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MXPA06006810A - Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno. - Google Patents

Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno.

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Abstract

Esta invencion se refiere a procedimientos para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea en un paciente en necesidad del mismo usando terapia de combinacion continua con una combinacion eficaz de forma sinergica de un agonista selectivo del receptor EP4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como acido 5-(3-{2S -[3R-hidroxi-4 -(3-trifluorometil -fenil)-butil]-5 -oxo-pirrolidin -1-il}-propil) -tiofeno-2- carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y un estrogeno o una sal farmaceuticamente eficaz del mismo. Los presentes procedimientos son utiles para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea incluyendo osteoporosis, osteotomia, fractura osteoporotica, perdida osea idiopatica juvenil, periodontitis y nivel bajo de masa osea y para potenciar la curacion osea despues de reconstruccion facial, reconstruccion maxilar o reconstruccion mandibular, inducir sinostosis vertebral, potenciar la prolongacion de huesos largos, potenciar la velocidad de curacion de un injerto oseo o una fractura de hueso largo o potenciar la increscencia prostetica en un paciente en necesidad del mismo.

Description

TRATAMIENTO DE AFECCIONES QUE SE PRESENTAN CON UN NIVEL BAJO DE MASA ÓSEA POR TERAPIA DE COMBINACIÓN CONTINUA CON AGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE PROSTAGLANDINA EPd Y UN ESTRÓGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a procedimientos para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea en un paciente usando una combinación de un agonista selectivo de prostaglandina EP4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la presente invención se refiere a procedimientos para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea, tales como osteoporosis y fracturas osteoporóticas y similares en un paciente administrando de forma continua una combinación eficaz de forma sinérgica de un agonista selectivo de prostaglandina EP4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La osteoporosis es una enfermedad sistémica del esqueleto, caracterizada por un nivel bajo de masa ósea y deterioro del tejido óseo con un consiguiente aumento de la fragilidad ósea y susceptibilidad a la fractura.
En los Estados Unidos, la afección afecta a más de 25 millones de personas y causa más de 1,3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas de columna, 250.000 de cadera y 240.000 de muñeca anualmente. Las fracturas de cadera son las más graves, y se asocian con un exceso de mortalidad del 20% en el año siguiente a la fractura, y estando más del 50% de los supervivientes incapacitados.
Los ancianos tienen mayor riesgo de osteoporosis, y se espera, por lo tanto, que el problema aumente de forma significativa en las próximas décadas con el envejecimiento de la población y por el aumento de la longevidad. El coste de tratar las fracturas es sustancial ya que se gastaron aproximadamente 13,8 billones de dólares en los Estados Unidos solamente en 1995. Se prevé que la incidencia de fracturas en el mundo aumente tres veces en los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá 4,5 millones de fracturas de cadera en el mundo en el 2050. Se espera, por lo tanto, que los costes directo e indirecto de las fracturas aumenten de forma proporcional. Aunque tanto los hombres como las mujeres son susceptibles a los trastornos del esqueleto, incluyendo la osteoporosis, las mujeres están en un riesgo mayor que los hombres. Las mujeres experimentan una brusca aceleración de la pérdida ósea después de la menopausia. El reciente National Osteoporosis Risk Assessment, un estudio de 200.160 mujeres postmenopáusicas no hospitalizadas de 50 años de edad o mayores sin diagnóstico previo de osteoporosis, usando los criterios de la Organización Mundial de la Salud, encontró que el 39,6% tenía osteopenia y el 7,2% tenía osteoporosis (Siris, E.S. y col., JAMA 2001, 286(22), 2815-2822). En el mismo estudio, la edad, historial personal o familiar de fracturas, ascendencia asiática o hispana, consumo de tabaco, y uso de cortisona se asociaron con una probabilidad significativamente aumentada de osteoporosis; mientras que un índice de masa corporal más alto, ascendencia afroamericana, uso de estrógenos o diuréticos, ejercicio, y consumo de alcohol redujo de forma significativa la probabilidad. La Patente de Estados Unidos 6.552.067 describe agonistas selectivos del receptor EP4 de formula I y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos en los que las variables se definen como se expone en ese documento. Los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea, tales como osteoporosis, fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática juvenil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada con periodontitis e increscencia prostética. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° US 2002/0004495 A1 describe procedimientos y composiciones para estimular la formación de hueso en un mamífero usando un agonista del subtipo de receptor EP4 opcionalmente en combinación con un bisfosfonato. Los estrógenos son un agente útil para prevenir y tratar la osteoporosis o la pérdida ósea postmenopáusica en mujeres. Además, Black, y col., en la Patente de Estados Unidos N° 5.464.845 y el documento EP 0605193A1 informan de que los estrógenos, particularmente cuando se toman por vía oral, reducen los niveles de LDL en plasma y elevan los de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) beneficiosas. El tratamiento de pacientes con estrógenos se menciona habitualmente como terapia de reemplazo de hormonas (HRT). La terapia de reemplazo de hormonas ha sido polémica porque se ha asociado con riesgos aumentados de ciertos tipos de cánceres.
Recientemente, se han propuesto varios agonistas/antagonistas selectivos de estrógenos para el tratamiento y prevención de osteoporosis. Se ha informado (Osteoporosis Conference Scrip N° 1812/13 Abril 16/20, 1993, página 29) de que el raloxifeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, imita la acción favorable de los estrógenos en el hueso y los lípidos pero, a diferencia de los estrógenos, tiene un efecto estimulador del útero mínimo. Black, L.J. y col., Raloxifene (LY139481 HCl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest., 1994, 93, 63-69 y Delmas, P.D. y col., Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicine, 1997, 337, 1641-1647. También, el tamoxifeno, 1-(4-ß-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-difenil-but-1-eno, es un antiestrógeno que se propone como agente contra la osteoporosis que tiene un efecto paliativo sobre el cáncer de mama, pero se ha informado de que tiene alguna actividad estrogénica en el útero. La Patente de Estados Unidos N° 5.254.595 describe agentes tales como droloxifeno, que previenen la pérdida ósea, reducen el riesgo de fractura y son útiles para el tratamiento de la osteoporosis. La Patente de Estados Unidos 5.552.412 describe compuestos agonistas/antagonistas de estrógenos de fórmula en la que las variables se definen como se expone en ese documento. El compuesto (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol es un agonista/antagonista de estrógenos de alta potencia, activo por vía oral. Tang y col., Restorinq and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure. J. Bone Mineral Research 7 (9), páginas 1093-1104, 1992 describe datos para el concepto perder, restaurar y mantener (LRM), un enfoque práctico para invertir la osteoporosis existente. El concepto LRM usa agentes anabólicos para restaurar la masa ósea y la arquitectura (fase +) y después cambia a un agente con la capacidad establecida de mantener la masa ósea, para conservar el nuevo hueso (fase +/-). El estudio en ratas utilizó PGE2 y risedronato, un bisfosfonato, para mostrar que la mayoría del nuevo hueso esponjoso y cortical inducido por PGE2 puede mantenerse durante al menos 60 días después de interrumpir el PGE2 administrando risedronato. Shen y col., Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats, J. Clinical Investigation, 1995, 96:2331-2338 describe datos para la combinación y/o uso secuencial de agentes anti-resorción y agentes anabólicos para el tratamiento de la osteoporosis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención proporciona procedimientos para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea en un paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea, comprendiendo dicho procedimiento administrar de forma continua al paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea una combinación eficaz de forma sinérgica de un agonista selectivo del receptor EP4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una primera realización de la presente invención es un procedimiento para tratar una afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea en un paciente que se presenta con un nivel, bajo de masa ósea, comprendiendo el procedimiento administrar de forma continua al paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea una combinación eficaz de forma sinérgica de un primer compuesto y de un segundo compuesto, siendo el primero compuesto de fórmula I un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde: la línea discontinua es un enlace o no es un enlace; X es -CH2- u O; Z es -(CH2)3-, tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo; Q es carboxilo, alcoxi (C?-C4)-carbonilo o tetrazolilo; R2 es -Ar o -A^-V-Ar2; V es un enlace, -O-, -OCH2 o -CH2O-; Ar es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico constituido por dos anillos de cinco o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, independientemente condensados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado o dicho anillo bicíclico uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; y cada uno de Ar1 y Ar2 es independientemente un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; dicho resto Ar está opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es monocíclico, o sobre uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi (C?-C ), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C?-C7), alquenilo (C2-C7), cicloalquilo (C3-C7), cícloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C )-alcanoílo (C1-C4), formilo, alcanoílo (C?-C8), alcanoil (C?-C6)-alquilo (C?-C6), alcanoil (C1-C4)-amino, alcoxicarbonil (CrC4)-amino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono-?/-, di-N,N-, d?-N,N'- o t?-N,N,N'-alquilo (C1-C4), sulfonamido, alquil (C1-C4)-sulfonamido, amino, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (C?-C4)-amino, carbamoílo, mono-?.- o di-?/,?/-alquil (^-04)-carbamoílo, ciano, tiol, alquil (CrC6)-tio, alquil (C?-C6)-suIfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo y mono-?/- o di-?/,?/-alquil (C?-C4)-amínosulfinilo, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres fluoro; y dichos restos Ar1 y Ar2 están opcional e independientemente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi (C?-C7), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C7), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-alcanoílo (C-?-C4), formilo, alcanoílo (C?-C8), alcanoil (CrCßJ-alquilo (CrC6), alcanoil (C1-C4)-amino, alcoxicarbonil (C-?-C4)-amino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono-?-, d\-N,N-, di-N,N'- o tri-?/,?/,?/-alquilo (C1-C4), sulfonamido, alquil (C?-C4)-sulfonamido, amino, mono-?- o di-?/,?/-alquil (CrC4)-amino, carbamoílo, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (CrC )-carbamoílo, cíano, tiol, alquil (C?-C6)-tio, alquil (CrCßJ-sulfinilo, alquil (C C4)-sulfonilo y mono-?/- o di-?/,?/-alquil (C?-C4)-aminosulfinilo, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres fluoro; con la condición de que (a) cuando X es (CH2)- y Z es -(CH2)3-, entonces R2 no es tienilo, fenilo o fenilo monosustituido con cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo o alquilo (C1-C4); y (b) cuando X es (CH2)-, Z es -(CH2)3-, y Q es carboxilo o alcoxi (C?-C4)-carbonilo, entonces R2 no es (i) cicloalquilo (Cs-C ) o (ii) fenilo, tienilo o furilo, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente monosustituido o disustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente en el último caso, entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y grupos alcoxi que tienen 1-4 átomos de carbono; y el segundo compuesto es un estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una segunda realización de esta invención es el procedimiento de la primera realización donde el primer compuesto es de fórmula la un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde: X es -CH2-; Z es -(CH2)3-, y R2 es Ar donde dicho resto Ar está opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es monocíclico, o sobre uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi (C1-C7), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C7), alquenilo (C2-C7), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C )-alcanoílo (C1-C4), formilo, alcanoílo (C-i-Ca), alcanoil (CrC6)-alquilo (C-i-Cß), alcanoil (C?-C4)-amíno, alcoxicarbonil (C?-C )-amino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono-?/-, d?-N,N-, d\~N,N'- o tri-?/,?/,?/'-alquilo (C1-C4), sulfonamido, alquil (C1-C )-sulfonamido, amino, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (CrC4)-amino, carbamoílo, mono-?Í- o d\-N,N-alquil (C?-C )-carbamoílo, cíano, tiol, alquil (C-i-CßHio, alquil (C-rC6)-sulfinilo, alquil (C -C )-sulfonilo y mono-?/- o dí-?/,?/-alquil (C?-C4)-aminosulfinilo, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres fluoro. Una tercera realización de la presente invención es el procedimiento de la segunda realización donde la variable R2 es Ar en el compuesto de fórmula la y Ar es ciciohexilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tienilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (C1-C4), alcoxi (CrC ), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro. Una cuarta realización de esta invención es el procedimiento de la tercera realización donde las variables en el compuesto de fórmula la se definen adicionalmente como se indica a continuación: la línea discontinua no es un enlace; Q es carboxi o alcoxil (CrC4)-carbonilo; y Z es tienilo. Una quinta realización de esta invención es el procedimiento de la cuarta realización donde las variables en el compuesto de fórmula la se definen adicionalmente como se indica a continuación: Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro. Una sexta realización de la presente invención es el procedimiento de la quinta realización donde la variable Ar en el compuesto de fórmula la es m-trifluorometilfenilo, m-clorofenilo o /77-trifluorometoxifenilo. Una séptima realización de la presente ¡nvención es el procedimiento de la sexta realización donde el primer compuesto es ácido 5-(3-(2S-(3/?-hidrox¡-4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-(2S-(3f.-hidroxi-4-(3-trifluorometoxi-fen¡l)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico o ácido 5-(3-(2S-(4-(3-cloro-fenil)-3/ -h¡drox¡-butil)-5-oxo-p¡rrolidin-1-¡l)-propil)-tiofeno-2-carboxíl¡co, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una octava realización de esta invención es el procedimiento de la séptima realización donde el primer compuesto es ácido 5-(3-{2S-[3/:.-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una novena realización de esta invención es el procedimiento de cualquiera de las realizaciones uno a ocho donde el segundo compuesto es 17ß-estradiol o estrógenos conjugados, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una décima realización de esta invención es el procedimiento de la novena realización donde el estrógeno es 17ß-estradiol. Una undécima realización de esta invención es el procedimiento de la novena realización donde el estrógeno son estrógenos conjugados. Una duodécima realización de esta ¡nvención es el procedimiento de cualquiera de las realizaciones uno a ocho donde el segundo compuesto es un agonista/antagonista selectivo de estrógenos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usado en lugar del estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una decimotercera realización de esta invención es el procedimiento de la duodécima realización donde el segundo compuesto es (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una decimocuarta realización de la presente invención es el procedimiento de la decimotercera realización donde el segundo compuesto es (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-p¡rrolidin-1-il-etoxi)-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol, D-tartrato. Una decimoquinta realización de esta invención es el procedimiento de cualquiera de las realizaciones uno a catorce donde se trata la osteoporosis, fractura osteoporótica, osteotomía, pérdida ósea idiopática juvenil o periodontitis o donde se potencia la curación ósea después de reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, se induce la sinostosis vertebral, se potencia la prolongación de huesos largos, se potencia la velocidad de curación de un injerto óseo o de una fractura de un hueso largo o se potencia la increscencia prostética. Una realización adicional de la presente invención es un kit para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa de ósea en un paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea, comprendiendo el kit un primer compuesto y un segundo compuesto como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones uno a quince, en una primera y segunda forma de dosificación unitaria, respectivamente, instrucciones para administrar la primera forma de dosificación unitaria y la segunda forma de dosificación unitaria a un paciente que padece de una afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea; y un recipiente. Una realización de esta invención es un kit para el tratamiento de una afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea, comprendiendo el kit: a. un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en este documento, tal como ácido 5-(3-{2S-[3f?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fen¡l)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxíl¡co o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable der mismo o un agonista/antagonista selectivo de estrógenos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; c. instrucciones para administrar la primera forma de dosificación unitaria y la segunda forma de dosificación unitaria a un paciente que padece de una afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea; y d. un recipiente. Otra realización de esta invención es un kit como se ha descrito anteriormente donde dicha primera forma de dosificación unitaria comprende ácido 5-(3-{2S-[3 ?-hidrox¡-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha segunda forma de dosificación unitaria comprende 17ß-estradiol.
