MX2007016364A - Composiciones y metodos para el tratamiento contra los sintomas relacionados con el periodo menstrual. - Google Patents
Composiciones y metodos para el tratamiento contra los sintomas relacionados con el periodo menstrual.Info
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Abstract
Se proveen metodos para tratar un paciente femenino que presenta sintomas relacionados con el periodo que comprende administrar una cantidad efectiva al menos de una progestina y al menos un estrogeno al paciente femenino, en donde la cantidad efectiva se administra diariamente durante al menos aproximadamente 100 dias.
Description
COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA L TRATAMIENTO CONTRA LOS SÍNTOMAS RELACIONADOS -CON EL PERIODO MENSTRUAL
Campo de la Invención En un aspecto, la presente invención se relaciona con método para el tratamiento contra los síntomas relacionados con el ciclo menstrual a través de la administración al menos de una progestina y al menos un estrógeno a un paciente femenino .
Antecedentes de le. Invención El término "síntomas relacionados con el ciclo menstrual" se refiere a los síntomas físicos y sicológicos asociados con un ciclo menstrual de la mujer que surge en la fase luteal del ciclo menstrual. Se ha reportado que máe mujeres reportan <jue experimentan los síntomas relacionados con el periodo menstrual. Los síntomas generalmente desaparecen tan pronto inicia la menstruación, y el paciente ha reducido marcadamente o no los síntomas durante el resto de la fase folicular. La presencia cíclica de los síntomas es la característica clave de los síntomas relacionados con el periodo menstrual. Loe síntomae relacionados con el periodo menstrual se presentan en aproximadamente 95% de las mujeres con sus ciclos menstruales. Aproximadamente un tercio de estas mujeres experimentan moderados a severos síntomas relacionados con el Ref.: 188808 ciclo. En las mujeres varía el número, tipo, severidad, y patrón de estos síntomas relacionados con el ciclo que se presentan antes de la menstruación. Una cosa común para todos los tipos de síntomas relacionadoe con los síntomas es la disminución o eliminación de los síntomas en las dos semanas posteriores a la menstruación hasta el tiempo de la ovulación. El uso de anticonceptivos orales prolongados durante ciclos largos (es decir, mayor de 21 días consecutivos de fármaco activo) para reducir los síntomas relacionados con el periodo con sangrado irregular tolerable ha mostrado éxito variable. La extensión del uso de la pildora activa para producir ciclos que varían de 42 a 84 días se ha estudiado en poblaciones pequeñas, con diferentes formulaciones de anticonceptivos orales diferentes y con éxito variable con relación al control del ciclo. Ton elaar and Oddens, Cont racept ion, 59: 357-362, 1999; la solicitud de Patente U.S. No. 2003/0139381. Ampliando el uso de anticonceptivo oral cíclico de 21 a 42 días redujo el sangrado y la necesidad de productos higiénicos. Millar and Hughes, Obstet . Gynecol . , 101: 653-661, 2003. Existe una necesidad en la técnica de un método mejorado para administrar un anticonceptivo oral a las mujeres con los síntomae relacionadoe con el periodo menstrual.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la preeente invención proporciona métodos para tratar un paciente femenino que presenta síntomas relacionados con el ciclo. Ciertos métodos de acuerdo con la invención comprenden administrar una cantidad efectiva de al menos una progestina y al menos un estrógeno a la paciente femenina, en donde la cantidad efectiva es administrar diariamente durante al menos aproximadamente 100 días. El paciente femenino puede tener ser efectivo para tratar los síntomas relacionados con el ciclo menstrual . El paciente femenino puede tener síntomas relacionados con el ciclo, por ejemplo, dismenorrea o síntomas relacionados con el ciclo de moderado a severo, y la cantidad efectiva puede ser efectiva para tratar para tratar los síntomas relacionados con el tratamiento contra la dismenorrea u otros síntomas físicos y sicológicos relacionados con el ciclo. Se prefiere entre otros métodos eon aquelloe que comprenden adminietrar una cantidad efectiva de al menos una progestina y al menos un estrógeno a la paciente. El efecto de la dosis se relaciona con una cantidad combinada de esteroidee en una unidad de doeis diaria tomando en cuenta la potencia de un esteroide dado. El efecto de la dosis de un esteroide dado puede determinarse por una persona con experiencia en la técnica, se administra al menos aproximadamente 4 µg de al menos una progestina (preferentemente desde alrededor de 60 a 120 µg de levonorgestrol (LNG) , o más preferentemente alrededor de 90 µg) y/o al menos aproximadamente 1 µg de por lo menos un estrógeno (o preferentemente desde alrededor de 15 a alrededor de 25 µg de etinil estradiol (EE) , o más preferentemente alrededor de 20 µg) . También se proporcionan estoe métodos para tratar a una paciente que presenta síntomas relacionados con el ciclo que comprende administrar al menos una progestina y al menos un eetrógeno a una paciente diariamente durante al menoe aproximadamente 100 días. Se prefiere entre otros métodoe aquellos que involucran la administración diaria durante alrededor de 4 meses, durante al menos 6 meses, más preferentemente al menos 9 meses, o aun más preferentemente durante al menos 12 meses. En ciertos métodos, la paciente presenta síntomas relacionados con el ciclo y al menos una progestina y al menoe un eetrógeno se administra en una cantidad efectiva para el tratamiento contra éstos . Aun en otros métodos, al menos una progestina y al menos un estrógeno se administra en una cantidad efectiva para la anticoncepción. La invención también proporciona kits para el tratamiento contra una paciente que presenta eíntomae relacionados con el ciclo, que comprende al menos aproximadamente 100 formas de dosificación que comprenden individualmente al menoe una progeetina y al menoe un eetrógeno. En loe kite preferidoe, las formas de dosificación comprenden aproximadamente 90 µg de levonorgestrol (LNG) o al menos una progestina ele potencia equivalente y/o aproximadamente 20 µg de etinil estradiol (EE) o al menos un estrógeno de potencia equivalente. Los kits pueden tomar la forma de, por ejemplo, empaques de empollas u otros arregloe de la forma de doeie, y pueden incluir al menoe aproximadamente 100 formae de doeificación, al menoe aproximadamente 185 de eetas formas de dosificación, preferentemente al menos aproximadamente 275 de estas formas de dosificación, o más preferentemente alrededor de 365 de eetas formae de dosificación.
