MX2007011231A - Derivados de adenosina que tienen actividad de recetor a2a. - Google Patents
Derivados de adenosina que tienen actividad de recetor a2a.Info
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Abstract
Los compuestos de la Formula (I): (ver formula (I)) o los estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde W, R1, R2, R3, y R4 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son utiles para el tratamiento de las condiciones mediadas por la activacion del receptor de adenosina A2A en especial enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y un proceso para preparar los compuestos.
Description
DERIVADOS DE ADENOSINA QUE TIENEN ACTIVIDAD DE RECEPTOR A,A
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W se selecciona a partir de CH2 y O; R1 se selecciona a partir de CH2OH, CH2-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(O)-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(O)NH2, C(O)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o arilo de 6 a 10 átomos de
carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u O-halógeno, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5'C(O)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(O)R51, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR5m;
R5a R5b Rsc R5f Rs y Rs¡ son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5 R5e R5g y R5j son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R51 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR7, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5m es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u O-halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u O-halógeno,
NR6aR6b NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h,
NR6'C(O)OR6j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6\ C(O)R61, C(O)NHR5m, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3
R8; Rea R6b Rec R6f| R6 y R6I son independientemente H,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R6d, R6e, R6g, R6J y R6m son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R6' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10
átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR10; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7b; y R7a, R7b, R8, R9 y R10 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o por cualquier combinación de los radicales enlistados después. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia halógeno es cloro. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos
de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-heptilo o biciclo-octilo. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.
De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, respectivamente. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De una manera preferible, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-carbonilo. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono al átomo de nitrógeno de un grupo amino. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-amino. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, y que puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo. De preferencia, arilo de 6 a 10 átomos de carbono es arilo de 6 a 8 átomos de carbono, en especial fenilo. "Aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por
arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De una manera preferible, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, tal como fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y
"cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, respectivamente. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo" y "aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan arilo de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De una manera preferible, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo son arilo de 6 a 8 átomos de carbono-carbonilo y aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono-carbonilo, respectivamente. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se
utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclo-octilo, o fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, biciclo-decilo, indanilo, o indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De una manera preferible, el grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, en especial fenilo, ciciohexilo, o indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, amino, aminocarbonilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial amino. "Anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol,
tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, y azetidina. El anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(hídroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la Fórmula (I), o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquéllos, en donde:
W se selecciona a partir de CH2 y O; R1 se selecciona a partir de CH2OH, C(O)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e,
NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(O)R51, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR5m; Rea Rsb Rsc Rdf? Rsh y R5¡ son independientemente H,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d, R5e, R5g y R5' son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R51 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR7, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo
de 7 a 14 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, NR6aR6b,
NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h,
NR6lC(O)OR6j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, C(O)R61, C(O)NHR6m, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3
R8; R6a R6b Rßc R6f R6 y Rß. son independientemente H,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R6d R6e Reg R6J y R6m SQn independientemente alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo
seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R9; R6k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R61 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR10; R7 es COOR7a, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7b; y R7a, R7b, R8, R9 y R10 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono. Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen los compuestos de la Fórmula (II), o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde: R1 se selecciona a partir de CH2OH, C(O)-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 8 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos otro átomo de nitrógeno del anillo, opcionalmente sustituido por cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5, estando el grupo heterocíclico saturado, o comprendiendo un anillo heterocíclico saturado fusionado con un anillo carbocíclico, o siendo un grupo insaturado de 5 miembros; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COORk, C(O)R51, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR5m; Rsa Rsb Rsc Rsf R5 y R5¡ son independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5 Rse Rsg y R5j son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R51 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arílo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR7, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre;
R5pn es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6lC(O)OR6j, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, y C(O)R61, C(O)NH6m, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; R6a R6b Rßc R6f R6h y R6I son independientemente H,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R6d R6? R69 R6J y Rem son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R9; R6k es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a
10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R6' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR10; R7 es COOR7a ó un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcíonalmente sustituido por COOR7a; y R7a, R7b, R8, R9 y R10 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la Fórmula (I) son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los compuestos representados por la Fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula (I) incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o
ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; los hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, ácido para-bifenil-benzoico, o ácido trifenil-acético; los hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, ácido pamoico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; los ácidos cinámicos, tales como ácido 3-(2-naftalenil)-propenoico, ácido para-metoxi-cinámico, o ácido para-metil-cinámico; y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (I) mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula (I), los cuales pueden contener grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen las sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio; o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases
heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (la) mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca a los isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas de los mismos. SÍNTESIS Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (lll):
en donde:
R1, R2 y W son como se definen en la reivindicación 1; Z es H ó un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula (IV):
en donde: R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la Fórmula (lll) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V):
en donde: R1, Z, y W son como se definen en la reivindicación 1; y L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo 2,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la Fórmula (VI):
en donde: R1, Z, y W son como se definen en la reivindicación 1; y X y X2 son halógeno.
El com puesto de la Fórm ula (VI) se puede hacer reaccionar con R2N H2 bajo condiciones convencionales, para proporcionar el compuesto de la Fórmula (l l l). Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en el campo de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción, pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados cuando se requieran , como es entendido por un experto en la materia, o en formas precursoras q ue posteriormente se puedan elaborar hasta sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la técnica. Los sustituyentes también se pueden agregar en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética, o después de terminar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear manipulaciones de grupos funcionales comúnmente utilizadas para
transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I). Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de esteres, ácidos, y amidas; alquilación, acilación, y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando las reacciones comunes, tales como es la alquilación, acilación, halogenación, u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente utilizadas en la técnica de la síntesis orgánica, son March's Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley and Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic
Transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). Se reconocerá que otra consideración mayor en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención.
Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores se pueda remover sin la remoción de otros grupos protectores de la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores utilizando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un texto con autoridad que describe muchas alternativas al practicante capacitado es Protective Groups In Organic Synthesis, Greene y Wuts, Editores, Wiley and Sons (1999). En términos generales, los compuestos descritos en el alcance de esta solicitud de patente se pueden sintetizar mediante las rutas descritas en los Esquemas 1 a 5 y en los Ejemplos. En el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar a través de dos reacciones de sustitución aromática nucleofílica en secuencia para desplazar, por ejemplo, los átomos de cloro de una manera selectiva y en secuencia en la posición 6, para proporcionar el intermediario 2. La siguiente sustitución nucleofílica en la posición 2 con una amina apropiada, proporciona los compuestos de la Fórmula (I). Estas reacciones se pueden llevar a cabo ya sea en la presencia, o en ausencia, de una base, en adición a la amina de reacción. Puede ser o no necesario un paso de desprotección, dependiendo de la naturaleza del grupo protector, si está presente.
Esq uema 1
Z = grupo protector
Por ejemplo, en el Esquema 2 , el intermed iario 3 ó el intermediario AD, como es referido en los Ejemplos, se sintetiza de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Ejemplos, y se puede hacer reaccionar con u na ami na a través de calentamiento con microondas o convencional , como se describe en los Ejemplos, pa ra generar el compuesto 4. Esq uema 2
También, en el Esquema 3, los compuestos con sustituyentes nitro, tales como el intermediario 5, o el intermediario AC, como es referido en los Ejemplos, se sintetizan de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Ejemplos, y se pueden hacer reaccionar con aminas, de una manera similar al procedimiento del Esquema 2, para proporcionar el compuesto 6. Esquema 3
5 s En el Esquema 4, se generan similarmente los compuestos con sustituyentes de amida, como se describe en los Esquemas 2 y 3. Por ejemplo, el intermediario 7, hecho de acuerdo con los procedimientos ilustrados en la Publicación Internacional Número WO 96/02553, y en J. Med. Chem., Volumen 33, No. 7, páginas 1919-1924 (1990), se puede hacer reaccionar con una amina bajo condiciones de calentamiento por microondas, para proporcionar el compuesto 8.
