MXPA06005913A

MXPA06005913A - Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos.

Info

Publication number: MXPA06005913A
Application number: MXPA06005913A
Authority: MX
Inventors: Roderick Jack Ray
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2004-11-29
Publication date: 2006-06-27
Also published as: AR046466A1; US20050123616A1; AU2004294818A1; WO2005053640A3; KR20060092281A; TW200529886A; TWI270380B; CN1889933A; CA2547239A1; NO20062388L; RU2006119453A; JP2007513146A; BRPI0417338A; EP1694304A2; ZA200604098B; IL175688A0; WO2005053640A2

Abstract

Se describen procedimientos basados en liquidos para formar multiparticulas de azitromicina que tienen cantidades minimas de esteres de azitromicina.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE MULTIPARTÍCULAS DE AZITROMICINA POR PROCEDIMIENTOS BASADOS EN LÍQUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las multipartículas son formas de dosificación conocidas que comprenden una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de un fármaco. Cuando se toman por vía oral, en general las multipartículas se dispersan libremente en el tracto gastrointestinal, se maximiza la absorción, y se minimizan los efectos secundarios. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994), y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989). La azitromicina es el nombre genérico del fármaco 9a-aza-9a-met¡l-9-desoxo-9a-homoeritromicina Á, un compuesto antimicrobiano de amplio espectro derivado de la eritromicina A. De acuerdo con esto, la azitromicina y algunos de sus derivados son útiles como antibióticos. Se sabe que la dosificación oral de azitromicina puede dar como resultado la aparición de efectos secundarios adversos tales como calambres, diarrea, náuseas y vómitos. Dichos efectos secundarios son mayores con dosis mayores que con dosis menores. Las multipartículas son una forma de dosificación mejorada conocida de la azitromicina que permite mayor dosificación oral con efectos secundarios relativamente menores. Véase la patente de EE.UU. de propiedad común n° 6.068.859. Dichas muitipartículas de azitromicina son particularmente adecuadas para administrar dosis únicas del fármaco puesto que se puede suministrar una cantidad de fármaco relativamente grande a una velocidad controlada en un periodo de tiempo relativamente largo. Los autores de la invención han descubierto que algunos procedimientos usados para formar muitipartículas que contienen azitromicina y el uso de algunos excipientes en dichas muitipartículas pueden conducir a la degradación de la azitromicina durante y después del procedimiento de formación de las muitipartículas. La degradación se produce en virtud de una reacción química de la azitromicina con los componentes de los vehículos o excipientes usados para formar las muitipartículas, que da como resultado la formación de ásteres de azitromicina. La patente de EE.UU. n° 6.068.859 describe diversos procedimientos basados en líquidos para formar muitipartículas de azitromicina, incluyendo extrusión/esferización, granulación en húmedo, secado por atomización y revestimiento por pulverización. Sin embargo, no se enseña o sugiere como evitar la formación de ésteres de azitromicina que es probable que se formen durante estos procedimientos, ni se proporcionan directrices para seleccionar excipientes y condiciones del procedimiento adecuados para formar muitipartículas que tengan concentraciones mínimas de ésteres de azitromicina.

Por lo tanto, lo que se necesita son procedimientos basados en líquidos en los que los excipientes y condiciones del procedimiento se elijan para reducir notablemente la formación de ésteres de azitromicina, dando como resultado un grado mucho mayor de pureza del fármaco en formas de dosificación de multipartículas. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención satisface dichas necesidades proporcionando algunos procedimientos basados en líquidos para formar multipartículas que comprenden azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos dan como resultado la formación de multipartículas con concentraciones mínimas de ésteres de azitromicina y que son adecuadas para llevar a cabo liberación controlada de azitromicina. Las multipartículas se pueden usar en formas de dosificación de azitromicina y para tratar a alguien que necesite terapia con azitromicina. En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento basado en líquidos para formar multipartículas que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla que comprende azitromicina, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un líquido que tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 150°C; (b) formar partículas a partir de la mezcla de la etapa (a) por un método seleccionado de (i) atomización de la mezcla, y (i¡) revestimiento de núcleos sembrados con la mezcla; y (c) eliminar una parte sustancial del líquido de las partículas de la etapa (b) para formar multipartículas en las que se satisface la siguiente expresión: [A] < 0,4/(1 -x) donde [A] es la concentración de sustitución de ácido/éster en el vehículo en meq/g de azitromicina, y x es la fracción en peso de la azitromicina que es cristalina en la composición. La invención también proporciona métodos para tratar a un paciente que necesita tratamiento con azitromicina, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende multipartículas que contienen azitromicina preparadas por el procedimientos de la presente invención. La cantidad de azitromicina que se administra necesariamente variará de acuerdo con los principios conocidos en la técnica, teniendo en cuenta factores tales como la gravedad de la enfermedad o el estado que se va a tratar y el tamaño y edad del paciente. En general, el fármaco se va a administrar de forma que se reciba una dosis eficaz, determinándose la dosis eficaz a partir de intervalos de administración seguros y eficaces para la azitromicina que ya son conocidos. La invención es particularmente útil para administrar cantidades relativamente grandes de azitromicina a un paciente en una terapia de una sola dosis. La cantidad de azitromicina contenida dentro de la forma de dosificación de multipartículas preferiblemente es al menos 250 mgA, y puede ser tan alta como 7 gA ("mgA" y "gA" significa miligramos y gramos de azitromicina activa en la forma de dosificación, respectivamente). La cantidad contenida en la forma de dosificación preferiblemente es de aproximadamente 1 ,5 a aproximadamente 4 gA, más preferiblemente de aproximadamente ,5 a aproximadamente 3 gA, y más preferiblemente 1,8 a 2,2 gA. Para pacientes pequeños, por ejemplo, niños que pesan aproximadamente 30 kg o menos, la forma de dosificación de multipartículas se puede hacer proporcional de acuerdo con el peso del paciente; en un aspecto, la forma de dosificación contiene aproximadamente 30 a aproximadamente 90 mgA/kg de peso corporal del paciente, preferiblemente aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mgA/kg, más preferiblemente, aproximadamente 60 mgA/kg. Las multipartículas formadas por el procedimiento de la presente invención están diseñadas para liberación inmediata, sostenida o controlada de azitromicina después de la introducción en un entorno de uso. Tal como se usa en la presente memoria, un "entorno de uso" puede ser el entorno in vivo del tracto Gl de un mamífero, particularmente un ser humano, o el entorno in vitro de una solución de ensayo. Entre las soluciones de ensayo de ejemplo se incluyen soluciones acuosas a 37°C que comprenden (1) HCI 0,1 N, que simula el fluido gástrico sin enzimas; (2) HCI 0,01 N, que simula el fluido gástrico que evita la excesiva degradación de la azitromicina por ácido, y (3) KH2P0450 mM, ajustado a pH 6,8 usando KOH, o Na3P0450 mM, ajustado a pH 6,8 usando NaOH, los cuales simulan ambos el fluido intestinal sin enzimas. Los autores de la invención también han encontrado que para algunas formulaciones, una solución de ensayo in vitro que comprende a2HP04 100 mM, ajustada a pH 6,0 usando NaOH, proporciona un medio discriminatorio para diferenciar entre diferentes formulaciones basándose en el perfil de disolución. Se ha determinado que los ensayos de disolución in vitro en dichas soluciones proporcionan un buen indicador del rendimiento y biodisponibilidad in vivo. En la presente memoria se describen más detalles de ensayos in vitro y soluciones de ensayo. Se dan directrices detalladas de la selección de las condiciones del procedimiento, vehículos y sus interrelaciones en la siguiente Descripción detallada de las modalidades preferidas. También, de acuerdo con la presente invención, se pueden calcular las velocidades de reacción para los excipientes, para permitir que el médico haga una selección informada, siguiendo las directrices generales, de que un excipiente que presente una velocidad más lenta sea conveniente, mientras que un excipiente que presente una velocidad más rápida de formación de éster no sea conveniente. DESCRIPICIÓN DETALLADA DE MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que la formación del éster de azitromiciná se puede suprimir notablemente en una serie de formas: (1) usando azitromiciná que tiene un alto grado de cristalinidad; (2) seleccionando un vehículo de una clase particular de materiales que presentan velocidades muy bajas de formación de éster con el fármaco; (3) seleccionando ciertos parámetros del procedimiento cuando se selecciona un vehículo que tiene velocidades de formación del éster inherentemente más altas; y (4) usando líquidos que tienen niveles bajos de sustitución de ácido/éster. Un nivel aceptable de formación de éster de azitromiciná es uno que, durante el periodo de tiempo que empieza con la formación de las multipartículas y continua hasta la administración de la dosis, da como resultado la formación de menos de aproximadamente 1 % en peso de ésteres de azitromicina, que significa el peso de los ésteres de azitromicina respecto al peso total de azitromicina presente originalmente en las multipartículas, preferiblemente menos de aproximadamente 0,5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,2% en peso, y más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1% en peso. Hablando en general, la clase de excipientes que tienen velocidades de formación de éster con la azitromicina inherentemente bajas se pueden describir como excipientes farmacéuticamente aceptables que no contienen o contienen relativamente pocos sustituyentes ácido y/o éster como sustituyentes químicos. Todas las referencias a "sustituyentes ácido y/o éster" en la presente memoria, se pretende que signifiquen (i) sustituyentes ácido carboxílico, ácido sulfónico, y ácido fosfórico; o (¡i) sustituyentes éster de ácido carboxílico, éster de sulfonilo o éster fosfato, respectivamente. Inversamente, la clase de excipientes que tienen velocidades de formación de éster con la azitromicina inherentemente más altas, en general se pueden describir como excipientes farmacéuticamente aceptables que contienen un número relativamente mayor de sustituyentes ácido y/o éster; dentro de ciertos límites, se pueden usar las condiciones de procesamiento para esta clase de excipientes para suprimir la velocidad de formación de éster hasta un nivel aceptable.