Breve Descripción de las Figura® La Figura 1 muestra los 17 puntos del Reporte Diario de
Síntomas Penn (DSR) y el registro total premenstrual para el subgrupo con loe eíntomae moderadoe o eeveros relacionados con el ciclo del estudio de síntomas relacionados con el ciclo
(CRSS) . La Figura 2 muestra los 17 puntoe del registro subescala post-menstrual Penn Daily Sympto Report (DSR) para el subgrupo con los síntomae moderadoe o eeveroe relacionados con el ciclo del estudio de síntomas relacionados con el ciclo
(CRSS) . La Figura 3 muestra el registro total de Escala de
Productividad de Trabajo Endicott (E PS) para el subgrupo de síntomas de monedados a severos relacionados con el ciclo del subeetudio de eíntomae relacionadoe con el ciclo.
Descripción Detallada de la Invención Ciertoe métodos de la invención involucran tratar los síntomae relacionados con el periodo de pacientes femeninos asociados con el ciclo menetrual. Como ee usa en la preeente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en la disminución de una lesión, patología, o padecimiento que incluye cualquier objetivo o parámetro subjetivo tal como abatimiento, inhibición, remisión, disminución de los síntomas o hacer a la lesión, patología o padecimiento más tolerables para la paciente; disminuyendo la velocidad de la degeneración o declinación; volviendo el punto final de la degeneración menos débil; o mejorando el bienestar físico o mental de la paciente. El tratamiento o dieminución de los síntomas pueden basarse en los parámetros objetivos o parámetros subjetivos, p.ej., registros de síntomas y evaluaciones de la calidad de vida; que incluyen los resultados de un examen físico, examen neurológico, y/o evaluación psiquiátrica. El tratar o tratamiento contra cualquier padecimiento revelado en la presente incluye prevenir el inicio de los síntomas en una paciente que pueden predisponerse a los padecimientos pero que aun no experimenta o inhibe los eíntomas del padecimiento (tratamiento profiláctico) o inhibir los síntomas del padecimiento (disminuyendo o eliminando su desarrollo) . Por consiguiente, el término "tratar" incluye administrar los compuestos o agentes a una paciente para prevenir o retraear, para aliviar, o eliminar o inhibir el desarrollo de los síntomas o padecimientoe aeociados con el padecimiento. Una persona con experiencia médica reconocerá como usar los métodos estándares para determinar si y en que grado presenta la paciente los síntomae relacionados con el periodo. Esta determinación puede hacerse antes de la adminietración de una cantidad efectiva de progestina y estrógeno y/o deepuée de la adminietración. El término "síntomas relacionados con el periodo" se refiere a los síntomae fisiológicos (por ejemplo, cambio de humor, irritabilidad, ansiedad, ausencia de concentración, o disminución del deseo sexual) y los síntomas físicos (por ejemplo, dismenorrea, seneibilidad en los pechos, hinchamiento, fatiga, antojos de alimentos) asociados con un periodo menstrual en la mujer. Los síntomae relacionados con el periodo se presentan después de la ovulación pero antes de las reglas y por lo general terminan al inicio del periodo menstrual o se acorta después de éste. Los eíntomas relacionados con el periodo incluyen, pero no se limita a, dismenorrea y otros síntomae físicos y psicológicos relacionados con el periodo. El término "dismenorrea" se refiere a calambres uterinos dolorosos con lae reglae. Las mujeres con dis enorrea puede experimentar nauseae, vómito, diarrea, jaquecas, debilidad, y/o desmayos. Los síntomas pueden variar en severidad de periodo a periodo, pero generalmente continúan a través de todos loe añoe reproductivoe . La diemenorrea puede ser un problema discapacitante, que origina la interrupción significativa en la vida de la mujer cada mes. Un tratamiento efectivo de loe eíntomae relacionados con el periodo pueden determinarse al administrar varias cantidades de progestina y estrógeno, conduciendo un estudio de los síntomas relacionados con el periodo (CRSS) , y medir una reducción en los síntomas relacionados con el periodo. Un estudio clínico puede evaluar los síntomas relacionados con el periodo entre los subgrupoe de pacientee quienes reportan los síntomas de: I) dismenorrea; ó 2) otros síntomas físicos o psicológicoe relacionadoe con el periodo. Pueden utilizaree diferentes escalas de medición para cuantificar los síntomas relacionados con el periodo en las mujeres. Por ejemplo, una medición de los síntomas relacionados con el periodo en las mujeres puede determinarse por factores de del Penn Daily Symptom Report (DSR) que incluye 17 puntos. Véase, por ejemplo, Freeman et al., Psychiatry Research S5: 97-106, 1996, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. Estos factores pueden analizarse más y subdividiree en cuatro factores de subeecala: 1) humor (p.ej., ansiedad, irritabilidad, depresión, tensión nerviosa, humor variable, y perder en control); 2) síntomae de comportamiento (p.ej., pobre coordinación, insomnio, confusión, jaqueca, llanto, y fatiga); 3 dolor (p.ej., dolores, calambres, y seneibilidad en loe pechoe) ; y 4) fíeico p.ej., p.ej., antojos de comida, hinchamiento) . Como otro ejemplo, una medición del efecto de los síntomae relacionados con el periodo en la productividad del trabajo puede determinarse por la Escala de Productividad de Trabajo Endicott. véaee, por ejemplo, Endicott and Nes, Psychopharmacology Bulletin 33: 13-16, 1997, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Los métodos preferidos para tratar o disminuir los eíntomas relacionados con el periodo involucran administrar una cantidad efectiva al menos de una progestina y al menos un estrógeno a una paciente. El término "progestina", como se usa en la presente, se refiere a cualquier compuesto activado, p.ej., cualquier compuesto que se une y se activa a cualquier receptor de progeeterona. Lae progestinas representativae incluye los derivados sintéticos de progesterona tal como, por ejemplo, ésteree de 17-hidroxi progeeterona, esteres de 19-ñor-17-hidroxi