Esquema 4
c w . , . 1 s procedimientos ilustrados en los Esquemas 1 a 4 y en los Ejemplos. En el Esquema 5, el intermediario 9, en donde R1 es un tetrazol sustituido o un isoxazol sustituido, tal como tetrazol sustituido por etilo o isoxazol sustituido por etilo, se puede generar de acuerdo con los procedimientos ilustrados en las Publicaciones Internacionales Números WO 99/38877 y WO 98/28319. Entonces se puede hacer reaccionar el intermediario 9 con una amina para proporcionar el compuesto 10. Esquema 5
Los compuestos de la Fórmula (I), en forma libre, se pueden convertir en la forma de sal, y viceversa, de una manera
convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar, de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Actividad farmacológica Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan al receptor de adenosina A2A, es decir, actúan como agonistas del receptor A2A. Sus propiedades como agonistas de A2A se pueden demostrar empleando el método descrito por Murphree y colaboradores, Mol Pharmacol, Volumen 61, páginas 455-462 (2002). Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores Ki menores de 5.0 µM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 7, 9, 11, 13, 22, 24, 65, 77, 108, y 122 tienen valores Ki de 0.61, 0.19, 0.16, 0.012, 0.054, 0.0005, 0.059, 0.002, 0.006, 0.005, y 0.004 µM, respectivamente. Teniendo consideración de su activación del receptor de adenosina A2A, los compuestos de la Fórmula (I), en forma libre o de
sal farmacéuticamente aceptable, referidos de una manera alternativa posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que respondan a la activación del receptor de adenosina A2A, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción de daño del tejido, de inflamación de las vías respiratorias, de hiper-reactividad bronquial, de remodelación o progreso de la enfermedad. Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen
neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacíonal, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos (de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente ¡nvención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, asma inducido en seguida de infección bacteriana y fibrosis quística. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnostícables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, mejora en la función pulmonar o mejor hiper-reactividad de
las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria, por ejemplo corticosteroide; o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma, en particular, puede ser aparente en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias, por ejemplo que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares, incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o de una manera concomitante con el síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica; infestación parasitaria, en particular de metazoarios, incluyendo eosinofilia tropical; aspergilosis broncopulmonar; poliarteritis nodosa,
incluyendo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal; enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica; y enfermedades inflamatorias en donde estén implicadas reacciones autoinmunes, o que tengan un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes, por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodoma; granulomatosis de Wegener; dermatomiocitis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Steven-Johnson; prurito idiopático; enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino, por ejemplo colitis ulcerativa y
enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis, alveolitis; neumonitis de hipersensibilidad crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal; fibrosis pulmonar intersticial; artritis soriática; y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II; enfermedades diarreicas; lesiones por isquemia/reperfusión; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico; condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma; daño isquémico de tejidos/órganos por reperfusión; y llagas por la cama. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. immunol. Methods, Volumen 202, páginas 49-57 (1997); Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis., Volumen 148, páginas 932-939 (1993); Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest.,
Volumen 96, páginas 2924-2931 (1 995); Cernadas y colaboradores , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. , Volumen 20, páginas 1 -8 (1999) ; y Fozard y colaboradores, Er. J. Pharmacol. , Volumen 438, páginas 183-188 (2002). Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas e inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma o en diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida,
dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona; o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; a agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO
03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofillina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO
04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; 02/42298; y agonistas del adrenoceptor beta (ß)-2, tales como albuterol, salbutamol, metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o en forma de solvato) de la Fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente invención como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula:
que corresponde a indacaterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578,
WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 y WO 04/108676. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3,714,357, US 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor ß-2/antagonistas muscarínicos dobles, tales como los que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-
4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il)-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770); y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,166,037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números 04/018425 y WO 04/026873. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de
adenosina A2A, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-hístamínico, o antitusivo, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las
composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso); y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán; y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula (I) que tiene un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula (I), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un cosolvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: a) un compuesto de la Fórmula (I) en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol o en otra composición
atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada; b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la Fórmula (I) en una forma inhalable; c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la Fórmula (I) en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y d) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la Fórmula (I) en una forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la Fórmula (I) empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para la administración oral, las dosificaciones diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. Ejemplos 1 a 128 Los compuestos de la Fórmula la):
se muestran en la Tabla 1. Los métodos para la preparación de estos compuestos se describen posteriormente en la presente. La Tabla 1 también muestra los datos de espectrometría de masas, MH+ (ESI + ). Tabla 1
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Preparación de intermediarios Las abreviaturas utilizadas son como sigue: 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol CDI
Dicloro-metano DCM
Azodicarboxilato de dietilo DEAD
Di-isopropil-etil-amina DIPEA
Dimetilformamida DMF
Sulfóxido de dimetilo DMSO
1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida EDC I
Acetato de etilo EtOAc
Etanol EtOH Cromatografía de líquidos de alto rendimiento HPLC Ácido clorhídrico HCl Metanol MeOH Sulfato de magnesio MgSO4 Temperatura ambiente RT Hidróxido de sodio NaOH Tetrahidrofurano THF Ácido trifluoro-acético TFA Los siguientes intermediarios de la Fórmula (A):
se muestran en la siguiente Tabla 2, describiéndose posteriormente en la presente su método de preparación.
Tabla 2
Intermediario AA (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenifl-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de Preparation of Aminopurine-ß-D-Ribofuranuronamide Derivatives as Antiinflammatories, Ayres y colaboradores, Glaxo Group Limited,
Reino Unido, Solicitud Internacional del TCP Número WO 96/02553,
49 páginas (1996). Intermediarios AB (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difení?-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-fura*n*-3,4-diol El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de Preparation of 2-(purin-9-yl)-Tetrahydrofuran-3,4-diol Nucleosides as Antiinflammatory Agents and Agonists Against Adenosine Receptors, Cox y colaboradores, Glaxo Group Ltd., Reino Unido, Solicitud Internacional del TCP Número WO 98/28319 A1, 118 páginas (1998). Intermediario AC (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-acetoxi-meS5»-5-(2-n¡tro-6-fenetil-amino-purin-9-il)-tetrahidro=furan-3-il-éster del ácido acético Paso AC1: (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-acetox¡-metil-2-(6-cloro- 2-nitro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-i-éster del ácido acético. El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de Synthesis and Properties of 2-Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen y Gerrit-Jan, Laboratory of Organic Chemistry, Institute of Molecular Chemistry, Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Neth., J. Chem.
Soc, Perkin Transactions 1 (16), páginas 1908-1915 (2001). Paso AC2: (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-acetoxi-metil-5-(2-nitro- 6-fenetil-amino-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético. A una solución agitada y enfriada (0°C) del (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-acetoxi-metil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AC1) (0.3 gramos, 0.635 milimoles), DIPEA (0.101 gramos, 0.786 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega fenetil-amina (0.087 gramos, 0.720 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, mientras se continúa la agitación durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en diclorometano. Esta porción orgánica se lava con HCl 1M, y luego se concentra al vacío para proporcionar un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con DCM:MeOH (99.25:0.75) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. Intermediario AD etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6a )-6-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d]-[1,33-dioxol-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de 2-(Arylalkylamino)adenosin-5'-Uronamides: A New Class of Highiy Selective Adenosine A2 Receptor Ligands, Hutchison y colaboradores, Pharm Div, Ciba-Geigy Corp., Summit, NJ, EUA, J. Med. Chem., Volumen 33, No.7, páginas 1919-1924 (1990).