En un aspecto, al menos aproximadamente 95% de la azitromicina en la multipartícula es cristalina, y la concentración de sustituyentes ácido y éster en el vehículo es menor que aproximadamente 3,5 meq/g de azitromicina. En un segundo aspecto, al menos aproximadamente 90% de la azitromicina en la multipartícula es cristalina, y la concentración de sustituyentes ácido y éster en el vehículo es menor que aproximadamente 2 meq/g de azitromicina. En un tercer aspecto, al menos aproximadamente 80% de la azitromicina en la multipartícula es cristalina, y la concentración de sustituyentes ácido y éster en el vehículo es menor que aproximadamente 1 meq/g de azitromicina. Los ésteres de azitromicina se pueden formar durante el procedimiento de formación de las multipartículas, durante otras etapas del procedimiento necesarias para la fabricación de la forma de dosificación acabada, o durante el almacenamiento después de la fabricación pero antes de la administración de la dosis. Puesto que las formas de dosificación de la azitromicina se pueden almacenar hasta dos años o incluso más antes de la administración de la dosis, se prefiere que la concentración de ésteres de azitromicina en forma de dosificación almacenada no supere los valores antes indicados antes de la administración de la dosis. Las composiciones formadas por el procedimiento de la presente invención comprenden "multipartículas". El término "multipartículas" se pretende que abarque una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil de azitromicina pretendida. Las partículas en general tienen un diámetro medio de aproximadamente 40 a aproximadamente 3000 µ??, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 µ??, y más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µ??. Se prefieren las multipartículas porque son susceptibles de usarse en formas de dosificación proporcionales de acuerdo con el peso de un paciente individual que necesite tratamiento, simplemente haciendo proporcional la masa de partículas en la forma de dosificación para concordar con el peso del paciente. Hay ventajas adicionales, puesto que permiten la incorporación de una gran cantidad de fármaco en una sola forma de dosificación tal como un sobre, que se puede formular en una suspensión que se puede consumir fácilmente por vía oral. Las multipartículas también tienen numerosas ventajas terapéuticas frente a otras formas de dosificación, especialmente cuando se toman por vía oral, incluyendo (1) mejor dispersión en el tracto gastrointestinal (Gl), (2) tiempo de tránsito en el tracto Gl más uniforme, y (3) menor variabilidad entre pacientes y en un paciente. Aunque las multipartículas pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esféricas, con una textura superficial lisa. Estas características físicas conducen a excelentes propiedades de flujo, mejor "sensación en la boca", facilidad para tragar y facilidad de revestimiento uniforme, si es necesario. Preferiblemente, la azitromicina compone aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso del peso total de la multipartícula, más preferiblemente aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 80% en peso, incluso más preferiblemente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso del peso total de las multipartículas. Tal como se usa en la presente invención, el término "aproximadamente" significa el valor especificado ± 10% del valor especificado. Procedimientos basados en líquidos En su sentido más amplio, el procedimiento basado en líquidos útil para formar las multipartículas de azitromicina de la presente invención, comprende las etapas de: (a) formar una mezcla que comprende azitromicina, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un líquido; (b) formar partículas a partir de la mezcla de la etapa (a); y (c) eliminar una parte sustancial de líquido de las partículas de la etapa (b) para formar las multipartículas.

Preferiblemente, la etapa (b) se lleva a cabo por un método seleccionado de (i) atomización de la mezcla y (ii) revestimientos de núcleos sembrados con la mezcla. En los procedimientos de la presente invención, se forma una mezcla que comprende azitromicina, un vehículo y el líquido. La mezcla líquida puede comprender una solución de azitromicina y vehículo ambos disueltos en el líquido, una suspensión de azitromicina en una solución de vehículo disuelto en el líquido, una suspensión de vehículo en una solución de azitromicina disuelta en el líquido, una suspensión tanto de azitromicina como - lí ele vehículo en el líquido, o combinaciones de estos estados o cualesquiera estados intermedios de dichos estados. Cuando la forma cristalina es una forma cristalina de hidrato, se prefiere añadir suficiente agua al líquido del procedimiento para evitar la pérdida de agua del fármaco cristalino, y así mantener la azitromicina en su forma cristalina original. Cuando la forma cristalina es el dihidrato, la cual se prefiere especialmente, la concentración en agua debe ser de 30 a 100% de la solubilidad en agua en el liquido elegido. Preferiblemente, el líquido se elige de modo que se maximice la cantidad de azitromicina que permanece en estado cristalino. En general, la azitromicina es menos reactiva cuando está en forma cristalina que cuando está disuelta o en forma amorfa. En la azitromicina cristalina, las moléculas de azitromicina están encerradas en una estructura tridimensional rígida que está en un estado termodinámico de baja energía. Por lo tanto, la separación de una molécula de azitromicina de esta estructura cristalina, por ejemplo, para reaccionar con un vehículo, requerirá una cantidad de energía considerable. Además, las fuerzas cristalinas reducen la movilidad de las moléculas de azitromicina en la estructura cristalina. El resultado es que la velocidad de reacción de la azitromicina con sustituyentes ácido y éster en un vehículo es significativamente menor en la azitromicina cristalina cuando se compara con mezclas que contienen azitromicina amorfa o disuelta. El líquido usado en los procedimientos basados en líquidos para formar multipartículas de azitromicina debe ser suficientemente no reactivo con la azitromicina de modo que se forme menos de aproximadamente 1 % en peso de ésteres de azitromicina, y debe ser farmacéuticamente aceptable. Como se detalla a continuación, una forma conveniente de evaluar el potencial de la azitromicina para reaccionar con un material para formar ésteres de azitromicina, es calcular la concentración en el material de sustituyentes ácido y éster. Por lo tanto, para evitar la formación de ésteres de azitromicina por reacción con el líquido, se prefiere que la concentración en el líquido de sustituyentes ácido y éster sea menor de aproximadamente 0,1 meq/g de líquido. El término "líquido" se usa en su sentido convencional, que significa que el material es un fluido que tiene una viscosidad menor que aproximadamente 300 cp a temperatura ambiente. En general, se prefieren líquidos volátiles, puesto que son más fáciles de eliminar de las multipartículas. Por líquido "volátil" se entiende que el material tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 150°C a presión ambiente, aunque se pueden incluir pequeñas cantidades de líquidos con puntos de ebullición más altos en mezclas de líquidos y lograr resultados todavía razonables. Entre los ejemplos de líquidos adecuados para formar multipartículas usando procedimientos basados en líquidos, se incluyen agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, diferentes isómeros del propanol y diferentes isómeros del butanol; cetonas, tales como acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, octano y aceite mineral; éteres, tales como metil-terc-butil-éter, éter dietílico y monoetil-éter del etilenglicol; clorocarbonos, tal como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidinona; N,N-dimetilacetamida; acetonitrilo; y sus mezclas. En una modalidad de la presente invención, el líquido seleccionado es uno en el que la azitromicina tiene una solubilidad relativamente baja. La solubilidad de la azitromicina en el líquido preferiblemente se mide a temperatura ambiente. La baja solubilidad de la azitromicina en el líquido tiende a limitar la cantidad de azitromicina amorfa presente en la composición. La azitromicina amorfa es más reactiva que la azitromicina cristalina, y minimizar la azitromicina amorfa a su vez minimiza la formación de ésteres de azitromicina. Preferiblemente, la solubilidad de la azitromicina cristalina (tal como el dihidrato) en el líquido, es menor de aproximadamente 10 mg/ml. Dicha baja solubilidad de la azitromicina en el líquido asegurará que la cantidad de azitromicina amorfa en la composición sea menor que aproximadamente 20% en peso, dependiendo del procedimiento basado en líquidos usado para formar la multipartícula. Más preferiblemente, la solubilidad de la azitromicina en el líquido es menor que aproximadamente 5 mg/ml, y más preferiblemente menor que aproximadamente 1 mg/ml. Debido a que la azitromicina es un compuesto muy hidrófilo, tiene una solubilidad baja en líquidos que tienden a ser relativamente hidrófobos. Entre los ejemplos de líquidos adecuados en los que la azitromicina tiene un solubilidad relativamente baja, se incluyen hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, octano, aceite mineral, y similares; y éteres hidrófobos, tal como metil-terc-butil-éter. Cuando la azitromicina cristalina se combina con dichos líquidos, formará una suspensión de azitromicina en el líquido. Aunque la azitromicina es muy hidrófila, la solubilidad de la azitromicina en agua depende mucho del pH, disminuyendo la solubilidad con el aumento de pH. Está descrito que la solubilidad del dihidrato de azitromicina cristalina en agua destilada a pH 6,9 es 1 ,1 mg/ml. Por lo tanto, un líquido preferido para procedimientos basados en líquidos es agua a un pH de 7 o superior. Se puede generar agua con un pH mayor, disolviendo una pequeña cantidad de una base en agua, o preparando una solución tampón que controlará el pH de forma precisa. Entre los ejemplos de bases que se pueden añadir al agua para aumentar el pH se incluyen hidróxidos, tales como hidróxido sódico, hidróxido de calcio, hidróxido amónico, hidróxido de colina e hidróxido potásico; bicarbonatos, tales como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato amónico; carbonates, tales como carbonato amónico y carbonato sódico; fosfatos, tales como fosfato sódico y fosfato potásico; boratos, tales como borato sódico; aminas, tales como tris(hidroximetil)amino-metano, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, glucosamina, etilendiamina, ciclohexilamina, ciclopentilamina, dietilamina, isopropilamina y trietilamina; proteínas, tales como gelatina; y aminoácidos tales como lisina, arginina, guanina, glicina y adenina.