progesterona, 17a-etiniltestosterona y derivados de estos, 17a-etinil-19-nor-testoeterona y derivados de estos, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretinodrol, alilesternol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etieterona, acetato de ciproterona, levonorgestel , dl-norgeetrol, d-17a-acetoxi-13ß-etil-17 -etinil-gon-4-en-3-ona oxima, gestodeno, desogeetrol, etonorgestrol, norgestimato y norelgestromin. Otroe compuestos con actividad progestacional usados en anticonceptivos orales incluyen clormadiona, dienogest y drospirenona. Una progestina preferida es levonorgestrol . El término "estrógeno" como se usa en la presente, se refiere a un grupo de estrógenoe eintéticoe o naturalee, incluyendo eetrógenos esferoidales y no esferoidales. Los estrógenos naturales pueden derivarse de mamíferos o derivarse de plantas. En humanos, los estrógenoe ee forman en el ovario, poeiblemente en la corteza adrenal, los testículoe y la unidad detoplacental y tienen diferentee funcionee en ambos sexoe. El eetrógeno ee incluye dentro de una claee de inhibidoree de ovulación para prevenir la ruptura del proceso (medio-ciclo) sangrado durante el ciclo de ovulación. El sistema de anillo de un estrógeno es estrano, un núcleo de hidrocarburo tetracíclico de 18 carbonoe que ee la estructura progenitora de los esteroides estrogénicos. Los estrógenos típicamente tienen un anillo A aromático con un grupo 3-OH fenólico y una función de oxígeno en el C-17. Los estrógenos se definen como cualquier compuesto que inhibe y o activa cualquier receptor de estrógeno. Los estrógenos sintéticos pueden por ejemplo, ser etinil estradiol, acetato de etinodiol, mestranol y quinestranol . Particularmente son 17a-etinil estradiol y los esteres y éteres de estos. Un estrógeno preferido es 17 -etinil estradiol. Los estrógenoe naturalee pueden incluir por ejemplo, estrógenos de equino conjugados, estrógenos esterificados, 17ß-estradiol valerato de estradiol, estrona, sulfato piperazin eetrona, estriol, succinato de estriol y fosfato de poliestrol. Otros estrógenos usables incluyen loe ésteree de eetradiol eetrona y etinil estradiol tal como acetato, sulfato, valerato, o benzoato, estrógenoe de equino conjugados, estrógenoe antagonistas, y moduladores del receptor de estrógeno. Los método preferido para tratar o disminuir los síntomas relacionados con el periodo involucran administrar una cantidad efectiva al menos una progestina y al menos un estrógeno administrado en un régimen continuo y no interrumpido, p.ej., uso continuo, a una paciente y reducir efectivamente los síntomas relacionados con el periodo típicamente asociados con las menstruacionee . Por ejemplo, en un grupo de mujeree con dismenorrea, el régimen de uso continuo de al menos una progestina y al menos un estrógeno fue efectivamente alto para reducir significativamente la dismenorrea durante loe 3 meeee del periodo de tratamiento. Por ejemplo, en un grupo de mujeree con eíntomae relacionadoe al periodo de moderados a eeveros, el régimen de uso continuo de al menos una progestina y al menos un estrógeno fue efectivo para lograr una reducción significativa en todos los 17 síntomas relacionados con el periodo de moderados a severos evaluados durante el periodo de tratamiento contra 3 meses . Lae progeetinas y los estrógenos de la invención pueden administrarse en cualquier cantidad efectiva para tratar los síntomas relacionados con el periodo y/o para lograr la anticoncepción. En modalidades preferidas, al menoe con aproximadamente 4 µg de al menos una progestina, por ejemplo, se administra levonorgeetrol (preferentemente deede alrededor de 4 a aproximadamente 120 µg, máe preferentemente desde alrededor de 60 a 110 µg, o más preferentemente alrededor de 90 µg) y al menos aproximadamente 1 µg de al menos un estrógeno, por ejemplo, etinil estradiol (preferentemente desde alrededor de 1 a aproximadamente 25 µg, más preferentemente desde aproximadamente 15 a aproximadamente 25 µg, o más preferente y aproximadamente 20 µg) . Se prefiere que la dosis de progestina no sea mayor de 120 µg por día (cuando se usa levonorgestrol) y que la dosis de estrógeno no se mayor de 20 µg por día (cuando ee usa etinil estradiol) . También se prefiere que la progestina y estrógeno se administren con una dosis constante, o al menoe relativamente constante, diariamente . Aunque se prefiere la administración de etinil estradiol con una dosis de aproximadamente 20 µg por día y levonorgestrol con una dosis de aproximadamente 90 µg por día, uno puede usar al menos 1 µg de etinil estradiol (preferentemente desde alrededor de 1 a aproximadamente 25 µg más preferentemente desde aproximadamente 15 a aproximadamente 25 µg, o más preferente y aproximadamente 20 µg) , y al menos aproximadamente 4 µg de levonorgeetrol (preferentemente desde alrededor de 4 a aproximadamente 120 µg, más preferentemente desde alrededor de 60 a 110 µg, o más preferentemente alrededor de 90 µg) . Otros eetrógenos y progestinas varían en potencia desde etinil estradiol y levonorgestrol, respectivamente. Al grado que se usan otros eetrógenos, ya sea solo o en combinación con etinil estradiol, se prefiere que la cantidad de estrógeno usado corresponda a una potencia farmacológica equivalente al de las cantidadee declaradas de etinil estradiol. Similarmente, al grado que se usan las progestinas, ya sea solas o en combinación con levonorgestrol, se prefiere ue la cantidad de progestina usada corresponde a una potencia farmacológica equivalente a las cantidades declaradas de levonorgestrol. Las correcciones en la potencia entre los diferentee eetrógenos y progestinas generalmente se conocen por las personas con experiencia en la técnica, véase p.ej., Solicitud de Patente Europea No. 0 253 607; solicitud U.S. No. 2003/0139381, cada una se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos loe propóeitoe. Loe métodos de tratamiento o disminución de los eíntomae relacionadoe con el periodo preferentemente involucran administrar progestina y estrógeno diariamente durante