Intermediario AE (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetralh?dro-furan-3,4-diol. Paso AEl: Clorhidrato del (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético. Una mezcla que comprende el (2R,3R,4R,5S)-4-aceto?¡-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 99/38877) (1 gramo, 2.13 milimoles), (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol (0.321 gramos, 2.13 milimoles) y DIPEA (0.275 gramos, 2.13 milimoles) en DCE (5 mililitros), se agita bajo una atmósfera inerte de argón durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega HCl 1M, la porción orgánica se separa y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. (MH+ 585.1). Paso AE2: (2R,3R,4R,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-ísoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol. Una solución del clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-aceto?i-2-[6- ((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AC1) (1.194 gramos, 2.02 milimoles) en MeOH/cloroformo (4 mililitros, 3:1 de MeOH/cloroformo), se trata con una solución saturada de carbonato de potasio (10 mililitros). Después de agitar a temperatura
ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano/agua, y la porción orgánica se separa. La porción orgánica se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 501). Intermediarios AF-AH Estos intermediarios, es decir, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-¡l]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AF); (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AG); y (2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario
AH), se preparan de una manera análoga al Intermediario AE, reemplazando el S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol con la amina apropiada. Intermediario Al (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-bencM-2-hid?OXÍ-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetra idro-furan-3,4-diol. Paso AI1: (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-¡l-éster del ácido acético: El compuesto del título se prepara de una manera análoga al clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-
etil-amino)-2 -cloro -purin-9-íl]-5-(3-etil-isoxazol-5-il) -tetra hidro -fura n-3-il-éster del ácido acético (paso AE1), reemplazando el (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 99/38877) con el (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-¡l-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 98/28319). Paso AI2: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara a partir del (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AI1), de una manera análoga al (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol. Intermediarios AJ-AP Estos intermediarios, es decir, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il3-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AJ); (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AK); • (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-
9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AL); (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-arn¡no]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AM); (2R,3R,4S,5R)-2-{2-cloro-6-[(naftalen-1-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AN); (2R,3R,4S,5R)-2-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AO); y 4-(2-{2-cloro-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-6-il-amino}-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario AP), se preparan de una manera análoga al Intermediario Al, reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol con la amina apropiada. Intermediarios AQ-AR Estos compuestos, es decir, • (2R,3R,4S,5S)-2-{2-cloro-6-[(naftalen-1-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AQ); y (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AR),
se preparan de una manera análoga al Intermediario AE, reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol con la amina apropiada. Los siguientes intermediarios se utilizaron en la síntesis de algunos de los compuestos finales enlistados en la Tabla 1. Intermediario BA 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina. Se disuelve cloruro de 4-(4-fluoro-fenil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina (20 gramos, 93.7 milimoles) en MeOH anhidro (200 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón. Luego la solución se trata con paladio al 10 por ciento sobre carbón (1 gramo). La mezcla de reacción se purga con argón, y se pone bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Entonces la mezcla se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, y el catalizador se lava con MeOH. El filtrado y los lavados se evaporan a sequedad, y el residuo resultante se divide entre NaOH 2M y dietil-éter. Las capas se separan, y la acuosa se extrae con dos porciones adicionales de éter. Las porciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (MgSO ), y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. Intermediario BB (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2,]-bipiridini[-4-il)-amida del ácido imidazol-1-carboxílico. Una solución agitada de CDI (1.1 gramos, 6.77 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros) se trata con 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il-amina (Publicación Internacional Número WO99/65895; Patente Europea Número 21973) (1 gramo, 5.64
milimoles en 50 mililitros de dicloro-metano) agregada por goteo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del título como una solución de 10 miligramos/mililitro en dicloro-metano. El compuesto se utiliza en solución en las siguientes reacciones. Esta solución consiste en el intermediario de imidazol-urea BB, junto con cantidades variables del isocianato e imidazol correspondientes que resultan de la eliminación térmica reversible de imidazol bajo las condiciones de reacción. Esta solución se utiliza en los siguientes pasos, debido a que el intermediario de imidazol-urea y el intermediario de isocianato son igualmente adecuados como precursores para las ureas. Intermediario BC Etil-éster del ácido 4-[(imidazol-1 -carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridiniD-5'-carboxílico Paso BC1: Etil-éster del ácido 4-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico. Una suspensión agitada que comprende el etil-éster del ácido 6-cloro-nicotínico (1.86 gramos, 10.0 milimoles), piperidin-4-carboxamida (1.54 gramos, 12.0 milimoles), y DIPEA (2.1 mililitros, 12 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (7 mililitros) se calienta a 90°C durante 2 horas. Entonces se agrega MeOH (8 mililitros) a medida que se enfría la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua seguida por éter, y se seca al vacío (45°C) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Paso BC2: Etil-éster del ácido 4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-
[1,2*]-bip¡rid¡nil-5* -carboxílico. Una solución que comprende el etil-éster del ácido 4-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirid¡nil-5'-carbox ílico (2.04 gramos, 7.36 milimoles) y bis-(trifluoro-acetoxi)-yodo-benceno (3.80 gramos, 8.83 milimoles) en acetonitrilo (13 mililitros) se trata con agua (5 mililitros), y se calienta a 65°C durante 30 horas. El solvente se remueve parcialmente al vacío, y la solución resultante se acidifica a un pH de 1 utilizando HCl 12M. La solución se extrae con EtOAc, y esta porción orgánica se desecha. La porción acuosa se basifica a un pH de 8 a 9 utilizando una solución de carbonato de potasio 2M, y luego se extrae con EtOAc, y entonces con dicloro-metano. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na SO ), y se concentran al vacío. El residuo resultante se tritura con éter, seguido por éter/EtOAc (1:1, 0.7 mililitros, cinco veces), y se seca al vacío, para proporcionar el producto del título como un sólido grisáceo. Paso BC3: Etil-éster del ácido 4-[(¡midazol-1-carbonil)-amino]- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]-bipiridinil-5'-carboxílico. A una solución del etil-éster del ácido 4-amino-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-carboxílico (0.103 gramos, 0.414 milimoles) y trietil-amina (0.12 mililitros, 0.828 milimoles) en diclorometano (4.14 mililitros), se le agrega CDI (0.073 gramos, 0.455 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para proporcionar el compuesto del título como una solución 0.1 M en dicloro-metano. El compuesto se utiliza en solución
en las siguientes reacciones. Esta solución consiste en el Intermediario de imidazol-urea BC, junto con cantidades variables del isocianato y del imidazol correspondientes, que resultan de la eliminación térmica reversible de imidazol bajo las condiciones de reacción. Esta solución se utiliza en los siguientes pasos, debido a que el intermediario de imidazol-urea y el intermediario de isocianato son igualmente adecuados como precursores para ureas. Intermediario BD 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea Paso BD1: 1 ,3-bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea Una solución que comprende la (R)-1-bencil-pirrolidin-3-il-amina (5.0 gramos, 28.4 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se trata con CDI (2.3 gramos, 14.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Esta porción se lava con agua, seguida por salmuera, se seca (MgSO4), y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja pálido. MS [ESI+]: m/z: 379.2 (MH+). Paso BD2: 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea. A una solución de la 1 ,3-bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea
(5.34 gramos, 14.1 milimoles) en EtOH (80 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (1.07 gramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante dos días, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra y el catalizador se lava
con EtOH. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS [ESI + ]: m/z: 199.1 (MH+). Intermediario BE Bencil-éster del ácido 4-pirrolidl?n-3-il-piperazin-1-carboxílico. Este compuesto se prepara empleando el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2002/0445652. Intermediario BF Clorhidrato de ((3R,4R)-4-bencil-pirroD?din-3-il)-metanol. Una solución que comprende el terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílíco (0.2 gramos, 0.69 milimoles) en dioxano (1 mililitro) se trata con HCl 4M-dioxano (3.44 mililitros, 13.7 milimoles), y se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 192.1 (MH+). Intermediario BG Terbutil-éster del ácido (3-metiD-a ino-propi I) -carbámico. El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de The Selective Reaction of Primary Carbonyl Imidazole Containing Compounds: Selective Amide and Carbamate Synthesis. Rannard y Davis, Org. Lett., Volumen 2, Número 14, páginas 2117-2120 (2000). Intermediario BH 4-benc¡ I -1-(R)-1 -pirrol idi n-2-i I -metil-piperidina. Paso BH1: Bencil-éster del ácido (R)-2-(4-bencil-piperidin-1-
carbonil)-pirrolidin-1-carboxílico. Una solución de Z-D-prolina (10.0 gramos, 40.1 milimoles), 4-bencil-piperidina (7.0 gramos, 40.1 milimoles), hidroxi-benzo-triazol (5.96 gramos, 44 milimoles), y EDCI (8.46 gramos, 44 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se absorbe en EtOAc (200 mililitros). La solución de EtOAc se lava con HCl 1N, carbonato de sodio 1M, agua, y salmuera, y luego se seca (Na2SO4). El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS [ESI+]: m/z: 407 (MH+). Paso BH2: (4-bencil-piperidin-1-il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanona.