Un tampón particularmente útil es la solución salina tamponada con fosfato (PBS), que es una solución acuosa que comprende Na2HP04 20 mM, KH2P04 466 mM, NaCI 87 mM y KCI 0,2 mWI, ajustado a pH 7. También se pueden usar mezclas de dicha agua básica y tamponada y un disolvente tal como un alcohol. Una vez que se ha formado la mezcla que comprende azitromicina, un vehículo y un líquido, se forman las partículas. Preferiblemente, las partículas se forman por un método seleccionado de (i) atomización de la mezcla y (ii) revestimiento de núcleos sembrados con la mezcla. En una modalidad, las partículas se forman por atomización de la mezcla usando un inyector adecuado para formar pequeñas gotas de la mezcla, que se pulverizan en una cámara de secado donde hay una fuerte fuerza conductora para la evaporación del líquido, para producir partículas sólidas generalmente esféricas. La fuerte fuerza conductora para evaporar el líquido generalmente se proporciona manteniendo la presión parcial del líquido en la cámara de secado bastante por debajo de la presión de vapor del líquido a la temperatura de las partículas. Esto se lleva a cabo (1) manteniendo la presión en la cámara de secado a una vacío parcial (por ejemplo, 0,01 a 0,5 atm); o (2) mezclando las gotas con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Los procedimientos de secado por atomización y el equipo de secado por atomización están descritos en general en Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (6th Ed. 1984). Por ejemplo, se forma una suspensión que comprende azitromicina cristalina de 3 a 15% en peso, vehículo tal como hidroxipropil-celulosa de 3 a 15% en peso, y el resto agua con un pH mayor que 7. Después esta solución se puede atomizar usando un inyector de dos fluidos en una cámara de secado por atomización. Se puede usar un gas de secado con una temperatura de entrada de 150°C a 250°C, siendo la temperatura de salida del gas de secado 40° a 80°C, que da como resultado la formación de multipartículas. Después, las multipartículas se pueden recoger y secar más usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como mediante el uso de secadores de bandejas y secadores de microondas. Durante este procedimiento, se deben tomar precauciones para evitar la pérdida de cualquier agua de hidratación en un hidrato cristalino, tal como el dihidrato cristalino, como se ha señalado antes. En otra modalidad, las partículas se forman por revestimiento con mezcla líquida de núcleos sembrados. Estos núcleos sembrados se pueden preparar de cualquier material adecuado tal como almidón, celulosa microcristalina, azúcar o cera, por cualquier método conocido, tal como fusión- o atomización-congelación, extrusión/esferonización, granulación, secado por atomización y similares. La mezcla líquida se puede pulverizar sobre dichos núcleos sembrados usando un equipo de revestimiento conocido en la técnica farmacéutica, tal como aparatos de revestimiento de bandejas (por ejemplo, Hi-Coater, disponible en Freund Corp. de Tokio, Japón, Accela-Cota disponible en Manesty de Liverpool, Reino Unido), aparatos de revestimiento en lecho fluidizado (por ejemplo, aparatos de revestimiento Würster o pulverizadores superiores disponibles en Glatt Air Technologies of Ramsay, New Jersey y de Niro Pharma Systemas de Bubendorf, Suiza) y granuladores rotatorios (por ejemplo, CF-Granulator, disponible en Freund-Corp.). Por ejemplo, se pueden revestir núcleos sembrados de microcelulosa cristalina o azúcar con una suspensión que comprende 5 a 15% en peso de azitromicina, 2 a 5% en peso de vehículo, tal como hidroxipropil-celulosa, y el resto 93 agua con un pH mayor que 7, usando un aparato de revestimiento en lecho fluidizado. Durante el procedimiento de revestimiento, se eligen las condiciones de forma que la mezcla líquida forme un fino revestimiento en los núcleos sembrados. Mientras se forma este revestimiento, se separa una parte del líquido del revestimiento, dando como resultado la formación de un revestimiento sólido que comprende azitromicina y vehículo sobre el núcleo sembrado. Se puede usar un procedimiento de secado posterior para separar el líquido residual de las multipartículas después de la etapa de revestimiento. Se aplica suficiente solución de revestimiento a los núcleos sembrados para dar como resultado una multipartícula que contiene la cantidad deseada de azitromicina. Una vez que se han formado las partículas, se elimina una parte del líquido, típicamente en una etapa de secado, formando así las multipartículas. Preferiblemente, se elimina al menos 80% del líquido de las partículas, más preferiblemente al menos 90%, y más preferiblemente se elimina al menos 95% del líquido de las partículas durante la etapa de secado. Entre los medios adecuados para secar se incluyen secadores de bandejas, secadores de microondas, secadores de lecho fluido, secadores rotatorios y secadores por atomización, todos conocidos en la técnica farmacéutica. La temperatura y humedad usados durante las etapas de secado se deben seleccionar para minimizar la formación de ésteres de azitromicina y para prevenir la pérdida de agua de hidratación de la azitromicina cristalina. En general, la temperatura de secado no debe superar aproximadamente 50°C con el fin de minimizar la formación de ésteres de azitromicina. Al mismo tiempo, se debe mantener la humedad relativa suficientemente alta para evitar la pérdida del agua de hidratación. El nivel de humedad requerido es el equivalente o mayor que la actividad del agua en el estado cristalino. Esto se puede determinar experimentalmente, por ejemplo, usando un aparato de absorción de vapor dinámico. En este ensayo, se pone una muestra de la azitromicina cristalina en una cámara y se equilibra a una temperatura y humedad relativa constantes. Después se registra el peso de la muestra. Después se controla el peso de la muestra a medida que disminuye la humedad relativa de la atmósfera en la cámara. Cuando la humedad relativa en la cámara disminuye por debajo del nivel equivalente a la actividad del agua en el estado cristalino, la muestra empezará a perder peso ya que se pierde agua de hidratación. Por lo tanto, para mantener el estado cristalino de la azitromicina, el nivel de humedad se debe mantener a o por encima de la humedad relativa a la cual la azitromicina empieza a perder peso. Se puede usar un ensayo similar para determinar la cantidad adecuada de vapor de disolvente necesaria para mantener una forma de solvato cristalino de la azitromicina. Si hay que usar temperaturas de secado mayores, por ejemplo, mayores de 50°C, se prefieren vehículos con concentraciones de sustituyentes ácido/éster algo menores, puesto que las temperaturas de secado más altas aumentan la velocidad a la que la azitromicina forma ésteres. Azitromicina Las multipartículas de la presente invención comprenden azitromicina. Preferiblemente, la azitromicina compone hasta aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso del peso total de la multipartícula, más preferiblemente de aproximadamente 10% en peso a 80% en peso, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso del peso total de las multipartículas. Tal como se usa en la presente memoria, "azitromicina" significa todas las formas de azitromicina amorfas y cristalinas incluyendo polimorfos, ¡somorfos, seudomorfos, clatratos, sales, solvatos e hidratos de azitromicina, así como azitromicina anhidra. La referencia a la azitromicina en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de liberación en las reivindicaciones, se refiere a la azitromicina activa, es decir, la molécula de azalida no hidratada ni en forma de, sal, que tiene un peso molecular de 749 g/mol. Preferiblemente, la azitromicina de la presente invención es dihidrato de azitromicina, que se describe en la patente de EE.UU. n° 6.268.489. En modalidades alternativas de la presente invención, la azitromicina comprende una azitromicina no dihidrato, una mezcla de azitromicinas no dihidrato, o una mezcla de dihidrato de azitromicina y azitromicinas no dihidrato. Entre los ejemplos de azitromicinas no dihidrato adecuadas se incluyen, pero no se limita, formas cristalinas alternativas B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R. La azitromicina también se encuentra como isomorfos de Familia I y Familia II, que son hidratos y/o solvatos de azitromicina. Las moléculas de disolvente en las cavidades tienen tendencia al intercambio entre el disolvente y el agua en condiciones específicas. Por lo tanto, el contenido de disolvente/agua de los isomorfos puede variar en cierta medida. La forma B de la azitromicina, un hidrato higroscópico de la azitromicina, se describe en la patente de EE.UU. n° 4.474.768. Las formas D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, y R de la azitromicina, se describen en la publicación de patente de EE.UU. perteneciente a varios cesionarios n° 20030162730, publicada el 28 de Agosto, 2003. Las formas B, F, G, H, J, , N, O y P pertenecen a la Familia I de la azitromicina y tienen un grupo espacial P2i monoclínico con dimensiones de la celdilla de a = 16,3+0,3 A, b = 16,2+0,3 A, c = 18,4+0,3 A y beta = 109±2°. La forma F de la azitromicina es un solvato de etanol de azitromicina de fórmula ?38?72 2??2·?2?·0,5?2?5?? en la estructura de monocristal, y es un solvato de hemietanol monohidrato de azitromicina. La forma F se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-4% en peso de etanol, respecto al peso en muestras secas. El monocristal de la forma F cristaliza en un grupo espacial monoclínico, P21 ( conteniendo la unidad asimétrica dos moléculas de azitromicina, dos moléculas de agua, y una molécula de etanol, en forma de un monohidrato/hemietanolato. Es isomorfo con todas las formas cristalinas de la azitromicina de la Familia I. Los contenidos teóricos de agua y etanol son 2,3 y 2,9% en peso, respectivamente. La forma G de la azitromicina tiene la fórmula 038?72?2??2·1 ,5H20 en la estructura de monocristal y es un sesquihidrato de azitromicina. La forma G se caracteriza además porque contiene 2,5-6% en peso de agua y <1% en peso de disolvente(s) orgánico(s), respecto al peso en muestras en polvo. La estructura de monocristal de la forma G consiste en dos moléculas de azitromicina y tres moléculas de agua por unidad asimétrica, que corresponde a un sesquihidrato con un contenido teórico de agua de 3,5% en peso. El contenido de agua de muestras en polvo de la forma G está en el intervalo de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6% en peso. El disolvente orgánico residual total es menor que 1% en peso del correspondiente disolvente usado para cristalizar. La forma H de la azitromicina tiene la fórmula ?38?72 2??2·?2?·0,5?3?8?2 y se puede caracterizar como un solvato de hemi-1 ,2-propanodiol monohidrato de azitromicina. La forma H es un monohidrato/solvato de hemipropilenglicol de la base libre de la azitromicina. La forma J de la azitromicina tiene la fórmula ?38?72?2??2·?2?·0,5?3?7?? en la estructura de monocristal, y es un solvato de hemi-n-propanol monohidrato de azitromicina. La forma J se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-5% en peso de n-propanol respecto al peso en muestras en polvo. El contenido de disolvente calculado es aproximadamente 3,8% en peso de n-propanol y aproximadamente 2,3% en peso de agua. La forma M de la azitromicina tiene la fórmula C38H72N2O 2,H2O»0,5C3H7OH, y es un solvato de hemi-isopropanol monohidrato de la azitromicina. La forma M se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-4% en peso de 2-propanol, respecto al peso en muestras en polvo. La estructura de monocristal de la forma seria un monohidrato/hemiisopropanolato.

