletrodo de ponta para colocação sobre um nervo. Parafusos estão mostrados em 514 e permitem o ajuste da colocação dos eletrodos. Em algumas modalidades, um marcador 513 para indicar o condutor dorsal ou ventral está provido. Abas de sutura 511 estão providas para prover a implantação em um local adequado. Em algumas modalidades, um alívio de tensão 515 está provido. O paciente recebe um controlador externo que compreende um sistema de comunicação conectado no circuito de controle. A unidade de controle externa pode ser programada para vários parâmetros de sinal, incluindo opções para seleção de frequência, amplitude de pulso e ciclo de ativo.
[0073] Em uma modalidade, os nervos AVN, PVN são indiretamente estimulados passando sinais elétricos através do tecido que circunda os nervos. Em algumas modalidades, os eletrodos são pares bipolares (isto é, eletrodos de anodo e catodo alternados). Em algumas modalidades, uma pluralidade de eletrodos pode ser colocada sobrepondo os nervos vagos ventral e/ou dorsal, AVN PVN. Como um resultado, energizar a pluralidade de eletrodos resultará na aplicação de um sinal nos nervos vagos ventral e dorsal, AVN PVN e/ou seus ramos. Em algumas aplicações terapêuticas, alguns dos eletrodos podem estar conectados a uma fonte de sinal elétrico de bloqueio (com uma frequência de bloqueio e outros parâmetros como abaixo descrito) e outros eletrodos podem aplicar um sinal de suprarregulação. É claro, somente uma única rede de eletrodos poderia ser utilizada com todos os eletrodos conectados a um sinal de bloqueio ou infrarregulação. Em algumas aplicações terapêuticas, alguns dos eletrodos podem estar conectados a uma fonte de sinal elétrico suprarregulação (com uma frequência adequada e outros parâmetros como abaixo descritos).
[0074] Em outras modalidades, uma pluralidade de eletrodos está colocada sobrepondo os ramos hepático e celíaco dos nervos AVN, PVN. Em algumas aplicações terapêuticas, alguns dos eletrodos podem ser conectados a uma fonte de sinal elétrico de bloqueio (com uma frequência de bloqueio e outros parâmetros abaixo descritos) e outros eletrodos podem aplicar um sinal de suprarregulação. Em algumas aplicações terapêuticas, um eletrodo conectado por um sinal elétrico de bloqueio é colocado sobre o ramo hepático do nervo vagal. Em outras aplicações terapêuticas, um eletrodo conectado a um sinal de suprarregulador é colocado sobre o ramo celíaco. Em ainda outras aplicações terapêuticas, um primeiro eletrodo conectado a um sinal de bloqueio é colocado sobre o ramo hepático e um segundo eletrodo, conectado a um sinal de suprarregulação é colocado sobre o ramo celíaco. Como mostrado na Figura 6, em algumas aplicações terapêuticas a estimulação do ramo celíaco se mostrou aumentar a insulina de plasma e o glucagon, enquanto a infrarregulação dos ramos hepáticos demonstrou diminuir a sensibilidade do fígado ao glucagon assim como uma diminuição de resistência à insulina.
[0075] A conexão elétrica dos eletrodos a um gerador de pulso pode ser como anteriormente descrito tendo os condutores (por exemplo, 106, 106a) conectando os eletrodos diretamente a um gerador de pulso implantável (por exemplo, 104). Alternativamente e como anteriormente descrito, os eletrodos podem ser conectados a um sistema de comunicação implantado para receber um sinal para energizar os eletrodos.
[0076] Dois eletrodos em par podem conectar a um gerador de pulso para sinal bipolar. Em outras modalidades, uma porção do nervo vago VN é dissecada do esôfago E. Um eletrodo é colocado entre o nervo VN e o esôfago E. Outro eletrodo é colocado sobreposto ao nervo vago VN em um lado do nervo oposto ao primeiro eletrodo e com eletrodos alinhados axialmente (isto é, diretamente em frente um do outro). Não mostrado para facilidade de ilustração, os eletrodos podem ser carregados em um transportador comum (por exemplo, um manguito de PTFE ou silicone) que circunda o nervo VN. Outras possíveis colocações de eletrodos estão aqui descritas no US 2005/0131485 publicado em 16 de junho de 2005, cuja publicação de patente está por meio disto incorporada por referência.
[0077] Apesar de qualquer um dos eletrodos acima possa ser almofadas metálicas planas (por exemplo, platina), os eletrodos podem ser configurados para vários propósitos. Em uma modalidade, um eletrodo é carregado em um emplastro. Em outras modalidades, o eletrodo é segmentado em duas porções, ambas conectadas a um condutor comum e ambas conectadas a um emplastro comum. Em algumas modalidades, cada eletrodo está conectado a um condutor e colocado para fornecer uma terapia de um eletrodo para outro. Um emplastro flexível permite a articulação das porções dos eletrodos para aliviar as tensões sobre o nervo VN. Neurorregulador (Gerador de pulso)
[0078] O neurorregulador (gerador de pulso) gera sinais elétricos na forma de pulsos elétricos de acordo com um regime programado. Em modalidades, um sinal de bloqueio é aplicado como aqui descrito.
[0079] O gerador de pulso utiliza um microprocessador convencional e outros componentes elétricos e eletrônicos padrão, e comunica com um programador externo e/ou monitor por comunicação serial assíncrona para controlar ou indicar os estados do dispositivo. Senhas, sinais de estabelecimento de comunicação e verificações de paridade são empregados para integridade de dados. O gerador de pulso também inclui um meio para conservar energia, o que é importante em qualquer dispositivo operado por bateria e especialmente assim quando o dispositivo está implantado para o tratamento médico de uma doença, e um meio para prover várias funções de segurança tal como impedir a reinicialização acidental do dispositivo.
[0080] Características podem ser incorporadas no gerador de pulso para propósitos da segurança e conforto do paciente. Em algumas modalidades, o conforto do paciente seria melhorado aumentando a aplicação do sinal durante os primeiros dois segundos. O dispositivo pode também ter um circuito de fixação para limitar a voltagem máxima (14 volts, por exemplo) fornecível para o nervo vago, para impedir danos do nervo. Uma função de segurança adicional pode ser provida implementando o dispositivo para cessar a aplicação de sinal em resposta à desativação manual através de técnicas e meios similares àqueles acima descritos para ativação manual. Neste modo, o paciente pode interromper a aplicação do sinal se por qualquer razão se este subitamente tornar-se intolerável
[0081] O aspecto intermitente (ou contínuo) do tratamento de sinal elétrico reside em aplicar o sinal de acordo com um ciclo ativo prescrito. O sinal de pulso é programado para ter um tempo de ligado predeterminado, no qual um trem ou série de pulsos elétricos de parâmetros pré-ajustados é aplicado nos ramos vagos, seguido por um tempo de desligado predeterminado. Apesar de tudo, a aplicação contínua do sinal de pulso elétrico pode também ser efetiva. Em algumas modalidades, o tempo ligado e tempo desligado predeterminados são programados para permitir uma recuperação pelo menos parcial do nervo para um estado de não infra ou suprarregulação.
[0082] Os geradores de pulso, um suprindo o ramo vago hepático e o outro o ramo vago celíaco para prover a suprarregulação e/ou infrarregulação bilateral podem ser utilizados. A utilização do gerador de pulso implantado para executar o método da invenção é preferida, mas o tratamento pode concebivelmente ser administrado utilizando um equipamento externo em uma base de paciente ambulatorial, embora somente um tanto menos confinante do que a hospitalização completa. A implantação de um ou mais geradores de pulsos, é claro, permite que o paciente seja completamente ambulatorial, de modo que as atividades de rotina diária normais incluindo o desempenho no trabalho, não são afetadas.
[0083] O gerador de pulso pode ser programado com um bastão de programação e um computador pessoal utilizando um software de programação adequado desenvolvido de acordo com as necessidades de programação e parâmetros de sinal os quais foram aqui descritos. A intenção, claro, é permitir uma comunicação não invasiva com o pacote eletrônico após o último ser implantado, para funções tanto de monitoramento quanto de programação. Além das funções essenciais, o software de programação deve ser estruturado para prover uma operação direta, baseada em menu, funções de AJUDA, avisos, e mensagens para facilitar uma programação simples e rápida enquanto mantendo o usuário totalmente informado de tudo que ocorre em cada etapa de uma sequência. As capacidades de programação devem incluir uma capacidade de modificar os parâmetros ajustáveis do pacote eletrônico, para testar o diagnóstico do dispositivo, e armazenar e recuperar dados telemetrizados. É desejável que quando a unidade implantada é interrogada, o estado presente dos parâmetros ajustáveis seja exibido no monitor de PC de modo que o programador possa então convenientemente mudar qualquer ou todos estes parâmetros ao mesmo tempo; e, se um parâmetro específico for selecionado para mudança, todos os valores permissíveis para este parâmetro são exibidos de modo que o programador pode selecionar um valor desejado adequado para inserir no gerador de pulso.