Una realización adicional de esta ¡nvención es un kit como se ha descrito anteriormente donde dicha primera forma de dosificación unitaria comprende ácido 5-(3-{2S-[3f.-h¡droxi-4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha segunda forma de dosificación unitaria comprende estrógenos conjugados. Otra realización más de esta invención es un kit donde dicha primera forma de dosificación unitaria comprende ácido 5-(3~{2S-[3/?-h¡droxi-4-(3-trifluorometil-fen¡l)-but¡l]-5-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-il}-prop¡l)-tiofeno-2-carboxíl¡co, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha segunda forma de dosificación unitaria comprende (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)~fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol, D-tartrato. "--.. Los procedimientos de esta ¡nvención dan como resultado una ganancia de masa ósea de mayor magnitud que la que puede conseguirse con las mismas dosis de un agonista selectivo del receptor EP4, tal como ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico como se ha descrito anteriormente, solo, o un estrógeno, como se ha descrito anteriormente, solo. Por tanto, los procedimientos de esta invención son eficaces de forma sinérgica ya que aumentan la masa ósea y disminuirán los índices de fractura hasta un grado superior que el que puede alcanzarse a través del uso de cualquier agente sólo. Esta invención hace una contribución significativa a la técnica proporcionando procedimientos que aumentan y mantienen la masa ósea dando como resultado la prevención, retardo, y/o regresión de osteoporosis y trastornos óseos relacionados. Otras características y ventajas serán evidentes a partir de la memoria descriptiva y reivindicaciones que describen la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a procedimientos para tratar afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea en un paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea, comprendiendo el procedimiento administrar de forma continua al paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea una combinación eficaz de forma sinérgica de un primer compuesto y un segundo compuesto, siendo el primer compuesto de fórmula I un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde la línea discontinua, R2, X, Z y Q son como se han definido anteriormente en este documento; y el segundo compuesto es un estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una segunda realización de esta invención, es el procedimiento de la primera realización donde el primer compuesto es de fórmula la _ la un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde X, Z y R2 se definen como se ha descrito anteriormente en este documento. Otros ejemplos no limitantes de realizaciones de esta ¡nvención son las realizaciones tres a quince como se ha descrito anteriormente en este documento. Los compuestos de fórmulas I y la, incluyendo ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fen¡l)-butil]-5-oxo-pirrol¡din-1-il}-prop¡l)-t¡ofeno-2-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se preparan como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.552.067. Particularmente, el ácido 5-(3-{2S-[3R-h¡droxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxíl¡co se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 3M en la Patente de Estados Unidos N° 6.552.067 como se describe a continuación en este documento. El segundo compuesto usado en los procedimientos de esta invención es un estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El segundo compuesto usado en los procedimientos de esta invención también puede ser un agonista/antagonista de estrógenos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los estrógenos útiles en los procedimientos de esta ¡nvención incluyen estrona, estriol, equilina, estradieno, equilenina, etinil estradiol, 17ß-estradiol, 17a-dihidroequilenina, 17ß-dihidroequilenina (Patente de Estados Unidos 2.834.712), 17a-dihídroequilina, 17ß-dihidroequilina y menstranol. Los f?toestrógenos, tales como equol o enterolactona, también pueden usarse en las presentes composiciones, procedimientos y kits. Los estrógenos esterificados, tales como los comercializados por Solvay Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Estratab®, también pueden usarse en los presentes procedimientos. También son útiles en la presente ¡nvención las sales de estrógenos aplicables, incluyendo las sales sódicas. Son ejemplos de estas sales sulfato de estrona sódico, sulfato de equilina sódica, sulfato de 17a-dihidroequilina sódica, sulfato de 17a-estradiol sódico, sulfato de d-8,9-deshidroestrona sódica, sulfato de equilenina sódica, sulfato de 17ß-estradiol sódico, sulfato de 17ß-dihidroequilenina sódica, sulfato 3-sódico de estrona, sulfato 3-sódico de equilina, sulfato 3-sódico de 17 -dihidroequilina, sulfato 3-sódico de 3ß-hidroxi-estra-5(10),7-d¡en-17-ona, sulfato 20-sódico de 5a-pregnan-3ß-20f?-diol, sulfato 3-sódico de 5a-pregnan-3ß,16a-diol-20-ona, sulfato 3-sódico de d(8,9)-deshidroestrona, sulfato 3-sódico de estra-3ß,17a-diol, sulfato 3-sódico de 3ß-hidroxi-estr-5(10)-en-17-ona o sulfato 3-sódico de 5a-pregnan-3ß,16a,20R-triol. Las sales de estrona incluyen, pero sin limitación, las sales sodio y piperato. Las hormonas estrogénicas conjugadas, tales como las de los productos Premarin® de Wyeth-Ayerst Laboratories, mencionadas en este documento como estrógenos conjugados, también son útiles en las composiciones, procedimientos y kits de esta invención. Aunque la expresión "estrógenos conjugados" es plural se entiende que es útil como "un estrógeno" y un "segundo compuesto" en los procedimientos y kits de esta ¡nvención.
En los procedimientos de la presente invención donde se emplea un estrógeno como segundo compuesto, el estrógeno se administra opcionalmente junto con una progestina. Las progestinas son familiares para los especialistas en la técnica. Los ejemplos de progestinas específicas que pueden usarse en los procedimientos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, levonorgestrel, noretindrona, etinodiol, desogestrel, norgestrel, norgestimato, y medroxiprogesterona. Es habitual usar una sal farmacéuticamente aceptable de las progestinas, dichas sales se describen a continuación. El segundo compuesto usado en los procedimientos de esta invención también puede ser un agonista/antagonista de estrógenos. Un "agonista/antagonista de estrógenos" es un compuesto que afecta a algunos de los mismos receptores que los estrógenos, pero no a todos, y en algunos casos, actúa como agonista mientras que en otros casos antagoniza o bloquea el estrógeno. También se conoce como un "modulador selectivo del receptor de estrógenos" (SERM). Los agonistas/antagonistas de estrógenos también pueden mencionarse como antiestrógenos aunque tienen alguna actividad estrogénica en algunos receptores de estrógenos. Por lo tanto, los agonistas/antagonistas de estrógenos no son los que se mencionan comúnmente como "antiestrógenos puros". Los antiestrógenos que también pueden actuar como agonistas se mencionan como antiestrógenos de Tipo I. Los antiestrógenos de Tipo I activan el receptor de estrógenos para que se una fuertemente en el núcleo durante un periodo de tiempo prolongado pero con reposición alterada del receptor (Clark, y col., Steroids 1973; 22: 707, Capony y col., Mol Cell Endocrinol. 1975; 3: 233). Los agonistas/antagonistas de estrógenos útiles en los procedimientos y kits de la presente invención incluyen los compuestos descritos en el documento US 5.552.412. Esos compuestos se describen por la fórmula (I) dada a continuación: (I) en la que las variables son como se han definido en este documento. Compuestos adicionales útiles en los procedimientos de esta invención que también se describen en la Patente de Estados Unidos N° 5.552.412 son de fórmula (IA): (IA) en la que las variables se definen como se ha indicado en este documento. Los compuestos particulares útiles en los procedimientos de esta invención son: c/s-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; (-)-c/'s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; c/s-6-fenil-5-[4-(2-p¡rrolid¡n-1-¡l-etox¡)-fen¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno- 2-ol; c/s-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-pir¡d¡l]-2-fenil-6-hidroxi-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1 -(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; c/'s-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; y 1-(4'-p¡rrolidinoetox¡fenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sal particular de (-)-c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol es la sal tartrato. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos útiles en los procedimientos de esta invención se describen en la Patente de Estados Unidos 5.047.431. La estructura de estos compuestos se da por la fórmula (II) a continuación: (ll) en la que R1A y R pueden ser iguales o diferentes y son H, metilo, etilo o un grupo bencilo; e isómeros ópticos o geométricos de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables, ?/-óxidos, esteres, sales amónicas cuaternarias y profármacos de los mismos.
Son agonistas/antagonistas de estrógenos adicionales útiles en los procedimientos de esta invención tamoxifeno: (etanamina, 2-[-4-(1 ,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-?/,?/-dimetilo, (Z)-2-, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1)) y otros compuestos que se describen en la Patente de Estados Unidos 4.536.516; 4-hidroxi tamoxifeno (es decir, tamoxifeno donde el resto 2-fenilo tiene un grupo hidroxi en la posición 4) y otros compuestos como se describe en la Patente de Estados Unidos 4.623.660; raloxifeno: (metanona, [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1 -piper¡dinil)etoxi]fenil]-, clorhidrato) y otros compuestos como se describe en las Patentes de Estados Unidos 4.418.068; 5.393.763; 5.457.117; 5.478.847 y 5.641.790; toremifeno: (etanamina, 2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-?/,?/-dimetil-, (Z)-, 2-hidroxí-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1)) y otros compuestos como se describe en las Patentes de Estados Unidos 4.696.949 y 4.996.225; centchroman: 1-[2-[[4-(-metoxi-2,2-dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi]-etil]-pirrolidina y otros compuestos como se describe en la Patente de Estados Unidos 3.822.287; idoxifeno: pirrolidina, 1-[-[4-[[1-(4-yodofenil)-2-fenil-1-butenil]fenoxi]etilo] y otros compuestos como se describe en la Patente de Estados Unidos 4.839.155; 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-naftalen-2-ol y otros compuestos como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.484.795; y {4-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-etoxiHenilH6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]t¡ofen-3-il]-metanona y otros compuestos como se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 95/10513. Otros compuestos preferidos incluyen GW 5638 y GW 7604, cuya síntesis se describe en Willson y col., J. Med. Chem.. 1994; 37: 1550-1552. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos útiles en los procedimientos de esta invención incluyen EM-652 (como se muestra en la fórmula (lll) y EM-800 (como se muestra en la fórmula (IV)). La síntesis de EM-652 y EM-800 y la actividad de diversos enantiómeros se describen en Gauthiery col., J. Med. Chem.. 1997; 40: 2117-2122.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos que pueden ser útiles en los procedimientos de esta invención incluyen TSE-424 y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos 5.998.402, la Patente de Estados Unidos 5.985.910, la Patente de Estados Unidos 5.780.497, la Patente de Estados Unidos 5.880.137 y la Solicitud de Patente Europea EP 0802183 A1 incluyendo los compuestos de fórmulas V y VI, mostradas a continuación: en las que las variables se definen como se ha indicado en este documento. Un agonista/antagonista de estrógenos particular útil en los procedimientos de esta invención es el compuesto TSE-424, de fórmula (Va) mostrada a continuación: (Va) En todos los procedimientos de la esta invención, se prefiere que el paciente sea un mamífero tal como un ser humano o un animal de compañía. La expresión "animal de compañía" se refiere a una mascota doméstica u otro animal domesticado tal como, aunque sin limitación, vacas, ovejas, hurones, cerdos, caballos, aves de corral, peces, conejos, cabras, perros, gatos y similares. Son animales de compañía particularmente preferidos perros y gatos. En todos los procedimientos y kits de esta ¡nvención, se prefiere particularmente que el mamífero sea un ser humano. La expresión "afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea" se refiere a una afección donde el nivel de masa ósea está por debajo del normal específico de la edad como se define en los patrones por la Organización Mundial de la Salud "Assessement of Fracture Rísk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843". La osteoporosis primaria e ¡diopática juvenil también se incluyen. Se incluye en el tratamiento de la osteoporosis la prevención o atenuación de complicaciones a largo plazo tales como desviación de la columna, pérdida de estatura, cirugía prostética, y prevención del malfuncionamiento de la próstata. También se incluye el aumento de la velocidad de curación de las fracturas óseas y la potenciación del índice de éxito de injertos óseos. También se incluye enfermedad periodontal y pérdida ósea alveolar. Las afecciones específicas incluidas en la definición de esta expresión son osteoporosis, osteotomía, perdida ósea idiopática juvenil, periodontitis, curación ósea después de reconstrucción facial, reconstrucción maxilar, reconstrucción mandibular y fractura ósea. Además, "afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea" abarca afecciones tales como superficies de contacto entre una prótesis recién acoplada y el hueso que requieren increscencia ósea. La expresión " afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea" también se refiere a un mamífero que se sabe que tiene una probabilidad significativamente mayor que la media de desarrollar enfermedades tales como las descritas anteriormente incluyendo osteoporosis (por ejemplo, mujeres postmenopáusicas, hombres de edad superior a 60, y personas tratadas con fármacos que se sabe que causan osteoporosis como efecto secundario (tales como ciertos glucocorticoides)). Los especialistas en la técnica reconocerán que la expresión masa ósea realmente se refiere a masa ósea por unidad de área que algunas veces (aunque no de forma estrictamente correcta) se menciona como densidad mineral ósea. El término "tratando", "tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento incluye tratamiento curativo, preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. El signo negativo o positivo entre paréntesis usado en este documento en la nomenclatura indica el plano de dirección en el que el estereoisómero particular hace rotar la luz polarizada. Cuando los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos usados en los procedimientos y kits de esta invención forman hidratos o solvatos, dichos hidratos o solvatos también están dentro del alcance de la invención. Los procedimientos y kits de esta invención están todos adaptados al uso terapéutico para activar la renovación ósea o prevenir la resorción ósea o aumentar la formación ósea en mamíferos, particularmente seres humanos.