La forma N de la azitromicina es una mezcla de isomorfos de la Familia I. La mezcla puede contener porcentajes variables de los isomorfos F, G, H, J, M y otros, y cantidades variables de agua y disolventes orgánicos, tales como etanol, isopropanol, n-propanol, propilenglicol, acetona, acetonitrilo, butanol, pentanol, etc. El porcentaje en peso de agua puede estar en el intervalo de 1-5,3% en peso y el porcentaje en peso total de disolventes orgánicos puede ser 2-5% en peso, siendo cada disolvente hasta 0,5-4% en peso. La forma O de la azitromicina tiene la fórmula ?38?72 2??2·0,5?2?·0,5?4?9??, y es un solvato de hemi-n-butanol hemihidrato de la base libre de azitromicina por datos estructurales de monocristal. La forma P de la azitromicina tiene la fórmula C38H72N2Oi2*H2O»0I5C5H 2O y es un solvato de hemi-n-pentanol monohidrato de azitromicina. La forma Q es distinta de las Familias I y II, tiene la fórmula ?38?72?2??2·?2?·0,5?4?8? y es un solvato de hemi-tetrahidrofurano(THF) monohidrato. Contiene aproximadamente 4% en peso y aproximadamente 4,5% en peso de THF. Las formas D, E y R pertenecen a la Familia II de la azitromicina y contienen un grupo espacial P2^2^ ortorrómbico con unas dimensiones de la celdilla de a = 8,9+0,4 Á , b = 12,3+0,5 A y c = 45,8+0,5 A.

La forma D de la azitromicina tiene la fórmula 038?72?2??2·?2?·06??2 en su estructura de monocristal, y es un solvato de monociclohexano monohidrato de azitromicina. La forma D se caracteriza además porque contiene 2-6% en peso de agua y 3-12% en peso de ciclohexano, respecto al peso en muestras en polvo. A partir de los datos de monocristal, el contenido calculado de agua y ciclohexano de la forma D es 2,1 y 9,9% en peso, respectivamente. La forma E de la azitromicina tiene la fórmula 038?72?20·?2·?20·04?80 y es un solvato mono-THF monohidrato de azitromicina por análisis del monocristal. La forma R de la azitromicina tiene la fórmula C38H72N20i2*H2OC5H120, y es un solvato de mono-metil-terc-butil-éter monohidrato de azitromicina. La forma R tiene un contenido teórico de agua de 2,1% en peso, y un contenido teórico de metil-terc-butil-éter de 10,3% en peso. Entre otros ejemplos de azitromicina no dihidrato se incluyen, pero no se limita, un solvato de etanol de azitromicina o un solvato de isopropanol de azitromicina. Se describen ejemplos de dichos solvatos de etanol e isopropanol de azitromicina en las patentes de EE.UU. n° 6.365.574 y 6.245.903 y publicación de solicitud de patente de EE.UU. n° 20030162730, publicada el 28 de Agosto, 2003. Entre otros ejemplos adicionales de azitromicina no dihidratada se incluyen, pero no se limita, monohidrato de azitromicina descrito en las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. n° 20010047089, publicada el 29 de Noviembre, 2001, y 200201 1318, publicada el 15 de Agosto, 2002, así como las publicaciones de solicitud internacional n° WO 01/00640, WO 01/49696, WO 02/10181 y WO 02/42315. Entre otros ejemplos adicionales de azitromicina no dihidrato se incluyen, pero no se limita, azitromicina anhidra descrita en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n° 20030139583, publicada el 24 de Julio, 2003, y patente de EE.UU. n° 6.528.492. Entre los ejemplos de sales de azitromicina adecuadas se incluyen, pero no se limita, las sales de azitromicina descritas en la patente de EE.UU. n° 4.474.768. Preferiblemente, al menos 70% de la azitromicina en las multipartículas es cristalina. El grado de cristalinidad de la azitromicina en las multipartículas puede ser "sustancialmente cristalino", que significa que la cantidad de azitromicina cristalina en las multipartículas es al menos aproximadamente 80%, "casi completamente cristalina", que significa que la cantidad de azitromicina cristalina es al menos aproximadamente 90%, o "esencialmente cristalina", que significa que la cantidad de azitromicina cristalina en las multipartículas es al menos 95%. La cristalinidad de la azitromicina en las multipartículas se determina usando análisis por difracción de Rayos X de polvo (PXRD). En un procedimiento de ejemplo, el análisis por PXRD se puede llevar a cabo en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. En este análisis, se cargan muestras de aproximadamente 500 mg en vasos de muestra Lucite, y la superficie de la muestra se alisa usando un portaobjetos de vidrio de microscopio para proporcionar una superficie de la muestra lisa de forma constante que está al mismo nivel que la parte superior del vaso de la muestra. Las muestras se hacen girar en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación del cristal. La fuente de rayos X (S/B KCua, ? = 1 ,54 Á) se hace trabajar a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogen en un periodo de 20 a 50 minutos en un modo de barrido continuo del detector, con una velocidad de barrido de 12 segundos/etapa y un tamaño de paso de 0,02°/paso. Los difractogramas se recogen en el intervalo de 2T de 10° a 16°. La cristalinidad de la muestra de ensayo se determina por comparación con patrones de calibración como sigue. Los patrones de calibración consisten en mezclas físicas de azitromicina/vehículo al 20% en peso/80% en peso, y azitromicina/vehículo al 80% en peso/20% en peso. Cada mezcla física se mezcla 15 minutos en un mezclador Turbula. Usando el software del instrumento, se integra el área bajo la curva del difractograma en el intervalo de 2T de 10° a 16° usando un valor inicial lineal. Este intervalo de integración incluye tantos máximos específicos de azitromicina como sea posible mientras que excluye los máximos relacionados con el vehículo. Además, se omite el máximo específico de azitromicina grande a aproximadamente 10° 2T, debido a la gran variabilidad de un barrido a otro en su área integrada. A partir de los patrones de calibración se genera una curva de calibración lineal del porcentaje de azitromicina cristalina frente al área bajo la curva del difractograma. Después, la cristalinidad de la muestra de ensayo se determina usando estos resultados de calibración y el área bajo la curva para la muestra de ensayo. Los resultados se dan como un porcentaje medio de cristalinidad de la azitromicina (por masa de cristal). Se prefiere la azitromicina cristalina puesto que es más estable química y físicamente que la forma amorfa. La estabilidad química viene del hecho de que en la forma cristalina, las moléculas de azitromicina están encerradas en una estructura tridimensional rígida que está en un estado termodinámico de baja energía. Por lo tanto, la eliminación de una molécula de azitromicina de su estructura, por ejemplo, para reaccionar con un vehículo, consumirá una cantidad de energía considerable. Además, las fuerzas del cristal reducen la movilidad de las moléculas de azitromicina en la estructura del cristal. El resultado es que la velocidad de reacción de la azitromicina con sustituyentes ácido y éster en un vehículo se reduce significativamente en la azitromicina cristalina cuando se compara con formulaciones que contienen azitromicina amorfa. Formación de ésteres de azitromicina Los ésteres de azitromicina se pueden formar por esterificación directa o por transesterificación de los sustituyentes hidroxilo de la azitromicina. Por esterificación directa significa que un excipiente que tiene un resto ácido carboxílico puede reaccionar con los sustituyentes hidroxilo de la azitromicina para formar un éster de azitromicina. Por transesterificación significa que un excipiente que tiene un sustituyente éster puede reaccionar con los grupos hidroxilo, transfiriendo, por ejemplo, el carboxilato del vehículo a la azitromicina, dando como resultado también un éster de azitromicina. La síntesis intencionada de ésteres de azitromicina ha mostrado que los ésteres típicamente se forman en el grupo hidroxilo unido al carbono 2' (C2') del anillo de desosamina; sin embargo en las formulaciones de azitromicina también se puede producir la esterificación en los hidroxilos unidos al carbono 4" del anillo de cladinosa (C4") o los hidroxilos unidos a los carbonos C6, C11 o C12 del anillo macrólido. A continuación se muestra un ejemplo de una reacción de transesterificación de la azitromicina con un triéster de glicerilo y ácidos grasos C-i6 a C22- behenato (???,?) estearato (C17H35) palmltato (C1SH31) Típicamente en dichas reacciones, un sustituyente ácido o un sustituyente éster en el excipiente puede reaccionar cada uno con una molécula de azitromicina, aunque es posible la formación de dos o más ésteres en una sola molécula de azitromicina. Una forma conveniente de evaluar el potencial de un excipiente para reaccionar con la azitromicina para formar un éster de azitromicina, es el número de moles o equivalentes de sustituyentes ácido o éster en el vehículo por gramo de azitromicina en la composición. Por ejemplo, si un excipiente tiene 0,13 miliequivalentes (meq) de sustituyentes ácido o éster por gramo de azitromicina en la composición, y todos esos sustituyentes ácido o éster reaccionaran con azitromicina para formar ésteres de azitromicina monosustituida, entonces se formarían 0,13 meq de ésteres de azitromicina. Puesto que el peso molecular de la azitromicina es 749 g/mol, esto significa que 0,1 g de azitromicina se convertirían en un éster de azitromicina en la composición por cada gramo de azitromicina presente inicialmente en la composición. Por lo tanto, la concentración de ésteres de azitromicina en las multipartículas sería 1% en peso. Sin embargo, no es probable que cada sustituyente ácido y éster en una composición reaccione para formar ésteres de azitromicina. Como se ha indicado antes, cuanto mayor es la cristalinidad de la azitromicina en la multipartícula, mayor puede ser la concentración de sustituyentes ácido y éster en el excipiente, y dar todavía como resultado una composición con cantidades aceptables de ésteres dé azitromicina.