[0084] Outras características desejáveis de software apropriado e eletrônica relativa incluiriam a capacidade de armazenar e recuperar dados históricos, incluindo o código de paciente, número de série de dispositivo, número de horas de operação de bateria, número de horas de saída, e número de ativações magnéticas (indicando intercessão de paciente) para exibir sobre uma tela com informações que mostram uma data e hora da última ou mais ativações.
[0085] Um teste de diagnóstico deve ser implementado para verificar a operação apropriada do dispositivo, e para indicar a existência de problemas tais como com comunicação, a bateria, ou a impedância de condutor/eletrodo. Uma baixa leitura de bateria, por exemplo, seria indicativa de final de vida iminente da bateria e necessidade para implantação de um novo dispositivo. No entanto, a vida de bateria deve consideravelmente exceder aquela de outros dispositivos médicos implantáveis, tais como marcapassos cardíacos, devido à necessidade relativamente menos frequente para ativação do gerador de pulso da presente invenção. Em qualquer caso, os eletrodos de nervo são capazes de utilização indefinida na ausência de indicação de um problema com estes observado no teste de diagnóstico.
[0086] O dispositivo pode utilizar uma programação circadiana ou outra programação também, de modo que a ativação ocorra automaticamente em tempos de refeição normais para este paciente. Isto pode ser além da provisão para ativação manual, periódica entre refeições, e disparadas por detecção como aqui acima descrito.
[0087] O gerador de pulso pode também ser ativado manualmente pelo paciente ou por qualquer de vários meios por implementação apropriada do dispositivo. Estas técnicas incluem a utilização do paciente de um ímã externo, ou de um gerador de sinal de RF externo, ou batendo sobre a superfície que sobrepõe o gerador de pulso, para ativar o gerador de pulso e por meio disto causar a aplicação do sinal de modulação desejado nos eletrodos. Outra forma de tratamento pode ser implementada programando o gerador de pulso para periodicamente fornecer a modulação de atividade vagal produtiva de controle glicêmico em intervalos programados.
[0088] Em algumas modalidades, o sistema pode incluir um ou mais sensores que podem prover sinais para iniciar a terapia, sinais para um ou mais eletrodos. Por exemplo, um sensor pode medir a quantidade de glicose no sangue e iniciar um sinal de suprarregulação para um nervo ou órgão se a quantidade de glicose no sangue exceder um certo limite. C. Métodos
[0089] A descrição provê métodos de tratar um paciente para uma condição associada com regulação de glicose prejudicada. Em algumas modalidades, um método compreende: aplicar sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo em um local com o dito sinal elétrico selecionado para infrarregular e/ou suprarregular a atividade neural do nervo e com restauração de atividade neural normal ou de linha de base quando da descontinuação do dito bloqueio ou suprarregulação. Em modalidades, o método provê um aumento em secreção de glucagon, insulina ou ambos. Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem a administrar uma composição ao paciente que compreende uma quantidade efetiva de um agente que aumenta o controle glicêmico. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é aplicado no nervo implantando um dispositivo ou sistema como aqui descrito.
[0090] Em algumas modalidades, um método para tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada em um paciente compreende a aplicar um bloqueio de condução neural intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo do paciente que tem regulação de glicose prejudicada em um local de bloqueio com o dito bloqueio de condução neural selecionado para infrarregular a atividade neural sobre o nervo e para restaurar a atividade neural sobre o nervo quando da descontinuação do dito bloqueio.
[0091] Em algumas modalidades, os métodos incluem tratar um paciente para diabetes ou controle de glicose prejudicado com um tratamento concorrente que compreende: a) aplicar um bloqueio neural intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo do paciente em múltiplas vezes por dia e ao longo de múltiplos dias com o bloqueio selecionado para infrarregular a atividade neural aferente e/ou eferente do nervo e com a atividade neural restaurando quando da descontinuação do dito bloqueio; e b) aplicar uma estimulação neural intermitente (ou contínua) a um nervo alvo do paciente em múltiplas vezes por dia e ao longo de múltiplos dias com a estimulação selecionada para suprarregular a atividade neural aferente e/ou eferente sobre o nervo com atividade neural restaurando quando descontinuação da dita estimulação.
[0092] Em outras modalidades, um método para atingir a regulação da glicose em um paciente compreende posicionar um eletrodo sobre ou próximo de um ramo de nervo vago, e um eletrodo anódico em contato com o tecido adjacente; implantar um neuroestimulador acoplado nos eletrodos dentro do paciente, aplicar pulsos elétricos com características definidas de amplitude, largura de pulso, frequência e ciclo ativo no ramo de nervo vago em que as características definidas são selecionadas para aperfeiçoar a regulação de glicose no paciente.
[0093] Em modalidades, os métodos incluem um método de aumentar ou modificar a quantidade de glucagon, insulina, ou ambos que compreende: aplicar um sinal elétrico intermitente (ou contínuo) a um nervo alvo, com o dito sinal elétrico selecionado para suprarregular ou infrarregular a atividade neural sobre o nervo e para restaurar a atividade neural sobre o nervo quando da descontinuação do dito sinal, em que o sinal elétrico é selecionado para modificar a quantidade de glucagon, insulina ou ambos. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é selecionado para frequência, largura de pulso, amplitude e tempo para infrarregular a atividade neural, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é selecionado para frequência, largura de pulso, amplitude e tempo para suprarregular a atividade neural como aqui descrito. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é selecionado para modificar a liberação de glucagon e insulina pelo pâncreas. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é selecionado para aumentar a liberação de insulina, especialmente quando a glicose no sangue está elevada. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é selecionado para modificar a sensibilidade do fígado ao glucagon.
[0094] Em modalidades, o sinal elétrico é aplicado intermitente em um ciclo que inclui um tempo ligado de aplicação do sinal seguido por um tempo desligado durante o qual o sinal não é aplicado no nervo, em que os tempos ligado e desligado são aplicados múltiplas vezes por dia ao longo de múltiplos dias. Em algumas modalidades, o tempo ligado é selecionado para ter uma duração de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 5 minutos. Quando o sinal é selecionado para infrarregular a atividade sobre o nervo, o sinal elétrico é aplicado em uma frequência de aproximadamente 200 Hz a 10.000 Hz. Quando o sinal é selecionado para suprarregular a atividade sobre o nervo, o sinal elétrico é aplicado em uma frequência de aproximadamente 0,01 Hz até 200 Hz.
[0095] Em modalidades, o sinal elétrico é aplicado em um eletrodo posicionado sobre o nervo vago. Em alguns casos, o sinal elétrico é aplicado sobre o ramo hepático do nervo vago. Em outros casos, o sinal elétrico é aplicado sobre o ramo celíaco do nervo vago. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é aplicado a um órgão envolvido em regulação de glicose, tal como o fígado, pâncreas, duodeno, jejuno ou íleo.
[0096] Em modalidades, os sinais de infrarregulação e suprarregulação são ambos aplicados. Em alguns casos, os sinais são aplicados ao mesmo tempo, diferentes tempos, ou tempos sobrepostos. Em algumas modalidades, um sinal de infrarregulação é aplicado a um nervo vago próximo do fígado, e um sinal de suprarregulação é aplicado a um nervo vago próximo do pâncreas. Em algumas modalidades, um sinal de infrarregulação é aplicado no ramo hepático do nervo vago, e um sinal de suprarregulação é aplicado no ramo celíaco do nervo vago.
[0097] Em algumas modalidades, um método de tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada em um paciente compreende medir os níveis de glicose no sangue após um teste de tolerância à glicose (IVGTT) intravenoso (IV) durante a estimulação do ramo celíaco do nervo vago e com ligação, ou bloqueio de corrente alternada de alta frequência (HFAC), do ramo hepático de nervo vago. Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que a secreção pancreática induzida pela estimulação do nervo vagal de glucagon pode explicar por que a glicose no sangue não foi atenuada em algumas modalidades algumas desta descrição.
[0098] Em modalidades, o método ainda compreende detectar um nível de glicose no sangue ou insulina para determinar se aplicar um tratamento de sinal elétrico. Se os níveis de glicose no sangue e/ou insulina forem aumentados para níveis normais ou de linha de base esperados em uma amostra de controle de um paciente sem diabetes, o tratamento para aumentar glucagon e/ou insulina pode cessar até que os níveis caiam abaixo dos níveis esperados requeridos para manter um controle de glicose adequado. Tais níveis são conhecidos ou podem ser determinados utilizando métodos conhecidos daqueles versados na técnica.
