BE1001252A4

BE1001252A4 - Nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.

Info

Publication number: BE1001252A4
Application number: BE8700627A
Authority: BE
Inventors: Fernando Barzaghi; Alina Butti
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-06-06
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1989-09-05
Also published as: GR870889B; DK287487A; CA1294976C; IT1190340B; DK287487D0; FR2599738B1; PT85020B; SU1475484A3; NL8701321A; ATA143787A; AU589781B2; AU7386187A; ES2006481A6; ZA873431B; SE8701887L; CH672312A5; GB2191193A; IT8620703A0; KR880000372A; GB8712405D0

Abstract

L'invention a pour objet, sous toutes les formes stéréoisomères possibles, les composés de formule dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines. Les produits de l'invention présentent des propriétés anti-secrétoires gastriques qui permettent leur utilisation comme médicament.

Description


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  Nouveaux dérivés de l'acide   4-phényl   4-oxo   2-butenoique, Leur proc dé   de préparation, leur application comme médicaments et les compositions Les renfermant. 



   La présente invention concerne de nouveaux derives de L'acide 4-phényl 4-oxo 2-buténoïque, leur   procede   de préparation, Leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. 



   L'invention a ainsi pour objet, sous toutes   les fermes stéréoisomères   possibles, les composes de formuLe (1) : 
 EMI1.1 
 dans LaqueLLe Ri   represente   un radical aLkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que Leurs sels alcalins, 
 EMI1.2 
 alcaLino-terreux, d'ammonium ou d'amines. 



  Lorsque R représente un radical alkyle, iL s'agit de preference du radical methyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,terbutyle ou n-pentyLe. 



   Ri représente de preference un radical   méthoxy,   éthoxy ou n-propoxy. 



   Les produits de formule I possèdent une double liaison et peuvent se presenter sous forme d'isomère E ou Z et ces différents isomères entrent bien entendu dans Le cadre de l'invention. 



   Les sels alcalins ou alcatino-tereux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être Les sels de sodium, de potassium, de Lithium ou de calcium. 



   Les seLs d'amines des produits de formule (I) dans laqueLle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi Les amines usuelles, on peut citer Les monoatcoylamines, teLLes que, par exemple, la methylamin, L'éthylamine, La propylamine, Les dialcoylamines, telles que par exemple, La diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que La triéthylamine. On peut citer également la   pipeidine, ta morpholine, La   
 EMI1.3 
 piperazin et La pyrrolidin. 

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   L'invention a plus particulièrement pour objet Les composés de formule
I tels que définis précédemment, pour lesqueLs R représente un atome   d'hydrogene   ainsi que Leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines ainsi que ceux pour lesquels R1 représente un groupement methoxy. 



   Parmi les composes de l'invention, on peut citer tout particulièrement l'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique ainsi que ses sels alcalins,   alcalino-terreux d'ammonium   ou d'amines. 



   La partie expérimentale exposée ci-après montre que Les produits de l'invention presentent des propretés pharmacologiques beaucoup plus interessantes que l'acide 4-phényl 4- oxo 2-buténoïque décrit en tant que medicament dans le brevet français   2. 515. 038.   



   Les composés de formule I ainsi que leurs   sels présentent   d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent une importante activité   antiulcéreuse   dans les affections du tractus digestif. De plus, iLs manifestent lorsqu'its sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activite antisecrétoire et une activité cytoprotectrice. 



   Ces propriétés justifient l'utilisation des composés de formule I ainsi que de Leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de medicaments. 



   L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I ainsi que Leurs seLs alcalins, alcatino-terreux, d'ammonium et d'amines, pharmaceutiquement acceptables. 



   L'invention a tout particulièrement pour objet,   ä   titre de médicament, L'acide (E)   4- (2-méthoxy phényl)   4-oxo 2   butenoïque,   ainsi que ses sels aLcaLins,   alcalino-terreux,   d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 



   Les medicaments selon L'invention trouvent Leur emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment dans le traitement des hyper chtorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastro-duodénales s'accompagnant d'hyperacidite gastrique. 



   La posologie, variable selon Le produit   utiLise   et L'affection en cause, peut s'echeLonner par exempLe entre 0, 05 et 2 g par jour chez l'aduLte par voie oraLe. 

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   La présente demande a encore pour objet Les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un médicament précité. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par La voie digestive ou parentérale. 



   ELLes peuvent être solides ou Liquides et se presenter sous Les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médicine humaine ou animale, comme par exemple, les comprimes simples ou   dragéifiés,   les gélules, Les granulés, Les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon Les methodes usuelles. 



   Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habitueLLement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que Le   tale,   La gomme arabique, Le Lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, Le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, Les corps gras d'origine animale ou   végétale,   Les dérivés paraffiniques, les gLycoLs, les divers agents mouiLLants, dispersants ou émulsifiants, Les conservateurs. 



   L'invention a également pour objet un procédé de preparation des composés de formule (I), caractérise en ce que L'on fait réagir L'acide gLyoxyLique sur un dérivé de formule   (II) :   
 EMI3.1 
 dans laquelle Ri conserve sa signification précédente, en presence d'un agent déshydratant, pour obtenir Le compose de formule (I) correspondant que   l'on   soumet, si désiré, soit à L'action   d'une   base pour en former Le seL, soit à L'action d'un agent d'estérification pour obtenir un compose de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 



   L'invention a encore pour objet une variante de procédé précédent caractérise en ce que   l'on   fait reagir un composé de formule (111) : 
 EMI3.2 
 -. -" 
 EMI3.3 
 

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 EMI4.1 
 dans LaqueLLe Ri conserve sa signification précédente avec l'anhyride maléfique pour obtenir Le composé de formule I correspondant dans LaqueLLe R représente un atome d'hydrogene. 



  Dans un mode de reaLisation préféré du procédé de L'invention - de déshydratation est un acide comme, par exemple, L'acide acétique - La base laquelle on soumet, si desire, Le composé de formuLe I dans LaqueLLe R représente un atome d'hydrogene est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, L'hydroxyde de potassium, L'hydroxyde de Lithium, L'hydroxyde de calcium, de sodium, L'ethylat de potassium, L'ammoniac ou une amine, teLLe que par exempLe La methyLamine.

   L'éthyLamine, La propylamin, La dimethylamin, La diéthylamine, La d-n-propyLamine La tnethyLamine La pipéridine, La morpholine, La pipérazine ou La pyrrolidine I base est réalisée, de préférence dans un soLvant ou un méLange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, L'ethanoL, L'acetone ou L'acetate d'ethyLe - La réaction d'estérification a Lieu, par exemple, en faisant réagir L'acide de formuLe I avec L'aLcooL de formule R-OH en milieu acide, par exemple, en presence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoLuene sulfonique. 



  L'estérification peut naturellement être reaLisee selon Les autres procédés usueLs, comme, par exemple, en faisant reagir Le chlorure d'acide et L'alcool ou bien L'anhydride d'acide et L'aLcool ou encore en faisant reagir L'acide et l'alcool en présence de dicycLohexyLcarbodiimide. 



  Dans La variante du procédé, La reaction entre Le composé de formule (III) a Lieu en presence de chlorure d'aluminium. 



  Exemple 1 Acide (E) 4- 4-oxo 2-butenoïque. 



  On porte au reflux pendant 8 heures un meLange de 5 g de 2-methoxy acétophénone, 3, d'acide gLyoxyLique monohydrate, 50 cm3 d'acide acetique et 5 cm3 d'acide chLorhydrique. On évapore Les soLvants sous pression reduite, reprend Le résidu Åa L'éther ethyLique, recristaLLise dans L'ether. On obtient 2, de produit F = 146-148. 



  Formes pharmaceutiques 

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 :Exemple 2 : comprimés. 



   On a préparé des comprimés répondant ä La formule suivante : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1................................ <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> - <SEP> excipient <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> un <SEP> comprime <SEP> termine <SEP> à <SEP> ............ <SEP> 300 <SEP> mg.
<tb> 
 



   (Detail de L'excipient : Lactose, amidon de bLé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). 



  Exemple 3 : GeLuLes. 



   On a préparé des gélules   repondant   ä la formule suivante : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> produit <SEP> de <SEP> L'exempLe <SEP> 1........................ <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> - <SEP> excipient <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> une <SEP> gélule <SEP> terminée <SEP> à............ <SEP> 300 <SEP> mg.
<tb> 
 
 EMI5.3 
 (DetaiL de l'excipient: de magnésium, ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Determination de   L'activiste   antisecrétoire gastrique. 



   La technique utilisée est décrite pat H. SHAY et at dans Gastroenterology 5, 43, 1945. 



   On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par Lot), 
 EMI5.4 
 privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant Åa voLonté de soluté glucosé à 8 %. On Ligature le pylore des rats légèrement anesthésies ä l'éther, puis des La fin de L'operation, on administre Les produits ä tester à des doses diverses ou pour Les animaux témoins, une solution de carboxyméthyL ceLLuLose à 0, 5 % par voie intraduodénale, puis on suture l'incision abdominale. 
 EMI5.5 
 



  Trois heures plus tard, Les animaux sont sacrifies et Leur estomac prélevé apres Ligature de L'oesophage. Le suc gastrique est préLevé et centrifugé On relève alors Le volume et sur 100   l   de suc gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage ä pH 7   Åa   l'aide de soude N/10. 