La velocidad de formación del éster de azitromicina Re en % en peso/día para un excipiente dado, se puede predecir usando un modelo de reacción de orden cero, de acuerdo con la siguiente ecuación: Re = Césteres ÷ t en la que Césteres es la concentración de ésteres de azitromicina formados (% en peso), y t es el tiempo de contacto entre la azitromicina y el excipiente en días a la temperatura T(°C). Se puede formar una variedad de ésteres de azitromicina por reacción del excipiente con la azitromicina. Salvo que se indique lo contrario, Césteres se refiere a la concentración de todos los ésteres de azitromicina combinados. Un procedimiento para determinar la velocidad de reacción para formar ésteres de azitromicina con el excipiente, es como sigue. El excipiente se calienta a una temperatura constante por encima de su punto de fusión y se añade un peso igual de azitromicina al excipiente fundido, formando así una suspensión o solución de azitromicina en el excipiente fundido. Después se extraen periódicamente muestras de la mezcla fundida y se analiza la formación de ésteres de azitromicina usando los procedimientos descritos a continuación. Después, la velocidad de formación del éster se puede determinar usando la ecuación (I) anterior. Alternativamente, se pueden mezclar el excipiente y la azitromicina a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión del excipiente, y almacenar la mezcla a una temperatura conveniente, tal como 50°C. Se pueden extraer periódicamente muestras de la mezcla y analizar la formación de ésteres de azitromicina, como se describe a continuación. Después, se puede determinar la velocidad de formación del éster usando la ecuación (I) anterior. Se puede usar una serie de métodos conocidos en la técnica, para determinar la concentración de ésteres de azitromicina en las multipartículas. Un método de ejemplo es por análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrómetro de masas (LC/MS). En este método, se extraer la azitromicina y cualesquiera ésteres de azitromicina de las multipartículas usando un disolvente adecuado, tal como metanol o alcohol isopropílico. Después el disolvente de extracción se puede filtrar con un filtro de jeringa de nailon de 0,45 µ?? para separar cualesquiera partículas presentes en el disolvente. Después se pueden separar las diferentes especies presentes en el disolvente de extracción por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando procedimientos conocidos en la técnica. Se usa un espectrómetro de masas para detectar especies, calculándose las concentraciones de azitromicina y ésteres de azitromicina de las áreas de los máximos del espectrómetro de masas basado en un testigo interno o externo de azitromicina. Preferiblemente, si se han sintetizado patrones auténticos de los ésteres de azitromicina, se pueden usar referencias externas para los ésteres de azitromicina. Después el valor del éster de azitromicina se puede describir como un porcentaje de la azitromicina total en la muestra.

Las composiciones preparadas por los procedimientos de la presente invención tienen menos de aproximadamente 1% en peso de ásteres de azitromicina totales después de almacenamiento durante 2 años a temperatura y humedad ambientes, o de acuerdo con las directrices de ICH, 25°C y humedad relativa (HR) de 60°. Las modalidades preferidas de la invención tienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de ésteres de azitromicina después de dicho almacenamiento, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,2% en peso, y más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1% en peso. Los ensayos de almacenamiento acelerado se pueden llevar a cabo siguiendo las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH). De acuerdo con estas directrices, se lleva a cabo una simulación de dos años a temperatura ambiente midiendo la formación de éster de una muestra almacenada durante un año a 30°C/60% de humedad relativa (HR). Se pueden llevar a cabo simulaciones más rápidas almacenando la muestra durante 6 meses a 40°C/70% de HR. Para satisfacer un contenido de ésteres de azitromicina totales menor que aproximadamente 1 % en peso, la velocidad de formación de los ésteres de azitromicina totales debe ser Re < 3,6 x 107 . e-7070 (T+273), donde T es la temperatura en °C.

Para satisfacer el contenido de ésteres de azitromicina totales menor que aproximadamente 0,5% en peso, la velocidad de formación de los ésteres de azitromicina totales debe ser Re 1,8 x 107. e-7070/(T+2 3). Para satisfacer el contenido más preferido de ésteres de azitromicina totales menor que aproximadamente 0,2% en peso, la velocidad de formación de los ésteres de azitromicina totales debe ser Re < 7,2 x 106 . e-7070/cr+273), Para satisfacer el contenido más preferido de ésteres de azitromicina totales menor que aproximadamente 0,1% en peso, la velocidad de formación de ésteres de azitromicina totales debe ser Re = 3,6 x 106. e-7070/(T+273). Una forma conveniente de evaluar el potencial de la azitromicina para reaccionar con un excipiente para formar ésteres de azitromicina es determinar el grado de sustitución de ácido/éster del excipiente. Esto se puede determinar dividiendo el número de sustituyentes ácido y éster en cada molécula de excipiente entre el peso molecular de cada molécula de excipiente, que da el número de sustituyentes ácido y éster por gramo de cada molécula de excipiente. Puesto que muchos excipientes adecuados son realmente mezclas de varios tipos específicos de moléculas, en estos cálculos se pueden usar los valores medios de los números de sustituyentes y pesos moleculares. Después, la concentración de sustituyentes ácido y éster por gramo de azitromicina en la composición se puede determinar multiplicando este número por la masa de excipiente en la composición y dividiendo entre la masa de azitromicina en la composición. Por ejemplo, el monoestearato de glicerilo, CH3(CH2)i6COOCH2CHOHCH2OH tiene un peso molecular de 358,6 g/mol y un sustituyente éster por mol. Por lo tanto, la concentración de sustituyentes éster por gramo de excipiente es 1 eq + 358,6 g, o 0,0028 eq/g de excipiente o 2,8 meq/g de excipiente. Si se forma una multipartícula que contiene 30% en peso de azitromicina y 70% en peso de monoestearato de glicerilo, la concentración de sustituyente éster por gramo de azitromicina sería 2,8 meq/g x 70/30 = 6,5 meq/g de azitromicina. Los cálculos como el anterior, se pueden usar para calcular la concentración de sustituyentes éster y ácido en cualquier candidato de excipiente. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el candidato de excipiente no está disponible en forma pura, y puede constituir una mezcla de varios tipos moleculares principales así como pequeñas cantidades de impurezas o productos de degradación que pueden ser ácidos o ésteres. Además, muchos candidatos de excipiente son productos naturales o se obtienen a partir de productos naturales que pueden contener una amplia variedad de compuestos, haciendo que los cálculos anteriores sean extremadamente difíciles, si no imposibles. Por estas razones, los autores de la invención han encontrado que con frecuencia el grado de sustitución de ácido/éster en dichos materiales se puede calcular más fácilmente usando el índice de saponificación o valor de saponificación del excipiente. El índice de saponificación es el número de miligramos de hidróxido potásico necesarios para neutralizar o hidrolizar cualesquiera sustituyentes ácido o éster presentes en 1 gramo del material. La medición del índice de saponificación es una forma patrón para caracterizar muchos excipientes disponibles en el comercio, y con frecuencia el fabricante proporciona su índice de saponificación. El índice de saponificación no sólo da cuenta de los sustituyentes ácido y éster presentes en el propio excipiente, si no también de cualquiera de dichos sustituyentes debidos a impurezas o productos de degradación en el excipiente. Por lo tanto, con frecuencia el índice de saponificación proporcionará una medición más precisa del grado de sustitución de ácido/éster en el excipiente. Un procedimiento para determinar el índice de saponificación de un excipiente candidato es como sigue. Se prepara una solución de hidróxido potásico, añadiendo primero 5 a 10 g de hidróxido potásico en un litro de etanol al 95%, e hirviendo la mezcla con un refrigerante de reflujo durante aproximadamente una hora. Después se destila el etanol y se enfría por debajo de 15,5°C. Mientras se mantiene el etanol destilado por debajo de esta temperatura, se disuelven 40 g de hidróxido potásico en el etanol, formando un reactivo alcalino. Después se añade una muestra de 4 a 5 g del excipiente a un matraz equipado con un refrigerante de reflujo. Después se añade una muestra de 50 mi del reactivo alcalino al matraz, y la mezcla se hierva en condiciones de reflujo hasta que se completa la saponificación, generalmente, aproximadamente una hora. Después, la solución se enfría, y se añade 1 mi de solución de fenolftaleína (al 1 % en etanol al 95%) a la mezcla, y la mezcla se valora con HCI 0,5 N, justo hasta que desaparece el color rosa. Después se calcula el índice de saponificación en miligramos de hidróxido potásico por gramo de material a partir de la siguiente ecuación: índice de saponificación = [28,05x(B-S)]÷peso de la muestra donde B es el número de mi de HCI necesarios para valorar una muestra blanco (una muestra que no contiene excipiente) y S es el número de mi de HCI necesarios para valorar la muestra. Se dan más detalles de dicho método para determinar el índice de saponificación de un material en Standard Methods of Chemical Analysis (1975), Welcher. La American Society for Testing and Materials (ASTM) también a establecido varios ensayos para determinar el índice de saponificación para diferentes materiales, tales como ASTM D1387-89, D94-00, y D558-95. Estos métodos también pueden ser adecuados para determinar el índice de saponificación para un potencial excipiente. Para algunos excipientes, las condiciones del procedimiento usadas para formar las multipartículas (por ejemplo, alta temperatura) pueden dar como resultado un cambio en la estructura química del excipiente, conduciendo posiblemente a la formación de sustituyentes ácido y/o éster, por ejemplo, por oxidación. Por lo tanto, el índice de saponificación de un excipiente se debe medir después de haberlo expuesto a las condiciones del procedimiento previstas para formar las multipartículas. De esta forma se pueden explicar los potenciales productos de degradación del excipiente que pueden dar como resultado la formación de esteres de azitromicina. El grado de sustitución de ácido y éster en un excipiente se puede calcular a partir del índice de saponificación como sigue. La división del índice de saponificación entre el peso molecular del hidróxido potásico, 56,11 g/mol, da como resultado el número de milimoles de hidróxido potásico necesarios para neutralizar o hidrolizar cualesquiera sustituyentes ácido o éster presentes en un gramo de excipiente. Puesto que un mol de hidróxido potásico neutralizará un equivalente de sustituyentes ácido o éster, la división del índice de saponificación entre el peso molecular del hidróxido potásico, también da como resultado el número de miliequivalentes (meq) de sustituyentes ácido o éster presentes en un gramo de excipiente. Por ejemplo, se puede obtener monoestearato de glicerilo con un índice de saponificación de 165, como especifica el fabricante. Por lo tanto, el grado de sustitución de ácido/éster por gramo de excipiente o su concentración de ácido/éster es 165 meq/g + 56,11 = 2,9 meq/g de excipiente. Usando el ejemplo anterior de una composición con 30% en peso de azitromicina y 70% en peso de monoestearato de glicerilo, la concentración teórica de ésteres formados por gramo de azitromicina, si reaccionara toda la azitromicina, sería 2,9 meq/g x 70/30 = 6,8 meq/g Cuando la multipartícula comprende dos o más excipientes, se deberá usar la concentración total de grupos ácido y éster en todos los excipientes para determinar el grado de sustitución de ácido/éster por gramo de azitromicina en las multipartículas. Por ejemplo, si el excipiente A tiene una concentración de sustituyentes ácido/éster [A] de 3,5 meq/g de azitromicina presentes en la composición, y el excipiente B tiene una [A] de 0,5 meq/g de azitromicina, y ambos están presentes en una cantidad de 50% en peso de la cantidad total de excipiente en la composición, entonces la mezcla de excipientes tiene una [A] eficaz de (3,5 + 0,5)÷2, o 2,0 meq/g de azitromicina. De esta forma se pueden usar en la composición algunos excipientes que tienen grados mucho mayores de sustitución de ácido/éster. Los vehículos y excipientes útiles en la presente invención se pueden clasificar en cuatro categorías generales, (1) no reactivos; (2) de baja reactividad; (3) de reactividad moderada; y (4) muy reactivos, respecto a su tendencia a formar ésteres de azitromicina. Los vehículos y excipiente no reactivos, en general no tienen sustituyentes ácido o éster, y no tienen impurezas que contienen ácidos o ésteres. En general, los materiales no reactivos tendrán una concentración de ácido/éster menor que 0,0001 meq/g de excipiente. Los vehículos y excipientes no reactivos son muy raros, puesto que la mayoría de los materiales contienen pequeñas cantidades de impurezas. Por lo tanto, los vehículos y excipientes non reactivos deben estar muy purificados. Además, los vehículos y excipientes no reactivos con frecuencia son hidrocarburos, puesto que la presencia de otros elementos en el excipiente puede conducir a impurezas de ácido o éster. La velocidad de formación de ésteres de azitromicina para los vehículos y excipientes no reactivos esencialmente es cero, no formándose ésteres de azitromicina en las condiciones descritas antes para determinar la velocidad de reacción de la azitromicina con un excipiente. Entre los ejemplos de vehículos y excipientes no reactivos se incluyen formas muy purificadas de los siguientes hidrocarburos: cera sintética, cera microcristalina, y cera de parafina. Los vehículos y excipientes de baja reactividad tampoco tienen sustituyentes ácido o éster, pero con frecuencia contienen pequeñas cantidades de impurezas o productos de degradación que contienen sustituyentes ácido o éster. En general, los vehículos y excipientes de baja reactividad tienen una concentración de ácido/éster menor que aproximadamente 0,1 meq/g de excipiente. En general los vehículos y excipientes de baja reactividad tendrán una velocidad de formación de ésteres de azitromicina menor que aproximadamente 0,005% en peso/día cuando se mide a 100°C. Entre los ejemplos de vehículos y excipientes de baja reactividad se incluyen alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico, y polietilenglicol; poloxámeros (copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); éteres, tales como polioxietilen-alquil-éteres; compuestos de celulosa sustituidos con éter, tales como hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, y etilcelulosa; azúcares, tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; y sales, tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico y fosfato potásico. Los vehículos y excipientes de reactividad moderada con frecuencia contienen sustituyentes ácido o éster, pero relativamente pocos comparado con el peso molecular del excipiente. En general, los vehículos y excipientes de reactividad moderada tienen una concentración de ácido/éster de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,5 meq/g de excipiente. Entre los ejemplos se incluyen éster de ácido graso de cadena larga, tal como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilado, dibehenato de glicerilo, y mezclas de mono-, di- y trialquil-glicéridos, incluyendo mezclas de mono-, di- y tribehenato, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, y aceites vegetales hidrogenados; ésteres de ácido graso glicolizados, tales como estearato de polietilenglicol y diestearato de polietilenglicol; polisorbatos; y ceras, tales como cera de carnauba y cera de abeja blanca y amarilla. Los vehículos y excipientes muy reactivos normalmente tienen varios sustituyentes ácido o éster o pesos moleculares bajos. En general, los vehículos y excipientes muy reactivos tienen una concentración de ácido/éster mayor que aproximadamente 3,5 meq/g de excipiente, y tienen una velocidad de formación de ésteres de azitromicina mayor que aproximadamente 40% en peso/día a 100°C. Entre los ejemplos se incluyen ácidos carboxílicos tales como ácido esteárico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, y ácido maleico; ésteres de ácidos grasos de cadena corta a media, tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, citrato de trietilo, lecitina, triacetina, y sebazato de dibutilo; compuestos de celulosa sustituidos con éster, tales como acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, y acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMCAS); y polimetacrilatos y poliacrilatos funcionalizados con ácido o éster. Obsérvese que la reactividad de los vehículos y excipientes polímeros antes listados dependerá del grado de sustitución de cualquier sustituyente ácido y éster en el polímero. Por ejemplo, Shin Etsu (Japón) hace varios tipos de HPMCAS. La clase HPMCAS-HF contiene aproximadamente 3,2 meq/g de excipiente de sustituyentes acetato y succinato, mientras que la clase HPMCAS-MF contiene aproximadamente 8,3 meq/g de excipiente. Por lo tanto, algunos de estos polímeros pueden tener reactividad moderada. En general, la concentración de ácido/éster en los vehículos y excipientes muy reactivos (por ejemplo, mayor que aproximadamente 3,5 meq/g) es tan alta que si estos excipientes se ponen en contacto directo con la azitromicina en la formulación, se forman concentraciones de ésteres de azitromicina inaceptablemente altas durante el procedimiento o almacenamiento de la composición. Por lo tanto, dichos vehículos y excipientes muy reactivos sólo se usan preferiblemente combinados con un vehículo o excipiente con reactividad más baja, de modo que la cantidad total de grupos ácido y éster en el vehículo o excipiente usado en la multipartícula sea baja.