[0099] Em modalidades, o método ainda compreende administrar um agente que aperfeiçoa o controle de glicose. Tais agentes incluem agentes que aumentam a quantidade de insulina e/ou aumentam a sensibilidade de células à insulina. Exemplos não limitantes de agentes incluem insulina, análogos de insulina, sulfonilureias, meglitinidas, análogos de GLP-1, inibidores de DPP4, e agonistas de alfa, gama, ou delta PPAR. Aplicação de Sinal
[0100] Em um aspecto da descrição, um sinal de modulação intermitente (ou contínuo) reversível é aplicado a um nervo ou órgão- alvo de modo a infrarregular e/ou suprarregular a atividade neural sobre o nervo.
[0101] Em modalidades dos métodos aqui descritos, um bloqueio de condução neural é aplicado a um nervo alvo em um local com o dito bloqueio de condução neural selecionado para infrarregular a atividade neural sobre o nervo e com a atividade neural restaurando quando da descontinuação do dito sinal. Os sistemas para aplicar tal sinal foram descritos nas Patentes US Número 7.167.750; US2005/0038484 as quais estão incorporadas por referência.
[0102] Em alguns casos, o nervo é um nervo que inerva um ou mais órgãos alimentares, incluindo, mas não limitado ao nervo vago, nervos celíacos, ramo hepático do nervo vago, e nervo esplâncnico. O sinal aplicado pode suprarregular e/ou infrarregular a atividade neural sobre um ou mais dos nervos.
[0103] Em algumas modalidades, o dito sinal de modulação compreende aplicar um sinal elétrico. O sinal é selecionado para infrarregular ou suprarregular a atividade neural e permitir a restauração da atividade neural quando da descontinuação do sinal. Um gerador de pulso, como acima descrito, pode ser empregado para regular a aplicação do sinal de modo a alterar a característica do sinal para prover um sinal intermitente (ou contínuo) reversível. As características do sinal incluem localização do sinal, frequência do sinal, amplitude do sinal, largura de pulso do sinal, e o ciclo de administração do sinal. Em algumas modalidades, as características de sinal são selecionadas para prover uma regulação de glicose aperfeiçoada.
[0104] Em algumas modalidades, eletrodos aplicados a um nervo alvo são energizados com um sinal de bloqueio ou infrarregulação intermitente (ou contínuo). O sinal é aplicado por um tempo limitado (por exemplo, 5 minutos). A velocidade de recuperação de atividade neural varia de paciente para paciente. No entanto, 20 minutos é um exemplo razoável do tempo necessário para recuperar para linha de base. Após a recuperação, a aplicação de um sinal de bloqueio novamente infrarregula a atividade neural a qual pode então recuperar após a cessação do sinal. Uma aplicação renovada do sinal pode ser aplicada antes da recuperação total. Por exemplo, após um período de tempo limitado (por exemplo, 10 minutos), o bloqueio pode ser renovado resultando em uma atividade neural média não excedendo um nível significativamente reduzido quando comparado com a linha de base. Em algumas modalidades, o sinal elétrico é aplicado intermitentemente (ou continuamente) em um ciclo que inclui um tempo ligado de aplicação do sinal seguido por um tempo desligado durante o qual o sinal não é aplicado no nervo, em que os tempos ligado e desligado são aplicados múltiplas vezes por dia ao longo de múltiplos dias. Em modalidades, os tempos ligado e/ou desligado são selecionados para permitir uma recuperação pelo menos parcial do nervo. Apesar de não pretender limitar a descrição, acredita-se que permitindo um período de recuperação para o nervo pode evitar acomodação entérica.
[0105] O reconhecimento de recuperação de atividade neural, tal como a atividade vagal, permite uma terapia e aparelho de tratamento com controle melhorado e opções de tratamento melhoradas. A Figura 8 ilustra a atividade vagal ao longo do tempo em resposta à aplicação de um sinal de bloqueio como acima descrito e ainda ilustra a recuperação de atividade vagal após a cessação do sinal de bloqueio. Será apreciado que o gráfico da Figura 8 é ilustrativo somente. É esperado que existirá uma significativa variabilidade de paciente para paciente. Por exemplo, as respostas de alguns pacientes a um sinal de bloqueio podem não ser tão dramáticas como ilustrado. Outras podem experimentar inclinações de recuperação mais íngremes ou mais rasas do que ilustrado. Também, a atividade vagal em alguns pacientes pode permanecer plana em um nível reduzido antes de aumentar na direção de atividade de linha de base. No entanto, com base nos experimentos com animais acima mencionados, a Figura 8 é acreditada ser uma boa apresentação da resposta fisiológica para bloqueio.
[0106] Na Figura 8, a atividade vagal está ilustrada como uma percentagem de linha de base (isto é, atividade vagal sem o tratamento da presente invenção). A atividade vagal pode ser medida em qualquer número de modos. Por exemplo, quantidades de secreção exócrina pancreáticas produzidas por tempo unitário são uma medição indireta de tal atividade. Também, a atividade pode ser medida diretamente monitorando eletrodos sobre ou próximo do vago. Tal atividade pode também ser avaliada qualitativamente (por exemplo, por uma sensação do paciente de sentimentos de inchaço ou normalidade da motilidade gastrointestinal).
[0107] Na Figura 8, o eixo vertical é uma atividade vagal do paciente hipotética como uma percentagem da atividade de linha de base do paciente (a qual varia de paciente para paciente). O eixo geométrico horizontal representa a passagem de tempo e apresenta intervalos ilustrativos quando o paciente está ou recebendo um sinal de bloqueio como descrito ou o sinal de bloqueio é desligado (identificado "Sem Bloqueio"). Como mostrado na Figura 8, durante um curto período de recebimento do sinal de bloqueio, a atividade vagal cai dramaticamente (no exemplo mostrado, para aproximadamente 10% de atividade de linha de base). Após a cessação do sinal de bloqueio, a atividade vagal começa a subir na direção da linha de base (a inclinação da subida variará de paciente para paciente). A atividade vagal pode ser permitida retornar para a linha de base ou, como ilustrado na Figura 8, o sinal de bloqueio pode ser reinstituído quando a atividade vagal está ainda reduzida. Na Figura 8, o sinal de bloqueio começa quando a atividade vagal aumenta para aproximadamente 50% da linha de base. Como uma consequência, a atividade vagal média é reduzida para aproximadamente 30% da atividade de linha de base. Será apreciado que variando a duração de tempo de bloqueio e a duração de tempo "sem bloqueio", a atividade vagal média pode ser grandemente variada.
[0108] Como acima e aqui descrito, o sinal pode ser intermitente ou contínuo. O bloqueio de condução de nervo preferido é um bloqueio eletrônico criado por um sinal no vago por um eletrodo controlado pelo gerador de pulso implantável (tal como o gerador de pulso 104 ou um controlador externo). O bloqueio de condução de nervo pode ser qualquer bloqueio reversível. Por exemplo, bloqueios de ultrassom, criogênico (ou quimicamente ou eletronicamente induzidos) ou de drogas podem ser utilizados. Um bloqueio criogênico eletrônico pode ser um dispositivo de estado sólido de Peltier o qual resfria em resposta a uma corrente e pode ser eletricamente controlado para regular o resfriamento. Os bloqueios de drogas podem incluir um fornecimento de drogas subcutâneo controlado por bomba.
[0109] Como tal bloqueio de condução de eletrodo, os parâmetros de bloqueio (tipo de sinal e tempo) podem ser alterados pelo regulador de pulso e podem ser coordenados com os sinais de suprarregulação. Como um exemplo ilustrativo, o bloqueio de condução de nervo está de preferência dentro dos parâmetros descritos em Solomonow, et al., "Control of Muscle Contractile Force through Indirect High-Frequency Stimulation", Am. J. of Physical Medicine, Vol. 62, No. 2, pp. 71-82 (1983), o qual está aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o bloqueio de condução de nervo é aplicado com um sinal elétrico selecionado para bloquear a seção transversal inteira do nervo (por exemplo, tanto fibras aferentes, eferentes, mielinizadas quanto não mielinizadas) no local de aplicar o sinal de bloqueio (em oposição a subgrupos selecionados de fibras de nervo ou apenas eferentes e não aferentes ou vice-versa) e, mais de preferência tem uma frequência selecionada para uma frequência limite de pelo menos 200 Hz. Ainda, parâmetros mais preferidos são uma frequência de 500 Hz (com outros parâmetros, como exemplos não limitantes, sendo amplitude de 4 mA, largura de pulso de 0,5 ms, e ciclo ativo de 5 minutos ligado e 10 minutos desligado). Em outras modalidades relativas a faixa de bloqueio de sinal é de 200 Hz a 10.000 Hz. Como será mais totalmente descrito, as presentes modalidades fornecem a um médico uma grande latitude em selecionar parâmetros de estimulação e bloqueio para pacientes individuais.
[0110] Em modalidades dos métodos aqui descritos, um sinal é aplicado a um nervo alvo em um local com o dito sinal selecionado para suprarregular a atividade neural sobre o nervo e com a atividade neural restaurando quando da descontinuação do dito sinal. Em algumas modalidades, um sinal de suprarregulação pode ser aplicado em combinação com um sinal de infrarregulação, de modo a aperfeiçoar a regulação de glicose. Por exemplo, o sinal de suprarregulação pode ser aplicado no nervo esplâncnico e/ou nervo celíaco.