al menos aproximadamente 100 días. En ciertas modalidades, la administración es diaria durante al menos 4 meses, diariamente durante al menos aproximadamente 6 meses , diariamente durante al menoe aproximadamente 9 meeee, y/o diariamente durante al menoe aproximadamente 12 meses. Ciertos métodos de la invención involucran administrar estrógeno y progestina, preferentemente en dosie uniformee, durante 28 díae consecutivos. Los ciclos de tratamiento contra 28 días continúan por ciclos múltiples para proporcionar una dosis constante de estrógeno y progestina durante hasta 6 raesee, haeta 12 meeee, haeta 18 meeee, haeta 24 meses o mayor. En modalidades preferidas, se administran a las mujeres un anticonceptivo oral desde el día 1 hasta el 28 del ciclo menstrual que contiene 90 µg de levonorgestrol y 20 µg de etinil estradiol por día. Así, con un ciclo de tratamiento contra 28 días, existen aproximadamente 13 ciclos de tratamiento por año, eliminando de esta forma todos los ciclos menstruales en un año. El régimen de tratamiento puede continuar durante periodo prolongados de administración, por ejemplo, un año, o más, o dos años o más. No existe límite en la cantidad de tiempo, tanto co o la mujer pueda presentar potencialmente los ciclos menstruales. Las formulacionee de la invención pueden administrarse oral, parenteral, subligual, eubdérmica, transdérmica, tópica, intravaginal , intranasal , o bucalmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas. El método de administración depende de loe tipoe de estrógenoe y progestina usada, aeí como también las cantidades por unidad de dosis. Las formulaciones farmacéuticas y las preparaciones que contienen las formulaciones de la invención y un vehículo adecuado pueden ser formas de dosificación sólidae que incluyen tabletae, grageae, cápsulas, encapsulado , formacionee compactadas, pildoras, polvos o granulados; las formas de doeificación tópicas incluyen soluciones, polvos, emulsiones de fluidos, suspensiones fluidas, semi-sólidos, ungüentos, pastae, cremae, gelee o gelatinae, eepumae y entidadee de depóeito de liberación controlada; formulacionee traendérmicae , anilloe vaginalee, bucalee; y formae de doeificación parenteralee que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones o polvos secos que comprenden una cantidad efectiva de estrógeno y progestina se enseña en esta invención. "Almacén" o "depósito del fármaco" se refiere a un depósito que contiene una composición que se implanta dentro, o de alguna forma conectada a un paciente tal que el compuesto ee euminietra al paciente. El depóeito puede o no regular la adminietración del compuesto. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que se administra, así como también por el método particular usado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas para administrar el producto anticonceptivo hormonal. Se sabe en la técnica que los ingredientee activoe pueden estar, contenidos en estas formulacionee ademáe de diluyentes, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, surfactantee , vehículos hidrofóbicos, vehículos solubles en agua, emulsionantee, tamponee, humectantee, hidratantes, solubilizadoree, coneervadoree farmacéuticamente aceptablee y los similares. Loe medioe y métodoe para la administración se conocen en la técnica y una persona con experiencia refiere a diferentes referencias farmacológicas como guías. Véase, p . ej . , Remington 's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co. Easton, PA 18a ed. 1990; Modern Pharmaceu tics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1979 o Goodman & Gilman 's the Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6a MacMillan publiehing Co., New York, 1980, cada una se incorpora en la presente con referencia a su totalidad y para todos los propósitos. Las composicionee farmacéuticas generalmente se formulan como estérilee, euetancialmente isotónicas y de conformidad total con lae regulacionee de lae Buenae Prácticas de Manufactura (GMP, por eus siglae en inglée) de la Food and Drug Adminietration U.S. Hablando en general, lae formulaciones se preparan de acuerdo con los procedimientos convenientemente conocidos de acuerdo con el método de adminietración. Aeí, loe ingredientee activos se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la forma farmacéuticamente aceptable para la administración. Estoe ingredientee, en sus cantidades requeridae ee combinan con los vehículos farmacéuticos apropiados tal como aditivos, vehículoe y/o euetanciae de die inuyen el sabor. Estas suetanciae pueden referiree como diluyentee, aglutinantes, y lubricantee. Lae gomas, almidones y azúcares también términos comunes. Las sustanciae típicae de eetoe tipos o excipientes son manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sucrosa, carbonato de magnesio grado alimenticio y los similares. El/los ingrediente (s) activoe pueden comprender desde aproximadamente 0.01% en peso a alrededor de 99.99% en peeo de la formulación total y el reeto comprende el vehículo farmacéuticamente activo. El porcentaje del/los ingrediente(s) activos pueden variar de acuerdo con el eietema de suministro o método de administración y se elige de acuerdo con los métodos convencionales conocidos en la técnica. La mayoría de los estrógenoe y progestinas son oralmente activas y se prefiere por lo tanto esta ruta de administración (preferentemente en forma de tableta o cápsulas) . Las formas de dosificación farmacéuticas de uso oral pueden obtenerse a través de la combinación de los co puestoe de la preeente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moler una mezcla reeultante, y proceear la mezcla en granulos, despuée adicionar loe compuestos adicionales adecuados, si ee desea, para obtener tabletas o núcleos . Las formas de tabletas pueden incluir almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloide, talco, estearato de magneeio, ácido eeteárico, y otroe excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes tamponee, agentee humectantes, conservadores, agentes de condimento, tintes, agentes de desintegración, y vehículoe farmacéuticamente compatiblee. Métodos para la administración transdérmica, incluyen los métodos de elaboración asociados, así como también en la técnica. En esta conexión, la referencia puede ser hecha a la Patentes US Nos. 