Para obtener multipartículas que tienen concentraciones aceptables de ésteres de azitromicina menores de aproximadamente 1% en peso de ésteres de azitromicina, los autores de la invención han encontrado que hay una relación de compromiso entre la cristalinidad de la azitromicina en la multipartícula y la concentración de dichos sustituyentes ácido y éster en el vehículo y excipientes opcionales. Hablando en general, cuanto mayor es la cristalinidad de la azitromicina en la composición, mayor puede ser el grado de sustitución de ácido/éster en el vehículo y excipientes opcionales para obtener multipartículas con cantidades aceptables de ésteres de azitromicina. La relación de compromiso entre la cristalinidad de la azitromicina y el grado de sustitución de ácido/éster del vehículo y excipientes opcionales, se puede cuantificar con la siguiente expresión matemática: [A] < 0,04/(1 -x) (II) en la que [A] es la concentración de sustitución de ácido/éster en el vehículo y excipientes opcionales en meq/g de azitromicina, y x es la fracción en peso de la azitromicina que es cristalina en la composición. Preferiblemente, la azitromicina y el vehículo/excipiente satisfacen la siguiente expresión: [A] < 0,02/(1 -x) (III). Más preferiblemente, la azitromicina y el vehículo/ excipiente satisfacen la siguiente expresión: [A] < 0,008/(1-x) (IV).

Más preferiblemente, la azitromicina y el vehículo/ excipiente satisfacen la siguiente expresión: [A] < 0,004/(1 -x) (V). Vehículos Las multipartículas comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no debe ser perjudicial para su receptor. El vehículo funciona como una matriz para la multipartícula o para afectar a la velocidad de liberación de la azitromicina de la multipartícula, o ambos. En general, los vehículos compondrán hasta aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 95% en peso de la multipartícula, preferiblemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de la multipartícula, y más preferiblemente aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso de las multipartículas, basándose en la masa total de la multipartícula. Preferiblemente, el vehículo es sólido a temperaturas de aproximadamente 40°C. Los autores de la invención han encontrado que si el vehículo no es un sólido a 40°C, puede haber cambios en las características físicas de la composición con el tiempo, especialmente cuando se almacena a temperaturas elevadas, tales como de 40°C. Por lo tanto, se prefiere que el vehículo sea un sólido a una temperatura de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente 60°C.

Entre los ejemplos de vehículos adecuados para usar en las multipartículas de la presente invención se incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico, y polietilenglicol; y sus mezclas. Excipientes opcionales Las multipartículas pueden incluir opcionalmente excipientes para ayudar a formar las multipartículas, para afectar a la velocidad de liberación de la azitromicina de las multipartículas, o para otros propósitos conocidos en la técnica. Las multipartículas pueden incluir opcionalmente un potenciador de la disolución. Los potenciadores de la disolución aumentan la velocidad de disolución del fármaco en el vehículo. En general, los potenciadores de la disolución son compuestos anfifílicos y en general son más hidrófilos que el vehículo. Los potenciadores de la disolución en general componen hasta aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de la masa total de la multipartícula. En general, la velocidad de liberación de la azitromicina de la composición aumenta con cantidades crecientes de potenciadores de la disolución presentes. Dichos agentes en general tienen una alta solubilidad en agua y con frecuencia son tensioactivos o agentes humectantes que promueven la solubilización de otros excipientes en la composición. Entre los ejemplos de potenciadores de la disolución se incluyen alcoholes tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico, y polietilenglicol; tensioactivos, tales como poloxámeros (tales como poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407), sales de docusato, polioxietilen-alquil-éteres, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, polisorbatos, ésteres de polixoetilen-alquilo, lauril-sulfato sódico, y monoésteres de sorbitán; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol, y maltitol; sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico, y fosfato potásico; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. Preferiblemente, el potenciador de la disolución al menos es un tensioactivo, y más preferiblemente, el potenciador de la disolución es al menos un poloxámero. Sin querer estar ligado por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que los potenciadores de la disolución presentes en las multipartículas afectan a la velocidad a la que el entorno de uso acuoso penetra en la multipartícula, afectando así a la velocidad a la que se libera la azitromicina. Además, dichos agentes pueden potenciar la velocidad de liberación de la azitromicina, ayudando a la disolución acuosa del propio vehículo, con frecuencia por solubilización del vehículo en micelas. Se describen más detalles de los potenciadores de la disolución y selección de excipientes adecuados para las multipartículas de azitromicina en la solicitud de patente de EE.UU. cedida a varios cesionarios Serie n° 60/527319 ("Controlled Reléase ultiparticulates Formed with Dissolution Enhancers", n° de expediente del apoderado PC25016), presentada el 4 de Diciembre, 2003. También se pueden incluir en el vehículo agentes que inhiben o retrasan la liberación de azitromicina de las multipartículas. Dichos agentes de inhibición de disolución en general son hidrófobos. Entre los ejemplos de agentes que inhiben la disolución se incluyen ceras hidrocarbonadas, tales como cera microcristalina y cera de parafina y polietilenglicoles que tienen pesos moleculares mayores que aproximadamente 20.000 daltons. Se pueden añadir otros excipientes para ajustar las características de liberación de las multipartículas o para mejorar el procesamiento, y típicamente compondrán de 0 a 50% en peso de la multipartícula, basándose en la masa total de la multipartícula. Por ejemplo, puesto que la solubilidad de la azitromicina en solución acuosa disminuye cuando aumenta el pH, se puede incluir una base en la composición para disminuir la velocidad a la que se libera la azitromicina en un entorno de uso acuoso. Entre los ejemplos de bases que se pueden incluir en la composición se incluyen fosfato sódico di y tribásico, fosfato cálcico di y tribásico, mono-, di- y trietanolamina, bicarbonato sódico, dihidrato de citrato sódico, así como otras sales de óxido, hidróxido, fosfato, carbonato, bicarbonato y citrato, incluyendo diferentes formas hidratadas y anhidras conocidas en la técnica.