[0111] O sinal é selecionado para suprarregular a atividade neural e permitir a restauração da atividade neural quando da descontinuação do sinal. Um gerador de pulso, como acima descrito, é empregado para regular a aplicação do sinal de modo a alterar a característica do sinal para prover um sinal intermitente (ou contínuo) reversível. As características do sinal incluem frequência do sinal, localização do sinal e o ciclo de administração do sinal.
[0112] Em algumas modalidades, os eletrodos aplicados a um nervo alvo são energizados com um sinal de suprarregulação. O sinal é aplicado por um tempo limitado (por exemplo, 5 minutos). A velocidade de recuperação de atividade neural varia de paciente para paciente. ApNo entanto, 20 minutos é um exemplo razoável do tempo necessário para recuperar para a linha de base. Após a recuperação, a aplicação de um sinal ascendente novamente suprarregula a atividade neural a qual pode então recuperar após a cessação do sinal. Uma aplicação renovada do sinal pode ser aplicada antes da recuperação total. Por exemplo, após um período de tempo limitado (por exemplo, 10 minutos), o sinal de suprarregulação pode ser renovado.
[0113] Em algumas modalidades, um sinal de suprarregulação pode ser aplicado em combinação com um sinal de infrarregulação de modo a aperfeiçoar a regulação de glicose, aumentar/modificar a quantidade e/ou secreção de glucagon e/ou insulina, e/ou diminuir a quantidade de glicose no sangue. Os sinais de regulação neural podem influenciar a sensibilidade ao glucagon pelo fígado, a quantidade de glicose absorvida de alimentos e a quantidade de glucagon e/ou insulina secretada do pâncreas. A regulação neural provê uma diminuição na quantidade de insulina requerida pelo paciente.
[0114] Os sinais de suprarregulação e infrarregulação podem ser aplicados a diferentes nervos ao mesmo tempo, aplicados ao mesmo nervo em diferentes tempos, ou aplicados a diferentes nervos em diferentes tempos. Em modalidades, um sinal de suprarregulação pode ser aplicado a um nervo celíaco ou nervo esplâncnico. Em outras modalidades, um sinal de suprarregulação ou de infrarregulação pode ser aplicado a um ramo hepático do nervo vago ou o sinal pode ser aplicado para diminuir a quantidade de glicose secretada do fígado.
[0115] Em algumas modalidades, o sinal de infrarregulação é aplicado a um ramo de nervo vago intermitentemente múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias em combinação com um sinal de suprarregulação aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e ao longo de múltiplos dias a um nervo ou órgão diferente. Em algumas modalidades, o sinal de suprarregulação é aplicado devido a um evento detectado tal como a quantidade de glicose no sangue presente. Em outras modalidades, um sinal de suprarregulação aplicado no nervo esplâncnico ou no nervo celíaco pode ser aplicado durante um período de tempo após tempos de refeição normais para o paciente tipicamente 15 a 30 minutos após as refeições ou tempos quando os níveis de glicose aumentam.
[0116] Em alguns casos, os sinais são aplicados em tempos específicos. Por exemplo, um sinal de infrarregulação pode ser aplicado antes e durante a refeição, seguido por um sinal estimulador aproximadamente 30 a 90 minutos após a refeição. Em outro exemplo, um sinal de infrarregulação pode ser aplicado ao nervo vago ou ao ramo hepático do nervo vago cedo na manhã quando a glicose hepática está aumentando.
[0117] Em algumas modalidades, um sinal de estimulação é aplicado no ramo celíaco do nervo vago quando um monitor detecta baixos níveis de glicose no sangue. Em outras modalidades, um sinal de infrarregulação é continuamente fornecido para o ramo hepático do nervo vago, ou o tronco vagal ventral acima do ponto de ramificação do nervo hepático, juntamente com estimulação do ramo celíaco, ou do tronco vagal dorsal acima de ponto de ramificação do nervo celíaco. No entanto, se um monitor interno detectou a glicose no sangue atingindo um estado hipoglicêmico indesejável o sinal de bloqueio cessaria e a estimulação continuaria sozinha.
[0118] Em algumas modalidades, os parâmetros de sinal são ajustados para obter um aperfeiçoamento em regulação de glicose. Um aperfeiçoamento em regulação de glicose pode ser determinado pela medição de glicose em jejum, teste de tolerância de glicose oral, e/ou da HbA1C ou diminuição na quantidade de insulina necessária pelo paciente. Em uma modalidade, é preferido que uma redução da HbA1C em percentagem absoluta seja pelo menos 0,4% e mais de preferência seja qualquer % na faixa de 0,4% a 5%. Em algumas modalidades, uma redução da HbA1C em percentagem absoluta é qualquer uma de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, ou 5% ou mais. Por exemplo, um paciente de diabetes tipo 2 pode ter uma HbA1C de 9% e uma redução para HbA1C de 6,5% seria uma redução de 2,5% e representaria um aperfeiçoamento em regulação de glicose.
[0119] Em algumas modalidades, um aperfeiçoamento em regulação de glicose compreende uma glicose em jejum de menos do que 126 mg/dL ou maior e/ou tolerância de glicose oral de menos 200 mg/dL. Em algumas modalidades, a tolerância de glicose em jejum e/ou glicose oral é reduzida por pelo menos 5% e mais de preferência qualquer percentagem na faixa de 5 a 50%.
[0120] Em uma modalidade, um aperfeiçoamento em regulação de glicose compreende uma ou mais das seguintes características: uma HbA1C de menos do que ou igual a 6,5%; menos do que glicose em jejum de 100 mg/dL; e/ou menos do que tolerância de glicose oral de 140 mg/dL. Localização de Aplicação de Sinal
[0121] A modulação de atividade neural pode ser conseguida por suprarregulação e/ou infrarregulação de atividade neural de um ou mais nervo ou órgãos alvo.
[0122] Em algumas modalidades, os eletrodos podem ser posicionados em um número de diferentes locais e localizações sobre ou próximo de um nervo alvo. Os ramos de nervo vago alvos incluem o nervo celíaco, o nervo hepático, o nervo vagal, o nervo esplâncnico, ou alguma combinação destes, respectivamente, de um paciente. O eletrodo pode também ser posicionado para aplicar um sinal a um órgão na proximidade do nervo vago tal como fígado, duodeno, jejuno, íleo, baço, pâncreas, esôfago ou estômago. Em algumas modalidades, o eletrodo está posicionado para aplicar um sinal elétrico ao nervo em uma localização mais distante do diafragma do paciente.
[0123] Os eletrodos podem ser posicionados sobre diferentes nervos para aplicar um sinal de infrarregulação em oposição a um sinal de suprarregulação. Por exemplo, um sinal de infrarregulação pode ser aplicado sobre o nervo hepático e um sinal de suprarregulação aplicado sobre no nervo celíaco. Em algumas modalidades, os sinais podem ser aplicados para reduzir a secreção reflexa neuralmente mediada pelo bloqueio dos nervos vagais para o fígado, e concorrentemente ou subsequentemente, estimular o celíaco para inibir a secreção de insulina e/ou suprarregular o nervo celíaco para estimular a produção de glucagon.
[0124] Em algumas modalidades, o eletrodo está posicionado para aplicar um sinal a um ramo ou tronco do nervo vago. Em outras modalidades, o eletrodo está posicionado para aplicar um sinal a um tronco ventral, tronco dorsal ou ambos. Em algumas modalidades, os eletrodos podem estar posicionados em duas diferentes localizações no ou próximo do mesmo nervo ou sobre o nervo e sobre um órgão do trato alimentar.