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 y 4,291,014, cada una se incorpora en la preeente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden colocarse en un empaque y etiquetarse para el tratamiento. Estos paquetes (si están en forma de paquetes de ampollas, surtidoree de tabletae, o los similares) y se refieren como kits, típicamente las dosie diariae dispuestas para su administración eecuencial apropiada. Los kits preferidos contienen múltiples formae de doeificación en eecuencia fija, eincronizada, en donde la secuencia o disposición de estos corresponde a las etapas de administración diaria. Por ejemplo, las formas de dosificación pueden proveeree en forma de kit que contienen aproximadamente 18 a alrededor de 28 tabletae durante un régimen de 28 días, preferentemente alrededor de 21 a alrededor de 28 tabletas. Estae tabletae ee planean para ingestión en días suceeivos. Por ejemplo, las formas de dosificación pueden proporcionarse en forma de un kit que contiene aproximadamente 28 a alrededor de 59 tabletas para tres o más regímenes de de 28 días, preferentemente alrededor de 51 a 59 tabletas. Estas tabletas se proyectan la ingestión en días suceeivoe. Para un régimen a largo plazo más largo, las formas de dosificación pueden proporcionarse en un kit que contienen al menos aproximadamente 60 tabletas, y preferentemente al menos alrededor de 81 a 89 tabletas, y hasta 110 tabletas, proyectados para la ingestión en días sucesivos. La administración preferida es diaria durante al menos 100 días. La adminietración diaria durante al menoe 168 díae, durante al menos 336 días, o por un año, más prolongada puede ser efectiva. Para la administración de formas de dosificación múltiples de un conjunto de elementoe, el etiquetado provieto típicamente incluirá, por ejemplo, instrucciones concernientes a la cantidad, frecuencia, y método de administración de cada forma de dosie. Loe kite eon aquelloe que incluyen al menoe 100 formas de dosificación que incluyen individualmente al menos una progestina y al menos un estrógeno. Estos kits pueden, en ciertas modalidades, incluir al menos aproximadamente 185 de lae formae de doeificación, al menoe aproximadamente 275 de lae formae de doeificación, y/o al menoe alrededor de 365 de lae formae de doeificación. Aunque no deseamoe relacionar con ninguna teoría o mecaniemo particular de acción, ee cree que loe regímenee de tratamiento contra la preeente invención de la invención euprime el eje ovárico-pituitario-hipotálamico pero no origina hipoestrogenemia debido a que el componente de estrógeno exógeno de la modalidad de la invención reemplaza el estrógeno endógeno euprimido. Se cree que la combinación del eetrógeno y la progestina con una dosis constante suprime las fluctuaciones hormonales endógenas, así como también la actividad ovárica, y lae variacionee cíclicae en la producción de eetrógeno, progesterona, hormona luteinizante, y hormona de estimulación del folículo. Los métodos de la invención pueden evaluarse por su efecto en los eíntomae relacionadoe con el periodo ueando, por ejemplo, eecalas psicométricas que incluyen una carta o diario de síntomas esperados diarios, como el Penn Daily Symptoms Report (DSR) de 17 puntos para evaluar la los sínto ae físicos y sicológicos. Se registraron en computadora los valoree totalee de los síntomas físicos y psicológicos. El DSR Penn de 17 puntos se usó para medir los síntomas relacionados con el periodo en pacientes CRSS quienes cumplieron los criterios de un subgrupo con dismenorrea, un subgrupo con síntomas de moderados a severos relacionados con el periodo, y un subgrupo con síntomae medioe relacionadoe con el periodo.
Ejemplos Ejemplo 1 Métodos de Estudio de los Síntomas Relacionados con el Periodo
El eetudio de loe eíntomae relacionados con el periodo
(CRSS, por sus siglae en inglée) fue un estudio de 3 meses que evaluó los efectos de un régimen de uso continuo de progestina y estrógeno en síntomas relacionados con el periodo. Los síntomae relacionadoe con el periodo ee evaluaron entre loe subgrupos de pacientee femeninoe con eíntomae de: 1) dismenorrea, ó 2) dos grupos de síntomas relacionados con el periodo que incluyen el subgrupo con los eíntomae de moderados a severos relacionados con el periodo, y el subgrupo con los síntomae medios relacionados con el periodo. Los pacientee tuvieron una hietoria de diemenorrea o eíntomae de moderados a severos relacionados con el periodo y debieron de cumplir la definición del estudio de los síntomae relacionados con el periodo durante el separación del ciclo menetrual, con los datos recolectadoe preeuntamente en un cueetionario de síntomas relacionadoe con el periodo válido, es decir, el Penn Daily Symptom Report (DSR) de 17 puntos, que incluye una escala Likert de 5 puntos ueada por los pacientes para evaluar la eeveridad de loe eíntomae. Cada síntoma se evaluó en una 2
escala Likert de 5 puntos como sigue: 0 = ninguno; 1 = mínimo; 2 = moderado (no afecta las actividades diarias) ; 3 = un poco (continuo, o que interfiere con las actividades) ; y 4 = eevero (abrumador y/o previene las actividades diarias) . El DSR Penn de 17 puntos midió los síntomae relacionados con el periodo aeociadoe con un ciclo menetrual de la mujer, que incluye, pero no ee limita a, eíntomae peicológicoe (por ejemplo, cambio de humor, irritabilidad, aneiedad, aueencia de concentración, o disminución en el deseo sexual) y síntomas físicoe (por ejemplo, diemenorrea, eeneibilidad en los pechos, inflamación, fatiga y antojos de alimentos) . Los pacientes en el CRSS quienes cumplen con los criterios esperadoe para completar el diario DSR Penn de 17 puntoe durante el ciclo de línea base y durante empaques de pildoras 1, 2 y 3 (dosis de 28 días, por empaque de pildoras) .
