MX2008000669A - Formulaciones farmaceuticas de hidrocloruro de endo-n-(9-metil-9azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1-metil-1h-indazol-3-carboxamida - Google Patents

Abstract

Se divulga una formulación farmacéutica adecuada para formulación en multidosis que comprende hidrocloruro de endo-N-(9-metil-9-azabiciclo [3.3.1]non-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-carboxanida, un conservador seleccionado del grupo que consiste de alquil parabeno y fenol, y una solución reguladora seleccionada del grupo que consiste de soluciones reguladoras de acetato y fosfato.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE HIDROCLORURO DE END0-N-(9- METIL-9-AZABICICLO [3.3.1J ON-3-IL) -1-METIL-1H-INDAZOL-3- CARBOXAMIDA Esta invención se relaciona a formulaciones mejoradas de hidrocloruro de endo-N- (9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida . Las formulaciones de esta invención son útiles como anti-eméticos, particularmente en el tratamiento de emesis inducida por agente citotóxico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El hidrocloruro de endo-N- ( 9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, se utiliza como un anti-emético, particularmente en el tratamiento de emesis inducida por agente citotóxico, y métodos para su síntesis son divulgados en la patente norteamericana No. 4,886,808. El hidrocloruro de endo-N- (9- metil-9-azabiciclo[3.3. l]non-3-il) -1-metil-lH-indazol-3- carboxamida es comercialmente disponible y también es conocido con el nombre genérico de hidrocloruro de granisetron. Una forma de dosificación inyectable de hidrocloruro de endo-N- (9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) - l-metil-lH-indazol-3-carboxamida fue primero comercializada como un frasquito de un solo uso de 1 mL que contiene una solución acuosa que comprende 1.12 mg de hidrocloruro de granisetron equivalente a 1 mg de granisetron. La dosificación recomendada para el hidrocloruro de granisetron es 10 mcg/kg aplicado intravenosamente durante 5 minutos, comenzando dentro de 30 minutos antes de la iniciación de la quimioterapia. El frasquito de un solo uso de 1 mg/mL ha probado ser indeseable en un número de maneras. La dosis recomendada es 10 mcg/kg por peso del cuerpo. Asi, el frasquito de 1 mL no es óptimo para pacientes con peso mayor que 100 kg, y una porción de un segundo frasquito tendrá que ser utilizada y la medicación restante desechada. De manera similar, el desecho del producto ocurrirá cuando se administra a pacientes de bajo peso quienes no requieren la dosis completa de 1 mL. Numerosas ventajas son realizadas de un frasquito de multidosis adecuado de hidrocloruro de endo-N- (9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida . Las ventajas de un frasquito de multidosis de hidrocloruro de endo-N- (9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -1-metil-lH- indazol-3-carboxamida incluyen: producir una dosificación basada en peso más eficiente de tal modo minimizar el producto desechado, conservar recursos, contener costos, hacer mejor uso del espacio de almacenamiento y costo más efectivo para producir y transportar. La patente norteamericana No. 6,294,548 divulga una formulación acuosa de multidosis de hidrocloruro de endo-N-(9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida y un hospedero de conservadores posibles, que incluye meta-cresol, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno y una combinación de metilparabeno y propilparabeno. De acuerdo a la patente, los parabenos son efectivos como conservadores, pero inestables en autoclave. El autoclave es preferido por la mayoría de agencias regulatorias para asegurar la esterilidad de formulaciones farmacéuticas. Ahora se ha encontrado que ciertas combinaciones de conservadores y sistemas de soluciones reguladoras producen formulaciones que son adecuadamente estables durante el autoclave. Más particularmente, se ha encontrado que una formulación farmacéutica que comprende hidrocloruro de endo-N- (9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, uno o más conservadores seleccionados del grupo que consiste de alquil parabeno y fenol, y una solución reguladora seleccionada del grupo que consiste de soluciones reguladoras de acetato y fosfato pueden ser colocadas en autoclave para producir una formulación de multidosis estéril . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los parabenos de la presente invención son de preferencia alquil parabenos de C?-4, y sales de los mismos, que pueden ser utilizados solos o en combinación entre si. Particularmente preferido es metilparabeno, en una cantidad de aproximadamente 0.45 a 2.5 mg/mL y propilparabeno, en una cantidad de aproximadamente 0.05 a 0.45 mg/mL. El sistema conservador de parabeno más preferido es la combinación de metilparabeno y propilparabeno, en donde el metilparabeno está presente en una cantidad de aproximadamente 1.8 mg/mL y el propilparabeno está presente en una cantidad de aproximadamente 0.2 mg/mL. Donde el conservador es fenol, puede estar presente en la formulación en una cantidad de 0.5 a 10 mg/mL, de preferencia de aproximadamente 5 mg/mL. La solución reguladora utilizada en la formulación farmacéutica de la presente invención es una solución reguladora de acetato o fosfato. Se prefiere una solución reguladora de acetato, la cual puede ser preparada de ácido acético y un acetato tal como acetato de sodio, amonio o potasio. La cantidad de solución reguladora empleada en la formulación será dictada por el pH deseado, con pHs típicos que varian de 3.0 a 8.0, de preferencia de 3.0 a 6.0. La formulación farmacéutica de la presente invención puede ser esterilizada por técnicas conocidas en el arte, tal como filtración aséptica (llenado aséptico) o esterilización en caliente terminal (autoclave) . La esterilización en caliente terminal, tal como por vapor o agua calentada en cascada, es, como se nota previamente, preferido para el llenado aséptico por las agencias mucho más regulatorias. La esterilización puede ser medida por Fn, Tiempo Equivalente de Proceso de Esterilización, que representa el número equivalente de minutos a 121.1°C suministrado a un contenedor en un proceso de esterilización. De acuerdo a la presente invención, la esterilización es de preferencia llevada a cabo mediante autoclave a una temperatura de 115 a 125°C durante un periodo de 15 a 30 minutos, de preferencia a 121°C +/- 1°C durante un periodo de 19-24 minutos. ESTUDIO DE SELECCIÓN DE LA SOLUCIÓN REGULADORA Tabla 1 - Fórmula de la Solución Reguladora de Fosfato 'equivalente a 1 mg de base de Granisetron Tabla 2 - Fórmula de Solución Reguladora de Acetato "equivalente a 1 mg de base de Granisetron Procedimiento En un recipiente de compuesto adecuado, adicionar Agua Purificada igual a aproximadamente 80% de tamaño de lotes a temperatura ambiente. Después pesar y adicionar Cloruro de Sodio, USP en el recipiente de compuesto y mezclar hasta que todo se disuelva. Verificar la disolución completa mediante inspección visual. Pesar y adicionar la cantidad entera de agentes reguladores como se proporciona en las Tablas 1-2 para cada formulación y mezclar todo hasta que se disuelva. Verificar la disolución completa mediante inspección visual. Pesar y adicionar la cantidad entera de HCl Granisetron al recipiente compuesto y mezclar HC1 Granisetron hasta que se disuelva. Medir el pH. El Qs la solución al peso final con agua purificada. Mezclar el volumen por no menos de 5 minutos. Filtrar la solución a través de un filtro de membrana de 0.22 µrn esterilizado.