[0125] Por exemplo, a Figura 2 ilustra a colocação de um eletrodo de bloqueio. Referindo à Figura 2, a atividade vagal de linha de base está ilustrada pela linha cheia do segmento de nervo vago VNP mais próximo. O restante do sistema nervoso vago e entérico está mostrado em espessura reduzida para ilustrar a infrarregulação de tônus. A saída pancreobiliar (e retorno resultante) é também reduzida. Na Figura 2, o eletrodo de bloqueio BE está mostrado alto sobre o vago em relação à inervação de trato GI (por exemplo, logo abaixo do diafragma), o único eletrodo de bloqueio poderia ser colocado mais baixo (por exemplo, logo mais próximo da inervação pancreobiliar VN5). O bloqueio do vago inteiro como acima descrito pode ser utilizado para infrarregular o vago para vários benefícios incluindo tratar uma condição associada com controle glicêmico deficiente. Em algumas modalidades, o eletrodo pode ser colocado sobre o ramo celíaco do nervo vagal e prover um sinal de suprarregulação. Outras possíveis colocações de eletrodos estão aqui descritas na US 2005/0131485 publicada em 16 de junho de 2005, cuja publicação de patente está por meio disto incorporada por referência. Frequência e Tempo de Sinal
[0126] Em algumas modalidades, um sinal de infrarregulação tem uma frequência de pelo menos 200 Hz e até 5.000 Hz. Em outras modalidades, o sinal é aplicado a uma frequência de aproximadamente 500 a 5.000 Hz. O requerente determinou que um sinal de bloqueio mais preferido tem uma frequência de 3.000 Hz a 5.000 Hz ou maior aplicado por dois ou mais eletrodos bipolares. Tal sinal tem uma largura de pulso preferida de 100 microssegundos (associada com uma frequência de
5.000 Hz). Acredita-se que esta frequência e largura de pulso melhor evitam a recuperação neural do bloqueio e evitam a repolarização do nervo evitando períodos sem sinal no ciclo de pulso. Um curto tempo "desligado" no ciclo de pulso (por exemplo, entre ciclos ou dentro de um ciclo) poderia ser aceitável desde que este seja curto o bastante para evitar a repolarização de nervo. A forma de onda pode ser uma forma de onda quadrada ou sinusoidal ou outra forma. As frequências mais altas de 5.000 Hz ou mais foram descobertas em, estudos porcinos, resultar em um bloqueio de condução neural mais consistente. De preferência, o sinal é bipolar, bifásico fornecido para dois ou mais eletrodos sobre um nervo.
[0127] Em algumas modalidades, uma amplitude de sinal de 0,01 a 20,0 mA é adequada para o bloqueio. Em outras modalidades, uma amplitude de sinal de 0,01 a 10 mA é adequada para o bloqueio. Em ainda outras modalidades, uma amplitude de sinal de 0,01 a 8 mA é adequada para o bloqueio. Outras amplitudes podem ser suficientes. Outros atributos de sinal podem ser variados para reduzir a probabilidade de acomodação pelo nervo ou um órgão. Estes incluem alterar a potência, forma de onda ou largura de pulso.
[0128] Os sinais de suprarregulação tipicamente compreendem sinais de uma frequência de menos do que 200 Hz, mais de preferência entre 0,01 a 200 Hz, mais de preferência 10 a 50 Hz, mais de preferência 5 a 20 Hz, mais de preferência 5 a 10 Hz, mais de preferência 1 a 5 Hz, de preferência 0,1 a 2 Hz, e ainda mais de preferência 1 Hz. Tal sinal tem uma largura de pulso preferida de 0,1 a 10 microssegundos. Em algumas modalidades, uma amplitude de sinal de 0,1 a 12 mA é adequada para estimulação. Outras amplitudes podem ser suficientes. Outros atributos de sinal podem ser variados para reduzir a probabilidade de acomodação pelo nervo ou um órgão. Estes incluem alterar a potência, forma de onda ou largura de pulso.
[0129] A seleção de um sinal que suprarrregula e/ou infrarregula a atividade neural e/ou permite a recuperação de atividade neural pode envolver selecionar um tipo de sinal e tempo da aplicação do sinal. Por exemplo, com um bloqueio de condução de eletrodo, os parâmetros de bloqueio (tipo de sinal e tempo) podem ser alterados pelo gerador de pulso e podem ser coordenados com os sinais de estimulação. O sinal preciso para atingir o bloqueio pode variar de paciente para paciente e local do nervo. Os parâmetros precisos podem ser individualmente sintonizados para atingir o bloqueio da transmissão neural no local de bloqueio.
[0130] Em algumas modalidades, o sinal tem um ciclo ativo que inclui um tempo LIGADO durante o qual o sinal é aplicado no nervo seguido por um tempo DESLIGADO durante o qual o sinal não é aplicado no nervo. Por exemplo, o tempo ligado e tempo desligado podem ser ajustados para permitir uma recuperação parcial do nervo. Em alguns casos, os sinais de infrarregulação e suprarregulação podem ser coordenados de modo que os sinais de suprarregulação sejam aplicados quando os sinais de infrarregulação não estão sendo aplicados tal como quando os sinais de suprarregulação são aplicados em tempos específicos ou devido a eventos detectados. Em algumas modalidades, um evento detectado indica que um sinal de suprarregulação é aplicado e um sinal de infrarregulação não é aplicado por um período de tempo relativo ao evento detectado, por exemplo, a glicose no sangue excedendo um certo limite. Em modalidades preferidas, o sinal está continuamente sendo aplicado.
[0131] Em algumas modalidades, os pacientes recebem um componente implantável 104 (Figura 3). Os eletrodos 212, 212a são colocados sobre o nervo vago anterior (ventral) AVN e no nervo vago posterior (dorsal) PVN logo abaixo do diafragma do paciente. A antena externa (bobina 102) (ou outro sistema de comunicação) é colocada sobre a pele do paciente sobrepondo a bobina de recepção implantada
105. A unidade de controle externa 101 pode ser programada para vários parâmetros de sinal incluindo opções para seleção de frequência, amplitude de pulso e ciclo ativo. Para os sinais de bloqueio, as opções de frequência incluem 2500 Hz e 5000 Hz (ambos bem acima de uma frequência de bloqueio limite de 200 Hz). A vasta maioria de tratamentos é de 6 segundos a 5.000 Hz, sinal de corrente alternada, com uma largura de pulso de 100 microssegundos. As opções de amplitude são 0 - 10 mA. Para sinais de estimulação, uma frequência é selecionada de menos do que 200 Hz.
[0132] O ciclo ativo poderia também ser controlado. Um ciclo ativo representativo é de 5 minutos de tempo ligado seguido por 5 minutos sem sinal. O ciclo ativo é repetido através de toda utilização do dispositivo. Em algumas modalidades, um miniciclo ativo pode ser aplicado. Em uma modalidade, um miniciclo ativo compreende períodos de 180 milissegundos de minitempos LIGADOS de 5.000 Hz em uma corrente a qual progressivamente aumenta de minitempo LIGADO para minitempo LIGADO até que a corrente total seja atingida (ou progressivamente diminui no caso de uma diminuição). Entre cada um destes mini-tempos LIGADOS, existe um minitempo DESLIGADO o qual pode variar mas o qual é comumente aproximadamente 20 milissegundos em duração durante o qual nenhum sinal é aplicado. Portanto, em cada aumento ou diminuição de 20 segundos, existem aproximadamente cem miniciclos ativos, que têm uma duração de 200 milissegundos cada e cada um compreendendo aproximadamente 180 milissegundos de tempo LIGADO e aproximadamente 20 milissegundos de tempo DESLIGADO.
[0133] Em algumas modalidades, um sinal de suprarregulação pode ser aplicado em combinação com um sinal de infrarregulação, de modo a aperfeiçoar a regulação de glicose.
[0134] Normalmente um paciente somente utilizaria o dispositivo quando acordado. As horas de fornecimento de terapia podem ser programadas no dispositivo pelo médico (por exemplo, automaticamente liga às 7 horas e automaticamente desliga às 21 horas). Em alguns casos, as horas de terapia seriam modificadas para corresponder a tempos quando o açúcar no sangue flutua tal como antes de uma refeição e 30-90 minutos após comer. Por exemplo, as horas de terapia podem ser ajustadas para iniciar às 5 horas antes do café da manhã e terminar às 21 horas ou mais tarde dependendo quando a última refeição ou lanche é consumido. Na versão alimentada por RF do gerador de pulso, a utilização do dispositivo está sujeita ao controle do paciente. Por exemplo, um paciente pode escolher não usar a antena externa. O dispositivo rastreia a utilização observando os tempos quando a antena recepção esta acoplada na antena externa através de acoplamento de frequência de rádio (RF) através da pele do paciente.
[0135] Em algumas modalidades, o componente externo 101 pode interrogar o componente de gerador de pulso 104 para uma variedade de informações. Em algumas modalidades, os tempos de terapia de 30 segundos a 180 segundos por ciclo ativo são preferidos a tempos de terapia de menos 30 segundos por ciclo ativo ou maiores que 180 segundos por ciclo ativo.
[0136] Durante um ciclo ativo de 10 minutos (isto é, 5 minutos pretendidos de terapia seguidos por um tempo DESLIGADO de 5 minutos), um paciente pode ter múltiplas iniciações de tratamento. Por exemplo, se, dentro de qualquer tempo LIGADO pretendido de 5 minutos, um paciente experimentou um tempo LIGADO de 35 segundos e um tempo LIGADO real de 1,5 (com o restante do tempo LIGADO pretendido de 5 minutos sendo um período sem terapia devido à interrupção de sinal), o paciente poderia ter duas iniciações de tratamento reais, apesar que somente uma foi pretendida. O número de iniciações de tratamento varia inversamente com a duração de tempos LIGADOS experimentada por um paciente.