La Escala de Productividad de Trabajo Endicott (EWPS) fue un cuestionario administrado a todos los pacientes quienes ee calificaron para los dos subgrupos con síntomas relacionados con el periodo o el subgrupo de dismenorrea del CRSS y quienes recibieron pago por el trabajo o fue voluntario en trabajo. Los pacientes completaron el EWPS en el día 7, 14, 21 y 28 del ciclo de selección de línea base, y durante el empaque de pildoras de 1, 2 y 3 (doeie de 28 días por empaque de píldorae) . Los resultadoe del CRSS moetraron eete régimen de ueo continuo de progestina y estrógeno a pacientes femeninos redujo loe eíntomae relacionados con el periodo. La dosis de progestina (levonorgestrol, LNG: 90 µg) y estrógeno (etinil estradiol, EE: 20 µg) en un régimen de uso continuo a pacientes femeninos fue efectivo al reducir rápidamente los síntomae relacionados con el periodo aeociados con las menstruaciones. El tratamiento contra las mujeres en el eubgrupo de diemenorrea (n = 259) oetró que el LNG 90 µg/EE 20 µg en régimen de ueo continuo fue altamente efectivo para reducir loe calambree durante el eegundo y tercer mee de tratamiento (no ee esperaron efectos significativos en el primer mes) y continua a través del periodo de tratamiento. El tratamiento contra las mujeres en el subgrupo de síntomas de moderados o severoe relacionadoe con el periodo (n = 78) mostró una reducción por más de 50% en un intervalo amplio de los síntomas relacionados con el periodo, que incluyen síntomas moderados a severoe relacionadoe con el periodo, iniciando durante el primer mee de tratamiento y que continua a travée de todo el periodo de tratamiento. El tratamiento contral eubgrupo de mujeres con síntomae medios relacionados con el periodo, (n = 36) mostraron que el LNG 90 µg/EE 20 µg con régimen de uso continuo fue efectivo para reducir la mayoría de los síntomas relacionados con el periodo en mujeres con eíntomas menos severos relacionados con el periodo.
Subgrmpo Dismenorrea Un total de 259 pacientes cumplieron los criterioe definidoe en el protocolo para diemenorrea e incluyeron en eete análieie de subgrupo. De estos pacientes, 233 tuvieron los datos completoe para el paquete de pildoras 1, un total de 224 tuvieron datos completoe para el paquete de píldorae 2 y 199 tuvieron datoe completoe para el paquete de píldorae 3 (28 dosis diarias por paquete de píldorae) . Los registros promedios para los calambres durante el paquete de pildoras 2 y paquete de pildoras 3 disminuyó de la línea base, indicando que el LNG de 90 µg/EE 20 µg de régimen de uso continuo fue ligeramente efectivo para reducir los calambres en este subgrupo. Porgue las pacientes comenzaron con el paquete de pildoras 1 en el primer día de menstruación, no se esperó efecto significativo de tratamiento contra la dismenorrea durante el paquete de pildoras 1. En base al registro medio de calambres máximo durante loe primeroe cinco díae del ciclo de línea base para cada paquete de pildoras, la severidad de la dismenorrea se reflejó en registro medio de calambres máximo, diminuyó con cada paquete de pildoras. La disminución de la línea de base fue mayor durante el paquete de pildoras 2 y paquete 3. Porque las pacientes iniciaron el paquete de pildoras 1 en el primer día de la menstruación, no se esperó un efecto significativo del tratamiento en la severidad de la dismenorrea durante el paquete de píldorae 1.
Subgrupo con Síntomas de Moderado a Severos Relacionadlos co-a ©1 Periodo Un total de 78 pacientee cumplieron con loe criterioe definidos por el protocolo de los síntomae moderados a severos relacionados con el periodo. El subgrupo con loe síntomas moderados a severoe relacionadoe con el periodo comprendido de pacientee que tuvieron uno o más de los eíntomae moderadoe a eeveroe relacionados con el periodo. De aquellos pacientes, 70 pacientes tuvieron completos los datos para el paquete de pildoras 1, un total de 64 tuvieron datos completos para el paquete de pildoras 2 y 56 tuvieron datos completos para el paquete de pildoras 3. Los registros para los síntomas moderados a severos relacionados con el periodo se reportaron para seis días premenstruales (p.ej., días 23 a 28) y seis días post- enetrualee (p.ej., díae 6 a 11), y ee resumen como el registro medio para los síntomas por separado y después colectivamente como el registro total medio. Los registroe totales promedio reportados para los síntomas premenstruales (días 23 a 28) durante el paquete de píldorae 1, paquete de pildoras 2 y paquete de pildoras 3 disminuyeron de la línea base. El registro promedio para cada uno de los 17 síntomas premenstruales individuales también disminuyó de la línea base. Se definieron los síntomas moderados a severos relacionados con el periodo por el protocolo como un registro total premenstrual > 80 y un registro total menstrual posterior = 50 en los 17 puntos de DSR Penn en la línea base. Mientras el registro total para los síntomas post-menstruales ee incrementó ligeramente durante el paquete de píldorae 1, el registro total premenstrual promedio fue esencialmente equivalente al regietro poet-menetrual promedio en loe paquetes de pildoras 2 y 3 (Figura 1) . Además, los registro subeecala para el eubgrupo con los síntomas de moderado a severo relacionados con el periodo con síntomas relacionados con el humor, comportamiento, dolor, u otros síntomae fíeicoe dieminuyó durante el paquete de pildoras 1, y disminuyó más durante los paquetes de pildoras 2 y 3 (Figuras 2) .