Puesto que estas funciones están estrechamente relacionadas con el desarrollo de osteoporosis y trastornos relacionados con los huesos, estos procedimientos y kits, debido a su acción sobre el hueso, previenen, detienen, hacen retroceder o invierten la osteoporosis. La utilidad de los procedimientos y kits de la presente invención para el tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa ósea, incluyendo osteoporosis, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos usados en los procedimientos y kits de esta invención en ensayos convencionales como se expone en la Patente de Estados Unidos Número 5.552.412 y Patente de Estados Unidos N° 6.552.067. Una prueba adicional de la utilidad de los presentes procedimientos y kits de esta ¡nvención se expone en el Ejemplo Uno más adelante. Dichos protocolos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos usados en los procedimientos y kits de esta invención pueden comparase entre ellos -y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades. La administración de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención puede ser por cualquier procedimiento que suministre un compuesto usado en los procedimientos de esta invención de forma sistémica y/o local y de forma continua. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías parenterales, intraduodenales y transdérmicas, etc. Los compuestos usados en los procedimientos y kits de esta ¡nvención se administran al paciente en necesidad de los mismos por administración continua por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transcutánea, subcutánea, o intramedular) o transdérmica. Los dos compuestos diferentes usados en los procedimientos y kits de esta invención pueden co-administrarse simultanea o secuencialmente en cualquier orden, o se puede administrar una composición farmacéutica única que comprende un primer compuesto como se ha descrito anteriormente y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular de esta invención el primer compuesto y el segundo compuesto se administran de forma sustancialmente simultánea. En cualquier caso, la cantidad y ritmo de los compuestos administrados dependerán, por supuesto, del sujeto tratado, de la gravedad de la aflicción, del modo de administración y del juicio del médico que receta. Por tanto, a causa de la variabilidad de paciente a paciente, las dosificaciones dadas más adelante son una directriz y el médico puede valorar las dosis del fármaco para conseguir la actividad (por ejemplo, aumento de la masa ósea) que el médico considere apropiada para el paciente individual. Para considerar el grado de actividad deseado, el médico debe sopesar una diversidad de factores tales como el nivel inicial de masa ósea, la edad del paciente, la presencia de enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovasculares). Por ejemplo, la administración de (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol puede proporcionar beneficios cardiovasculares, particularmente para mujeres postmenopáusicas. Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación preferidos para los diversos componentes de está invención. Una dosificación eficaz para un agonista selectivo del receptor EP4, tal como ácido 5-(3-{2S-[3R-h¡droxi-4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrol¡d¡n-1-il}-prop¡l)-tiofeno-2-carboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Una dosificación eficaz para un estrógeno, estrógenos conjugados o un agonista/antagonista de estrógenos está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, particularmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Por ejemplo, una dosificación eficaz para 17ß-estradiol o (-)-c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, particularmente de 0,001 a 10 mg/kg/día. Una dosificación eficaz de forma sinérgica particular para la administración del primer compuesto, tal como ácido d-ÍS- S-ßfMiidrox -ÍS-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1 -il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico, y el segundo compuesto tal como 17ß-estradiol, es aproximadamente 0,3 mg/kg/día y 0,01 mg/kg/día, respectivamente. Cuando se use una sal farmacéuticamente aceptable del primer o segundo compuesto en esta invención, el especialista será capaz de calcular las cantidades de dosificación eficaz calculando el peso molecular de la forma salina y realizando proporciones estequiométricas sencillas. Los compuestos usados en los procedimientos de la presente invención generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por tanto, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos usados en los procedimientos y kits de está invención pueden administrarse por separado o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica convencional. Cuando se administran por separado, sigue la administración del otro compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la ¡nvención. Para administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, y similares. Los comprimidos conteniendo diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico, y fosfato calcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo útiles para propósitos de formación de comprimidos. Composiciones sólidas de tipo similar se emplean también como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Dichas soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si fuera necesario, y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se obtienen todos fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas, diluidas estériles (habitualmente en una concentración de aproximadamente el 0,1% al 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores. Se conocen procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de cada ingrediente activo, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los especialistas en la técnica.
Para ejemplos, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton Pa., 19a Edición (1995). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener el 0,1%-95% de una combinación de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta ¡nvención, preferiblemente el 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la invención en una cantidad eficaz de forma sinérgica para tratar la enfermedad/afección del sujeto tratado. Un agonista selectivo del receptor EP4 de fórmula I o estrógeno o agonista/antagonista de estrógenos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una combinación de los mismos puede administrarse de forma continua de acuerdo con los procedimientos de la presente invención usando una formulación de liberación sostenida. Para propósitos de análisis, no de limitación, la mayoría de las realizaciones expuestas pueden agruparse en clases de acuerdo con el diseño y principio de funcionamiento. La primera clase de formas de dosificación de liberación sostenida descritas más adelante es sistemas de matriz, que incluyen aunque sin limitación 1) matrices no erosionables, comprimidos, multiparticulados, y sistemas basados en hidrogel; 2) sistemas de matriz erosionables, dispersables o disolubles hidrófilos, comprimidos y multiparticulados; y 3) sistemas de matriz revestidas. La segunda clase comprende sistemas de reserva donde la liberación del compuesto activo está modulada por una membrana, tales como cápsulas, y comprimidos o multiparticulados revestidos. La tercera clase comprende sistemas basados en osmosis tales como 1) comprimidos de bicapa revestidos; 2) núcleos de comprimido homogéneos revestidos; 3) multiparticulados revestidos; y 4) cápsulas osmóticas. La cuarta clase comprende sistemas hinchables donde el compuesto activo se libera por hinchamiento y extrusión de los componentes del núcleo a través de un pasadizo en un revestimiento o cubierta circundante o capa externa. Una primera clase incluye sistemas de matriz, en los que se disuelve, se embebe, o se dispersa un agonista selectivo del receptor EP4 de fórmula I o estrógeno o agonista/antagonista de estrógeno o una combinación de los mismos (en lo sucesivo mencionado como componente activo) en una matriz de otro material que sirve para retrasar la liberación del componente activo en un ambiente acuoso [por ejemplo, el fluido luminal del tracto gastrointestinal (Gl)]. Cuando el componente activo se disuelve, se embebe o se dispersa en una matriz de este tipo, la liberación del componente activo tiene lugar principalmente desde la superficie de la matriz. Por tanto, el componente activo se libera desde la superficie de un dispositivo que incorpora la matriz después de que se difunda a través de la matriz en el fluido circundante o cuando la superficie del dispositivo se disuelve o erosiona, exponiendo el componente activo. En algunas realizaciones, ambos mecanismos pueden funcionar de forma simultánea. Los sistemas de matriz pueden ser grandes, es decir, del tamaño de un comprimido (aproximadamente 1 cm), o pequeños (< 0,3 cm). El sistema puede ser unitario, puede estar dividido debido a que está compuesto por varias subunidades (por ejemplo, varios comprimidos que constituyen una única dosis) que se administran sustancialmente de forma simultánea, puede constar de varios comprimidos pequeños en una cápsula, o puede comprender una pluralidad de partículas, mencionado en este documento como un multiparticulado. Un multiparticulado puede tener numerosas aplicaciones de formulación. Por ejemplo, un multiparticulado puede usarse en forma de pequeñas perlas o en forma de polvo para rellenar una cubierta de cápsula, puede comprimirse en un comprimido, o puede usarse per se para mezclarlo con comida (por ejemplo, helado) para aumentar la palatabilidad, o en forma de sobre que puede dispersarse en un líquido, tal como zumo de frutas o agua. La multiplicidad de variables que afectan a la liberación del componente activo desde los dispositivos de matriz permite una gran flexibilidad en el diseño de dispositivos de diferentes materiales, tamaños y tiempos de liberación. Los comprimidos de matriz no erosionables que proporcionan liberación sostenida del componente activo pueden preparase con un componente activo y materiales insolubles en agua tales como ceras, celulosa, u otros polímeros insolubles en agua. Los materiales de matriz útiles para la fabricación de estas formas de dosificación incluyen celulosa microcristalina tal como Avicel® (FMC Corp., Philadelphia, PA), incluyendo clases de celulosa microcristalina a la que se han añadido aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa, ceras tales como parafina, aceites vegetales modificados, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas, y similares, así como polímeros tales como celulosa, esteres de celulosa, éteres de celulosa, poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo), copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poliestireno, y similares. Los aglutinantes solubles en agua o agentes modificadores de la liberación que pueden formularse opcionalmente en la matriz incluyen polímeros solubles en agua tales como hídroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, poli(?/-vinil-2-pirrolidinona) (PVP), poli(óxido de etileno) (PEO), poli(alcohol vinílico) (PVA), goma de xantano, carragenina, y otros materiales naturales y sintéticos similares. 5 Además, los materiales que funcionan como agentes modificantes de la liberación incluyen materiales solubles en agua tales como azúcares o sales. Los materiales solubles en agua preferidos incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, y manitol, así como HPC, HPMC, y PVP. Además, excipientes ácidos solubilizantes tales como ácidos orgánicos que incluyen, aunque sin 0 limitación, ácido málico, ácido cítrico, ácido eritórbico, ácido ascórbico ácido adípico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido aconítico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, y ácido aspártico y excipientes solubilizantes tales ~ . como bitartrato sódico y ciclodextrinas, se pueden incorporar en los comprimidos de matriz para aumentar la velocidad de liberación del 5 componente activo, aumentar la cantidad total de componente activo liberado, y aumentar potencialmente la absorción y por consiguiente la biodisponibilidad del componente activo, particularmente a partir de formulaciones de matriz que liberan el componente activo en un período de seis horas o más. Además de los componentes del sistema de matriz, el tamaño del 0 sistema de matriz puede afectar a la velocidad de liberación del componente activo; por lo tanto, un sistema de matriz grande tal como un comprimido tendrá, en general, una composición diferente de uno pequeño tal como un multiparticulado para conseguir perfiles de liberación similares. El efecto del tamaño del sistema de matriz en la cinética de liberación del componente 5 activo sigue un comportamiento de aumento bien conocido por los especialistas en la técnica. A modo de ilustración, la siguiente tabla muestra el coeficiente de difusión de un componente activo a través de la matriz necesario para conseguir un tiempo característico de liberación de 10 horas para sistemas de matriz de diferentes tamaños que liberan un componente activo por un mecanismo basado en difusión (en lugar de un mecanismo de erosión o en combinación con un mecanismo de erosión). radio (cm) coeficiente de difusión (cm2/segundo) 0,0025 (50 µm de diámetro) 1 ,7 x 10-10 0,1 (2 mm de diámetro) 3 x 10"7 0,5 (1 cm de diámetro) 7 x 10"6 La tabla anterior demuestra que los coeficientes de difusión necesarios para conseguir el tiempo de liberación característico diana pueden cambiar en órdenes de magnitud a medida que el tamaño deseado del dispositivo cambia. Son materiales de matriz que pueden usarse para proporcionar un coeficiente de difusión del componente activo en el extremo inferior de la escala de coeficiente de difusión, polímeros tales como acetato de celulosa. Por el contrario, son materiales en el extremo superior de la escala, materiales tales como polímeros que forman hidrogeles o una masa que se hincha de agua cuando se hidrata. La velocidad de difusión de cualquier dispositivo particular puede, por consiguiente adaptarse por el material o materiales seleccionados y la estructura de la matriz. Para propósitos de ilustración adicional, para obtener una matriz no erosionable de liberación sostenida en una partícula de aproximadamente 50 µm de diámetro, probablemente se requerirá un material de matriz de un polímero tal como acetato de celulosa o un material similar, tendiendo el material de matriz de difusión lenta a compensar las distancias cortas características de un tamaño de partícula pequeño. En contraste, para obtener liberación sostenida en un dispositivo grande (por ejemplo, 1 cm), probablemente se necesitará un material que sea más similar a un líquido (por ejemplo, un hidrogel o polímero soluble en agua) o con mayor porosidad. Para dispositivos de un tamaño intermedio, por ejemplo, aproximadamente 1 mm de diámetro, se puede emplear una composición de matriz de características intermedias. También se ha observado que el coeficiente de difusión eficaz de un componente activo en una matriz se puede aumentar hasta el valor deseado añadiendo plastificantes, poros, o aditivos que inducen poros, como se sabe en la técnica. También pueden usarse materiales de hidratación lenta para reducir de forma eficaz las velocidades de difusión de un componente activo, particularmente poco tiempo después de la administración. Además de cambiando el coeficiente de difusión eficaz, la velocidad de liberación se puede alterar también por la inclusión de formas salinas del