Llenar con la solución filtrada los frasquitos de vidrio en lleno/frasco de 4 mL y sellar los frasquitos con un tapón de caucho. Esterilizar terminalmente los frascos llenados utilizando una autoclave en cascada de agua para un F0 objetivo de 30. Resultados Los datos revelan que todos los resultados de prueba son satisfactorios. Una comparación del ensayo y los resultados del compuesto relacionados entre las muestras no colocadas en autoclave y colocadas en autoclave de las fórmulas de solución reguladora tanto de acetato como de fosfato no indican ninguna inestabilidad en cualquier formulación. ESTUDIO DE SELECCIÓN DEL CONSERVADOR Tabla 3 - Fórmula de Parabeno 'equivalente a 1 mg de base de Granisetron Tabla 4 - Fórmula del Fenol "equivalente a 1 mg de base de Granisetron Procedimiento Formar en compuesto un lote de Inyección de Hidrocloruro de Granisetron, 1.12 mg/mL, lleno/frasquito de 4 mL utilizando el sistema de solución reguladora de acetato. Adicionar el conservador seleccionado como es listado en lo anterior. Qs para el volumen final con agua purificada. Filtrar la solución utilizando un filtro de membrana de 0.22 µm. Llenar los frasquitos de vidrio con la solución y tapar utilizando tapones de caucho (cubrir los frasquitos que contienen fenol con nitrógeno) . Colocar en autoclave los frasquitos llenados a 121°C para un F0 de 15. Resultados Los datos de estabilidad reportados enseguida revelan que todos los resultados de prueba son satisfactorios . La evaluación de la estabilidad se realiza en condiciones de estabilidad aceleradas a 40°C ± 2°C/75% ± 5% RH por hasta 3 meses. Los datos de ensayo del Granisetron no indican tendencias de estabilidad significantes durante un periodo de 3 meses a 40°C. No se observa un incremento significante en los productos de degradación. Los ensayos de Metilparabeno y propilparabeno y fenol permanecen estables por todo el estudio. La prueba de efectividad del conservador antimicrobiana es realizada en el punto de tiempo inicial y todos los resultados de prueba cumplen con la especificación USP <51> para un producto inyectable.