Subgrupo con Síntomas de Medio a Moderado Relacionados coa el Periodo Los pacientes incluidos en los síntomae de medio a moderado relacionadoe con el periodo tuvieron menos síntomas severoe que aquelloe del eubgrupo con síntomas de moderado a severo relacionados con el periodo aun tuvieron síntomae relacionados con el periodo como ee define en el protocolo (es decir, registro premenstrual de > 50 pero = 79 y registro post-menstrual < 50 en el DSR Penn de 17 puntos) . Treinta y eeie pacientee cumplieron con los criterios definidos en el protocolo. De estos sujetos, 31 tuvieron datos completos para el paquete de pildoras 1, un total de 29 tuvieron datos completos para el paquete de pildoras 2, y 26 tuvieron datos completos para el paquete de píldorae 3. Loe registros individuales promedio y total promedio para los síntomas relacionados con el periodo se reportaron para seis días premenstruales (es decir, los días 23 a 28) y los días post-menstrualee (ee decir, díae 6 a 11) . Los registros totales promedio reportados para los síntomas premenstrualee (días 23 a 28) durante el paquete de pildoras 1, paquete de pildoras 2, paquete de pildoras 3 disminuyeron de la línea base. Para loe puntos individuales, los registroe premenstruales se redujeron de la línea base durante todos los paquetes de pildoras para los síntomae definidos como fatiga, dolores, irritabilidad, cambio de humor, hinchamiento, antojos de alimentoe, eeneibilidad en loe pechos, y calambres. Los puntos individuales se redujeron significativamente de la línea base durante el paquete de pildoras 1 sólo para los síntomas definidos como la baja coordinación, perdida de control, y tensión nerviosa. Se redujeron la ansiedad y el insomnio de la línea base durante el paquete de píldorae 1 y 2, pero no el paquete de píldorae 3. Los síntomas definidos como jaqueca, y confusión no se redujeron significativamente con el paquete de pildoras 1, pero si en el paquete 2 y/o 3. No se redujeron significativamente la depresión y el llanto de la línea base para cualquier paquete de pildoras. Se incrementó el registro post-menstrual total promedio de la línea base para el paquete de pildoras 1 y no tuvo más incremento en los paquetes de pildoras 2 y 3. observó un incremento significativo en los registros post-menstruales para algunos síntomae individualee en cada uno de los paquetes de pildoras .
Escala de Productividad de Trabajo ?ndicott Se evaluaron los registros de la Escala Productividad de Trabajo Endicott (EWPS) para las pacientee en el subgrupo con dismenorrea tanto en la línea base y con la semana de evaluación 1 de cada paquete de pildoras. La EWPS total promedio en la línea base disminuyó por el paquete de pildoras 1. Se observaron disminuciones similares de la línea de base a la semana 1 de cada uno de los paquetes de pildoras subsecuente. Los registros totales de la EWPS ee evaluaron para lae pacientee del subgrupo con síntomas de moderado a severo relacionados con el periodo tanto en la línea de base y en la semana de evaluación 4 de cada paquete de pildoras (Figura 3). Para este subgrupo, el registro total promedio en la semana de evaluación 4 disminuyó de la línea de base para el paquete de pildoras 1 y disminuyó más en los paquetes de pildoras 2 y 3. Los registroe de la EWPS total promedio en la semana de evaluación 4 de cada paquete de pildoras todos dieminuyeron de la línea de baee. Para el eubgrupo de dismenorrea, el subgrupo con síntomas de moderados a severoe relacionados con el periodo y el subgrupo con síntomae de medio a moderado relacionadoe con el periodo, loe regietros de la EWPS fueron disminuyendo de la línea de base con la semana de evaluación apropiada despuée del paquete 1 y fueron 53% y 37% del registro de la línea de base, respectivamente, por el paquete de pildoras 3, indicando mejora en la productividad del trabajo. Estoe reeultados representaron mejoras rápidamente en la productividad del trabajo que fue evidente tan pronto como se tomó el paquete de pildoras 1 y que continuó para mejorar a través del paquete de pildoras 3. El régimen de uso continuo de LNG 90 µg/EE 20 µg fue efectivo para reducir rápidamente loe síntomas relacionados con el periodo asociado con las menstruaciones. Los resultados. Los resultados del subgrupo de dismenorrea (n= 259) mostraron que el régimen de uso continuo de LNG 90 µg/EE 20 µg fue altamente efectivo para reducir los calambres por medio del paquete de pildoras 2 (segundo paquete de 28 días), un beneficio que continuó a través del paquete de píldorae 3 (tercer paquete de pildoras de 28 días) . Los resultadoe del subgrupo con síntomas de moderado a severo relacionados con el periodo (n = 78) mostraron una reducción por más del 50% en un amplio intervalo de síntomae de moderado a eevero relacionados con el periodo al final del paquete de pildoras 1 (primer paquete de 28 días), y una reducción del 80% durante el paquete de pildoras 3 (tercer paquete 28 días) . Los resultados del subgrupo con síntomas de medio a moderado relacionados con el periodo (n = 36) mostró que el régimen de uso continuo de LNG 90 µg/EE 20 µg fue efectivo para reducir la mayoría de los síntomas relacionados con el periodo. Las reducciones en los síntomae relacionados con el periodo observados con el régimen de uso continuo de LNG 90 µg/EE 20 µg fue consistente con la productividad de trabajo moderado entre el CRSS las pacientes que trabajaron y/o voluntarias (solo el subgrupo de dismenorrea y el subgrupo con síntomae de moderadas a severas relacionadas con los eíntomae) . Entre lae pacientee evaluadae, loe registros de EWPS se disminuyeron eignificativamente de la línea de base después del primer pangúete de pildoras (primer paquete de 28 días) .
Estos resultadoe repreeentaron un movimiento rápido en la productividad del trabajo que continua para mejorar a través del paquete de pildoras 3 (tercer paquete de pildoras de 28 días) . Se hace conetar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (42)
- Reivindicaciones Habiéndoee descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientee reivindicacionee : 1. Método para tratar una paciente que presenta síntomae relacionadoe con el periodo que comprende administrar una cantidad efectiva al menos de una progestina y al menos un eetrógeno a la paciente, caracterizado porque la cantidad efectiva ee administra diariamente durante al menos aproximadamente 100 días.
- 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la paciente presenta uno o más síntomas psicológicos o físicos relacionados con el periodo y la cantidad efectiva es segura para tratar uno o más de loe síntomas psicológicos o físicos.