componente activo más solubles (en relación con la forma de ácido libre o base libre) o excipientes tales como ácidos o bases que solubilizan el componente activo. Un sistema de matriz no erosionable de liberación sostenida adicional comprende un componente activo dispersado en una matriz de hidrogel. Esta realización difiere del comprimido de matriz hidrófila en que el hidrogel de esta realización no es un comprimido obtenido por compresión de un material granular soluble o erosionable, sino que es una red de polímeros monolíticos. Como se sabe en la técnica, un hidrogel es un polímero en red que se hincha de agua. Los hidrogeles pueden prepararse de diversas formas geométricas, tales como comprimidos encapsulados, comprimidos, y multiparticulados. Como ejemplo, los comprimidos pueden preparase por técnicas convencionales conteniendo del 10 al 80% de un polímero reticulable. Una vez formados los comprimidos, el polímero se puede reticular por un agente reticulante químico tal como glutaraldehído o por irradiación UV formando una matriz de hidrogel. Los hidrogeles son materiales preferidos para dispositivos de matriz porque pueden absorber o estar hechos para contener una gran fracción de volumen de agua, permitiendo de este modo la difusión del compuesto activo solvatado en la matriz. Los coeficientes de difusión de los compuestos activos en hidrogeles son característicamente altos, y para geles que se hinchan mucho de agua, el coeficiente de difusión del compuesto activo en el gel se puede acercar al valor en agua pura. Este alto coeficiente de difusión permite velocidades de liberación prácticas a partir de dispositivos relativamente grandes (es decir, no es necesario formar micropartículas). Aunque los dispositivos de hidrogel pueden prepararse, cargarse con un componente activo, almacenarse, dispensarse y dosificarse en el estado completamente hidratado, se prefiere que se almacenen, dispensen, y dosifiquen en un estado seco. Además de estabilidad y conveniencia, la dosificación en el estado seco de dispositivos de-tiidrogel puede proporcionar buenas cinética de liberación del componente activo debido al transporte Caso II (es decir, la combinación de hinchamiento del hidrogel y difusión del compuesto activo a través del hidrogel hinchado). Los materiales preferidos para formar hidrogeles incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato calcico, y poli(óxido de etileno). Son especialmente preferidos poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(?/-vinil-2-pirrolidinona), poli(alcohol vinílico) y sus copolímeros entre ellos y con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo, y similares. También se prefieren poliuretanos hidrófilos conteniendo grandes bloques de poli(óxido de etileno). Otros materiales preferidos incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros, que pueden formarse por polimerización por condensación o por adición, los componentes de los cuales pueden comprender monómeros hidrófilos e hidrófobos tales como los recién enumerados. Los comprimidos de matriz no erosionable se pueden preparar por procedimientos de formación de comprimidos habituales en la industria farmacéutica. Las realizaciones preferidas de comprimidos de matriz no erosiopable contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 80% de componente activo, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50% de materiales de matriz insolubles tales como celulosa, acetato de celulosa, o etilcelulosa, y opcionalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 85% de plastificantes, formadores de poros o excipientes solubilizantes, y opcionalmente de aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 2% de un lubricante de formación de comprimidos, tal como estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, estearato de cinc, estearato calcico, ácido esteárico, polietilenglicol-8000, talco, o mezclas de estearato de magnesio- con lauril sulfato sódico. Estos materiales pueden mezclarse, granularse, y comprimirse usando una diversidad de equipos habituales en la industria farmacéutica. Un multiparticulado de matriz no erosionable comprende una pluralidad de partículas que contienen componente activo, comprendiendo cada partícula una mezcla de componente activo con uno o más excipientes seleccionados para formar una matriz capaz de limitar la velocidad de disolución del componente activo en un medio acuoso. Los materiales de matriz útiles para esta realización son generalmente materiales insolubles en agua tales como triglicéridos, ceras, celulosa, u otros polímeros insolubles en agua. Si se necesita, los materiales de matriz pueden formularse opcionalmente con materiales solubles en agua que pueden usarse como aglutinantes o agentes modificadores de la permeabilidad. Los materiales de matriz útiles para la fabricación de estas formas de dosificación incluyen celulosa microcristalina tal como Avicel® (FMC Corp., Philadelphia, PA), incluyendo clases de celulosa microcristalina a la que se han añadido aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa, ceras tales como parafina, aceites vegetales modificados, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas, y similares, así como polímeros sintéticos tales como poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo), copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poliestireno, y similares. Los agentes modificadores de la liberación solubles en agua que pueden formularse opcionalmente en la matriz incluyen polímeros solubles en agua tales como HPC, HPMC, metilcelulosa, PVP, PEO, PVA, goma de xantano, carragenina, y otros materiales naturales y sintéticos similares. Además, los materiales que funcionan como agentes modificadores de la liberación incluyen materiales solubles en agua tales como azúcares o sales. Los materiales solubles en agua preferidos incluyen -.-' lactosa, sacarosa, glucosa, y manitol, así como HPC, HPMC, y PVP. Además, cualquiera de los ácidos o excipientes solubilizantes mencionados previamente puede incorporarse en multiparticulados de matriz para aumentar la velocidad de liberación del componente activo, aumentar la cantidad total del componente activo liberado, y aumentar potencialmente la absorción y por consiguiente la biodisponibilidad del componente activo, particularmente a partir de formulaciones de matriz que liberan el componente activo en un período de seis horas o más. Un procedimiento preferido para fabricar multiparticulados de matriz es el procedimiento de extrusión/esferonización. Para este procedimiento, el componente activo se concentra en humedad con un aglutinante, se extrude a través de una placa perforada o una boquilla, y se coloca en un disco rotatorio. El producto de extrusión de manera ideal se rompe en pedazos, que se redondean a esferas, esferoides, o bastones redondeados en la placa rotatoria. Un procedimiento y composición preferidos para este procedimiento implica usar agua para concentrar en humedad una mezcla que comprende de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 99% de celulosa microcristalina mezclada con, proporcionalmente, de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 1% de componente activo. Un procedimiento preferido para fabricar multipartículados de matriz es el procedimiento de granulación rotatoria. Para este procedimiento el componente activo y excipientes tales como celulosa microcristalina se colocan en un cuenco rotor en un procesador de lecho fluido. El compuesto activo y el excipiente se fluidifican, mientras se pulveriza una solución que une el compuesto activo y excipientes entre sí en granulos o multiparticulados. La solución pulverizada en el lecho fluido puede ser agua o soluciones o suspensiones acuosas de aglutinantes tales como polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa. Una composición preferida para este procedimiento puede comprender de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 80% de componente activo, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60% de celulosa microcristalina, y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 25% de aglutinante. Otro procedimiento preferido para la fabricación de multiparticulados de matriz implica revestir el componente activo, excipientes formadores de matriz y, si se desea, excipientes modificadores de la liberación o solubilizantes sobre núcleos de siembra tales como núcleos de siembra de azúcar conocidos como non pareils. Dichos revestimientos pueden aplicarse por muchos procedimientos conocidos en la industria farmacéutica, tal como revestimiento por pulverización en un revestidor de lecho fluido, secado por pulverización, y procedimientos de granulación tal como granulación en lecho fluido o rotatoria. Los revestimientos se pueden aplicar a partir de soluciones o suspensiones acuosas, orgánicas o fundidas.
Otro procedimiento preferido para fabricar multiparticulados de matriz es la preparación de granulos de cera mediante un procedimiento de congelación en estado fundido. En este procedimiento, una cantidad deseada de componente activo se agita con cera líquida para formar una mezcla homogénea, que se enfría y después se fuerza a través de un tamiz para formar granulos. Como alternativa, la mezcla homogénea se puede suministrar a un disco giratorio donde la mezcla se deshace en gotas según se desprende de los bordes del disco por rotación. Estas gotas después se enfrían y solidifican antes de caer en una cámara de recolección. Los materiales de matriz preferidos son sustancias céreas. Son especialmente preferidos aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, cera microcristalina, cera carnauba y alcohol estearílico. Otro procedimiento preferido para fabricar multiparticulados de matriz implica el uso de un disolvente orgánico para ayudar a mezclar el componente activo con el material de matriz. Esta técnica puede usarse cuando se desea utilizar un material de matriz con un punto de fusión inadecuadamente alto que, si el material se emplease en estado fundido, causaría la descomposición del compuesto activo o del material de la matriz, o provocaría una viscosidad en estado fundido inaceptable, impidiendo de este modo la mezcla del componente activo con el material de matriz. El componente activo y el material de matriz pueden combinarse con una cantidad moderada de disolvente para formar una pasta, y después se fuerza a través de un tamiz para formar granulos a partir de los cuales se elimina el disolvente. Como alternativa, el componente activo y el material de matriz se pueden combinar con suficiente disolvente para disolver completamente el material de matriz y la solución resultante (que puede contener partículas sólidas de compuesto activo) se seca por pulverización para formar la forma de dosificación particulada. Esta técnica se prefiere cuando el material de matriz es un polímero sintético de alto peso molecular tal como éter de celulosa o éster de celulosa. Los disolventes típicamente empleados para el procedimiento incluyen acetona, etanol, ¡sopropanol, acetato de etilo y mezclas de dos o más. Otro procedimiento para la fabricación de multiparticuládos de matriz implica usar una solución o suspensión acuosa del componente activo y los materiales formadores de matriz. La solución o suspensión puede después secarse por pulverización o pulverizarse o gotearse en un baño de inactivación o a través de una cámara de luz para iniciar la reticulación de los materiales de matriz y solidificar las gotas. De esta forma se pueden preparar matrices a partir de látex (por ejemplo, etilcelulosa dispersada con un plastificador tal como ácido oleico o con un disolvente volátil miscible en agua tal como acetona o etanol) por técnicas de secado por pulverización. De esta forma también se pueden preparar matrices por reticulación de un polímero o goma soluble en agua. Por ejemplo, se puede reticular alginato sódico por pulverización en una solución que contenga sales de calcio solubles, se puede reticular poli(alcohol vinílico) por pulverización en una solución que contenga glutaraldehído y se pueden entrecruzar di y triacrilatos por irradiación UV. Una vez formados los multiparticulados de matriz de componente activo pueden mezclarse con excipientes compresibles tales como lactosa, manitol, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y similares y la mezcla puede comprimirse para formar un comprimido. También pueden emplearse de forma útil disgregantes tales como el almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, o poli(vinil pirrolidona) reticulada. Los comprimidos preparados por este procedimiento se disgregan cuando se colocan en un medio acuoso (como el tracto Gl), exponiendo de este modo la matriz multiparticulada, que libera el componente activo. Los multiparticulados de matriz de componente activo también pueden cargarse en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura. Los multiparticulados también pueden dosificarse directamente en forma de un sobre que se mezcla con agua u otra bebida adecuada, o puede espolvorearse directamente sobre comida. Otra realización de un sistema de matriz tiene forma de un comprimido de matriz hidrófila que contiene un componente activo que finalmente se disuelve o dispersa en agua y una cantidad de polímero hidrófilo suficiente para proporcionar un grado útil de control sobre la liberación del componente activo. El componente activo puede liberarse a partir de dichas matrices por difusión, erosión o disolución de la matriz, o una combinación de estos mecanismos. Los polímeros hidrófilos útiles para formar una matriz hidrófila incluyen HPMC, HPC, hidroxiletilcelulosa (HEC), PEO, PVA, poli(ácido acrílico), goma de xantano, carbómero, carragenina y zooglano. Un material preferido es HPMC. También se pueden emplear otros polímeros hidrófilos similares. En la práctica, el material hidrófilo se hincha, y finalmente se disuelve o se dispersa en agua. La velocidad de liberación del componente activo a partir de formulaciones de matriz hidrófila puede controlarse por la cantidad y peso molecular del polímero hidrófilo empleado. En general, usando una cantidad mayor de polímero hidrófilo disminuye la velocidad de liberación, así como usando un polímero de peso molecular más elevado. Usar un polímero de menor peso molecular aumenta la velocidad de liberación. La velocidad de liberación también puede controlarse por el uso de aditivos solubles en agua tales como azúcares, sales o polímeros solubles. Son ejemplos de estos aditivos azúcares tales como lactosa, sacarosa, o manitol, sales tales como NaCI, KCl, NaHCO3 y polímeros solubles en agua tales como PVP, HPC o HMPC o metilcelulosa de bajo peso molecular. En general, aumentar la fracción de material soluble en la formulación aumenta la velocidad de liberación. Además, cualquiera de los excipientes ácidos solubilizantes previamente mencionados puede incorporarse en los comprimidos de matriz para aumentar la velocidad de liberación del componente activo, aumentar la cantidad total de componente activo liberado, y aumentar potencialmente la absorción y por consiguiente la biodisponibilidad de componente activo, particularmente a partir de formulaciones de matriz que liberan componente activo durante un periodo de seis horas o más. Un comprimido de matriz hidrófila típicamente comprende de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90% en peso de componente activo y de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 10% en peso de polímero. Un comprimido de matriz hidrófila preferido comprende, en