A una solución del bencil-éster del ácido (R)-2-(4-bencil-piperidin-1-carbonil)-pirrolidin-1-carboxílico (6.62 gramos, 16.3 milimoles) en MeOH (130 mililitros), se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (0.5 gramos), y la mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que la reacción haya llegado a terminarse. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS [ESI+]: m/z: 273 (MH + ). Paso BH3: 4-bencil-1-(R)-1-pirrolidin-2-il-metil-piperidina. Se agrega por goteo (4-bencil-piperidin-1-il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanona (4.25 gramos, 15.6 milimoles) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.89 gramos, 23.5 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas, y luego se deja enfriar y se vierte
sobre hielo. La solución se ajusta a un pH de 10 utilizando hidróxido de sodio acuoso. El producto se extrae en EtOAc, y las porciones orgánicas se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título. MS [ESI+]: m/z: 259 (MH+). Intermediario Bl Terbutil-éster del ácido ((2S,4R)-4-te?rbutoxi-pi rrol idi n-2-i I -meti I) -carbámico. Paso BU: Bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-hidroxi-metil-pi rrol id in-1 -carboxílico. Una mezcla que comprende el 1-bencil-éster del ácido (2S.4R)- 4-terbutoxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (23.5 gramos, 72.4 milimoles) y trietil-amina (10.1 mililitros, 72.4 milimoles) en tetrahidrofurano (210 mililitros), se enfría a 0°C, y se trata con cloroformato de etilo (7.04 mililitros, 72.4 milimoles) durante 10 minutos. Después de 40 minutos, el sólido blanco resultante se filtra y se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se enfría a 0°C, y se agrega borohidruro de sodio (9.04 gramos, 231.7 milimoles). Entonces se agrega por goteo MeOH (50 mililitros) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, y luego se trata con HCl 1M (520 mililitros). Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc (7:3), para proporcionar el
compuesto del título como un aceite incoloro. Paso BI2: Bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-(1 ,3-d ioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico. Una suspensión enfriada que comprende el bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico (19.2 gramos, 62.5 milimoles), ftalimida (9.2 gramos, 62.5 milimoles), y trifenil-fosfina (6.7 gramos, 62.5 milimoles) en tetrahidrofurano (260 mililitros), se trata cuidadosamente por goteo con DEAD (3.7 mililitros, 62.46 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregan porciones adicionales de ftalimida (0.92 gramos, 6.2 milimoles), trifenil-fosfina (0.67 gramos, 6.2 milimoles), y DEAD (0.37 mililitros, 6.2 milimoles). La solución roja resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc:hexano (7:9), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. Paso BI3: Bencil-éster del ácido (2S,4R)-2-amino-metil-4-terbutoxi-pirrolidin-1-carboxílico. El bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (12.8 gramos, 29.3 milímoles) se disuelve en EtOH (165 mililitros), y se agrega monohidrato de hidrazina (14.2 mililitros, 322 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente, se forma una suspensión blanca. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtra, y el sólido se lava cuatro veces con EtOH. El filtrado se concentra al vacío, y se seca bajo un alto vacío a 40°C, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. Paso BIA: Bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2- (terbutoxi-carbonil-amino-metil)-pirrolidin-l-carboxílico. Una mezcla del bencil-éster del ácido (2S,4R)-2-amino-metil-4-terbutoxi-pirrolidin-1-carboxílico crudo (12.3 gramos, aproximadamente 29.3 milimoles) y anhídrido de Boc (6.6 gramos, 30.2 milimoles) en dicloro-metano (120 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava sucesivamente con HCl 1M, solución de carbonato de sodio al 10 por ciento, y salmuera. Las capas acuosas se extraen dos veces con dicloro-metano. Las porciones orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexano:EtOAc (9:1 e incrementándose hasta 7:3), seguido por trituración con hexano:di-isopropil-éter, 9:1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Paso BI5: Terbutil-éster del ácido ((2S,4R)-4-terbutox¡-pirrolídin-2-il-metil)-carbámico. Una solución del bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutox¡-2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-pirrolidin-l-carboxílico (34.7 gramos, 82.9 milimoles) en tetrahidrofurano (500 mililitros) se hidrogena sobre Pd/C catalítico, para dar el compuesto del título después de la
filtración, de la evaporación, y del secado, como un aceite amarillo pálido. Intermediario C Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,SR)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahid*ro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se puede preparar mediante el procedimiento de Gregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories. (Publicación Internacional Número WO 94/17090). Intermediario D 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fe*pol. La preparación de este compuesto se describe en la Publicación Internacional Número WO 2001/036375). Intermediario E (R)-[1,3]-bipirrolidinilo. Paso E1: (R)-1 '-bencil-[1 ,3]-bipirrolid inilo. Una solución helada de 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (19.11 mililitros, 0.147 moles) y ácido sulfúrico 6M (37.2 mililitros) en tetrahidrofurano (200 mililitros) se trata por goteo con (R)-1-bencil-3-amino-pirrolidina (10 gramos, 0.057 moles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) y granulos de borohidruro de sodio (8.62 gramos, 0.227 moles) simultáneamente, asegurándose de que la temperatura permanezca debajo de 10°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agrega agua (10 mililitros) para ayudar a la disolución de los granulos de NaOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 días, la mezcla se enfría con el uso
de un baño de hielo, y se agrega agua (500 mililitros). La solución se basifica mediante la adición de granulos de NaOH (pH <10), y luego se filtra al vacío. El filtrado se extrae con dietil-éter y diclorometano, y las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío. El residuo crudo se sónica en dietil-éter, y se filtra al vacío. El filtrado se reduce al vacío nuevamente, y el producto crudo resultante se disuelve en acetonitrilo (8 mililitros), y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el producto del título. Paso E2: (R)-[1 ,3']-bipirrolidinilo. Una solución del (R)-1 '-bencil-[1 ,3']-bipirrolidinilo (0.517 gramos, 2.24 milimoles) en MeOH (25 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con hidróxido de paladio sobre carbón (0.1 gramos). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el producto del título como un aceite color naranja oscuro. Intermediario F (5-meti I -pirid i n-2-i I )-(R)-pi rrol idi n-3-i I-amina Paso F1 : 6-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il-amino)-nicotinonitrilo. Una solución de la 2-cloro-5-ciano-piridina (0.5 gramos, 3.6 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros) se trata con 3-R-amino-1-N-bencil-pirrolidina (0.638 gramos, 3.6 milimoles) y DIPEA (0.467 mililitros, 3.6 milimoles), y se agita a 50°C durante 6 horas.
La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (50 mililitros, dos veces). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite. MS [ESI + ]: m/z: 279.1 (MH+). Paso F2: (5-metil-piridin-2-il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (4-bencil-piperidin-1-il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediario
BH2). Intermediario G (R)-N-pirrolidin-3-il-nicotinamida. Paso G1: Terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pi rrol id i n-1 -carboxílico. Una solución agitada y enfriada (0°C) del terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílíco (1.0 gramos, 5.36 milimoles) y trietil-amina (1.5 mililitros, 11.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se trata por goteo durante 1 minuto con clorhidrato de cloruro de piridin-3-carbonilo (0.935 gramos, 5.25 milimoles). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla resultante se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con una solución saturada de dicarbonato de sodio, seguida por salmuera. La porción orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el producto del título. (MH + 292.2). Paso G2: (R)-N-pirrolidin-3-il-nicotinamida.