Todavía se pueden añadir otros excipientes para reducir la carga estática en las multipartículas; entre los ejemplos de dichos agentes antiestáticos se incluyen talco, y dióxido de silicio. También se pueden añadir aromas, colorantes y otros excipientes en sus cantidades habituales para los propósitos habituales. En una modalidad, la multipartícula comprende aproximadamente 20 a aproximadamente 75% en peso de azitromicina, aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso de un vehículo, y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de un potenciador de la disolución, basándose en la masa total de la multipartícula. En una modalidad más preferida, la multipartícula comprende aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 55% en peso de azitromicina; aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 65% en peso de un excipiente seleccionado de ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo y sus mezclas; y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en peso de un potenciador de la disolución seleccionado de tensioactivos tales como poloxámeros, polioxietilen-alquil-éteres, polietilenglicol, polisorbatos, esteres de polioxietilen-alquilo, lauril-sulfato sódico, y monoésteres de sorbitán; alcoholes, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico, y polietilenglicol; azúcares, tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales, tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico y fosfato potásico; aminoácidos, tales como alanina y glicina; y sus mezclas. En otra modalidad, las multipartículas preparadas por el procedimiento de la presente invención comprenden (a) azitromicina; (b) un vehículo glicérido que tiene al menos un sustituyente alquilato de 16 o más átomos de carbono; y (c) un poloxámero. Al menos el 70% en peso del fármaco en la multipartícula es cristalino. La elección de estos excipientes y vehículos particulares permiten el control exacto de la velocidad de liberación de la azitromicina en un amplio intervalo de velocidades de liberación. Pequeños cambios de las cantidades relativas del vehículo glicérido y del potenciador de la disolución poloxámero, dan como resultado grandes cambios en la velocidad de liberación del fármaco. Esto permite controlar con precisión la velocidad de liberación del fármaco de la multipartícula, seleccionando la relación adecuada de fármaco, glicérido y poloxámero. Estos materiales de la matriz tienen la ventaja adicional de liberar casi todo el fármaco de la multipartícula. Dichas multipartículas se describen con más detalle en la solicitud de patente de EE.UU. cedida a varios cesionarios Serie n° 60/527329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Reléase Profiles", n° de expediente del apoderado PC25020), presentada el 4 de Diciembre, 2003.

En un aspecto, las multipartículas están en forma de una matriz que no se disgrega. Por "matriz que no se disgrega" se entiende que al menos una parte del vehículo no se disuelve o disgrega después de introducir la multipartícula en un entorno de uso acuoso. En dichos casos, la azitromicina y opcionalmente una parte de los vehículos o excipientes opcionales, por ejemplo, un potenciador de la disolución, son liberados de la multipartícula por disolución. Al menos una parte del vehículo no se disuelve o disgrega y es excretada cuando el entorno de uso es in vivo, o permanece suspendida en una solución de ensayo cuando el entorno de uso es in vitro. En este aspecto, se prefiere que el vehículo tenga una solubilidad baja en el entorno de uso acuoso. Preferiblemente, la solubilidad del vehículo en el entorno de uso acuoso es menor que aproximadamente 1 mg/ml, más preferiblemente menor que aproximadamente 0,1 mg/ml, y más preferiblemente menor que aproximadamente 0,01 mg/ml. Entre los ejemplos de vehículos de baja solubilidad adecuados se incluyen cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, mono-, di- o tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, y sus mezclas.

Liberación controlada Aunque las multipartículas de azitromicina preparadas por el procedimiento de la invención son adecuadas para la liberación inmediata, sostenida o controlada del fármaco, son particularmente adecuadas para la liberación controlada de la azitromicina después de la introducción en un entorno de uso. Las multipartículas pueden realizar ventajosamente la liberación de la azitromicina a una velocidad suficientemente lenta para mejorar los efectos secundarios. Las multipartículas también pueden liberar la mayor parte de la azitromicina en la parte del tracto Gl distal respecto al duodeno. En los sucesivo, la referencia a "azitromicina" en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de liberación, es a la azitromicina activa, es decir, la molécula de macrólido no hidratada y sin formar sal, que tiene un peso molecular de 749 g/mol. En un aspecto, las composiciones formadas por el procedimiento de la invención liberan azitromicina de acuerdo con los perfiles de liberación expuestos en la patente de EE.UU. concedida a varios cesionarios N° 6.068.859. En otro aspecto, las composiciones formadas por el procedimiento de la invención, después de administrar una forma de dosificación que contiene la composición, a un medio de ensayo tamponado que comprende 900 mi de tampón de Na2HP04 pH 6,0, a 37°C, libera azitromicina al medio de ensayo a las siguientes velocidades: (i) de aproximadamente 15 a aproximadamente 55% en peso, pero no más de 1,1 gA de la azitromicina en la forma de dosificación en 0,25 horas; (¡i) de aproximadamente 30 a aproximadamente 75% en peso, pero no más de 1,5 gA, preferiblemente no más de 1 ,3 gA de la azitromicina en la forma de dosificación en 0,5 horas; y (iii) más de aproximadamente 50% en peso de la azitromicina en la forma de dosificación en 1 hora después de la administración al medio de ensayo tamponado. Además, las formas de dosificación que contienen las composiciones de la invención, presentan un perfil de liberación de azitromicina para un paciente en estado de ayunas, que alcanza una concentración máxima de azitromicina en la sangre de al menos 0,5 µg/ml en al menos 2 horas desde la administración de la dosis, y un área bajo la curva de concentración de azitromicina en la sangre frente al tiempo, de al menos 10 g· /ml en 96 horas desde la administración de dosis. Las multipartículas se pueden mezclar o combinar con uno o más materiales farmacéuticamente aceptables para formar una forma de dosificación adecuada. Entre las formas de dosificación adecuadas se incluyen comprimidos, cápsulas, sobres, polvos orales para constituir y similares. Las multipartículas también se pueden administrar con agentes alcalinizantes para reducir la incidencia de efectos secundarios. La expresión "agentes alcalinizantes", tal como se usa en la presente memoria, significa uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que elevarán el pH en una suspensión formada o en el estómago de un paciente, después de administrarla por vía oral a dicho paciente. Entre los agentes alcalinizantes se incluyen, por ejemplo, antiácidos así como otras (1) bases orgánicas e inorgánicas, (2) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes, (3) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles, y (4) tampones, farmacéuticamente aceptables. Entre los agentes alcalin izantes de ejemplos se incluyen, pero no se limitan, sales de aluminio tales como silicato de magnesio y aluminio; sales de magnesio tales como carbonato magnésico, trisilicato magnésico, silicato de magnesio y aluminio, estearato magnésico; sales de calcio tales como carbonato calcico; bicarbonatos tales como bicarbonato calcico y bicarbonato sódico; fosfatos tales como fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico tribásico (TSP), fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido sódico e hidróxido magnésico; óxidos de metales tales como óxido magnésico; N-metil-glucamina; arginina y sus sales; aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, y tris(h¡droximet¡l)aminometano (TRIS); y sus combinaciones. Preferiblemente, el agente alcalinizante es TRIS, hidróxido magnésico, óxido magnésico, fosfato sódico dibásico, TSP, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico o una de sus combinaciones. Más preferiblemente, el agente alcalinizante es una combinación de TSP e hidróxido magnésico. Se describen agentes alcalinizantes para multipartículas que contienen azitromicina con más detalle en la solicitud de patente de EE.UU. cedida a varios cesionarios Serie n° 60/527084 ("Azithromycin Dosage Forms With Reduced Side Effects", n° de expediente del apoderado PC25040), presentada el 4 de Diciembre, 2003. Las multipartículas preparadas por le procedimiento de la invención se pueden tratar posteriormente para mejorar la cristalinidad del fármaco y/o estabilidad de la multipartícula. En una modalidad, las multipartículas comprenden azitromicina y un vehículo, teniendo el vehículo un punto de fusión de Tm°C; las multipartículas se tratan después de la formación por al menos uno de: (i) calentamiento de las multipartículas a una temperatura de al menos aproximadamente 35°C y menor que aproximadamente (Tm°C-10°C), y (ü)exposición de las multipartículas a un potenciador de la movilidad. Esta etapa de postratamiento da como resultado un aumento de la cristalinidad del fármaco en las multipartículas y típicamente una mejora en uno de los siguientes aspectos: estabilidad química, estabilidad física, y estabilidad de disolución de las multipartículas. Se describen procedimientos de postratamiento con más detalle en la solicitud de patente de EE.UU. cedida a varios cesionarios Serie n° 60/527245 ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", n° de expediente del apoderado PC11900), presentada el 4 de Diciembre, 2003. Se cree que sin más elaboración, un experto en la técnica, usando la descripción anterior, puede usar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las siguientes modalidades específicas se deben considerar simplemente como ilustradoras y no restrictivas del alcance de la invención. Los expertos en la técnica entenderán que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes ejemplos. EJEMPLO 1 Se prepararon multipartículas por un procedimiento de secado por atomización usando el siguiente procedimiento. Primero, se añadieron 50 g del vehículo acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa de tipo HF que tenía una concentración de sustituyentes ácido y éster de 3,2 meq/g de vehículo (HPMCAS-HF de Shin Etsu) y 4 g de NH4OH, a 455 g de agua destilada para formar una solución con un pH mayor que 8. A esta solución se añadieron 50 g de cristales de dihidrato de azitromicina que tenían un grado de cristalinidad >99%, para formar una suspensión del dihidrato de azitromicina en una solución del HPMCAS-HF y agua con pH alto. La suspensión se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante consistía en HPMCAS-HF al 8,94% en peso, dihidrato de azitromicina al 8,94% en peso, NH4OH al 0,72% en peso, y agua al 81,40% en peso. La composición de esta suspensión se resume en la Tabla 1, y se secó por atomización usando las condiciones dadas en la Tabla 2, agitando continuamente la suspensión para prevenir el asentamiento de los cristales de dihidrato de azitromicina suspendidos, y alimentándola directamente a un inyector de atomización de 2 fluidos Niro con un espacio de aire de 1 mm usando una bomba peristáltica a una velocidad nominal de 40 g/min. Se usó nitrógeno con un caudal de 193 g/min y una presión de 2,8 kg/cm2 para atomizar la solución en una cámara de secado por atomización Niro PSD-1. Se introdujo nitrógeno de secado a 200°C en la cámara a una velocidad de 1700 g/min. El gas de secado y el agua evaporada salían del secador a una temperatura de 62°C. Las multipartículas que contienen azitromicina resultantes se recogieron usando un ciclón. El análisis mostró que las mutipartículas tenían un diámetro medio de partículas de 26 µ?t?. Las multipartículas comprendían aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina y 50% en peso de HPMCAS-HF. Se calculó que la concentración de sustituyentes ácido y éster en el vehículo era 3,2 meq/g de azitromicina. EJEMPLO 2 Se formaron como en el Ejemplo 1 multipartículas secadas por atomización que tenían un diámetro medio de partículas de 35 µ??, con las excepciones indicadas en las Tablas 1 y 2. Las multipartículas el Ejemplo 2 comprendían aproximadamente 36,7% en peso de dihidrato de azitromicina y 63,3% en peso de HPMCAS-? . Se calculó que la concentración de sustituyentes ácido y éster en el vehículo era 5,5 meq/g de azitromicina.