   Les pourcentages de variation d'acidité totale des secrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec Les animaux témoins. 



  Les résultats sont rapportes dans Le tableau figurant ci-après. 



  2) Détermination de L'activite antiuLcéreuse. 



   Ulcère de stress. 



   La technique consiste ä induire sur des rats des ulcères au niveau de L'estomac par stress (contrainte et froid). 

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 EMI6.1 
 



  La technique utilisée est décrite par E. SENAY et R. Proc. 



  Soc. Exp. BioL. 124, 1221 (1967). 



  On utiLise des rats femeLLes de 150 9 (5 animaux par Lot) mis ä jeun pendant 48 heures avec de L'eau"ad de soluté glucosé pendant 8 heures. Les animaux reçoivent par sonde oesophagienne le produit testé ou une solution de carboxyméthyl cellulose Åa 0, pour Les animaux témoins. 



  Deux heures plus tard, Les animaux sont emmaillotés dans un corset de    C.grillage, leurs   pattes sont liées et l'ensemble est place dans un réfrigérateur   ä   8 C pendant deux heures. Les rats sont degages et tues ä l'éther
Leurs estomac sont préLevés, ouverts selon la grande courbure et 
 EMI6.2 
 examinés à La Loupe binoculaire; des Lésions est côtes de 0 â 3 pour chaque estomac. 



   On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des   ulcérations,   on determine ensuite pour chaque Lot Le degré d'ulcération par rapport aux temoins. 



   Les résuLtats sont rapportes dans Le tableau figurant ci-après. Le produit 1 est Le produit de l'exemple 1, le produit p Le produit de l'exemple 1 du brevet français 2.   515. 038.   



  3) Détermination de la toxicité aigüe. 



   La dose LetaLe 50 (DLso) a été évaLuée apres administration des produits par voie oraLe chez La souris. 



   Les résultats sont rapportés dans Le tabLeau figurant ci-après. 



  RESULTATS :
Activité   antisecretoire   et antiulcéreuse (var. X Produit DL50 par rapport aux témoins). 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> mg/kg <SEP> Doses <SEP> mg/kg <SEP> Conc. <SEP> Acide <SEP> Ulcération
<tb> 1 <SEP> 370 <SEP> 10 <SEP> -78 <SEP> -80
<tb> p <SEP> 250 <SEP> 10-66-54
<tb> 
 Conclusion: Le produit de l'exemple 1   presente   une activité antisecrétoire gastrique nettemement plus importante que la produit de L'art antérieur.

Claims

REVENDICATIONS 1. Sous toutes Les formes stéréoisomères possibles, les composes de formule I : EMI7.1 EMI7.2 dans LaqueLLe Ri représente un radicaL aLkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 Åa 8 atomes de carbone, ainsi que Leurs seLs alcalins, aLcaLino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
2. de formule I dans Lesquet. un radical méthoxy ainsi que Leurs sels alcalins, alcolino-terreux ou d'amines.
3. L'acide (E) 4- 4-oxo 2-buténoi'que, ainsi que ses sets alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
4. A titre de medicaments, Les composés de formule I tels que définis ä L'une queLconque des revendications 1 ä ainsi que Leurs sels aLcalins, alealino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptabLes.
5. A titre de medicaments, Le composé de La revendication 3 ainsi que ses seLs aLcaLins, alcal ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
6. Les compositions renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini à La revendication 4 ou 5.
7. procédé de préparation des composes de formule I tels que définis Åa l'une quelconque des revendicat 3, caractérisé en ce que L'on fait reagir L'acide glyoxyl sur un dérivé de formule (il) EMI7.3 dans LaqueLLe Ri conserve sa signification précédente, en presence d'un agent déshydratant, pour obtenir Le composé de formuLe I correspondant <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 que l'on soumet, si désiré, soit ä L'action d'une base pour en former Le sel, soit à L'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R représente un radical aLkyLe renfermant de 1 ä 8 atomes de carbone.
8. Variante du procédé selon La revendication 7, caractérisée en ce que L'on fait réagir un composé de formule (III) : EMI8.2 dans aquelle R1 conserve sa signification précédente avec L'anhyride maléïque pour obtenir te compose de formule I correspondant dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.