Una solución del terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (1.36 gramos, 4.74 milimoles) en MeOH (2 mililitros) se trata con HCl 2M (2 mililitros), y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con MeOH, y se concentra al vacío. La coevaporación del residuo con EtOAc/MeOH, seguida por EtOAc limpio, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. (MH + 192.1). Intermediario H Metil-éster del ácido (R)-2-pirrolidin-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-5 -carboxílíco Paso H1: Metil-éster del ácido 2-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico. A una solución de la 3-(R)-amino-1-bencil-pirrolidona (0.5 gramos, 2.8 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega DIPEA (1 mililitro), seguida por metil-éster del ácido 3,4-bis-bromo-metil-benzoico (1.0 gramos, 2.9 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluye con dicloro-metano. La reacción se apaga con agua, y la porción orgánica se separa y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja. (MH+ 337.2). Paso H2: Metil-éster del ácido (R)-2-pirrolidin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (4-bencil-piperidin-1-il)-(R)-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediario
BH2). Intermediario I (R)-N -pirrol idin -3-il -isonicotinamida Paso 11: Terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pi rrol id i n-1 -carboxílico. Una solución agitada y enfriada (0°C) del terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (1.0 gramos, 5.36 milimoles) y trietil-amina (1.5 mililitros, 11.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trata por goteo durante 1 minuto con clorhidrato de cloruro de piridin-4-carbonilo (0.935 gramos, 5.25 milimoles). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla resultante se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguida por salmuera. La porción orgánica se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc/isohexano, para proporcionar el producto del título. (MH + 292). Paso 12: (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida. Una solución del terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (1.38 gramos, 4.74 milímoles) en MeOH (6 mililitros) se trata con HCl 2M (5 mililitros), y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con MeOH, y se agrega a 12 mililitros de resina Dowex (50Wx-200). Después de 30 minutos, la resina se lava con agua hasta quedar neutra, y luego se lava adicionalmente con MeOH
y amoniaco al 2 por ciento. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino (MH + 192). Intermediario J Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2, 2-d ifenil -eti I -ami no)-pu rin -9-i I] -3,4-d i h id roxi-tetra id rotura n-2-carboxí I ico La preparación de este compuesto se describe en la Publicación Internacional Número WO 94/17090. Intermediario K(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina La 3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina racémica (696 gramos, 3.7 moles) se suspende en EtOH (11 litros), y se calienta a 50-60°C, para dar una solución, sobre lo cual, se agrega una solución del ácido ( + )-di-O,O-p-tolil-tartárico (814 gramos, 2.1 moles) en EtOH (3 litros) durante 20 minutos. La solución se enfría a 0°C durante 4 horas, y se agita durante la noche para dar una suspensión grisácea, la cual se lava con dos porciones de EtOH frío (450 mililitros, dos veces). El sólido resultante se disuelve en EtOH (9 litros) a 60°C, y luego se enfría durante 4 horas a 22°C. La suspensión resultante se filtra y se lava con dos porciones de EtOH (300 mililitros, dos veces). La recristalización se repite dos veces más utilizando EtOH (6.5 litros), para proporcionar el producto del título. Preparación de Ejemplos Específicos Eiemplo 1 (2R,3R,4S(5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[4-(4-fluoro-fenil)-p¡peridin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetra i ro-furan-3,4-diol
A una solución agitada del (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (0.15 gramos, 0.31 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), se le agregan DIPEA (0.12 gramos, 1.24 milimoles) y 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (0.16 gramos, 0.94 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 140°C durante la noche, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con agua (10 mililitros, cuatro veces). La porción orgánica se seca (MgSO ), y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café. Ejemplos 2 a 5 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 2); trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 3); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 4); y
trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámíco (Ejemplo 5), se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con la amina apropiada. Eiemplo 6 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-i8]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol Una solución agitada del trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihídroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolídin-3-il}-carbámico (0.5 gramos, 0.79 milimoles) en diclorometano (2 mililitros) se trata con ácido trifluoro-acético (1.5 mililitros), y se agita durante 30 minutos. El solvente se remueve al vacío, y el aceite resultante se disuelve en MeOH y se concentra nuevamente al vacío. Este proceso se repite dos veces para proporcionar el compuesto del título. Eiemplo 7 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 6, reemplazando el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-
pirrolidin-3-il}-carbámico con el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-pupn-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico. Eiemplo 8 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-am i no-pi per idin -1-il )-6-(2, 2-d ifenil -eti I -ami no)-purin-9-i I] -5-h id roxi -meti I -tetra hidro-f uran -3,4-d iol Paso 1: Terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con el terbutil-éster del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico. Paso 2: Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetra hidro-f uran -3,4-d iol El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 6, reemplazando el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolídin-3-il}-carbámico con el terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico. Eiemplo 9 Trifluoro-acetato de 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difeni[-etil-
amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-urea Una solución agitada de del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-am¡no-pi rrol ¡din- 1-i l)-6-(2, 2-d ¡feni l-etil-am¡ no)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrah¡dro-furan-3,4-diol (0.03 gramos, 0.05 milimoles) en tolueno/alcohol isopropílico (6 mililitros de 2:1 de tolueno:alcohol isopropílico) se trata con trietil-amina (0.0094 gramos, 0.09 milimoles), seguida por (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1-carboxílico (2.09 mililitros de una solución de 10 miligramos/mililitro de dicloro-metano, 0.08 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, el solvente se remueve bajo presión reducida, y el producto se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Eiemplo 10; Trifluoro-acetato de etil-éster del ácido 4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidrometil-tetrahidro-f*u?ran-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureodo)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]-bipiridinil-4,-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 9, reemplazando la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1-carboxílico con el etil-éster del ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico.
Eiemplo 11 Trifluoro-acetato de 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)- 3,4-dihidrox¡-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-diffQn¡l-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pir?rolid¡n-3-il-urea A una solución agitada del (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (0.05 gramos, 0.1 milimoles) y yoduro de sodio (0.016 gramos, 0.1 milimoles) en acetonitrilo:NMP (1.0 mililitros de una solución de 1:1), se le agrega 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (0.041 gramos, 0.2 milimoles) y DIPEA (0.05 mililitros, 0.26 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 160°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. Ejemplos 12 a 27 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[1 ,4]-diazepan-1-il-6-(2, 2-d ifen i l-et¡ I-a m i no)-purin-9-il]-5-h id roxi-metil-tetra h id ro-furan-3,4-diol (Ejemplo 12); • (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-h id roxi-pirro I idin- 1-i l)-purin-9-il]-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f ura n-3, 4-diol (Ejemplo 13); trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico
(Ejemplo 14); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2, 2-d ifen i I-e ti I-a m ino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 15); • terbutil-éster del ácido {1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi- 5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 16); trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido 5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-a ino)-9H-purin-2-il]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxílico (Ejemplo 17); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((S)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 18); • (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-2-h id rox i-m eti I -pirro I idin- 1-il )-pu rin-9-i l]-5-h i drox i-m eti I -tetra hidro-f ura n-3,4-diol (Ejemplo 19); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 20); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dietil-amino-pi rro lidin-1-il)-6-(2, 2 -difenil -etil -a mino)-puri n-9-il]-5-hidro xi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 21); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-
metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 22); y trifluoro-acetato de etil-éster del ácido (R)-1-[9-((2R, 3 R,4S, 5 R)-3,4-dih id roxi-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f ura n-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-carboxílico (Ejemplo 23), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 11, reemplazando la
1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con la amina apropiada. Ejemplo 24 Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4- {[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetra hidro-f ura n-2-il)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-9H-puri n-2-o l] -pirrol idi n-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carboni l]-am i no}-piperi in-1 -carboxílico Una solución agitada del trifluoro-acetato de 1-{(R)-1-[9-((2 R, 3 R,4S, 5 R)-3,4-d i h id roxi-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f ura n-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (0.015 gramos, 0.02 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se trata con carboxilato de bencil-4-isocianato-tetrahidro-1(2H)-piridina (0.01 gramos, 0.08 milimoles) y trietil-amina (0.004 gramos, 0.04 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se remueve el solvente al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Eiemplo 25 Trifluoro-acetato del ácido 4-(3-{(R)-1-[9-
((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-fu?ran-2-il)- 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)- S^.d.ß-tetrahidro-SH-II^'l-bipiridinil-d'-carboxíl?co El trifluoro-acetato de etil-éster del ácido 4-(3-{(R)-1-[9-((2 R,3R,4S, 5 R)-3,4-d¡h id rox¡-5-h¡drometi I-tetra hidro-f ura n-2-¡ l)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-carboxílico (0.015 gramos, 0.02 milimoles) se disuelve en metanol (2 mililitros), y luego se trata con hidróxido de litio (0.004 gramos, 0.33 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo primero con agua y luego con metanol, proporciona el compuesto del título. Eiemplo 26 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tet razo l-5-il)-tetra hidro-f uran -3, 4-diol El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 11, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol, y reemplazando la 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea con la dimetil-(S)-pirrolidin-3-il-amina. Eiemplo 27 (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetid i n -1 -i I] -purin-9-il}-3,4-d i hidroxi -tetra hidro-f uran -2-