peso, de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 80% de componente activo, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% de HPMC, de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 55% de lactosa o manitol, de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 15% de PVP, de aproximadamente el 0% a aproximadamente 20% de celulosa microcristalina, y de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 2% de estearato de magnesio. También pueden utilizarse mezclas de polímeros y/o gomas para preparar sistemas de matriz hidrófila. Por ejemplo, gomas de homopolisacárido tales como galactomananos (por ejemplo, goma de semilla de algarrobo o goma guar) mezcladas con gomas de heteropolisacáridos (por ejemplo, goma de xantano o sus derivados) pueden proporcionar un efecto sinérgico que durante el funcionamiento proporciona matrices de formación más rápida y más rígidas para la liberación de compuesto activo (Véanse, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos 5.455.046 y 5.512.297). Opcionalmente, se pueden añadir agentes de reticulación tales como sales calcicas para mejorar las propiedades de la matriz. También pueden prepararse formulaciones de matriz hidrófila que finalmente se disuelven o dispersan en forma de multiparticulados. Los multiparticulados de matriz hidrófila pueden fabricarse por las técnicas descritas previamente para multiparticulados de matriz no erosionable. Los procedimientos preferidos para su fabricación son disponer en capas el componente activo, un material de matriz hidrófila y, si se desea, agentes modificadores de la liberación sobre núcleos de siembra (por ejemplo, non pareils) mediante un procedimiento de revestimiento por pulverización o formar multiparticulados por granulación, tal como por granulación rotatoria del componente activo, material de matriz hidrófila y, si se desea, agentes modificadores de la- liberación. Los sistemas de matriz como una clase, a menudo muestran una liberación no constante del compuesto activo a partir de la matriz. Este resultado puede ser consecuencia del mecanismo de difusión de la liberación del compuesto activo, y pueden usarse modificaciones de la geometría de la forma de dosificación y/o revestimiento o revestimiento parcial de la forma de dosificación para hacer de manera ventajosa que la velocidad de liberación del compuesto activo sea más constante como se detalla a continuación. En otra realización, un comprimido de matriz de componente activo se reviste con un revestimiento impermeable, y se proporciona un orificio (por ejemplo, un agujero circular o una abertura rectangular) por el que el contenido del comprimido se expone al tracto Gl acuoso. Estas realizaciones se encuentran en la línea de las presentadas en el documento U.S. 4.792.448 para Ranade, y como se describe por Hansson y col., J. Pharm. Sci., 77 (1988) 322-324. La abertura es típicamente de un tamaño tal que el área del componente activo subyacente expuesta constituye menos de aproximadamente el 40% del área superficial del dispositivo, preferentemente menos de aproximadamente el 15%. En otra realización, un comprimido de matriz de componente activo se reviste con un material impermeable en parte de su superficie, por ejemplo, en una o ambas caras del comprimido, o en la superficie radial del comprimido. En otra realización, un comprimido de matriz de componente activo se reviste con material impermeable y se produce una abertura para el transporte del compuesto activo taladrando un agujero a través del revestimiento. El agujero puede hacerse sólo a través del revestimiento, o puede prolongarse en forma de un pasadizo en el comprimido. En otra realización, un comprimido de matriz de compuesto activo se reviste con un material impermeable y se produce un pasadizo para el transporte del compuesto activo taladrando un pasadizo a través de todo el comprimido. En otra realización, un comprimido de matriz de componente activo se reviste con un material impermeable y se producen uno o más pasadizos para el transporte de compuesto activo retirando una o más tiras del revestimiento impermeable o cortando una o más hendiduras a través del revestimiento, preferiblemente en la superficie radial o en el borde del comprimido. En otra realización, a un comprimido de matriz de componente activo se le da forma de cono y se reviste completamente con un material impermeable. Se produce un pasadizo para el transporte del compuesto activo cortando la punta del cono. En otra realización, a un comprimido de matriz de componente activo se le da forma de hemisferio y se reviste completamente con un material impermeable. Se produce un pasadizo para el trasporte de compuesto activo taladrando un agujero en el centro de la cara plana del hemisferio. En otra realización, a un comprimido de matriz de componente activo se le da forma de medio cilindro y se reviste completamente con material impermeable. Se produce un pasadizo para el transporte del compuesto activo cortando una hendidura a través de (o retirando una tira) del revestimiento impermeable a lo largo del eje del medio cilindro a lo largo de la línea central de la cara plana del medio cilindro. Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden producirse de forma equivalente modificaciones geométricas a las realizaciones descritas anteriormente por más de un procedimiento. Por "material impermeable" se entiende un material que tiene suficiente espesor e impermeabilidad al componente activo tal que la mayor parte del componente activo se libera a través del pasadizo en lugar de a través del "material impermeable" durante el periodo de tiempo de la liberación pretendida de compuesto activo. Dicho revestimiento puede obtenerse seleccionando un material de revestimiento con un coeficiente de difusión suficientemente bajo para el componente activo y aplicándolo con el espesor suficiente. Los materiales para formar el revestimiento impermeable de estas realizaciones incluyen substancialmente todos los materiales en los que el coeficiente de difusión del componente activo es menor que aproximadamente 10"7cm2/segundo. Debe observarse que el coeficiente de difusión anterior puede ser ampliamente suficiente para permitir la liberación de componente activo a partir de un dispositivo de matriz., como se ha analizado anteriormente. Sin embargo, para un dispositivo del tipo que se está analizando al que se le ha proporcionado una abertura o pasadizo macroscópico, un material con este coeficiente de difusión es impermeable de forma eficaz para el componente activo en relación con el transporte del componente activo a través del pasadizo. Los materiales de revestimiento preferidos incluyen polímeros formadores de películas y ceras. Son especialmente preferidos polímeros termoplásticos, tales como poli(acetato de etilen-co-vinilo), poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa y acetato de celulosa. Estos materiales muestran la baja velocidad de permeación deseada de componente activo cuando se aplican como revestimientos de espesores mayores de aproximadamente 100 µm. Una segunda clase de formas de dosificación de liberación sostenida de componente activo de la presente invención incluye sistemas moderados por membrana o de reserva tales como cápsulas, comprimidos o multiparticulados revestidos con membrana basados en difusión. Cápsulas, comprimidos y multiparticulados pueden ser todos sistemas de reserva, tales como revestidos con membrana basados en difusión. En esta clase, se rodea una reserva de componente activo por una membrana de limitación, de velocidad. El componente activo atraviesa la membrana por mecanismos de transporte de masa bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, disolución en la membrana seguido de difusión a través de la membrana o difusión a través de poros cargados de líquido dentro de la membrana. Estas formas de dosificación con sistema de reserva individuales pueden ser grandes, como en el caso de un comprimido que contenga una sola reserva de gran tamaño, o multiparticulados, como en el caso de una cápsula que contenga una pluralidad de partículas de reserva, cada una revestida individualmente por una membrana. El revestimiento puede ser no poroso, pero permeable al componente activo (por ejemplo, el componente activo puede difundir directamente a través de la membrana), o puede ser poroso. Los revestimientos de liberación sostenida, como se sabe en la técnica, pueden emplearse para fabricar la membrana, especialmente revestimientos de polímeros, tales como éster o éter de celulosa, un polímero acrílico, o una mezcla de polímeros. Los materiales preferidos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa. El polímero se puede aplicar en forma de una solución en un disolvente orgánico o en forma de una dispersión acuosa o látex. La operación de revestimiento puede realizarse en un equipo convencional tal como un revestidor de lecho fluido, un revestidor Wurster, o un revestidor de lecho rotatorio. Si se desea, la permeabilidad del revestimiento puede ajustarse mezclando dos o más materiales. Un procedimiento particularmente útil para adaptar la porosidad del revestimiento comprende añadir una cantidad predeterminada de un material soluble en agua finamente dividido, tal como azúcares o sales o polímeros solubles en agua a una solución o dispersión (por-ejemplo, un látex acuoso) del polímero formador de membrana a usar. Cuando la forma de dosificación se ingiere en el medio acuoso del tracto Gl, estos aditivos de membrana solubles en agua se lixivian fuera de la membrana, dejando poros que facilitan la liberación del compuesto activo. El revestimiento de membrana también puede modificarse por la adición de plastificantes, como se sabe en la técnica. Una variación particularmente útil del procedimiento para la aplicación de un revestimiento de membrana comprende disolver el polímero de revestimiento en una mezcla de disolventes elegidos de forma que, a medida que el revestimiento se seca, tiene lugar una inversión de fase en la solución de revestimiento aplicada, que produce una membrana con estructura porosa. Se dan numerosos ejemplos de este tipo de sistema de revestimiento en la Patente de Estados Unidos 5.612.059. La morfología de la membrana no es de importancia crítica siempre que las características de permeabilidad enumeradas en este documente se cumplan. Sin embargo, diseños de membrana específicos tendrán restricciones en la morfología de la membrana para conseguir la permeabilidad deseada. La membrana puede ser amorfa o cristalina. Puede tener cualquier categoría de morfología producida por cualquier procedimiento particular y puede ser, por ejemplo, una membrana polimerizada de forma interfacial (que comprende una delgada piel limitante de la velocidad en un soporte poroso), una membrana hidrófila porosa, una membrana hidrófoba porosa, una membrana de hidrogel, una membrana iónica, y otros diseños de membrana similares que se caracterizan por una permeabilidad controlada al componente activo. Una realización útil de sistema de reserva es una cápsula que tiene una cubierta que comprende el material de la membrana limitante de la velocidad, incluyendo cualquiera . de los materiales de membrana analizados previamente, y cargada con una composición de componente activo. Una ventaja particular de esta configuración es que la cápsula puede prepararse independientemente de la composición de compuesto activo, por tanto las condiciones del procedimiento que afectarían negativamente al compuesto activo se pueden utilizar para preparar la cápsula. Una realización preferida es una cápsula que tiene una cubierta hecha de un polímero poroso o permeable, preparado por un procedimiento de formación térmico. Una realización especialmente preferida es una cubierta de cápsula en forma de membrana asimétrica, es decir, una membrana que tiene una delgada región densa sobre una superficie, y la mayoría de su espesor está constituido por un material poroso altamente permeable. Un procedimiento preferido para la preparación de cápsulas de membrana asimétrica comprende una inversión de fase con intercambio de disolvente, en el que una solución de polímero, revestido en un molde en forma de cápsula, se induce a la separación de fase intercambiando el disolvente por un no disolvente miscible. Se describen ejemplos de membranas asimétricas útiles en esta invención en las Patentes de Estados Unidos 5.698.220 y 5.612.059. Los comprimidos también pueden ser sistemas de reserva. Se pueden hacer núcleos de comprimidos que contengan el componente activo por una diversidad de técnicas convencionales en la industria farmacéutica. Estos núcleos pueden revestirse con un revestimiento de control de la velocidad como se ha descrito anteriormente, lo que permite que el componente activo en la reserva (núcleo del comprimido) se difunda a través del revestimiento a la velocidad deseada. Otra realización de sistemas de reserva comprende un multiparticulado en el que cada partícula está revestida con un polímero diseñado para producir liberación sostenida de componente activo. Cada una de las partículas del multiparticulado comprende componente activo y uno o más excipientes, según sea necesario, para la fabricación y el rendimiento. El tamaño de las partículas individuales, como se ha mencionado previamente, está generalmente entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 3 mm, aunque perlas de un tamaño fuera de este intervalo también pueden ser útiles. En general, las perlas comprenden el componente activo y uno o más aglutinantes. Dado que generalmente es deseable producir formas de dosificación que sean pequeñas y fáciles de tragar, se prefieren perlas que contengan una gran fracción de componente activo en relación a los excipientes. Los aglutinantes útiles en la fabricación de estas perlas incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®, FMC Corp.), HPC, HPMC, y materiales relacionados o combinaciones de los mismos. En general, los aglutinantes que son útiles en granulación y formación de comprimidos, tales como almidón, almidón pregelatinizado, y PVP pueden también usarse para formar multiparticulados. Los multiparticulados con sistema de reserva de componente activo pueden prepararse usando técnicas conocidas por los especialistas en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, las técnicas de extrusión y esferonización, granulación húmeda, granulación en lecho fluido, congelación en estado fundido, y granulación en lecho rotatorio. Además, las perlas pueden prepararse también aplicando la composición de componente activo (componente activo más excipientes) sobre un núcleo de siembra (tal como una semilla non pareil) por una técnica de estratificado de compuesto activo _ tal como revestimiento con polvo o por aplicación de la composición de componente activo pulverizando una solución o dispersión de componente activo en una solución aglutinante apropiada sobre núcleos de siembra en un lecho fluidizado tal como un revestidor Wurster o un procesador rotatorio. Un ejemplo de una composición y procedimiento adecuados es pulverizar una dispersión de una composición de componente activo/hidroxipropilcelulosa en agua. Un procedimiento preferido para fabricar los núcleos multiparticulados de esta realización es el procedimiento de extrusión/esferonización, como se ha analizado previamente para multiparticulados de matriz. Un procedimiento y una composición preferidos para este procedimiento implica usar agua para concentrar en húmedo una mezcla de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 99% de celulosa