Tabla 5 - Estabilidad de la Formulación de Granisetron/Parabenos Formulación: Cada mL contiene HC1 Granisetron 1.12 mg/mL, Cloruro de Sodio, USP 9 mg/mL, Acido Acético Glacial, USP 0.52 mg/mL, Acetato de Sodio Anhidro, USP 0.82 mg/mL, Metilparabeno, NF 1.8 mg/mL, Propilparabeno, NF 0.2 mg/mL y Agua para inyección qs para lmL.

Tabla 6 Estabilidad de la Formulación Granisetron/Fenol Formulación: Cada mL contiene HC1 Granisetron 1.12 mg/mL, Cloruro de Sodio, USP 9 mg/mL, Acido Acético Glacial, USP 0.52 mg/mL, Acetato de Sodio Anhidro, USP 0.82 mg/mL, Fenol, USP 0.5 mg/mL y Agua para Inyección qs para 1 mL

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende hidrocloruro de endo-N- ( 9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, un conservador seleccionado del grupo que consiste de alquil parabeno y fenol, y una solución reguladora seleccionada del grupo que consiste de soluciones reguladoras de acetato y fosfato.
2. 2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el conservador comprende uno o más alquil parabeno de C?-4, y sales del mismo .
3. 3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el conservador comprende metilparabeno y propilparabeno.
4. 4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el conservador comprende fenol.
5. 5. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución reguladora es una solución reguladora de acetato.
6. 6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución reguladora es una solución reguladora de fosfato.
7. 7. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende hidrocloruro de endo-N- ( 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, una combinación de metil- y propilparabeno como conservador, y una solución reguladora de acetato.
8. 8. Una formulación farmacéutica de multidosis estéril, caracterizada porque comprende hidrocloruro de endo-N- (9-metil-9-azabiciclo [3'.3.1] non-3-il) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, un conservador seleccionado del grupo que consiste de alquil parabeno y fenol, y una solución reguladora seleccionada del grupo que consiste de soluciones reguladoras de acetato y fosfato.
9. 9. Una formulación farmacéutica de multidosis estéril de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la esterilización se lleva a cabo mediante filtración aséptica o por autoclave.