carboxílico Paso 1: Etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1 ,3]dioxol-4-carboxílico La etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1 ,3]dioxol-4-carboxílico (0.1 gramos, 0.261 milimoles) y la 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina (Publicación Internacional Número WO 2003/077907) (0.128 gramos, 0.574 milimoles) se tratan con NMP (0.1 mililitros), y se calientan a 165°C durante la noche. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc:hexano (1:1), seguidos por MeOH/EtOAc (1:10), proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo. Paso 2: Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Una solución de la etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-am i no-2-[3-(3,4-d ¡cloro-fe noxi)-azetid i n- 1-i l]-7H-pirrolo[3, 2-d]-pirimidin-7-¡l}-2,2-dimet¡l-tetrah¡dro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0.016 gramos, 0.028 milimoles) en dioxano (5 mililitros) se trata con HCl (5 mililitros de una solución acuosa 2M). La mezcla de reacción de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente
del O al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Eiemplo 28 Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido
(2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 33, reemplazando la 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina con la (R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina. Eiemplo 29 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-cloro-bencil)-azeíidi -1-il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-fu?ran-3,4-diol Paso 1: (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetoxi-5-{2-[3-(4-cloro-bencil)-azetidin-1-il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-tetrahidro-furan-2-il-metil-éster del ácido acético. El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 1, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el (2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-2-acetox¡-meti!-5-(2-nitro-6-fenetil-am i no-purin-9-il)-tetra hidro-f uran-3-M-éster y reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con la 3-(4-cloro-bencíl)-azetidina (Publicación Internacional Número WO 2003/077907). Paso 2: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-cloro-bencil)-azetidin-1-il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-díol Una solución del (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetoxi-5-{2-[3-(4-cloro-
bencil)-azetid i n-1-il]-6-feneti l-amino-pu rin-9-il}-tetra hidro-f ura n-2-il-metil-éster del ácido acético (0.0025 gramos, 0.0004 milimoles) en MeOH (1 mililitro) se trata con carbonato de potasio (0.002 gramos, 0.014 milimoles). La mezcla de reacción se concentra al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporcionan el compuesto del título. Eiemplo 30 Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{1- [9-((2R, 3 R,4S,5R)-3,4-d i h id roxi-5-hid roxi-metil-tetra h id ro-ffuran-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-p i pe razin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con el bencil-éster del ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazin-1-carboxílico. Eiemplo 31 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-eti!-amino)-2-(3-piperazin-1-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tet?ra ?idro-furan-3,4-diol A una solución que comprende trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etiI-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazin-1-carboxílico (0.02 gramos, 23.6 micromoles) en etanol (2 mililitros), se le agrega paladio sobre carbón (10 por ciento en peso/peso) (0.005 gramos), y la mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 19 horas, y se filtra a través de
CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. Ejemplos 32 a 56 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de (3R,4R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dih id roxi-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f ura n-2-il)-6-(2,2-d ifen i l-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3,4-diol (Ejemplo 32); trifluoro-acetato de (3S,4S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3,4-diol (Ejemplo 33); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,5-dimetil-pi rrol idin- 1-il )-6-(2, 2-d ifen ¡l-etil-am i no)-puri n-9-il]-5-híd roxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 34); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difeníl-etil-amino)-2-pirrolidin-1-il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 35); trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbám ico (Ejemplo 36); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-6-(2, 2-d ifen il-eti I-a mi no)-p un n-9-il]-5-h id roxi-meti I-tetra hidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 37); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-purin-9-il]-5-h id roxí-metil-tetrah id ro-
furan-3,4-diol (Ejemplo 38); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-i midazol- 1 -il-pu rin -9 -i l]-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f uran-3,4-diol (Ejemplo 39); • trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 1-[9- ((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-carboxílico (Ejemplo 40); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3R,4R)-3-bencil-4-hidroxi-m eti l-pirrolidin-1 -i I) -6- (2, 2-d ifen i l-etil-am ino)-purin-9-i I] -5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 41); trifluoro-acetato de (4-bencil-piperidin-1-il)-{(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona (Ejemplo 42); trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (2S,4R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 43); • trifluoro-acetato de 1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidrox¡-5-hidroxi-metil-tetrah id ro-f ura n-2-il)-6-(2,2-difen ¡l-etil-am ino)-9H-purin-2-il]-pirazolidin-3-ona (Ejemplo 44); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-2-((S)-2-pirrolidin-1 -¡l-metil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-met¡l-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 45);
trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-2-fenil-amino-met¡l-pirrolidin-1-il)-purin-9-¡l]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 46); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-2-metoxi-metil-pi rro lidin-1-il)-pu rin -9 -il]-5-hid roxi-m etil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 47); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-2-(hidroxi-difenil-metil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 48); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(1S,4S)-5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-hept-2-il]-pu rin-9-il}-5-h id roxi- eti I-tetra h id ro -furan -3,4-d iol (Ejemplo 49); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-piperazin-1-il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 50); trifluoro-acetato de {4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-h id roxi-m eti l-tetra hidro-f uran-2-il)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am ino)-9H-purin-2-il]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona (Ejemplo 51); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-metil-[1,4]-diazepan-1-il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 52); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 53); • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(2S,4R)-4-
terbutoxi-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2, 2-d ifen ¡l-etil-am i no)-9H-puri n-2-il]-pirrolidin-2-il-metil}-carbámico (Ejemplo 54); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(R)-2-(4-bencil-piperidin-1-il-metil)-pirrolidin-1-il]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-h¡drox¡-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 55); y trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3S,4S)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 56), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 11, reemplazando la 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea con la amina apropiada. Las aminas que se utilizan para preparar estos ejemplos se describen en la presente o están comercialmente disponibles, o se preparan mediante métodos convencionales. Eiemplo 57 Clorhidrato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario C), y reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (Intermediario BA) con la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario
BD). Ejemplo 58 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 4-[(R)-3- (3-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-eti[-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-iI]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carboni I] -benzoico Una suspensión que comprende clorhidrato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 57) (0.144 gramos, 0.2 milimoles), benzoato de metil-4-cloro-carbonilo (0.059 gramos, 0.3 milimoles), y trietil-amina (83 microlitros, 0.6 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) y NMP (0.6 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporcionan el compuesto del título. Eiemplo 59 Trifluoro-acetato del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6- (2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-9-((2R, 3 R,4S,5S)-5-eti I -carbamoi 1-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirroIidin-3-?i}-ureido)-pi rrol idi n-1 -carbonil] -benzo ico Una solución del trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1-carbonil]-benzoico (Ejemplo 58) (0.5 gramos,
0.05 milimoles) en MeOH (1 mililitro) se trata con hidróxido de potasio (0.029 gramos, 0.52 milimoles) en agua (0.29 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se remueve el solvente al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporcionan el compuesto del título. Ejemplos 60 a 64 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipi rrol idin ¡1-1 '-i l-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-purin-9-i l]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-d¡ol (Ejemplo 60); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(5-metil-piridin-2-il-amino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 61); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-am i no)-2-((R)-3-i midazol- 1-i l-pi rrol idin- 1-i l)-purin-9-i l]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 62); • trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 2-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pírrolidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (Ejemplo 63); y trifluoro-acetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-
furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida (Ejemplo 64), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 11, reemplazando el
(2 R, 3 R,4S, 5 R)-2-[2-cloro-6-(2, 2-d ifen ¡l-etil-am ino)-pu rin-9-il]-5-hid roxi-m etil-tetrahidro-furan-3,4-d iol con (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am ino)-puri n-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahídro-furan-3,4-diol (Publicación Internacional Número WO
98/28319), y reemplazando la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con la amina cíclica apropiada. Ejemplos 65 a 73 Estos compuestos, es decir, (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']-b¡pirrolidinil-1*-M-6-((S)-1-h id roxi-m eti l-2-fe ni l-etil-am i no)-purin-9-i l]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 65); (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3,]-bipirrolidinil-1'-il-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 66); N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9- [(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Ejemplo 67); • (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3,]-bipirrolidinil-1,-il-6-(2,2-difen ¡l-etil-am i no)-purin-9-i l]-5-(3-et¡l-isoxazol-5-¡l)-tetrah id ro-furan- 3,4-diol (Ejemplo 68); (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3*]-bipirrol¡din¡l-1'-¡l-6-((S)-1-h id roxi-metil-2-fe ni l-etil-am i no)-purin-9-i l]-5-(2-etil-2 H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 69);