microcristalina con, proporcionalmente, aproximadamente el 95 a aproximadamente el 1 % del componente activo. Se prefiere especialmente el uso de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 50% de celulosa microcristalina con, proporcionalmente, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50% de componente activo. Un procedimiento preferido para preparar núcleos de multiparticulados de esta realización es el procedimiento de granulación rotatoria, como se ha analizado previamente para multiparticulados de matriz. Otro procedimiento preferido para preparar núcleos de multiparticulados de esta realización es el procedimiento de congelación en estado fundido, como se ha analizado previamente para multiparticulados de matriz. Otro procedimiento preferido para preparar núcleos de multiparticulados de esta realización es el procedimiento de revestir los núcleos de siembra con componente activo y opcionalmente otros excipientes, como se ha analizado previamente para multiparticulados de matriz. Un revestimiento de liberación sostenida como se conoce en la técnica, especialmente revestimientos poliméricos puede emplearse para fabricar la membrana, como se ha analizado previamente para sistemas de reserva. Los materiales de revestimiento poliméricos, equipo y procedimientos -de revestimiento adecuados y preferidos también incluyen aquellos previamente analizados. La velocidad de liberación del componente activo a partir de los multiparticulados revestidos puede también controlarse por factores tales como la composición y contenido de aglutinantes del núcleo que contiene el compuesto activo, el espesor y permeabilidad del revestimiento, y la proporción superficie-a-volumen de los multiparticulados. Se apreciará por los especialistas en la técnica que aumentando el espesor del revestimiento disminuirá la velocidad de liberación, mientras que si se aumenta la permeabilidad del revestimiento o la proporción superficie-a-volumen de los multiparticulados, aumentará la velocidad de liberación. Si se desea, la permeabilidad del revestimiento puede ajustarse mezclando dos o más materiales. Una serie de revestimientos útil comprende mezclas de polímeros insolubles en agua y solubles en agua, por ejemplo, etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, respectivamente. Una modificación particularmente útil para el revestimiento es la adición de material soluble en agua finamente dividido, tal como azúcares o sales. Cuando se colocan en un medio acuoso, estos aditivos de membrana solubles en agua se lixivian fuera de la membrana, dejando poros que facilitan el suministro del compuesto activo. El revestimiento de membrana puede modificarse también por la adición de plastificantes, como se sabe por los expertos en la técnica. Una variación particularmente útil del revestimiento de membrana utiliza una mezcla de disolventes elegidos de forma que a medida que el revestimiento se seca, tiene lugar una inversión de fase en la solución de revestimiento aplicada, produciendo una membrana con estructura porosa. Una realización preferida es un multiparticulado con núcleos que comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% de componente activo y de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 70% de uno o más de los siguientes: celulosa microcristalina, lactosa, manitol, behenato de glicerilo, alcohol estearílico, cera microcristalina, PVP, HPC y HPMC. Los núcleos individuales se revisten con una dispersión acuosa de etilcelulosa, que se seca para formar una película continua, o una película de acetato de celulosa que contiene PEG, sorbitol o glicerol como agente modificador de la liberación. Una tercera clase de formas de dosificación con liberación sostenida de compuesto activo incluye los dispositivos de suministro osmótico o "bombas osmóticas" como se conocen en la técnica. Las bombas osmóticas comprenden un núcleo que contiene una composición osmóticamente eficaz rodeada por una membrana semipermeable. El término "semipermeable" en este contexto significa que el agua puede pasar a través de la membrana, pero los solutos disueltos en el núcleo penetran a través de la membrana a una velocidad significativamente más lenta que el agua. Durante su uso, cuando se coloca en un ambiente acuoso, el dispositivo absorbe agua debido a la actividad osmótica de la composición del núcleo. A causa de la naturaleza semipermeable de la membrana envolvente, los contenidos del dispositivo (incluyendo el compuesto activo y cualquier excipiente) no pueden pasar a través de las regiones no porosas de la membrana y la presión osmótica los conduce a abandonar el dispositivo a través de una abertura o pasadizo prefabricados en la forma de dosificación o, alternativamente, formados in situ en el tracto Gl al romperse puntos débiles incorporados intencionadamente en el revestimiento bajo la influencia de la presión osmótica o, alternativamente, formados in situ en el tracto Gl por disolución y retirada de agentes de porosidad solubles en agua incorporados en el revestimiento. La composición osmóticamente eficaz incluye especies solubles en agua que generan una presión osmótica coloidal, y polímeros que se hinchan de agua. El componente activo (si es altamente soluble en agua) puede ser por sí mismo un componente osmóticamente eficaz de la mezcla. La composición de compuesto activo puede separarse de los componentes osmóticamente eficaces por un tabique móvil o pistón. Los materiales útiles para la formación de la membrana semipermeable incluyen poliamidas, poliésteres y derivados de celulosa. Se prefieren éteres y esteres de celulosa. Se prefieren especialmente acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa y etilcelulosa. Los materiales especialmente útiles incluyen aquellos que forman espontáneamente uno o más pasadizos de salida durante la fabricación o cuando se colocan en un medio de uso. Estos materiales preferidos comprenden polímeros porosos, los poros de los cuales se forman por inversión de fase durante la fabricación, como se describe a continuación, o por disolución de un componente soluble en agua presente en la membrana. Una clase de materiales que tiene utilidad particular para formar membranas semipermeables para su uso en dispositivos de suministro osmótico es la de polímeros hidrófobos porosos o películas permeables al vapor, como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.827.538. Estos materiales son altamente permeables al agua, pero altamente impermeables a solutos disueltos en agua. Estos materiales deben su alta permeabilidad al agua a la presencia de numerosos poros microscópicos (es decir, poros mucho más grandes que dimensiones moleculares). A pesar de su porosidad, estos materiales son impermeables a moléculas en solución acuosa ya que el agua líquida no moja los poros. El agua en fase vapor es fácilmente capaz de pasar a través de las membranas preparadas con estos materiales. Tales membranas también se conocen como membranas permeables al vapor. Una realización preferida de esta clase de dispositivos de suministro osmótico consiste en un comprimido de bicapa revestido. El revestimiento de dicho comprimido comprende una membrana permeable al agua pero sustancialmente impermeable al componente activo y los excipientes contenidos en el mismo. El revestimiento contiene uno o más pasadizos de salida en comunicación con la capa que contiene el componente activo para el suministro del componente activo. El núcleo del comprimido consta de dos capas: una capa que contiene la composición del componente activo (incluyendo agentes osmóticos opcionales y polímeros hidrófilos solubles en agua) y otra capa que consta de un material que se hincha de agua, con o sin agentes osmóticos adicionales. Cuando se coloca en un medio acuoso, el comprimido absorbe agua a través de la membrana, provocando que la composición de componente activo forme una composición acuosa distribuible, y provocando que la capa hinchable se expanda y se empuje contra la composición de componente activo, forzando la salida de la composición de componente activo a través del pasadizo de salida. La composición de componente activo puede hincharse ayudando a forzar la salida del compuesto activo por el pasadizo de salida. El componente activo puede suministrarse a partir de este tipo de sistema de suministro disuelto o dispersado en la composición forzada a salir a través de pasadizo de salida. Los materiales que son útiles para formar la composición de componente activo, además del propio componente activo, incluyen HPMC, PEO y PVP y otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, se pueden añadir agentes osmóticos tales como azúcares o sales, especialmente sacarosa, lactosa, manitol o bitartrato sódico. Los materiales que son útiles para formar la capa que se hincha incluyen carboximetilcelulosa sódica, poli(óxido de etileno), poli(ácido acrílico), poli(acrilato sódico), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y otros materiales hidrófilos de alto peso molecular. Además, se pueden añadir agentes osmóticos tales como azúcares o sales. Son particularmente útiles poli(óxidos de etileno) que tienen un peso molecular entre aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 7.500.000. Son materiales que son útiles para formar el revestimiento esteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Se prefiere acetato de celulosa y etilcelulosa y opcionalmente con PEG incluido como componente modificador de la permeabilidad. El pasadizo de salida debe localizarse en el lado del comprimido que contiene la composición de componente activo. Puede haber más de un pasadizo de salida. El pasadizo de salida puede producirse por un medio mecánico o por taladro con láser, o creando una región difícil de revestir sobre el comprimido usando una herramienta especial durante la compresión del comprimido, o por otros medios. Los sistemas osmóticos también pueden prepararse con un núcleo homogéneo rodeado de un revestimiento de membrana semipermeable. El compuesto activo puede incorporarse en un núcleo de comprimido que también contenga otros excipientes que proporcionen suficiente fuerza de propulsión osmótica y opcionalmente excipientes solubilizantes tales como ácidos. Un revestimiento de membrana semipermeable puede aplicarse mediante técnicas de revestimiento de comprimidos convencionales, tal como usando un revestidor de recipiente. Después se puede formar un pasadizo de suministro de compuesto activo en este revestimiento taladrando un agujero en el revestimiento, usando un láser u otro medio mecánico. Como alternativa, el pasadizo puede formarse fracturando una parte del revestimiento o creando una región en el comprimido que sea difícil de revestir, como se ha descrito anteriormente. El núcleo puede constar de uno o más compuestos farmacéuticamente activos, compuestos solubles en agua para inducir osmosis, agentes solubilizantes que no se hinchan, agentes con efecto de mecha (solubles o insolubles en agua) que no se hinchan, polímeros hidrófilos que se hinchan, aglutinantes y lubricantes. El agente osmóticamente activo (soluble en agua) es típicamente un alcohol de azúcar tal como manitol o sorbitol, o azúcares en combinación con polisacáridos tales como dextrosa y maltosa, o una sal iónica fisiológicamente tolerable que sea compatible con los otros componentes tal como cloruro sódico o potásico. Otro agente osmótico es urea. Son ejemplos de compuestos solubles en agua para inducir la osmosis: sales inorgánicas tales como cloruro de magnesio o sulfato de magnesio, cloruro de litio, sodio o potasio, hidrogenofosfato o dihidrogenofosfato de litio, sodio o potasio, sales de ácidos orgánicos tales como acetato sódico o potásico, succinato de magnesio, benzoato sódico, citrato sódico o ascorbato sódico, carbohidratos tales como sorbitol o manitol (hexita), arabinosa, dextrosa, ribosa o xilosa (pentoseno), glucosa, fructosa, galactosa o mañosa (hexoseno), sacarosa, maltosa o lactosa (disacáridos) o rafinosa (trisacáridos); aminoácidos solubles en agua tales como glicina, leucina, alanina o metionina, urea y semejantes, y mezclas de los mismos. Estos excipientes solubles en agua pueden estar presentes en el núcleo en cantidades en peso de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 45%, en base al peso total del sistema terapéutico. Los agentes solubilizantes que no se hinchan incluyen (a) agentes que inhiben la formación de cristales del agente activo o actúan de otra forma mediante-formación de complejos con el mismo; (b) tensioactivos formadores de micelas de alto HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo), particularmente tensioactivos no iónicos y/o aniónicos; (c) esteres de citrato; y combinaciones de los mismos, particularmente combinaciones de agentes formadores de complejos y tensioactivos aniónicos. Los ejemplos de agentes que inhiben la formación de cristales del agente activo o actúan de otra forma formando complejos con el mismo incluyen polivinilpirrolidona, polietilenglicol (particularmente PEG 8000), ciclodextrinas y ciclodextrinas modificadas. Los ejemplos de tensioactivos formadores de micelas con alto HLB incluyen Tween 20, Tween 60, Tween 80, tensioactivos que contienen polioxietileno o polietileno u otros tensioactivos aniónicos de cadena larga, particularmente lauril sulfato sódico. Son ejemplos de derivados de éster de citrato preferidos alquil esteres, particularmente cítrato de trietilo. Combinaciones de estos que son particularmente preferidas son polivinilpirrolidona con lauril sulfato sódico y polietilenglicol con lauril sulfato sódico.
Se usan agentes con efecto de mecha (humectantes) que no se hinchan para crear canales o poros en el núcleo del comprimido. Esto facilita ia canalización de agua hasta el núcleo por fisisorción. Los agentes con efecto de mecha preferidos no se hinchan de manera apreciable. Estos materiales pueden ser materiales solubles en agua o insolubles en agua. Los materiales solubles en agua adecuados para actuar como agentes con efecto de mecha (humectantes) incluyen compuestos con actividad superficial, es decir, tensioactivos, por ejemplo, tensioactivos aniónicos de tipo alquilsulfato tales como lauril sulfato, n-tetradecilsulfato, p-hexadecilsulfato o p-octadecilsulfato sódico, potásico o de magnesio; de tipo sulfato de alquil éter, por ejemplo, n-dodeciloxietilsulfato, 7-tetradeciloxietilsulfato, 7-hexadeciloxietilsulfato o n-octadeciloxietilsulfato sódico, potásico o de magnesio; o de tipo alquilsulfonato, por ejemplo, n-dodecanosulfonato, /7-tetradecanosulfonato, n-hexadecanosulfonato o /7-octadecanosulfonato sódico, potásico o de magnesio. Otros tensioactivos adecuados son tensioactivos no iónicos de tipo éster de alcohol polihidroxílico de ácido graso tales como monolaurato de sorbitano, triesterato o triolato de sorbitano, esteres de ácido graso de polietilenglicol tales como estearato de polioxietilo, estearato de polietilenglicol 400, estearato de polietilenglicol 2000, preferiblemente copolímeros de bloque de óxido de polietileno/óxido de propileno de tipo Pluronic® (BASF; Parsippany, NJ) o Synperonic® (ICI Surfactants, Everberg, Bélgica), esteres de poliglicerol-ácido graso o esteres de glicerilo-ácido graso. Es especialmente adecuado lauril sulfato sódico. Cuando están presentes, estos tensioactivos deben estar presentes preferiblemente de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 2% en base al peso total del núcleo. Otros agentes con efecto de mecha (humectantes) solubles incluyen polivinil pirrolidona de bajo peso molecular y m-pirol.