Tabla 1 Dihidrato de Vehículo Disolvente Aditivo ¾· azitromicina Tipo (g) Tipo (g) Tipo (g) (g) 1 50 HPMCAS-HF 50 Agua 455 NH4OH 4 2 40 HPMCAS-HF 69 Agua 580 NH4OH 16 Tabla 2 La velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas de los Ejemplos 1 y 2 se determinó usando el siguiente procedimiento. Se puso una muestra de 750 g de las multipartículas en un matraz Dissoette USP de Tipo 2 equipado con palas revestidas de Teflón que giraban a 50 rpm. Para el Ejemplo 1 , el matraz contenía 750 mi de tampón gástrico simulado con HCI 0,1 N (pH 2) mantenido a 37,0+0,5°C. Para el Ejemplo 2, el matraz contenía 750 mi de tampón gástrico simulado con HCI 0,01 N (pH 2) mantenido a 37,0±0,5°C Las multipartículas se mojaron previamente con 10 mi de tampón gástrico simulado antes de añadirlas al matraz. Después se recogió una muestra de 3 mi de fluido en el matraz transcurridos 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos después de la adición de las multipartículas al matraz, para el Ejemplo 1; y 5, 15, 30 y 60 minutos para el Ejemplo 2. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0,45 µ?? antes del análisis por HPLC (Hewlett Packard 1 100, columna C8 Waters Symmetry, acetonitrilo:metanol:tampón de KH2P04 25 m 45:30:25, a 1 ,0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotómetro de matriz de diodos).

Tabla 3 Después se analizó en las multipartículas del Ejemplo 2 la presencia de ésteres de azitromicina por LCMS. Las muestras se prepararon por extracción con alcohol isopropílico con una concentración de 1 ,25 mg de azitromicina/ml y se trató por ultrasonidos durante 15 minutos. Después las soluciones de muestra se filtraron con un filtro de jeringa de nailon de 0,45 µ??. Después las soluciones de muestra se analizaron por HPLC usando una columna de HPLC Hypersil BDS C18 4,6 mm x 250 mm (5 µ??) en un cromatógrafo de líquidos Hewlett Packard HP1100. La fase móvil usada para la elución de la muestra fue un gradiente de alcohol ¡sopropílico y tampón de acetato amónico 25 mM (pH aproximadamente 7) como sigue: condiciones iniciales de alcohol isopropílico/acetato amónico 50/50 (vol/vol); después el porcentaje de alcohol ¡sopropílico se aumento a 100% en 30 minutos, y se mantuvo a 100% durante 15 minutos adicionales. El caudal era 0,80 ml/min. Se usó un volumen de inyección de 75 mi y una temperatura de la columna de 43°C. Se usó un espectrómetro de masas Finnigan LCQ Classic para la detección. Se usó la fuente APCl en modo de ion positivo con un método de control de ion selectivo. Los cálculos de la presencia de ésteres de azitromicina se hicieron a partir de las áreas de los máximos del EM, basándose en un patrón de azitromicina externo, y pusieron de manifiesto la ausencia completa de ésteres de azitromicina. EJEMPLO 3 Se prepararon multipartículas por un procedimiento de revestimiento por pulverización usando el siguiente procedimiento. Primero se disolvieron 30 g del vehículo de baja reactividad hidroxipropil-celulosa que prácticamente no contenía sustituyentes ácido ni éster (KLUCEL EF de Aqualon, Inc., de Wilmington, Delaware) en 800 g de agua destilada.

Después, a esta solución se añadieron 119,6 g de dihidrato de azitromicina cristalina que tenía un grado de cristalinidad >99%. El pH de la solución de revestimiento resultante era 9, indicando que la cantidad de dihidrato de azitromicina disuelta en la solución era menor que 1 mg/ml. Después, esta solución de revestimiento se pulverizó sobre 500 g de núcleos sembrados de celulosa microcristalina en un aparato de revestimiento en lecho fluidizado Glatt GPGC-1 equipado con una columna Würster. Los núcleos sembrados tenían un diámetro nominal de 170 µ??. El revestimiento se aplicó fluidizando los núcleos sembrados con nitrógeno de fluidización a 1 ,08 a 1 ,19 m3/min, calentado a una temperatura de entrada de 52°C a 55°C. La solución de revestimiento se pulverizó sobre los núcleos a una velocidad de 8 a 12 g/min usando un inyector de dos fluidos y una presión de aire de atomización de 2 bar. Después de 90 minutos de revestimiento, el revestimiento equivalía a 19,2% en peso del peso inicial del núcleo. Por lo tanto, los núcleos contenían 12,8 mgA de azitromicina por gramo de núcleos revestidos. La velocidad de liberación de la azitromicina de estas multipartículas revestidas por pulverización se determinó usando el siguiente procedimiento. Se puso una muestra de 1000 mg de las multipartículas en un matraz Dissoette USP de Tipo 2 equipado con palas revestidas de Teflón que giraban a 50 rpm. El matraz contenía 750 mi de tampón de fosfato a pH 6,8. Las multipartículas se mojaron previamente con 10 mi del tampón de fosfato antes de añadirlas al matraz. Después se recogió una muestra de 3 mi de fluido en el matraz transcurridos 5, 10, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la adición de las multipartículas al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0,45 µ?t? antes del análisis por HPLC (Hewlett Packard 1100, columna C8 Waters Symmetry, acetonitrilo:metanol:tampón de KH2P04 25 mM 45:30:25, a 1 ,0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotómetro de matriz de diodos). Tabla 4 Los términos y expresiones que se han usado en la memoria descriptiva anterior, se usan en ella como términos de descripción y no de limitación, y con el uso de dichos términos y expresiones no se pretenden excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de ellas, reconociéndose que el alcance de la invención está definida y limitada sólo por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Un procedimiento para formar multipartículas basado en líquidos, que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla que comprende azitromicina, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un líquido que tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 150°C; (b) formar partículas a partir de dicha mezcla de la etapa (a) por un método seleccionado de: (i) atomización de dicha mezcla, y (ii) revestimiento de núcleos sembrados con dicha mezcla; y (c) eliminar una parte sustancial de dicho líquido de dichas partículas de la etapa (b), para formar dichas mutipartículas, en el que se satisface la siguiente expresión: [A] < 0,04/(1 -x) donde [A] es la concentración de sustitución de ácido/éster en el vehículo, en meq/g de azitromicina, y x es la fracción en peso de la azitromicina que es cristalina en dichas multipartículas.

2. - El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que se satisface la siguiente expresión: [A] < 0,004/(1 -x).

3.- El procedimiento la reivindicación 1 , en el que las etapas (b) y (c) se producen sustancialmente simultáneamente.

4 - El procedimiento la reivindicación 1, en el que se añade agua durante al menos una de las etapas (a), (b) y (c).

5. - El procedimiento de la reivindicación 1 , que incluye mantener un nivel de humedad durante la etapa (c) que es mayor o igual que la actividad del agua de la azitromicina en su estado cristalino.

6. - El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que las etapas (b) y (c) se llevan a cabo por secado por pulverización.

7 - El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo por revestimiento de núcleos sembrados con dicha mezcla para formar núcleos sembrados revestidos, y la etapa (c) se lleva a cabo por secado de dichos núcleos sembrados revestidos.

8.- El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que dicho líquido tiene una concentración de sustituyentes ácido y éster menor que 0,1 meq/g, y se selecciona del grupo que consiste en agua, un alcohol, un éter, una cetona, un hidrocarburo, un clorocarbono, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido, N-metilpirrolidinona, ?,?-dimetilacetamida, acetonitrilo y sus mezclas.

9 - El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicho líquido es agua e incluye una base seleccionada del grupo que consiste en un hidróxido, un carbonato, un bicarbonato, un borato, una amina, una proteína, un aminoácido y sus mezclas.

10. - El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que dicha azitromicina tiene una solubilidad en dicho líquido menor que aproximadamente 10 mg/ml.

11. - El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que dichas multipartículas comprenden de aproximadamente 20 a aproximadamente 75% en peso de dicha azitromicina, de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% de dicho vehículo, y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de dicho potenciador de la disolución.

12. - El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que dichas multipartículas comprenden de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% en peso de dicha azitromicina, y de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% de dicho vehículo.

13.- El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho vehículo se selecciona del grupo que consiste en una cera, un glicérido, y sus mezclas.

14.- El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho vehículo se selecciona del grupo que consiste en cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, cera de abeja, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, y sus mezclas.

15. - El procedimiento de la reivindicación 14, en el que dicho potenciador de la disolución se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos, alcoholes, azúcares, sales, aminoácido y sus mezclas.

16. - El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicho potenciador de la disolución es un poloxámero.

17.- El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dicho vehículo es una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo.

18.- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicha azitromicina está sustancialmente en forma de dihidrato cristalino.