[0137] A flexibilidade para variar a atividade neural média, tal como atividade vagal, fornece a um médico assistente maior latitude no tratamento de um paciente. Por exemplo, no tratamento de diabetes ou pré-diabetes, o sinal de bloqueio pode ser aplicado com um curto tempo "sem bloqueio". Se o paciente experimentar desconforto devido à dismotilidade, a duração do período "sem bloqueio" pode ser aumentada para aperfeiçoar o conforto do paciente. Também, a redução de produção de enzimas pode resultar em uma absorção de gordura diminuída com consequente aumento de gordura nas fezes. A duração de bloqueio e sem bloqueio pode ser ajustada para atingir fezes toleráveis (por exemplo, evitando diarreia gordurosa excessiva). O controle proporcionado pela presente invenção pode ser utilizado para impedir que o sistema nervoso entérico assuma o controle, uma vez que a atividade vagal não é completamente interrompida como no caso de uma vagotomia cirúrgica e permanente.
[0138] Apesar do conforto do paciente poder ser adequado como retorno para determinar os parâmetros apropriados para a duração de bloqueio e não bloqueio, testes mais objetivos podem ser desenvolvidos. Por exemplo, a duração de bloqueio e não bloqueio assim como a combinação com sinais de suprarregulação podem ser ajustados para atingir níveis desejados de regulação de glicose. Tais testes podem ser medidos e aplicados em uma base por paciente ou executados em uma amostragem estatística de pacientes e aplicados na população geral de pacientes.
[0139] Em algumas modalidades, um sensor pode ser empregado. Um eletrodo de detecção SE pode ser adicionado para monitorar a atividade neural como um meio para determinar como modular a atividade neural e o ciclo ativo. Apesar do eletrodo de detecção poder ser um eletrodo adicional ao eletrodo de bloqueio, será apreciado que um único eletrodo poderia executar ambas as funções. Os eletrodos de detecção e bloqueio podem ser conectados a um controlador como mostrado na Figura 3. Tal controlador é o mesmo que o controlador 102 anteriormente descrito com a função aditiva de receber um sinal do eletrodo de detecção.
[0140] Em algumas modalidades, o sensor pode ser um eletrodo de detecção, um sensor de glicose, ou um sensor que detecta outras moléculas ou hormônios biológicos de interesse. Quando o eletrodo de detecção SE gera um sinal que representa uma atividade vagal máxima visada ou tônus (por exemplo, 50% de linha de base como mostrado na Figura 8) o controlador com a função aditiva de receber um sinal de um eletrodo de detecção energiza o eletrodo de bloqueio BE com um sinal de bloqueio. Como descrito com referência ao controlador 102 (Figura 3), o controlador com a função aditiva de receber um sinal do eletrodo de detecção pode ser remotamente programado quanto a parâmetros de duração de bloqueio e duração sem bloqueio assim como alvos para iniciar um sinal de bloqueio ou sinal de suprarregulação.
[0141] Em algumas modalidades, o aparelho e método aqui descritos utilizam a recuperação do nervo vago para controlar um grau de infrarregulação de atividade vagal. Isto fornece a um médico uma capacidade melhorada de controlar a terapia de um paciente para eficiência terapêutica máxima com mínimo desconforto do paciente. O bloqueio neural vagal simula uma vagotomia, mas, ao contrário de uma vagotomia, é reversível e controlável. Exemplos
[0142] Os resultados aqui mostram que a modulação elétrica de nervos que inervam o pâncreas e o fígado aperfeiçoa o desempenho em um IVGTT no modelo de rato obeso (gordo) de Zucker (ZDF fa/fa)
de diabetes tipo 2. Neste estudo o ramo celíaco do nervo vago (que inerva o pâncreas) foi estimulado simultaneamente com ou a ligação simultânea do ramo hepático do nervo vago ou aplicação de HFAC ao nervo hepático.
[0143] Ratos diabéticos obesos de Zucker (ZDF fa/fa) (machos ~ 300 gramas), ou ratos de controle de Sprague Dawley, foram anestesiados com uma injeção IP de pentobarbital. A seguir, os ratos foram colocados sobre uma manta térmica e a veia jugular direita foi canulada. A profundidade de anestesia foi avaliada periodicamente testando um reflexo de retirada de pata. Se um reflexo foi observado, uma dose de manutenção de pentobarbital foi administrada IV. A seguir, a cavidade abdominal foi aberta e o fígado retirado. O ramo hepático do nervo vago ventral e o ramo celíaco do nervo vago dorsal foram isolados e separados do esôfago.
[0144] Referindo às Figuras 10-13, o protocolo experimental consistiu em cinco condições experimentais: 1) Operação de simulação (isolamento de nervo somente), 2) Vagotomia + Estimulação, 3) HFAC + Estimulação, 4) Vagotomia sozinha e 5) Estimulação sozinha. No grupo de Vagotomia + Estimulação o ramo hepático foi ligado, e o ramo celíaco foi estimulado a 1 Hz. No grupo de HFAC + Estimulação, o ramo hepático foi bloqueado a 5000 Hz, e o ramo celíaco foi estimulado a 1 Hz. No grupo de Vagotomia Sozinha o ramo hepático foi ligado. No grupo Estimulação Sozinha o ramo celíaco foi estimulado a 1 Hz e o ramo hepático permaneceu intacto.
[0145] A estimulação de 1 Hz consistiu em um pulso negativo (4 ms) gerado por um estimulador Grass S44 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA, USA) fornecido através de uma unidade de isolamento de estímulo de corrente contínua (8 mA) (Model A360, World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA). O sinal de HFAC (5000 Hz) (8 mA) foi gerado por um dispositivo de propriedade projetado por ReShape
Lifesciences Inc. (San Clemente, CA). Uma hora após todos os procedimentos (exceto por 15 min após o procedimento de HFAC + Estimulação) uma amostra de sangue foi retirada de uma extremidade cortada da cauda do rato. Um monitor de glicose no sangue AlphaTrak (Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA) foi utilizado para medir as concentrações de glicose no sangue (mg/dL).
[0146] A seguir, em IVGTT foi executado. O IVGTT consistiu em uma injeção IV na porta de uma dose de 0,5 g/kg de glicose composta em 0,9% de solução salina com uma concentração de 20% peso/volume. A glicose no sangue foi então amostrada por 30 minutos após a injeção de glicose. A estimulação e/ou fornecimento de HFAC foram mantidas durante o IVGTT. Em alguns casos, um IVGTT subsequente foi administrado no Grupo de simulação e após a cessação de HFAC e estimulação no grupo de HFAC + Estimulação. Todos os dados são apresentados como média ± SEM. Uma mudança percentual em concentração de glicose foi calculada utilizando a seguinte equação:
[0147] % de Mudança = ((Concentração de glicose no sangue no tempo x - Concentração de glicose no sangue de linha de base)/(Concentração de glicose no sangue de linha de base)) * 100 Resultados
[0148] A modulação elétrica de nervos que inervam o pâncreas e o fígado aperfeiçoou o desempenho em um IVGTT no modelo de rato obeso (gordo) Zucker (ZDF fa/fa) de T2DM. O ramo celíaco do nervo vago foi estimulado (1 Hz) com ou ligação simultânea do ramo hepático do nervo vago ou aplicação de HFAC (5000 Hz) no nervo hepático. A descrição aqui indica que a estimulação celíaca causa um aumento em insulina de plasma no entanto a glicose de plasma é ou inalterada ou aumentada. Sem estar vinculado e acreditado que isto é devido à liberação pancreática simultânea de glucagon; causando liberação de glicose hepática. Bloqueando a condução através do ramo hepático é hipotetizado que a atenuação da sensibilidade do fígado ao glucagon é conseguida. Também, foi mostrado que a vagotomia hepática diminui a resistência à insulina em um modelo de roedor de diabetes tipo 2.
[0149] A Figura 9 é uma ilustração gráfica de bloqueio de condução induzido por HFAC do nervo vago ocorrido no local do eletrodo de bloqueio para as ondas C. Como mostrado, o CAP gerado pelo eletrodo mais próximo (controle) não foi consideravelmente deprimido comparado com o CAP eliciado pelo eletrodo mais distante durante o HFAC seguinte em uma duração de 120 segundo a 10 mA (10a) e 8 mA (10b). Os dados indicaram que a atenuação do CAP mais distante do primariamente devida ao bloqueio de condução no local do eletrodo de bloqueio. Como mostrado na Figura 9, a linha cheia indica aplicação de HFAC.
[0150] A Figura 10 apresenta vagotomia hepática em combinação com estimulação celíaca aperfeiçoou o desempenho em um IVGTT. A Figura 10a é uma representação gráfica de mudanças em PG após um IVGTT. 10b é uma representação gráfica de análise de Área sob a Curva após a injeção de glicose. A Figura 10a representa mudanças em PG após IVGTT com uma operação de simulação, estimulação celíaca sozinha, vagotomia hepática sozinha e a combinação de estimulação do ramo celíaco com uma vagotomia hepática estão mostrados. Referindo à Figura 10b, a análise de Área sob a Curva após a injeção de glicose teve um valor p de 0,007. Ainda, os pacientes tinham um nível de glicose de plasma em jejum de 287 mg/dL.