Los materiales insolubles adecuados para actuar como agentes con efecto de mecha (humectantes) incluyen, aunque sin limitación, dióxido de silicio coloidal, caolín, dióxido de titanio, dióxido de silicio de pirólisis, alúmina, niacinamida, bentonita, silicato de magnesio y aluminio, poliéster, polietileno. Los agentes con efecto de mecha insolubles particularmente adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal. Los materiales de pared adecuados para formar la pared semipermeable incluyen materiales microporosos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 3.916.899 y 3.977.404. Se pueden usar derivados de celulosa adiada (esteres de celulosa) que estén sustituidos con uno a tres grupos acetilo o con uno o dos grupos acetilo y un acilo adicional distinto del acetilo, por ejemplo, acetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, acetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, etilcelulosa, acetato etil carbamato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato metil carbamato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato dimetilaminoacetato de celulosa, acetato etil carbonato de celulosa, acetato cloroacetato de celulosa, acetato etil oxalato de celulosa, acetato metilsulfonato de celulosa, acetato butil sulfonato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato octato de celulosa, acetato laurato de celulosa, acetato p-toluensulfonato de celulosa, acetato butirato de celulosa, y otros derivados de acetato de celulosa. También son materiales de membrana semipermeable adecuados triacetato de goma de semilla de algarrobo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y epóxidos poliméricos, copolímeros de óxidos de alquileno, polímeros de poli(vinilmetil) éter y alquilglicidiléteres, poliglicoles o derivados de ácido poliláctico y derivados adicionales de los mismos. También es posible usar mezclas de polímeros insolub.es, que cuando se revisten forman una película semipermeable, por ejemplo, acrilatos insolubles en agua, por ejemplo, el copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo. Se puede añadir un segundo componente soluble en agua para aumentar ia permeabilidad del revestimiento. Son componentes solubles en agua preferidos alquilen (C2-C4)-glicoles, preferiblemente polietilenglicol. Una realización de formas de dosificación osmótica de liberación sostenida de componente activo de esta invención comprende un comprimido osmótico que contiene componente activo, que está rodeado por una membrana asimétrica, en la que dicha membrana asimétrica posee una o más regiones densas delgadas además de regiones porosas menos densas. Este tipo de membrana, similar a las usadas en la industria de osmosis inversa, permite generalmente mayores flujos osmóticos de agua de los que pueden obtenerse con una membrana densa. Cuando se aplica a una- formulación de compuesto activo, por ejemplo, un comprimido, una membrana asimétrica permite altos flujos de compuesto activo y liberación sostenida del compuesto activo bien controlada. Esta membrana asimétrica comprende un material polimérico semipermeable, es decir, un material permeable al agua, y sustancialmente impermeable a sales y al componente activo. Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen poliamidas, poliésteres y derivados de celulosa. Son preferidos éteres y esteres de celulosa. Son especialmente preferidos acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, y etilcelulosa. Los materiales especialmente útiles incluyen aquellos que forman espontáneamente uno o más pasadizos de salida, durante la fabricación o cuando se colocan en un medio de uso. Estos materiales preferidos comprenden polímeros porosos, cuyos poros se forman por inversión de fase durante la fabricación, como se ha descrito anteriormente, o por disolución de un componente soluble en agua presente en la membrana. La membrana asimétrica se forma por un proceso de inversión de fase. El polímero de revestimiento, por ejemplo, etilcelulosa o acetato de celulosa, se disuelve en un sistema disolvente mixto que comprende una mezcla de 5 disolventes (por ejemplo, acetona) y no disolventes (por ejemplo, agua) para la etilcelulosa o acetato de celulosa. Los componentes del disolvente mixto se eligen de modo que el disolvente (por ejemplo, acetona) sea más volátil que el no disolvente (por ejemplo, agua). Cuando un comprimido se introduce en dicha solución, se retira y se seca, el componente disolvente de la mezcla 10 disolvente se evapora más rápidamente que el no disolvente. Este cambio en la composición de disolvente durante el secado, causa una inversión de fase, que provoca la precipitación del polímero en el comprimido en forma de un -—.. sólido poroso con una región externa densa y delgada. Esta región externa posee múltiples poros a través de los que puede suceder el suministro del 15 compuesto activo. En una realización preferida de un comprimido revestido con membrana asimétrica, la mezcla de polímero/disolvente/no disolvente se pulveriza sobre un lecho de comprimidos en un aparato de revestimiento de comprimidos tal como un revestidor de comprimidos Freund HCT-30 (Freund Industrial Co., 20 Tokio, Japón). En el medio de uso, por ejemplo, el tracto Gl, el agua es absorbida a través de la membrana asimétrica semipermeable en el núcleo del comprimido. Según se disuelve el material soluble del núcleo del comprimido, se forma un gradiente de presión osmótica a través de la membrana. Cuando 25 la presión hidrostática dentro del núcleo cubierto por la membrana supera la presión del medio de uso (por ejemplo, el lumen Gl), la solución que contiene componente activo se "bombea" hacia el exterior de la forma de dosificación a través de los poros realizados previamente en la membrana semipermeable. La diferencia de presión osmótica constante a través de la membrana provoca un suministro constante bien controlado del componente activo al medio de uso. Una parte del componente activo disuelto en el comprimido también sale mediante difusión. En esta realización de comprimido revestido por membrana asimétrica, se prefieren sales de alta solubilidad del componente activo. También se prefiere la inclusión de uno o más excipientes solubilizantes, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, bitartrato sódico, ácido glutámico, ácido aspártico, glicéridos parciales, glicéridos, derivados de glicéridos, esteres de polietilenglicol, esteres de polipropilenglicol, esteres de alcohol polihídrico, éteres de polioxietileno, esteres de -sorbitano, esteres de polioxietilensorbitano, esteres sacáridos, fosfolípidos, copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, y polietilenglicoles. Son más preferidos excipientes solubilizantes ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido succínico, y ácido aspártico. Los comprimidos osmóticos también pueden prepararse con un comprimido central que contiene agentes osmóticos y/o excipientes solubilizantes rodeados primero por una capa que contiene compuesto activo y después por un revestimiento semipermeable. El comprimido central que contiene agentes osmóticos y/o excipientes solubilizantes puede prepararse por procedimientos de formación de comprimidos convencionales conocidos en la industria farmacéutica. El revestimiento semipermeable puede aplicarse después al núcleo estratificado mediante muchos procedimientos conocidos en la técnica tales como procedimientos de revestimiento por pulverización o revestimiento por inmersión descritos previamente en estas memorias descriptivas. La capa que contiene componente activo se puede aplicar alrededor del núcleo por procedimientos de revestimiento por pulverización en los que se reviste el núcleo del comprimido con una solución o suspensión de compuesto activo y excipientes. El componente activo y los excipientes también pueden estratificarse alrededor del núcleo del comprimido preparando una configuración de tipo "estratificado" usando una prensa de comprimidos para formar una segunda capa que contenga compuesto activo alrededor del núcleo del comprimido. Este tipo de procedimiento de revestimiento por compresión puede usarse para aplicar un revestimiento en polvo (sin disolventes) alrededor del núcleo del comprimido. Otra realización de formas de dosificación osmóticas de liberación sostenida de componente activo de esta invención consta de multiparticulados de componente activo revestidos con una membrana asimétrica. Los multiparticulados que contienen componente activo se preparan mediante, por ejemplo, extrusión/esferonización o granulación en lecho fluido, o por revestimiento de semillas non pareil con una mezcla de componente activo y un polímero soluble en agua, como se ha descrito anteriormente. Los multiparticulados que contienen componente activo después se revisten por pulverización con una solución de un polímero en una mezcla de un disolvente y un no disolvente, como se ha descrito anteriormente, para formar multiparticulados revestidos con membrana asimétrica. Esta operación de revestimiento por pulverización se realiza preferiblemente en un aparato de revestimiento en lecho fluido, por ejemplo, un revestidor en lecho fluido Glatt GPCG-5, (Glatt Air Techniques, Inc. Ramsey, NJ). El polímero usado para formar la membrana asimétrica semipermeable se elige como se ha descrito anteriormente para los comprimidos revestidos con membrana asimétrica. Del mismo modo, se pueden elegir excipientes para los núcleos de los multiparticulados como se ha descrito para comprimidos revestidos con membrana asimétrica. Se pueden preparar cápsulas osmóticas usando los mismos o similares componentes a los descritos anteriormente para comprimidos y multiparticulados osmóticos. La cubierta de la cápsula o una parte de la cubierta de la cápsula puede ser semipermeable y estar compuesta por materiales descritos anteriormente. La cápsula después se puede cargar con un polvo o líquido que comprende componente activo, excipientes que proporcionan potencial osmótico, y opcionalmente excipientes solubilizantes. El núcleo de la cápsula puede prepararse también de tal forma que tenga una composición bicapa o multicapa análoga al comprimido bicapa descrito anteriormente. Una cuarta clase de formas de dosificación de liberación sostenida de componente activo útil en los procedimientos de esta invención comprende comprimidos y multiparticulados que se hinchan, revestidos, como se describe en la solicitud de Estados Unidos de cesión común y en trámite junto con la presente N° 07/296.464, presentada el 12 de enero de 1989 (publicada como EP 378404 A2, 7 de julio de 1990). Los comprimidos revestidos que se hinchan comprenden un núcleo de comprimido que comprende componente activo y un material que se hincha, preferiblemente un polímero hidrófilo, revestido con una membrana que contiene agujeros o poros a través de los cuales, en el medio de uso acuoso, el polímero hidrófilo se puede extrudir y transportar el componente activo hacia el exterior. Como alternativa, la membrana puede contener agentes de porosidad solubles en agua de bajo peso molecular o poliméricos que se disuelven en el medio de uso acuoso, proporcionando poros a través de los cuales el polímero hidrófilo y el componente activo se pueden extrudir. Son ejemplos de agentes de porosidad polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa, y compuestos de bajo peso molecular como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro sódico. Además, los poros pueden formarse en el revestimiento taladrando agujeros en el revestimiento usando un láser u otro medio mecánico. En esta cuarta clase de formas de dosificación de liberación sostenida de componente activo, el material de membrana puede comprender cualquier polímero formador de película, incluyendo polímeros que son permeables o impermeables al agua, con la condición de que la membrana depositada sobre el núcleo del comprimido sea porosa o contenga agentes de porosidad solubles en agua o posea un agujero macroscópico para la entrada de agua y liberación del componente activo. Los multiparticulados (o perlas) pueden prepararse de forma similar, con un núcleo de compuesto activo/material que se hincha, revestido por una membrana porosa o que contenga agentes de porosidad. Realizaciones de esta cuarta clase de formas de dosificación de liberación sostenida de componente activo también pueden ser multiestratificadas, como se describe en el documento EP 378404 A2. También pueden prepararse formulaciones de liberación sostenida con una parte de la dosis liberada rápidamente en un principio, seguida por liberación sostenida de la parte restante de la dosis, proporcionando de este modo una administración continua. Las formulaciones que liberan una parte de la dosis en forma de un bolo poco después de la administración y luego liberan la parte restante de la dosis con una velocidad de liberación sostenida a lo largo del tiempo, como más de 2 horas a 18 horas o más, se pueden preparar por una diversidad de procedimientos. Por ejemplo, un comprimido bicapa se puede formar con una capa que tiene una matriz de liberación sostenida y la otra capa una composición de liberación inmediata. Después de la ingestión, la capa de liberación inmediata se disgrega dejando sólo el comprimido de matriz para proporcionar una liberación sostenida. En otro ejemplo, se puede aplicar un revestimiento de fármaco sobre un comprimido de matriz u osmótico o sobre multiparticulados de liberación sostenida. El revestimiento puede aplicarse 5 usando equipo de revestimiento típico convencional en la industria farmacéutica. El compuesto activo puede estar en solución o en suspensión y se mezcla típicamente con un polímero soluble en agua en la solución de revestimiento. Además, se puede preparar una forma de dosificación de combinación mezclando multiparticulados de liberación sostenida y 0 multiparticulados de liberación inmediata en una forma de dosificación. Un procedimiento preferido para preparar una formulación que tenga un componente de liberación inmediata y un componente de liberación controlada •-- . es aplicar un revestimiento de compresión alrededor de un comprimido osmótico. 5 Los comprimidos osmóticos comprenden un núcleo de comprimido que contiene compuesto activo y puede contener excipientes que tengan un potencial osmótico mayor que el fluido en el medio de uso o que contengan materiales que se hinchan de agua. Los núcleos de comprimido están rodeados por un revestimiento semipermeable que permite que el agua se 0 absorba en el núcleo del comprimido. Durante el funcionamiento, es importante que este revestimiento semipermeable permanezca intacto, si el revestimiento se agrieta o altera, podrían ocurrir descargas de dosis o aumentar significativamente la velocidad de liberación. Un revestimiento de compresión se prepara comprimiendo un polvo/granulación alrededor de un núcleo del comprimido para formar una capa externa o revestimiento. Esto se hace en prensas de comprimidos especializadas en las que el núcleo interno se coloca en el polvo/granulación durante el paso de la compresión. La aplicación de una capa de liberación inmediata de compuesto activo alrededor de un núcleo de comprimido osmótico se puede hacer sin agrietar o alterar el revestimiento semipermeable y sin afectar, por tanto, a la velocidad de liberación desde el comprimido osmótico en el revestimiento de compresión. El agonista selectivo para el receptor EP4 de fórmula I o el estrógeno o el agonista/antagonista de estrógenos o combinación de los mismos también pueden administrarse de forma continua por infusión. Por ejemplo, el agonista selectivo del receptor EP de fórmula I o el estrógeno o el agonista/antagonista de estrógenos o combinación de los mismos en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable puede administrarse en un entorno clínico o de paciente externo mediante una bomba de infusión. Son ejemplos no limitantes de bombas de infusión, bombas de infusión tales como la Aim Plus® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL); IVAC® 570, 572, 597, 598, o MedSystem lll® (Alaris Medical Systems, Inc., San Diego, CA), Bard PCA II® o Fluent® (Bard Access Systems, Inc., Salt Lake City, UT); Baxter Sabretek 6060® (Baxter Healthcare Corp., Deerfield, IL); Graseby 500, 505, 9100, 9200, 9300, 9400 ó 9500 (Graseby Medical Ltd., Watford, Hertfordshire, UK); y Cadd TPN 5700®, Cadd Prizm®, Cadd Plus 5400®, y Cadd PCA 5800® (Sims Deltec, Inc., St. Paul, MN) que pueden emplearse para la administración continua del agonista selectivo del receptor EP de fórmula I o el estrógeno o el agonista/antagonista de estrógenos o combinación de los mismos. Dado que la presente invención se refiere al tratamiento con una combinación de dos ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit incluye dos composiciones farmacéuticas diferentes: Un agonista selectivo del receptor EP4 de fórmula I, tal como el ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)butil]-5-oxo- pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificación unitaria; y un estrógeno, estrógenos conjugados o un agonista/antagonista selectivo de estrógenos en una segunda forma de dosificación unitaria. El kit incluye un recipiente para contener las composiciones diferentes tal como un frasco dividido o un envase de papel metalizado dividido, sin embargo, las composiciones diferentes también pueden contenerse en un único recipiente no dividido. Típicamente, el kit incluye indicaciones para la administración de los componentes diferentes a un mamífero para el tratamiento de debilidad musculoesquelética. La forma de kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes diferentes se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que las prescribe desea valorar los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal kit es el llamado blíster. Los blíster son bien conocidos en la industria de envasado y se han usado ampliamente para el envasado de de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blíster generalmente constan de una lámina de material relativamente rígido cubierta con una capa de material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman huecos en la capa de plástico. Estos huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la capa de plástico en la cara de la capa opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en los huecos entre la capa de plástico y la lámina.
Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del blíster aplicando presión manualmente sobre los huecos con lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula puede extraerse después por dicha abertura. Es deseable proporcionar un recordatorio en una tarjeta insertada, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, en la que los números corresponden a los días del régimen en los que los comprimidos o las cápsulas así especificados deben ingerirse. Otro ejemplo de tal recordatorio consiste en un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, de la siguiente forma: "Primera Semana, Lunes, Martes, ...etc... Segunda Semana, Lunes, Martes..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas para tomar en un día dado. Por ejemplo, una dosis diaria de un estrógeno, estrógenos conjugados o un agonista/antagonista de estrógenos puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria de un agonista selectivo de un receptor EP4 de fórmula I, tal como el ácido 5-(3-{2S-[3f?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede constar de varios comprimidos o cápsulas. El recordatorio debe reflejar esto. En otra realización específica de la invención, se proporciona un dosificador diseñado para dosificar las dosis diarias una cada vez en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el dosificador dispone de un recordatorio, para que facilite la conformidad del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dosificado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de un micro-chip alimentada con pilas acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal recordatoria audible, por ejemplo, que lee en voz alta la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuándo debe tomarse la siguiente dosis. El compuesto ácido 5-(3-{2S-[3R-hidrox¡-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico puede prepararse como se describe en el Ejemplo 3M de la Patente de Estados Unidos N° 6.552.067, cuyo procedimiento se reproduce a continuación. Ejemplo 3M Ácido 5-(3-{2S-[3f.-hidroxi-4-(3-trifluoromet¡l-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}- propil)-tiofeno-2-carboxíIico Etapa A: Éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5/:.-r3-oxo-4-(3-trifluoromet¡l-fenil)-but-1-enip-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxíl¡co. De manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(3-tr¡fluorometil-fenil)-propil]-fosfón¡co (5,026 g, 17,0 mmol) y NaH (al 60% en peso en aceite, 750 mg, 18,8 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2f?-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (se asumieron 18,8 mmol) durante 24 h. La purificación por cromatografía a media presión (de acetona al 15% en tolueno a acetona al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5f.-[3-oxo-4-(3-trifluorometil-fen¡l)-but-1-enil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (4,02 g). 1H RMN (CDCI3) d 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 3H). Etapa B: Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1-en¡p-5-oxo-pirrolidin-1-¡l}-prop¡l)-tiofeno-2-carboxílico. De manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 2A, Etapa C, se redujo éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5ft-[3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1- enil]-pirrolidin-1-¡l}-propil)-tiofeno-2-carboxíI¡co (2,63 g, 5,91 mmol) con catecolborano (1 M en THF, 18,8 ml, 18,8 mmol) en presencia de (_=?)-2-metil- CBS-oxazaborolidina (1 M en tolueno, 0,94 ml, 0,94 mmol) a -45°C durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1 N y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La solución orgánica se lavó consecutivamente con NaOH 1 N enfriado con hielo (3 veces), HCl 1 N (1 vez), agua (1 vez) y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía a media presión (de acetona al 10% en tolueno a acetona al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R- [3S-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-¡l}-propil)- tiofeno-2-carboxílico (3 g) en forma de una relación de aproximadamente 4:1 de diastereómeros de alcohol 3S:3R por 1H RMN. 1H RMN (CDCI3) d 7,60 (d, -1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 5H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 2H). Etapa C: Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-f3 :?-hidrox¡-4-(3-trifluorometil-fenil)-but¡n-5-oxo-pirrolidin-1-il>-propil)-tiofeno-2-carboxílico. De manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido d-ÍS^R-ÍSS-hidroxi^-ÍS-trifluorometil-feni -but-l-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (3 g) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) en MeOH (70 ml) se hidrogenó en un agitador Parr a 344,737 kPa (50 psi) durante 16 h. La purificación por cromatografía a media presión (de EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3 ?-hidrox¡-4-(3-trifIuorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (2,26 g). 1H RMN (CDCI3) d 7,61 (d, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,45 (m, 08H). Etapa D: Ácido 5-(3-f2S-f3f?-h¡droxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butip-5-oxo-pirrolídin-1-il)-propíl)-tiofeno-2-carboxílico. De manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, éster metílico del ácido 5-(S^S-ÍS/^-hidroxi^-ÍS-trifluorometil-feni -butilJ-d-oxo-pirrolidin-l-ill-propil)-tiofeno-2-carboxílico (625 mg) se hidrolizó con NaOH 2 N en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 3M (599 mg). 1H RMN (CDCI3) d 7,67 (d, 1H), 7,51-7,38 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 8H); EM 470,2 (M+1), 468,2 (M-1). EJEMPLO 1 PROTOCOLO DE TERAPIA DE COMBINACIÓN CONTINUA Protocolo de Estudio La prostaglandina E2 (PGE2) restablece la masa ósea estimulando tanto la formación ósea como la resorción ósea pero a favor de la formación ósea en esqueleto de rata ovariectomizada (OVX). El ácido 5-(3-{2S-[3r;?-h¡droxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-p¡rrolidin-1-il}-propil)-t¡ofen-2-carboxílico, un agonista selectivo de receptor EP4, puede imitar los efectos anabólicos sistémicos óseos de PGE2 cuando se administra por inyección subcutánea diaria. Sin embargo, como la PGE2, el suministro de liberación lenta del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifIuorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico, mediante bomba Alzet puede causar pérdida ósea por estimulación tanto de la resorción como de la formación ósea pero a favor de la resorción ósea en esqueleto de rata OVX. El estrógeno (17-ß estradiol) inhibe la resorción y renovación ósea, previniendo de este modo la pérdida ósea en ratas OVX. En este estudio se descubrió que el tratamiento de combinación de ácido 5-(3-{2S-[3f?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico por liberación lenta y 17-ß estradiol (E2) provocó un equilibrio óseo más positivo en ratas OVX. Se operaron simuladamente (n=20) o se OVX (n=50) ratas Sprague-Dawley (S-D) hembra a los 3,5 meses de edad. Tres meses y medio después de la cirugía, las ratas OVX se trataron con vehículo, ácido 5-(3-{2S-[3r?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico a 0,3 mg/kg/día (mediante bombas Alzet en área subcutánea, con una velocidad de liberación de 2 ml por hora, con una duración de 14 días, remplazando las bombas el día 15), o 17-ß estradiol (E2) a 0,01 mg/kg/día (administrado mediante granulos de 30 días de liberación), o ácido 5-(3-{2S-[3f.-hidroxi-4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolid¡n-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico a 0,3 mg/kg/día (mediante bombas Alzet en área subcutánea, con una velocidad de liberación de 2 ml por hora, con una duración de 28 días) y 17-ß estradiol (E2) a 0,01 mg/kg/día (administrado mediante granulos de 30 días de liberación) combinados durante 4 semanas. Se determinaron la densidad mineral total y el área ósea cortical de la metáfisis femoral distal y de la diáfisis femoral mediante tomografía periférica cualitativa computarizada (pQCT) como se ha descrito previamente (Ke H.Z. y col., Lasofoxifene protects against the age-related changes in bone mass, bone strength, and total serum cholesterol in intact aged male rats. J. of Bone and Mineral Research, 2001; 16: 765-773). Resultados del Estudio y Análisis La OVX indujo una disminución significativa en la densidad mineral total (-21%) y el área ósea cortical (-34%) de metáfisis femoral distal a las 3,5 semanas después de la cirugía en comparación con los controles simulados. La administración de ácido 5-(3-{2S-[3 ?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]- 5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico a 0,3 mg/kg/día dado por liberación lenta (bomba Alzet) causó una disminución adicional en la densidad mineral total y el área ósea cortical de metáfisis femoral distal (ambas a - 15%), mientras que granulos de 17-ß estradiol (E2) administrados a 0,01 mg/kg/día no causaron un cambio significativo en comparación con los controles OVX. Sin embargo, la densidad mineral total y el área ósea cortical de metáfisis femorales distales en ratas OVX tratadas con una combinación de ácido S-fS^S-IS -hidroxi^-ÍS-trifluorometil-feni -butilj-S-oxo-pirrolidin-l -il}-propil)-tiofen-2-carboxílico y 17-ß estradiol (E2) aumentaron significativamente comparado con controles OVX (+9% y +25% respectivamente). La densidad mineral total y el área ósea cortical de metáfisis femoral distal en ratas OVX tratadas con una combinación de ácido 5-(3-{2S-[3f_-hidroxi-4-(3-trifluoromet¡l-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico y 17-ß estradiol (E2) no difirió de los controles simulados, indicando un restablecimiento completo de la masa ósea al esqueleto de rata OVX por tratamiento de combinación. En la diálisis femoral, OVX no indujo ningún cambio significativo en la densidad mineral total y el área ósea cortical comparado con los controles simulados. Ni el ácido 5-(3-{2S-[3 ?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico a 0,3 mg/kg/día administrado por liberación lenta (bomba Alzet) ni los granulos de 17-ß estradiol (E2) dados a 0,01 mg/kg/día causaron un cambio significativo en estos dos parámetros. Sin embargo, la densidad mineral total y el área ósea cortical de la diálisis femoral en ratas OVX tratadas con una combinación de ácido 5-(3-{2S-[3f?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1 -il}-propil)-t¡ofen-2-carboxíl¡co y 17-ß estradiol (E2) aumentaron significativamente comparado con los controles OVX (+10% y +14%, respectivamente) y los controles simulados (+8% y +12%, respectivamente), indicando que un tratamiento de combinación de ácido 5-(3-{2S-[3 ?-hidrox¡-4-(3-trifluorometil-fenil)-but¡l]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofen-2-carboxílico y 17-ß estradiol (E2) añade más hueso a la diáfisis femoral. Estos datos muestran que los efectos sinérgicos se encontraron por tratamiento de combinación de un agonista selectivo del receptor EP4 y un estrógeno dados por administración de liberación lenta continua en ratas OVX. Estos resultados indicaron que un tratamiento de combinación con un agonista selectivo del receptor de EP4 y un estrógeno tiene más beneficios que cualquiera de ellos en soledad en la pérdida ósea postmenopáusica. Todas las referencias, patentes y solicitudes de patente citadas en este documento se incorporan como referencia.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de tratamiento de una afección que se presenta con un nivel bajo de masa ósea en un paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea, comprendiendo dicho procedimiento administrar de forma continua al paciente que se presenta con un nivel bajo de masa ósea una combinación eficaz de forma sinérgica de un primer compuesto y un segundo compuesto, siendo el primer compuesto de fórmula I un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, en la que: la línea discontinua es un enlace o no es un enlace; X es -CH2- u O; Z es -(CH2)3-, tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo; Q es carboxilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo o tetrazolílo; R2 es -Ar o -Ar -Ar2; V es un enlace, -O-, -OCH2 o -CH2O-; Ar es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico constituido por dos anillos de cinco o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, independientemente condensados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado o dicho anillo bicíclico uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; y cada uno de Ar1 y Ar2 es independientemente un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; dicho resto Ar está opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es monocíclico, o sobre uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi (C?-C ), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), alquilo (CrC7), alquenilo (C2-C7), cicloalquilo (C3-C ), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-alcanoílo (C1-C4), formilo, alcanoílo (C Cß), alcanoil (C-i-CeJ-alquilo (C?-C6), alcanoil (C C4)-amino, alcoxicarbonil (CrC4)-amino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono-?/-, d\-N,N-, d\-N,N'- o t?-N,N,N'- alquilo (C C4), sulfonamido, alquil (C?-C4)-sulfonamido, amino, mono-?/- o di- ?/,?/-alquil (CrC4)-amino, carbamoílo, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (C C4)- carbamoílo, ciano, tiol, alquil (C-i-CeMio, alquil (C-?-C6)-sulfinilo, alquil (C1-C4)- sulfonilo y mono-?/- o di-?/,?/-alquil (CrC4)-aminosulfinilo, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres fluoro; y dichos restos Ar1 y Ar2 están opcional e independientemente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi (C1-C7), alcoxi (C-?-C4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C-?-C7), alquenilo (C2-C7), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C4), cicloalquil (C3-C )-alcanoílo (C C4), formilo, alcanoílo (C-i-Cs), alcanoil (C-i-CßJ-alquilo (C Cß), alcanoil (C1-C4)-amino, alcoxicarbonil (CrC4)-amino, - hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamíno sustituido con mono-?/-, di-N,N-, d\-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo (C C4), sulfonamido, alquil (C?-C4)-sulfonamido, amino, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (C?-C )-amino, carbamoílo, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (C1-C4)-carbamoílo, ciano, tiol, alquil (CrCßJ-tio, alquil (CrC6)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo y mono-?/- o di-?/,?/-alqu¡l (C?-C4)-aminosulfinilo, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres fluoro; con la condición de que (a) cuando X es (CH2)- y Z es -(CH2)3-, entonces R2 no es tienilo, fenilo o fenilo monosustituido con cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo o alquilo (C1-C4); y (b) cuando X es (CH2)-, Z es -(CH2)3-, y Q es carboxilo o alcoxi (C?-C4)-carbonilo, entonces R2 no es (i) cicloalquilo (Cs-C7) o (ii) fenilo, tienilo o furilo, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente monosustituido o disustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente en el último caso, entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y grupos alcoxi que tienen 1-4 átomos de carbono; y en le que el segundo compuesto es un estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el primer compuesto es de fórmula la la un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, en la que: X es -CH2-; Z es -(CH2)3-, y R2 es Ar donde dicho resto Ar está opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es monocíclico, o sobre uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi (C1-C7), alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C7), alquenilo (C2-C7), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C?-C4), cicloalquil (C3-C7)- alcanoílo (C1-C4), formilo, alcanoílo (C Cs), alcanoil (CrCeJ-alquilo (C C6), alcanoil (C?-C4)-amino, alcoxicarbonil (C?-C4)-amino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono-?/-, di-N,N-, d\-N,N'- o tri-?/,?/,?/ -alquilo (C C4), sulfonamido, alquil (CrC4)-sulfonamido, amino, mono-?/- o di-?/,?/-alquil (CrC4)-amino, carbamoílo, mono-?/- o d -N,N-alquil (C?-C )-carbamoílo, ciano, tiol, alquil (C?-C6)-tio, alquil (C?-C6)-suíf¡nilo, alquil (C?-C4)-sulfonilo y mono-?/- o di-?/,?/-alquil (CrC4)-aminosulfinilo, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres fluoro.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el primer compuesto es de fórmula la, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde Ar es ciciohexilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tienilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el primer compuesto es de fórmula la, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde la línea discontinua no es un enlace; Q es carboxi o alcoxil (C?-C )-carbonilo; y Z es
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el primer compuesto es de fórmula la, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo (C1-C4), alcoxí (C1-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, donde dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el primer compuesto es de fórmula la, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde Ar es /77-trifluorometilfenilo, /77-clorofenilo o m-trifluorometoxifenilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el primer compuesto es ácido 5-(3-(2S-(3f?-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-(2S-(3 -h¡droxi-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico o ácido 5-(3-(2S-(4-(3-cloro-fenil)-3R-h¡droxi-but¡l)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el primer compuesto es ácido 5-(3-{2S-[3 ?-hidrox¡-4-(3-trifluorometil-fenil)-but¡l]-5-oxo-p¡rrolidin-1 -il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el segundo compuesto es 17ß-estradiol.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el segundo compuesto es estrógenos conjugados.
11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se trata la osteoporosis, fractura osteoporótica, osteotomía, pérdida ósea idiopática juvenil o periodontitis o en el que se potencia la curación ósea después de reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, se induce la sinostosis vertebral, se potencia la prolongación de huesos largos, se potencia la velocidad de curación de un injerto óseo o de una fractura de un hueso largo o se potencia la increscencia prostética.
12. Un procedimiento para tratar la osteoporosis, fractura osteoporótica, osteotomía, pérdida ósea idiopática juvenil o periodontitis o para potenciar la curación ósea después de reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, inducir la sinostosis vertebral, potenciar la prolongación de huesos largos, potenciar la velocidad de curación de un injerto óseo o de una fractura de un hueso largo o potenciar la increscencia prostética en un paciente en necesidad del mismo, comprendiendo dicho procedimiento administrar de forma continua al paciente en necesidad del mismo una combinación eficaz de forma sinérgica de un primer compuesto y un segundo compuesto, siendo el primer compuesto ácido 5-(3-{2S-[3/?-hidroxi-4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-prop¡l)-tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y siendo el segundo compuesto 17ß-estradiol.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el ácido 5-(3-{2S-[3 -hidroxi-4-(3-trifluoromet?l-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolid¡n-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de forma continua a una dosis de aproximadamente 0,3 mg/kg/día y el 17ß-estradiol se administra de forma continua a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg/día.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el ácido 5-(3-{2S-[3f?-hidroxi-4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 17ß-estradiol se administran de forma continua durante un periodo de al menos 28 días.
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