(2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']-bipirrolidinil-1'-il-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetra hidro-f uran-3,4-diol (Ejemplo 70); N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-pu rin -2 -il}-pi rro lidin-3-il)-isonicotinamida ( Ejemplo 71); trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[(R)-2-[1, 3']-bi pirrolidin il-1'-il-6-(2, 2-d ifen ¡l-etil-am ino)-purin-9-il]-3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 72); y • trifluoro-acetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dih¡drox¡-tetrahidro-furan-2-¡l] -9 H-purin-2-il}-pi rro lidin-3-il)-nicotinamida ( Ejemplo 73), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 11, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el intermediario apropiado (descrito en la presente), y reemplazando la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con el derivado de 3-8R)-amino-pirrolidina apropiado. Las preparaciones de las aminas que no están comercialmente disponibles, se describen en la sección de intermediarios. Eiemplo 74 N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)=9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-fura*p*-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida Paso 1: Trifluoro-acetato de N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-etil-carbamoil-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-
d][1 ,3]dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotina ida. Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 11, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con la etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1 ,3]dioxol-4-carboxílico (Publicación Internacional Número WO 96/02553), y reemplazando la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con la (R)-N-pirrolidin-isonicotinamida (Intermediario I). Paso 2 N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-ca rbamoil-3,4-d i h id roxi-tetra hidro-f ura n-2-il)-9H-puri n-2-i I]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 6, reemplazando el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f ura n-2-il)-6-(2,2-d ifen i l-etil-am ino)-9H-purin-2-i I]-pirrolidin-3-il}-carbámico con el trifluoro-acetato de N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-etil-carbamoil-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida. Eiemplo 75 Trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-dife?p?il-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pi rrol idi n-3-il)-3-piridin-3-il-urea Paso 1: Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-
pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol. Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 6, utilizando el terbutil-éster del ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico, el cual se prepara a partir del Intermediario AL y terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il)-carbámico. Paso 2: Trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difeníl-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-fu ra n-2-M]-9H-pupn-2-il}-p¡ rrol id ¡n-3-il)-3-pirid i n-3-i I-urea Una solución que comprende al trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (20.4 miligramos, 0.034 milimoles) e isocianato de 3-piridilo (4.1 miligramos, 0.034 milimoles) en cloroformo/sulfóxido de dimetilo (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Eiemplo 76 Trifluoro-acetato de N-{(R)-1-[6-(2,2-difeniJ-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tet?ra idro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida
Paso 1: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidrox¡-tet ra h id ro-furan-2-carbox ílico. Ester compuesto se prepara a partir del Intermediario J, de una manera análoga al trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-am i no-pi rrol idin- 1-i l)-6-(2, 2-d ¡feni l-etil-am i no)-puri n-9-il]-5-(2-etil-2 H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 75, paso 1). Paso 2: Trifluoro-acetato de N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida. Una mezcla de reacción que comprende la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Paso 1) (30 miligramos, 0.052 milimoles) y cloruro de 6-morfolino-nicotinilo (35 miligramos, 0.156 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) se trata con trietil-amina (134 microlitros, 0.96 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla resultante se diluye con tetrahidrofurano (4 mililitros), y luego se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y entonces se trata con sulfóxido de dimetilo (0.4 mililitros). La suspensión resultante se filtra nuevamente, y se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 77 a 79 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de N-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-
etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Ejemplo 77); trifluoro-acetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Ejemplo 78); y trifluoro-acetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotina ida
(Ejemplo 79), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 76, reemplazando el Intermediario J con el Intermediario apropiado. Eiemplo 80 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-d ifen i l-etil-am i no)-2-[(R)-3-(4-f I uoro-fenil)-pi rrolidin-1 -il]- upn-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del
Ejemplo 1, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AA) con el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
(Intermediario AL), y reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-píperidína
(Intermediario BA) con la (R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
(Intermediario K).
Ejemplos 81 a 83 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de 4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-h id roxi-metil-tetra hidro-f uran-2-il)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am ino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona (Ejemplo 81); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 82); y trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 83), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 11, reemplazando la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con la amina apropiada. Eiemplo 84 trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-2-[(R)-3-(3-pirid?n-4-il-meti I -ureido)-p¡ rro lid i n-1-¡ I] -purin-9-il}-3, 4-d i hidroxi -tetra faid roturan -2-carboxí lico Una mezcla de reacción que comprende la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 76, paso 1) (19.6 miligramos, 0.03 milimoles), fenil-éster del ácido piridin-4-il-metil-carbámico (6.5 miligramos, 0.03 milimoles) y DIPEA (18.3 miligramos, 0.14 milimoles) en NMP (0.5 mililitros), se calienta a 110°C. La purificación mediante cromatografía en columna
de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo.agua (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Eiemplo 85 y 86 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetra hidro-f ura n-2-il]-9H-puri n-2-il}-pi rrol idi n-3-il)-3-pirid in-4-il-metil-urea (Ejemplo 85); y • trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tet ra hidro-f ura n-2-il]-9H-pu rin -2-il}-p i rro I idin -3-il)-3-p i rid i n-4-il-met il-urea (Ejemplo 86), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 84, reemplazando la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2, 2-d ifen ¡l-etil-am i no)-purin-9-i l]-3,4-dih id roxi-tetra hidro-f ura n-2-carboxílico (Ejemplo 76, paso 1) con el intermediario apropiado (preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 76, paso 1). Ejemplos 87 a 98 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 87); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-
isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 88); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetil-am i no-pirro I idin- 1-i l)-6-(2, 2-d ifenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 89); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-a mino-pirro lidin-1-il)-pu rin -9 -il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 90); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 91); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 92); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 93); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 94); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 95); trifluoro-acetato de 4-(2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-6-il-amino}-etil)-bencen-sulfona ida
(Ejemplo 96); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-il- etil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 97); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 98), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 1, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-d¡fenil-etil-arnino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrah¡dro-furan-3,4-diol (Intermediario AA) con el intermediario apropiado (cuya preparación se describe en la presente), y reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (Intermediario BA) con la dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina. Ejemplos 99 a 110 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 99); • trifluoro-acetato de 1-{(R)-1-[9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazo l-5-i I) -3,4-d i h id roxi-tetra hidro-f uran -2-il]-6-(1 -eti I-pro p i I-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 100); trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-
2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 101); trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-M)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 102); trifluoro-acetato de 1-((R)-1 -{6-(1-etil-propil-amino)-9-[(2 R.3R.4S, 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahid rotura n-2-il]-9H-p u rin -2-il}-pi rro I idin -3-il)-3-(R)-p i rro I idin -3-il -urea (Ejemplo 103); trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 104); • trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 105); trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2 H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetra hidro-f ura n-2-il]-6-[(naftalen-1 -ilmet il)-amino]-9H-pu rin -2 -il}-pi rro lidin-3-il)-3-(R)-pi rro lidin-3-il-u re a (Ejemplo 106); • trifluoro-acetato de 1-((R)-1 -{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea
(Ejemplo 107); trifluoro-acetato de 4-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-M)-3, 4-d i hidroxi-tetra hidro-f ura n-2-M]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-9H-purin-6-il-amino}-etil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 108); trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazo I -5 -i I )-3, 4-d i idroxi-tetra hidro-f uran -2-il]-6-[(n afta le n-1 -ilmet il)-amino]-9H-pu rin -2 -il}-pirro lidin-3-il)-3-(R)-pi rro I id i n-3-il-u re a (Ejemplo 109); y • trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R, 3 R,4S,5S )-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3, 4-d ¡hidroxi-tetra hidro -fura n-2-H]-9H-purin-2-il}- pirro lidin -3 -il)-3-(R)-p¡ rro lidin-3-il-urea (Ejemplo 110), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 1, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AA) con el intermediario apropiado (cuya preparación se describe en la presente), y reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (Intermediario BA) con la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario BD). Eiemplo 111 Trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-urea Paso 1: Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-
pi rrol idin- 1-il)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-puri n -9 -i I] -5- (3 -eti I -is oxazol- 5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 6, utilizando el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-d i hidroxi-tetra hidro-f ura n-2-il]-9H-pu rin-2-il}-pirrolid i n-3-il)-carbámico, el cual se prepara a partir del Intermediario AH y el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico. Paso 2: Trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-urea. Una solución que comprende al trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (21 miligramos, 0.04 milimoles), DIPEA (1 mililitro), y fenil-éster del ácido piridin-4-il-metil-carbámico (Publicación Internacional Número WO 99/18073) (8 miligramos, 0.04 milimoles) en NMP (1 mililitro) bajo una atmósfera inerte de argón, se calienta a 120°C durante la noche. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo.agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Eiemplo 112 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrafoidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-u?rea
Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 111, reemplazando el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-a mi no-pi rrol idin- 1-il)-6-(2, 2-d ifen i I -eti I-a mi no)-purin-9-i l]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol con el trífluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 75, paso 1 ). Ejemplos 112 y 114 Estos compuestos, es decir, • trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2 R,3R,4S, 5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3, 4-d ih id roxi-tetra hidro-f uran-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Ejemplo 113); y trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Ejemplo
114), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 11, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el intermediario apropiado (descrito en la presente), y reemplazando la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con la (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediario I). Eiemplo 115 1-((R)-1 -{6-(2,2-difeni l-etil-am i no)-9-[(2R,3R, 4S.5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-pur¡n-2-M}-pirrolidin-3-il)-3-p¡r¡din-3-¡ I-urea
Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 75, reemplazando el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 111, paso 1 ). Eiemplo 116 Trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-am i no)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-di hidroju-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il>-pirrolidin-3-il)-3-pirid??p?-2-il-metil-urea Una mezcla de reacción que comprende al trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 111, paso 1) (20 miligramos, 0.034 milimoles), cloroformato de fenilo (10 miligramos, 0.069 milimoles), y carbonato de potasio (9 miligramos, 0.069 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agrega 2-amino-metil-piridina (10 miligramos, 0.108 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega sulfóxido de dimetilo (0.5 mililitros), y la mezcla se calienta a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo),
para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 117 v 118 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-il-metil-urea (Ejemplo 117); y trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo
118), se preparan de una manera análoga a la del Ejemplo 116, reemplazando el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pi rrol idin- 1-i l)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-purin-9-i l]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 111, paso 1) con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol y trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico, respectivamente. Eiemplo 119 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-h¡droxi-feni8)-etil-arnino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pi rrol idi n-3-il)-3-piridin-3-il-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo
75, reemplazando el terbutil-éster del ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}- pirrol i din -3-il) -carbámico con el (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fe nil )-etil-a ino]-p urin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetra hidro -furan -3,4-diol, el cual se prepara a partir del Intermediario AK y el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico. Eiemplo 120 Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iO]-9H-purin-2-M}-pi rrol idi n-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-u rea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, reemplazando el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-h id roxi-metil-tetra h id ro-furan-3, 4-d iol (Intermediario AA) con el (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
(Intermediario AB), y reemplazando la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (Intermediario BA) con la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario BD). Ejemplo 121 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-di hidroxi-tetra toidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isoyrea Una solución del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pi rrol idin- 1-i l)-6-(2, 2-d ifen i l-etil-am i no)-puri n-9-il]-5-(2-etil-2 H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (60 miligramos, 0.1 milimoles) y ciano-carbodi-imidato de difenilo (24 miligramos, 0.1 milimoles) en
dicloro-metano (2.0 mililitros) se trata con trietil-amina (14 microlitros, 0.1 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se remueve al vacío, y la purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano (del 0 al 100 por ciento) proporciona el producto del título. Eiemplo 122 N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrafoidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N'-ciano-N"-p¡ridi*p?-2-il-metíl-guanidina Una solución de la 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahid rotura n-2-il]-9H-puri n-2-il}-pi rrol idi n-3-il)-N-ciano-2-fenil-isou rea (30 miligramos, 0.04 milimoles) y 2-(amino-metil)-piridina (6 microlitros, 0.32 milimoles) en acetonitrilo seco (1.5 mililitros) se trata con trietilamina (22 microlitros, 0.16 milimoles), y se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer a 100°C durante 2,000 segundos. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2SO ), y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite color naranja. La purificación del aceite mediante HPLC de preparación dirigida a la masa, proporciona la sal de trifluoro-acetato, la cual se convierte hasta el producto de base libre lavando con NaHCO3/EtOAc.
Eiemplo 123 N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahDdro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N,-ciano-N"-piridira-3-i[-guanidina Una mezcla que comprende 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)- 9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isourea (50 miligramos, 0.07 milimoles) y 3-amino-piridina (7 miligramos, 0.07 milimoles) en tetrahidrofurano seco (2 mililitros) y catalizador de DMAP, se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 120°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2SO ), y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. La purificación del aceite mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/isohexano (del 30 al 100 por ciento de EtOAc), proporciona el producto del título como un sólido amarillo. Eiemplo 124 3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il-amino)-4-metoxi-cicDobut-3-eno-1,2-diona Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 123, reemplazando la 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-
furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isourea con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2, 2-d ifen il-eti I-a mino)-pu rin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol, y reemplazando la 3-amino-piridina con la 3,4-dimetoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona. La reacción se lleva a cabo en EtOH absoluto. Eiemplo 125 N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetra idro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-4-hidroxi-benzam? ina Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del
Ejemplo 123, reemplazando la 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isourea con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol, y reemplazando la 3-amino-piridina con el - 4-hidroxi-bencimidato de etilo. Eiemplo 126 3-[N'-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N"-ciano-guanidino]-bencen -sulfonamida Este compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 123, reemplazando la 3-amino-piridina con la 3-amino-bencen-sulfonamida. Eiemplo 127 Metil-éster del ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difeniI-etil-
amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalám?co Una solución enfriada (0°C) del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (50 miligramos, 0.084 milimoles), trietil-amina (23 microlitros, 0.16 milimoles), y catalizador de DMAP en tetrahidrofurano seco (3 mililitros), se trata por goteo con cloruro de metil-oxalilo (9.2 microlitros, 0.1 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y posteriormente se apaga mediante la adición de agua. La mezcla se extrae dos veces con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se secan (Na2SO ), y se concentran al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. La purificación del aceite mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano (del 0 al 100 por ciento de EtOAc), proporciona el producto del título como un sólido amarillo. Eiemplo 128 Ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-ami?no)-9- [(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahid?ro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalámico Una solución del metil-éster del ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalámico (Ejemplo 127) (20 miligramos, 0.029 milimoles) en MeOH (1 mililitro) se trata con una solución de hidróxido de potasio 5M (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, el solvente se
remueve al vacío. El residuo crudo se disuelve en agua, y se extrae dos veces con EtOAc. La fase acuosa se acidifica entonces a un pH de 1 con HCl concentrado, y se vuelve a extraer con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinan, se secan, y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Claims (6)
1-((R)-1-{6-(2,
2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2 H -tetrazo l-5-¡ I )-3, 4-d i hidroxi-tetra hid ro-f uran -2 -i l]-9H-pu rin -2-i I}-pirrolidin-
3-il)-3-piridin-2-il-metil-urea; trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2, 2-difen ¡l-etil-am i no)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-M-u reid o)-pi rrol idin- 1-M]-pu ri n -9-i l}-3,
4 -d i h id rox i -tetra hid ro-f uran -2 -carboxí I ico; 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-
5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea; clorhidrato de 1-((R)-1-{
6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tet razo l-5-i I )-3,4-d i hid rox i-tetra hid ro-f uran -2-i l]-9H-pu rin -2-i I}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2 H-tetrazol-5-il)-3,4-di hidroxi-tetra hid ro-f ura n-2-il]-9H-pu rin-2-il}-pirrolídin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isourea; N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2 H -te trazo l-5-i I )-3, 4-d i hid rox i-tetra hid ro-f uran -2-i l]-9H-pu rin -2-i I}-pi rro lidin-3-il)-N'-ciano-N "-piridin -2 -il-metil -guanidina; N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pi rro lidin-3-¡l)-N'-ciano-N"-piridin-3-il -guanidina; 3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2 H-tetrazol-5-il)-3,4-di hidroxi-tetra hid ro-f ura n-2-il]-9H-pu rin-2-il}-pirrolidin-3-il-a ino)-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona; N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil- 2 H -te trazo l-5-i I )-3, 4-d ¡hid rox i-tetra hid ro-f uran -2-i l]-9H-pu rin -2-i I}-p¡rrolid¡n-3-il)-4-hidroxi-benzamidina; 3-[N'-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pir rolid in-3-i I )-N "-ciano -guanidino]-bencen -sulf onamida; metil-éster del ácido N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalámico; y ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-eti I-2H -te trazo l-5-i I )-3, 4-d i hidroxi-tetra hid ro-f uran -2-i l]-9H-pu rin -2-i I}-pirrolidin-3-il)-oxalámico. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este compuesto y esta sustancia de fármaco en la misma o en diferente composición farmacéutica. 7. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 10. Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (lll): en donde: R1, R2 y W son como se definen en la reivindicación 1; Z es H ó un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula (IV): en donde R y R o4 son como se definen en la reivindicación 1; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
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