- 3. Método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque la paciente presenta dismenorrea y la cantidad efectiva es efectiva para tratar la diemenorrea,
- 4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la paciente presenta síntomas de moderados a severoe relacionados con el periodo y la cantidad efectiva es eegura para tratar loe eíntomas de moderados a severos relacionados con el periodo.
- 5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la paciente presenta eíntomas de medios a moderados relacionadoe con el periodo y la cantidad efectiva ee eegura para tratar loe eíntomae de medioe a moderados relacionados con el periodo.
- 6. Método de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque al menos una progestina ee selecciona del grupo que consiste de acetato de clormadinona, acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, desogestrol, gestodeno, drospirenona, etonorgeetrol, norgestimato, norelgestromina, o levonorgeetrol .
- 7. Método de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6 , caracterizado porgue al menos un estrógeno se selecciona del grupo que consiste de etinil estradiol, mestranol, eetradiol, estriol, estrona, o estrano.
- 8. Método de conformidad con relación a lae reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se administra al menos aproximadamente 4 µg de levonorgestrol, o una dosis de progestina de potencia correspondiente.
- 9. Método de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque se administra al menos aproximadamente 60 µg a alrededor de 110 µg de levonorgestrol, o una dosis de progestina de potencia correepondiente.
- 10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque al menos una progeetina que es levonorgestrol se administra con una dosis no mayor de 90 µg por día, o se administra una dosis de progestina de potencia correspondiente.
- 11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se administra al menos aproximadamente 1 µg de etinil estradiol, o una dosis de estrógeno de potencia correspondiente.
- 12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque ee adminietra al menoe aproximadamente 15 µg a aproximadamente 25 µg de etinil eetradiol, o una doeis de estrógeno de potencia correspondiente.
- 13. Método de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque se administra al menos un eetrógeno que es etinil estradiol con una dosis no mayor de 20 µg por día, o se administra una dosis de estrógeno de potencia correspondiente.
- 14. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se administra al menos un estrógeno que es etinil estradiol con una dosis de aproximadamente 20 µg por día, o se administra al menos una progestina que es levonorgestrol con una dosis de aproximadamente de 90 µg, o una dosis de estrógeno de potencia correspondiente y se administra una doeie de progeetina de potencia correepondiente .
- 15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la cantidad efectiva ee administra oral, transdérmicamente o por medio de un depóeito hacia la paciente.
- 16. Método de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 15, caracterizado porque la cantidad efectiva ee adminietra diariamente durante al menos aproximadamente 4 mesee .
- 17. Método de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 15, caracterizado porque la cantidad efectiva ee adminietra diariamente durante al menos aproximadamente 6 mesee .
- 18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la cantidad efectiva se administra diariamente durante al menos aproximadamente 9 mesee .
- 19. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la cantidad efectiva se administra diariamente durante al menos aproximadamente 12 mesee .
- 20. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque la cantidad efectiva ee adminietra en una forma de doeis.
- 21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la forma de dosis es una tableta o cápeula.
- 22. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la forma de doeie se administra oral, transdérmicamente o por medio de un depóeito a la paciente.
- 23. Método de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 22, caracterizado porque además comprende determinar el grado al cual la paciente presenta los síntomae relacionadoe con el periodo.
- 24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque además comprende determinar el grado al cual la paciente preeenta diemenorrea.
- 25. Método de conformidad con las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizado porque además comprende determinar el grado al cual la paciente presenta síntomas de moderados a severos relacionados con el periodo.
- 26. Método de conformidad con las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizado porque además comprende determinar el grado al cual la paciente preeenta eíntomae de medios a moderados relacionados con el periodo.
- 27. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque la determinación se hace antes del paso de administración.
- 28. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque la determinación se hace despuée del paso de administración.
- 29. Kit para tratar una paciente que presenta síntomae relacionadoe con el periodo, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 100 formas de dosificación que comprenden individualmente al menoe una progestina y al menos un estrógeno.
- 30. Kit de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque al menos una progestina se selecciona del grupo que consiste de progesterona, acetato de clormadinona, acetato de noretiterona, acetato de ciproterona, desogestrol, drospirenona, etonorgeetrol, norgeetimato, norelgestromina, o levonorgestrol .
- 31. Kit de conformidad con las reivindicaciones 29 ó 30, caracterizado porgue al menos un eetrógeno ee eelecciona del grupo que consiste de etinil estradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona, o estrano.
- 32. Kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprenden al menos aproximadamente 4 µg de levonorgestrol o una forma de dosis de progestina de potencia correspondiente.
- 33. Kit de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque las formas de dosificación comprenden desde aproximadamente 60 µg a alrededor de 110 µg de levonorgestrol o una forma de dosie de progestina de potencia correspondiente .
- 34. Kit de conformidad con las reivindicaciones 29 a 33, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende levonorgestrol en una cantidad no mayor a 90 µg o una forma de dosie de progestina de potencia correspondiente.
- 35. Kit de conformidad con las reivindicacionee 29 a 34, caracterizado porque cada una de lae formae de dosificación comprende aproximadamente 1 µg de etinil estradiol o una forma de dosis de eetrógeno de potencia correepondiente .
- 36. Kit de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque cada una de lae formas de dosificación comprende deede aproximadamente 15 µg a 25 µg de etinil eetradiol o una forma de dosis de estrógeno de potencia correspondiente.
- 37. Kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, caracterizado porque cada una de las formas de dosificación comprende etinil estradiol en una cantidad no mayor de 20 µg o una dosis de estrógeno de potencia correepondiente.
- 38. Kit de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque cada una de lae formas de dosificación comprende aproximadamente 20 µg de etinil estradiol y aproximadamente 90 µg de levonorgestrol, o una forma de dosie de eetrógeno y una forma de doeie de progeetina de potencia correepondiente .
- 39. Kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 185 de las formas de doeificación.
- 40. Kit de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 29 a 38, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 275 de las formas de dosificación.
- 41. Kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38, caracterizado porque comprende al menos aproximadamente 365 de las formas de doeificación.
- 42. Kit de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 29 a 41, caracterizado porque lae formae de dosificación son tabletas, cápsulas, o una combinación de éstae .
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