[0151] A Figura 11 mostra uma estimulação simultânea do ramo celíaco e o Bloqueio do Ramo Hepático reversivelmente aperfeiçoou o desempenho em um IVGTT. A Figura 11a é uma representação gráfica de mudanças em PG após um IVGTT. Mudanças em PG após um IVGTT para simulação ou estimulação + vagotomia. Neste caso, um IVGTT subsequente foi executado (seta) 15 minutos após a cessação de estimulação de HFAC. A Figura 11b é uma representação gráfica de análise de Área sob a Curva após duas injeções de glicose. O valor p foi determinado ser 0,027.
[0152] A Figura 12 mostra a estimulação simultânea do Ramo Celíaco e o bloqueio de HFAC do ramo hepático aperfeiçoou o desempenho em um IVGTT em um controle de rato não diabético. A Figura 12a representa a mudança em PG após simulação. A mudança em PG após uma simulação, vagotomia + estimulação e HFAC + estimulação estão mostradas. A Figura 12b é uma representação de gráfica de análise de Área sob a Curva após a injeção de glicose para vários procedimentos. Controles não diabéticos apresentam um nível de glicose de plasma em jejum de 167 ± 14 mg/dL.
[0153] Os dados nas Figuras 10-12 indicam que a modulação elétrica de nervos que inervam o pâncreas e o fígado aperfeiçoou o desempenho em um IVGTT quando o método de estimular o ramo celíaco do nervo vago (que inerva o pâncreas) a 1 Hz em combinação com ou ligação simultânea do ramo hepático do nervo vago ou aplicação de HFAC (5000 Hz) no nervo hepático. Apesar de não querer ser limitado por uma teoria específica, isto é provavelmente devido à liberação pancreática simultânea de glucagon; causando liberação de glicose hepática. Bloqueando a condução através do ramo hepático isto atenua a sensibilidade do fígado ao glucagon.
[0154] Referindo agora às Figuras 13-15, onde neuromodulação para o tratamento do estado hipoglicêmico está descrita. O sistema aqui descrito oferece um tratamento para hipoglicemia em diabéticos tipo 1. O paciente médio com diabetes tipo 1 experimenta aproximadamente dois episódios de hipoglicemia sintomática por semana. A hipoglicemia severa tem uma prevalência anual de 30–40% e uma incidência anual de 1,0 - 1,7 episódios por paciente por ano.
[0155] Deve ser notado que a hipoglicemia não é somente observada em diabéticos, mas também surgem de outras doenças tais como, mas não limitado a, insuficiência renal, certos tumores, doença hepática, hipotireoidismo, erros inatos de metabolismo, infecções severas, hipoglicemia reativa, um número de drogas incluindo utilização de álcool. O dispositivo proposto pode ajudar a tratar a hipoglicemia em pacientes com estas condições médicas.
[0156] A Figura 13 mostra parâmetros de estimulação eram 1 Hz contínuo, 4 ms de largura de pulso, 8 mA de amplitude de corrente. Estes dados demonstram que a estimulação sozinha do ramo celíaco de nervo vago, ou tronco vagal posterior acima do ponto de ramificação do celíaco, causa um rápido (5 min ou menos) e significativo aumento em PG (Figura 13). É importante notado que, uma estimulação contínua não seria ideal devido a complicações de hiperglicemia. Um sistema que monitore os níveis de PG e então inicia, ou ajuste, a estimulação de nervo vago quando PG diminui para um nível inseguro seria desejável.
[0157] Referindo às Figuras 14-15, em que o sistema incluiria um gerador de pulso, que condutores que são colocados sobre o nervo vago e um sensor de glicose implantável (para monitorar os níveis de glicose no sangue). A taxa de amostragem de sensor seria de aproximadamente 1 segundo a 10 minutos. A Figura 14 mostra um esquema do sistema no qual um sensor de glicose implantável comunica com um gerador de pulso para iniciar estimulação de nervo vago. O sensor implantável detectaria baixos níveis de glicose no sangue e enviaria um sinal para ligar o gerador de pulso. A Figura 15 mostra um esquema de sistema no qual um sensor de glicose implantável comunica primeiro com um dispositivo externo preso no lado de fora da pele o qual então comunica com o gerador de pulso para iniciar a estimulação de nervo vago.
[0158] A comunicação entre o gerador de pulso e o sensor de glicose pode ser através de, mas não limitada a, tecnologia de
Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz ou som. Em algumas modalidades o sensor de glicose estaria abaixo da camada da pele e comunicaria com um dispositivo fora da pele com uma bateria para alimentar comunicação sem fio. A comunicação entre o sensor de glicose e o dispositivo fora do corpo pode ser através de, mas não limitada a, tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz ou som. O dispositivo fora da pele então comunicaria com o gerador de pulso através de, mas não limitado a, tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz ou som. O sensor de glicose implantável, ou o dispositivo externo que comunica com o sensor de glicose implantável, poderia também comunicar com um dispositivo inteligente (tal como um telefone que executa um app) para exibir níveis de glicose no sangue e enviar um alarme quando a glicose no sangue atinge um nível baixo inseguro. A comunicação com o dispositivo inteligente pode ser através de, mas não limitada a, tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz ou som. Os parâmetros de estimulação incluem uma faixa de frequência entre 0,01 Hz a 200 Hz, faixa de amplitude de corrente ou voltagem: 0,1 mA a 12 mA ou 0,1 a 12 volts, faixa de largura de pulso: 0,1 ms a 10 ms. A estimulação pode ser contínua ou em rajada com intervalos inter-rajada variando de milissegundos, segundos a minutos.
[0159] O local de estimulação inclui qualquer segmento do nervo vago. Isto inclui troncos vagais anterior ou posterior subdiafragmáticos e ramos dos troncos vagais subdiafragmáticos tais como o ramo celíaco que origina do tronco vagal posterior, o ramo celíaco acessório, que origina do tronco vagal anterior ou do ramo hepático, que origina do tronco vagal anterior. Locais de estimulação também incluem o vago torácico anterior ou posterior, ou o vago cervical esquerdo ou direito. Qualquer combinação de locais de estimulação de nervo vago está incluída.
[0160] Modificações e equivalentes de conceitos descritos, tais como aqueles os quais poderiam prontamente ocorrer para alguém versado na técnica pretendem estar incluídos no escopo das reivindicações as quais estão anexas a esta.
Além disso, esta descrição contempla a aplicação de uma combinação de tratamento de sinal elétrico pela colocação de eletrodos sobre um ou mais nervos.
Quaisquer publicações aqui referidas estão por meio disto incorporadas por referência.
Claims (72)
1. Sistema para tratar um paciente com regulação de glicose prejudicada caracterizado pelo fato de compreender: pelo menos dois eletrodos operavelmente conectados a um gerador de pulso implantável, em que pelo menos um dos eletrodos está adaptado para ser colocado sobre um nervo-alvo; um gerador de pulso implantável que compreende um módulo de energia e um módulo de fornecimento de terapia programável, em que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer pelo menos um programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado no nervo-alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para iniciar atividade sobre o nervo-alvo; e um componente externo que compreende um sistema de comunicação e um módulo de armazenamento e comunicação programável, em que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para armazenar o pelo menos um programa de terapia e comunicar o pelo menos um programa de terapia para o gerador de pulso implantável e em que a atividade é uma estimulação neural ou um bloqueio neural.
2. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento de sinal elétrico é continuamente aplicado no nervo-alvo.
3. Sistema de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo- alvo.
4. Sistema de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tempo desligado está configurado para começar quando da detecção de níveis de glicose no sangue entre 80 mg/dL e 110 mg/dL.
5. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que o sistema de comunicação é selecionado de um grupo que consiste em uma antena, tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz, som e suas combinações.
6. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um eletrodo está adaptado para ser colocado sobre um órgão selecionado do baço, estômago, duodeno, pâncreas, fígado e íleo.
7. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um eletrodo está adaptado para ser colocado em um nervo-alvo selecionado de um nervo vago, um nervo esplâncnico, um ramo hepático do nervo vago, um ramo celíaco de um nervo vago e suas combinações.
8. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer um sinal elétrico que tem uma frequência de pelo menos 200 Hz.
9. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer um sinal elétrico que tem um tempo desligado de pelo menos 30 minutos entre uma segunda aplicação de tratamento elétrico.
10. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para fornecer um programa de terapia para o gerador de pulso implantável, em que o programa compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e sobre múltiplos dias, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular a atividade sobre o nervo-alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo-alvo.
11. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para armazenar e comunicar mais do que um programa de terapia, em que cada programa de terapia é diferente um do outro, e está configurado para ser selecionado para comunicação.
12. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer um segundo programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado a um segundo nervo ou órgão-alvo.
13. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para suprarregular ou infrarregular a atividade sobre o segundo nervo ou órgão-alvo, em que a frequência é selecionada para ou suprarregular ou infrarregular a atividade com base na atividade oposta iniciada sobre o primeiro nervo ou órgão-alvo.
14. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o segundo nervo-alvo é o nervo esplâncnico ou o ramo celíaco do nervo vago, ou o nervo vago dorsal central ao ponto de ramificação do nervo celíaco.
15. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12 ou 13-14, caracterizado pelo fato de que o segundo órgão-alvo é o pâncreas.
16. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de ainda compreender um sensor operavelmente conectado no gerador de pulso implantável.
17. Sistema de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o sensor detecta um aumento ou diminuição de glicose no sangue de um nível limite.
18. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer o segundo programa de terapia em resposta a um sinal do sensor.
19. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de menos do que 200 Hz.
20. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 0,01 e menos do que 200 Hz.
21. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 200 Hz a 500 Hz.
22. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 200 Hz a 10.000 Hz.
23. Método para tratar uma condição associada com regulação de glicose prejudicada em um paciente caracterizado pelo fato de compreender: aplicar um sinal elétrico a um nervo-alvo do paciente que tem regulação de glicose prejudicada utilizando o sistema de acordo com a reivindicação 1, em que o sinal elétrico inicia uma estimulação neural ou um bloqueio neural.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a condição é diabetes tipo 2.
25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é selecionado para aperfeiçoar a regulação de glicose.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-25, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado continuamente seguido por um tempo desligado durante o qual o sinal não é aplicado no nervo.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-26, caracterizado pelo fato de que os tempos desligados são aplicados múltiplas vezes por dia quando os níveis de glicose no sangue entre 80 mg/dL e 110 mg/dL.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de menos do que 200 Hz.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 0,01 e menos do que 200 Hz.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 200 Hz toa 500 Hz.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 200 Hz a 10.000 Hz.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-31, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado a um eletrodo, em que o eletrodo está posicionado sobre o nervo vago.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado sobre o ramo hepático do nervo vago ou do nervo vago ventral central ao ponto de ramificação do nervo hepático.
34. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado sobre o ramo celíaco do nervo vago ou do nervo vago ventral central ao ponto de ramificação do nervo celíaco.
35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-34, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado no fígado, pâncreas ou ambos.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-35, caracterizado pelo fato de ainda compreender aplicar um sinal de aumento a um segundo nervo ou órgão alvo.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que os sinais de infrarregulação e suprarregulação são aplicados ao mesmo tempo ou tempos diferentes.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-37, caracterizado pelo fato de que o segundo nervo-alvo é o nervo esplâncnico ou o ramo celíaco do nervo vago.
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-37, caracterizado pelo fato de que o segundo órgão alvo é o pâncreas.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-37, caracterizado pelo fato de ainda compreender administrar um agente que aperfeiçoa o controle de glicose.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o agente aumenta a quantidade de insulina e/ou aumenta sensibilidade de células à insulina.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente que aumenta a quantidade de insulina é selecionado do grupo que consiste em insulina, análogos de insulina, sulfonilureias, meglitinidas, análogos de GLP-1, e inibidores de DPP4.
43. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente que aumenta sensibilidade de células à insulina é um agonista de alfa, gama, ou delta PPAR.
44. Método de fazer um sistema para tratar um paciente com regulação de glicose prejudicada caracterizado pelo fato de compreender: conectar pelo menos dois eletrodos operavelmente conectados a um gerador de pulso implantável, em que ambos os eletrodos estão adaptados para serem colocados sobre um nervo-alvo; configurar um módulo de fornecimento de terapia programável do gerador de pulso implantável para fornecer pelo menos um programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado no nervo-alvo; e configurar um módulo de armazenamento e comunicação programável de um componente externo para armazenar o pelo menos um programa de terapia e comunicar o pelo menos um programa de terapia para o gerador de pulso implantável.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de ainda compreender: configurar o módulo de fornecimento de terapia programável do gerador de pulso implantável para fornecer o segundo programa de terapia para a segundo nervo ou órgão-alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para iniciar atividade sobre o segundo nervo ou órgão-alvo e em que a atividade é uma suprarregulação ou infrarregulação de atividade neural.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-45, caracterizado pelo fato de ainda compreender conectar um sensor no gerador de pulso implantável.
47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-46, caracterizado pelo fato de ainda compreender configurar o módulo de fornecimento de terapia programável do gerador de pulso implantável para fornecer o segundo programa de terapia quando de um sinal do sensor.
48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações
44-47, caracterizado pelo fato de que o primeiro eletrodo está adaptado para ser colocado sobre um ramo hepático do nervo vago e o segundo eletrodo está adaptado para ser colocado sobre o ramo celíaco do nervo vago, o nervo vago dorsal central ao ponto de ramificação do nervo celíaco e do nervo vago ventral central ao ponto de ramificação do nervo hepático.
49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-48, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular a atividade sobre o nervo-alvo e tem um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo-alvo.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-49, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia.
51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-49, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico é aplicado continuamente e sobre múltiplos dias.
52. Sistema para tratar um paciente com hipoglicemia caracterizado pelo fato de compreender: pelo menos dois eletrodos operavelmente conectados a um gerador de pulso implantável, em que pelo menos um dos eletrodos está adaptado para ser colocado sobre um nervo-alvo; um gerador de pulso implantável que compreende um módulo de energia e um módulo de fornecimento de terapia programável, em que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer pelo menos um programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado no nervo-alvo, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para iniciar atividade sobre o nervo-alvo; e um componente externo que compreende um sistema de comunicação e um módulo de armazenamento e comunicação programável, em que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para armazenar o pelo menos um programa de terapia e comunicar o pelo menos um programa de terapia para o gerador de pulso implantável e em que a atividade é uma estimulação neural ou um bloqueio neural.
53. Sistema de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o tratamento de sinal elétrico é continuamente aplicado no nervo-alvo.
54. Sistema de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo- alvo.
55. Sistema de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o tempo desligado está configurado para começar quando da detecção de glicose no sangue acima de 80 mg/dL.
56. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-55, caracterizado pelo fato de que o sistema de comunicação é selecionado de um grupo que consiste em uma antena, tecnologia de Bluetooth, frequência de rádio, WIFI, luz, som e suas combinações.
57. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-56, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um eletrodo está adaptado para ser colocado sobre um órgão selecionado do baço, estômago, duodeno, pâncreas, fígado e íleo.
58. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-57, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um eletrodo está adaptado para ser colocado em um nervo-alvo selecionado de um nervo vago, um nervo esplâncnico, um ramo hepático do nervo vago, um ramo celíaco de um nervo vago e suas combinações.
59. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-58, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer um sinal elétrico que tem uma frequência de pelo menos 200 Hz.
60. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-59, caracterizado pelo fato de que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para fornecer um programa de terapia para o gerador de pulso implantável, em que o programa compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado intermitentemente múltiplas vezes em um dia e sobre múltiplos dias, em que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para infrarregular a atividade sobre o nervo-alvo e tem um tempo ligado e um tempo desligado, em que o tempo desligado é selecionado para permitir pelo menos uma recuperação parcial da atividade do nervo-alvo.
61. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-60, caracterizado pelo fato de que o módulo de armazenamento e comunicação programável está configurado para armazenar e comunicar mais do que um programa de terapia, em que cada programa de terapia é diferente um do outro, e está configurado para ser selecionado para comunicação.
62. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-61, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer um segundo programa de terapia que compreende um tratamento de sinal elétrico aplicado a um segundo nervo ou órgão-alvo.
63. Sistema de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o sinal elétrico tem uma frequência selecionada para suprarregular ou infrarregular a atividade sobre o segundo nervo ou órgão-alvo, em que a frequência é selecionada para ou suprarregular ou infrarregular a atividade com base na atividade oposta iniciada sobre o primeiro nervo ou órgão-alvo.
64. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52, 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que o segundo nervo-alvo é o nervo esplâncnico ou o ramo celíaco do nervo vago, ou o nervo vago dorsal central ao ponto de ramificação do nervo celíaco.
65. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52, 62 ou 63-64, caracterizado pelo fato de que o segundo órgão-alvo é o pâncreas.
66. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-65, caracterizado pelo fato de ainda compreender um sensor operavelmente conectado no gerador de pulso implantável.
67. Sistema de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o sensor detecta um aumento ou diminuição de glicose no sangue de um nível limite.
68. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-67, caracterizado pelo fato de que o módulo de fornecimento de terapia programável está configurado para fornecer o segundo programa de terapia em resposta a um sinal do sensor.
69. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-68, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de menos do que 200 Hz.
70. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-68, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 0,01 e menos do que 200 Hz.
71. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-70, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 200 Hz a 500 Hz.
72. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-70, caracterizado pelo fato de que o sinal tem uma frequência de 200 Hz a 10.000 Hz.
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